專利名稱：血管活性劑的組合、它們在藥學(xué)和化妝品領(lǐng)域中的用途和含有它們的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在靜脈或動脈水平發(fā)揮作用的血管活性物質(zhì)與包括cGMP磷酸二酯酶V在內(nèi)的磷酸二酯酶抑制劑的組合。
背景技術(shù)：
維司那定是一種主要在阿密茴香(Ammi visnaga)種子中發(fā)現(xiàn)的香豆素，阿密茴香是一種常規(guī)用于治療絞痛樣病癥的植物。該化合物已被作為冠脈擴(kuò)張劑應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域。
還已經(jīng)證明當(dāng)局部應(yīng)用時該化合物對毛細(xì)血管前動脈和微動脈具有強(qiáng)血管動力學(xué)(vasokinetic)作用，并且可增加血流和組織灌注(EP 0418806)。血液向組織的供應(yīng)帶來了較好的營養(yǎng)并使代謝廢物被消除，從而對治療區(qū)域有益。維司那定還具有抗磷酸二酯酶的活性。
七葉靈(esculoside)是一種存在于許多植物例如歐洲七葉樹(Aesculushippocastanum)、Fraxinus communis等中的香豆素葡萄糖苷，其在靜脈和動脈水平上均具有血管動力學(xué)作用和靜脈取向性(venotropic)活性。
對cGMP磷酸二酯酶V具有活性的淫羊藿苷(icarin)和其衍生物在某些領(lǐng)域中是有效的微循環(huán)活化劑。
阿曼托黃素是一種雙黃酮，其以不多的量存在于多種植物例如銀杏(Gingkobiloba)、Brakeringea zanguebarica和紅豆杉(Taxus sp)中。
七葉樹或積雪草(Centella asiatica)的皂草苷作用于靜脈和淋巴系統(tǒng)，在其中它們發(fā)揮抗水腫作用，該作用有助于淋巴排出(lymph drainage)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及藥物、飲食、化妝品或營養(yǎng)組合物，其包含
-維司那定或七葉靈；-至少一種選自以下的化合物淫羊藿苷或其衍生物或含有它的提取物、游離形式的或與磷脂復(fù)合的銀杏二聚黃酮和阿曼托黃素；-至少一種選自以下的化合物七葉素、與磷脂復(fù)合的七葉素β-谷甾醇、絹毛苷(sericoside)、與磷脂復(fù)合的絹毛苷或者游離形式的或與磷脂復(fù)合的積雪草提取物。
本發(fā)明的血管活性物質(zhì)的組合可同時在動脈和靜脈水平發(fā)揮作用并且可作用于淋巴排出，其可減輕淤滯水腫，淤滯水腫是慢性靜脈功能不全的首要癥狀之一，伴有從蜂窩織炎至各種病原學(xué)的腳樣結(jié)構(gòu)潰瘍(crural ulcer)的病理學(xué)結(jié)果。下肢循環(huán)不足的警告性體征包括低于正常值的皮膚溫度、腿部沉重感和伴有外周疼痛的肢端缺氧綜合征。已經(jīng)進(jìn)行了各種努力來治療這些癥狀，但均不太成功。
現(xiàn)在已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的包含具有不同作用機(jī)制的化合物的制劑可預(yù)防外周血管和組織變性。
最常見的例子是蜂窩織炎或變性脂膜病(degenerative panniculopathy)。在形成疼痛的纖維性結(jié)節(jié)或由于脂肪細(xì)胞變性而導(dǎo)致脂肪沉積之前，蜂窩織炎是由于靜脈功能不全而使體液和蛋白質(zhì)滲入血管周隙引起的。由于機(jī)械壓力而導(dǎo)致的水腫降低了動脈血流的自由循環(huán)。在這些環(huán)境下，脂肪細(xì)胞蓄積脂肪、變大并占用其它細(xì)胞的空間。如果要獲得最大成功，這時應(yīng)該開始用抗蜂窩織炎的制劑治療。為了防止其發(fā)展成外周損傷，本發(fā)明的聯(lián)合物使得該病癥能夠在病理前階段被治療。甚至當(dāng)病癥已經(jīng)變?yōu)槁缘臅r，該制劑也能被成功用于消除疼痛感和降低長期治療伴有的不希望的脂肪塊，其是通過組織中環(huán)核苷酸的持續(xù)存在而誘發(fā)的脂肪酶刺激來實現(xiàn)的。
根據(jù)本發(fā)明，可被用作淫羊藿苷替代物的淫羊藿苷衍生物包括7-羥乙基-淫羊藿苷、7-乙氨基-淫羊藿苷、7-氨基乙基-淫羊藿苷、7-羥乙基-3-0-鼠李糖基-淫羊藿苷、7-氨基乙基-3-鼠李糖基-淫羊藿苷、8-二氫-淫羊藿苷和其在7位和3位的葡萄糖苷以及7-羥乙基-7-去葡萄糖-淫羊藿苷。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有維司那定。
本發(fā)明的組合物通常具有以下以重量表示的濃度范圍
-維司那定或七葉靈0.05-2％；-阿曼托黃素或者游離形式的或與磷脂復(fù)合的銀杏二聚物0.1-1％；-淫羊藿苷或其衍生物或含有它的提取物0.1-1％；-至少一種選自以下的化合物七葉素、與磷脂復(fù)合的七葉素β-谷甾醇、絹毛苷、與磷脂復(fù)合的絹毛苷或者游離形式的或與磷脂復(fù)合的積雪草提取物0.5％-2％。
這些化合物可被加至最常見的藥物和化妝品制劑中，例如水包油型和油包水型乳劑，其是用賦形劑、表面活性劑和增溶劑而適當(dāng)實現(xiàn)的。
此外，可將產(chǎn)品配制成用于大面積皮膚治療的乳膏劑、乳液(milk)和凝膠形式。
以下實施例詳細(xì)地闡述了本發(fā)明。
實施例1-凝膠制劑維司那定0.25g7-羥乙基-7-去葡萄糖-淫羊藿苷0.35g阿曼托黃素 0.25g七葉素 1.00g卵磷脂 20.00g膽固醇 0.50g乙醇8.00g丁基羥基甲苯0.01g咪唑啉脲0.30g羥丙基-甲基纖維素 2.00g水 適量加至100g實施例2-凝膠制劑七葉靈 1.00g淫羊藿苷0.35g
阿曼托黃素0.25g七葉素1.00g卵磷脂20.00g膽固醇0.50g乙醇 8.00g丁基羥基甲苯 0.01g咪唑啉脲 0.30g羥丙基-甲基纖維素 2.00g水適量加至100g實施例3-凝膠制劑維司那定 0.25g7-羥乙基-7-去葡萄糖-淫羊藿苷 0.35g與磷脂復(fù)合的銀杏二聚物0.25g與磷脂復(fù)合的七葉素β-谷甾醇 1.00g卵磷脂20.00g膽固醇0.50g乙醇 8.00g丁基羥基甲苯 0.01g咪唑啉脲 0.30g羥丙基-甲基纖維素 2.00g水適量加至100g實施例4-凝膠制劑七葉靈0.25g7-羥乙基-7-去葡萄糖-淫羊藿苷 0.35g阿曼托黃素0.25g絹毛苷1.00g
卵磷脂20.00g膽固醇0.50g乙醇 8.00g丁基羥基甲苯 0.01g咪唑啉脲 0.30g羥丙基-甲基纖維素 2.00g水適量加至100g實施例5-凝膠制劑維司那定 0.3g阿曼托黃素0.4g積雪草提取物 1.0g卵磷脂20.00g膽固醇0.50g乙醇 8.00g丁基羥基甲苯 0.01g咪唑啉脲 0.30g羥丙基-甲基纖維素 2.00g水適量加至100g
權(quán)利要求
1.藥物組合物、化妝品組合物、飲食組合物或營養(yǎng)組合物，其包含-維司那定或七葉靈；-至少一種選自以下的化合物淫羊藿苷或其衍生物或含有它的提取物、游離形式的或與磷脂復(fù)合的銀杏(Gingko biloba)二聚黃酮、阿曼托黃素；-至少一種選自以下的化合物七葉素、與磷脂復(fù)合的七葉素β-谷甾醇、絹毛苷、與磷脂復(fù)合的絹毛苷或者游離形式的或與磷脂復(fù)合的積雪草(Centella asiatica)提取物。
2.權(quán)利要求1中所述的組合物，其具有以下以重量表示的濃度范圍-維司那定或七葉靈0.05-2％；-阿曼托黃素或者游離形式的或與磷脂復(fù)合的銀杏二聚黃酮0.1-1％；-淫羊藿苷或其衍生物或含有它的提取物0.1-1％；-七葉素、與磷脂復(fù)合的七葉素β-谷甾醇、絹毛苷、與磷脂復(fù)合的絹毛苷或者游離形式的或與磷脂復(fù)合的積雪草提取物0.5％-2％。
3.權(quán)利要求1或2中所述的組合物，其中淫羊藿苷衍生物包括7-羥乙基-淫羊藿苷、7-乙氨基-淫羊藿苷、7-氨基乙基-淫羊藿苷、7-羥乙基-3-0-鼠李糖基-淫羊藿苷、7-氨基乙基-3-鼠李糖基-淫羊藿苷、8-二氫-淫羊藿苷和其在7位和3位的葡萄糖苷以及7-羥乙基-7-去葡萄糖-淫羊藿苷。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項所述的組合物，其是乳膏劑、凝膠劑、洗劑、乳液的形式。
5.權(quán)利要求1中所述的組合物，其含有維司那定。
6.權(quán)利要求1中所述的組合物，其含有維司那定、7-羥乙基-7-去葡萄糖-淫羊藿苷、阿曼托黃素和七葉素。
7.權(quán)利要求1中所述的組合物，其含有七葉靈、淫羊藿苷、阿曼托黃素、七葉素。
8.權(quán)利要求1中所述的組合物，其含有維司那定、7-羥乙基-7-去葡萄糖-淫羊藿苷、游離形式的或與磷脂復(fù)合的銀杏二聚物。
9.權(quán)利要求1中所述的組合物，其含有維司那定、與磷脂復(fù)合的銀杏二聚物、與磷脂復(fù)合的七葉素β-谷甾醇。
10.權(quán)利要求1中所述的組合物，其含有七葉靈、與磷脂復(fù)合的銀杏二聚物、與磷脂復(fù)合的七葉素β-谷甾醇。
11.以下物質(zhì)的組合在制備組合物中的用途-維司那定或七葉靈；-至少一種選自以下的化合物淫羊藿苷或其衍生物或含有它的提取物、游離形式的或與磷脂復(fù)合的銀杏二聚黃酮、阿曼托黃素；-至少一種選自以下的化合物七葉素、與磷脂復(fù)合的七葉素β-谷甾醇、絹毛苷、與磷脂復(fù)合的絹毛苷或者游離形式的或與磷脂復(fù)合的積雪草提取物，所述組合物用于治療脂膜病和與下肢靜脈功能不全有關(guān)的問題。
全文摘要
本發(fā)明涉及在靜脈或動脈水平發(fā)揮作用的血管活性物質(zhì)與包括磷酸二酯酶V在內(nèi)的磷酸二酯酶抑制劑的組合，尤其是維司那定或七葉靈；至少一種選自以下的化合物淫羊藿苷或其衍生物或含有它的提取物、游離形式的或與磷脂復(fù)合的銀杏(Gingko biloba)二聚黃酮、阿曼托黃素；至少一種選自以下的化合物七葉素、與磷脂復(fù)合的七葉素β－谷甾醇、絹毛苷、與磷脂復(fù)合的絹毛苷或者游離形式的或與磷脂復(fù)合的積雪草(Centella asiatica)提取物。本發(fā)明的制劑可用于減輕脂膜病和與下肢靜脈功能不全有關(guān)的問題。
文檔編號A61K31/7048GK1819826SQ200480019745
公開日2006年8月16日 申請日期2004年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月11日
發(fā)明者E·邦巴爾代利 申請人:因德納有限公司