專利名稱：經(jīng)取代的喹啉－4－基胺類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般而言，是有關(guān)具有適用的藥理學性質(zhì)的經(jīng)取代的喹啉-4-基胺類似物，并有關(guān)使用此等化合物治療與辣椒堿受體活化作用有關(guān)的病癥，判別與辣椒堿受體結(jié)合的其它制劑，及作為檢測與定位辣椒堿受體的探針上的用途。
先前技術(shù)疼痛知覺，或疼痛感覺，是受一種稱為″疼痛感受器″的一組專一性感覺神經(jīng)元的周邊末端所調(diào)節(jié)。有多種物理與化學刺激會誘發(fā)哺乳動物的此等神經(jīng)元活化，以辨識可能的有害刺激。然而，當疼痛感受器的活化作用不當或過度時，可能造成使人衰弱的急性或慢性疼痛。
神經(jīng)性疼痛涉及沒有刺激時的疼痛信號傳遞，典型地是由神經(jīng)系統(tǒng)受損所致。大多數(shù)情況下，此等疼痛是因周邊系統(tǒng)受到初次疼痛后造成周邊與中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感化所致(例如經(jīng)由直接疼痛或全身性疾病)。神經(jīng)性疼痛典型為灼熱、刺痛且其強度不溫和，有時候可能使誘發(fā)該疼痛的初次疼痛或疾病更惡化。
目前對神經(jīng)性疼痛的處理法大多無效。鴉片劑(如嗎菲)為強力的止痛劑，但其適用性常受限于其不良副作用，如肉體的上癮與戒斷性質(zhì)，及呼吸困難、情緒變化與并發(fā)便秘的腸蠕動下降、惡心、嘔吐、及內(nèi)分泌與自主神經(jīng)系統(tǒng)改變。此外，神經(jīng)性疼痛經(jīng)常對一般類鴉片止痛劑療法沒有反應(yīng)或僅有部份反應(yīng)。使用N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑克他命或α(2)-腎上腺素促效劑氯壓定(clonidine)可減輕急性或慢性疼痛，并可減少類鴉片劑的用量，但此等制劑經(jīng)常因副作用而無法耐受。
曾使用辣椒堿局部治療慢性與急性疼痛，包括神經(jīng)性疼痛。辣椒堿為一種衍生自茄科(Solanaceae)植物(包括辣椒)的辛辣物質(zhì)，可選擇性作用在被認為可介導(dǎo)疼痛的小直徑的傳入神經(jīng)纖維(A-δ與C纖維)上。對辣椒堿的反應(yīng)特征為在周圍組織中持續(xù)活化疼痛感受器，最后使得周邊疼痛感受器對一種或多種刺激沒有敏感性。由動物試驗可見，辣椒堿通過打開鈣與鈉的陽離子選擇性通道而激活C纖維膜去極化。
同樣具有類香草醇(Vanilloid)部份的辣椒堿結(jié)構(gòu)類似物亦會引發(fā)類似反應(yīng)。其中一種類似物為樹脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)，其是大戟科(Euphorbia)植物的天然產(chǎn)物。類香草醇受體(VR)一詞是經(jīng)創(chuàng)造以用于描述辣椒堿及與其相關(guān)的刺激性化合物的神經(jīng)細胞膜辨識位置。辣椒堿反應(yīng)受到另一種辣椒堿類似物(辣椒堿氮呯，capsazepine)的競爭性抑制(進而擷抗)，亦受非選擇性陽離子通道阻斷劑釕紅抑制。此等拮抗劑與VR結(jié)合不超過中等親和性(典型Ki值不低于140μM)。
已有人自大鼠與人類的后根神經(jīng)節(jié)細胞克隆出類香草醇受體。所判別出的第一種類香草醇受體即是1型類香草醇受體(VR1)，術(shù)語″VR1″與″辣椒堿受體″在本文中可交換使用，是指此型的大鼠與/或人類受體，及哺乳動物同源物。VR1在疼痛感受中的作用已采用缺乏此受體的小鼠確認，此種小鼠不會被類香草醇誘發(fā)疼痛行為，且對熱與發(fā)炎的反應(yīng)已受損。VR1為一種非選擇性陽離子通道，當受到高溫、低pH與辣椒堿受體促效劑時，其開放閥值即下降。例如該通道通常在高于約45℃的溫度下開放。打開此辣椒堿受體通道后，通常從表現(xiàn)該受體的神經(jīng)元與其它附近神經(jīng)元中釋放出炎性多肽，提高疼痛反應(yīng)。受到辣椒堿初次活化作用后，辣椒堿受體即經(jīng)由cAMP依賴型蛋白質(zhì)激酶的磷酸化反應(yīng)，迅速脫除敏感化反應(yīng)。
由于其有能力在周圍組織中脫除疼痛感受器的敏感化反應(yīng)，因此VR1促效劑類香草醇化合物已被用為局部麻醉劑。然而，投與促效劑本身可能造成灼熱疼痛，而限制其醫(yī)療用途。近來已發(fā)現(xiàn)VR1拮抗劑，包括非類香草醇化合物亦適用于治療疼痛(三見2002年1月31日公開的PCT國際申請公開號WO 02/08221)。
因此，需要一種會與VR1交互作用，但不會誘發(fā)VR1促效劑類香草醇化合物的初期疼痛感受的化合物來治療慢性與急性疼痛，包括神經(jīng)性疼痛。特別需要此受體的拮抗劑來治療疼痛，以及如暴露到催淚氣體、搔癢等癥狀，及如尿失禁與膀胱過動癥的尿道病癥。本發(fā)明可符合此需求，并提供進一步的相關(guān)優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供具有如下通式特征的經(jīng)取代的喹啉-4-基胺類似物 通式I及此化合物的藥學上可接受的鹽。通式I中Y與Z分別獨立為N或CR1。某些具體實施例中，Y與Z分別獨立為N或CH；另一些具體實施例中，Y與Z中至少一個為N(亦即Y為N，Z為N或Y與Z均為N)。R1獨立選自氫、鹵素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基與單-及二-(C1-C4烷基)氨基。
R2為(i)氫、鹵素或氰基；(ii)如通式-Rc-M-A-Ry的基團，其中Rc為C0-C3烷基或與Ry或Rz結(jié)合形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其被經(jīng)0至2個分別獨立選自Rb的取代基所取代；M為共價單鍵、O、S、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)，OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)；A為共價單鍵或C1-C8烷基，其中該C1-C8烷基是經(jīng)0至3個分別獨立選自Rb的取代基所取代；及Ry與Rz若存在時，為(a)分別獨立為氫、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，或與Rc結(jié)合形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其中各個非氫的Ry與Rz是經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基所取代；或(b)結(jié)合形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其是經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基所取代；或(iii)與R7共同形成融合的5至7元環(huán)，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自氧代基與C1-C4烷基的取代基所取代。在某些具體實施例中，R2不為-NH2。
R7為氫、COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基或與R2共同形成可視需要經(jīng)取代的融合環(huán)。
Ar1為苯基或6元雜芳基，其分別為未經(jīng)取代或于附接點的鄰位經(jīng)1或2個分別獨立選自如通式LRa基團的取代基所取代。
Ar2為6至10元芳基或5至10元雜芳基，其分別經(jīng)0至6個分別獨立選自氧代基與如通式LRa基團的取代基所取代。某些通式I化合物中，Ar2為5至10元芳香族雜環(huán)，其可視需要如上述經(jīng)取代。其它此等化合物中，通式I的Ar2為苯基或6元芳香族雜環(huán)，其可視需要如上述經(jīng)取代。
L是分別獨立選自共價單鍵、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)與N[S(O)mRw]S(O)m；其中m是分別獨立選自0、1與2；Rx是分別獨立選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基與C1-C6烷磺?；籖w為氫或C1-C6烷基。
Ra是分別獨立選自(i)氫、鹵素、氰基與硝基；及(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8鹵烷基、C2-C8烷基醚、單-與二-(C1-C8烷基)氨基與(3至10元雜環(huán))C0-C6烷基，其是分別經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基所取代。
Rb是分別獨立選自羥基、鹵素、氨基、氨羰基、氰基、硝基、氧代基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷?；?、C1-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羥烷基、C1-C8鹵烷基、苯基C0-C8烷基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C8烷磺酰基與(4至7元雜環(huán))C0-C8烷基。
在某些方面中，通式I化合物為VR1調(diào)節(jié)劑，其在辣椒堿受體結(jié)合性分析法中的Ki不超過1微摩爾濃度(micromolar)、100毫微摩爾濃度(nanomolar)、50毫微摩爾濃度、10毫微摩爾濃度或1毫微摩爾濃度和/或在辣椒堿受體促效劑或拮抗劑活性測定法中的EC50或IC50值不超過1微摩爾濃度、100毫微摩爾濃度、50毫微摩爾濃度、10毫微摩爾濃度或1毫微摩爾濃度。
在某些具體實施例中，本文所述的VR1調(diào)節(jié)劑為VR1拮抗劑，且于辣椒堿受體活化作用的體外分析法中并未顯現(xiàn)可檢測到的促效劑活性。
在某些方面中，本文所述的化合物用可檢測的標記物標記(例如放射性標記或與螢光素標記)。
本發(fā)明于其它方面還提供一種藥物組合物，其中包含至少一種本文所述的化合物(亦即本文所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽)，與生理上可接受的載劑或賦形劑組合。
在其它方面，本發(fā)明提供一種降低細胞辣椒堿受體的鈣傳導(dǎo)的方法，其包括以表達辣椒堿受體的細胞(例如神經(jīng)元)與具有辣椒堿受體調(diào)節(jié)量的至少一種本文所述的VR1調(diào)節(jié)劑接觸。此等接觸可于體內(nèi)或體外進行。
本發(fā)明進一步提供抑制類香草醇配體與辣椒堿受體結(jié)合的方法。在某些方面，抑制作用是于體外進行。此等方法包括使辣椒堿受體與本文所述的至少一種VR1調(diào)節(jié)劑，于足以顯著抑制類香草醇配體與辣椒堿受體結(jié)合的條件與用量下接觸。在其它方面，辣椒堿受體是在患者體內(nèi)。此等方法包括使患者體內(nèi)表達辣椒堿受體的細胞與至少一種本文所述的VR1調(diào)節(jié)劑，于足以顯著抑制類香草醇配體與體外表達克隆的辣椒堿受體的細胞結(jié)合的用量下接觸，從而抑制類香草醇配體與患者體內(nèi)辣椒堿受體結(jié)合。
本發(fā)明還提供一種治療患者體內(nèi)辣椒堿受體調(diào)節(jié)反應(yīng)的病癥的方法，其包括對患者投與具有辣椒堿受體調(diào)節(jié)量的至少一種本文所述的VR1調(diào)節(jié)劑。
在其它方面，本發(fā)明提供一種為患者治療疼痛的方法，其包括對患有疼痛的患者投與辣椒堿受體調(diào)節(jié)量的至少一種本文所述的VR1調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明還提出一種治療患者的搔癢、尿失禁、膀胱過動癥、咳嗽與/或呃逆的方法，其包括對患有上述一種或多種病癥的患者投與辣椒堿受體調(diào)節(jié)量的至少一種本文所述的VR1調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明還提供一種促進肥胖患者減輕體重的方法，其包括對肥胖患者投與辣椒堿受體調(diào)節(jié)量的至少一種本文所述的VR1調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明還提供一種用于判別與辣椒堿受體結(jié)合的制劑的方法，其包括(a)將辣椒堿受體與本文所述經(jīng)標記的VR1調(diào)節(jié)劑，于可使VR1調(diào)節(jié)劑與辣椒堿受體結(jié)合的條件下接觸，從而產(chǎn)生已結(jié)合的有標記VR1調(diào)節(jié)劑；(b)檢測相當于已結(jié)合的有標記VR1調(diào)節(jié)劑在沒有試驗制劑存在下的含量的信號；(c)將已結(jié)合的有標記VR1調(diào)節(jié)劑與試驗制劑接觸；(d)檢測相當于已結(jié)合的有標記VR1調(diào)節(jié)劑于試驗制劑存在下的含量的信號；及(e)與(b)步驟檢測到的信號比較，檢測(d)步驟信號的下降程度，因此得以判別該制劑是否與辣椒堿受體結(jié)合。
在其它方面，本發(fā)明提供決定樣本中是否含有辣椒堿受體的方法，其包括(a)將樣本與本文所述的VR1調(diào)節(jié)劑，于可使VR1調(diào)節(jié)劑與辣椒堿受體結(jié)合的條件下接觸；與(b)檢測與辣椒堿受體結(jié)合的VR1調(diào)節(jié)劑量。
本發(fā)明還提供經(jīng)包裝的醫(yī)藥制劑，其包括(a)含于容器中的本文所述藥物組合物；與(b)使用該組合物治療對辣椒堿受體調(diào)節(jié)作用有反應(yīng)的一種或多種病癥的說明書，如疼痛、搔癢、尿失禁、膀胱過動癥、咳嗽、呃逆和/或肥胖。
而于另一方面，本發(fā)明提供一種制備本文所揭示化合物(包括中間物)的方法。
本發(fā)明的此等與其它方面將可三考下列詳細說明而了解。
詳細描述如上述，本發(fā)明提供經(jīng)取代的喹啉-4-基胺類似物。此等化合物可用于體外或體內(nèi)，以于各種環(huán)境下調(diào)節(jié)(優(yōu)選抑制)辣椒堿受體活性。
術(shù)語說明本文中通常采用標準命名法敘述化合物。應(yīng)該了解，具有不對稱中心的化合物(除非另有說明，否則)包括所有光學異構(gòu)物與其混合物。此外，具有碳-碳雙鍵的化合物可能出現(xiàn)Z-與E-型，化合物的所有異構(gòu)型均包括在本發(fā)明中，除非另有說明。若化合物呈多種互變異構(gòu)型時，所敘述的化合物并不限于任一種特定互變異構(gòu)物，而希望包括所有互變異構(gòu)型。本文中某些化合物是以包括可變物的通式所描述(例如R3、A1、X)。除非另有說明，否則此等化學式中各可變物的定義分別與其它可變物獨立，且化學式中任何出現(xiàn)一次以上的可變物每次出現(xiàn)時的定義也分別獨立。
本文中所用的術(shù)語″喹啉-4-基胺類似物″包含所有通式I的化合物，及此等化合物的藥學上可接受的鹽。此等化合物包括啉通過添加環(huán)中氮原子修飾喹啉環(huán)核心(quinoline core)的類似物及在此核心結(jié)構(gòu)上連接于下文中更詳細說明的多種不同取代基的類似物。換言之，喹啉-4-基胺、[1，8]萘啶-4-基胺、[1，5]萘啶-4-基胺與吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-基胺等化合物均在喹啉-4-基胺類似物的范圍內(nèi)。
本文所敘述化合物的″藥學上可接受的鹽″為本領(lǐng)域熟知適用于與人類或動物的組織接觸，不會引起過度毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥的酸或堿鹽類。此等鹽類包括如胺的堿性殘基的無機酸與有機酸鹽類，及如羧酸的酸性殘基的堿金屬或有機鹽類。明確的醫(yī)藥用鹽類包括(但不限于)酸的鹽類如鹽酸、磷酸、氫溴酸、蘋果酸、乙醇酸、富馬酸、硫酸、胺磺酸、磺胺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水楊酸、谷氨酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙酸、羥基馬來酸、氫碘酸、苯基乙酸、烷酸類如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n為0至4，等等。同樣地，藥學上可接受的陽離子包括(但不限于)鈉、鉀、鈣、鋁、鋰與銨。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該了解本文所提供化合物的其它藥學上可接受的鹽，包括那些列于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton.PA，p.1418(1985)中的鹽類。一般而言，藥學上可接受的酸或堿鹽可由包含堿性或酸性部份的母體化合物依任何習知的化學方法合成。簡言之，此等鹽類可通過將此等化合物的游離酸或堿型與按化學計量組成所需的適當堿或酸，于水或有機溶劑中，或于此二者的混合物中反應(yīng)而制備；通常優(yōu)選使用非水性介質(zhì)，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
應(yīng)該了解，各通式I化合物可以被配方成(但不一定要)呈水合物、溶劑合物或非共價還合物。此外，多種結(jié)晶型與多晶型均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文也提供通式I化合物的前藥。″前藥″為一種不一定完全符合本文所提供化合物結(jié)構(gòu)式要求的化合物，但可在投與患者后，于體內(nèi)修飾，產(chǎn)生通式I化合物或本文所提供的其它通式化合物。例如前藥可為本文所提供化合物的?；苌?。前藥包括其中羥基、胺或氫硫基鍵結(jié)在任何基團上的化合物，當投與哺乳動物個體后，會分別裂解形成游離羥基、胺基或氫硫基。前藥實施例包括(但不限于)本文所提供化合物中醇與胺官能基的乙酸酯、甲酸酯與苯甲酸酯衍生物。本文所提供化合物的前藥可通過修飾化合物中的官能基，使其可裂解形成母體化合物而制備。
本文所采用術(shù)語″烷基″指直鏈、分支鏈或環(huán)狀的飽和脂族烴。烷基包括具有1至8個碳原子(C1-C8烷基)、1至6個碳原子(C1-C6烷基)與1至4個碳原子(C1-C4烷基)的基團，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)庚基與冰片基?！錍0-C4烷基″指共價單鍵(C0)或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；″C0-C6烷基″指共價單鍵或C1-C6烷基；″C0-C8烷基″指共價單鍵或C1-C8烷基。某些具體實施例中，較佳烷基為直鏈或分支鏈。本文有些例子中，烷基的取代基有明確說明。例如″C1-C6氰基烷基″指具有至少一個CN取代基的C1-C6烷基。一種代表性的分支氰基烷基為-C(CH3)2CN。同樣地，“C1-C6羥烷基”指具有至少一個-OH取代基的C1-C6烷基。
同樣地，″烯基″指直鏈或分支鏈烯基或環(huán)烯基，其中含有至少一個不飽和碳-碳雙鍵。烯基包括C2-C8烯基、C2-C6烯基與C2-C4烯基，其分別含有2至8個、2至6個或2至4個碳原子，如乙烯基、烯丙基或異丙烯基。″炔基″指直鏈或分支鏈或環(huán)狀炔基，其包含一個或多個不飽和碳-碳鍵，其中至少一個為三鍵。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基與C2-C4炔基，其分別含有2至8個、2至6個或2至4個碳原子。某些具體實施例中，較佳烯基與炔基為直鏈或分支鏈。
本文所采用的″烷氧基″是指如上述的烷基利用氧橋連基連接。烷氧基包括C1-C6烷氧基與C1-C4烷氧基，其分別含有1至6個或1至4個碳原子。明確的烷氧基為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基與3-甲基戊氧基。
同樣地，″烷硫基″指如上述的烷基、烯基或炔基經(jīng)由硫橋連基連接。較佳烷氧基與烷硫基為那些烷基經(jīng)由雜原子橋連基連接者。
本文所采用術(shù)語″氧代基″指酮基(C＝O)。作為非芳香族碳原子上取代基的氧代基會使-CH2轉(zhuǎn)化成-C(＝O)-。
術(shù)語″烷酰基″指呈直鏈或分支排列的?；?例如-(C＝O)-烷基)，其中是利用酮基的碳連接。烷酰基包括C2-C8烷?；2-C6烷?；cC2-C4烷?；?，其分別含有2至8個、2至6個或2至4個碳原子。″C1烷?；逯?(C＝O)-H，其(與C2-C8烷酰基)均包括在術(shù)語″C1-C8烷?；宓姆秶鷥?nèi)。乙?；鶠镃2烷?；?。
″烷酮″為其中碳原子呈直鏈或分支烷基排列的酮基?！錍3-C8烷酮″、″C3-C6烷酮″與″C3-C4烷酮″分別指具有3至8、6或4個碳原子的烷酮。例如C3烷酮基的結(jié)構(gòu)式為-CH2-(C＝O)-CH3。
同樣地，″烷基醚″指直鏈或分支的醚取代基。烷基醚包括C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚與C2-C4烷基醚，其分別具有2至8、6或4個碳原子。例如C2烷基醚的結(jié)構(gòu)式為-CH2-O-CH3。
術(shù)語″烷氧羰基″指利用羰基連結(jié)的烷氧基(即具有通式結(jié)構(gòu)為-C(＝O)-O-烷基的基團)。烷氧羰基包括C2-C8、C2-C-6與C2-C4烷氧羰基，其分別具有2至8、6或4個碳原子?！錍1烷氧羰基″指-C(＝O)-OH，其包含在術(shù)語″C1-C8烷氧羰基″的范圍內(nèi)。“甲氧羰基”指C(＝O)-OCH3。本文所采用″烷酰氧基″指利用氧橋連基連結(jié)的烷?；?即具有通式結(jié)構(gòu)為-O-C(＝O)-烷基的基團)。烷酰氧基包括C2-C8、C2-C6與C2-C4烷酰氧基，其分別具有2至8、6或4個碳原子。
″烷磺酰基″指如通式-(SO2)-烷基的基團，其中硫原子為連接點。烷磺?；–1-C6烷磺?；cC1-C4烷磺?；?，其分別具有1至6個或1至4個碳原子。甲磺?；鶠橥榛酋；拇碇?。
″烷基胺基″指通式結(jié)構(gòu)為-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的二級或三級胺，其中各烷基可相同或不同。此等基團包括例如單-與二-(C1-C8烷基)胺基，其中各烷基可相同或不同，且可包含1至8個碳原子，及單-與二-(C1-C6烷基)胺基，與單-與二-(C1-C4烷基)胺基。
″烷基胺基烷基″指利用烷基連結(jié)的烷基胺基(即具有通式結(jié)構(gòu)為-烷基-NH-烷基或-烷基-N(烷基)(烷基)的基團)，其中各烷基是分別獨立選出。此等基團包括例如單-與二-(C1-C8烷基)胺基C1-C8烷基、單-與二-(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基與單-與二-(C1-C4烷基)胺基C1-C4烷基，其中各烷基可相同或不同。″單-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C6烷基″指利用直接鍵或C1-C6烷基連結(jié)的單-或二-(C1-C6烷基)胺基。下列為代表性烷基胺基烷基 術(shù)語″胺基羰基″指酰胺基(即-(C＝O)NH2)。″單-或二-(C1-C8烷基)胺基羰基″為胺基羰基中一個或兩個氫原子被C1-C8烷基置換。若兩個氫原子均被置換時，C1-C8烷基可相同或不同。
術(shù)語″鹵素″指氟、氯、溴與碘。
″鹵烷基″為分支、直鏈或環(huán)狀烷基經(jīng)一個或多個鹵原子取代(例如″C1-C8鹵烷基″具有1至8個碳原子；″C1-C6鹵烷基″具有1至6個碳原子)。鹵烷基實施例包括(但不限于)單-、二-或三氟甲基；單-、二-或三氯甲基；單-、二-、三-、四-或五-氟乙基；單-、二-、三-、四-或五氯乙基；與1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型鹵烷基為三氟甲基與二氟甲基。術(shù)語″鹵烷氧基″指利用氧橋連基連接的如上述定義的鹵烷基。″C1-C8鹵烷氧基″具有1至8個碳原子?！妍u烷磺?；逯咐?SO2-橋連基連接的鹵烷基?！錍1-C6鹵烷磺?；寰哂?至6個碳原子。
不在兩個字母或代號之的間的短折線(″-″)是用于表示取代基的連接點。例如-CONH2是利用碳原子連接。
本文所采用″雜原子″為氧、硫或氮。
″碳環(huán)″或″碳環(huán)基″包括至少一個完全由碳-碳鍵形成的環(huán)(在本文中稱為碳環(huán))且不含雜環(huán)。除非另有說明，否則碳環(huán)中的各碳環(huán)可為飽和、部份飽和或芳香族。碳環(huán)通常具有1至3個融合、側(cè)接或螺環(huán)；某些具體實施例中的碳環(huán)可具有一個環(huán)或兩個融合環(huán)。典型地，各環(huán)包含3至8個環(huán)成員(即C3-C8)；C5-C7環(huán)則出現(xiàn)在某些具體實施例中。碳環(huán)包括融合、側(cè)接或螺環(huán)；典型地包含9至14個環(huán)成員。某些代表性碳環(huán)為環(huán)烷基(即包含飽和和/或部份飽和環(huán)的基團，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基、十氫萘基、八氫茚基與上述任何基團的部份飽和變異基團，如環(huán)己烯基)。其它碳環(huán)為芳基(即包含至少一個芳香族碳環(huán)，含或不含其它融合、側(cè)接或螺環(huán)烷基環(huán))。此等碳環(huán)包括例如苯基、萘基、芴基、茚滿基與1，2，3，4-四氫-萘基。
本文所出示的某些碳環(huán)為C6-C10芳基C0-C8烷基(即其中碳環(huán)包含至少一個利用直接鍵或C1-C8烷基連結(jié)的芳香環(huán))。此等基團包括例如苯基與茚滿基，及上述任一基團利用C1-C8烷基(較佳為利用C1-C4烷基)連結(jié)的基團。利用直接鍵或烷基連結(jié)的苯基稱為苯基C0-C8烷基(例如苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基與2-苯基-乙基)。苯基C0-C8烷氧基為利用氧橋連基或具有1至8個碳原子的烷氧基連結(jié)的苯環(huán)(例如苯氧基或苯甲氧基)。
″雜環(huán)″或″雜環(huán)基″具有1至3個融合、側(cè)接或螺環(huán)；其中至少一個為雜環(huán)(即一個或多個環(huán)原子為雜原子，其余環(huán)原子為碳)。典型地，雜環(huán)包含1、2、3或4個雜原子；某些具體實施例中，各雜環(huán)中每個環(huán)具有1或2個雜原子。各雜環(huán)通常包含3至8個環(huán)成員(某些具體實施例中出示具有4或5至7個環(huán)成員的環(huán))，而包含融合、側(cè)接或螺環(huán)的雜環(huán)，其典型包含9至14個環(huán)成員。某些雜環(huán)包含硫原子作為環(huán)成員；某些具體實施例中，硫原子經(jīng)氧化成SO或SO2。雜環(huán)可視需要經(jīng)多種指定的取代基取代。除非另有說明，否則雜環(huán)可為雜環(huán)烷基(即各環(huán)為飽和或部份飽和)或雜芳基(即基團中至少一個環(huán)為芳香族)。雜環(huán)基團通?？衫萌我粋€環(huán)或取代基原子連結(jié)，但其前提為應(yīng)形成安定的化合物。N-連結(jié)的雜環(huán)基是利用其組分氮原子連結(jié)。
雜環(huán)基包括例如azepanyl、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并四唑基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃基、二氫異喹啉基、二氫四氫呋喃基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸基、二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、氮茚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異噻唑基、異噁唑基、異喹啉基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、酞2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶基、哌酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、奎寧環(huán)基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、苯硫基、硫代嗎啉基與其中硫原子經(jīng)氧化的變異基團、三嗪基以及上述任何基團經(jīng)1至4個上述的取代基取代的基團。
某些雜環(huán)基為包含1個雜環(huán)或2個融合或螺環(huán)的4至10元、5至10元、3至7元、4至7元或5至7元基團，其可視需要經(jīng)取代。4至10元雜環(huán)烷基包括例如哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、azepanyl、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、嗎啉基、硫代嗎啉基與1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。此等基團可經(jīng)指定的基團取代。代表性芳香族雜環(huán)為吖辛因基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基與3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基。(C3-C10)雜環(huán)烷基包括例如哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、azepanyl、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、嗎啉基、硫代嗎啉基與1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基，及其分別經(jīng)取代的基團。代表性芳香族雜環(huán)為吖辛因基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基與3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基。
其它雜環(huán)基包括例如吖啶基、azepanyl、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基咔唑基、苯并四唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃基、二氫異喹啉基、二氫四氫呋喃基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、氮茚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異噻唑基、異噁唑基、異喹啉基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、菲啶基、菲啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、奎寧環(huán)基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻噁基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、苯硫基、硫代嗎啉基與其中硫原子經(jīng)氧化的變異基團、三嗪基、噸基與上述任何基團經(jīng)1至4個上述的取代基取代的基團。
″雜環(huán)C0-C8烷基″為利用共價單鍵或C1-C8烷基連結(jié)的雜環(huán)基。(3至10元雜環(huán))C0-C6烷基為利用直接鍵結(jié)或C1-C6烷基連結(jié)的3至10元雜環(huán)基。(5至7元雜環(huán))C0-C8烷基為利用共價單鍵或C1-C8烷基連結(jié)的5至7元雜環(huán)；(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基為用利共價單鍵或C1-C4烷基連結(jié)的4至7元雜環(huán)烷基環(huán)。
本文所采用″取代基″是指共價鍵結(jié)于所需分子內(nèi)部原子的分子部份基團。例如″環(huán)取代基″可為如鹵素、烷基、鹵烷基的部份基團或如本文所討論，與作為環(huán)成員的原子(較佳為碳或氮原子)共價鍵結(jié)的其它基團。術(shù)語″取代″是指使用如上述取代基置換分子結(jié)構(gòu)中的氫原子，但不可超過所指定原子上的價數(shù)，并可由此取代法得到化學上安定的化合物(即可被分離、判定其特性及測試其生物活性的化合物)。
″可視需要經(jīng)取代″的基團為未經(jīng)取代或在一個或多個可利用的位置被氫以外的一個或多個合適基團(其可相同或不同)取代，典型為1、2、3、4或5個位置。此等視需要選用的取代基包括例如羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8烷基醚、C3-C8烷酮、C1-C8烷硫基、胺基、單-或二-(C1-C8烷基)胺基、C1-C8鹵烷基、C1-C8鹵烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧羰基、-COOH、-CONH2、單-或二-(C1-C8烷基)胺基羰基、-SO2NH2、和/或單或二(C1-C8烷基)磺酰胺基，及碳環(huán)與雜環(huán)基團?？梢曅枰x用的取代也以″經(jīng)0至X個取代基取代″的方法表示，其中X為可使用取代基的最高數(shù)目。某些可視需要經(jīng)取代的基團是經(jīng)0至2、3或4個分別獨立選出的取代基取代(即未經(jīng)取代或經(jīng)至多達所出示的最高取代基數(shù)目取代)。
術(shù)語″VR1″與″辣椒堿受體″在本文中交換使用，是指1型類香草醇受體。除非另有說明，否則此等術(shù)語包括大鼠與人類VR1受體(例如GenBank登錄號AF327067、AJ277028與NM_018727；某些人類VR1cDNAs的序列示于美國專利案No.6,482,611的SEQ ID NOs1-3，及編碼的氨基酸序列示于SEQ ID NOs4與5)，及在其它物種中發(fā)現(xiàn)的其同源物。
″VR1調(diào)節(jié)劑″也在本文中稱為″調(diào)節(jié)劑″，為一種調(diào)節(jié)VR1活化作用和/或VR1-介導(dǎo)的信息傳遞作用的化合物。本文所明確提供的VR1調(diào)節(jié)劑為通式I化合物與通式I化合物的藥學上可接受的鹽。VR1調(diào)節(jié)劑可為VR1促效劑或拮抗劑。若對VR1的Ki小于1微摩爾濃度，較佳為小于100毫微摩爾濃度、10毫微摩爾濃度或1毫微摩爾濃度時，則該調(diào)節(jié)劑的結(jié)合性為″高親和性″。測定對VR1的Ki的代表性分析法示于本文中實施例5。
若調(diào)節(jié)劑顯著抑制類香草醇配體與VR1的結(jié)合和/或VR1-介導(dǎo)的信息傳遞時(采用例如實施例6所示的代表性分析法)，則視該調(diào)節(jié)劑為″拮抗劑″；通常此等拮抗劑在實施例6所提供的分析法中，抑制VR1活化作用的IC50值小于1微摩爾濃度，較佳為小于100毫微摩爾濃度，更佳為小于10毫微摩爾濃度或1毫微摩爾濃度。VR1拮抗劑包括中性拮抗劑與反向促效劑。某些具體實施例中，本文所提供的辣椒堿受體拮抗劑不為類香草醇。
VR1的″反向促效劑″為當不添加類香草醇配體時，使VR1的活性降至其基礎(chǔ)活性以下的化合物。VR1的反向促效劑也可抑制類香草醇配體在VR1的活性，和/或也可抑制類香草醇配體與VR1結(jié)合。化合物抑制類香草醇配體與VR1結(jié)合的能力可采用結(jié)合性分析法測定，如實施例5所示的結(jié)合性分析法。VR1的基礎(chǔ)活性及因VR1拮抗劑的存在而降低的VR1活性可采用鈣離子移動分析法測定，如實施例6的分析法。
VR1的″中性拮抗劑″為一種抑制類香草醇配體在VR1上的活性，但不會顯著改變受體基礎(chǔ)活性的化合物(即在實施例6所述的鈣離子移動分析法中，沒有類香草醇配體存在時，VR1活性降低程度不超過10％，更佳為不超過5％，甚至更佳為不超過2％；最佳為其活性沒有可測得的下降)。VR1的中性拮抗劑可抑制類香草醇配體與VR1結(jié)合。
本文所采用″辣椒堿受體促效劑″或″VR1促效劑″為一種可將受體活性提高到超過受體的基礎(chǔ)活性的化合物(即增強VR1活化作用和/或VR1所介導(dǎo)的信息傳遞)。辣椒堿受體促效劑活性可采用實施例6所提供的代表性分析法判別。一般而言，此等促效劑在實施例6所提供的分析法中，EC50值小于1微摩爾濃度，較佳為小于100毫微摩爾濃度，更佳為小于10毫微摩爾濃度。某些具體實施例中，本文所提供的辣椒堿受體促效劑不為類香草醇。
″類香草醇″為包含利用兩個氧原子與相鄰環(huán)碳原子鍵結(jié)的苯基環(huán)(其中一個碳原子與苯環(huán)上所鍵結(jié)的第三個部份基團的連接點呈對位)的辣椒堿或任何辣椒堿類似物。若類香草醇與VR1結(jié)合的Ki(依本文所說明方法測定)不超過10μM時，則該類香草醇為″類香草醇配體″。類香草醇配體促效劑包括辣椒堿、歐凡尼(olvanil)、N-花生四烯酰基-多巴胺與樹脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)。類香草醇配體拮抗劑包括辣椒堿氮呯與碘代樹脂毒素。
″辣椒堿受體調(diào)節(jié)量″為VR1調(diào)節(jié)劑投藥給患者時的用量，該用量在患者體內(nèi)達到的濃度足以改變類香草醇配體與VR1的體外結(jié)合性(采用實施例5所提供的分析法)和/或VR1所介導(dǎo)的信息傳遞(采用實施例6所提供的分析法)。辣椒堿受體可存在于例如體液中如血液、血漿、血清、CSF、滑液、淋巴液、細胞間質(zhì)液、眼淚或尿液。
″治療有效量″為足以顯著減輕患者所治療的病癥的投藥量。此等減輕程度可采用任何適當標準檢測，包括緩和一種或多種癥狀，如疼痛。
″患者″為接受本文所提供化合物(例如VR1調(diào)節(jié)劑)治療的任何個體?；颊甙ㄈ祟?，及其它動物如寵物(例如狗與貓)與家畜?；颊呖赡芑加幸环N或多種對辣椒堿受體調(diào)節(jié)作用有反應(yīng)的病癥癥狀(例如疼痛、暴露到類香草醇配體、搔癢、尿失禁、膀胱過動癥、呼吸病變、咳嗽和/或呃逆)，或可能沒有此等癥狀(即可進行預(yù)防性處理)。
經(jīng)取代的喹啉-4-基胺類似物如上述，本發(fā)明提供經(jīng)取代的喹啉-4-基胺類似物，其可用于多方面，包括用于治療疼痛(例如神經(jīng)病變性或周邊神經(jīng)所介導(dǎo)的疼痛)；暴露到辣椒堿；暴露到酸、熱、光、催淚氣體空氣污染物、胡椒粉或相關(guān)制劑；呼吸病癥如哮喘或慢性阻塞性肺?。簧ΠW；尿失禁或膀胱過動癥；咳嗽或呃逆；和/或肥胖。此等化合物也可作為檢測與定位VR1的探針，及在配體結(jié)合性與VR1所介導(dǎo)的信息傳遞分析法中作為標準物而用于體外分析法中(例如分析受體活性)。
本文所提供的某些化合物可在毫微摩爾濃度(即低于微摩爾濃度)下顯著調(diào)節(jié)辣椒堿與VR1的結(jié)合作用，較佳為低于毫微摩爾濃度，更佳為低于100微微摩爾濃度、20微微摩爾濃度、10微微摩爾濃度或5微微摩爾濃度。此等調(diào)節(jié)劑最好不為類香草醇。某些較佳調(diào)節(jié)劑為VR1拮抗劑且于實施例6所述的分析法中沒有顯著促效劑活性。較佳VR1調(diào)節(jié)劑并以高親和性與VR1結(jié)合，且基本上不會抑制人類EGF受體酪氨酸激酶的活性。
某些化合物如通式II 通式II或為此等化合物的藥學上可接受的鹽類，其中Y與Z中至少一者為N；Y與Z中另一者為N或CR1。某些具體實施例中，Z為N(例如Z為N，Y為CH，或Y與Z均為N)。另外的具體實施例中，Y為N。
R1為氫、鹵素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；某些具體實施例中，R1為氫、C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基，以氫較佳。
R2為(i)氫、鹵素或氰基；(ii)如通式-Rc-M-A-Ry的基團，通式中Rc為C0-C3烷基或與Ry或Rz結(jié)合形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其可經(jīng)0至2個分別獨立選自Rb的取代基取代；M為共價單鍵、O、S、SO2、C(＝O)(即 )、OC(＝O)(即 )、C(＝O)O(即 )、O-C(＝O)O(即 )、C(＝O)N(Rz)(即 )、OC(＝O)N(Rz)(即 )、N(Rz)C(＝O)(即 )、N(Rz)SO2(即 )、SO2N(Rz)(即 )；或N(Rz)(即 )；A為共價單鍵或C1-C8烷基，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自Rb的取代基取代；及Ry與Rz若存在時，為(a)分別獨立為氫、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，或與Rc結(jié)合形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其中各非氫Ry與Rz是分別經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；或(b)結(jié)合形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其是經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；因此R2不為-NH2；或(iii)與R7共同形成融合的5至7元環(huán)，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自氧代基或C1-C4烷基的取代基取代。
應(yīng)該了解，如通式Rc-M-A-Ry的基團中，若兩個相鄰可變物為鍵結(jié)時，則這兩個可變物共同形成單鍵。例如若Rc為C0烷基，M與A均為共價單鍵時，則R2為-Ry。
某些化合物中，R2為(i)氫、羥基或鹵素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基，其分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基與C1-C6鹵烷基。代表性R-2基團包括氫、C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、嗎啉基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基與吡啶基C0-C2烷基，其分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基與C1-C6鹵烷基。
R7為氫、COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基或與R2共同形成融合的可視需要經(jīng)取代的環(huán)。某些化合物中，R7為氫。
Ar1為苯基或6元雜芳基，其分別為未經(jīng)取代或于連接點的鄰位上經(jīng)1或2個分別獨立選自通式LRa基團的取代基取代。換言之，若Ar1為單取代的苯基時，則取代基位于2-位置上；若Ar1為雙取代的苯基時，則取代基位于2-與6-位置上。同樣地，若Ar1為經(jīng)取代的吡啶-2基時，則取代基位于3-位置上。較佳Ar1基團為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基與噠嗪基，其分別為未經(jīng)取代或于鄰位上經(jīng)下列基團單取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基。特別佳基團為苯基與吡啶基，其可視需要如上述經(jīng)取代。
Ar2為6至10元芳基或5至10元雜芳基，其分別經(jīng)0至6個分別獨立選自氧代基與如通式LRa的取代基取代。某些具體實施例中，Ar2為苯基或5或6元雜芳基(例如6元雜芳基)，其分別經(jīng)0至3個分別獨立選自下列的取代基取代(a)如通式LRa的基團與(b)共同形成的融合5至7元雜環(huán)的基團，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自Rb的取代基取代。代表性Ar2基團包括苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、與噠嗪基，其分別經(jīng)0、1或2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷?；1-C6烷磺?；?、C1-C6鹵烷磺酰基、氨基、和單-與二-(C1-C6烷基)氨基。較佳者，Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺酰基取代。某些此等化合物中，Ar1為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基取代；與Ar2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷?；1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4鹵烷磺?；〈?。
L分別獨立選自共價單鍵、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m(即-S-、 或 )、N(Rx)(即 )、C(＝O)N(Rx)(即 )、N(Rx)C(＝O)(即 )、N(Rx)S(O)m(例如 )、S(O)mN(Rx)(例如 )與N[S(O)mRw]S(O)m(例如 )；其中m分別獨立選自0、1與2；Rx分別獨立選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷?；cC1-C6烷磺?；?；及Rw為氫或C1-C6烷基；Ra獨立選自(i)氫、鹵素、氰基與硝基；及(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8鹵烷基、C2-C8烷基醚、單-與二-(C1-C8烷基)氨基與(3至10元雜環(huán))C0-C6烷基，其分別經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；及Rb獨立選自羥基、鹵素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、氧代基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷?；?、C1-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羥烷基、C1-C8鹵烷基、苯基C0-C8烷基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C8烷磺?；c(4至7元雜環(huán))C0-C8烷基。
某些通式II化合物中Ar1為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基取代；Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別經(jīng)下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷?；1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺?；籖2為(i)氫、羥基或鹵素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基，其分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基與C1-C6鹵烷基；及R7為氫。
某些通式II化合物如通式IIa 通式IIa
通式中Ar2為苯基或6元芳香族雜環(huán)，其分別經(jīng)0至3個分別獨立選自如通式LRa基團的取代基取代；R2a為氫、鹵素或C1-C4烷基；其余可變物如通式II的說明。
通式IIa中，代表性Ar2基團包括苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基與噠嗪基，其分別經(jīng)0、1或2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷?；?、C1-C6烷磺?；?、C1-C6鹵烷磺?；被?、單-與二-(C1-C6烷基)氨基。某些具體實施例中，Ar2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷?；1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺?；?。代表性Ar1基團為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基與噠嗪基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基。某些此等化合物中，Ar1為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別經(jīng)下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；而Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別經(jīng)下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷?；?、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺?；?。
某些通式I化合物如通式III 通式III通式III中，Ar1、Y、Z、R2與R7如通式I的說明；Ar2為5至10元雜芳基，其是經(jīng)0至6個分別獨立選自氧代基或如通式LRa基團的取代基取代，如上述通式I的說明。
某些通式III化合物中，各R1為氫。
通式III化合物中，R2為(i)氫、羥基或鹵素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基，其分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基與C1-C6鹵烷基。代表性R2基團包括C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、嗎啉基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基與吡啶基C0-C2烷基，其分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基與C1-C6鹵烷基。
某些通式III化合物中，Ar2為5或6元雜芳基(例如6元雜芳基)，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自下列的取代基取代(a)如通式LRa的基團或(b)共同形成的融合5至7元雜環(huán)的基團，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自Rb的取代基取代。代表性Ar2基團包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基與噠嗪基，其分別經(jīng)0、1或2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷?；?、C1-C6烷磺?；?、C1-C6鹵烷磺?；被?、單-與二-(C1-C6烷基)氨基。較佳者，Ar2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺酰基取代。代表性Ar1基團包括苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基與噠嗪基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基。某些此等化合物中，Ar1為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基取代；而Ar2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別經(jīng)下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺?；?br> 此外的通式III化合物中Ar1為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別經(jīng)下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；Ar2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別經(jīng)下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷?；?、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺?；?；Y與Z分別獨立為N或CH；R2為(i)氫、羥基或鹵素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基，其分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基與C1-C6鹵烷基；及R7為氫。
某些通式I化合物如通式IV 通式IV通式IV中R7、Y、Z、Ar1與Ar2如上述通式I中說明；及R2為(i)鹵素或氰基；(ii)如通式-Rc-M-A-Ry的基團，通式中Rc為C0-C3烷基或與Ry或Rz結(jié)合形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其是經(jīng)0至2個分獨立選自Rb的取代基取代；M為共價單鍵、O、S、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)；A為共價單鍵或C1-C8烷基，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自Rb的取代基取代；及Ry與Rz若存在時，為(a)分別獨立為氫、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，或與Rc結(jié)合形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其中各非氫Ry與Rz是經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；或(b)結(jié)合形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其是經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；因此R2不為-NH2；或(iii)與R7共同形成融合的5至7元環(huán)，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自氧代基或C1-C4烷基的取代基取代。
某些通式IV化合物中，R2為(i)羥基或鹵素；或(ii)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、或(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基，其分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基與C1-C6鹵烷基。代表性的此等R2基團包括C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、嗎啉基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基與吡啶基C0-C2烷基，其分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、單-與二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基與C1-C6鹵烷基。
某些通式IV化合物中Ar1為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別經(jīng)下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；Ar2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別經(jīng)下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷?；1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺?；?；Y與Z分別獨立為N或CH；R2為(i)羥基或鹵素；或(ii)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基，其分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基與C1-C6鹵烷基；及R7為氫。
某些通式IV化合物如通式IVa 通式IVa通式IVa中Ar1、Y與Z如通式IV中說明；Ar2為苯基或6元雜芳基，其分別經(jīng)0至3個分別獨立選自下列的取基取代(a)如通式LRa的基團或(b)共同形成的融合5至7元雜環(huán)的基團，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自Rb的取代基取代；R3與R4為(i)分別獨立選自(a)氫；及(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C-1-C8烷氧基、C3-C8烷酮、C2-C8烷酰基、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基、(5至10元雜環(huán))C0-C8烷基與C1-C8烷磺?；浞謩e經(jīng)0至6個個分別獨立選自Rb的取代基取代；或(ii)與其所連接的N結(jié)合形成4至10元雜環(huán)基，其是經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；R5與R6分別獨立為(i)分別獨立選自氫、羥基與C1-C6烷基；或(ii)共同形成酮基；及n為1、2或3。
某些通式IVa化合物中，R3與R4分別獨立為(i)氫；或(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基或C1-C8烷磺酰基，其分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、氧代基、COOH、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基與鹵C1-C6烷氧基。其它通式IVa化合物中，R3與R4結(jié)合形成吖丁啶、吡咯啶、嗎啉、哌啶或哌嗪，其分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、氧代基、COOH、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基與鹵C1-C6烷氧基。
某些具體實施例中，通式IVa的R3與R4分別獨立選自(i)氫或(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基、5至10元雜環(huán)C0-C8烷基與-(SO2)C1-C8烷基，其分別可視需要經(jīng)取代。其它具體實施例中，R3與R4分別獨立選自(i)氫與(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、苯基C0-C4烷基、茚滿基C0-C4烷基、5至6元雜芳基C0-C4烷基與4至7元雜環(huán)烷基C0-C4烷基，其分別可視需要經(jīng)1至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基與鹵C1-C6烷氧基。代表性的此等R3與R4基團包括C1-C6烷基、C2-C6烯基、5至7元雜環(huán)C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、茚滿基、苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基與2-苯基-乙基，其分別經(jīng)0至3個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素與C1-C4烷基。例如R3與R4中至少一者可為吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基或四唑基C0-C4烷基，其分別經(jīng)0、1或2個取代基取代?；蛘?，R3和/或R4可與R5或R6基團結(jié)合(并結(jié)合R3與R4所連接的N及N與R5或R6的間任何碳原子)形成可視需要經(jīng)取代的雜環(huán)，如5至10元的單-或雙環(huán)基團。
其它具體實施例中，通式II中R3和/或R4可形成可視需要經(jīng)取代的雜環(huán)。例如R3與R4可與其所連接的N共同形成可視需要經(jīng)取代的雜環(huán)；或R3或R4可與R5或R6部份基團結(jié)合形成可視需要經(jīng)取代的雜環(huán)。任一情況下，其所形成的雜環(huán)可為例如4或5至10元的單-或雙環(huán)基，其是經(jīng)0至4個取代基(例如1至4個取代基或0、1或2個取代基)取代。某些具體實施例中，各取代基分別獨立選自羥基、鹵素、C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵C1-C4烷氧基、C1-C4烷?；?、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、雜環(huán)C0-C8烷基與雜環(huán)C1-C8烷氧羰基。某些具體實施例中，此等取代基為低碳數(shù)烷基，如甲基和/或乙基。
包含R3和/或R4的雜環(huán)基可為雜芳基，其包含芳香環(huán)(例如可視需要經(jīng)取代的吖啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、咔唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、異喹啉基、喹噁啉基、萘啶基、菲啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、四氫異喹啉基或四氫喹啉基)。其中一種雜芳基為3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基?；蛘?，該雜環(huán)可為可視需要經(jīng)取代的雜環(huán)烷基，如azepanyl、吖辛因基、十氫喹啉基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、咪唑啶基、咪唑啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、硫代嗎啉基或1，1-二氧代基-硫代嗎啉-4-基?？捎蒖3與R4形成的代表性雜環(huán)包括(但不限于)可視需要經(jīng)取代的azepane、azocane、二氫異喹啉、咪唑、嗎啉、八氫喹啉、哌嗪、哌啶與吡咯啶?？捎蒖3或R4與R5或R6組合形成的代表性雜環(huán)包括(但不限于)可視需要經(jīng)取代的哌啶與吡咯啶。
某些具體實施例中，通式IVa的R5與R6分別獨立為(每次出現(xiàn)時)氫或可視需要經(jīng)取代的C1-C6烷基；此外，或者，任何R5或R6可與任何其它R5或R6形成可視需要經(jīng)取代的5至7元環(huán)烷基，或(如上述)與R3或R4結(jié)合形成可視需要經(jīng)取代的雜環(huán)。某些具體實施例中，各R5與R6為C1-C2烷基或氫。n可為1、2或3，某些具體實施例以1較佳。
某些通式IV化合物如通式IVb 通式IVb通式IVb中Ar1、Ar2、Y與Z是如通式IV的說明；R3選自(i)氫；及(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基C0-C8烷基，與5至10元雜環(huán)C0-C8烷基，其分別經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；R5與R6分別獨立為(i)分別獨立選自氫、羥基與C1-C6烷基；或
(ii)共同形成酮基；及n為1、2或3。
某些通式IVb化合物中，R3為(i)氫；或(ii)C1-C8烷基，其是經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、氧代基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基與單-與二-(C1-C6烷基)氨基。某些此等化合物中Y與Z分別獨立為N或CH；Ar1為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基取代；Ar2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷?；?、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺?；〈?；各R5與R6分別獨立選自氫與C1-C2烷基；及n為1。
通式IVb的某些具體實施例中，R3為(i)氫或(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基，或5至10元雜環(huán)C0-C8烷基，其分別可視需要經(jīng)取代。其它具體實施例中，通式IV的R3為(i)氫或(ii)C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、苯基C0-C4烷基、5至6元雜芳基C0-C4烷基，或4至7元雜環(huán)烷基C0-C4烷基，其分別可視需要經(jīng)1至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基與鹵C1-C6烷氧基。代表性R3基團包括氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基醚與苯甲基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)1至3個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素與C1-C4烷基?；蛘撸琑3可與R5或R6基團(及R3所鍵結(jié)的O和O與R5或R6的間任何碳原子)結(jié)合形成可視需要經(jīng)取代的雜環(huán)，如5至10元的單環(huán)或雙環(huán)基團。所得雜環(huán)可為例如經(jīng)0至4個(例如0、1或2個)分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、C1-C4烷基、鹵C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵C1-C4烷氧基、C1-C4烷?；?、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、雜環(huán)C0-C8烷基與雜環(huán)C1-C8烷氧羰基。
某些通式III的具體實施例中，R5與R6分別獨立為(每次出現(xiàn)時)氫或可視需要經(jīng)取代的C1-C6烷基；此外，或者，任何R5或R6可與任何其它R5或R6結(jié)合形成可視需要經(jīng)取代的5至7元環(huán)烷基，或(如上述)與R3結(jié)合形成可視需要經(jīng)取代的雜環(huán)。某些具體實施例中，各R5與R6為C1-C2烷基或氫。n可為1、2或3，某些具體實施例中，以1較佳。
本文所提供化學通式的某些具體實施例中，R2為氫、氨基、羥基、鹵素或可視需要經(jīng)取代的-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C8烷基)、-(CH2)nN(C1-C8烷基)2、-(CH2)n(5至8元雜環(huán)烷基)、-(CH2)nOH或-(CH2)nO(C1-C8烷基)?？梢曅枰?jīng)取代的基團包括例如未經(jīng)取代的基團與經(jīng)1至4個分別獨立選自下列的取代基取的基團鹵素、氰基、羥基、氨基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、與鹵C1-C6烷基。雜環(huán)烷基包括那些在雜環(huán)烷基中包含一個直接連結(jié)于-(CH2)n的氮或氧原子者。
本文所提供化學通式的某些具體實施例中，Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個如上述的取代基取代；若出現(xiàn)此等取代基時，其最好分別獨立選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基與鹵C1-C6烷氧基。例如Ar1可具有一個選自下列的取代基鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷基與鹵C1-C6烷氧基。Ar1基團包括(但不限于)吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基與3-鹵-吡啶-2-基。
本文所提供化學通式的某些具體實施例中，Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個如上述的取代基取代。某些具體實施例中，其中一個取代基是位于6元Ar2的對位上?？梢曅枰x用的Ar2取代基如上述，包括例如鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基醚、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷?；?、C1-C6烷磺酰基、C1-C6鹵烷磺?；?、C1-C6烷磺酰胺、C1-C6鹵烷磺酰胺、單-與二-(C1-C6烷基)氨基與3至10元雜環(huán)。較佳Ar2取代基包括C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基與如通式-(SO2)Ra的基團，其中Ra為C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基。Ar2基團包括苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基與噻二唑基，其分別可視需要經(jīng)1或2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、-SO2-Ra與-SO2NRx-Ra。Ar2基團包括(但不限于)苯基、2-吡啶基與3-吡啶基，其分別在對位經(jīng)下列取代基取代鹵素、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、甲磺?；?、乙磺?；⒈酋；?、丙-2-磺?；⑷谆酋；?，2，2-三氟乙磺?；?br> 本文所提供代表性化合物包括(但不限于)那些明確說明于實施例1至3者。應(yīng)該了解，本文所示的明確化合物僅供代表，并無意限制本發(fā)明范圍。此外，如上述，本發(fā)明所有化合物均可呈游離酸或堿或其藥學上可接受的鹽類。
在本發(fā)明的某些方面，本文所提供的經(jīng)取代的喹啉-4-基胺類似物可顯著改變(調(diào)節(jié))VR1活性，其是采用體外VR1功能性分析法測定，如鈣離子移動分析法、后根神經(jīng)節(jié)分析法或體內(nèi)疼痛解除分析法?？刹捎肰R1配體結(jié)合性分析法作為此等活性的初步篩選。本文所提及的″VR1配體結(jié)合性分析法″是指標準體外受體結(jié)合性分析法，如實施例5所提供的，″鈣離子移動分析法″(本文中也稱為″信號傳遞分析法″)可依實施例6所述進行。簡言之，可采用競爭性分析法分析與VR1的結(jié)合性，其中是將VR1制劑與可結(jié)合VR1的有標記(例如125I或3H)化合物(例如辣椒堿受體促效劑如RTX)及無標記的試驗化合物一起培養(yǎng)。本文所提供的分析法中，所使用的VR1較佳為哺乳動物VR1，更佳為人類或大鼠VR1。受體可經(jīng)重組表達或自然表達。VR1制劑可為例如來自重組表達人類VR1的HEK293或CHO細胞的膜制劑。與可顯著調(diào)節(jié)類香草醇配體與VR1結(jié)合的化合物一起培養(yǎng)時，會導(dǎo)致與VR1制劑結(jié)合的標記物量相對于沒有該化合物存在時的標記物結(jié)合量下降或提高。此下降或提高可依本文所說明，用于決定對VR1的Ki。一般而言，在此等分析法中可使與VR1制劑結(jié)合的標記物量降低的化合物較佳。
如上述，作為VR1拮抗劑的化合物較適用在某些具體實施例。此等化合物的IC50值可采用標準體外VR1-所介導(dǎo)的鈣離子移動分析法(如實施例6所示)測定。簡言之，是由表達辣椒堿受體的細胞與目的化合物及可指示細胞內(nèi)鈣濃度的指示劑(例如膜可通透的鈣敏感性染料如Fluo-3或Fura-2(二者均可得自例如Molecular Probes，Eugene，OR)，當與Ca++結(jié)合時，二者均會產(chǎn)生螢光信號)接觸。此等接觸最好在包含化合物及指示劑其中一者或兩者的緩沖液或培養(yǎng)基的溶液中，與細胞培養(yǎng)一次或多次下進行。接觸時間應(yīng)維持足以使染料進入細胞中(例如1至2小時)。細胞經(jīng)洗滌及過濾排除過量染料后，再與類香草醇受體促效劑(例如辣椒堿、RTX或歐凡尼(olvanil))，典型于等于EC50濃度的濃度下接觸，并測定螢光反應(yīng)。當接觸過促效劑的細胞與作為VR1拮抗劑的化合物接觸時，該螢光反應(yīng)通常相較于在沒有試驗化合物下與促效劑接觸的細胞會下降至少20％，較佳為至少50％，更佳為至少80％。本文所提供VR1拮抗劑的IC50較佳為小于1微摩爾濃度，小于100nM，小于10nM或小于1nM。
其它具體實施例中，以作為辣椒堿受體促效劑的化合物較佳。辣椒堿受體促效劑活性通常依實施例6所述測定。當細胞與1微摩爾濃度的作為VR1促效劑的化合物接觸時，該螢光反應(yīng)增加量通常比與100nM辣椒堿接觸的細胞所觀察到的螢光反應(yīng)增加量提高至少30％。本文所提供VR1促效劑的EC50較佳為小于1微摩爾濃度，小于100nM或小于10nM。
VR1調(diào)節(jié)活性也或者可采用培養(yǎng)的后根神經(jīng)節(jié)分析法(如實施例9所述)和/或體內(nèi)疼痛解除分析法(如實施例10所述)分析。本文所提供化合物較佳為在本文所提供一種或多種功能性分析法中對VR1活性具有統(tǒng)計上顯著的明確效。
某些具體實施例中，本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑基本上不會調(diào)節(jié)配體與其它細胞表面受體的結(jié)合如EGF受體酪氨酸激酶或煙堿乙酰膽堿受體。換言之，此等調(diào)節(jié)劑基本上不會抑制細胞表面受體如人類上皮生長因子(EGF)受體酪氨酸激酶或煙堿乙酰膽堿受體的活性(例如對此等受體的IC50或IC40較佳為大于1微摩爾濃度，最佳為大于10微摩爾濃度)。較佳者，調(diào)節(jié)劑不會在0.5微摩爾濃度、1微摩爾濃度或更佳為10微摩爾濃度下顯著抑制EGF受體活性或煙堿乙酰膽堿受體活性。測定細胞表面受體活性的分析法可自商品取得，包括可得自Panvera(Madison，WI)藥廠的酪氨酸激酶分析試劑盒。
本文所提供的較佳化合物為非鎮(zhèn)定劑。換言之，在測定疼痛解除的動物模型中(如本文實施例10所提供的模型)，化合物的用量達充分止痛的最低劑量的兩倍劑量時，在鎮(zhèn)定的動物模型分析法中僅會造成暫時鎮(zhèn)定(即持續(xù)時間不超過解除疼痛所維持時間的1/2)或較佳統(tǒng)計上不顯著的鎮(zhèn)定作用(采用Fitzgerald等人說明于(1988)Toxicology49(2-3)433-9的方法)。較佳者，其劑量達充分止痛的最低劑量的5倍劑量時，不會產(chǎn)生統(tǒng)計上顯著的鎮(zhèn)定作用。更佳者，本文所提供化合物在小于25mg/kg(較佳為小于10mg/kg)的靜脈內(nèi)劑量下或小于140mg/kg(較佳為小于50mg/kg，更佳為小于30mg/kg)的口服劑量下，不會產(chǎn)生鎮(zhèn)定作用。
若需要時，可分析本文所提供化合物的某些醫(yī)藥性質(zhì)，包括(但不限于)口服生物利用度(較佳化合物的口服生物利用度為在口服劑量于小于140mg/kg，較佳為小于50mg/kg，更佳為小于30mg/kg，甚至更佳為小于10mg/kg，也更佳為小于1mg/kg與最佳為小于0.1mg/kg時可達到化合物的治療有效濃度)、毒性(較佳VR1調(diào)節(jié)劑當以辣椒堿受體調(diào)節(jié)量投藥給個體時，應(yīng)無毒性)、副作用(當對個體投與治療有效量的化合物時，較佳VR1調(diào)節(jié)劑所產(chǎn)生的副作用應(yīng)相當于安慰劑的副作用)、血清蛋白質(zhì)結(jié)合性及體外與體內(nèi)半衰期(較佳VR1調(diào)節(jié)劑的體外半衰期應(yīng)等于體內(nèi)半衰期，以便進行Q.I.D.投藥法，較佳為T.I.D.投藥法，更佳為B.I.D.投藥法及最佳為一天一次投藥法)。此外，可能需要經(jīng)調(diào)節(jié)CNS VR1活性而用于治療疼痛的VR1調(diào)節(jié)劑對血腦障壁有不同滲透性，因此上述每日口服總劑量可提供此等調(diào)節(jié)作用達醫(yī)療有效程度，同時降低用于治療周邊神經(jīng)所介導(dǎo)的疼痛的VR1調(diào)節(jié)劑的腦中濃度為較佳的作法(即此等劑量在腦中(例如CSF)所產(chǎn)生的化合物濃度應(yīng)不足以顯著調(diào)節(jié)VR1活性)?？刹捎帽绢I(lǐng)域熟知的例行分析法來分析此等性質(zhì)及判別特別用途的優(yōu)良化合物。例如用于預(yù)估生物利用度的分析法包括通過人類腸單層細胞的運輸，包括Caco-2單層細胞。化合物在人體中滲透血腦障壁的性質(zhì)可采用接受化合物投藥(例如經(jīng)靜脈內(nèi))的實驗室動物腦中化合物濃度來評估。血清蛋白質(zhì)結(jié)合性可由白蛋白結(jié)合性分析法預(yù)估。化合物半衰期是與化合物劑量頻率成反比?；衔锏捏w外半衰期可由本文實施例7所述的微粒體半衰期的分析法預(yù)估。
如上述，本文所提供較佳VR1調(diào)節(jié)劑是無毒性。一般而言，應(yīng)該了解本文所采用術(shù)語″無毒性″是一種相對定義，意指任何經(jīng)美國食品與藥物檢驗局(″FDA″)核準用于投與哺乳動物(較佳為人類)，或符合所制定的標準可被FDA核準投與哺乳動物(較佳為人類)的物質(zhì)。此外，極佳的無毒性化合物通常會符合下列一項或多項標準(1)基本上不會抑制細胞ATP生成；(2)不會顯著延長心臟QT間隔；(3)不會造成顯著的肝腫大，與(4)不會造成肝臟酶大量釋出。
本文所采用″基本上不會抑制細胞ATP生成″的化合物為一種符合本文中實施例8所示標準的化合物。換言之，依實施例8所述，經(jīng)過100μM此等化合物處理的細胞，其ATP含量為未處理細胞中所檢測到ATP含量的至少50％。在更佳具體實施例中，此等細胞中ATP含量為未處理細胞中所檢測到ATP含量的至少80％?！宀粫@著延長心臟QT間隔″的化合物為一種不會使荷蘭鼠、迷你豬或狗在接受可產(chǎn)生體內(nèi)治療有效濃度的最低劑量的兩倍濃度投藥后顯著延長心臟QT間隔的化合物(由心電圖測定)。某些較佳具體實施例中，非經(jīng)腸通式或口服投與0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg的劑量不會于統(tǒng)計上顯著延長心臟QT間隔?！褰y(tǒng)計上顯著″意指采用標準參數(shù)分析法(如Student′sT test T檢驗)測定統(tǒng)計顯著性時，其結(jié)果與對照組結(jié)果的差異達p＜0.1或更佳為達p＜0.05顯著水準。
若實驗室嚙齒類動物(例如小鼠或大鼠)每天接受可產(chǎn)生體內(nèi)治療有效濃度的最低劑量的兩倍濃度投藥處理5至10天后，所造成肝對體重比例的增加不超過平行對照組(matched control)的100％時，則該化合物即″不會造成顯著的肝腫大″。在更佳的具體實施例中，此等劑量不會使肝腫大程度超過平行對照組的75％或50％。若采用非嚙齒類動物(例如狗)時，此等劑量不應(yīng)使肝對體重比例的增加超過平行對照組的50％，較佳不超過25％，更佳為不超過10％。此等分析法中，較佳投藥劑量包括非經(jīng)腸通式或口服投與0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg。
同樣地，若實驗室嚙齒類動物接受可產(chǎn)生體內(nèi)治療有效濃度的最低劑量的兩倍濃度投藥后，不會使實驗室嚙齒類動物血清中ALT、LDH或AST濃度提高程度超過平行偽處理對照組(mock-treated control)的100％時，該化合物即″不會促進肝臟酶大量釋出″。在更佳的具體實施例中，此等劑量不會使此等血清濃度超過平行對照組的75％或50％。或者，若在體外肝細胞分析法中，濃度(于體外與肝細胞接觸及培養(yǎng)的培養(yǎng)基中或其它此等溶液中)等于化合物的體內(nèi)最低治療有效濃度的兩倍時，不會使任何此等肝臟酶釋放到培養(yǎng)基中的可檢測量高于平行偽處理的對照組細胞培養(yǎng)基中所觀察到的基底值，則該化合物″不會促進肝臟酶大量釋出″。在更佳的具體實施例中，當化合物的濃度為體內(nèi)最低治療有效濃度的5倍(較佳為10倍)時，不會使任何此等肝臟酶釋放到培養(yǎng)基中的可檢測量高于基底值。
其它具體實施例中，某些較佳化合物不會在其濃度等于體內(nèi)最低治療有效濃度時抑制或誘發(fā)微粒體細胞色素P450酶活性，如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。
某些較佳化合物在其濃度等于體內(nèi)最低治療有效濃度時，不會致使染色體斷裂(例如采用小鼠紅血球前驅(qū)物細胞小核分析法、Ames小核分析法、螺旋小核分析法等等測定)。其它具體實施例中，某些較佳化合物在此等濃度下不會誘發(fā)姊妹染色單體交換(例如中國倉鼠卵巢細胞)。
如下文所討論，為了檢測的目的，本文所提供的VR1調(diào)節(jié)劑可標記同位素或放射性。例如通式I-III化合物中可能有一個或多個原子被原子量或質(zhì)量數(shù)不同于通常天然存在的原子量或質(zhì)量數(shù)的相同元素的原子置換。本文所提供化合物中可出現(xiàn)的同位素實施例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟與氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F與36Cl。此外，經(jīng)重同位素如氘(即2H)取代時，可因代謝安定性較高而產(chǎn)生某些治療優(yōu)勢，例如提高體內(nèi)半衰期或降低所需劑量，因此有時候較有利。
經(jīng)取代的喹啉-4-基胺類似物的制備經(jīng)取代的喹啉-4-基胺類似物通常采用標準合成法制備。起始原料可自如Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)藥廠供貨商所提供的商品取得，或可由自商品取得的前驅(qū)物，采用已建立的方法制備。例如可采用類似下列反應(yīng)圖所示的合成途徑，及合成有機化學相關(guān)領(lǐng)域中已知的合成法一起制備。下列反應(yīng)圖中的各代號是指與本文所提供化合物的說明一致的任何基團。
下列反應(yīng)圖與實施例中所使用的其它定義為Ac2O乙酸酐AcOH 乙酸CDCl3氘化氯仿δ 化學位移DME乙二醇二甲基醚DMF二甲基酰胺DPPF 1，1′-雙(二苯基膦基)二茂絡(luò)鐵EDCl 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽Et 乙基EtOH 乙醇1H NMR質(zhì)子核磁共振HPLC 高壓液相層析法Hz 赫茲iPr異丙基iPrOH 異丙醇LCMS 液相層析法/質(zhì)譜KHMDS 雙(三甲硅烷基)胺化鉀MS 質(zhì)譜(M+1) 質(zhì)量+1KtBuO 第三丁醇鉀MeOH 甲醇THF四氫呋喃Pd2(dba)3三[二亞苯甲基丙酮]二鈀Pd2(PPh3)4四(三苯基膦基)鈀(O)Xanthos4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基-呫噸反應(yīng)

圖1 反應(yīng)圖2
反應(yīng)圖3 反應(yīng)圖4
反應(yīng)圖5 反應(yīng)圖6
反應(yīng)圖7 反應(yīng)圖8
反應(yīng)圖9 反應(yīng)圖10
反應(yīng)圖11 某些具體實施例中，本文所提供化合物可包含一個或多個不對稱碳原子，因此化合物可以不同立體異構(gòu)型存在。此等型可為例如外消旋物或光學活性型。如上述，所有立體異構(gòu)物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。盡管如此，仍可能需要得到單一鏡像異構(gòu)物(即光學活性型)。制備單一對鏡像構(gòu)物的標準方法包括不對稱合成法與外消旋物解析法。外消旋物解析法可依例如一般方法進行如于解析劑(resolving agent)存在下結(jié)晶，或使用例如手性HPLC管柱層析。
化合物可在其合成法中使用包含至少一個放射性同位素原子的前驅(qū)物進行放射性標記。各放射性同位素較佳為碳(例如14C)、氫(例如3H)、硫(例如35S)或碘(例如125I)。氚標記的化合物也可以下列方法經(jīng)催化制備于氚化的乙酸中，使用鉑催化的交換反應(yīng)；于氚化的三氟乙酸中，使用酸催化的交換反應(yīng)；或使用化合物作為底物，與氚氣體進行非均相催化的交換反應(yīng)。此外，某些前驅(qū)物可依需要使用氚氣體進行氚-鹵素交換反應(yīng)，使用氚氣體還原不飽和鍵或使用硼氚化鈉還原。放射性標記的化合物制備可由專為合成放射性標記的探針化合物的放射性同位素供貨商進行。
藥物組合物本發(fā)明也提供一種藥物組合物，其包含一種或多種經(jīng)取代的喹啉-4-基胺類似物，及至少一種生理上可接受的載劑或賦形劑。藥物組合物可包含例如下列一項或多項水、緩沖液(例如中性的緩沖生理鹽水或磷酸鹽緩沖生理鹽水)、乙醇、礦物油、植物油、二甲亞砜、碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露糖醇、蛋白質(zhì)、輔劑、多肽或氨基酸(如甘氨酸)、抗氧化劑、螯合劑如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐劑。此外，本文所提供的藥物組合物中也可(但不一定)包括其它活性成分。
藥物組合物可配制供任何適當投藥方式使用，包括例如局部、口服、經(jīng)鼻、經(jīng)直腸或非經(jīng)腸通式投藥。本文所采用術(shù)語非經(jīng)腸式包括經(jīng)皮下、皮內(nèi)、血管內(nèi)(例如靜脈內(nèi))、肌內(nèi)、脊髓內(nèi)、顱內(nèi)、鞘內(nèi)、與腹膜內(nèi)注射，及任何類似的注射或輸液技術(shù)。某些具體實施例中，以適合口服的組合物較佳。此等組合物包括例如錠劑、糖衣錠、菱形錠、水性或油性懸浮液、可勻散的粉劑或粒劑、乳液、硬性或軟性膠囊或糖漿或西也劑。其它具體實施例中，本發(fā)明組合物可呈冷凍干燥物配制。局部投藥用配方可能較適于某些病癥(例如用于治療皮膚病如燒傷或搔癢)。直接投藥至膀胱的配方(膀胱內(nèi)投藥，intravesicularadministration)可能較適于治療尿失禁及膀胱過動癥。
口服用組合物還可包含一種或多種成分，如甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和/或防腐劑，以提供吸引人且適口的制劑。錠劑包含活性成分與適合制造錠劑的生理上可接受的賦形劑混合。此等賦形劑包括例如惰性稀釋劑(例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉)、制粒劑與崩解劑(例如玉米淀粉或藻酸)、結(jié)合劑(例如淀粉、明膠或金合歡膠)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。錠劑可以沒有包衣或可依已知技術(shù)包覆包衣，以延緩于胃腸道中崩解與吸收，從而提供較長期的持續(xù)作用。例如可使用延時材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服用配方也可呈硬明膠囊，其中是由活性成分與惰性固體稀釋劑混合(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)，或呈軟明膠囊，其中是活性成分與水或油介質(zhì)混合(例如花生油、液態(tài)石蠟或橄欖油)。
水性懸浮液包含活性成分(群)與適合制造水性懸浮液的賦形劑混合。此等賦形劑包括懸浮劑(例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃耆膠與金合歡膠)；與勻散劑或濕化劑(例如天然磷脂如卵磷脂、亞烴基氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯硬脂酸酯、環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物如十七碳伸乙基氧基鯨蠟醇、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇的部份酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部份酯的縮合產(chǎn)物如聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。水性懸浮液也可包含一種或多種防腐劑例如乙烷基或正丙基對羥基安息香酸鹽、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑與一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
油性懸浮液的配制可將活性成分(群)懸浮于植物油中(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油中如液態(tài)石蠟。油性懸浮液可包含稠化劑如蜂蠟、硬性石蠟或鯨蠟醇?？商砑犹鹞秳?如如上述)和/或調(diào)味劑，以提供適口的制劑。此等懸浮液可添加抗氧化劑如抗壞血酸進行防腐。
適合制備水性懸浮液的可勻散性粉劑與粒劑可加水，使活性成分與勻散劑或濕化劑、懸浮劑與一種或多種防腐劑混合。合適的勻散劑或濕化劑及懸浮劑實施例已如上述。也可包含其它賦形劑如甜味劑、調(diào)味劑與著色劑。
藥物組合物也可配制成水包油性乳液。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)、礦物油(例如液態(tài)石蠟)或其混合物。合適的乳化劑包括天然膠質(zhì)(例如金合歡膠或黃耆膠)、天然磷脂(例如大豆卵磷脂、與衍生自脂肪酸及己糖醇的酯或部份酯)、酸酐(例如山梨糖醇酐單油酸酯)及衍生自脂肪酸及己糖醇的部份酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。乳液也可包含一種或多種甜味劑和/或一種或多種調(diào)味劑。
糖漿與西也劑可使用甜味劑配制，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此等配方也可包含一種或多種緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
局部投藥用配方典型地包含與活性成分(群)組合的局部用媒劑，且可添加或不添加其它可視需選用的成分。合適的局部用媒劑與其它成分是本領(lǐng)域熟知的，且應(yīng)該了解，其可依特定的物理形式與傳送模式選擇媒劑。局部用媒劑包括水；有機溶劑如醇類(例如乙醇或異丙醇)或甘油；二醇類(例如丁二醇、異戊間二烯二醇或丙二醇)；脂族醇(例如羊毛脂)；水與有機溶劑的混合物，及有機溶劑的混合物如醇與甘油；以脂質(zhì)為主的物質(zhì)如脂肪酸、酰基甘油(包括油類如礦物油，與天然或合成的脂肪)、磷酸甘油酯、神經(jīng)鞘脂質(zhì)與蠟類；以蛋白質(zhì)為主的物質(zhì)如膠原與明膠；以聚硅氧為主的物質(zhì)(包括非揮發(fā)性及揮發(fā)性)；與以烴為主的物質(zhì)如微囊海綿與聚合物基質(zhì)。組合物可另包括一種或多種適合改善所施用配方的安定性或有效性的成分，如安定劑、懸浮劑、乳化劑、粘度調(diào)整劑、膠凝劑、防腐劑、抗氧化劑、皮膚滲透加強劑、濕化劑與持續(xù)釋放性材料。此等成分的實施例說明于Martindale的The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press，London1993)與Martin(編輯)的Remington′s Pharmaceutical Sciences。配方可包括微膠囊，如羥甲基纖維素或明膠微膠囊、微脂粒、白蛋白微小球、微乳液、毫微粒子或毫微膠囊。
局部用配方可制成多種物理型式，包括例如固體、糊劑、乳霜、泡沫物、洗液、凝膠、粉劑、水性液體與乳液。此等型式的物理外觀與粘度可通過使用配方中所含乳化劑與粘度調(diào)整劑及其用量來控制。固體通常堅實，無法傾倒，經(jīng)常配制成棒狀或桿狀或粒狀；固體可不透明或透明，其可視需要包含溶劑、乳化劑、濕化劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑與其它可提高或加強最終產(chǎn)物效力的活性成分。乳霜與洗液通常類似，其差異主要在其粘度；洗液與乳霜二者均可能不透明、半透明或澄清，且經(jīng)常包含乳化劑、溶劑與粘度調(diào)整劑，及濕化劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑與其它可提高或加強最終產(chǎn)物效力的活性成分。凝膠可制成多種不同粘度，由濃稠或高粘度至稀薄或低粘度。此等配方如同洗液與乳霜，也可包含溶劑、乳化劑、濕化劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑與其它可提高或加強最終產(chǎn)物效力的活性成分。液體比乳霜、洗液或凝膠稀薄，通常不包含乳化劑。液態(tài)局部產(chǎn)品經(jīng)常包含溶劑、乳化劑、濕化劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑與其它可提高或加強最終產(chǎn)物效力的活性成分。
適用于局部用配方的乳化劑包括(但不限于)離子性乳化劑、鯨蠟醇、非離子性乳化劑如聚氧乙烯油基醚、PEG-40硬脂酸酯、鯨蠟硬脂醇醚(ceteareth)-12、鯨蠟硬脂醇醚-20、鯨蠟硬脂醇醚-30、鯨蠟硬脂醇(ceteareth alcohol)、PEG-100硬脂酸酯與硬脂酸甘油酯。合適的粘度調(diào)整劑包括(但不限于)保護性膠體或非離子性膠質(zhì)如羥乙基纖維素、黃原膠、硅酸鎂鋁、硅石、微晶蠟、蜂蠟、石蠟與棕櫚酸鯨蠟酯。凝膠組合物的形成可添加膠凝劑如幾丁聚醣、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚四元鹽(polyquaterniums)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯高分子(carbomer)或氨化甘草酸鹽。合適的界面活性劑包括(但不限于)非離子性、兩性、離子性與陰離子性界面活性劑。局部用配方中可使用例如下列一種或多種二甲硅酮共多元醇、聚山梨醇酐脂肪酸酯20、聚山梨醇酐脂肪酸酯40、聚山梨醇酐脂肪酸酯60、聚山梨醇酐脂肪酸酯80、月桂酰胺DEA、椰子酰胺DEA與椰子酰胺MEA、油基甜菜堿、椰子酰胺丙基磷脂?；鵓G-二銨化氯、與月桂基醚硫酸銨。合適的防腐劑包括(但不限于)抗微生物劑如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸與甲醛，及物理性安定劑與抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸鈉/抗壞血酸與沒食子酸丙酯。合適的濕化劑包括(但不限于)乳酸與其它羥基酸與其鹽類、甘油、丙二醇與丁二醇。合適的軟化劑包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、膽固醇、凡士林、新戊酸異硬脂基酯與礦物油。合適的香料與色素包括(但不限于)FD&C紅色40號與FD&C黃色5號。局部用配方中可包含的其它成分包括(但不限于)研磨劑、吸收劑、抗結(jié)塊劑、消泡劑、抗靜電劑、收斂劑(例如金縷梅、酒精與藥草萃液如甘菊萃液)、結(jié)合劑/賦形劑、緩沖劑、螯合劑、膜形成劑、調(diào)理劑、推進劑、不透明劑、pH調(diào)整劑與保護劑。
配制凝膠的合適局部用媒劑實施例為羥丙基纖維素(2.1％)；70/30異丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；與聚山梨醇酐脂肪酸酯80(1.9％)。調(diào)配泡沫的合適局部用媒劑實施例是鯨蠟醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％；Quaternium 52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95 PGF3(61.05％)；去離子水(30.05％)；P75烴推進劑(4.30％)。所有百分比均以重量計。
傳送局部用組合物的典型方式包括使用手指涂抹；使用物理性涂抹器施用如布、衛(wèi)生紙、棉花、小棒或刷子；噴灑(包括噴霧、氣霧或泡沫噴灑)；滴藥法；傾注；浸泡；及潤洗。也可使用控制釋放的媒劑。
藥物組合物也可制成無菌的注射用水性或油性懸浮液。依所使用的媒劑與濃度而定，調(diào)節(jié)劑可以懸浮或溶解于媒劑中。此等組合物可依據(jù)本領(lǐng)域已知的方式，使用如上述的合適勻散劑、濕化劑和/或懸浮劑配制?？山邮艿拿絼┡c溶劑中，可使用水、1，3-丁二醇、林格氏溶液與等張性氯化鈉溶液。此外，可使用無菌的非揮發(fā)油類作為溶劑或懸浮介質(zhì)。因此任何無刺激性的非揮發(fā)油均可使用，包括合成的單-或二酸甘油酯。此外，用于制備注射用化合物的脂肪酸如油酸與輔劑如局部麻醉劑、防腐劑和/或緩沖劑可溶于媒劑中。
化合物也可配制成栓劑(例如經(jīng)直腸投藥用)。此等組合物的制法可由藥物與常溫下呈固體，但在直腸溫度下卻呈液體的無刺激性賦形劑混合，因此可于直腸中融化釋出藥物。合適的賦形劑包括例如可可奶油與聚乙二醇。
藥物組合物可配制成持續(xù)釋放配方(即如投藥后可緩慢釋出調(diào)節(jié)劑的膠囊配方)。此等配方通常依已知的技術(shù)制備并經(jīng)例如口、直腸或皮下植入投藥，或植入所需目標位置。此等配方中使用的載劑為生物可兼容性，生物也可降解；較佳配方可釋放相當恒定濃度的調(diào)節(jié)劑。持續(xù)釋放配方中的調(diào)節(jié)劑含量是依例如植入位置、釋放速度與所期望持續(xù)時間與所治療或預(yù)防病癥的性質(zhì)而定。
外加或并用上述投藥法外，調(diào)節(jié)劑也可合宜地加至食物或飲水中(例如供投藥給非人類動物時，包括寵物(如狗與貓)與家畜)。動物飼料與飲水組合物的調(diào)配使動物在進食時，同時攝取適量組合物。也適合使組合物形成可加至飼料或飲水中的預(yù)混合物。
VR1調(diào)節(jié)劑通常以辣椒堿受體調(diào)節(jié)量投與，較佳為治療有效量。較佳的全身劑量不超過每天每公斤體重50毫克(例如每天每公斤體重約0.001毫克至約50毫克)，口服劑量通常高于靜脈內(nèi)投藥劑量的約5-20倍(例如每天每公斤體重0.01至40毫克)。
可與載劑材料組合使用形成單一劑量單位的活性成分用量將依例如所治療患者及特定的投藥模式變化。劑量單位通常包含約10微克至約500毫克活性成分。最佳劑量可采用本領(lǐng)域已知的例行試驗與方法決定。
藥物組合物可包裝用于治療對VR1調(diào)節(jié)作用有反應(yīng)的病癥(例如治療暴露到類香草醇配體、疼痛、搔癢、肥胖或尿失禁)。包裝的藥物組合物可包括一容器，內(nèi)裝治療有效量的至少一種本文所說明的VR1調(diào)節(jié)劑及說明書(例如卷標)，指示其中所包含的組合物是用于治療患者對VR1調(diào)節(jié)作用有反應(yīng)的病癥。
使用方法本文所提供化合物可用于多方面改變辣椒堿受體的活性和/或活化作用，包括體內(nèi)與體外。某些方面，VR1拮抗劑可用于體外或體內(nèi)抑制類香草醇配體促效劑(如辣椒堿和/或RTX)與辣椒堿受體結(jié)合。一般而言，此等方法包括的步驟為由辣椒堿受體與辣椒堿受體調(diào)節(jié)量的一種或多種本文所提供的VR1調(diào)節(jié)劑于類香草醇配體存在下，于水溶液中及于其它適合配體與辣椒堿受體結(jié)合的條件下接觸。辣椒堿受體可呈溶液或懸浮液(例如存在于分離的膜或細胞制劑中)，或存在于培養(yǎng)或分離的細胞中。某些具體實施例中，辣椒堿受體是由患者的神經(jīng)元細胞表達，且該水溶液為體液。較佳者，可對動物投與一種或多種VR1調(diào)節(jié)劑，其投藥量應(yīng)使動物體內(nèi)至少一種體液所含類似物的治療有效濃度為1微摩爾濃度或以下；較佳為500毫微摩爾濃度或以下；更佳為100毫微摩爾濃度或以下，50毫微摩爾濃度或以下，20毫微摩爾濃度或以下，或10毫微摩爾濃度或以下。例如此等化合物的投藥劑量可小于20毫克/公斤體重，較佳為小于5毫克/公斤，有時候小于1毫克/公斤。
本文也提供一種調(diào)節(jié)(較佳為抑制)細胞辣椒堿受體的信息傳遞活性(即鈣傳導(dǎo))的方法。此等調(diào)節(jié)法是由辣椒堿受體(體外或體內(nèi))與辣椒堿受體調(diào)節(jié)量的一種或多種本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑，于適合調(diào)節(jié)劑(群)與受體結(jié)合的條件下接觸而達成。受體可呈溶液或懸浮液，存在于培養(yǎng)或分離的細胞制劑中或在患者體內(nèi)的細胞中。例如細胞可為于動物體內(nèi)接觸的神經(jīng)元細胞?；蛘撸摷毎蔀橛趧游矬w內(nèi)接觸的上皮細胞，如膀胱上皮細胞(泌尿上皮細胞；urothelial cell)或呼吸道上皮細胞。信息傳遞活性的調(diào)節(jié)作用可通過檢測其對鈣離子傳導(dǎo)性的影響來分析(也稱為鈣離子移動或流量)。信息傳遞活性的調(diào)節(jié)作用也可通過檢測接受本文所提供一種或多種VR1調(diào)節(jié)劑治療的患者的癥狀改變來分析(例如疼痛、燒傷感覺、支氣管收縮、發(fā)炎、咳嗽、呃逆、搔癢、尿失禁或膀胱過動癥)。
本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑(群)較佳為經(jīng)口或局部投與患者(例如人類)，且當調(diào)節(jié)VR1信息傳遞活性時，其存在于動物的至少一種體液中。用于此方法于體外調(diào)節(jié)VR1信息傳遞活性的較佳VR1調(diào)節(jié)劑濃度為1毫微摩爾濃度或以下，較佳為100微微摩爾濃度或以下，更佳為20微微摩爾濃度或以下，及于體液如血液中的體內(nèi)濃度為1微摩爾濃度或以下，500毫微摩爾濃度或以下，或100毫微摩爾濃度或以下。
本發(fā)明并提供一種治療對VR1調(diào)節(jié)作用有反應(yīng)的病癥的方法。本發(fā)明中，術(shù)語″治療″包括緩和疾病的治療法及癥狀處理，其可為預(yù)防性(即在癥狀出現(xiàn)之前處理，以預(yù)防、延緩或降低癥狀的嚴重性)或治療性(即在癥狀出現(xiàn)后處理，以降低癥狀的嚴重性和/或持續(xù)時間)。不論類香草醇配體的局部含量，若病癥的特征為辣椒堿受體活性不當，和/或若辣椒堿受體活性的調(diào)節(jié)作用造成病癥或其癥狀減輕時，則稱該病癥″對VR1調(diào)節(jié)作用有反應(yīng)″。此等病癥包括例如因暴露到VR1活化刺激所造成的癥狀、疼痛、呼吸病變?nèi)缦?，與慢性阻塞性肺病、搔癢、尿失禁、膀胱過動癥、咳嗽、呃逆與肥胖，其更詳細說明于下文中。此等病癥可采用本領(lǐng)域已知的標準診斷及追蹤?；颊呖砂ㄈ祟悺⒓彝櫸锱c家畜，其劑量如上述。
療程可能隨所使用的化合物與所治療的特定病癥而定。然而，治療大多數(shù)病變時，以每天投藥4次或以下的頻率較佳。通常，以每天投藥2次的劑量療程更佳，以每天投藥1次特別佳。治療急性疼痛時，需要可迅速達到有效濃度的單一劑量。然而應(yīng)該了解，對任何特定患者的特定劑量與療程將依多項因素決定，包括所使用特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康情形、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑與排泄速度、藥物組合與治療期間特定疾病的嚴重性。通常，以足以提供有效治療的最低劑量較佳。通?？刹捎眠m合所治療或預(yù)防病癥的醫(yī)學或獸醫(yī)學標準追蹤患者以偵測療效。
因暴露到辣椒堿受體活化刺激而產(chǎn)生癥狀的患者包括因熱、光、催淚氣體或酸而引起灼傷的個體及粘膜暴露到(例如因食入、吸入或眼睛接觸)辣椒堿(例如辣椒或胡椒噴霧)或相關(guān)刺激物如酸、催淚氣體或空氣污染的個體。所產(chǎn)生的癥狀(可使用本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑，尤指拮抗劑治療的癥狀)可包括例如疼痛、支氣管收縮與發(fā)炎。
可使用本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑治療的疼痛可為慢性或急性疼痛，包括(但不限于)周邊神經(jīng)所介導(dǎo)的疼痛(尤指神經(jīng)性疼痛)。本文所提供化合物可用于治療例如乳房切除手術(shù)后疼痛癥候群、殘肢疼痛、幻肢疼痛、口腔神經(jīng)性疼痛、牙痛(牙齒疼痛)、齒列疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變、反射性交感神經(jīng)失養(yǎng)癥、三叉神經(jīng)痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、格林-巴利(Guillain-Barre)癥候群、感覺異常性股痛、口腔灼熱癥候群和/或兩側(cè)周圍神經(jīng)病變。其它神經(jīng)性疼痛病癥包括灼痛(反射性交感神經(jīng)失養(yǎng)癥-RSD、周邊神經(jīng)損傷后續(xù)發(fā))、神經(jīng)炎(包括例如坐骨神經(jīng)炎、周邊神經(jīng)炎、多發(fā)神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、節(jié)段神經(jīng)炎與貢博氏(Gombault′s)神經(jīng)炎)、神經(jīng)元炎、神經(jīng)痛(例如如上述者、頸臂神經(jīng)痛、顱神經(jīng)痛、膝狀神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、偏頭痛神經(jīng)痛、自發(fā)性神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、下頜關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、莫頓氏(Morton′s)神經(jīng)痛、鼻睫狀神經(jīng)痛、枕骨神經(jīng)痛、紅色神經(jīng)痛(red neuralgia)、斯盧德氏(Sluder′s)神經(jīng)痛、脾顎神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛與翼管神經(jīng)痛)、與手術(shù)相關(guān)的疼痛、肌肉骨胳疼痛、AIDS相關(guān)神經(jīng)病變、MS的相關(guān)神經(jīng)病變及脊柱疼痛的相關(guān)疼痛。頭痛包括涉及周邊神經(jīng)活性的疼痛，如竇、簇集(即偏頭痛神經(jīng)痛)與一些緊張性頭痛與偏頭痛，也可依本文的說明治療。例如當患者出現(xiàn)偏頭痛前的先兆時，即可投與本文所提供的化合物預(yù)防偏頭痛。其它可依本文所說明治療的疼痛病癥包括″口腔灼熱癥候群″、分娩疼痛、沙爾科氏(Charcot′s)疼痛、腸脹氣疼痛、月經(jīng)疼痛、急性與慢性背痛(例如下背疼痛)、痔瘡疼痛、消化不良疼痛、心絞痛、神經(jīng)根疼痛、等位疼痛與異位疼痛-包括癌癥的相關(guān)疼痛(例如骨癌患者)、與暴露到毒液有關(guān)的疼痛(與發(fā)炎)(例如因蛇咬傷、蜘蛛咬傷、或昆蟲叮咬)及創(chuàng)傷的相關(guān)疼痛(例如手術(shù)后疼痛、割傷疼痛、挫傷與斷骨，與灼傷疼痛)。其它可依本文所述治療的疼痛病癥包括與炎性腸道疾病、激惹性腸道癥候群和/或炎性腸道疾病相關(guān)的疼痛。
某些方面，本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑可用于治療機械性疼痛。本文所采用術(shù)語″機械性疼痛″指頭痛以外的疼痛，其不為神經(jīng)病變性或因暴露到熱、冷或外來化學刺激所致。機械性疼痛包括物理性創(chuàng)傷(不為熱或化學灼傷或其它暴露到有害化學物質(zhì)的刺激和/或疼痛)如手術(shù)后疼痛及因割傷、挫傷與斷骨引起的疼痛；牙痛、齒列疼痛；神經(jīng)根疼痛；骨關(guān)節(jié)炎；類風濕關(guān)節(jié)炎；纖維肌痛；感覺異常性股痛；背痛；癌癥的相關(guān)疼痛；心絞痛；腕管癥候群；及因骨折、分娩、痔瘡、腸部脹氣、消化不良及月經(jīng)引起的疼痛。
可治療的搔癢病癥包括干癬性搔癢、因血液透析引起的搔癢、aguagenic搔癢，及與外陰前庭炎有關(guān)的搔癢、接觸性皮膚炎、昆蟲叮咬與皮膚過敏?？梢辣疚恼f明治療的尿道病癥包括尿失禁(包括滿溢性尿失禁、急迫性尿失禁及壓力性尿失禁)，及過激性或不穩(wěn)定膀胱癥狀(包括因脊柱造成迫尿肌屈曲過度與膀胱過度敏感)。某些此等治療法中，VR1調(diào)節(jié)劑是經(jīng)由導(dǎo)管或類似裝置投藥，以直接注射VR1調(diào)節(jié)劑至膀胱中。本文所提供化合物也可用為止咳劑(預(yù)防、緩解或壓抑咳嗽)及治療呃逆，及促進肥胖患者減輕體重。
其它方面，本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑可用于組合療法中，供治療涉及發(fā)炎成分的病癥。此等病癥包括例如自體免疫病變與已知具有發(fā)炎成分的病理性自體免疫反應(yīng)，包括(但不限于)關(guān)節(jié)炎(尤指類風濕關(guān)節(jié)炎)、干癬、克隆氏癥(Crohn′s disease)、紅斑性狼瘡、應(yīng)激性腸道癥候群、組織移植物排斥與移植器官的超急性排斥。其它此等病癥包括創(chuàng)傷(例如頭部或脊柱受傷)、心臟-與腦-血管疾病與某些傳染性疾病。
此等組合療法中，VR1調(diào)節(jié)劑是與消炎劑一起投與患者。VR1調(diào)節(jié)劑與消炎劑可存在同一藥物組合物中，或可分開依任一順序投藥。消炎劑包括例如非類固醇消炎藥(NSAIDs)、非專一性與環(huán)氧化酶-2(COX-2)專一性環(huán)氧化酶抑制劑、金化合物、皮質(zhì)類固醇、氨甲喋呤、腫瘤壞死因子(TNF)受體拮抗劑、抗-TNFα抗體、抗-C5抗體與介白素-1(IL-1)受體拮抗劑。NSAID實施例包括(但不限于)布洛芬(ibuprofen)(例如ADVILTM、MOTRINTM)、氟布洛芬(flurbiprofen)(ANSAIDTM)、萘普生(naproxen)或萘普生鈉(例如NAPROSYN、ANAPROX、ALEVETM)、雙氯芬酸(diclofenac)(例如CATAFLAMTM、VOLTARENTM)、雙氯芬酸鈉與米索前列醇(misoprostol)的組合(例如ARTHROTECTM)、速靈達(sulindac)(CLINORILTM)、噁丙嗪(oxaprozin)(DAYPROTM)、二氟尼柳(diflunisal)(DOLOBIDTM)、炎痛喜康(piroxicam)(FELDENETM)、吲哚美辛(indomethacin)(INDOCINTM)、乙哚乙酸鹽(etodolac)(LODINETM)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)(NALFONTM)、酮洛芬(ketoprofen)(例如ORUDISTM、ORUVAILTM)、萘丁美酮鈉(sodium nabumetone)(RELAFENTM)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(AZULFIDINETM)、托美汀鈉(tolmetin sodium)(TOLECTINTM)、及羥氯喹寧(hydroxy chloroquine)(PLAQUENILTM)。一種特別種類的NSAID包括抑制環(huán)氧化酶(COX)的化合物，如希利克補(celecoxib)(CELEBREXTM)與洛菲克補(rofecoxib)(VIOXXTM)。NSAID還包括水楊酸鹽如乙?；畻钏峄虬⑺酒チ?、水楊酸鈉、膽堿與水楊酸鎂(TRILISATETM)與雙水楊酯(salsalate)(DISALCIDTM)及皮質(zhì)類固醇如可體松(CORTONETM乙酸鹽)、地塞美松(dexamethasone)(例如DECADRONTM)、甲基氫化潑尼松(methylprednisolone)(MEDROLTM)、氫化潑尼松(prednisolone)(PRELONETM)、氫化潑尼松磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)(PEDIAPREDTM)與潑尼松(prednisone)(例如PREDNICEN-MTM、DELTASONETM、STERAPREDTM)。
此等組合療法中，VR1調(diào)節(jié)劑的合適劑量通常如上述。消炎劑的劑量與投藥方法可三見例如制造商于”Physician′s Desk Reference”中的說明。某些具體實施例中，VR1調(diào)節(jié)劑與消炎劑的組合投藥結(jié)果可降低消炎劑要產(chǎn)生治療效果時所需劑量。因此，本發(fā)明組合或組合治療法中，消炎劑的劑量最好低于不與VR1拮抗劑組合投藥時，制造商所建議的最高消炎劑劑量。此劑量低于不與VR1拮抗劑組合投藥時，制造商所建議的最高消炎劑劑量的3/4時更佳，甚至更佳為低于1/2，極佳為低于1/4，最佳劑量為低于最高劑量的10％。應(yīng)該了解，組合中VR1拮抗劑成分要達到所需效果時所需劑量同樣會受組合中消炎劑成分劑量與效力影響。
某些較佳具體實施例中，VR1調(diào)節(jié)劑與消炎劑的組合投藥法是將一種或多種VR1調(diào)節(jié)劑與一種或多種消炎劑包裝在同一包裝中，其可在同一包裝中分裝在不同容器中、或由一種或多種VR1拮抗劑與一種或多種消炎劑形成混合物裝在同一容器中。較佳混合物是配制成口服投藥用(例如形成丸劑、膠囊、錠劑，等等)。某些具體實施例中，包裝中包含卷標，指示該一種或多種VR1調(diào)節(jié)劑與一種或多種消炎是用于共同治療發(fā)炎疼痛病癥。極佳的一種組合為其中的消炎劑(群)包括至少一種COX-2專一性環(huán)氧化酶抑制劑如法克補(valdecoxib)(BEXTRA)、路米克補(lumiracoxib)(PREXIGETM)、抑特克補(etoricoxib)(ARCOXIA)、希利克補(celecoxib)(CELEBREX)和/或洛菲克補(rofecoxib)(VIOXX)。
其它方面，本文所提供VR1調(diào)節(jié)劑可與一種或多種其它解除疼痛的醫(yī)藥組合使用。某些此等醫(yī)藥也為上列的消炎劑。其它此等醫(yī)藥為麻醉-止痛劑，其典型作用在一種或多種類鴉片受體亞型(例如μ、κ和/或δ)，較佳為作為促效劑或部份促效劑。此等藥劑包括鴉片制劑、鴉片制劑衍生物與類鴉片劑，及其藥學上可接受的鹽類與水合物。較佳具體實施例中，麻醉-止痛劑的明確實施例包括阿芬他尼(alfentanyl)、安依痛(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、貝齊酰胺(bezitramide)、丁丙諾菲(buprenorphine)、可待因(codeine)、二乙?；鋯岱?、二乙?；鶈岱取⒍淇纱?、地芬諾酯(diphenoxylate)、乙基嗎啡、芬坦尼(fentanyl)、海若因、氫可酮、氫化嗎啡酮(hydromorphone)、異美沙酮(isomethadone)、左旋甲嗎凡(levomethorphan)、左旋凡(levorphane)、左嗎喃(levorphanol)、麥啶(meperidine)、美索辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、甲嗎凡(methorphan)、甲基二氫嗎啡酮(metopon)、嗎啡、鴉片萃出物、鴉片液體萃出物、鴉片粉末、鴉片粒劑、生鴉片、鴉片酊劑、羥考酮(oxycodone)、羥氫嗎啡酮(oxymorphone)、帕格利(paregoric)、噴他左辛(pentazocine)、派替啶(pethidine)、安唑辛(phenazocine)、去痛定(piminodine)、丙氧吩(propoxyphene)、消旋甲嗎喃(racemethorphan)、消旋嗎喃(racemorphan)、蒂巴因(thebaine)與上述制劑的藥學上可接受的鹽類與水合物。
麻醉止痛劑的其它實施例包括乙酰吩(acetorphine)、乙?；淇纱颉⒁阴Ｃ郎炒?acetylmethadol)、烯丙基普洛定(allylprodine)、α-乙酰美沙醇(alphracetylmethadol)、α-美普定(alphameprodine)、α-美沙醇(alphamethadol)、苯塞定(benzethidine)、苯甲基嗎啡、β-乙酰美沙醇(betacetylmethadol)、β-美普定(betameprodine)、β-美沙醇(betamethadol)、β-普洛定(betaprodine)、丁菲喃(butorphanol)、克尼辛(clonitazene)、可待因甲基溴化物、可待因-N-氧化物、希普嗎啡(cyprenorphine)、二氫脫氧嗎啡(desomorphine)、右旋莫酰胺(dextromoramide)、二普酰胺(diampromide)、二乙基噻丁烯(diethylthiambutene)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、二孟賽哚(dimenoxadol)、二甲庚醇(dimepheptanol)、二甲基噻丁烯(dimethylthiamubutene)、二噁菲定丁酸鹽(dioxaphetyl butyrate)、地匹派酮(dipipanone)、羥蒂巴酚(drotebanol)、乙醇、乙基甲基噻丁烯(ethylmethylthiambutene)、依托噠辛(etonitazene)、依托芬(etorphine)、依托利定(etoxeridine)、夫特定(furethidine)、氫化嗎啡醇(hydromorphinol)、羥基普地定(hydroxypethidine)、酮基貝米酮(ketobemidone)、左旋莫酰胺(levomoramide)、左旋酚?；鶈徉?levophenacylmorphan)、甲基脫氧嗎啡(methyldesorphine)、甲基二氫嗎啡、嗎啡啶(morpheridine)、嗎啡、甲基普酰胺(methylpromide)、嗎啡甲基磺酸酯、嗎啡-N-氧化物、嗎咯吩(myrophin)、納洛酮(naloxone)、納布菲(nalbuyphine)、納曲酮(naltyhexone)、煙可待因(nicocodeine)、煙嗎啡(nicomorphine)、去甲基?；郎炒?noracymethadol)、去甲基左嗎喃(norlevorphanol)、去甲基美沙酮(normethadone)、去甲基嗎啡、去甲基比喃酮(norpipanone)、苯他索卡因(pentazocaine)、吩哚散(phenadoxone)、酚安普酰胺(phenampromide)、酚嗎喃(phenomorphan)、酚普啶(phenoperidine)、吡咯他酰胺(piritramide)、福爾可定(pholcodine)、普庚索辛(proheptazoine)、備解素(properidine)、丙吡氨(propiran)、消旋莫酰胺(racemoramide)、蒂巴康(thebacon)、三甲普定(trimeperidine)與其藥學上可接受的鹽類與水合物。
其它明確的代表性止痛劑包括例如TALWIN Nx與DEMEROL(均來自溫莎藥廠(Sanofi Winthrop Pharmaceuticals；New York，NY))；LEVO-DROMORAN；BUPRENEX(Reckitt & Coleman藥廠；Richmond，VA)；MSIR(Purdue Pharma L.P.藥廠；Norwalk，CT)；DILAUDID(Knoll藥廠；Mount Olive，NJ)；SUBLIMAZE；SUFENTA(Janssen藥廠；Titusville，NJ)；PERCOCET、NUBAIN與NUMORPHAN(均來自Endo藥廠；Chadds Ford，PA)；HYDROSTATIR、MS/S與MS/L(均來自Richwood藥廠；Florence，KY)、ORAMORPHSR與ROXICODONE(均來自Roxanne Laboratories實驗室；Columbus OH)及STADOL(Bristol-Myers Squibb藥廠；New York，NY)。其它止痛劑包括CB2-受體促效劑，如AM1241，及與α2δ次單位結(jié)合的化合物，如紐停(Neurontin)(Gabapentin)與普加靈(pregabalin)。
此等組合療法中合適的VR1調(diào)節(jié)劑劑量通常如上述。其它解除疼痛的醫(yī)藥劑量與投藥方法可三見例如制造商于”Physician′s DeskReference”中的說明。某些具體實施例中，VR1調(diào)節(jié)劑與一種或多種其它解除疼痛醫(yī)藥的組合投藥結(jié)果可降低要產(chǎn)生治療效果時所需各治療劑的劑量(例如其中一種或兩種藥劑的劑量可小于上述或制造商所建議最高劑量的3/4、小于1/2、小于1/4、或小于10％)。某些較佳具體實施例中，VR1調(diào)節(jié)劑與一種或多種其它解除疼痛醫(yī)藥的組合投藥法是如上述，將一種或多種VR1調(diào)節(jié)劑與一種或多種其它解除疼痛的醫(yī)藥包裝在同一包裝中而達成。
作為VR1促效劑的調(diào)節(jié)劑也可用在例如群體控制(替代催淚氣體)或個人保護(例如呈噴霧配方)或經(jīng)由辣椒堿受體去敏感化作用，作為治療疼痛、搔癢、尿失禁或膀胱過動癥的治療劑。通常，用于群體控制或個人保護的化合物是依據(jù)習知催淚氣體或胡椒噴霧技術(shù)而配制及使用。
另一方面，本發(fā)明提供多種本文所提供化合物的非醫(yī)藥體外與體內(nèi)用途。例如此等化合物可加以標記，(于樣本例如細胞制劑或組織切片、制劑或其部份中)用為檢測與定位辣椒堿受體的探針。此外，本文所提供化合物包含合適的反應(yīng)性基團(如芳基羰基、硝基、或疊氮基)時，可用于受體結(jié)合位置的光親和性標記試驗。此外，該化合物也可用為受體活性分析法中的陽性對照組，作為測定候選試劑與辣椒堿受體結(jié)合的能力的標準，或作為正子放射斷層掃瞄攝影(PET)顯影或單光子放射計算機斷層掃瞄攝影(SPECT)的放射追蹤劑。此等方法可用于判別活體中的辣椒堿受體。例如VR1調(diào)節(jié)劑可采用多種習知技術(shù)標記(例如以如本文中說明的放射性核種如氚進行放射性標記)，并與樣本培養(yǎng)一段合適的時間(例如先分析一段結(jié)合時間而決定)。培養(yǎng)后，排除未結(jié)合的化合物(例如通過洗滌)，采用任何適合于所使用標記物的方法檢測已結(jié)合的化合物(例如自動放射照相術(shù)或閃爍計數(shù)法，測定標記放射性的化合物；可采用光譜分析法檢測冷光基團與螢光基團)。依相同方式處理作為對照組而含有有標記的化合物與較高量(例如超過10倍以上)無標記的化合物的平行樣本。試驗樣本中殘留可檢測的標記物含量高于對照組時，表示樣本中含有辣椒堿受體。檢測分析法(包括培養(yǎng)細胞或組織樣本中辣椒堿受體的受體自動放射照相術(shù)(受體圖譜分析；receptor mapping))可依Kuhar述于”Current Protocols inPharmacology(1998)John Wiley & Sons，New York”中第8.1.1至8.1.9.節(jié)中的方法進行。
本文所提供調(diào)節(jié)劑也可用于各種習知細胞分離方法中。例如調(diào)節(jié)劑可連結(jié)至組織培養(yǎng)板或其它擔體的內(nèi)表面，用為固定化的親和性配體，從而于體外分離辣椒堿受體(例如分離表達受體的細胞)。一項較佳具體實施例中，調(diào)節(jié)劑是連結(jié)于螢光標記物，如螢光素，與細胞接觸后，使用螢光活化的細胞篩選法(FACS)分析(或分離)。
本文所提供調(diào)節(jié)劑可進一步用于判別其它可結(jié)合于辣椒堿受體的制劑的分析法。一般而言，此等分析法為標準競爭結(jié)合分析法，其中已結(jié)合的有標記VR1調(diào)節(jié)劑被試驗化合物置換。簡言之，進行此等分析法的方式為(a)由辣椒堿受體與本文所說明有放射性標記的VR1調(diào)節(jié)劑，于可使VR1調(diào)節(jié)劑與辣椒堿受體結(jié)合的條件下接觸，從而產(chǎn)生已結(jié)合的有標記VR1調(diào)節(jié)劑；(b)檢測已結(jié)合的有標記VR1調(diào)節(jié)劑于沒有試驗制劑存在下的信號；(c)由已結(jié)合的有標記VR1調(diào)節(jié)劑與試驗制劑接觸；(d)檢測已結(jié)合的有標記VR1調(diào)節(jié)劑于試驗制劑存在下的信號；及(e)與(b)步驟檢測到的信號比較，檢測(d)步驟信號的下降程度，因此得以判別該制劑是否與辣椒堿受體結(jié)合。
下列實施例是供說明用，并非加以限制。除非另有說明，否則所有試劑與溶劑均為標準商品級，未再進一步純化即使用。采用例行修飾法可以變化起始物與其它所采用的步驟，以制成其它本文所提供的其它化合物。
實施例下列實施例中，質(zhì)譜數(shù)據(jù)為電噴灑MS，是使用加裝Waters 600幫浦，Waters 996光二極管數(shù)組檢測器，Gilson 215自動取樣機與Gilson841微注射器的Micromass Time-of-Flight LCT，以15V或30V錐管電壓(cone voltage)，在陽離子模式下測得。采用MassLynx(AdvancedChemistry Development，Inc；Toronto，Canada)4.0版軟件收集數(shù)據(jù)及分析。取1微升樣本體積注射至50×4.6毫米Chromolith SpeedROD C18管柱中，采用兩相線性梯度，依6毫升/分鐘的流速沖提。采用220至340nm UV范圍內(nèi)測得的總吸光度檢測樣本。沖提條件為移動相A-95/5/0.05水/甲醇/TFA；移動相B-5/95/0.025水/甲醇/TFA。
梯度時間(分鐘)％B0100.51001.21001.2110每次注射的間的總計算機運作時間為2分鐘。
實施例1與2所說明化合物中，依本文實施例6所測定IC50為1微莫耳或以下。
實施例1代表性經(jīng)取代的喹啉-4-基胺類似物的制法A.采用反應(yīng)圖1的制程，依下列步驟制備2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基-(4-三氟甲基苯基)-胺1.2-氰基-3-三氟甲基吡啶 取DMF(3500mL)、H2O(35mL)、2-氯-3-三氟甲基-吡啶(250g；1.38mol)、Zn(CN)-2(97g；0.83mol)、Pd2(dba)3(19.0g)與DPPF(22.4g)于22.0升燒瓶中合并。反應(yīng)混合物中經(jīng)通入N230分鐘進行脫氣。將反應(yīng)混合物加熱至120℃ 4.5小時，此時，再加9.5g Pd2(dba)3與11.2gDPPF至反應(yīng)混合物中。反應(yīng)混合物再于120℃下加熱2小時后，冷卻至室溫一夜。所得深褐色溶液于冰與冷水浴中冷卻。添加含飽和NH4Cl(1380mL)、28％NH4OH(345Ml)與水(1380mL)的混合物，并將該混合物于冰浴中攪拌1小時。在此攪拌混合物中添加3.0升EtOAc，攪拌混合物15分鐘。使用EtOAc(2×2升，2×1.5升)重還抽吸萃取該混合物4次，使EtOAc層與混合物分離。合并的EtOAc萃液經(jīng)1時硅藻土過濾，并以硫酸鈉(500g)脫水。將脫水的萃液過濾，于40℃下真空濃縮至體積3升?；旌衔镉?0℃下真空濃縮，產(chǎn)生深褐色油狀物，經(jīng)真空蒸餾，產(chǎn)生2-氰基-3-三氟甲基吡啶。
2.2-乙酰基-3-三氟甲基吡啶 2-氰基-3-三氟甲基吡啶(179g；1.04mol)與THF(1200mL)于5.0升燒瓶中合并，以冰與鹽混合物冷卻。以90分鐘時間滴加3.0MMeMgI/Et2O(694mL)，同時保持反應(yīng)混合物內(nèi)溫在5℃以下。添加后，反應(yīng)混合物于0℃下再攪拌30分鐘，然后慢慢攪拌倒至含3.0公斤碎冰的12升容器中(6℃)。原有反應(yīng)瓶中未溶解的鎂鹽經(jīng)加冰(750g)中止反應(yīng)，移至12升瓶中。所得混合物經(jīng)6.0N HCl水溶液酸化至pH 2.0，于＜10℃下攪拌30分鐘?；旌衔锝?jīng)EtOAc(5×1升)萃取，合并的萃液經(jīng)鹽水(1.5升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉(500g)脫水。脫水的萃液經(jīng)過濾，于40℃下真空濃縮，產(chǎn)生深褐色油狀物。粗產(chǎn)物真空蒸餾，產(chǎn)生2-乙?；?3-三氟甲基吡啶的透明淺黃色液體。
3.3-二甲基氨基-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮 取2-乙?；?3-三氟甲基吡啶(150g；0.79mol)與(Me)2N-CH(OMe)-2(236g；1.98mol)于1升燒瓶中合并?；旌衔镉?05℃下攪拌加熱5小時。于60℃真空下移除過量(Me)2N-CH(OMe)-2，并將混合物于高度真空下干燥(0.1托)1小時，產(chǎn)生3-二甲基氨基-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮的褐色油狀物。
4.3-氨基-3-甲氧丙烯腈鹽酸鹽 添加丙二腈(198g；3mol)、HCO2Me(1.0L)與MeOH(240mL)至3升燒瓶中，以冰與鹽混合物冷卻。以60分鐘時間滴加SOCl2，同時保持反應(yīng)混合物內(nèi)溫在10℃以下。添加后，反應(yīng)混合物于0至10℃下再攪拌60分鐘，產(chǎn)生黃色固體懸浮液。過濾分離混合物中的鹽，并將該固體經(jīng)HCO2Me(2×75mL)洗滌，風干15分鐘。該鹽于25℃下真空干燥1小時，產(chǎn)生3-胺基-3-甲氧基丙烯腈鹽酸鹽的白色固體。
5.6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]聯(lián)吡啶基-5-腈 取3-二甲基氨基-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮(191.7g；0.79mol)、EtOH(2000mL)、NH4OAc(302.6g；9.93mol)與3-氨基-3-甲氧丙烯腈鹽酸鹽(211.2g；1.57mol)于5升燒瓶中合并。反應(yīng)混合物加熱至80℃7小時。使混合物冷卻至室溫，減壓排除溶劑。過濾分離此階段的固體，并以少量冷EtOH洗滌，產(chǎn)生133g淺磚紅色固體。固體經(jīng)750mL EtOAc處理，再將該混合物經(jīng)飽和NaHCO3洗滌。該有機萃液經(jīng)硫酸鈉(100g)脫水，過濾，于40℃下真空濃縮，產(chǎn)生6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]聯(lián)吡啶-5-腈的淺磚紅色固體。
6.6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]聯(lián)吡啶基-5-羧酸 取6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]聯(lián)吡啶基-5-腈(2.33g，8.82mmol)溶于12M HCl(50mL)中，于110℃下加熱一夜。減壓排除酸水溶液，產(chǎn)生標題化合物的鹽酸鹽。
7.6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]聯(lián)吡啶基-5-羧酸2，5-二氧代基-吡咯啶-1-基酯 取6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]聯(lián)吡啶基-5-羧酸鹽酸鹽(11.33g，35.44mmol)、N-羥基-琥珀酰亞氨(8.15g，70.9mmol)與EDCI(10.19g，53.16mmol)溶于含無水THF(100mL)與亨尼氏堿(Hunig′s base)(16.12g，125mmol)的溶液中。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌一夜。添加乙酸乙酯(200mL)，并將有機相經(jīng)水(3×100mL)與鹽水(100mL)萃取。有機萃液經(jīng)硫酸鈉脫水，減壓排除溶劑，以產(chǎn)生標題化合物的褐色泡沫狀物。
8.4-羥基-2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-3-羧酸甲酯 取含6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]聯(lián)吡啶基-5-羧酸2，5-二氧代基-吡咯啶-1-基酯(10.4g，27.3mmol)的50mL無水THF溶液一次添加全量至含第三丁醇鉀(7.36g，65.6mmol)與4-甲氧基-乙酰乙酸甲酯(8.77g，60.7mmol)的無水THF(100mL)混合物中。于室溫下攪拌反應(yīng)一夜。加水(30mL)，并將溶液濃縮(約30mL)。所得混合物經(jīng)醚(2×50mL)萃取。將水相經(jīng)鹽酸酸化，以CH2Cl2(4×100mL)萃取。合并的有機萃液經(jīng)硫酸鈉脫水，減壓排除溶劑，產(chǎn)生標題化合物的淺褐色油狀物，靜置時會固化。
9.2-甲氧甲基-7-(3-(三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-醇
取4-羥基-2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-3-羧酸甲酯(200mg，0.508mmol)溶于12M HCl(20mL)中，于110℃下加熱6小時。將反應(yīng)混合物倒至冰上(100g)，以CH2Cl2(4×150mL)萃取。再將合并的有機萃液經(jīng)硫酸鈉脫水，減壓排除溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠制備性TLC，以己烷/丙酮(3∶1)沖提純化，產(chǎn)生標題化合物的白色固體。
10.4-氯-2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶 取2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-醇(191mg，0.569mmol)溶于含氯仿(15mL)、POCl3(0.212mL，2.28mmol)與2，6-二甲基吡啶(0.256mL，2.28mmol)的溶液中。反應(yīng)經(jīng)回流加熱一夜。將該混合物減壓濃縮。使所得殘質(zhì)溶于EtOAc(50mL)中，以水(50mL)、飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)與鹽水(50mL)萃取。有機萃液經(jīng)硫酸鈉脫水，減壓排除溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠管柱層析法，以己烷/EtOAc(1∶1)沖提純化，產(chǎn)生標題化合物的白色固體。
11.2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基-(4-三氟甲基苯基)-胺 取4-氯-2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(25mg，0.0708mmol)溶于含異丙醇(2mL)與4-三氟甲基-苯氨(25mg，0.155mmol)的溶液中?；旌衔镉?0℃下加熱一夜。將該溶液減壓濃縮。經(jīng)硅膠制備性TLC，以己烷/丙酮(2∶1)沖提后，分離出標題化合物的淺黃色固體，質(zhì)譜479(M+1)。
B.采用類似制程，制備2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基-(4-第三丁基苯基)-胺(質(zhì)譜467.2) C.2-甲氧甲基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，8]萘啶-4-胺是依反應(yīng)圖2所示制程制備，如下 于氮氣下，在含4-氯-2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(1mmol)、碳酸銫(2mmol)、2-氨基-三氟甲基吡啶(1mmol)的二噁烷(10mL)脫氣混合物中添加Pd2dba3(0.05mmol)與xantphos(0.05mol)?；旌衔镉?0℃下攪拌一夜，濃縮，以EtOAc萃取。經(jīng)硫酸鈉脫水，真空濃縮。經(jīng)管柱層析法，以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物沖提純化，產(chǎn)生2-甲氧甲基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，8]萘啶-4-胺。MS 480(M+1)。1H NMR δ(CDCl3)8.88(1H，d)，8.62(1H，s)，8.18(1H，d)，8.07(1H，s)，7.88(1H，dd)，7.84(1H，d)，7.56(1H，d)，7.54(1H，d)，7.30(1H，d)，4.77(2H，s)，3.52(3H，s)，2.63(1H，br s)。
D.4-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-2-甲氧甲基-[1，8]萘啶-3-羧酸是依反應(yīng)圖3，進行下列步驟制備1.4-氯-2-甲氧甲基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，8]萘啶-3-羧酸甲酯
取4-羥基-2-甲氧甲基-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-3-羧酸甲酯(500mg，1.27mmol)溶于含POCl3(0.4mL)、2，6-二甲基吡啶(0.43mL)與CHCl3(25mL)的溶液中?；旌衔锝?jīng)回流加熱一夜。減壓排除溶劑。殘質(zhì)分溶于CH2Cl2與飽和NaHCO3(水溶液)的間。以CH2Cl2(2×100mL)萃取水層2次。將合并的有機萃液經(jīng)硫酸鈉脫水。減壓排除溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)制備性TLC，以EtOAc\己烷(1∶1)沖提純化，產(chǎn)生標題化合物。
2.4-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-2-甲氧甲基-[1，8]萘啶-3-羧酸甲酯 取4-氯-2-甲氧甲基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，8]萘啶-3-羧酸甲酯(212mg，0.52mmol)溶于乙腈(5mL)中，添加4滴2M HCl(Et2O)。于室溫下攪拌混合物3小時。濾出所得黃色沉淀，產(chǎn)生標題化合物的鹽酸鹽。MS 537.20(M+1)。1H NMR δ(游離堿，CDCl3)9.91(1H，s)，8.88(1H，m)，8.16(2H，m)，7.67-7.55(4H，m)，7.12(1H，d)，6.99(1H，d)，4.42(2H，s)，4.02(3H，s)，3.95(3H，s)。
3.4-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-2-甲氧甲基-[1，8]萘啶-3-羧酸
取含4-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-2-甲氧甲基-[1，8]萘啶-3-羧酸甲酯(114mg，0.212mmol)、LiOH-H2O(45.0mg，1.06mmol)、THF(2mL)與水(0.1mL)的溶液，于室溫下攪拌18小時。加水(20mL)，以乙酸酸化。溶液經(jīng)EtOAc(3×25mL)萃取。將合并的有機萃液經(jīng)鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉脫水。減壓排除溶劑，產(chǎn)生標題化合物。MS 523.18(M+1)。1H NMR δ(CDCl3)11.50(1H，brs)，8.89(1H，s)，8.19(2H，d)，7.88(1H，dd)，7.67(2H，m)，7.59(1H，dd)，7.51(2H，d)，7.22(I H，br s)，5.30(2H，s)，3.65(3H，s)。
E.4-(第三丁基苯基)-[2-甲氧基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基]-胺是依反應(yīng)圖4的制程制備，如下1.6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]聯(lián)吡啶基-5-羧酸 取含6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]聯(lián)吡啶基-5-腈(5g)的濃鹽酸混合物于100℃下加熱12小時。冷卻混合物，蒸發(fā)至干，產(chǎn)生標題化合物的鹽酸鹽。
2.6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]聯(lián)吡啶基-5-羧酸甲酯 取含6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]聯(lián)吡啶基-5-羧酸(5g)的甲醇(100ml)溶液經(jīng)氯化氫氣體飽和。將混合物回流加熱4天，蒸發(fā)至干?；旌衔锓秩苡谝宜嵋阴ヅc飽和碳酸氫鈉溶液的間。分層，水層再經(jīng)乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃液經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂脫水，與蒸發(fā)，產(chǎn)生標題化合物。
3.4-羥基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮 取含6-氨基-3′-三氟甲基-[2，2′]聯(lián)吡啶基-5-羧酸甲酯(1.0mmol)及乙酸酐(2mL)的吡啶(2mL)溶液于90℃下加熱8小時。將混合物冷卻并蒸發(fā)至干。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，以乙酸乙酯萃取。使合并的有機萃液經(jīng)鹽水洗滌，脫水與蒸發(fā)。將固體溶于THF(4mL)中，于-78℃下，滴加至含雙(三甲硅烷基)氨化鉀(600mg，3.0mmol)的甲苯(6mL)溶液中。使反應(yīng)回升至室溫一夜。加水(10mL)，以乙酸乙酯萃取。水層經(jīng)鹽酸酸化，過濾收集沉淀。風干，產(chǎn)生標題化合物。
4.2，4-二氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶 取4-羥基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-[1，8]萘啶-2-酮(1.2g)于POCl3(5mL)中回流18小時。蒸發(fā)溶劑，小心使用飽和NaHCO3中和，以EtOAc萃取，經(jīng)硫酸鈉脫水，真空濃縮，得到標題化合物。
5.4-氯-2-甲氧基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶 添加甲醇鈉(4M，1.0mL，4.0mmol)至含2，4-二氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(1.2g，3.5mmol)的THF(30mL)溶液中。于室溫下攪拌一夜，加水(25mL)，以乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃液經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂脫水并蒸發(fā)。殘質(zhì)經(jīng)快速層析法純化(以1∶2己烷∶醚沖提)，產(chǎn)生標題化合物。
6.4-(第三丁基-苯基)-[2-甲氧基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基]氨 取含4-氯-2-甲氧基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(500mg，1.47mmol)、4-第三丁基苯氨(240mg，1.6mmol)、乙酸鈀(33mg，0.15mmol)、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(53mg，0.15mmol)與磷酸鉀(0.5M，9mL，4.5mmol)的二噁烷溶液(20mL)的混合物于100℃下加熱16小時。冷卻混合物，并分溶于乙酸乙酯與水的間。分層，水層再經(jīng)乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃液經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂脫水并蒸發(fā)。再將殘質(zhì)與醚磨制，產(chǎn)生標題化合物的鹽酸鹽。MS 453(M+1)。1H NMR δ(DMSO)9.07(1H，s)，8.95(1H，d)，8.86(1H，d)，8.38(1H，d)，7.77(1H，m)，7.66(1H，d)，7.44(2H，d)，7.29(2H，d)，6.27(1H，s)，3.88(3H，s)，1.30(9H，s)。
F.(4-三氟甲基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基-胺是依反應(yīng)圖5的制程制備，如下1.4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-2-醇 取含4-氯-2-甲氧基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(600mg，1.8mmol)、4-三氟甲基苯氨(322mg，2.0mmol)與2M鹽酸的醚溶液(1mL，2.0mmol)于異丙醇(15mL)中，于80℃下加熱16小時。冷卻混合物，過濾收集沉淀。將固體分溶于乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液的間。分層，水層再經(jīng)乙酸乙酯萃取。使合并的有機萃液經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂脫水并蒸發(fā)，產(chǎn)生標題化合物。
2.2-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 取4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-2-醇(233mg)于POCl3(2mL)中回流2小時。蒸發(fā)溶劑，小心使用飽和NaHCO3中和，以EtOAc萃取。經(jīng)硫酸鈉脫水，真空濃縮，得到標題化合物。
3.(4-三氟甲基-苯基)-[7-(3-三氟甲基-叱啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基-胺 取含10％Pd-C(10mg)與2-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(40mg)的95％EtOH(10mL)混合物于50psi下氫化。經(jīng)硅藻土過濾，濃縮濃液。使殘質(zhì)經(jīng)制備性TLC純化(以2∶1乙酸乙酯∶己烷沖提)，產(chǎn)生標題化合物。
MS 435(M+1)。1H NMR δ(CDCl3)8.98(1H，d)，8.74(1H，s)，8.62(1H，m)，8.18(1H，d)，7.78(1H，d)，7.62(2H，d)，7.50(3H，m)，6.80(1H，m)。
G.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-萘啶-4-胺是依反應(yīng)圖5的制程制備，如下1.2-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-萘啶-4-胺
于氮氣下，在含4-氯-2-甲氧基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(1mmol)、碳酸銫(2mmol)、2-氨基三氟甲基吡啶(1mmol)的二噁烷溶液(10mL)的脫氣混合物中添加Pd2dba3(0.05mmol)與xantphos(0.05mmol)。將混合物于90℃攪拌一夜，濃縮，以EtOAc萃取，經(jīng)硫酸鈉脫水，真空濃縮。經(jīng)管柱層析法，以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物沖提純化，產(chǎn)生標題化合物。
2.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨}-1，8-萘啶-2-醇 取含2-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，8]萘啶-4-胺(128mg)、1M鹽酸的醚溶液(0.25mL)與異丙醇于80℃下加熱一夜。冷卻，過濾收集沉淀，產(chǎn)生標題化合物的鹽酸鹽。
3.2-氯-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-萘啶-4-胺 取7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-[1，8]萘啶-2-醇(112mg)與氧氯化磷(1mL)回流加熱1小時。蒸發(fā)至干，分溶于乙酸乙酯與飽和NaHCO3水溶液的間，以EtOAc萃取。
將合并的有機相經(jīng)硫酸鈉脫水，真空濃縮，得到標題化合物。
4.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-萘啶-4-胺 取含2-氯-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，8]萘啶-4-胺(40mg)、甲酸銨(31mg)、10％鈀/碳(10mg)的甲醇(2mL)混合物于50℃下攪拌2小時。冷卻，經(jīng)硅藻土過濾，蒸發(fā)至干。經(jīng)制備性薄層層析法，以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物沖提純化，產(chǎn)生標題化合物。MS436(M+1)。1H NMR δ(CDCl3)8.99(1H，s)，8.84(1H，d)，8.63(1H，d)，8.61(1H，s)，8.32(1H，brs)，8.14(1H，d)，8.05(1H，brs)，7.79-7.85(2H，m)，7.51(1H，dd)，7.22(1H，d)。
H.4-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-7-(3-三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(甲氧甲基)-1，8-萘啶-3-羧酸是依反應(yīng)圖6的制程制備，如下1.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1，8-萘啶-2-腈 在密封試管中，使氬氣通過含2-氯-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-萘啶-4-胺(360mg，0.766mmol)、ZnCN2(63mg，0.536mmol)、DMF(10mL)與水(0.1mL)的溶液。添加Pd2dba3(21mg，0.023mmol)與DPPF(25mg，0.046mmol)至該脫氣的溶液中，并將該混合物于120℃下再加熱1小時。冷卻混合物，添加EtOAc(100mL)。使混合物經(jīng)1N NaOH(3×100mL)萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉脫水，減壓排除溶劑。將所得固體與Et2O磨制，產(chǎn)生標題化合物的橙色固體。MS 461.02(M+1)。1H NMR δ(CDCl3)8.90(1H，d)，8.76(1H，s)，8.73(1H，s)，8.59(1H，d)，8.20(1H，dd)，8.04(1H，d)，7.96(1H，dd)，7.91(1H，m)，7.59(1H，dd)，7.22(1H，d)。
2.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1，8-萘啶-2-羧酰胺 取7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1，8-萘啶-2-腈(25g，0.054mmol)溶于濃H2SO4(2mL)中，將混合物于常溫下攪拌一夜。將混合物倒至冰上，調(diào)整pH至約7至8。濾出所得沉淀，產(chǎn)生標題化合物的灰白色固體。MS 479.02(M+1)。1H NMR δ(CD3OD)9.32(1H，s)，9.10(1H，d)，8.97(1H，d)，8.71(1H，s)，8.41(1H，d)，8.05(1H，d)，7.95(1H，d)，7.82(1H，m)，8.90(1H，s)，7.44。
3.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1，8-萘啶-2-羧酸 取7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1，8-萘啶-2-羧酰胺(25mg，0.054mmol)溶于12M HCl(3mL)中，于85℃下加熱一夜。倒至冰上，調(diào)整pH至約4。以EtOAc(3×100mL)萃取。將合并的有機萃液經(jīng)硫酸鈉脫水，減壓排除溶劑。使粗產(chǎn)物殘質(zhì)經(jīng)制備性TLC，以CH2Cl2/MeOH/AcOH(90∶10∶1)沖提純化，產(chǎn)生標題化合物。MS 480.00(M+1)。1H NMR δ(CD3OD)9.58(1H，s)，9.20(1H，m)，8.95(1H，m)，8.80(1H，s)，8.38(1H，m)，8.13(1H，d)，8.00(1H，m)，7.75(1H，m)，7.55(1H，d)。
實施例2其它代表性經(jīng)取代的喹啉-4-基胺類似物的制法A.(4-第三丁基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基]-胺是依下列步驟制備1.7-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-醇 組合7-氯喹啉-4-醇(1000mg，5.55mmol)、2-(三氟甲基)苯基硼酸(1583mg，8.33mmol)與甲苯(50mL)，并在溶液中通入氮氣10分鐘。添加乙酸鈀(25mg，0.11mmol)、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(78mg，0.22mmol)與K3PO4(2353mg，11.1mmol)，于90℃下加熱16小時。冷卻，加水(25mL)與EtOAc(50mL)，過濾排除任何不可溶物。分離EtOAc層，并使水層經(jīng)EtOAc萃取2次(各25mL)。合并EtOAc萃液，脫水(硫酸鈉)，與蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析法純化(94％CH2Cl2/5％ MeOH/1％ NH4OH)，產(chǎn)生7-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-醇的白色固體。
2.4-氯-7-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉 取含7-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-醇(50mg，0.17mmol)的POCl3(10mL)混合物于90℃下加熱16小時。蒸發(fā)POCl3，加冰(100g)，然后小心添加飽和NaHCO3。以EtOAc萃取，脫水(硫酸鈉)，與蒸發(fā)，產(chǎn)生4-氯-7-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉的棕褐色固體。
3.(4-第三丁基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基]-胺
取含4-氯-7-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉(42mg，0.14mmol)與4-(第三丁基)苯氨(41mg，0.29mmol)的2-丙醇(10mL)混合物回流加熱3小時。蒸發(fā)混合物，添加1M NaOH(10mL)，以EtOAc萃取2次(各10mL)，脫水(硫酸鈉)，與蒸發(fā)，產(chǎn)生粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析法，以75％己烷-EtOAc沖提純化，產(chǎn)生(4-第三丁基-苯基)-[7-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基]-胺的白色固體。質(zhì)譜420.2。
B.6-甲氧甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺是依下列步驟制備1.2-(1，2-二甲氧基-亞乙基)-3-氧代基-戊二酸二甲酯 取1，3-丙酮二羧酸二甲酯(20.0g，115mmol)溶于含1，1，1，2-四甲氧基-乙烷(23.8g，158mmol)與乙酸酐(420mL)的溶液中，溶液加熱回流4小時。將混合物減壓濃縮。添加甲苯(200mL)，減壓排除溶劑，產(chǎn)生標題化合物。
2.4，6-二羥基-2-甲氧基甲基-煙堿酸甲酯 取2-(1，2-二甲氧基-亞乙基)-3-氧代基-戊二酸二甲酯(29.8g，115mmol)溶于含EtOH(250mL)、水(250mL)與濃NH4OH(水溶液)(30mL)的溶液中。將混合物加熱至60℃5小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓排除EtOH。其余水溶液于冰浴中冷卻，以濃鹽酸酸化，此時有白色沉淀出現(xiàn)。收集沉淀，于真空烘箱中干燥，產(chǎn)生標題化合物。
3.4，6-二羥基-2-甲氧甲基-5-硝基-煙堿酸甲酯
取4，6-二羥基-2-甲氧基甲基-煙堿酸甲酯(15.9g，74.75mmol)溶于AcOH(60mL)中，于冰浴中冷卻至0℃。滴加硝酸(70％，4.73mL)。將所得溶液于室溫下攪拌一夜。加水(200mL)至混合物中，有白色沉淀形成。收集沉淀，于真空烘箱中干燥，產(chǎn)生標題化合物的白色固體。
4.6-甲氧甲基-3-硝基-吡啶-2，4-二醇 取4，6-二羥基-2-甲氧基甲基-5-硝基-煙堿酸甲酯(2.00g，7.75mmol)置入濃鹽酸(100mL)中，于120℃下彈形瓶(bomb)中加熱一夜。將反應(yīng)混合物于冰浴中冷卻，倒至冰上(200g)。形成白色沉淀。收集沉淀，于真空烘箱中干燥，產(chǎn)生標題化合物。
5.2，4-二氯-6-甲氧甲基-3-硝基-吡啶 于0℃下添加6-甲氧甲基-3-硝基-吡啶-2，4-二醇(725mg，3.63mmol)至POCl3(15mL)溶液中。將混合物回升至室溫后，回流加熱5小時。減壓排除過量POCl3，產(chǎn)生淺褐色油狀物。將油狀粗產(chǎn)物溶于CH2Cl2(100mL)中，以水(100mL)、NaHCO3(100mL)與鹽水(100mL)萃取。有機萃液經(jīng)硫酸鈉脫水，減壓排除溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析法，以己烷/EtOAc(4∶1)沖提純化，產(chǎn)生標題化合物的淺黃色油狀物。
6.6-甲氧甲基-3-三硝基-吡啶-2，4-二氨 添加飽和氨的甲醇溶液(20mL)至2，4-二氯-6-甲氧甲基-3-硝基-吡啶(620mg，2.61mmol)中。于室溫下攪拌該混合物1小時。有白色沉淀形成，收集。使沉淀于真空烘箱中干燥，產(chǎn)生標題化合物的白色固體。
7.6-甲氧甲基-2，3，4-三氨基-吡啶 取6-甲氧基甲基-3-硝基-吡啶-2，4-二氨(455mg，2.29mmol)溶于EtOH(50mL)中，并添加10％Pd/C(50mg)?；旌衔镉?0psi下氫化2小時。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，再將硅藻土以EtOH(25mL)洗滌。減壓排除溶劑，產(chǎn)生標題化合物的灰白色固體。
8.6-甲氧甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-8-基氨 取6-甲氧甲基-2，3，4-三氨基-吡啶(353mg，2.10mmol)、2-溴-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮氫溴酸鹽(771mg，2.21mmol；依下文實施例2E所述制備)與NaHCO3(554mg，6.59mmol)溶于含二噁烷(20mL)與水(20mL)的溶液中。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時，再于100℃下攪拌3小時。冷卻混合物，并經(jīng)硅藻土過濾。將硅藻土墊以EtOAc(20mL)洗滌。水性混合物經(jīng)EtOAc萃取(4×100mL)。將合并的有機萃液經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉脫水。減壓排除溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠管柱層析法，以丙酮/己烷(1∶1)沖提純化，產(chǎn)生標題化合物的白色固體。
9.6-甲氧甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-8-醇 取6-甲氧甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-8-基氨(252mg，0.751mmol)溶于含乙酸(2mL)與水(5mL)的溶液中。加熱該混合物至50℃，以1小時時間分批添加亞硝酸鈉(362mg，5.26mmol)。將溶液加溫至70℃，攪拌一夜。加水(20mL)，水性混合物經(jīng)EtOAc萃取(4×50mL)。將合并的有機萃液經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉脫水。減壓排除溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析法，以己烷/丙酮(1∶1)沖提純化，產(chǎn)生標題化合物的白色固體。
10.8-氯-6-甲氧甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪 取6-甲氧甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-8-醇(146mg，0.436mmol)溶于含CHCl3(20mL)、POCl3(0.12ml，1.31mmol)與2，6-二甲基吡啶(0.2mL，1.31mmol)的溶液中。將混合物回流加熱一夜。減壓濃縮反應(yīng)。添加EtOAc(30mL)，并使混合物經(jīng)NaHCO3(水溶液)(30mL)與鹽水(30mL)萃取。有機萃液經(jīng)硫酸鈉脫水，減壓排除溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠制備性TLC，以己烷/EtOAc(1∶1)沖提純化，產(chǎn)生標題化合物的淺黃色油狀物，靜置時固化。
11.6-甲氧甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-8-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺 在含乙腈(2.5mL)與4-三氟甲基苯氨(42mg，0.263mmol)的溶液中添加8-氯-(6-甲氧甲基-3-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并-[2，3-b]吡嗪(62mg，0.175mmol)的乙腈(1mL)溶液。將混合物于80℃下加熱一夜。減壓排除溶劑，粗產(chǎn)物反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠制備性TLC，以己烷/丙酮(2∶1)沖提純化，產(chǎn)生標題化合物的淺黃色固體。
C.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，5-萘啶-4-胺是依反應(yīng)圖7的制程制備，如下1.5-氨基-3-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶基-6′-腈
取含6′-氯-3-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶基-5′-基氨(25g，0.091mol；基本上是依2003年7月31日公開的PCT國際申請案公開案號WO03/062209中的說明制備)、氰化鋅(6.75g，0.058mol)、pd2(dba)3(2.63g，2.86mmol)、DPPF(3.16g，5.72mmol)的DMF(250mL)與水(2.5mL)溶液，于氮氣及120℃下加熱1小時。冷卻反應(yīng)至0℃，添加含飽和氯化銨(200ml)、水(200mL)與濃氫氧化銨(50mL)的溶液。于0℃下攪拌1小時后，濾出黃色沉淀，以水(200mL)與1∶1醚-己烷(200mL)混合物洗滌。固體風干后，于真空烘箱中干燥，產(chǎn)生標題化合物。
2.5-氨基-3-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶基-6′-羧酸 取5-氨基-3-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶基-6′-腈(5g，18.9mmol)溶于12M HCl(100mL)中，于100℃下加熱一夜。減壓排除酸水溶液，產(chǎn)生標題化合物的鹽酸鹽。
3.5′-氨基-3-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶基-6′-羧酸乙酯 取含5-氨基-3-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶基-6′-羧酸(5g)的乙醇(100ml)溶液經(jīng)氯化氫氣體飽和。將該混合物回流加熱4天，蒸發(fā)至干。使混合物分溶于乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液的間。分層，水層再經(jīng)乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃液經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂脫水與蒸發(fā)，產(chǎn)生標題化合物。
4.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶-2，4-二醇
取含5′-氨基-3-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶-6′-羧酸乙酯(10mmol)與乙酸酐(15mL)的吡啶(15mL)溶液于90℃下加熱8小時。冷卻混合物并蒸發(fā)至干。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，以乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃液經(jīng)鹽水洗滌，脫水與蒸發(fā)。取固體溶于THF(30mL)中，于-78℃下，滴加至含雙(三甲硅烷基)氨化鉀(6g，30mmol)的甲苯(60mL)溶液中。使反應(yīng)回升至室溫一夜。加水(100mL)，并以乙酸乙酯萃取。水層經(jīng)鹽酸酸化，過濾收集沉淀。風干，產(chǎn)生標題化合物。
5.2，4-二氯-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶 取7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶-2，4-二醇(1g)于POCl3(5mL)中回流18小時。蒸發(fā)溶劑后，小心使用飽和NaHCO3中和，以EtOAc萃取。經(jīng)硫酸鈉脫水，真空濃縮，得到標題化合物。
6.4-氯-2-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶 添加甲醇鈉(4M，0.45mL，1.8mmol)至含2，4-二氯-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1.5-萘啶(575mg，1.6mmol)的THF(10mL)溶液中。于室溫下攪拌1小時，加水(15mL)，以乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃液經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂脫水，與蒸發(fā)。殘質(zhì)經(jīng)快速層析法純化(以1∶2己烷∶醚沖提)，產(chǎn)生標題化合物。
7.2-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶-4-胺
于氮氣下，在含4-氯-2-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶(1mmol)、碳酸銫(2mmol)、2-氨基-三氟甲基吡啶(1mmol)的二噁烷溶液(10mL)的脫氣混合物中添加Pd2dba3(46mg)與xantphos(29mg)。將混合物于100℃下攪拌3小時，冷卻，加水(10mL)，以EtOAc萃取。合并的萃液經(jīng)硫酸鈉脫水，真空濃縮。經(jīng)層析法，以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物沖提純化，產(chǎn)生標題化合物。MS 435.98(M+1)。1HNMR δ(CDCl3)8.95(1H，d)，8.90(1H，s)，8.58(1H，s)，8.38(1H，d)，8.30(1H，s)，8.19(1H，d)，8.06(1H，s)，7.88(1H，d)，7.55(1H，m)，7.05(1H，s)，4.16(3H，s)。
8.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-[1，5]萘啶-2-醇 取含2-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶-4-胺(300mg)的33％溴化氫的乙酸溶液(10mL)于100℃下加熱18小時。蒸發(fā)至干，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，以EtOAc萃取。經(jīng)硫酸鈉脫水與真空濃縮。
9.2-氯-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶-4-胺
取7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-[1，5]萘啶-2-醇(190mg)與氧氯化磷(3mL)回流加熱30分鐘。蒸發(fā)至干，分溶于乙酸乙酯與飽和NaHCO3的間，以EtOAc萃取。合并的萃液經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉脫水，真空濃縮，得到標題化合物。MS469.93(M+1)。1H NMR δ(CDCl3)9.04(1H，s)，8.85(1H，d)，8.60(1H，s)，8.3-8.36(2H，m)，8.18(1H，d)，7.90-7.98(2H，m)，7.58(1H，m)。
10.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶-4-胺 取含2-氯-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-[1，5]萘啶-4-胺(94mg)、甲酸銨(126mg)、10％鈀/碳(25mg)的甲醇(10mL)混合物于50℃下加熱2小時。冷卻，經(jīng)硅藻土過濾，并蒸發(fā)至干。經(jīng)制備性薄層層析法，以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物沖提純化，產(chǎn)生標題化合物。
MS 436(M+1)。1H NMR δ(CDCl3)8.95-8.93(2H，m)，8.63-8.57(2H，m)，8.34-8.32(2H，m)，8.26(1H，s)，8.18(1H，dd)，7.91(1H，dd)，7.57-7.52(2H，m)。
D.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-4-胺是依反應(yīng)圖8的制程制備，如下1.2-對甲苯基-3-三氟甲基-吡啶
于氮氣下，在含2-氯-3-(三氟甲基)-吡啶(70.1mmol)、對甲苯基硼酸(70.6mmol)與2M Na2CO3(175.0mmol)的DME(200mL)脫氣混合物中添加Pd(PPh3)4(2.8mmol)。將該混合物于80℃下攪拌一夜，濃縮，以EtOAc萃取。經(jīng)硫酸鈉脫水，真空濃縮，通過硅膠墊，產(chǎn)生標題化合物。
2.2-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶 在含2-對甲苯基-3-三氟甲基-吡啶(8.4mmol)的H2SO4(6mL)溶液中小心添加發(fā)煙HNO3(2ml)。于室溫下攪拌混合物1小時。將混合物倒至冰-水(30mL)上，以EtOAc萃取，以1N NaOH洗滌，經(jīng)硫酸鈉脫水，與真空濃縮，得到標題化合物。
3.2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸 在含2-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶(7.1mmol)的吡啶(10mL)與水(5ml)混合物的溶液中分批添加KMnO4(25.3mmol)。于110℃下攪拌混合物4小時后，再加25.3mmol KMnO4與10ml水。將混合物于110℃下攪拌一夜。冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土墊過濾。使濾液真空濃縮，加水稀釋，水相經(jīng)EtOAc洗滌。水層經(jīng)2N HCl中和，收集沉淀，產(chǎn)生標題化合物。
4.2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯
取含2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸(5g)的甲醇(100ml)溶液經(jīng)氯化氫氣體飽和。將該混合物回流加熱4天，蒸發(fā)至干。使混合物分溶于乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液的間。分層，水層再經(jīng)乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃液經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂脫水與蒸發(fā)，產(chǎn)生標題化合物。
5.2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯 于50psi下，使含10％Pd-C(150mg)與2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(2g)的95％EtOH(100mL)混合物進行氫化。經(jīng)硅藻土墊過濾，濃縮濾液，產(chǎn)生標題化合物。
6.4-羥基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-喹啉-2-酮 取含2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(296mg，1.0mmol)與乙酸(1mL)的二噁烷溶液(2mL)于60℃加熱3小時。將該混合物冷卻，加水(1mL)并蒸發(fā)至干。使固體溶于THF(4mL)中，于-78℃下，滴加至含雙(三甲硅烷基)氨化鉀(600mg，3.0mmol)的甲苯(6mL)溶液中。使反應(yīng)回升室溫一夜。加水(10mL)，以乙酸乙酯萃取。水層經(jīng)鹽酸酸化，過濾收集沉淀。風干，產(chǎn)生標題化合物。
7.2，4-二氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹啉 取4-羥基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-喹啉-2-酮(306mg)于POCl3(5mL)中回流18小時。蒸發(fā)溶劑后，小心使用飽和NaHCO3中和，以EtOAc萃取。經(jīng)硫酸鈉脫水，真空濃縮，得到標題化合物。
8.2-氯-4-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)-吡啶-2-基]喹啉 添加甲醇鈉(4M，1.1mmol)至含2，4-二氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹啉(1.0mmol)的THF(10mL)溶液中。于室溫下攪拌一小時，加水(15mL)，以乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃液經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂脫水并蒸發(fā)。取含2-氯-4-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉與4-氯-2-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉的混合物經(jīng)快速層析法純化(以1∶2己烷∶醚沖提)，產(chǎn)生標題化合物。
9.4-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)-吡啶-2-基]喹啉 取含2-氯-4-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉(111mg)、甲酸銨(190mg)、10％鈀/碳(30mg)的甲醇(10mL)混合物于室溫下攪拌2小時。冷卻，經(jīng)硅藻土過濾并蒸發(fā)，產(chǎn)生標題化合物。
10.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-4-醇 取含4-甲氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉(100mg)的33％溴化氫的乙酸溶液(5mL)于100℃下加熱18小時。蒸發(fā)至干，產(chǎn)生標題化合物的氫溴酸鹽。
11.4-氯-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉
取7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-4-醇(145mg)于POCl3(2mL)中回流2小時。蒸發(fā)溶劑后，小心添加飽和NaHCO3中和，以EtOAc萃取。經(jīng)硫酸鈉脫水，真空濃縮，得到標題化合物。
12.7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-4-胺 于氮氣下，在含4-氯-7-[3-(三氟甲基)-吡啶-2-基]喹啉(0.5mmol)、碳酸銫(1mmol)、2-氨基-三氟甲基吡啶(0.5mmol)的二噁烷(5mL)脫氣混合物中添加Pd2dba3(23mg)與xantphos(15mg)。將該混合物于100℃下攪拌3小時，冷卻，加水(8mL)，以EtOAc萃取。經(jīng)硫酸鈉脫水，真空濃縮。經(jīng)層析法，以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物沖提純化，與醚/己烷磨制，產(chǎn)生標題化合物。MS 435(M+1)。1H NMR δ(CDCl3)8.73(1H，d)，8.56(1H，s)，8.51(1H，s)，8.40(2H，d)，8.11-8.09(3H，m)，7.85(1H，d)，7.67(1H，d)，7.53(1H，d)，7.47(1H，dd)。
E.3-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-胺是依反應(yīng)圖9的制程制備，如下1.2-溴-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮 取1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮(2.10g，11.1mmol)溶于HBr(30重量％的AcOH溶液)(14mL)中。將該混合物冷卻至0℃，滴加溴(0.62mL)。使所得溶液回升室溫，攪拌3小時。反應(yīng)減壓濃縮，產(chǎn)生標題化合物的HBr鹽。
2.3-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-胺 取2，3，4-三氨基吡啶(2.5mmol)溶于水(20mL)中。添加NaHCO3(0.63g，7.5mmol)、二噁烷(10mL)與2-溴-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮氫溴化物(0.5g)，于100℃下攪拌2小時。將該混合物冷卻，以EtOAc(4×10mL)萃取。將合并的有機萃液經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉脫水。殘質(zhì)經(jīng)制備性HPLC純化，產(chǎn)生標題化合物。
3.3-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-胺 于氮氣下，在含3-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-胺(72mg，0.25mmol)、碳酸銫(162mg，0.5mmol)、2-氨基-三氟甲基吡啶(45mg，0.25mmol)的二噁烷溶液(5mL)的脫氣混合物中添加Pd2dba3(11mg)與xantphos(7mg)。于100℃下攪拌混合物3小時，冷卻，加水(10mL)，以EtOAc萃取。經(jīng)硫酸鈉脫水，真空濃縮。經(jīng)層析法，以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物沖提純化，產(chǎn)生標題化合物。MS437(M+1)。1H NMR δ(CDCl3)9.42(1H，s)，9.28(1H，s)，9.11(1H，d)，8.95(1H，d)，8.90(1H，d)，8.72(1H，s)，8.25(1H，d)，7.89(1H，d)，7.61(1H，dd)，7.13(1H，d)。
F.7-(3-氯吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，8-萘啶-4-胺1.4-氯吡啶-2-基氨甲酸第三丁酯
取疊氮基(4-氯吡啶-2-基)甲酮(1.5g，0.008216mol，基本上是依Sundberg與Jiang(1997)述于Org.Prep.Proced.Int.29117-122的方法制備)溶于甲苯(20.0mL)中，于55℃下加熱2.0小時。添加第三丁醇(1.96mL，0.02054mol)至反應(yīng)混合物中，并繼續(xù)于80℃下加熱24小時。冷卻混合物，減壓濃縮，產(chǎn)生殘質(zhì)。取殘質(zhì)溶于EtOAc/1.0N NaOH水溶液(各50.0mL)中。分離有機層，水溶液經(jīng)EtOAc(3×20.0mL)萃取，EtOAc層經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂脫水并減壓濃縮，產(chǎn)生紅色固體。粗產(chǎn)物經(jīng)快速管柱層析法，以5％EtOAc/己烷純化，產(chǎn)生標題產(chǎn)的白色固體。
2.4-氯-3-甲?；拎?2-基氨甲酸第三丁酯 取4-氯吡啶-2-基氨甲酸第三丁酯(1.95g，0.00855mol)溶于無水THF(50mL)中，于氮氣下冷卻至-78℃。以15分鐘時間滴加1.6Mn-BuLi/己烷(12.8mL，0.02053mol)，同時保持反應(yīng)溫度在-70℃以下。將所得橙紅色溶液于-78℃下攪拌2小時。滴加DMF(3.3mL，0.04275mol)至反應(yīng)混合物中，同時保持反應(yīng)溫度在-70℃以下。續(xù)于-78℃下攪拌2小時后，以飽和氯化銨(50mL)中止反應(yīng)。使反應(yīng)混合物回升至室溫，以EtOAc(3×50mL)萃取，并經(jīng)硫酸鎂脫水。過濾，減壓濃縮，產(chǎn)生黃色粘性油狀物。粗產(chǎn)物經(jīng)快速管柱層析法，使用15至20％EtOAc/己烷沖提純化，產(chǎn)生標題產(chǎn)物的白色固體。
3.2-氨基-4-氯煙基醛 于氮氣下，取4-氯-3-甲?；拎?2-基氨甲酸第三丁酯(1.6g，6.2mmol)溶于無水CH2Cl2(50mL)中。滴加三氟乙酸(2.4mL，31.0mmol)至反應(yīng)混合物中，于室溫下攪拌一夜。添加飽和碳酸鈉水溶液(50mL)至反應(yīng)混合物中，分離有機層，水層經(jīng)CH2Cl2(2×20mL)萃取，并經(jīng)MgSO4脫水。過濾與減壓濃縮，產(chǎn)生標題產(chǎn)物的黃色固體。
4.5-氯-2-(3-氯吡啶-2-基)-[1，8]萘啶 取2-氨基-4-氯煙基醛(312mg，2.0mmol)與2-乙?；?3-氯吡啶(310mg，2.0mmol)溶于無水THF(5.0mL)中，于氮氣下冷卻至-20℃。分批添加t-BuOK(448mg，4.0mmol)至反應(yīng)混合物中，于10℃下攪拌該混合物2小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘質(zhì)加水(10mL)稀釋。濾出固體，固體經(jīng)水洗滌，于高度真空下干燥，產(chǎn)生標題產(chǎn)物的黃色固體。
5.7-(3-氯吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-胺 取含5-氯-2-(3-氯吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(82.5mg，0.3mmol)與2-氨基-5-三氟甲基吡啶(97.2mg，0.6mmol)的混合物于180℃下加熱2.0小時。冷卻混合物，以EtOAc/1.0N NaOH水溶液(各5.0mL)稀釋，分離有機層，水層經(jīng)EtOAc(2×5mL)萃取，并將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂脫水。脫水的萃液經(jīng)過濾，與真空濃縮，產(chǎn)生粗產(chǎn)物，經(jīng)管柱層析法，使用EtOAc至2％ MeOH/EtOAc為沖提液純化，產(chǎn)生標題化合物的黃色固體。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ10.2(s，1H)，9.07(d，1H，J＝1.9Hz)，8.93(d，1H，J＝1.2Hz)，8.68(m，2H)，8.47(s，1H)，8.08(m，2H)，7.96(d，1H，J＝2.2Hz)，7.56(dd，1H)，7.46(d，1H，J＝2.2Hz).MS＝402.22(M+H)。
G.7-(3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-胺1.5-氯-2-(3-甲基吡啶-2-基)-1，8-萘啶
取2-氨基-4-氯煙基醛(156mg，1.0mmol)與2-乙?；?3-甲基吡啶(136mg，1.0mmol)溶于無水THF(5.0mL)中，于氮氣下冷卻至-20℃。分批添加t-BuOK(224mg，2.0mmol)至反應(yīng)混合物中，并使混合物于10℃下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘質(zhì)加水(10mL)稀釋，濾出固體，固體經(jīng)水洗滌，于高度真空下干燥，產(chǎn)生標題產(chǎn)物的黃色固體。
2.7-(3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-胺 取含5-氯-2-(3-甲基吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(51mg，0.2mmol)、2-氨基-5-三氟甲基嘧啶(42.0mg，0.25mmol)、xantphos(11.6mg，0.02mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)與Cs2CO3(130mg，0.4mmol)的二噁烷溶液(2.0mL)的混合物于100℃下加熱20小時。冷卻混合物，真空濃縮，以EtOAc/水(各5.0mL)稀釋，經(jīng)硅藻土過濾，再以EtOAc(2×5mL)洗滌硅藻土，將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂脫水。脫水的萃液經(jīng)過濾，與真空濃縮，產(chǎn)生粗產(chǎn)物。經(jīng)管柱層析法，使用EtOAc為沖提液純化，產(chǎn)生標題化合物的黃色固體。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ10.92(s，1H)，9.0(m，3H)，8.92(d，1H，J＝1.8Hz)，8.58(d，1H，J＝1.0Hz)，8.12(m，2H)，7.80(d，1H，J＝2.1Hz)，7.41(dd，1H)，2.65(s，3H)。MS＝383.3(M+H)。
H.7-(3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-[1，8]萘啶-4-胺
取含5-氯-2-(3-甲基吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(51mg，0.2mmol)、2-氨基-5-三氟甲基吡嗪(42.0mg，0.25mmol)、xantphos(11.6mg，0.02mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)與Cs2CO3(130mg，0.4mmol)的二噁烷溶液(2.0mL)的混合物于100℃下加熱20小時。冷卻混合物，真空濃縮，以EtOAc/水(各5.0mL)稀釋，經(jīng)硅藻土過濾，再以EtOAc(2×5mL)洗滌硅藻土，將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂脫水。脫水的萃液經(jīng)過濾，與真空濃縮，產(chǎn)生粗產(chǎn)物。經(jīng)制備性TLC，使用2％MeOH/EtOAc為沖提液純化，產(chǎn)生標題化合物的黃色固體。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ10.6(s，1H)，9.04(d，1H，J＝2.1Hz)，9.0(s，IH)，8.77(s，2H)，8.59(d，1H，J＝1.6Hz)，8.4(s，1H)，8.20(d，1H，J＝2.2Hz)，7.81(d，1H，J＝1.9Hz)，7.42(dd，1H)，2.65(s，3H)。MS＝383.11(M+H)。
I.7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，8-萘啶-4-胺1.5-氯-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1，8]萘啶 取2-氨基-4-氯煙基醛(78mg，0.5mmol)與2-乙?；?3-三氟甲基吡啶(95mg，0.5mmol)溶于無水THF(2.0mL)中，于氮氣下冷卻至-20℃。分批添加t-BuOK(112mg，1.0mmol)至反應(yīng)混合物中，并于10℃下攪拌混合物2小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘質(zhì)經(jīng)飽和氯化銨水溶液(10mL)稀釋，濾出固體，固體經(jīng)水洗滌，于高度真空下干燥，產(chǎn)生所需產(chǎn)物的乳色固體。
2.7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-胺
取含5-氯-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(62mg，0.2mmol)、2-氨基-5-三氟甲基吡啶(32.4mg，0.2mmol)、xantphos(11.6mg，0.02mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)與Cs2CO3(130mg，0.4mmol)的二噁烷溶液(2.0mL)的混合物于100℃下加熱20小時。冷卻混合物，真空濃縮，以EtOAc/水(各5.0mL)稀釋，經(jīng)硅藻土過濾，再以EtOAc(2×5mL)洗滌硅藻土，將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂脫水。脫水的萃液經(jīng)過濾，與真空濃縮，產(chǎn)生粗產(chǎn)物。經(jīng)制備性TLC，使用EtOAc為沖提液純化，產(chǎn)生標題化合物的黃色固體。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ10.15(s，1H)，9.1(d，1H，J＝2.2Hz)，9.0(d，1H，J＝1.1Hz)，8.95(d，1H，J＝1.2Hz)，8.68(s，1H)，8.50(d，1H，J＝1.3Hz)，8.43(d，1H，J＝2.0Hz)，8.12(dd，1H)，8.0(d，1H，J＝2.2Hz)，7.81(m，1H)，7.49(d，1H，J＝2.2Hz)。MS＝436.08(M+H)。
實施例3其它代表性經(jīng)取代的喹啉-4-基胺類似物采用例行修飾法，可改變起始物及增加其它步驟來制備本文所提供的其它化合物。表I所示化合物即采用此等方法制備。標示″IC50″一欄中，*表示依實施例6所測定的IC50為1微摩爾濃度或以下(即使暴露到1IC50辣椒堿的細胞所產(chǎn)生螢光反應(yīng)下降至50％時，所需此等化合物的濃度為1微摩爾濃度或以下。
表I
































實施例4VR1-轉(zhuǎn)感染之細胞與膜制劑此實施例說明用于結(jié)合性分析法(實施例5)與功能性分析法(實施例6)之VR1-轉(zhuǎn)感染之細胞與膜制劑之制法。
取編碼全長度人類辣椒素受體之cDNA(美國專利案No.6,482,611之SEQ ID NO1、2或3)次選殖至質(zhì)體pBK-CMV(Stratagene，La Jolla，CA)，供于哺乳動物細胞中重組表現(xiàn)。
采用標準方法，使人類胚胎腎臟(HEK293)細胞經(jīng)編碼全長度人類辣椒素受體之pBK-CMV表現(xiàn)構(gòu)筑體進行轉(zhuǎn)感染。在含G418(400μg/ml)之培養(yǎng)基中篩選轉(zhuǎn)感染之細胞兩周，以得到一群安定轉(zhuǎn)感染之細胞。經(jīng)由限制稀釋法，自此群細胞中分離出獨立純系，以得到純系之安定細胞株，供下一個試驗使用。
進行放射性配位體結(jié)合性試驗時，先將細胞接種至T175細胞培養(yǎng)燒瓶內(nèi)不含抗生素之培養(yǎng)基中，生長至約90％融合度(confluency)。燒瓶隨后經(jīng)PBS洗滌，幷于含5mM EDTA之PBS中收集細胞。細胞經(jīng)溫和離心集結(jié)成塊，保存在-80℃下，至分析為止。
取先前冷凍之細胞，利用組織均質(zhì)器之助勻散于冰冷HEPES均質(zhì)緩沖液中(5mM KCl 5、5.8mM NaCl、0.75mM CaCl2、2mM MgCl2、320mM蔗糖與10mM HEPES pH 7.4)。組織均質(zhì)液先于1000xg(4℃)下離心10分鐘，藉以排除核部份及細胞碎片，然后取第一次離心之上澄液再于35,000xg(4℃)下離心30分鐘，得到部份純化之膜部份。將膜再懸浮于HEPES均質(zhì)緩沖液中，之后才進行分析。取一份膜均質(zhì)液，利用Bradford方法(BIO-RAD蛋白質(zhì)分析試劑盒，#500-O001，BIO-RAD，Hercules，CA)測定蛋白質(zhì)濃度。
實施例5辣椒素受體結(jié)合性分析法本實施例說明辣椒素受體結(jié)合性之代表性分析法，其可用于測定化合物對辣椒素(VR1)受體之結(jié)合親和性。
與[3H]樹脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)之結(jié)合性試驗基本上系依Szallasi與Blumberg(1992)J.Pharmacol.Exp.Ter.262883-888中說明之方法進行。此方法中，當結(jié)合反應(yīng)結(jié)束后，非專一性之RTX結(jié)合會因添加牛α1酸醣蛋白(每支試管100微克)而下降。
RTX(37Ci/毫莫耳)系由國家癌癥研究所-費得利克癌癥研究與發(fā)展中心之化學合成與分析實驗室(the Chemical Synthesis and AnalysisLaboratory，Naional Cancer Institute-Frederick Cancer Research andDevelopment Center，F(xiàn)rederick，MD)合成得到。[3H]RTX亦可得自商品(例如藥廠Amersham Pharmacia Biotech，Inc.；Piscataway，NJ)。取實施例4之膜均質(zhì)液依上述離心幷再懸浮于均質(zhì)緩沖液中，達蛋白質(zhì)濃度333μg/ml。于冰上制備結(jié)合性分析法混合物，其中包含[3H]RTX(比活性2200mCi/ml)、2μl非放射活性試驗化合物、0.25mg/ml牛血清白蛋白(Cohn部份V)、與5×104-1×105VR1-轉(zhuǎn)感染細胞。使用上述冰-冷HEPES均質(zhì)緩沖液(pH 7.4)調(diào)整最終體積至500μl(用于競爭結(jié)合性分析法)或1,000μl(用于飽和結(jié)合性分析法)。非專一性結(jié)合之定義為在1μM非放射活性RTX(Alexis Corp.；San Diego，CA)之存在下之結(jié)合性。分析飽和結(jié)合性時，[3H]RTX之添加濃度范圍為7-1,000pM，稀釋1至2次。典型作法為每條飽和結(jié)合性曲線收集11個濃度點。
競爭結(jié)合性分析法系于60pM[3H]RTX及不同濃度之試驗化合物存在下進行。將分析混合物移至37℃水浴中，開始進行結(jié)合反應(yīng)，培養(yǎng)60分鐘后，使試管于冰上冷卻，中止反應(yīng)。于WALLA玻璃纖維濾紙(PERKIN-ELMER，Gaithersburg，MD)(使用前2小時先浸泡1.0％PEI(聚乙烯亞氨))上過濾分離與膜結(jié)合之RTX及游離之RTX，及任何與α1酸醣蛋白結(jié)合之RTX。使濾紙干燥一夜后，添加WALLAC BETASCINT閃爍計數(shù)液，于WALLAC 1205 BETA PLATE計數(shù)器上計數(shù)。
平衡結(jié)合性三數(shù)之決定系藉由代入變構(gòu)性希爾公式(the allostericHill equation)，以計算機程序FIT P(Biosoft，F(xiàn)erguson，MO)輔助計算資料(說明于Szallasi等人之(1993)J.Pharmacol.Exp.Ther.266678-683)。本文所提供化合物于此分析法中對辣椒素受體之Ki值小于1μM、100nM、50nM、25nM、10nM或1nM。
實施例6鈣離子移動分析法本實施例說明用于追蹤表現(xiàn)辣椒素受體之細胞對辣椒素及其它辣椒素受體之類香草醇配位體之反應(yīng)，及分析試驗化合物之促效劑與擷抗劑活性之代表性鈣離子移動分析法。
經(jīng)表現(xiàn)質(zhì)體轉(zhuǎn)感染(依實施例4所述)藉以表現(xiàn)人類辣椒素受體之細胞系經(jīng)接種至FALCON黑邊、透明底板之96孔板中(#3904，BECTON-DICKINSON，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ)，生長至融合度70至90％。排空96孔板中之培養(yǎng)基，在各孔中添加FLUO-3 AM鈣敏感性染料(Molecular Probes，Eugene，OR)(染料溶液1毫克FLUO-3 AM、440μLDMSO與440μl 20％普羅尼克酸(pluronic acid)之DMSO溶液，于克氏-林格氏(Krebs-Ringer)HEPES(KRH)緩沖液(25mM HEPES、5mMKCl、0.96mM NaH2PO4、1mM MgSO4、2mM CaCl2、5mM葡萄糖、1mM羧苯磺氨(probenecid)，pH 7.4)中稀釋1∶250，每孔50μl稀釋溶液)。以鋁箔覆蓋分析板，于37℃之含5％CO2環(huán)境下培養(yǎng)1至2小時。培養(yǎng)后，排空分析板中之染料，以KRH緩沖液洗滌細胞一次，再懸浮于KRH緩沖液中。
采用FLUOROSKAN ASCENT(Labsystems，F(xiàn)ranklin，MA)或FLIPR(螢光顯影板讀取系統(tǒng)，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)儀器追蹤促效劑(例如歐凡尼(olvanil)、辣椒素或RTX)所誘發(fā)之鈣離子移動作用。在細胞中同時添加不同濃度之擷抗劑釕紅或卡吖呯(capsazepine)(RBI；Natick，MA)及促效劑(例如25-50nM辣椒素)。進行促效劑誘發(fā)之鈣反應(yīng)時，采用施用促效劑后30至60秒之間得到之資料產(chǎn)生IC50值。使用KALEIDAGRAPH軟件(Synergy Software，Reading，PA)代入公式y(tǒng)＝a*(1/(1-t-(b/x)c))以決定反應(yīng)之IC-50。此公式中，y為最高螢光訊號，x為促效劑或擷抗劑濃度，a為Emax；b相當于IC50值，c為希爾系數(shù)(Hill coefficient)。
為了測定試驗化合物擷抗(抑制)表現(xiàn)辣椒素受體之細胞對辣椒素或其它類香草醇促效劑之反應(yīng)之能力，因此先測定辣椒素之IC50。在各孔如上述制備之細胞中添加20μl KRH緩沖液與1μl DMSO。采用FLIPR儀器，自動取出100μl含辣椒素之KRH緩沖液加至各孔中。采用1nM至3μM之辣椒素終濃度制成之8點濃度反應(yīng)曲線來決定辣椒素IC50。
取試驗化合物溶于DMSO中，于20μl KRH緩沖液中稀釋，使分析孔中試驗化合物濃度在1μM至5μM之間，加至如上述制備之細胞中。取含所制備細胞及試驗化合物之96孔分析板于室溫下，在暗室中培養(yǎng)0.5至6小時。應(yīng)注意不可連續(xù)培養(yǎng)6小時以上。在即將測定螢光反應(yīng)之前，利用FLIPR儀器自動添加100μl含辣椒素之KRH緩沖液(其濃度為由濃度反應(yīng)曲線所測得IC50濃度之2倍)至96孔分析板之各孔中，使最終樣本體積為200μl，最終辣椒素濃度等于IC50。分析孔中試驗化合物之最終濃度為1μM至5μM之間。典型地，曝露到1IC50值辣椒素之細胞之螢光反應(yīng)為約10,000相對螢光單位。相對于對應(yīng)之對照組，辣椒素受體之擷抗劑使此反應(yīng)下降至少約20％，較佳為至少約50％，與最佳為至少約80％。造成下降50％時所需擷抗劑濃度為該擷抗劑之IC50，且最好低于1微莫耳濃度、100毫微莫耳濃度、10毫微莫耳濃度或1毫微莫耳濃度。
依上述方法，在沒有辣椒素、RTX或其它辣椒素受體促效劑之存在下，系藉由測定表現(xiàn)辣椒素受體之細胞之螢光反應(yīng)，決定該化合物作為辣椒素受體促效劑之能力。使細胞之螢光高于背景值之化合物即為辣椒素受體促效劑。本發(fā)明之某些較佳化合物為本質(zhì)上無促效劑活性之拮抗劑，其系經(jīng)由于上述分析法中，于低于4nM之化合物濃度下沒有可檢測之促效劑活性所證實，更佳為低于10μM之濃度，及最佳為低于或等于100μM之濃度。
實施例7微粒體活體外半衰期此實施例說明采用代表性肝微粒體半衰期分析法分析化合物半衰期值(t1/2值)之方法。
集合之人類肝微粒體系得自XenoTech LLC(3800 Cambridge St.，Kansas City，Kansas 66103(目錄編號H0610)。此等肝微粒體亦可得自活體外技術(shù)(In Vitro Technologies)(Baltimore，MD)或組織轉(zhuǎn)形技術(shù)(TissueTransformation Technologies)(Edison，NJ)。制備6個試驗反應(yīng)，分別含25μl微粒體、5μl之100μM試驗化合物溶液與399μL 0.1M磷酸鹽緩沖液(19mL 0.1M NaH2PO4、81mL 0.1M Na2HPO4，使用H3PO4調(diào)至pH7.4)。制備第7個反應(yīng)作為陽性對照組，其中包含25μl微粒體、399μl 0.1M磷酸鹽緩沖液與5μl 100μM已知其代謝性質(zhì)之化合物溶液(例如DIAZEPAM或CLOZAPINE)。反應(yīng)系于39℃下預(yù)培養(yǎng)10分鐘。
輔因子混合物之制法為取16.2毫克NADP與45.4毫克葡萄糖-6-磷酸鹽于4mL 100mM MgCl2中稀釋。葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫溶液之制法為取214.3μl葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫懸浮液(Boehringer-Manheim藥廠，目錄編號0737 224，由洛氏藥廠(Roche Molecular Biochemicals，Indianapolis，IN)供應(yīng))于1285.7μl蒸餾水中稀釋。添加71μl起始反應(yīng)混合物(3mL輔因子混合物；1.2mL葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫溶液)至6個試驗反應(yīng)中之5個以及陽性對照組中。添加71μl 100mM MgCl2至第6個試驗反應(yīng)中，作為陰性對照組。在各指定時間點(0、1、3、5、與10分鐘時)，取75μl之各別反應(yīng)混合物滴加至96孔含有75μl冰冷乙腈之深孔分析板的孔中。將樣本渦轉(zhuǎn)混合，于3500rpm下離心10分鐘(Sorval T 6000D離心機，H1000B轉(zhuǎn)子)。自各反應(yīng)中取出75μl上澄液移至96孔分析板中，其中各孔含有150μl 0.5μM已知其LCMS圖形(內(nèi)標準)之化合物。進行各樣本之LCMS分析法，由AUC測定未代謝之試驗化合物含量，畫出化合物濃度對時間之曲線，外插得到試驗化合物之t1/2值。
本發(fā)明所提供較佳化合物于人類肝微粒體中之活體外t1/2值最好大于10分鐘及小于4小時，較佳為30分鐘至1小時之間。
實施例8MDCK毒性分析法此實施例說明采用Madin Darby犬腎臟(MDCK)細胞之細胞毒性分析法分析化合物之毒性。
在透明底板之96孔分析板(PACKARD，Meriden，CT)之各孔中添加1μl試驗化合物，使分析法中化合物終濃度為10微莫耳濃度、100微莫耳濃度或200微莫耳濃度。對照組孔中則添加沒有試驗化合物之溶劑。
取MDCK細胞，ATCC no.CCL-34(美國菌種培養(yǎng)收集處(AmericanType Culture Collection，Manassas，VA))，依ATCC生產(chǎn)資料頁之指示，維持在無菌條件下。取融合之MDCK細胞經(jīng)胰蛋白處理，收集后，使用溫熱(37℃)培養(yǎng)基(VITACELL伊格氏最低必需培養(yǎng)基(MinimumEssential Medium Eagle)、ATCC目錄#30-2003)稀釋至濃度0.1×106個細胞/毫升。添加100μL稀釋之細胞至各孔中，但其中5個標準曲線對照組分析孔中改含100μl沒有細胞之溫熱培養(yǎng)基。分析板隨后于37℃下，于95％O2、5％CO2中，恒定振蕩培養(yǎng)2小時。培養(yǎng)后，于每孔中添加50μL哺乳動物細胞溶胞液，孔上加蓋PACKARD TOPSEAL貼紙，再將分析板于合適振蕩器上，在約700rpm下振蕩2分鐘。
相對于未處理之細胞，會引起毒性之化合物將會降低ATP生產(chǎn)。PACKARD(Meriden，CT)ATP-LITE-M冷光ATP檢測試劑盒(產(chǎn)品編號6016941)通常系依據(jù)制造商之指示使用，以測定已處理及未處理之MDCK細胞中之ATP產(chǎn)量。使PACKARD ATP LITE-M試劑平衡至室溫。一旦平衡后，即取冷凍干燥之底物溶液于5.5mL底物緩沖液(來自試劑盒)中再組成。冷凍干燥之ATP標準溶液于去離子水中再組成，形成10mM母液。關(guān)于5個對照組孔，則分別添加10μL經(jīng)一系列稀釋之PACKARD標準物至各標準曲線對照組孔中，使各連續(xù)孔之最終濃度為200nM、100nM、50nM、25nM與12.5nM。于所有孔均添加PACKARD底物溶液(50μL)，然后加蓋，將分析板于合適之振蕩器上，于約700rpm下振蕩2分鐘。將白色PACKARD貼紙粘在各分析板底部，使用金屬箔包裹分析板，將樣本保持在黑暗中10分鐘。然后于22℃下使用冷光計數(shù)器(例如PACKARD TOPCOUNT微分析板閃爍與冷光計數(shù)器或TECAN SPECTRAFLUOR PLUS)測定冷光度，幷由標準曲線計算ATP含量。比較經(jīng)試驗化合物處理之細胞中的ATP含量與未處理細胞中所測得ATP含量。經(jīng)10μM較佳試驗化合物處理之細胞中的ATP含量為未處理細胞之至少80％，較佳為至少90％。當試驗化合物使用100μM濃度時，經(jīng)較佳試驗化合物處理之細胞中檢測之ATP含量為未處理細胞之至少50％，較佳為至少80％。
實施例9背根神經(jīng)節(jié)細胞分析法此實施例說明用于分析化合物之VR1擷抗劑活性之代表性背根神經(jīng)節(jié)細胞分析法。
依標準方法，自新生老鼠中切下DRG，解離及培養(yǎng)(Aguayo與White(1992)Brain Research 57061-61)。培養(yǎng)48小時后，洗滌細胞一次，與鈣敏感性染料Fluo-4 AM(2.5-10μg/ml；TefLabs，Austin，TX)培養(yǎng)30至60分鐘。然后再洗滌細胞一次。添加不同濃度化合物至細胞中。采用螢光計測定Fluo-4螢光之變化，追蹤細胞內(nèi)鈣濃度因添加辣椒素至細胞中而隨VR1增加之變化。收集60至180秒之資料，以測定最高螢光訊號。然后以螢光訊號做為化合物濃度之函數(shù)畫圖，以判別達到抑制50％辣椒素活化反應(yīng)時所需之濃度，或IC50。辣椒素受體之擷抗劑之較佳IC50低于1微莫耳濃度、100毫微莫耳濃度、10毫微莫耳濃度或1毫微莫耳濃度。
實施例10測定疼痛解除之動物模式此實施例說明分析化合物解除疼痛程度之代表性方法。
A.疼痛解除試驗下列方法系用于分析疼痛解除程度。
機械性異常疼痛基本上系依Chaplan等人之(1994)J.Neurosci.Methods 5355-63及Tal與Eliav之(1998)Pain 64(3)511至518中說明之方法分析機械性異常疼痛(對無害刺激產(chǎn)生之異常反應(yīng))。取一系列不同剛度之凡弗瑞(von Frey)絲線(典型為一系列8-14種絲線)施加在后腳足底表面上，其力量恰足使絲線彎曲。絲線保持此位置不超過3秒鐘或直到大老鼠出現(xiàn)陽性異常疼痛反應(yīng)為止。陽性異常疼痛反應(yīng)包括舉起處理的后腳，立即舔或搖動腳部。采用狄克森上下分析法(Dixon up-down method)決定各絲線之施加順序與頻率。使用此系列中之中等絲線開始試驗，隨后依向上或向下順序連續(xù)施用，分別依開始時所使用絲線是否出現(xiàn)陰性或陽性反應(yīng)而定。
若接受此等化合物處理之大老鼠相較于未處理對照組或媒劑處理組大老鼠需要使用較高剛度之凡弗瑞(von Frey)絲線方可引起陽性異常疼痛反應(yīng)時，表示該化合物可有效逆轉(zhuǎn)或預(yù)防類似機械性異常疼痛之癥狀。或者，或此外，可在投與化合物之前及之后測試動物之慢性疼痛。此等分析法中，相較于處理前誘發(fā)反應(yīng)時所需絲線或未經(jīng)處理或經(jīng)媒劑處理且亦具慢性疼痛之動物所需絲線，有效化合物可使處理后誘發(fā)反應(yīng)所需絲線剛度提高。試驗化合物系于疼痛發(fā)作之前或之后投藥。當試驗化合物在疼痛發(fā)作之后投藥時，則在投藥后10分鐘至3小時進行試驗。
機械性痛覺過敏基本上系依Koch等人之(1996)Analgesia 2(3)157至164說明之方法測定機械性痛覺過敏(對疼痛刺激之反應(yīng)過度)。取大老鼠置于有溫熱多孔金屬地板之個別籠內(nèi)。在任一只后腳足底表面上溫和針刺后，測定后腳抽回之時間期(亦即動物將其后腳放回地板上之前保持之時間)。
若化合物使后腳抽回之時間期縮短達統(tǒng)計顯著性時，則該化合物可降低機械性痛覺過敏。試驗化合物可于疼痛發(fā)作之前或之后投藥。當試驗化合物在疼痛發(fā)作之后投藥時，則在投藥后10分鐘至3小時進行試驗。
熱痛覺過敏基本上系依Hargreaves等人說明于(1988)Pain.32(1)77至88中之方法測定熱痛覺過敏(對有害熱刺激之反應(yīng)過度)。簡言之，在動物任一只后腳之足底表面施加恒定之輻射熱源。抽回后腳之時間(亦即動物移動后腳之前之加熱時間期)，或稱為熱閥值或潛伏期，即可決定動物后腳對熱之敏感性。
若化合物使后腳抽回之時間期增加達統(tǒng)計顯著性時(亦即出現(xiàn)反應(yīng)之熱閥值或潛伏期加長)，則該化合物可降低熱痛覺過敏。試驗化合物系于疼痛發(fā)作之前或之后投藥。當試驗化合物在疼痛發(fā)作之后投藥時，則在投藥后10分鐘至3小時進行試驗。
B.疼痛模式可采用下列任一種方法誘發(fā)疼痛，以測定化合物之止痛效力。一般而言，采用雄性SD大老鼠及下列至少一種模式時，本文所提供化合物可在上述至少一種試驗法中使疼痛于統(tǒng)計上顯著降低。
急性發(fā)炎疼痛模式急性發(fā)炎疼痛基本上系依Field等人說明于(1997)Br.J.Pharmacol.121(8)1513-1522中之角叉菜膠模式所誘發(fā)。取100至200μl之1至2％角叉菜膠溶液注射大老鼠后腳中。注射后3至4小時，依上述方法測定動物對熱及機械性刺激之敏感性。在試驗前或注射角叉菜膠之前，對動物投與試驗化合物(0.01至50mg/kg)。化合物可經(jīng)口或任何非經(jīng)腸式、或局部投藥至腳部。在此模式中解除疼痛之化合物可使機械性異常疼痛與/或熱痛覺過敏在統(tǒng)計上顯著降低。
慢性發(fā)炎疼痛模式采用下列一種方法誘發(fā)慢性發(fā)炎疼痛1.基本上系依Bertorelli等人說明于(1999)Br.J.Pharmacol.128(6)1252-1258之方法及Stein等人說明于(1998)Pharmacol.Biochem.Behav.31(2)455-51之方法，取200μl完全弗洛伊德氏輔劑(CompleteFreund′s Adjuvant)(0.1毫克熱殺死幷干燥之結(jié)核菌(M.Tuberculosis))注射至大老鼠后腳中100μl注入足背，100μl注入足底表面。
2.基本上系依Abbadie等人說明于(1994)J Neurosci.14(10)5865-5871之方法，在大老鼠之脛骨-跗骨關(guān)節(jié)上注射150μlCFA(1.5mg)。
其任一方法中，在注射CFA之前，先取得各試驗動物后腳對機械及熱刺激之個別敏感度底線。
注射CFA后，依上述測試大老鼠之熱痛覺過敏、機械性異常疼痛與機械性痛覺過敏。為了確使其發(fā)展出癥狀，在注射CFA后5、6與7天時才開始進行大老鼠試驗。第7天時，以試驗化合物、嗎啡或媒劑處理動物。以口服劑量為1至5mg/kg之嗎啡作為合適之陽性對照組。典型采用之試驗化合物劑量為0.01至50mg/kg。化合物可在試驗前呈單一劑量投藥，或在試驗前每天投藥1、2或3次，進行數(shù)天。藥物可經(jīng)口或任何非經(jīng)腸式途徑、或局部投藥給動物。
其結(jié)果以最高可能效力百分比(MPE)表示。0％MPE之定義為媒劑之止痛效力，100％MPE之定義為動物恢復(fù)注射CFA前之底線敏感度。在此模式中解除疼痛之化合物所得到之MPE為至少30％。
慢性神經(jīng)病變性疼痛模式慢性神經(jīng)病變性疼痛基本上系依Bennett與Xie說明于(1988)Pain3387-107中之方法，采用慢性收縮傷害(CCI)處理大老鼠坐骨神經(jīng)而誘發(fā)。麻醉大老鼠(例如經(jīng)腹膜內(nèi)使用劑量50至65mg/kg之戊巴比妥及依需要增加其它劑量)。將各后腳側(cè)面刮干凈及消毒。采用無菌技術(shù)，切開后腳側(cè)面中股。將股二頭肌切成鈍端，曝露出坐骨神經(jīng)。在每只動物之其中一只后腳上，依約1至2毫米之間隔，將四條結(jié)扎線松弛地結(jié)扎于坐骨神經(jīng)周圍。另一只腳之坐骨神經(jīng)則沒有結(jié)扎且不處理。隨后蓋上肌肉，使用傷口夾或縫合線縫合皮膚。依上述分析大老鼠之機械性異常疼痛、機械性痛覺過敏與熱痛覺過敏。
當化合物在此模式中，在即將試驗前呈單一劑量投藥，或在試驗前每天投藥1、2或3次，進行數(shù)天(0.01至50mg/kg，經(jīng)口、非經(jīng)腸式或局部投藥)時，該化合物可在統(tǒng)計上顯著降低機械性異常疼痛、機械性痛覺過敏與/或熱痛覺過敏。
權(quán)利要求
1.一種如下式的化合物 或其藥學上可接受的鹽，式中Y與Z中至少一者為N；且Y與Z中另一者為N或CR1；R1為氫、鹵素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；R2為(i)氫、鹵素或氰基；(ii)如式-Rc-M-A-Ry的基團，其中Rc為C0-C3烷基或與Ry或Rz結(jié)合形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其是經(jīng)0至2個分別獨立選自Rb的取代基取代；M為共價單鍵、O、S、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)；A為共價單鍵或C1-C8烷基，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自Rb的取代基取代；及Ry與Rz若存在時，為(a)分別獨立為氫、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，或與Rc結(jié)合形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其中各非氫的Ry與Rz是經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；或(b)結(jié)合形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其是經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；因此R2不為-NH2.；或(iii)與R7共同形成融合的5至7元環(huán)，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自氧代基與C1-C4烷基的取代基取代；R7為氫、COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基或與R2共同形成可視需要經(jīng)取代的融合環(huán)；Ar1為苯基或6元雜芳基，其分別為未經(jīng)取代或于連接點的鄰位經(jīng)1或2個分別獨立選自如式LRa基團的取代基取代；Ar2為6至10元芳基或5至10元雜芳基，其是分別經(jīng)0至6個分別獨立選自氧代基與如式LRa基團的取代基取代；L是分別獨立選自共價單鍵、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)與N[S(O)mRw]S(O)m；其中m是分別獨立選自0、1與2；Rx是分別獨立選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基與C1-C6烷磺?；?；及Rw為氫或C1-C6烷基；Ra是分別獨立選自(i)氫、鹵素、氰基與硝基；及(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8鹵烷基、C2-C8烷基醚、單-與二-(C1-C8烷基)氨基與(3至10元雜環(huán))C0-C6烷基，其是分別經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；以及Rb是分別獨立選自羥基、鹵素、氨基、氨羰基、氰基、硝基、氧代基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷?；1-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羥烷基、C1-C8鹵烷基、苯基C0-C8烷基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C8烷磺酰基與(4至7元雜環(huán))C0-C8烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中Z為N。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或鹽，其中Y為N。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物或鹽，其中Y為CH。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中Y與Z為N。
6.如權(quán)利要求1至5任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中Ar2為苯基或6元雜芳基，其是分別經(jīng)0至3個分別獨立選自下列的取代基取代(a)如式LRa的基團與(b)共同形成的融合5至7元雜環(huán)，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自Rb的取代基取代。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)0、1或2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷?；?、C1-C6烷磺酰基、C1-C6鹵烷磺酰基、氨基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物或鹽，其中Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷?；?、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺?；〈?br> 9.如權(quán)利要求6至8中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別為未取代或經(jīng)下列基團取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物或鹽，其中Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基取代；及Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷?；?、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺酰基取代。
11.如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R2為(i)氫、羥基或鹵素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基，其是分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基與C1-C6鹵烷基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物或鹽，其中R-2為氫、C1-C6烷基、C4-C7-環(huán)烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、嗎啉基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、吖丁啶基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基或吡啶基C0-C2烷基，其是分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基與C1-C6鹵烷基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中Ar1為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基取代；Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺?；?；R2為(i)氫、羥基或鹵素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基，其是分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基與C1-C6鹵烷基；及R7為氫。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中該化合物如下式 式中Ar2為苯基或6元雜芳基，其是分別經(jīng)0至3個分別獨立選自下列的取代基取代(a)如式LRa的基團與(b)共同形成的融合5至7元雜環(huán)，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自Rb的取代基取代；以及R2a為氫、鹵素或C1-C4烷基。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物或鹽，其中Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基與噠嗪基，其是分別經(jīng)0、1或2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷?；1-C6烷磺?；1-C6鹵烷磺?；?、氨基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基。
16.如權(quán)利要求14所述的化合物或鹽，其中Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基。
17.一種如下式的化合物 或其藥學上可接受的鹽，式中Y與Z是分別獨立為N或CR1；R1是分別獨立選自氫、鹵素、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基與單-與二-(C1-C6烷基)氨基；R2為(i)氫、鹵素或氰基；(ii)如式-Rc-M-A-Ry的基團，其中Rc為C0-C3烷基或與Ry或Rz結(jié)合形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其是經(jīng)0至2個分別獨立選自Rb的取代基取代；M為共價單鍵、O、S、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)；A為共價單鍵或C1-C8烷基，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自Rb的取代基取代；及Ry與Rz若存在時，為(a)分別獨立為氫、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，或與Rc結(jié)合形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其中各非氫的Ry與Rz是經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；或(b)結(jié)合形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其是經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；或(iii)與R7共同形成融合的5至7元環(huán)，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自氧代基與C1-C4烷基的取代基取代；R7為氫、COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基或與R2共同形成可視需要經(jīng)取代的融合環(huán)；Ar1為苯基或6元雜芳基，其分別為未經(jīng)取代或于連接點的鄰位經(jīng)1或2個分別獨立選自如式LRa基團的取代基取代；Ar2為5至10元雜芳基，其是分別經(jīng)0至6個分別獨立選自氧代基與如式LRa基團的取代基取代；L是分別獨立選自共價單鍵、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)與N[S(O)mRw]S(O)m；其中m是分別獨立選自0、1與2；Rx是分別獨立選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷?；cC1-C6烷磺酰基；及Rw為氫或C1-C6烷基；Ra是分別獨立選自(i)氫、鹵素、氰基與硝基；及(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8鹵烷基、C2-C8烷基醚、單-與二-(C1-C8烷基)氨基與(3至10元雜環(huán))C0-C6烷基，其是分別經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；以及Rb是分別獨立選自羥基、鹵素、氨基、氨羰基、氰基、硝基、氧代基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷?；?、C1-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羥烷基、C1-C8鹵烷基、苯基C0-C8烷基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C8烷磺?；c(4至7元雜環(huán))C0-C8烷基。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物或鹽，其中Y與Z中至少一者為N。
19.如權(quán)利要求17所述的化合物或鹽，其中Y與Z均為CH。
20.如權(quán)利要求18或19所述的化合物或鹽，其中Ar2為6元雜芳基，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自下列的取代基取代(a)如式LRa的基團與(b)共同形成的融合5至7元雜環(huán)，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自Rb的取代基取代。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物或鹽，其中Ar2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)0、1或2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷?；1-C6烷磺?；?、C1-C6鹵烷磺?；?、氨基、與單-與二-(C1-C6烷基)氨基。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物或鹽，其中Ar2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷?；?、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺?；〈?。
23.如權(quán)利要求17至22中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基與噠嗪基，其分別為未取代或經(jīng)下列基團取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基。
24.如權(quán)利要求17至23中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R2為(i)氫、羥基或鹵素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基，其是分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基與C1-C6鹵烷基。
25.如權(quán)利要求24所述的化合物或鹽，其中R-2為氫、C1-C6烷基、C4-C7-環(huán)烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、嗎啉基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、吖丁啶基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基或吡啶基C0-C2烷基，其是分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基與C1-C6鹵烷基。
26.如權(quán)利要求17所述的化合物或鹽，其中Ar1為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基取代；Ar2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷?；?、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺?；?；Y與Z是分別獨立為N或CH；R2為(i)氫、羥基或鹵素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基，其是分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基與C1-C6鹵烷基；及R7為氫。
27.一種如下式的化合物 或其藥學上可接受的鹽，式中Y與Z分別獨立為N或CR1；R1是分別獨立選自氫、鹵素、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基與單-與二-(C1-C6烷基)氨基；R2為(i)鹵素或氰基；(ii)如式-Rc-M-A-Ry的基團，其中Rc為C0-C3烷基或與Ry或Rz結(jié)合形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其是經(jīng)0至2個分別獨立選自Rb的取代基取代；M為共價單鍵、O、S、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)；A為共價單鍵或C1-C8烷基，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自Rb的取代基取代；及Ry與Rz若存在時，為(a)分別獨立為氫、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，或與Rc結(jié)合形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其中各非氫的Ry與Rz是經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；(b)結(jié)合形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其是經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；因此R2不為-NH2；或(iii)與R7共同形成融合的5至7元環(huán)，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自氧代基與C1-C4烷基的取代基取代；R7為氫、COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基或與R2共同形成可視需要經(jīng)取代的融合環(huán)；Ar1為苯基或6元雜芳基，其分別為未經(jīng)取代或于連接點的鄰位經(jīng)1或2個分別獨立選自如式LRa基團的取代基取代；Ar2為6至10元芳基或5至10元雜芳基，其是分別經(jīng)0至6個分別獨立選自氧代基與如式LRa基團的取代基取代；L是分別獨立選自共價單鍵、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)與N[S(O)mRw]S(O)m；其中m是分別獨立選自0、1與2；Rx是分別獨立選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷?；cC1-C6烷磺?；?；及Rw為氫或C1-C6烷基；Ra是分別獨立選自(i)氫、鹵素、氰基與硝基；及(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8鹵烷基、C2-C8烷基醚、單-與二-(C1-C8烷基)氨基與(3至10元雜環(huán))C0-C6烷基，其是分別經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；以及Rb是分別獨立選自羥基、鹵素、氨基、氨羰基、氰基、硝基、氧代基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷?；1-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羥烷基、C1-C8鹵烷基、苯基C0-C8烷基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C8烷磺?；c(4至7元雜環(huán))C0-C8烷基。
28.如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中Y與Z中至少一者為N。
29.如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中Y與Z均為CH。
30.如權(quán)利要求27至29中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中Ar2為苯基或6元雜芳基，其是分別經(jīng)0至3個分別獨立選自下列的取代基取代(a)如式LRa的基團與(b)共同形成的融合5至7元雜環(huán)，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自Rb的取代基取代。
31.如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)0、1或2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷?；1-C6烷磺?；1-C6鹵烷磺?；?、氨基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基。
32.如權(quán)利要求31所述的化合物或鹽，其中Ar2為嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷?；?、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4鹵烷磺?；〈?。
33.如權(quán)利要求27至32中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別為未取代或經(jīng)下列基團取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基。
34.如權(quán)利要求33所述的化合物或鹽，其中Ar1為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基取代；及Ar2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷?；1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺酰基取代。
35.如權(quán)利要求27至34中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R2為(i)羥基或鹵素；或(ii)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基，其是分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基與C1-C6鹵烷基。
36.如權(quán)利要求35所述的化合物或鹽，其中R2為C1-C6烷基、C4-C7環(huán)烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、嗎啉基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、吖丁啶基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基或吡啶基C0-C2烷基，其是分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基與C1-C6鹵烷基。
37.如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中Ar1為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基取代；Ar2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)下列取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷?；?、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺?；?；Y與Z分別獨立為N或CH；R2為(i)羥基或鹵素；或(ii)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基，其是分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基與C1-C6鹵烷基；及R7為氫。
38.如權(quán)利要求27至29中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中該化合物如下式 式中Ar2為苯基或6元雜芳基，其是分別經(jīng)0至3個分別獨立選自下列的取代基取代(a)如式LRa的基團與(b)共同形成的融合5至7元雜環(huán)，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自Rb的取代基取代；R3與R4為(i)分別獨立選自(a)氫；及(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C-1-C8烷氧基、C3-C8烷酮、C2-C8烷?；?、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基、(5至10元雜環(huán))C0-C8烷基與C1-C8烷磺?；涫欠謩e經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；或(ii)與其所連接的N結(jié)合，共同形成4至10元雜環(huán)基，其是經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；R5與R6分別獨立為(i)分別獨立選自氫、羥基與C1-C6烷基；或(ii)共同形成酮基；及n為1、2或3。
39.如權(quán)利要求38所述的化合物或鹽，其中Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)0、1或2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷?；?、C1-C6烷磺酰基、C1-C6鹵烷磺?；?、氨基、與單-與二-(C1-C6烷基)氨基。
40.如權(quán)利要求39所述的化合物或鹽，其中Ar2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷?；?、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺酰基取代。
41.如權(quán)利要求38至40中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)下列基團取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基。
42.如權(quán)利要求41所述的化合物或鹽，其中Ar1為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基取代；及Ar2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷?；?、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4鹵烷磺?；〈?。
43.如權(quán)利要求38至42中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R3與R4分別獨立為(i)氫；或(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基或C1-C8烷磺?；涫欠謩e經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、氧代基、COOH、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基與鹵C1-C6烷氧基。
44.如權(quán)利要求38至42中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R3與R4結(jié)合形成吖丁啶、吡咯啶、嗎啉、哌啶或哌嗪，其是分別經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、氧代基、COOH、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基與鹵C1-C6烷氧基。
45.如權(quán)利要求38至44中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中各R5與R6是分別獨立選自氫或C1-C2烷基。
46.如權(quán)利要求38至45中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中n為1。
47.如權(quán)利要求27至29中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中該化合物如下式 式中Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基與噠嗪基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)下列基團取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基；Ar2為苯基或6元雜芳基，其是分別經(jīng)0至3個分別獨立選自下列的取代基取代(a)如式LRa的基團與(b)共同形成的融合5至7元雜環(huán)，其是經(jīng)0至3個分別獨立選自Rb的取代基取代；R3是選自(i)氫；及(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基C0-C8烷基，與5至10元雜環(huán)C0-C8烷基，其是分別經(jīng)0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；R5與R6分別獨立為(i)分別獨立選自氫、羥基與C1-C6烷基；或(ii)共同形成酮基；及n為1、2或3。
48.如權(quán)利要求47所述的化合物或鹽，其中Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)0、1或2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷?；?、C1-C6烷磺?；1-C6鹵烷磺?；?、氨基、單-與二-(C1-C6烷基)氨基。
49.如權(quán)利要求48所述的化合物或鹽，其中Ar2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4鹵烷磺?；〈?。
50.如權(quán)利要求47至49中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中Ar1為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)下列基團取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基。
51.如權(quán)利要求50所述的化合物或鹽，其中Ar1為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基取代；及Ar2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別為未經(jīng)取代或經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷?；1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺?；〈?。
52.如權(quán)利要求47至51中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中R3為(i)氫；或(ii)C1-C8烷基，其是經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、氧代基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基與C1-C6鹵烷氧基及單-與二-(C1-C6烷基)氨基。
53.如權(quán)利要求47至52中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中各R5與R6是分別獨立選自氫或C1-C2烷基。
54.如權(quán)利要求47至53中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中n為1。
55.如權(quán)利要求47所述的化合物或鹽，其中Y與Z是分別獨立為N或CH；Ar1為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基取代；Ar2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其是分別經(jīng)鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷磺?；駽1-C4鹵烷磺?；〈?；R3為(i)氫；或(ii)C1-C8烷基，其是經(jīng)0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氨基、氧代基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基與C1-C6鹵烷氧基及單-與二-(C1-C6烷基)氨基；各R5與R6是分別獨立選自氫與C1-C2烷基；及n為1。
56.如權(quán)利要求1至55中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中該化合物在體外的辣椒堿受體促效分析法中不具可檢測到的促效劑活性。
57.如權(quán)利要求1至55中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中該化合物在辣椒堿受體鈣離子移動分析法中的IC50-值為1微摩爾濃度或以下。
58.如權(quán)利要求57所述的化合物或鹽，其中該化合物于辣椒堿受體鈣離子移動分析法中的IC50-值為100毫微摩爾濃度或以下。
59.如權(quán)利要求58所述的化合物或鹽，其中該化合物于辣椒堿受體鈣離子移動分析法中的IC50值為10毫微摩爾濃度或以下。
60.一種藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1至55中任一權(quán)利要求的化合物或鹽，以及生理上可接受的載劑或賦形劑組合。
61.一種降低細胞辣椒堿受體的鈣傳導(dǎo)性的方法，其包括使表達辣椒堿受體的細胞與至少一種如權(quán)利要求1至55中任一權(quán)利要求的化合物或鹽接觸，從而降低辣椒堿受體的鈣傳導(dǎo)性。
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中該細胞是于動物體內(nèi)進行接觸。
63.如權(quán)利要求62所述的方法，其中該細胞為神經(jīng)元細胞。
64.如權(quán)利要求62所述的方法，其中該細胞為泌尿上皮細胞。
65.如權(quán)利要求62所述的方法，其中在接觸期間，該化合物或鹽存在于動物體液中。
66.如權(quán)利要求62所述的方法，其中該化合物或鹽于動物血液中的濃度為1微摩爾濃度或以下。
67.如權(quán)利要求66所述的方法，其中該化合物或鹽于動物血液中的濃度為500毫微摩爾濃度或以下。
68.如權(quán)利要求67所述的方法，其中該化合物或鹽于動物血液中的濃度為100毫微摩爾濃度或以下。
69.如權(quán)利要求62所述的方法，其中該動物為人類。
70.如權(quán)利要求62所述的方法，其中該化合物或鹽是經(jīng)口投藥。
71.一種于體外抑制類香草醇配位體與辣椒堿受體結(jié)合的方法，該方法包括由辣椒堿受體與至少一種如權(quán)利要求1至55中任一權(quán)利要求的化合物或鹽在足以可測量地抑制類香草醇配位體與辣椒堿受體結(jié)合的用量下接觸。
72.一種于患者體內(nèi)抑制類香草醇配位體與辣椒堿受體結(jié)合的方法，該方法包括由表達辣椒堿受體的細胞與至少一種如權(quán)利要求1至55中任一權(quán)利要求的化合物或鹽在足以在體外顯著抑制類香草醇配位體與表達克隆的辣椒堿受體的細胞結(jié)合的用量下接觸，從而抑制患者體內(nèi)類香草醇配位體與辣椒堿受體結(jié)合。
73.如權(quán)利要求72所述的方法，其中該化合物于患者血液中的濃度為1微摩爾濃度或以下。
74.一種治療患者對辣椒堿受體調(diào)節(jié)作用有反應(yīng)的病癥的方法，其包括對患者投與辣椒堿受體調(diào)節(jié)量的如權(quán)利要求1至55中任一權(quán)利要求的化合物或鹽，從而減輕患者的病癥。
75.如權(quán)利要求74所述的方法，其中該患者患的是(i)曝露到辣椒堿，(ii)因曝露到熱引起的灼傷或刺激，(iii)因曝露到光引起的灼傷或刺激，(iv)因曝露到催淚氣體、空氣污染物或胡椒噴霧引起的灼傷、支氣管收縮或刺激，或(v)因曝露到酸引起的灼傷或刺激。
76.如權(quán)利要求74所述的方法，其中該病癥為哮喘或慢性阻塞性肺病。
77.一種治療患者疼痛的方法，其包括對患疼痛的患者投與辣椒堿受體調(diào)節(jié)量的至少一種如權(quán)利要求1至55中任一權(quán)利要求的化合物或鹽，從而減輕患者的疼痛。
78.如權(quán)利要求77所述的方法，其中該化合物于患者血液中的濃度為1微摩爾濃度或以下。
79.如權(quán)利要求78所述的方法，其中該化合物于患者血液中的濃度為500毫微摩爾濃度或以下。
80.如權(quán)利要求79所述的方法，其中該化合物于患者血液中的濃度為100毫微摩爾濃度或以下。
81.如權(quán)利要求77所述的方法，其中該患者患的是神經(jīng)性疼痛。
82.如權(quán)利要求77所述的方法，其中該患者患的病癥選自以下乳房切除手術(shù)后疼痛癥候群、殘肢疼痛、幻肢疼痛、口腔神經(jīng)病變性疼痛、牙痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變、反射性交感神經(jīng)失養(yǎng)癥、三叉神經(jīng)痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、格林-巴利(Guillain-Barre)癥候群、感覺異常性股痛、口腔灼熱癥候群、兩側(cè)周圍神經(jīng)病變、灼痛、神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、神經(jīng)痛、AIDS相關(guān)神經(jīng)病變、MS的相關(guān)神經(jīng)病變、脊柱傷害的相關(guān)疼痛、手術(shù)相關(guān)的疼痛、肌肉骨胳疼痛、背痛、頭痛、偏頭痛、心絞痛、分娩、痔瘡、消化不良、沙爾科氏(Charcot′s)疼痛、腸脹氣、月經(jīng)疼痛、癌癥、曝露到毒液、激惹性腸道癥候群、發(fā)炎性腸道疾病與創(chuàng)傷。
83.如權(quán)利要求82所述的方法，其中該患者為人類。
84.一種治療患者搔癢的方法，其包括對患者投與辣椒堿受體調(diào)節(jié)量的如權(quán)利要求1至55中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，從而減輕患者搔癢。
85.一種治療患者咳嗽或呃逆的方法，其包括對患者投與辣椒堿受體調(diào)節(jié)量的如權(quán)利要求1至55中任一權(quán)利要求的化合物或鹽，從而減輕患者咳嗽或呃逆。
86.一種治療患者尿失禁或膀胱過動癥的方法，其包括對患者投與辣椒堿受體調(diào)節(jié)量的如權(quán)利要求1至55中任一權(quán)利要求的化合物或鹽，從而減輕患者尿失禁或或膀胱過動癥。
87.一種促進肥胖患者減輕體重的方法，其包括對患者投與辣椒堿受體調(diào)節(jié)量的如權(quán)利要求1至55中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，從而促進患者減輕體重。
88.如權(quán)利要求1至55中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽，其中該化合物或鹽被放射性標記。
89.一種測定樣本中是否含有辣椒堿受體的方法，其包括的步驟為(a)使樣本與如權(quán)利要求1至55中任一權(quán)利要求的化合物或鹽于可使化合物與辣椒堿受體結(jié)合的條件下接觸；及(b)檢測化合物與辣椒堿受體的結(jié)合量，從而測定樣本中是否含有辣椒堿受體。
90.如權(quán)利要求89所述的方法，其中該化合物為如權(quán)利要求88所述的放射性標記的化合物，且其中檢測步驟包括(i)分離未結(jié)合的化合物與已結(jié)合的化合物；及(ii)檢測樣本中是否含有已結(jié)合的化合物。
91.一種判別與辣椒堿受體結(jié)合的制劑的方法，其包括(a)使辣椒堿受體與如權(quán)利要求88所述的有放射標記的化合物或鹽于可使VR1調(diào)節(jié)劑與辣椒堿受體結(jié)合的條件下接觸，從而產(chǎn)生結(jié)合的有標記的VR1調(diào)節(jié)劑；(b)檢測已結(jié)合的有標記VR1調(diào)節(jié)劑在沒有試驗制劑存在下的信號；(c)使已結(jié)合的有標記VR1調(diào)節(jié)劑與試驗制劑接觸；(d)檢測已結(jié)合的有標記VR1調(diào)節(jié)劑在試驗制劑存在下的信號；及(e)與(b)步驟檢測到的信號比較，檢測(d)步驟信號的下降程度，因此判別該制劑是否與辣椒堿受體結(jié)合。
92.一種包裝的藥物制劑，其包括(a)在容器中的權(quán)利要求60所述的藥物組合物；及(b)使用該組合物治療疼痛的說明書。
93.一種包裝的藥物制劑，其包括(a)在容器中的權(quán)利要求60所述的藥物組合物；及(b)使用該組合物治療咳嗽或呃逆的說明書。
94.一種包裝的藥物制劑，其包括(a)在容器中的權(quán)利要求60所述的藥物組合物；及(b)使用該組合物治療肥胖的說明書。
95.一種包裝的藥物制劑，其包括(a)在容器中的權(quán)利要求60所述的藥物組合物；及(b)使用該組合物治療尿失禁或膀胱過動癥的說明書。
96.如權(quán)利要求1至55中任一權(quán)利要求所述的化合物或鹽在制備用于治療對辣椒堿受體調(diào)節(jié)作用有反應(yīng)的病癥的藥物中的應(yīng)用。
97.如權(quán)利要求96所述的應(yīng)用，其中所述病癥為疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、呃逆、肥胖、尿失禁或膀胱過動癥、曝露到辣椒堿、因曝露到熱引起的灼傷或刺激、因曝露到光引起的灼傷或刺激、因曝露到催淚氣體、空氣污染物或胡椒噴霧引起的灼傷、支氣管收縮或刺激、或因曝露到酸引起的灼傷或刺激。
全文摘要
本發(fā)明提供了經(jīng)取代的喹啉－4－基胺類似物。此等化合物為可被用于體外或體內(nèi)調(diào)節(jié)專一性受體活性的配體，且特別適用于治療人類、寵物與家畜的與病理性受體活化作用相關(guān)的病癥。本發(fā)明還提供了治療此等病癥的藥物組合物與其使用方法，及使用此等配體進行受體定位試驗的方法。
文檔編號A61K31/498GK1820008SQ200480019721
公開日2006年8月16日 申請日期2004年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月14日
發(fā)明者R·巴克太韋切拉姆, T·M·考德威爾, B·L·謝納爾, S·德隆布爾特, K·J·霍杰茨 申請人:神經(jīng)能質(zhì)公司