專利名稱：：包含粘膜粘附制備的肽或蛋白質(zhì)活性物質(zhì)的多顆粒藥物劑型以及制備所述藥物劑型的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含粘膜粘附制備的肽和/或蛋白質(zhì)活性物質(zhì)的多顆粒藥物劑型以及制備該藥物劑型的方法?，F(xiàn)有技術(shù)DE10024451A1描述了適于腸胃外應(yīng)用的藥物劑型，以溶解的或分散的形式包含具有聚集傾向的肽。在該情況下，所述肽可以以各種鹽形式存在。該劑型另外包含游離酸，任選地，進(jìn)一步包含藥物輔料。WO02/03955描述了用于舌下給藥活性物質(zhì)的生物粘附的、微球型制備的藥物劑型。該微球具有小于50μm的平均直徑，并且包含活性物質(zhì)，其例如可以是肽，呈非晶形在包埋在生物粘附聚合物的微基質(zhì)中。該生物粘附聚合物尤其可以是纖維素、殼聚糖或丙烯酸共聚物。WO02/64148描述了包含粘多糖的制劑和它們的制備方法。在該情況下，粘多糖例如肝素與吸收促進(jìn)劑例如殼聚糖一起制劑，然后被配有在腸液中溶解的包衣，這樣活性物質(zhì)能夠在小腸的中段或較低段被釋放。溶解于腸液中的包衣考慮EudragitL、S、L100-55型的陰離子丙烯酸共聚物。該制劑可以包括膠囊、片劑和顆粒劑。WO02/43767描述了生理活性肽活性物質(zhì)的口服藥物組合物，包含與細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位蛋白偶聯(lián)的活性物質(zhì)、pH降低試劑和/或蛋白酶抑制劑和酸穩(wěn)定運(yùn)輸介質(zhì)，當(dāng)通過患者的胃時(shí)，它保護(hù)該藥物組合物并防止與胃中存在的蛋白酶相接觸。該運(yùn)輸介質(zhì)可以是膠囊，用由EudragitL30D-55構(gòu)成的耐酸包衣包被。WO03/007913描述了包含呈多層所謂“薄片”形式的活性物質(zhì)的多顆粒藥物劑型。“薄片”是鐵餅型的物體，由生物相容性材料構(gòu)成，直徑為500μm-5mm，高為100-1000μm。該薄片由兩層或兩面構(gòu)成，一面對(duì)于水或體液僅有低滲透性，例如由乙基纖維素構(gòu)成，第二面包含活性物質(zhì)，例如肽或蛋白質(zhì)，其可以存在于粘膜粘附聚合物例如殼聚糖、CMC、聚丙烯酸或果膠的混合物中。該薄片能夠被壓制成片劑或者被填充在膠囊中，該膠囊另外配有溶解于腸液中的包衣。該活性物質(zhì)制劑也可以另外與所謂的增強(qiáng)劑組合，例如脂肪酸、脂肪醇、酯、表面活性物質(zhì)和蛋白酶抑制劑。在作用位點(diǎn)，例如在腸的特定段，該膠囊溶解并釋放薄片。所釋放的薄片以它們的粘膜粘附面與腸粘膜粘附，在那里以緩釋的并直接朝向腸粘膜的方式釋放活性物質(zhì)。“薄片”的僅有微小滲透性的第二面對(duì)活性物質(zhì)提供特定保護(hù)，抵抗來自腸內(nèi)腔面的化學(xué)或酶滅活，以防止活性物質(zhì)在這一面的逃逸。問題和解決方案WO03/007913提供的生產(chǎn)口服藥物劑型的解決方案，特別是對(duì)于在腸內(nèi)腔釋放并且想要在那里起作用的基于肽或蛋白質(zhì)的活性物質(zhì)是顯著的并且是被承認(rèn)的。該解決方案的一個(gè)缺點(diǎn)尤其是雙層片結(jié)構(gòu)的復(fù)雜構(gòu)造和生產(chǎn)。然而，這對(duì)于被提供作為具有抵抗胃液和溶解在腸液中的衣層的膠囊看起來是尤其不好的。在該情況中明顯大于2.5mm的大小導(dǎo)致治療重現(xiàn)性不夠。膠囊通過胃的時(shí)間會(huì)變化很大。在任何情況下，都期待作用的延遲起效。此外，膠囊自己會(huì)快速溶解或在衣層部分分解后緩慢溶解。在這一情況下，衣層和膠囊的兩種原理以不利地方式重疊，這樣該片的釋放一定是完全不可控的。在膠囊至少部分地接近腸液的情況下，它會(huì)保持完整要不就是基本上被機(jī)械地弄破的，取決于目前的腸內(nèi)容物或腸蠕動(dòng)。一方面或許是片的大量的立即釋放，或者另一方面也有不合需要的釋放的延遲，取決于崩解或在最初包衣的膠囊結(jié)構(gòu)上的機(jī)械壓力。能被更好的完全控制的活性物質(zhì)的釋放因此是合乎需要的。本發(fā)明的主題之一是提供一種藥物劑型，該劑型適于蛋白質(zhì)或肽活性物質(zhì)的靶向的和有效的釋放。該藥物劑型提供高劑量可信性，在快速通過胃后在腸腔中分布良好。此外，包含的蛋白質(zhì)或肽活性物質(zhì)被保護(hù)基本上免受物理、化學(xué)或蛋白水解滅活，并且以大比例的活性物質(zhì)能夠被機(jī)體吸收的方式在定義的作用位點(diǎn)被釋放。釋放位點(diǎn)取決于治療目的是變化地和可靠地可調(diào)節(jié)的。該問題由一種口服多顆粒藥物劑型來解決，其包含大小為50-2500μm的小丸，該小丸由如下構(gòu)成a)內(nèi)部基質(zhì)層，包含活性物質(zhì)，其是肽或蛋白質(zhì)，包括它們的衍生物或共軛物，并且被包埋在具有粘膜粘附作用的聚合物基質(zhì)中，其中該基質(zhì)可以任選地包含另外的藥物常用輔料；b)外部包衣，基本上由陰離子聚合物或共聚物構(gòu)成，其可以任選地用藥物常用輔料，特別是增塑劑來制備，其特征在于制備多顆粒藥物劑型，以便包含的小丸在胃pH范圍內(nèi)釋放，通過選擇陰離子聚合物或共聚物或它們與輔料的配方和它的包衣厚度來調(diào)節(jié)外部包衣，這樣包衣在15-60分鐘內(nèi)在腸中在4.0-8.0的pH范圍內(nèi)溶解，以便暴露包含活性物質(zhì)的粘膜粘附的基質(zhì)層，可以與腸粘膜結(jié)合并在那里釋放活性物質(zhì)，選擇具有粘膜粘附作用的聚合物，以便其顯示至少為ηb＝150-1000mPa.s的粘膜粘附作用以及在相對(duì)于外部包衣開始溶解的pH的+/-0.5pH單位范圍內(nèi)在15分鐘10％-750％的水吸收，基質(zhì)層的活性物質(zhì)的含量最大為具有粘膜粘附作用的聚合物含量的40重量％。發(fā)明的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明涉及口服多顆粒藥物劑型，尤其是片劑、小片、裝入膠囊或囊劑的小丸或可重構(gòu)的粉末，包含平均大小或平均直徑為50-2500，優(yōu)選100-1000μm的小丸，其由如下構(gòu)成a)內(nèi)部基質(zhì)層，包含活性物質(zhì)，其是肽或蛋白質(zhì)，包括它們的衍生物或共軛物，并且被包埋在具有粘膜粘附作用的聚合物基質(zhì)中，其中該基質(zhì)可以任選地或通常包含另外的藥物常用輔料；b)外部薄膜化的包衣，基本上由陰離子聚合物或共聚物構(gòu)成，其可以任選地用藥物常規(guī)輔料，特別是增塑劑來制備，制備多顆粒藥物劑型，以便包含的小丸在胃pH范圍內(nèi)釋放。通過選擇陰離子聚合物或共聚物或它與輔料的配方和它的層厚度來調(diào)節(jié)外部包衣，這樣該衣層在4.0-8.0，優(yōu)選5.5-7.8，尤其優(yōu)選5.8-7.5的pH范圍內(nèi)，在15-60，優(yōu)選20-40分鐘內(nèi)溶解在腸中，以便暴露包含活性物質(zhì)的粘膜粘附基質(zhì)層，并且能夠與腸粘膜結(jié)合，在那里釋放活性物質(zhì)。選擇具有粘膜粘附作用的聚合物或共聚物，以便它在15分鐘內(nèi)在相對(duì)于外部包衣開始溶解的pH的+/-0.5，優(yōu)選+/-0.3，pH單位范圍內(nèi)，顯示至少ηb＝150-1000，優(yōu)選150-600mPa·s的粘膜粘附作用和10％-750％，優(yōu)選10％-250％，尤其優(yōu)選10％-160％的水吸收，基質(zhì)層的活性物質(zhì)含量最大為具有粘膜粘附作用的聚合物含量重量的40％，尤其是0.001％-15％，或者0.05％-5％。內(nèi)部基質(zhì)層內(nèi)部基質(zhì)層充當(dāng)活性物質(zhì)載體。內(nèi)部基質(zhì)層另外具有借助包含的粘膜粘附聚合物將活性物質(zhì)與腸粘膜結(jié)合的功能，以便活性物質(zhì)能夠由此到達(dá)機(jī)體。內(nèi)部基質(zhì)層進(jìn)一步具有保護(hù)活性物質(zhì)免受物理、化學(xué)或酶滅活的功能?；钚晕镔|(zhì)/活性物質(zhì)制劑基質(zhì)層包含活性物質(zhì)，其可以是蛋白質(zhì)或肽，包括它們的衍生物或共軛物，具有300-1000000(道爾頓)的平均分子量Mw。衍生物指一級(jí)結(jié)構(gòu)或二級(jí)結(jié)構(gòu)的化學(xué)或生物化學(xué)修飾。實(shí)例有來自天然來源的蛋白質(zhì)或肽或者是完全被合成的并且具有非天然氨基酸殘基的蛋白質(zhì)或肽。共軛物是蛋白質(zhì)或肽與非肽類化合物的共價(jià)連接例如與聚乙二醇偶聯(lián)的蛋白質(zhì)或肽?；钚晕镔|(zhì)出于本發(fā)明目的使用的活性物質(zhì)尤其是用于人體或動(dòng)物體以便1.治療、減輕、預(yù)防或診斷病癥、狀況、身體損害或病理癥狀。2.揭示機(jī)體的狀況、情況或功能或者精神狀態(tài)。3.替代活性物質(zhì)或由人體或動(dòng)物體產(chǎn)生的體液。4.預(yù)防、消除或病原體、寄生蟲或外源性物質(zhì)或使之無害或者5.影響機(jī)體的狀況、狀態(tài)或機(jī)能或精神狀況。肽和蛋白質(zhì)活性物質(zhì)可以作為游離酸或堿來使用?？梢允褂玫呐鋵?duì)離子的實(shí)例是生理學(xué)上的堿或酸，可耐受的堿土金屬或堿金屬或胺，例如醋酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、藻酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物、碳酸鹽、羧甲基纖維素(游離酸)、檸檬酸鹽、氯化物、二丁基磷酸鹽、二氫檸檬酸鹽、二辛基磷酸鹽、雙十六烷基磷酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、氫氯化物、檸檬酸氫鹽、碘化物、乳酸鹽、α-Liponat、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、雙羥萘酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、鞣酸鹽、油酸鹽、辛基磷酸鹽?；|(zhì)層的活性物質(zhì)含量最大為具有粘膜粘附作用的聚合物含量重量的40％，尤其是0.001％-15％，或者0.05％-5％。取決于活性物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)，例如油包水分配系數(shù)或等電點(diǎn)等，基質(zhì)層可以另外包含C6-至C20-，優(yōu)選C8-、C10-或者C12-至C20-羧酸或脂肪酸和/或C6-至C20-，優(yōu)選C8-、C10-或C10-至C20-醇，包括它們的鹽、醚、酯或酰胺衍生物和/或脂質(zhì)和/或磷脂和/或脂溶性維生素和/或蛋白酶抑制劑和/或滲透促進(jìn)劑和/或流出泵抑制劑，例如酮康唑或聚乙烯-660-12-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)?；钚晕镔|(zhì)可以是平均分子量Mw小于3000Da的蛋白質(zhì)或肽。這種肽的實(shí)例尤其是阿巴瑞克、血管緊張素II、阿尼芬凈、安肽、精氨加壓素、Azalin和AzalinB、鈴蟾肽拮抗劑、緩激肽、布舍瑞林、西曲瑞克、環(huán)孢素A、去氨加壓素、地肽瑞里、腦磷脂(Leu-、Met-)加尼瑞克、戈那瑞林、戈舍瑞林、生長激素促分泌劑、Micafungin、那法瑞林、醋酸亮丙瑞林、亮丙瑞林、奧曲肽、Orntide、催產(chǎn)素、雷莫瑞克、胰泌素、生長激素、特利加壓素、替可克肽、替維瑞克、曲普瑞林、促甲狀腺素釋放素、促甲狀腺激素、加壓素。在這一情況下優(yōu)選的是基質(zhì)層另外包含C6-至C20-，優(yōu)選C8-、C10-或C12-至C20-，任選地高至C30-羧酸或脂肪酸和/或C6-至C20-，優(yōu)選C8-、C10-或C12-至C2-，任選地高至C30-醇，包括它們的鹽、醚、酯或酰胺衍生物和/或脂質(zhì)和/或磷脂和/或脂溶性維生素和/或流出泵抑制劑。添加劑的優(yōu)點(diǎn)是由此會(huì)改善活性物質(zhì)的溶解度、穩(wěn)定性和吸收。合適的實(shí)例是脂肪酸的酯，例如三肉豆蔻酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、山萮酸甘油酯和脂肪酸酰胺，脂族長鏈羧酸例如棕櫚酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸，脂肪醇例如硬脂醇、月桂醇、十六醇，和蠟例如巴西棕櫚蠟、蜂蠟，和磷脂例如雞蛋卵磷脂、大豆卵磷脂，以及維生素例如維生素E?；钚晕镔|(zhì)可以是平均分子量Mw為3000-10000Da的蛋白質(zhì)或肽。這種蛋白質(zhì)或肽的實(shí)例尤其是降鈣素、促腎上腺皮質(zhì)激素、內(nèi)啡肽、上皮生長因子、胰高血糖素、胰島素、諾和靈、甲狀旁腺激素、松弛素、前生長抑素、鮭魚胰泌素。如果活性物質(zhì)是平均分子量Mw為3000-10000的活性物質(zhì)，則基質(zhì)層優(yōu)選包含C6-至C20-，優(yōu)選C8-、C10-或C12-至C20-，若合適高至C30-羧酸或脂肪酸和/或C6-至C20-，優(yōu)選C8-、C10-或C12-至C20-，合適時(shí)高至C30-醇，包括它們的鹽、醚、酯或酰胺衍生物和/或脂質(zhì)和/或磷脂和/或脂溶性維生素和/或蛋白酶抑制劑。平均分子量Mw為3000-10000的蛋白質(zhì)或肽活性物質(zhì)通常對(duì)于由蛋白酶導(dǎo)致的酶降解是尤其敏感的，這樣除穩(wěn)定活性物質(zhì)之外，加入蛋白酶抑制劑本身是尤其有利的。藥用合適的蛋白酶抑制劑的實(shí)例是抗痛素、抑肽酶、桿菌肽、芐脒、貝他定、卡托普利、糜蛋白酶抑制素、小雞卵抑制劑、EDTANa2、殼聚糖-EDTA共軛物、甘氨膽酸鈉、亮肽素、胃酶抑素、大豆胰蛋白酶抑制劑、Thiorphan、Tos-Lys氯化甲基酮、馬鈴薯羧肽酶抑制劑?；钚晕镔|(zhì)可以是平均分子量Mw大于10000的蛋白質(zhì)或肽。這種蛋白質(zhì)或肽的實(shí)例尤其是干擾素(α、β、γ)、白介素(IL1、IL2)、生長激素、紅細(xì)胞生成素、腫瘤壞死因子(TNFα、β)、松弛素、內(nèi)啡肽、脫氧核糖核酸酶α(Dornase)、促卵泡激素(FSH)、人絨毛膜促性腺素(HCG)、人生長激素釋放因子(hGRF)、黃體生成素(LH)或表皮生長因子。如果活性物質(zhì)是平均分子量Mw大于10000的活性物質(zhì)，則基質(zhì)層優(yōu)選另外包含C6-至C20-，優(yōu)選C8-、C10-或C12-至C20-，若合適高至C30羧酸或脂肪酸和/或C6-至C20-，優(yōu)選C8-、C10-或C12-至C20-，若合適高至C30-醇，包括它們的鹽、醚、酯或酰胺衍生物和/或脂質(zhì)和/或磷脂和/或脂溶性維生素和/或蛋白酶抑制劑和/或滲透促進(jìn)劑。滲透促進(jìn)劑的加入是有利的，因?yàn)閷?duì)于具有較高分子量Mw大于10000的活性物質(zhì)的吸收是有利的。合適的滲透促進(jìn)劑尤其是增塑劑，例如枸櫞酸三乙酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，聚合物例如卡波姆、殼聚糖、殼聚糖-半胱氨酸、羧甲基纖維素鈉、N-三甲基化的殼聚糖、聚卡波非-半胱氨酸，長鏈脂肪酸、它們的酯(例如單和甘油二酯)以及它們的鹽例如月桂酸、月桂磺酸、棕櫚酸、辛酸、癸酸、油酸、?；舛緣A，螯合劑例如EDTA、水楊酸鹽、環(huán)糊精、聚丙烯酸，膽汁酸例如膽酸、牛黃膽酸、Cholylsarcosin、鵝去氧膽酸和它們的鹽例如膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、牛磺酸二氫夫西地酸鈉(Na-Taurodihydrofusidat)、甘氨二氫夫西地酸鈉(Na-Glykodihydrofusidat)，表面活性劑和乳化劑例如尤其是聚乙烯-660-12-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)(SolutolHS15)、聚山梨酯80(Tween80)、聚乙氧基化蓖麻油(CremophorEL)、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(PluronicF68)、毒素閉鎖小帶毒素(ZOT)和維生素例如維生素E(生育酚)或維生素B12。如果活性物質(zhì)是具有高分子量Mw大于10000的蛋白質(zhì)或肽，則基質(zhì)層優(yōu)選另外包含流出泵抑制劑，例如尤其是酮康唑或聚乙烯-660-12-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)。具有粘膜粘附作用的聚合物基質(zhì)層另外包含具有粘膜粘附作用的聚合物。具有粘膜粘附作用的合適的聚合物尤其是殼聚糖(殼聚糖和衍生物，殼聚糖)、由20-45重量％的甲基丙烯酸甲酯和55-80重量％的甲基丙烯酸構(gòu)成的(甲基)丙烯酸酯共聚物，纖維素，特別是甲基纖維素例如羧甲基纖維素鈉(例如Blanose或Methocel)。選擇具有粘膜粘附作用的聚合物，以便它在15分鐘內(nèi)在相對(duì)于外部包衣開始溶解的pH的+/-0.5，優(yōu)選+/-0.3，pH單位范圍內(nèi)，顯示至少10％-750％，優(yōu)選10％-250％，尤其優(yōu)選10％-160％的水吸收。粘膜粘附性質(zhì)的測量在Hassan和Gallo(1990)(見HassanE.E.和GalloJ.M.“ASimpleRheologicalMethodfortheinVitroAssessmentofMucin-PolymerBioadhaesiveBondStrength”PharmaRes.7(5)，491(1990))中包含了表征粘膜粘附性質(zhì)的合適的測量方法。該方法是基于假定聚合物與粘液素的混合物的粘度(η，動(dòng)力粘度或粘度系數(shù))不同于單個(gè)組分粘度的總和。關(guān)系應(yīng)用是η聚合物與粘液素的混合物＝η粘液素+η聚合物+ηb，其中ηb代表差別。較高的ηb指更大的粘膜粘附性質(zhì)。最初利用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測量單個(gè)組分的粘度。使用粘膜粘附聚合物的0.5％濃度(w/w)的水溶液和豬胃粘液素的15％濃度溶液。測定粘膜粘附性質(zhì)ηb，單獨(dú)測定粘液素和聚合物和測定以指定濃度混合的粘液素和聚合物。選擇具有粘膜粘附作用的聚合物，以便它在相對(duì)于外部包衣開始溶解的pH的+/-0.5，優(yōu)選+/-0.3，pH單位范圍內(nèi)，顯示測量的粘膜粘附作用粘度ηb為150-1000，優(yōu)選150-600mPa.s。水合和水吸收聚合物的水合是基于聚合物吸收水的親和力。由于它的水吸收，聚合物溶脹。這與水在聚合物中和水在周圍介質(zhì)中的化學(xué)勢不平衡有關(guān)。由于聚合物的滲透壓，水被吸收，直到在內(nèi)相和外相之間建立起平衡。然后聚合物是100％被水合的。具有低平均分子量的聚合物然后是溶液形式。用具有較高分子量的聚合物或交聯(lián)聚合物產(chǎn)生凝膠。水吸收直到平衡被建立，可總計(jì)例如高至10倍于固有重量，相應(yīng)于聚合物重量的1000％。水吸收百分比的測量本領(lǐng)域技術(shù)人員通曉水吸收百分比的測量。合適的方法例如在LehrbuchderpharmazeutischenTechnologie/RudolfVoigt，BaselVerlagChemie，5th完全修訂版，1984，第151頁，7.7.6“Aufsaugvermgen”中有描述。該方法使用所謂的Enslin裝置，其中玻璃抽濾漏斗通過管與刻度吸量管相連。吸量管以這樣精確水平的方式安置，這樣與玻璃料在同一水平上。100％水吸收被定義為在目前情況下水吸收為在15分鐘內(nèi)每1g具有粘膜粘附作用的聚合物吸收1ml水。比較快的水吸收或水合和高度的水合確保在外部包衣開始溶解時(shí)，活性物質(zhì)的快速保護(hù)和與腸粘膜的直接粘合。在粘膜粘附基質(zhì)中活性物質(zhì)的粘合應(yīng)該僅僅是少量的，以便活性物質(zhì)能夠直接通過腸粘膜進(jìn)入機(jī)體?；|(zhì)pH值的控制多數(shù)粘膜粘附聚合物的粘膜粘附作用是pH-依賴的。通過加入酸、堿或緩沖系統(tǒng)可以特定地控制基質(zhì)中的pH值。內(nèi)部基質(zhì)可以包含具有生物粘附效應(yīng)的聚合物，例如與醋酸鹽緩沖系統(tǒng)一起使用的殼聚糖。醋酸鹽/醋酸鈉緩沖液，例如調(diào)節(jié)至pH5.0-5.5的，可以作為添加劑存在于基質(zhì)中或被涂覆于其上有基質(zhì)的核心。也可以以這種方式來使用殼聚糖，與在較高pH值例如pH6.0-8.0開始溶解的薄膜化的包衣組合使用。盡管周圍pH值高，但是在基質(zhì)的微環(huán)境中維持著低pH值。因此，可以在可能無粘膜粘附作用或沒有到達(dá)該程度的pH范圍內(nèi)利用聚合物的粘膜粘附性質(zhì)。它具有的優(yōu)點(diǎn)是能夠獲得抵抗pH最佳值是在較高pH范圍內(nèi)的蛋白酶的特定保護(hù)。也能夠以相反方式應(yīng)用相同的規(guī)則，通過加入堿來提高基質(zhì)的pH值，并與在較低pH值溶解的薄膜化的包衣結(jié)合。選擇合適的粘膜粘附聚合物的實(shí)施例合適的粘膜粘附聚合物的選擇是基于它們的粘膜粘附性質(zhì)和它們的水吸收容量。聚合物在各自的pH范圍內(nèi)，在15分鐘內(nèi)應(yīng)該具有至少ηb＝150-1000mPa.s的粘膜粘附性質(zhì)和10％-750％的水吸收。下表通過舉例給出列表。殼聚糖例如適用于pH5.5的周圍pH區(qū)域(十二指腸)或另一周圍pH區(qū)域(回腸或結(jié)腸)，只要例如在緩沖系統(tǒng)的幫助下基質(zhì)pH區(qū)域被調(diào)節(jié)至大約pH5.5的區(qū)域。與大約pH5.5的pH區(qū)域相比，列在表中的(甲基)丙烯酸酯共聚物更適合于pH7.2的pH區(qū)域。藻酸鈉適合于大約pH5.5的pH區(qū)域，但是不適合pH7.2的。羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚丙烯酸適合于5.5-7.2的廣泛的pH范圍。*＝30重量％的甲基丙烯酸甲酯和70重量％的甲基丙烯酸的(甲基)丙烯酸酯共聚物陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物的外部包衣陰離子聚合物或共聚物的外部包衣作為抵抗胃液的包衣以便保護(hù)內(nèi)部基質(zhì)層免受胃液侵害。外部包衣另外作用來保護(hù)活性物質(zhì)免受蛋白水解酶侵害，直到當(dāng)包衣到達(dá)它開始溶解的腸部分(十二指腸、空腸、回腸或結(jié)腸)時(shí)。在這一情況下，外部包衣尤其是用作所謂的“胃腸靶向”，即內(nèi)部基質(zhì)層在由pH有優(yōu)勢的地方?jīng)Q定的腸部位的靶向釋放。因?yàn)槟抢飳?duì)于內(nèi)部基質(zhì)層的釋放沒有妨礙，外部包衣的(甲基)丙烯酸酯共聚物應(yīng)該顯示極小或僅是微小的與活性物質(zhì)或內(nèi)部基質(zhì)層的粘膜粘附聚合物的相互作用。合適的陰離子聚合物或共聚物有甘醇酸酯纖維素(Duodcell)、醋酞纖維素(CAP，Cellulosiacetas，PhEur，Celluloseacetate-phtalate，NF，Aquateric)、醋酸纖維素琥珀酸酯(CAS)、醋酸纖維素偏苯三酸酯(trimeliat)(CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP，HP50，HP55)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS-LF，-MF，-HF)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP，Sureteric)、醋酸乙烯-乙烯吡咯烷酮共聚物(PVAc，KollidonVA64)、醋酸乙烯∶巴豆酸9∶1共聚物(VAC∶CRA，KollicoatVAC)和/或蟲膠。所述聚合物和共聚物能夠在多種情況下以極為另人滿意的方式被配制來獲得特定pH值的溶解。外部薄膜化的包衣尤其優(yōu)選基本上由含有具有5％-60重量％的陰離子基團(tuán)的單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成，其可以任選地與藥用常規(guī)輔料，特別是增塑劑一起制備。與開頭提及的聚合物相比較，所述陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物使得在本發(fā)明范圍內(nèi)在許多特定pH調(diào)整情況下調(diào)解溶解pH值更精確和具重現(xiàn)性成為可能。處理和應(yīng)用通常也被認(rèn)為是不太復(fù)雜的。外部包衣的(甲基)丙烯酸酯共聚物優(yōu)選由40％-95％，優(yōu)選45％-90％，特別是30重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯構(gòu)成，并且可以包含5％-60％，優(yōu)選8％-40％，尤其是20％-35重量％的具有陰離子基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體。提及的比例通?？傆?jì)100重量％。然而，除此之外，在不會(huì)導(dǎo)致基本性質(zhì)損害或改變的情況下，可以存在在0-10％例如1％-5重量％的區(qū)域內(nèi)的少量的另外的能夠乙烯共聚合的單體，例如羥乙基甲基丙烯酸酯或羥乙基丙烯酸酯。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯尤其是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。具有陰離子基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體例如可以是丙烯酸，但是優(yōu)選為甲基丙烯酸。合適的也有由40％-60重量％的甲基丙烯酸和60％-40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60％-40重量％的丙烯酸乙酯構(gòu)成的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EudragitL或EudragitL100-55)。EudragitL是50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。EudragitL30D是包含30重量％的EudragitL的分散體。這種(甲基)丙烯酸酯共聚物尤其適合于在大約pH6.0-6.5(空腸)的pH范圍內(nèi)溶解。EudragitL100-55是50重量％的丙烯酸乙酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。EudragitL30-55是包含30重量％的EudragitL100-55的分散體。這種(甲基)丙烯酸酯共聚物尤其適合于在大約pH5.5-6.0(十二指腸)的pH范圍內(nèi)溶解。同樣合適的是20％-40重量％的甲基丙烯酸和80％-60重量％的甲基丙烯酸甲酯的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物(EudragitS類型)。這種(甲基)丙烯酸酯共聚物尤其適合于在大約pH6.5-7.0(空腸和回腸)的pH范圍內(nèi)溶解。尤其合適的(甲基)丙烯酸酯共聚物是由10％-30重量％的甲基丙烯酸甲酯，50％-70重量％的丙烯酸甲酯和5％-15重量％的甲基丙烯酸構(gòu)成的那些。EudragitFS是25重量％的甲基丙烯酸甲酯，65重量％的丙烯酸甲酯和10重量％的甲基丙烯酸的共聚物。EudragitFS30D是包含30重量％的EudragitFS的分散體。這種(甲基)丙烯酸酯共聚物尤其適合于在大約pH7.0-7.8(回腸和結(jié)腸)的pH范圍內(nèi)溶解。另外合適的是由20％-34重量％的甲基丙烯酸，20％-69重量％的丙烯酸甲酯和0-40重量％的丙烯酸乙酯和/或若合適0-10重量％的另外能夠乙基共聚合的單體構(gòu)成的共聚物，條件是根據(jù)ISO11357-2，分部3.3.3，該共聚物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度不高于60℃。由于該(甲基)丙烯酸酯共聚物的良好的斷裂伸長率性質(zhì)，它尤其適合于將小丸壓制成片劑。另外合適的是由20％-33重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，5％-30重量％的丙烯酸甲酯和20-40重量％的丙烯酸乙酯和超過10-30重量％的甲基丙烯酸丁酯以及若合適0-10重量％的另外能夠乙基共聚合的單體構(gòu)成的共聚物，其中單體的比例總計(jì)100重量％，條件是根據(jù)ISO11357-2，分部3.3.3(中點(diǎn)溫度Tmg)該共聚物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度為55-70℃。由于這種類型的共聚物的良好的機(jī)械性質(zhì)，它尤其適合于將小丸壓制成片劑。上述共聚物尤其是由自由基聚合單元構(gòu)成20％-33％，優(yōu)選25％-32％，尤其優(yōu)選28％-31重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸，優(yōu)選甲基丙烯酸；5％-30％，優(yōu)選10％-28％，尤其優(yōu)選15％-25重量％的丙烯酸甲酯；20％-40％，優(yōu)選25％-35％，尤其優(yōu)選18％-22重量％的丙烯酸乙酯；和不多于10-30％，優(yōu)選15％-25％，尤其優(yōu)選18％-22重量％的甲基丙烯酸丁酯，選擇單體聚合物，以便該共聚物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度為55-70℃，優(yōu)選59-66℃，尤其優(yōu)選60-65℃。也可以使用提及的共聚物的混合物以便調(diào)節(jié)特定釋放曲線或釋放位點(diǎn)。在這一關(guān)聯(lián)中的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，尤其是指根據(jù)ISO11357-2，分部3.3.3的中點(diǎn)溫度Tmg。在不加入增塑劑，殘留單體量(REMO)小于100ppm，加熱溫度為10℃/min和氮?dú)夥障逻M(jìn)行測量。該共聚物優(yōu)選地基本上由90、95或99-100重量％的單體甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯以上述范圍的量構(gòu)成。然而，在不會(huì)必然地導(dǎo)致重要性質(zhì)損害時(shí)，另外可以存在少量的0-10％，例如1％-5重量％范圍內(nèi)的另外的能夠乙烯共聚合的單體，例如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、羥乙基甲基丙烯酸酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、醋酸乙烯和/或它們的衍生物。共聚物以本身已知的方式通過自由基大量、溶液、小珠或乳液聚合來獲得。在加工前，它們必須通過合適的研磨、干燥或噴霧過程達(dá)到合適的本發(fā)明的顆粒大小范圍。這能夠通過簡單粉碎擠出的和冷卻的小丸或熱切割來獲得。粉末的使用對(duì)于與其它粉末或液體的混合物可能是特別有利的。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知生產(chǎn)粉末的合適的裝置，例如空氣噴射磨碎機(jī)(Luftstrahlmühlen)、針圓盤磨碎機(jī)(Stiftmühlen)、分室磨碎機(jī)(Fchermühlen)。如果合適可以包括合適的篩分步驟。對(duì)于工業(yè)規(guī)模的合適的磨碎機(jī)例如是對(duì)沖氣流磨碎機(jī)(Gegenstrahlmühlen)(MultiNo.4200)，其用6巴的過壓操作。共聚物制備所述(甲基)丙烯酸酯共聚物可以通過單體的自由基共聚合獲得(例如見EP0704207A2和EP0704208A2)。該共聚物可以用本身已知的方法來制備，在水相中優(yōu)選在陰離子乳化劑存在下通過自由基乳液聚合，例如通過在DE-C2135073中描述的方法。有機(jī)溶液所述(甲基)丙烯酸酯共聚物能夠以有機(jī)溶液形式被提供，例如以10％-30重量％的濃度?？梢员徊捎玫娜軇┑膶?shí)例有丙酮、異丙醇或乙醇或它們的混合物，若合適其可以包含比例為高至大約10重量％的水。然而，水分散體是優(yōu)選的。分散體所述(甲基)丙烯酸酯共聚物能夠作為乳液聚合物被產(chǎn)生和應(yīng)用，優(yōu)選是10％-50重量％，尤其是20-40重量％的水分散體的形式。商業(yè)形式的30重量％的固體含量是優(yōu)選的。甲基丙烯酸單元的部分中和能夠免于處理；然而，如果穩(wěn)定或增稠包衣組合物分散體是合乎需要的話，例如高至5或10mol％的范圍是可能的。乳膠顆粒的重量平均大小通常是40-100nm，優(yōu)選50-70nm，因此確保低于1000mPa·s的粘度，這對(duì)于加工是有利的。隨著較高程度的中和，例如10-50mol％或完全中和，共聚物轉(zhuǎn)化成溶解狀態(tài)是可能的。為了制備陰離子共聚物的溶液，通常必須部分地或全部地中和酸基團(tuán)。例如陰離子共聚物可以是被攪拌著逐漸加入水中，最終濃度為1％-40重量％，與此同時(shí)通過加入堿性物質(zhì)例如NaOH、KOH、氨水或有機(jī)堿例如三乙醇胺來部分地或全部地中和。也可以使用共聚物的粉末，出于(部分)中和的目的，在其制備過程中已經(jīng)加入了堿例如NaOH，以便該粉末是已經(jīng)(部分地)中和的聚合物。溶液的pH值通常高于4，例如在4至大約7的范圍。分散體例如也可以是以本身已知的方式噴霧干燥的或冷凍干燥的，并且以再分散粉末的形式被提供(例如見EP-A0262326)。另一種方法是冷凍干燥或凝結(jié)和在擠出機(jī)中擠出水，隨后制粒(例如見EP-A0683028)。出乎意料地發(fā)現(xiàn)來自噴霧或冷凍干燥并且再分散的共聚物分散體顯示增加的剪切穩(wěn)定性。這在噴霧涂覆情況下是尤其有利的。當(dāng)共聚物存在于被部分中和至2-10mol％的程度時(shí)(基于共聚物中存在的酸基團(tuán))，這一優(yōu)點(diǎn)是尤其明顯的。出于這一目的，通過加入NaOH來部分中和是優(yōu)選的。陰離子乳化劑優(yōu)選以0.1％-2重量％的量存在。尤其優(yōu)選作為乳化劑的是月桂基硫酸鈉。層厚度外部包衣的層厚度優(yōu)選是20-200，優(yōu)選50-120μm。多顆粒藥物劑型的生產(chǎn)本發(fā)明另外涉及生產(chǎn)多顆粒藥物劑型的方法a)通過在核心上噴霧涂覆或通過無核心的旋轉(zhuǎn)團(tuán)聚(Rotagglomeration)、沉淀或噴霧方法來生產(chǎn)內(nèi)部基質(zhì)層，其包含是肽或蛋白質(zhì)的活性物質(zhì)，和具有粘膜粘附作用的聚合物，以及若合適還含有藥物常用輔料，隨后b)涂覆外部薄膜化的包衣，其基本上由陰離子聚合物構(gòu)成，其能夠任選地與藥物常規(guī)輔料一起制備，特別是增塑劑，通過噴霧涂覆，以便獲得包含活性物質(zhì)的包裹的小丸，和c)借助藥物常用輔料以本身已知的方式將得到的小丸加工成多顆粒藥物形式，尤其是包含小丸的片劑、小片、膠囊、囊劑或重構(gòu)的粉末，制備它們，以便包含的小丸在胃pH范圍內(nèi)釋放。小丸前體(Pr-Pellet)和小丸的生產(chǎn)可以在無活性物質(zhì)的珠上成丸(Nonpareilles)，或者可以生產(chǎn)無核心小丸。首先，生產(chǎn)有或無核心的內(nèi)部基質(zhì)層。這還是未包衣的、圓形的層，稱作小丸前體(小丸核心)?？梢越柚骰卜椒▉韺⒁后w涂覆在對(duì)照小丸或其它合適的載體材料上，蒸發(fā)掉溶劑或混懸劑。在生產(chǎn)程序后可以是干燥步驟。將肽或蛋白質(zhì)活性物質(zhì)隨具有粘膜粘附作用的聚合物引入有機(jī)溶劑或水并混合。為了確?；旌衔锏牧钊藵M意的噴霧能力，通常必須確保制備低粘度的混合物。出于這一目的以相對(duì)低的濃度例如1重量％至最大10重量％，優(yōu)選2-5重量％涂覆具有粘膜粘附作用的聚合物可能是有益的。此外，以0.1-20％，優(yōu)選0.5-10重量％的濃度加入清潔劑例如吐溫對(duì)減少表面張力可能是有利的。除活性物質(zhì)之外，它們可能包含其它藥物輔料粘合劑例如纖維素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、濕潤劑、崩解促進(jìn)劑、潤滑劑、崩解劑、(甲基)丙烯酸酯、淀粉以及衍生物、糖增溶劑或其它。合適的應(yīng)用方法是例如在Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang，“berzogeneArzneiformen”WissenschaftlicheVerlagsgesell-schaftmbHStuttgart，第7章，第165-196頁中公開的。此外在書正文中向本領(lǐng)域技術(shù)人員公開了細(xì)節(jié)。例如見-Voigt，R.(1984)LehrbuchderpharmazeutischenTechnologie；VerlagChemieWeinheimBeerfieldBeach/FloridaBasel。-Sucker，H.，F(xiàn)uchs，P.，Speiser，P.PharmazeutischeTechnologie，GeorgThiemeVerlagStuttgart(1991)，分別在第15和16章，第626-642頁。-Gennaro，A.R.(editor)，Remington’sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.，EastonPennsylvania(1985)，第88章，第1567-1573頁。-List，P.H.(1982)Arzneiformenlehre，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart。沒有惰性核心(Nonpareilles)的輔助也可以生產(chǎn)內(nèi)部基質(zhì)。內(nèi)部基質(zhì)的成分在這種情況下可以被滾圓成為未包衣的定義尺寸的小丸(小丸前體)，例如50-1000μm，通過例如旋轉(zhuǎn)團(tuán)聚、沉淀或噴霧方法的方法，特別是超聲流化噴霧方法。其優(yōu)點(diǎn)是整個(gè)核心容量能夠負(fù)載活性物質(zhì)。進(jìn)一步與具有惰性核心的實(shí)施方案相比，活性物質(zhì)的負(fù)載因此可以增加。在內(nèi)部基質(zhì)核心(或小丸前體)生產(chǎn)完之后，它們反過來被提供有外部包衣，優(yōu)選以噴霧方法，來得到最終的小丸。通過噴霧涂覆從有機(jī)溶液，或者優(yōu)選從含水分散體生產(chǎn)的小丸。在這種情況下，這對(duì)于完成生產(chǎn)均一的、無孔包衣是決定性的。最外包衣(Topcoat)小丸另外能夠被提供有著色包衣，然而其必須不影響溶解pH值。合適的實(shí)例是由著色的羥丙甲基纖維素或其它在水中可溶或在水中快速崩解的聚合物構(gòu)成的包衣。藥物常用輔料常用輔料或添加劑可以在生產(chǎn)過程中被添加到本發(fā)明的處方中。當(dāng)然，對(duì)于所有使用的物質(zhì)來說總是必須是毒理學(xué)上可接受的和可用的，特別是在藥物中對(duì)患者是無風(fēng)險(xiǎn)的。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知在藥物包衣或?qū)又谐Ｓ锰砑觿┑氖褂昧亢蛻?yīng)用。常用添加劑的可能的實(shí)例有增塑劑、釋放劑、著色劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、致孔劑、滲透促進(jìn)劑、光澤劑、芳香化物質(zhì)、去污劑、潤滑劑或調(diào)味劑。它們作為操作助劑并意欲確?？煽康暮涂芍噩F(xiàn)的生產(chǎn)方法以及良好的長期儲(chǔ)存穩(wěn)定性，或者它們?cè)谒幬飫┬椭蝎@得另外的有利性質(zhì)。在加工前它們被加入到聚合物制備中并且會(huì)影響包衣的滲透性，若合適可以利用它作為另外的控制參數(shù)?！め尫艅┽尫艅┩ǔ＞哂杏H脂性質(zhì)并且通常被加入到噴霧混懸液中。在薄膜化的包衣過程中，它們阻止核心的聚集。優(yōu)選使用滑石、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、磨碎的二氧化硅、高嶺土或HLB為3-8的非離子乳化劑。在本發(fā)明包衣劑和粘合劑中釋放劑使用的常規(guī)量是基于共聚物的0.5-100重量％?！ぶ珓┡c包衣劑不相容的著色劑尤其是那些著色劑，它們?nèi)绻恢苯蛹尤氲?甲基)丙烯酸酯共聚物分散體，例如通過攪拌入，以基于(甲基)丙烯酸酯共聚物干重的常規(guī)使用量，例如20％-400重量％，導(dǎo)致分散體的脫穩(wěn)定化，凝結(jié)，導(dǎo)致多相性征象或類似的不合需要的作用。此外，使用的著色劑當(dāng)然是無毒的并且適合于藥用目的。關(guān)于此，也參見，例如DeutscheForschungsgemeinschaft，F(xiàn)arbstoffefürLebensmittel，HaraldBoldtVerlagKG，Boppard(1978)；DeutscheLebensmittelrundschau74，No.4，p.156(1978)；Arzneimittel-farbstoffverordnungAmFarbVof25.08.1980。與包衣劑不相容的著色劑例如可以是礬土著色劑。不相容的著色劑的實(shí)例是橙黃色、胭脂紅色淀、基于礬土或偶氮染料的染色著色劑、磺酸染料、橙黃色S(E110，C.I.15985，F(xiàn)D&CYellow6)、靛胭脂(E132，C.I.73015，F(xiàn)D&CBlue2)、酒石黃(E102，C.I.19140，F(xiàn)D&CYellow5)、大紅(Ponceau4R)(E125，C.I.16255，F(xiàn)D&CCochinealRedA)、喹啉黃(E104，C.I.47005，F(xiàn)D&CYellow10)、藻紅(E127，C.I.45430，F(xiàn)D&CRed3)、偶氮玉紅(E122，C.I.14720，F(xiàn)D&CCarmoisine)、莧菜紅(E123，C.I.16185，F(xiàn)D&CRed2)、酸亮綠(E142，C.I.44090，F(xiàn)D&CGreenS)。對(duì)于著色劑指出的E數(shù)字涉及EU編號(hào)。關(guān)于此，也參見DeutscheForschungsgemeinschaft，F(xiàn)arbstoffe，fürLebensmittel，HaraldBoldtVerlagKG，Boppard(1978)；DeutscheLebensmittel-rundschau74，No.4，p.156(1978)；Arzneimittelfarbstoff-verordnungAmFarbVof25.08.1980.FD&C編號(hào)涉及美國食品與藥品管理局(FDA)在食品、藥品和化妝品中的批準(zhǔn)，描述于美國食品與藥品管理局，食品安全和應(yīng)用營養(yǎng)中心(CenterforFoodSafetyandAppliedNutrition)，化妝品和著色劑辦公室(OfficofCosmeticsandColos)聯(lián)邦管理法規(guī)-Title21著色添加劑規(guī)程Part82，列舉了經(jīng)過檢驗(yàn)的臨時(shí)性列出的色料和說明(CFR21Part82)?！ぴ鏊軇┝硗獾奶砑觿┮部梢允窃鏊軇?。常用量是0-50％，優(yōu)選2％-20％，尤其是5％-10重量％。增塑劑會(huì)影響聚合物層的功能，取決于類型(親脂的或親水的)和加入量。取決于加入量，增塑劑通過與聚合物的相互作用獲得玻璃轉(zhuǎn)化溫度的減少和促進(jìn)膜形成。合適的物質(zhì)通常具有100-20000的分子量并且在分子中包含一個(gè)或多個(gè)親水基，例如羥基、酯或氨基基團(tuán)。合適的增塑劑的實(shí)例有檸檬酸烷基酯、甘油酯、酞酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脫水山梨糖醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200-12000。優(yōu)選的增塑劑是檸檬酸三乙酯(TEC)和乙?；鶛幟仕崛阴?ATEC)。另外應(yīng)該提及在室溫通常是液體的酯，例如檸檬酸酯、酞酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。優(yōu)選采用檸檬酸和癸二酸的酯。增塑劑向處方的加入可以按已知方式進(jìn)行，直接加入水溶液中或者在加熱預(yù)處理該混合物后加入。也可以使用增塑劑的混合物。多顆粒藥物劑型的生產(chǎn)借助藥物常用輔料按本身已知的方式能夠?qū)钚晕镔|(zhì)的包衣小丸加工成多顆粒藥物劑型，尤其是包含小丸的片劑、小片、膠囊、藥囊或重構(gòu)的粉末，制備其以便包含的小丸在胃pH范圍內(nèi)釋放。如多顆粒藥物劑型有高劑量可靠性的制備在腸腔內(nèi)提供了小丸良好分散的優(yōu)勢。本發(fā)明的多顆粒藥物劑型另外也可以包含具有不同活性成分和/或不同小丸結(jié)構(gòu)的不同小丸類型。壓制片劑通過壓制藥物常用粘合劑和包含活性成分的顆粒的多顆粒藥物劑型的生產(chǎn)在Beckert等(1996)，“Compressionofenteric-coatedpelletstodisintegratingtablets”，InternationalJournalofPharmaceutics143，第13-23頁，和在WO96/01624中有描述。通常在流化床裝置中在包含活性物質(zhì)的小丸上涂覆薄膜化的包衣。在本申請(qǐng)中提及了配制實(shí)施例。成膜劑通常是通過合適方法將增塑劑與釋放劑混合。在這種情況下，成膜劑通常是溶液或混懸液形式。用于成膜劑的輔料同樣可以是溶解的或混懸的?？梢圆捎糜袡C(jī)或含水溶劑或分散劑。另外可以采用穩(wěn)定劑來穩(wěn)定分散體(例如吐溫80或其它合適的乳化劑或穩(wěn)定劑)。釋放劑的實(shí)例是單硬脂酸甘油酯或其它合適的脂肪酸衍生物、二氧化硅衍生物或者滑石。增塑劑的實(shí)例是丙二醇、酞酸酯、聚乙二醇、癸二酸酯或者檸檬酸酯，以及在文獻(xiàn)中提及的其它物質(zhì)。在包含活性物質(zhì)層和腸溶性共聚物層之間可以涂覆分隔層，出于阻止相互作用的目的來分隔活性物質(zhì)和包衣材料。這一層可以由惰性膜生成元素(例如HPMC、HPC或者(甲基)丙烯酸共聚物)或者例如滑石或另一種合適的藥物構(gòu)成。同樣可以應(yīng)用膜生成元素和滑石或相似物質(zhì)的組合。也可以應(yīng)用部分地或全部地中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物分散體構(gòu)成的分隔層。分隔層也可以由下面基質(zhì)層中的相同或不同的粘膜粘附聚合物構(gòu)成。活性物質(zhì)或粘膜粘附聚合物與形成膜的(甲基)丙烯酸酯共聚物的可能的相互作用或不相容會(huì)以這種方式消失。通過混合小丸和合適的用于壓片的粘合劑來制備由包衣的顆粒構(gòu)成的用于生產(chǎn)片劑的混合物，如果必須則加入崩解促進(jìn)物質(zhì)和如果必須則加入潤滑劑?？梢栽诤线m的機(jī)器中進(jìn)行混合。不適合的混合機(jī)是導(dǎo)致包衣顆粒損壞的那些，例如犁頭混合機(jī)。為獲得合適的短崩解時(shí)間，可能必須以特定的順序向包衣顆粒中加入輔料?？梢酝ㄟ^將包衣的顆粒與潤滑劑或脫模劑硬脂酸鎂預(yù)混合，使其表面疏水，因此來避免粘結(jié)。適于壓片的混合物通常包含3％-15重量％的崩解助劑，例如KollidonCL和例如0.1％-1重量％的潤滑劑和脫模劑例如硬脂酸鎂。通過所需比例的包衣顆粒來決定粘合劑的比例。典型的粘合劑的實(shí)例是Cellactose、微晶纖維素、磷酸鈣、Ludipress、乳糖或其它合適的糖、硫酸鈣或淀粉衍生物。優(yōu)選低堆密度的物質(zhì)。典型的崩解助劑(崩解劑)是交聯(lián)淀粉衍生物或纖維素衍生物，和交聯(lián)的吡咯烷酮。纖維素衍生物是同樣適合的?？梢酝ㄟ^選擇合適的粘合劑來省去崩解助劑的應(yīng)用。典型的潤滑劑和脫模劑是硬脂酸鎂或其它合適的脂肪酸鹽或出于此目的在文獻(xiàn)中詳細(xì)描述的物質(zhì)(例如月桂酸、硬脂酸鈣、滑石等等)。在應(yīng)用合適的機(jī)器(例如有外部潤滑作用的壓片機(jī))或合適的處方時(shí)，在混合物中可以省卻潤滑劑和脫模劑的應(yīng)用。若合適可以向混合物添加助劑來改善流動(dòng)(例如膠態(tài)二氧化硅衍生物、滑石等)。壓片可以在常規(guī)壓片機(jī)、偏心或旋轉(zhuǎn)式壓片劑上進(jìn)行，壓力為5-40kN，優(yōu)選10-20kN。壓片機(jī)可以裝配有外部潤滑系統(tǒng)。若合適，使用用于模具填充的特定系統(tǒng)，其避免了借助推進(jìn)槳的模具填充。另外的多顆粒藥物劑型作為壓制片劑或小片的另外選擇，包含活性物質(zhì)的包衣小丸也可以被加工成任何其它的口服給藥的多顆粒藥物劑型。包衣小丸例如可以被轉(zhuǎn)入膠囊例如明膠膠囊，或者被制成囊劑或可重構(gòu)的粉末。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明的藥物劑型適于靶向和有效的釋放蛋白質(zhì)或肽活性物質(zhì)。該藥物劑型顯示高劑量可靠性且在腸腔中分布良好。此外，包含的蛋白質(zhì)或肽活性物質(zhì)基本上被保護(hù)免受物理或蛋白水解的滅活，并且能夠在定好的作用位點(diǎn)以高比例的活性物質(zhì)能夠被機(jī)體吸收的方式被釋放。因此藥物劑型利用較少的活性物質(zhì)，因?yàn)閮H有很少的活性物質(zhì)損失。靶向給藥完全降低了副作用的風(fēng)險(xiǎn)。取決于治療目的，作用位點(diǎn)可以被調(diào)整改變。因此能夠更好地控制活性物質(zhì)吸收的時(shí)間。因?yàn)樗幬飫┬褪强诜?yīng)用的，與其它給藥方式相比，它能被患者完全地更好地接受(患者順應(yīng)性)。因此，大量的肽或蛋白質(zhì)活性物質(zhì)第一次能被用于口服應(yīng)用，并且給藥的風(fēng)險(xiǎn)通常較小，尤其是與腸胃外給藥相比。給藥費(fèi)用也能被保持較低，因?yàn)闊o需熟練的醫(yī)務(wù)人員來給藥。從基質(zhì)系統(tǒng)能夠獲得加速的釋放，和與此同時(shí)獲得生物利用度的增加，其中以重量百分比計(jì)，具有粘膜粘附作用的聚合物的比例是3倍，優(yōu)選1000倍高于活性物質(zhì)的比例。親脂基質(zhì)本發(fā)明的特定方面出現(xiàn)，當(dāng)活性物質(zhì)被包埋入親脂基質(zhì)，其熔點(diǎn)高于37℃，優(yōu)選高于45℃，尤其優(yōu)選高于55℃，并且包含活性物質(zhì)的親脂基質(zhì)被包埋入由具有粘膜粘附作用的聚合物構(gòu)成的基質(zhì)時(shí)。在親脂基質(zhì)中制備的目標(biāo)是改善活性物質(zhì)的溶解度和生物利用度，優(yōu)選略溶或微溶的活性物質(zhì)(如DAB10，2003中所定義)。在本發(fā)明的上下文中親脂基質(zhì)指一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，在其中活性物質(zhì)能夠被溶解、混懸或乳化。親脂基質(zhì)的物質(zhì)與常規(guī)藥物輔料和具有粘膜粘附作用的聚合物不同。親脂基質(zhì)的物質(zhì)優(yōu)選具有疏水性或者兩親特征。親脂基質(zhì)也可以被稱作兩親基質(zhì)或類脂基質(zhì)。親脂基質(zhì)可以由單一物質(zhì)例如脂質(zhì)或者物質(zhì)的混合物例如脂質(zhì)的混合物構(gòu)成。在混合物的情況下，下文描述的性質(zhì)—根據(jù)DAB10的溶解度、分配系數(shù)和/或HLB值是以各種情況從以重量計(jì)部分的算術(shù)平均值和混合物的物質(zhì)的值計(jì)算的。使用的物質(zhì)必須是無毒的?；钚晕镔|(zhì)和形成親脂基質(zhì)的物質(zhì)優(yōu)選它們的根據(jù)DAB10的水中溶解度差別不超過+/-50％，優(yōu)選差別不超過+/-25％，和/或它們的根據(jù)附件V至導(dǎo)則67/548/EWG，A.8的分配系數(shù)差別不超過+/-60％，優(yōu)選不超過+/-30％，和/或它們的HLB值不同，如果可以指定物質(zhì)的HLB，用Marszall方法測量，不超過+/-80％，優(yōu)選不超過+/-40％?；钚晕镔|(zhì)與親脂基質(zhì)在至少一個(gè)，優(yōu)選兩個(gè)或所有三個(gè)所述性質(zhì)的更大契合，表明活性物質(zhì)在藥物劑型中的更好的溶解度和生物利用度。水中溶解度如在DAB10(DeutschesArzneibuch，10theditionwith3rdsupplement1994，DeutscherApothekerververlag，StuttgartundGoviVerlag，F(xiàn)rankfurt/Main，2ndsupplement(1993)，IVAllgemeineVorschriften，pp.5-6，“LslichkeitundLsungsmittel”；seealsoPh.Eur.4.07，2004)中詳細(xì)說明的，可以定義活性物質(zhì)和形成親脂基質(zhì)的物質(zhì)的水中溶解度。溶解度被定義為用于以重量計(jì)1份物質(zhì)或藥物的溶劑體積份數(shù)?！奥匀堋钡亩x包括以重量計(jì)1份物質(zhì)或藥物需要30-100體積份的溶劑，“微溶”的定義包括以重量計(jì)1份物質(zhì)或藥物需要100-1000體積份的溶劑。分配系數(shù)按照附錄V至導(dǎo)則67/548/EWG，A.8“分配系數(shù)”可以測定活性物質(zhì)和形成親脂基質(zhì)的分配系數(shù)。HLB-值HLB-值是非離子表面活性劑親水性或親脂性的量度，由Griffin于1950年代引入。它可以用Marszall的苯酚滴定法用實(shí)驗(yàn)測定；參見“Parfümerie，Kosmetik”，第60卷，1979，第444-448頁；進(jìn)一步參見Rmpp，Chemie-Lexikon，第8版，1983，第1750頁。也參見US4795643(Seth))。HLB(親水/親脂平衡)僅能夠準(zhǔn)確測定非離子物質(zhì)。通過計(jì)算可以測定陰離子物質(zhì)的值，但是事實(shí)上它總是高于或遠(yuǎn)高于14。在大多數(shù)情況下，通過Marszall方法能夠確定活性物質(zhì)和形成親脂基質(zhì)的物質(zhì)的HLB值，來自藥物或化學(xué)參考著作或教科書的表，對(duì)于離子物質(zhì)，通過計(jì)算來確定。親脂基質(zhì)中的活性物質(zhì)藥物劑型優(yōu)選在親脂基質(zhì)中包含根據(jù)DAB10水中溶解度為對(duì)于一重量份活性物質(zhì)水的量是至少30份，尤其是30-100份或100-1000份的活性物質(zhì)。根據(jù)DAB10定義，優(yōu)選的活性物質(zhì)因此是略溶或者甚至是微溶的。制備在親脂基質(zhì)中的活性物質(zhì)例如選自肽類抗生素、免疫抑制劑、LHRH拮抗劑、免疫調(diào)節(jié)劑。制備在親脂基質(zhì)中的活性物質(zhì)例如可以是阿巴瑞克、血管緊張素II、阿尼芬凈、安肽、精氨加壓素、Azalin和AzalinB、蛙皮素拮抗劑、緩激肽、布舍瑞林、降鈣素、西曲瑞克、環(huán)孢霉素、環(huán)孢霉素A、去氨加壓素、地肽瑞里、紅細(xì)胞生成素、腦磷脂(Leu-，Met-)加尼瑞克、戈那瑞林、戈舍瑞林、生長激素促分泌劑、胰島素、干擾素(α、β、γ)、白介素(IL1、IL2)、Micafungin、那法瑞林、醋酸亮丙瑞林、亮丙瑞林、奧曲肽、Orntide、催產(chǎn)素、甲狀旁腺激素、雷莫瑞克、胰泌素、生長激素、特利加壓素、替可克肽、替維瑞克、曲普瑞林、促甲狀腺激素釋放激素、促甲狀腺激素腫瘤壞死因子(TNFα、β)或加壓素。具有粘膜粘附作用的親脂基質(zhì)/聚合物在優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，考慮親脂基質(zhì)與具有粘膜粘附作用聚合物的可能的相互作用。為了避免不能控制的相互作用，來自親脂基質(zhì)的物質(zhì)和具有粘膜粘附作用的聚合物優(yōu)選應(yīng)該具有相同的離子性質(zhì)，即兩者應(yīng)該一致地至少具有主要的陽離子特性或一致地具有陰離子特性。在選擇具有相反離子性質(zhì)的物質(zhì)的情況下，具有粘膜粘附作用的聚合物優(yōu)選應(yīng)該以至少50％，尤其優(yōu)選100％的中和形式存在。按已知方式通過加入酸或堿能進(jìn)行中和。組配親脂基質(zhì)的物質(zhì)親脂基質(zhì)優(yōu)選由80％-100％，優(yōu)選90％-100％，尤其優(yōu)選100重量％的具有0-15，優(yōu)選2-10的(平均)HLB的物質(zhì)或物質(zhì)的混合物構(gòu)成。親脂基質(zhì)可以包含0-20％，優(yōu)選0-10重量％的藥物常用輔料，特別是穩(wěn)定劑、增稠劑或吸附劑。尤其優(yōu)選不存在藥物常用輔料。親脂基質(zhì)的物質(zhì)例如可以屬于油，脂肪，單-、二-或三甘油酯，脂肪酸，脂肪醇，特別是C6-C20脂肪酸和/或C6-C20醇，包括它們的鹽、醚、酯或酰胺衍生物在內(nèi)，磷脂，卵磷脂，乳化劑，脂質(zhì)，脂溶性維生素或表面活性劑的組。親脂基質(zhì)可以包含例如下述脂質(zhì)制劑中的一種(Imwitor308)單酯量大于80％的單辛酸甘油酯，(Imwitor312)單酯量大于90％的單月桂酸甘油酯，(Imwitor491)單酯量大于90％的單硬脂酸甘油酯(C16+C18)，(Imwitor900P)單酯量為40-55％且C18量為40-60％的單硬脂酸甘油酯，(Imwitor900K)單酯量為40-55％且C18量為60-80％的單硬脂酸甘油酯，(Imwitor742)單酯量為45％-55％的中等鏈長的C8和C10甘油酯，(Imwitor928)主要含C12并且單酯量為34-36％的飽和的植物性C10-C18脂肪酸的偏甘油酯，C8和C10甘油酯，辛酸鈉或癸酸鈉。親脂基質(zhì)可以包含例如下述脂質(zhì)制劑中的一種脂肪例如飽和的和不飽和的脂肪酸的單-、二-、三甘油酯和它們的混合物。尤其是硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯，這些酯的實(shí)例有Imwitor-308、-312、-491、-742、-900、-928、-988，和Gelucire44/14、-50/13、Geleol、CompritolEATO、Dynasan114、Softisan、Witepsol、Dynacet212、椰子脂。油例如蓖麻油、芝麻油、葵花籽油、棉籽油、玉米油、杏仁油、花生油、花生油、橄欖油、椰子油、胡蘿卜油、大麥胚芽油、胡桃油。天然油例如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、中等鏈長的甘油三酯(Miglyol)。短鏈脂肪族和芳香族羧酸酯例如有鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛□ァ⑷姿岣视王?。蠟例如有canauba蠟、蜂蠟、羊毛蠟。山崳酸甘油酯。脂肪酰胺例如硬脂酰胺、棕櫚酰胺、月桂酰胺。脂肪族長鏈羧酸例如硬脂酸、棕櫚酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、辛酸、亞油酸、亞麻酸。和，例如，它們的Na、Al和Mg鹽。脂肪醇例如硬脂醇、月桂醇、十六醇、肉豆蔻醇、甘油形式。W/O乳化劑例如膽固醇、單硬脂酸甘油酯、乙二醇單硬脂酸酯、去水山梨糖醇單油酸酯(Span80)、脫水山梨醇單棕酸酯(Span40)、脫水山梨醇單月桂酸酯(Span20)、脫水山梨醇單硬脂酸酯(Span60)、去水山梨糖醇三油酸酯(Span85)、去水山梨糖醇三硬脂酸酯(Span65)、倍半油酸山梨坦(Arlacel83)、Ca、Al、Mg硬脂酸鹽、聚氧乙烯去水山梨糖醇三硬脂酸酯(Tween65)、聚氧乙烯去水山梨糖醇三油酸酯(Tween85)。非離子O/W乳化劑例如聚乙二醇單硬脂酸酯400(ChremophorA)、聚乙二醇月桂基醚、聚乙二醇20脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、去水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇1500三蓖麻油酸甘油酯、聚乙二醇羥基硬脂酸甘油酯(CremophorRH)、聚乙二醇1000單月桂酸甘油酯、單硬脂酸酯、單油酸酯、蔗糖單硬脂酸酯。聚山梨酯60(Tween60)、聚氧乙烯單硬脂酸酯(Myrj49)、聚山梨酯80(Tween80)、聚山梨酯40(Tween40)、聚山梨酯20(Tween20)、泊洛沙姆407(LutrolF127)、泊洛沙姆188(LutrolF68)、聚氧乙烯蓖麻油酸酯(CremophorEL)、聚氧乙烯5硬脂酰硬脂酸酯。離子O/W乳化劑例如十六烷基硬脂酰劉酸酯(LanetteE)、月桂基硫酸鈉(TexaponZ)、甘氨膽酸鈉、常春藤皂甙元。兩親的乳化劑例如雞蛋磷酸卵磷脂(雞蛋卵磷脂)、大豆磷酸卵磷脂(大豆卵磷脂)、甜菜堿、磺基甜菜堿、神經(jīng)酰胺(鞘磷脂)。維生素例如視黃醇(維生素A)、膽鈣化醇(維生素D)、α-生育酚和醋酸α-生育酚(維生素E)、葉綠醌(維生素K)。另外的輔料有半乳糖脂例如單半乳糖基二乙?；视汀⒍肴樘腔阴；视汀⑷肴樘腔阴；视停头枷阕逵屠畿钕阌?、香茅油、桉樹油、小茴香油、甘菊油、豆蔻油、松針油、草貢蒿油、矮小松樹油、熏衣草油、薄荷油、麝香葡萄油、丁香油、薄荷油、迷迭香油、鼠尾草油和萜類例如薄荷醇、芳樟醇、1，4-桉油醇、除蟲菊酯、龍腦、桉醇、葉綠醇、邁諾醇、川楝素、印楝素?；钚晕镔|(zhì)以優(yōu)選至少10％，尤其優(yōu)選至少20％，特別是至少50％溶解在親脂基質(zhì)中。包含活性物質(zhì)的脂質(zhì)基質(zhì)在內(nèi)部基質(zhì)層中的量a)可以是1-50，優(yōu)選10-20重量％。親脂基質(zhì)優(yōu)選包含至少50重量％的單辛酸甘油酯，高至10重量％的膽酸鈉，高至10重量％的生育酚琥珀酸酯，1-5重量％的流出泵抑制劑，在活性成分是PgP流出泵底物的情況下，例如SolutolHS15，一種甘油三酸酯，特別是三硬脂酸酯，組份總計(jì)100％。這種親脂基質(zhì)能夠被直接加入到粘膜粘附聚合物中或在水中被乳化，并加入到粘膜粘附聚合物中。在后者的情況下，水相可以包含弱酸例如檸檬酸。在分子量＞3000的活性物質(zhì)是略溶或甚至更少溶解的情況下，在水相中存在蛋白酶抑制劑例如大豆蛋白酶抑制劑。方法本發(fā)明涉及制備多顆粒藥物劑型的方法，步驟是a)生產(chǎn)包含活性物質(zhì)的親脂基質(zhì)，通過將活性物質(zhì)和構(gòu)成親脂基質(zhì)的物質(zhì)混懸和/或溶解，若合適，通過劇烈攪拌或熔化成分來加入另外的藥物常用輔料，b)生產(chǎn)小丸前體(小丸核心)，通過在核心上噴霧涂覆混合油包含活性物質(zhì)的親脂基質(zhì)的粘膜粘附聚合物，或者在無核時(shí)通過旋轉(zhuǎn)團(tuán)聚、沉淀或噴霧方法，c)生產(chǎn)小丸，通過在來自步驟b)的小丸前體上從分散體或有機(jī)溶液噴霧涂覆陰離子聚合物或共聚物的包衣，其可以任選地包含藥物常用輔料的混合物，特別是增塑劑和釋放劑，d)生產(chǎn)多顆粒藥物劑型，通過按已知方式填充或加入來自步驟c)的小丸，若合適用藥物常用輔料，尤其是加工成包含小丸的片劑、小片、膠囊、囊劑或可重構(gòu)的粉末。優(yōu)選的方法優(yōu)選如下進(jìn)行方法步驟a)和b)a)制備內(nèi)部基質(zhì)層，通過在水中劇烈混合成分來制備活性物質(zhì)和親脂基質(zhì)的物質(zhì)的乳液、分散體或溶液，若合適，加入另外的藥物常用輔料，并生產(chǎn)平均顆粒大小不超過60，優(yōu)選不超過20μm的水包油制劑，b)生產(chǎn)小丸前體，通過在粘膜粘附聚合物上噴霧涂覆步驟a)的水包油制劑，該聚合物可以任選地包含另外的藥物常用輔料的混合物，其中成分是微粉化形式，例如具有10-100μm的平均粒徑，通過旋轉(zhuǎn)團(tuán)聚、擠出或制粒。實(shí)施例生產(chǎn)粘膜粘附制備的肽和蛋白質(zhì)活性物質(zhì)的小丸實(shí)施例1第一包衣(小丸前體)將20g羧甲基纖維素鈉(Blanose7LF，Hercules-Aualon)＝基于小丸10％(Blanose7LF的水吸收在pH7.2的磷酸鹽緩沖液中15分鐘內(nèi)大約50％，在pH7.2用Hassan&Gallo方法測定粘膜粘附性ηb＝大約250mPa.s)與1.25gAerosil200(微晶纖維素)＝基于Blanose6.25％在推進(jìn)攪拌器攪拌下一起溶解在378.8g軟化水中。通過攪拌將0.72g聚山梨酯80(33％強(qiáng)度)＝基于單硬脂酸甘油酯(GMS)40％溶解在10g水中。加入0.6gGMS＝基于Blanose3％，和加入軟化水20g，隨后加熱分散體至80℃。將該分散體冷卻至30℃，然后用Ultraturrax-混合器勻化10min，隨后在攪拌下加入到Blanose溶液中。隨后，將處方中的139.4mg醋酸去氨加壓素(Mw＝1067)＝0.062％溶解在30g軟化水中，并加入到Blanose溶液。將200g的850-1000μmnonpareil小丸預(yù)置于小型流化床裝置(MiniGlatt，F(xiàn)a.Glatt，Binzen)中，并用去氨加壓素-Blanose溶液包被。噴霧參數(shù)噴嘴0.5mm噴霧速率1-1.26g/min噴霧壓力0.8巴進(jìn)氣壓力1巴進(jìn)氣溫度45℃產(chǎn)物溫度41.5-43℃在MiniGlatt中在40℃二次干燥10min噴霧時(shí)間大約2-6h在室溫下干燥過夜層厚度(REM)12-18μm表1去氨加壓素在pH7.2的磷酸鹽緩沖液中的釋放(USPXXV方法)；100min-1；槳法；1h；100rpm；37℃；n＝4；(第一層)。利用220nm分光計(jì)檢測釋放的去氨加壓素。實(shí)施例2第二包衣(小丸)將66.7gEudragitFS30D(包含25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和10重量％的甲基丙烯酸的共聚物的30％濃度分散體，RhmGmbH&Co.KG，Darmstadt)與1g檸檬酸三乙酯(TEC)＝基于LTS(包衣干物質(zhì))5％在150ml玻璃燒杯中混合。通過攪拌將2.2g聚山梨酯80(33％濃度)＝基于GMS40％溶解在46g軟化水中。加入1.8gGMS＝基于LTS9％和軟化水，隨后加熱分散體至80℃。將分散體冷卻至30℃，然后用Ultraturrax勻化10min，隨后隨攪拌加入到EudragitFS30D分散體。在攪拌30分鐘后，將100g來自實(shí)施例2的去氨加壓素-Blanose-包衣的小丸引入MiniGlatt并用EudragitFS30D分散體包被。噴霧參數(shù)噴嘴0.5mm噴霧速率0.6-0.9g/min噴霧壓力0.7巴進(jìn)氣壓力0.7巴進(jìn)氣溫度30℃產(chǎn)物溫度29-30℃在MiniGlatt中在40℃二次干燥10min在室溫下干燥過夜噴霧時(shí)間大約1-2.5h層厚度(REM)40-45μm表2來自EudragitFS30D包衣小丸的去氨加壓素釋放，2h在0.1MHCl中，1h在pH7.2的磷酸鹽緩沖液中；100rpm；槳法；37℃；n＝4(第二包衣)實(shí)施例3第一包衣(小丸前體)將20gBlanose7LF＝基于小丸20％(水吸收在pH6.0的磷酸鹽緩沖液中15分鐘內(nèi)大約50％，在磷酸鹽緩沖液中在pH6.0用Hassan&Gallo方法測定粘膜粘附性ηb＝大約270mPa.s)和1.1gAerosil200＝基于Blanose5.5％和1.52g聚山梨酯80(33％濃度)＝基于Blanose2.5％溶解在727.4g軟化水中，用推進(jìn)攪拌器攪拌。然后，將139.4mg醋酸去氨加壓素＝在處方中0.062％溶解在50g軟化水中，并隨攪拌加入到Blanose溶液。將200g850-1000μm中性核心(NonPareilles)預(yù)置于小型流化床裝置(MiniGlatt，F(xiàn)a.Glatt，Binzen)并用去氨加壓素-Blanose溶液包被。噴霧參數(shù)噴嘴0.5mm噴霧速率1.4-2.0g/min噴霧壓力1巴進(jìn)氣壓力1.2巴進(jìn)氣溫度45-47℃產(chǎn)物溫度41-42℃噴霧時(shí)間大約2-6h在MiniGlatt中在44℃二次干燥10min在室溫下干燥過夜層厚度(REM)10-12μm實(shí)施例4第二包衣(小丸)將66.7g甲基丙烯酸酯共聚物分散體(以比例20/20/30/30包含丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸的共聚物的30濃度分散體，RhmGmbH&Co.KG，Darmstadt)引250ml玻璃燒杯。通過攪拌將2.4g聚山梨酯80(33％濃度)＝基于GMS40％溶解在81g軟化水中。加入2.0gGMS＝基于包衣干物質(zhì)10％，隨后加熱分散體至80℃。將分散體冷卻至30℃，然后用Ultraturrax勻化10min，隨后隨攪拌加入到產(chǎn)物4154D分散體。在攪拌30分鐘后，將100g來自實(shí)施例3的去氨加壓素-Blanose-包衣小丸預(yù)置MiniGlatt并用分散體包被。噴霧參數(shù)噴嘴0.5mm噴霧速率0.6-0.9g/min噴霧壓力0.5巴進(jìn)氣壓力0.7巴進(jìn)氣溫度35-37℃產(chǎn)物溫度32-33℃在MiniGlatt中在40℃次干燥10min噴霧時(shí)間大約1-2h在室溫下干燥過夜層厚度(REM)40-45μm表4用上述共聚合物包衣的小丸的去氨加壓素釋放，2h在0.1MHCl中，1h在pH6.0的磷酸鹽緩沖液中；100rpm；槳法；37℃；n＝4(第二包衣)實(shí)施例5第一包衣(小丸前體)將15g低分子量殼聚糖(Fluka)＝基于小丸10％(殼聚糖的水吸收在pH5.5的醋酸鹽緩沖液中15分鐘內(nèi)大約140％，在pH5.5用Hassan&Gallo方法測定粘膜粘附性eta-b＝大約220mPa.s)與0.825gAerosil200＝基于殼聚糖5.5％一起分散在1122g軟化水和1.36g聚山梨酯80(33％濃度)＝基于殼聚糖3％中，用推進(jìn)攪拌器攪拌。然后通過加入60g醋酸來溶解殼聚糖，同時(shí)持續(xù)攪拌1h。將104.6mg醋酸去氨加壓素＝處方中0.063％溶解在50g軟化水中并加至殼聚糖溶液。將150g850-1000μm的nonpareil小丸預(yù)置于MiniGlatt(Glatt，Binzen)并用去氨加壓素-殼聚糖溶液包被。噴霧參數(shù)噴嘴0.5mm噴霧速率0.8-2.5g/min噴霧壓力1.5-1.8巴進(jìn)氣壓力1.1-1.2巴進(jìn)氣溫度60-69℃產(chǎn)物溫度59-62℃在MiniGlatt中在50℃二次干燥10min噴霧時(shí)間3-8h在室溫下干燥過夜層厚度(REM)12μm表5去氨加壓素在pH5.5的磷酸鹽緩沖液中的釋放；100min-1；槳法；1h；100rpm；37℃；n＝4(第一層)實(shí)施例6第二包衣(小丸)將66.7gEudragitL30D-55(包含由50重量％的甲基丙烯酸和50重量％的丙烯酸乙酯構(gòu)成的(甲基)丙烯酸酯共聚物的30％濃度分散體)與2g檸檬酸三乙酯(TEC)＝基于LTS(包衣干物質(zhì))10％在150ml玻璃燒杯中混合。通過攪拌將0.73g聚山梨酯80(33％濃度)＝基于GMS40％溶解在46g軟化水中。加入0.6gGMS＝基于LTS3％和軟化水，隨后加熱分散體至80℃。將分散體冷卻至30℃，然后用Ultraturrax勻化10min，隨后攪拌加入到EudragitL30D-55分散體。在攪拌30分鐘后，將100g來自實(shí)施例5的去氨加壓素-殼聚糖-包衣的小丸預(yù)置于MiniGlatt中，并用EudragitL30D-55分散體包被。實(shí)施例7噴霧性表7調(diào)查聚合物分散體/或溶液在不同濃度的噴霧性*＝30重量％的甲基丙烯酸甲酯和70重量％的甲基丙烯酸的(甲基)丙烯酸酯共聚物實(shí)施例8活性物質(zhì)在各腸段靶向釋放的制劑實(shí)施例(見表8)。在包衣后使用850-1000μm的Nonpareil小丸作為載體材料的最終制劑的顆粒大小→900-1050μm表8制劑和聚合物性質(zhì)***用Hassan和Gallo的方法測量粘膜粘附性質(zhì)具有包含活性物質(zhì)的親脂基質(zhì)的實(shí)施方案的實(shí)施例第1個(gè)實(shí)施例微溶蛋白質(zhì)的制劑實(shí)施方案(紅細(xì)胞生成素α；根據(jù)DAB10水中溶解度為至少500份水溶解1份活性物質(zhì)；相當(dāng)于2g/l)。a)親脂相的制備在水浴中在65℃熔化100gInwitor312(熔點(diǎn)55-60℃)，并將50gInwitor308(熔點(diǎn)30-34℃)緩慢地?cái)嚢枞肴刍?。將水浴冷卻至50℃，并在攪拌同時(shí)加入7.5g醋酸生育酚，2和3.5g甘氨膽酸鈉。水浴的溫度因此可以再降低5℃而不使脂肪再固化。得到的親脂基質(zhì)因此具有38-41℃的熔點(diǎn)，根據(jù)DAB10從單個(gè)組分計(jì)算得的水中溶解度為至少400份水溶解1份親脂基質(zhì)；相應(yīng)于2.5g/l)。在攪拌同時(shí)將330mg紅細(xì)胞生成素α(大約四千萬I.E.)加入該溶液。b)乳液的制備首先在45℃加熱750ml蒸餾水，并加入15g作為乳化劑的癸酸鈉(2％)。然后通過加入檸檬酸將該溶液的pH值調(diào)節(jié)至大約7。此后，在攪拌的同時(shí)向該溶液中加入1.5g大豆胰蛋白酶抑制劑(絲氨酸肽酶抑制劑)和1.5g桿菌肽(氨肽酶抑制劑)。然后通過劇烈攪拌在該溶液中乳化親脂相。在顯微鏡下觀察后，當(dāng)沒有親脂液滴明顯大于50-60μm時(shí)，可以終止乳化過程。c)粘膜粘附核心的生產(chǎn)用旋轉(zhuǎn)器插入將350g藻酸鈉粉末、145g微晶纖維素和5g檸檬酸混合入GPCG1。在旋轉(zhuǎn)器旋轉(zhuǎn)團(tuán)聚(Rotoagglomeration)過程中，以大約90g/min的噴霧速率，將在b)中描述的乳液作為粘合劑來噴霧。旋轉(zhuǎn)器被設(shè)置在1700-1800rpm，進(jìn)氣為在42m3/小時(shí)，空氣溫度在30℃。在這些條件下可以用高至80％的產(chǎn)率生產(chǎn)250-600μm的粘膜粘附核心。在0.5g小丸核心中，存在240μg的治療劑量。d)包衣小丸的生產(chǎn)借助常規(guī)流化床方法用EudragitFS30D包覆來自c)的小丸核心。聚合物的涂覆量是基于核心重量的40重量％。用于包覆的分散體/混懸液由如下構(gòu)成EudragitFS30D44.65％檸檬酸三乙酯0.67％聚山梨酯800.26％單硬脂酸甘油酯0.67％水53.75％利用常規(guī)制藥方法和輔料也可以將以此方式獲得的小丸壓制成片劑或裝入膠囊。第2個(gè)實(shí)施例微溶肽的制劑實(shí)施例(醋酸西曲瑞克；根據(jù)DAB10水中溶解度為至少1000份水溶解1份活性物質(zhì)；相應(yīng)于1g/l)。a)親脂相的制備在水浴中在65℃熔化13gImwitor312(熔點(diǎn)55-60℃)和4g泊洛沙姆407(LutrolF127，熔點(diǎn)50-55℃)。然后在攪拌的同時(shí)加入1g辛酸，1g辛酸鈉和1g醋酸生育酚。得到的親脂基質(zhì)因此具有40-48℃的熔點(diǎn)，根據(jù)DAB10從單個(gè)組分計(jì)算得的水中溶解度為至少700份水溶解1份親脂基質(zhì)；(相應(yīng)于1.5g/l)。在溶液被冷卻至45℃后，在高速攪拌的同時(shí)將3.0g醋酸西曲瑞克攪拌入親脂相并冷卻。b)乳劑的生產(chǎn)利用Ultraturrax(20000rpm)，將由a)得到的分散體和b)得到的殼聚糖檸檬酸鹽分散體分散，同時(shí)在冰浴中進(jìn)一步冷卻至10℃至少10分鐘。在顯微鏡下檢查，當(dāng)沒有親脂液滴明顯大于50-60μm時(shí)，可以終止乳化過程。c)粘膜粘附核心的生產(chǎn)將20g殼聚糖分散入1000g水，然后在極高速旋轉(zhuǎn)的同時(shí)加入20g檸檬酸。在高速攪拌的同時(shí)將2g十二烷酸鈉加入得到的澄清的淡黃色粘稠溶液中，并持續(xù)攪拌1h。在30℃的進(jìn)氣溫度下，用GPCG1(Glatt)在10-12g/min/kg的噴霧速度將來自b)的乳液噴霧于250g400-600μm的中性小丸上。在這種情況下，進(jìn)氣被設(shè)置在45-50m3/h。該情況下的產(chǎn)率是90％。d)包衣小丸的生產(chǎn)借助常規(guī)流化床方法用EudragitL12.5包覆以此方式獲得的小丸。聚合物的涂覆量是基于核心重量的40重量％。用于包覆的混懸液由如下構(gòu)成EudragitL12.553.3％檸檬酸三乙酯1.33％異丙醇38.3％滑石2.0％水5.0％利用常規(guī)制藥方法和輔料也可以將以此方式獲得的小丸壓制成片劑或裝入膠囊。第3實(shí)施例微溶蛋白質(zhì)的制劑實(shí)施方案(人β-干擾素；根據(jù)DAB10水中溶解度為至少600份的水溶解1份活性物質(zhì)；相應(yīng)于2g/l)a)脂質(zhì)相的制備將400gImwitor312(熔點(diǎn)55-60℃)和200gDynasan114(熔點(diǎn)55-58℃)和30g醋酸生育酚在65℃熔化并放入制粒機(jī)(Bohle)。隨攪拌加入20g辛酸鈉。將混合物冷卻至45℃并將100mgβ-干擾素溶解在其中。得到的親脂基質(zhì)因此具有39-46℃的熔點(diǎn)，根據(jù)DAB10從單個(gè)組分計(jì)算得的水中溶解度為至少840份水溶解1份親脂基質(zhì)。在冷卻的同時(shí)研磨親脂基質(zhì)至低于50μm的粒度。b)緩沖液的生產(chǎn)將1g檸檬酸鈉和1g檸檬酸溶解在500g水中。在高速攪拌的同時(shí)，加入0.5g膽酸鈉和100mg大豆胰蛋白酶抑制劑。c)制粒將來自a)的研磨的包含活性成分的脂質(zhì)基質(zhì)在制粒機(jī)中與1500gBlanose7LF相混合。然后來自b)的含水緩沖液被用來制粒得到大小為0.2-0.5mm的顆粒，其在Spheronizer中被滾圓。在溫和條件下在30-25在流化床干燥機(jī)中干燥得到的濕潤核心。d)包衣小丸的生產(chǎn)利用常規(guī)流化床方法用EudragitFS30D包覆由c)得到的核心。聚合物的涂覆量是基于核心重量的40重量％。用于包覆的分散體/混懸液由如下構(gòu)成EudragitFS30D44.65％檸檬酸三乙酯0.67％聚山梨酯800.26％單硬脂酸甘油酯0.67％水53.75％利用常規(guī)制藥方法和輔料也可以將以此方式獲得的小丸壓制成片劑或裝入膠囊。權(quán)利要求1.包含大小范圍在50-2500μm的小丸的口服多顆粒藥物劑型，所述小丸基本上由如下構(gòu)成a)內(nèi)部基質(zhì)層，包含活性物質(zhì)，其是肽或蛋白質(zhì)，包括它們的衍生物或共軛物，并且被包埋在具有粘膜粘附作用的聚合物基質(zhì)中，其中該基質(zhì)可以任選地包含另外的藥物常用輔料；b)外部薄膜化的包衣，基本上由陰離子聚合物或共聚物構(gòu)成，其可以任選地用藥物常用輔料，特別是增塑劑來制備，其特征在于如此制備多顆粒藥物劑型，使得所述包含的小丸在胃的pH范圍內(nèi)釋放，通過選擇陰離子聚合物或共聚物或它們與輔料的配制和它的層厚度來調(diào)節(jié)外部包衣，以使其在15-60分鐘內(nèi)在腸中在4.0-8.0的pH范圍內(nèi)溶解，以便暴露包含活性物質(zhì)的粘膜粘附的基質(zhì)層，可以與腸粘膜結(jié)合并在那里釋放活性物質(zhì)，其中如此選擇具有粘膜粘附作用的聚合物，以便在相對(duì)于外部包衣開始溶解的pH的+/-0.5pH單位范圍內(nèi)其顯示ηb＝150-1000mPa.s的粘膜粘附作用以及在15分鐘10％-750％的水吸收，基質(zhì)層的活性物質(zhì)的含量最大為具有粘膜粘附作用的聚合物含量的40重量％。2.權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于外部薄膜化的包衣是甘醇酸酯纖維素(Duodcell)、醋酞纖維素(CAP，Cellulosiacetas，PhEur，Celluloseacetate-phtalate，NF，Aquateric)、醋酸纖維素琥珀酸酯(CAs)、醋酸纖維素偏苯三酸酯(CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP，HP50，HP55)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS-LF，-MF，-HF)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP，Sureteric)、醋酸乙烯-乙烯吡咯烷酮共聚物(PVAc，KollidonVA64)、醋酸乙烯∶巴豆酸9∶1共聚物(VAC∶CRA，KollicoatVAC)和/或蟲膠。3.權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于外部薄膜化的包衣由具有陰離子基團(tuán)的單體的含量為5％-60重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成。4.權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于外部包衣的層厚度為20-200μm。5.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于內(nèi)部基質(zhì)包含C6-至C20-脂肪酸和/或C6-至C20-醇，包括它們的鹽、醚、酯或酰胺衍生物和/或脂質(zhì)和/或磷脂和/或脂溶性維生素和/或蛋白酶抑制劑和/或滲透促進(jìn)劑。6.權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于具有粘膜粘附作用的聚合物是殼聚糖，(甲基)丙烯酸酯共聚物，由20-40重量％的甲基丙烯酸甲酯和60-80重量％的甲基丙烯酸構(gòu)成，和/或纖維素，特別是羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)的和/或未交聯(lián)的聚丙烯酸、凝集素、藻酸鈉和/或果膠。7.權(quán)利要求6的藥物劑型，其特征在于內(nèi)部基質(zhì)包含作為具有粘膜粘附作用聚合物的殼聚糖，其與酸或緩沖系統(tǒng)一起使用，其位于基質(zhì)中或者位于其上包覆有基質(zhì)的核心之中或之上。8.權(quán)利要求7的藥物劑型，其特征在于內(nèi)部基質(zhì)層包含殼聚糖并通過酸或緩沖系統(tǒng)被調(diào)節(jié)至pH5.0-5.5，并與在pH6.0-8.0范圍內(nèi)開始溶解的外部薄膜化的包衣結(jié)合。9.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于活性物質(zhì)是平均分子量Mw低于3000的蛋白質(zhì)或肽。10.權(quán)利要求9的藥物劑型，其特征在于活性物質(zhì)是阿巴瑞克、血管緊張素II、阿尼芬凈、安肽、精氨加壓素、Azalin和AzalinB、鈴蟾肽拮抗劑、緩激肽、布舍瑞林、西曲瑞克、環(huán)孢素A、去氨加壓素、地肽瑞里、腦磷脂(Leu-、Met-)加尼瑞克、戈那瑞林、戈舍瑞林、生長激素促分泌劑、Micafungin、那法瑞林、醋酸亮丙瑞林、亮丙瑞林、奧曲肽、Orntide、催產(chǎn)素、雷莫瑞克、胰泌素、生長激素、特利加壓素、替可克肽、替維瑞克、曲普瑞林、促甲狀腺素釋放素、促甲狀腺激素或加壓素。11.權(quán)利要求9或10的藥物劑型，其特征在于基質(zhì)層另外包含C6-至C20-脂肪酸和/或C6-至C20-醇，包括它們的鹽、醚、酯或酰胺衍生物和/或脂質(zhì)和/或磷脂和/或脂溶性維生素。12.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于活性物質(zhì)是平均分子量Mw為3000-10000的蛋白質(zhì)或肽。13.權(quán)利要求12的藥物劑型，其特征在于活性物質(zhì)是降鈣素、促腎上腺皮質(zhì)激素、內(nèi)啡肽、上皮生長因子、胰高血糖素、胰島素、諾和靈、甲狀旁腺激素、松弛素、前生長抑素或鮭魚胰泌素。14.權(quán)利要求12或13的藥物劑型，其特征在于基質(zhì)層包含C6-至C20-醇，包括它們的鹽、醚、酯或酰胺衍生物和/或脂質(zhì)和/或磷脂和/或脂溶性維生素和/或蛋白酶抑制劑。15.權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于活性物質(zhì)是平均分子量Mw大于10000的蛋白質(zhì)或肽。16.權(quán)利要求15的藥物劑型，其特征在于活性物質(zhì)是干擾素(α、β、γ)、白介素(IL1、IL2)、生長激素、紅細(xì)胞生成素、腫瘤壞死因子(TNFα、β)、松弛素、內(nèi)啡肽、脫氧核糖核酸酶α、促卵泡激素(FSH)、人絨毛膜促性腺素(HCG)、人生長激素釋放因子(hGRF)、黃體生成素(LH)或表皮生長因子。17.權(quán)利要求15或16的藥物劑型，其特征在于基質(zhì)層包含C6-至C20-脂肪酸和/或C6-至C20-醇，包括它們的鹽、醚、酯或酰胺衍生物和/或脂質(zhì)和/或磷脂和/或脂溶性維生素和/或蛋白酶抑制劑和/或滲透促進(jìn)劑。18.權(quán)利要求1-17中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于在包含活性物質(zhì)的基質(zhì)層和外部薄膜化的包衣層之間涂覆分隔層。19.生產(chǎn)權(quán)利要求1-18中一項(xiàng)或多項(xiàng)的多顆粒藥物劑型的方法，a)通過在核心上噴霧涂覆或通過無核心的旋轉(zhuǎn)團(tuán)聚、沉淀或噴霧方法來生產(chǎn)內(nèi)部基質(zhì)層，其包含是肽或蛋白質(zhì)的活性物質(zhì)，和具有粘膜粘附作用的聚合物，以及若合適還含有其它藥物常用輔料，隨后b)涂覆外部薄膜化的包衣，其基本上由陰離子聚合物或共聚物構(gòu)成，其能夠任選地與藥物常用輔料一起制備，特別是增塑劑，通過噴霧涂覆，以便獲得包含活性物質(zhì)的包裹的小丸，和c)借助藥物常用輔料以本身已知的方式將得到的小丸加工成多顆粒藥物形式，尤其是包含小丸的片劑、小片、膠囊、囊劑或重構(gòu)的粉末，制備它們，以便包含的小丸在胃pH范圍內(nèi)釋放。20.權(quán)利要求1-18中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于活性物質(zhì)被包埋在熔點(diǎn)高于37℃的親脂基質(zhì)中，并且包含活性物質(zhì)的親脂基質(zhì)被包埋在由具有粘膜粘附作用的聚合物構(gòu)成的基質(zhì)中。21.權(quán)利要求20的藥物劑型，其特征在于活性物質(zhì)和形成親脂基質(zhì)的物質(zhì)的根據(jù)DAB10的水中溶解度的差別不超過+/-50％，和/或它們的根據(jù)附件V至導(dǎo)則67/548/EWG，A.8的分配系數(shù)差別不超過+/-60％，和/或用Marszall方法測量的它們的HLB值差別不超過+/-80％。22.權(quán)利要求20或21的藥物劑型，其特征在于根據(jù)DAB10活性物質(zhì)在水中的溶解度為至少30體積份的水存在一重量份的活性物質(zhì)。23.權(quán)利要求22的藥物劑型，其特征在于活性物質(zhì)選自肽類抗生素、免疫抑制劑、LHRH拮抗劑、免疫調(diào)節(jié)劑。24.權(quán)利要求22或23的藥物劑型，其特征在于活性物質(zhì)是阿巴瑞克、血管緊張素II、阿尼芬凈、安肽、精氨加壓素、Azalin和AzalinB、蛙皮素拮抗劑、緩激肽、布舍瑞林、降鈣素、西曲瑞克、環(huán)孢霉素、環(huán)孢霉素A、去氨加壓素、地肽瑞里、紅細(xì)胞生成素、腦磷脂(Leu-，Met-)加尼瑞克、戈那瑞林、戈舍瑞林、生長激素促分泌劑、胰島素、干擾素(α、β、γ)、白介素(IL1、IL2)、Micafungin、那法瑞林、醋酸亮丙瑞林、亮丙瑞林、奧曲肽、Orntide、催產(chǎn)素、甲狀旁腺激素、雷莫瑞克、胰泌素、生長激素、特利加壓素、替可克肽、替維瑞克、曲普瑞林、促甲狀腺激素釋放激素、促甲狀腺激素、腫瘤壞死因子(TNFα、β)或加壓素。25.權(quán)利要求20-24中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于形成親脂基質(zhì)的物質(zhì)和具有粘膜粘附作用的聚合物具有相同的離子性質(zhì)，或者在有相反離子性質(zhì)的情況下，具有粘膜粘附作用的聚合物以至少50％的中和形式存在。26.權(quán)利要求20-25中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于親脂基質(zhì)由80％-100％具有0-15的HLB-值的物質(zhì)或具有0-15的平均HLB-值的物質(zhì)的混合物構(gòu)成，并且可以包含0-20重量％的藥物常用輔料，特別是穩(wěn)定劑、增稠劑或吸附劑。27.權(quán)利要求20-26中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于形成親脂基質(zhì)的物質(zhì)屬于油，脂肪，單-、二-或三甘油酯，脂肪酸，脂肪醇，特別是C6-C20脂肪酸和/或C6-C20醇，包括它們的鹽、醚、酯或酰胺衍生物在內(nèi)，磷脂，卵磷脂，乳化劑，脂質(zhì)，脂溶性維生素或表面活性劑的組。28.權(quán)利要求20-26中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于親脂基質(zhì)包含下述脂質(zhì)制劑中的一種(Imwitor308)單酯量大于80％的單辛酸甘油酯，(Imwitor312)單酯量大于90％的單月桂酸甘油酯，(Imwitor491)單酯量大于90％的單硬脂酸甘油酯(C16+C18)，(Imwitor900P)單酯量為40-55％且C18量為40-60％的單硬脂酸甘油酯，(Imwitor900K)單酯量為40-55％且C18量為60-80％的單硬脂酸甘油酯，(Imwitor742)單酯量為45％-55％的中等鏈長的C8和C10甘油酯，(Imwitor928)主要含C12并且單酯量為34-36％的飽和的植物性C10-C18脂肪酸的偏甘油酯，C8和C10甘油酯，辛酸鈉或癸酸鈉。29.權(quán)利要求20-28中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于活性物質(zhì)至少10％溶解在親脂基質(zhì)中。30.權(quán)利要求20-29中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于在內(nèi)部基質(zhì)層a)中包含活性物質(zhì)的親脂基質(zhì)的含量是5-50重量％。31.生產(chǎn)權(quán)利要求20-30中一項(xiàng)或多項(xiàng)的多顆粒藥物劑型的方法，步驟是a)生產(chǎn)包含活性物質(zhì)的親脂基質(zhì)，通過劇烈混合或熔化成分來將活性物質(zhì)和構(gòu)成親脂基質(zhì)的物質(zhì)混懸和/或溶解，若合適，加入另外的藥物常用輔料，b)生產(chǎn)小丸前體(小丸核心)，通過在核心上噴霧涂覆混合有包含活性物質(zhì)的親脂基質(zhì)的粘膜粘附聚合物，或者在無核時(shí)通過旋轉(zhuǎn)團(tuán)聚、沉淀或噴霧方法，c)生產(chǎn)小丸，通過在來自步驟b)的小丸前體上從分散體或有機(jī)溶液噴霧涂覆陰離子聚合物或共聚物的包衣，其可以任選地包含藥物常用輔料的混合物，特別是增塑劑和釋放劑，d)生產(chǎn)多顆粒藥物劑型，通過按已知方式填充或加入來自步驟c)的小丸，若合適用藥物常用輔料，尤其是加工成包含小丸的片劑、小片、膠囊、囊劑或可重構(gòu)的粉末。32.生產(chǎn)權(quán)利要求31的多顆粒藥物劑型的方法，其特征在于如下進(jìn)行步驟a)和b)a)制備內(nèi)部基質(zhì)層，通過在水中劇烈混合成分來制備活性物質(zhì)和親脂基質(zhì)的物質(zhì)的乳液、分散體或溶液，若合適，加入另外的藥物常用輔料，并生產(chǎn)平均顆粒大小不超過60μm的水包油制劑，b)生產(chǎn)小丸前體，通過在粘膜粘附聚合物上噴霧涂覆步驟a)的水包油制劑，該聚合物可以任選地包含另外的藥物常用輔料的混合物，其中成分是微粉化形式，通過旋轉(zhuǎn)團(tuán)聚、擠出或制粒。全文摘要本發(fā)明涉及包含大小為50－2500μm小丸的口服多顆粒藥物劑型，其基本上由如下構(gòu)成a)內(nèi)部基質(zhì)層，其包含活性物質(zhì)，是肽或蛋白質(zhì)，包括它們的衍生物或共軛物，其被包埋在由有粘膜粘附作用的聚合物構(gòu)成的基質(zhì)中，和b)外部薄膜化的包衣，其基本上由陰離子聚合物或共聚物構(gòu)成，其能夠任選地與藥物常規(guī)輔料制劑，更尤其是軟化劑。文檔編號(hào)A61K9/50GK1822821SQ200480020216公開日2006年8月23日申請(qǐng)日期2004年7月15日優(yōu)先權(quán)日2003年7月15日發(fā)明者R·利齊奧,H-U·彼得賴特,E·羅特,I·迪安德雷斯,M·達(dá)姆申請(qǐng)人:羅姆兩合公司