專利名稱：皮膚色素沉著的治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)于紫外線照射皮膚所引起的色素沉著及發(fā)生皮膚癌的預(yù)防和/或治療有效的藥物。
背景技術(shù)：
紫外線對(duì)皮膚的照射給皮膚帶來類似燒傷的損傷，并且引發(fā)皮下色素沉著而使皮膚變黑。這種現(xiàn)象作為曬傷是眾所周知的，但弄清皮下色素沉著的機(jī)理是最近的事。其機(jī)理如下如果紫外線接觸皮膚，則其刺激導(dǎo)致TNF(腫瘤壞死因子)、IL-1(白介素-1)、b FGF(堿性線維芽細(xì)胞生長(zhǎng)因子)等細(xì)胞因子的分泌，其刺激也導(dǎo)致作為黑素生成細(xì)胞的黑素細(xì)胞變化、增殖，使黑色素大量合成，其移動(dòng)到表皮的角化細(xì)胞中并進(jìn)行沉著，從而引起皮膚變黑(參見“AmericanJournal of Pathology”，(美國)，2001年，第158卷，第3號(hào)，p.943-953。)。
因此，為了防止紫外線照射所引起的皮膚色素沉著，人們考慮了抑制紫外線接觸皮膚、抑制黑素細(xì)胞的增殖或阻止黑色素的合成。關(guān)于紫外線抑制劑，雖然作為皮膚涂抹劑而得到了實(shí)用化，但持續(xù)時(shí)間短，且對(duì)紫外線的抑制效果不足。關(guān)于黑色素合成抑制劑，雖然也是作為涂抹劑得到了實(shí)用化，但不僅不能說其效果充足，甚至還發(fā)現(xiàn)已知的其代表性成分曲酸具有致癌性。目前，對(duì)于防止紫外線照射引起的皮膚色素沉著，還沒有十分有效的手段。
另外，紫外線照射皮膚是皮膚癌產(chǎn)生的原因已成為公知的事實(shí)，但對(duì)于其中的致癌機(jī)理，仍關(guān)注于紫外線照射引起的細(xì)胞變化及增殖(參見“Cancer Research”，(美國)，2002年，第62卷，第22號(hào)，p.6724-6730。)。其情況是紫處線在刺激細(xì)胞增殖的同時(shí)，也可能對(duì)組織細(xì)胞的DNA造成損傷，因此在增殖的細(xì)胞中產(chǎn)生異常增殖成分，從而導(dǎo)致黑素瘤等皮膚癌病癥。
因此，人們期待著在紫外線照射時(shí)可抑制黑素細(xì)胞細(xì)胞變化和/或增殖的安全抑制劑不僅能抑制色素的沉著，還具有預(yù)防皮膚癌發(fā)生的效果，但目前還沒有這種藥劑的報(bào)導(dǎo)。
另一方面，N-苯基水楊酰胺衍生物在美國專利第4358443號(hào)說明書中作為植物生長(zhǎng)抑制劑進(jìn)行了公開，在藥物方面，在歐洲專利第0221211號(hào)說明書、特開昭62-99329號(hào)公報(bào)及美國專利第6117859號(hào)說明書中作為抗炎劑進(jìn)行了公開。另外，在國際公開第99/65499號(hào)單行本、國際公開第02/49632號(hào)單行本及國際公開第02/076918號(hào)單行本中作為NF-κB抑制劑，在國際公開第02/051397號(hào)單行本中作為細(xì)胞因子生成抑制劑進(jìn)行了公開。
另外，N-芳基水楊酰胺衍生物及N-雜芳基水楊酰胺衍生物還作為以下藥劑被公開(1)NF-κB活化抑制劑(國際公開第03/103654號(hào)單行本)(2)癌癥治療劑(國際公開第03/103655號(hào)單行本)(3)神經(jīng)變性疾病治療劑(國際公開第03/103657號(hào)單行本)(4)糖尿病治療藥物(國際公開第03/103648號(hào)單行本)(5)抗過敏藥(國際公開第03/103665號(hào)單行本)(6)AP-1及NFAT活化抑制劑(國際公開第03/103647號(hào)單行本)(7)免疫相關(guān)蛋白激酶抑制劑(國際公開第03/103658號(hào)單行本)。
但是，在上述美國專利第4358443號(hào)說明書、歐洲專利第0221211號(hào)說明書、特開昭62-99329號(hào)公報(bào)、美國專利第6117859號(hào)說明書、國際公開第99/65499號(hào)單行本、國際公開第02/49632號(hào)單行本、國際公開第02/076918號(hào)單行本、國際公開第02/051397號(hào)單行本、國際公開第03/103654號(hào)單行本、國際公開第03/103655號(hào)單行本、國際公開第03/103657號(hào)單行本、國際公開第03/103648號(hào)單行本、國際公開第03/103665號(hào)單行本、國際公開第03/103647號(hào)單行本及國際公開第03/103658號(hào)單行本中，并未暗示或教導(dǎo)其中所記載的化合物對(duì)皮膚色素沉著和/或皮膚癌發(fā)生的預(yù)防和/或治療有用，也未暗示或教導(dǎo)對(duì)紫外線照射引起的黑素細(xì)胞變化和/或增殖有抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題是提供在抑制紫外線照射時(shí)的皮膚色素沉著的同時(shí)可抑制皮膚癌發(fā)生的藥物。為了解決上述課題，本發(fā)明人對(duì)所謂毒性低的、已知具有細(xì)胞因子游離抑制效果的水楊酰胺衍生物在紫外線刺激下的黑素細(xì)胞增殖抑制作用進(jìn)行了專心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)N-取代水楊酰胺衍生物，尤其是N-芳基水楊酰胺衍生物，特別是苯胺部分的2，5位或3，5位被取代的N-苯基水楊酰胺衍生物、噻唑環(huán)的4，5位被取代的N-(噻唑-2-基)水楊酰胺衍生物對(duì)處于紫外線刺激下的細(xì)胞因子的變化及增殖有極其優(yōu)異的抑制作用活性，發(fā)現(xiàn)可以預(yù)防和/或治療皮膚的色素沉著或皮膚癌的發(fā)生。另外，還對(duì)作為其類似體的羥基芳基衍生物進(jìn)行了研究，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及(1)提供用于預(yù)防和/或治療皮膚的色素沉著和/或皮膚癌發(fā)生的藥物，其中含有選自下述通式(I)表示的化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物作為有效成分， (式中，X表示主鏈原子數(shù)為2至5的連接基(該連接基可以具有取代基)，A表示氫原子或乙?；珽表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜芳基，環(huán)Z表示除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的芳烴，或除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的雜芳烴)。
作為本發(fā)明提供的優(yōu)選藥物，可以列舉(2)上述藥物，其含有選自化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質(zhì)作為有效成分，所述化合物中X為選自下述連接基組α的基團(tuán)(該基團(tuán)也可以具有取代基)，A為氫原子或乙酰基，E為可具有取代基的C6～C10的芳基或可具有取代基的5至13元雜芳基，環(huán)Z為除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的C6～C10芳烴，或除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的5至13元雜芳烴，[連接基組α]為下述式 (式中，左側(cè)的連接鍵連接在Z上，右側(cè)的連接鍵連接在E上)。
(3)上述藥物，其含有選自化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質(zhì)作為有效成分，所述化合物中X為下述式表示的基團(tuán)(該基團(tuán)也可以具有取代基) (式中，左側(cè)的連接鍵連接在Z上，右側(cè)的連接鍵連接在E上)，A為氫原子或乙?；珽為可具有取代基的C6～C10的芳基或可具有取代基的5至13元雜芳基，環(huán)Z為除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的C6～C10芳烴，或除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的5至13元雜芳烴。
(4)上述藥物，其含有選自化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質(zhì)作為有效成分，所述化合物中A為氫原子或乙?；?，E為可具有取代基的苯基或可具有取代基的噻唑-2-基基團(tuán)，環(huán)Z為除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的苯環(huán)，或除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的萘環(huán)。
(5)上述藥物，其含有選自化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質(zhì)作為有效成分，所述化合物中A為氫原子，E為2，5-二取代苯基、3，5-二取代苯基或4，5-二取代噻唑-2-基基團(tuán)，環(huán)Z為除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還具有1至3個(gè)取代基的苯環(huán)。
(6)上述藥物，其含有選自化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質(zhì)作為有效成分，所述化合物中A為氫原子，E為2，5-二取代苯基(該取代基中的至少一個(gè)是三氟甲基)、3，5-二取代苯基(該取代基中的至少一個(gè)是三氟甲基)或4，5-二取代噻唑-2-基基團(tuán)，環(huán)Z為除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還具有1至3個(gè)選自下述“取代基組γ-1z”的基團(tuán)的苯環(huán)，〔取代基組γ-1z〕鹵素原子、硝基、氰基、羥基、甲氧基、甲基、異丙基、叔丁基、1，1，3，3-四甲基丁基、2-苯基乙烯-1-基、2，2-二氰乙烯-1-基、2-氰基-2-(甲氧羰基)乙烯-1-基、2-羧基-2-氰乙烯-1-基、乙炔基、苯乙炔基、(三甲基硅烷基)乙炔基、三氟甲基、五氟乙基、苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-苯乙基、1-羥乙基、1-(甲氧亞胺基)乙基、1-〔(芐氧基)亞胺基〕乙基、2-噻吩基〔噻吩-2-基〕基、3-噻吩基〔噻吩-3-基〕基、1-吡咯基〔吡咯-1-基〕基、2-甲基噻唑-4-基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基、2-吡啶基〔吡啶-2-基〕基、乙?；惗□；⒘鶜溥拎驶?、4-芐基六氫吡啶羰基、(吡咯-1-基)磺?；Ⅳ然?、甲氧羰基、N-〔3，5-雙(三氟甲基)苯基〕氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲?；?、氨磺酰基、N-〔3，5-雙(三氟甲基)苯基〕氨磺?；，N-二甲基氨磺?；被?、N，N-二甲基氨基、乙酰氨基、苯甲?；被?、甲磺?；被?、苯磺酰氨基、3-苯脲基、(3-苯基)硫脲基、(4-硝苯基)二氮烯基、{〔4-(吡啶-2-基)氨磺?；潮交鶀二氮烯基。
(7)上述藥物，其含有選自化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質(zhì)作為有效成分，所述化合物中A為氫原子，E為選自下述“取代基組δ-3e”、“取代基組δ-5e”及“取代基組δ-8e”的基團(tuán)，
通式(I)中含有環(huán)Z的下述部分結(jié)構(gòu)式(Iz-1)為下述式(Iz-2) (式中，Rz表示選自下述“取代基組γ-2z”的基團(tuán))，〔取代基組δ-3e」2-氯-5-(三氟甲基)苯基、2，5-雙(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-硝基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基硫基-5-(三氟甲基)苯基、2-(1-吡咯烷基)-5-(三氟甲基)苯基、2-嗎啉代基-5-(三氟甲基)苯基、2-溴-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-萘氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，4-二氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-〔4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基〕-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯-3，5-二甲苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-哌啶子基-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-甲苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氰苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基，〔取代基組δ-5e〕3，5-雙(三氟甲基)苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、3-甲氧羰基-5-(三氟甲基)苯基、3-羧基-5-(三氟甲基)苯基，〔取代基組δ-8e〕5-溴-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氰基-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、4，5-二甲基噻唑-2-基、5-甲基-4-苯基噻唑-2-基、5-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-基、4-甲基-5-〔3-(三氟甲基)苯基〕噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-乙基噻唑-2-基、4-乙基-5-苯基噻唑-2-基、4-異丙基-5-苯基噻唑-2-基、4-丁基-5-苯基噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-〔(2，2-二甲基)丙?；赤邕?2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-(乙氧羰基)噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-哌啶子基噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-嗎啉代基噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)噻唑-2-基基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-(4-苯基六氫吡嗪-1-基)噻唑-2-基、5-羧甲基-4-苯基噻唑-2-基、4，5-二苯基噻唑-2-基、4-苯甲-5-苯基噻唑-2-基、5-苯基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基基、5-乙?；?4-苯基噻唑-2-基基、5-苯甲?；?4-苯基噻唑-2-基基、5-乙氧羰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-乙氧羰基-4-(五氟化苯基)噻唑-2-基基、5-甲基氨甲酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-乙基氨甲酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-異丙基氨甲酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-(2-苯乙基)氨甲酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-乙氧羰基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-羧基-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-(乙氧羰基)甲基-4-苯基噻唑-2-基、5-羧基-4-苯基噻唑-2-基、5-丙基氨甲?；?4-苯基噻唑-2-基，〔取代基組γ-2z〕鹵素原子、硝基、氰基、甲氧基、甲基、異丙基、叔丁基、1，1，3，3-四甲基丁基、2-苯基乙烯-1-基、2，2-二氰乙烯-1-基、2-氰基-2-(甲氧羰基)乙烯-1-基、2-羧基-2-氰乙烯-1-基、乙炔基、苯乙炔基、(三甲基硅烷基)乙炔基、三氟甲基、五氟化乙基、苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-苯乙基、1-羥基乙基、1-(甲氧基亞胺基)乙基、1-[(芐氧基)亞胺基]乙基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基；2-甲基噻唑-4-基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基、2-吡啶基、乙?；?、異丁?；?、哌啶子基羰基、4-芐基哌啶子基羰基、(吡咯-1-基)磺?；?、羧基、甲氧羰基、N-〔3，5-雙(三氟甲基)苯基〕氨甲?；，N-二甲基氨甲酰基、氨磺?；?、N-〔3，5-雙(三氟甲基)苯基〕氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、氨基、N，N-二甲基胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、甲磺酰胺基、苯磺酰胺基、3-苯脲基、(3-苯基)硫脲基、(4-硝苯基)二氮烯基、{〔4-(吡啶-2-基)氨磺?；潮交?二氮烯基。
(8)上述藥物，其含有選自化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質(zhì)作為有效成分，所述化合物中A為氫原子，E為選自上述“取代基組δ-3e”、“取代基組δ-5e”及“取代基組δ-8e”的基團(tuán)，通式(I)中含有環(huán)Z的下述部分結(jié)構(gòu)式(Iz-1) 為下述式(Iz-2) (式中，Rz表示鹵原子)。
(9)上述藥物，其含有選自化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質(zhì)作為有效成分，所述化合物中A為氫原子，E為2，5-雙(三氟甲基)苯基、3，5-雙(三氟甲基)苯基或4-〔(1，1-二甲基)乙基]-5-[(2，2-二甲基)丙酰基]噻唑-2-基基團(tuán)，通式(I)中含有環(huán)Z的下述部分結(jié)構(gòu)式(Iz-1) 為下述式(Iz-2) (式中，Rz表示鹵原子)。
(10)上述藥物，其含有選自化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質(zhì)作為有效成分，所述化合物中A為氫原子，E為3，5-雙(三氟甲基)苯基，通式(I)中含有環(huán)Z的下述部分結(jié)構(gòu)式(Iz-1) 為下述式(Iz-2) (式中，Rz表示鹵原子)。
(11)上述藥物，其含有選自化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質(zhì)作為有效成分，所述化合物中A為氫原子，E為可具有取代基的C6～C10的芳基或可具有取代基的5至13元雜芳基，通式(I)中含有環(huán)Z的下述部分結(jié)構(gòu)式(Iz-1) 為下述式(Iz-2) (式中，Rz表示鹵原子)。
(12)上述藥物，其含有選自化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質(zhì)作為有效成分，所述化合物中A為氫原子，E為2，5-二取代苯基、3，5-二取代苯基或4，5-二取代噻唑-2-基基團(tuán)，通式(I)中含有環(huán)Z的下述部分結(jié)構(gòu)式(Iz-1) 為下述式(Iz-2)
(式中，Rz表示鹵原子)。
(13)上述藥物，其含有選自化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質(zhì)作為有效成分，所述化合物中A為氫原子，E為3，5-雙(三氟甲基)苯基，環(huán)Z為除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的C6～C10芳烴，或除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的5至13元雜芳烴。
(14)上述藥物，其含有選自化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質(zhì)作為有效成分，對(duì)于所述化合物，通式(I)表示的化合物選自“國際公開第03/103647號(hào)單行本”中記載的化合物編號(hào)1至555。
(15)上述藥物，其含有選自化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質(zhì)作為有效成分，對(duì)于所述化合物，通式(I)表示的化合物選自“國際公開第03/103647號(hào)單行本”中記載的化合物編號(hào)18至223及322至555。
從另一角度來看，本發(fā)明提供了將上述各種物質(zhì)用于制造上述(1)～(15)的藥物的用途。
另外，本發(fā)明還提供預(yù)防和/或治療包括人類在內(nèi)的哺乳類動(dòng)物的皮膚色素沉著和/或皮膚癌發(fā)生的方法，該方法包含以預(yù)防和/或治療的有效量將上述物質(zhì)給予包括人類在內(nèi)的哺乳類動(dòng)物的工序。
本發(fā)明還提供含有上述物質(zhì)的抑制紫外線照射引起的細(xì)胞因子的變化和/或增殖的抑制劑。例如，在曬傷時(shí)的色素沉著、特異反應(yīng)性皮炎等皮炎所伴有的黑素細(xì)胞變化及增殖引起的色素沉著、增殖性刺激導(dǎo)致的黑素細(xì)胞變化及增殖所引起的色素沉著、黑素細(xì)胞增殖性疾病中的色素沉著的預(yù)防和/或治療等方面，可以使用本發(fā)明的藥物。
再從別的角度來看，還提供含有上述物質(zhì)作為美白成分的化妝材料。
另外，由于本發(fā)明的化合物顯示了抑制細(xì)胞增殖性細(xì)胞因子分泌的活性，因此可用于預(yù)防和/或治療瘢痕瘤、干癬等細(xì)胞增殖性皮膚疾病。
具體實(shí)施例方式
為了理解本發(fā)明，參考“國際公開第02/49632號(hào)單行本”、“國際公開第03/103654號(hào)單行本”及“國際公開第03/103647號(hào)單行本”的內(nèi)容是有用的。將上述“國際公開第02/49632號(hào)單行本”、“國際公開第03/103654號(hào)單行本”及“國際公開第03/103647號(hào)單行本”的全部?jī)?nèi)容作為參考包含在本說明書內(nèi)容中。
作為本發(fā)明藥物的有效成分，通式(I)所包含的化合物公開在例如“國際公開第02/49632號(hào)單行本”、“國際公開第03/103654號(hào)單行本”及“國際公開第03/103647號(hào)單行本”中。
在“國際公開第02/49632號(hào)單行本”中，公開了(1)作為本發(fā)明藥物的有效成分的通式(I)所包含化合物的優(yōu)選形式(38～109頁及119～120頁)；(2)作為本發(fā)明藥物的有效成分的通式(I)所包含化合物的優(yōu)選具體例(120～156頁)；(3)作為本發(fā)明藥物的有效成分的通式(I)所包含化合物的常規(guī)制造法(157～162頁)；(4)作為本發(fā)明藥物的有效成分的通式(I)所包含化合物的制造例(167～289頁)。
將這些內(nèi)容全部作為參考包含在本說明書內(nèi)容中。
在“國際公開第03/103654號(hào)單行本”中，公開了
(1)作為本發(fā)明藥物的有效成分的通式(I)所包含化合物的優(yōu)選形式(7～74頁)；(2)作為本發(fā)明藥物的有效成分的通式(I)所包含化合物的優(yōu)選具體例(74～111頁)；(3)作為本發(fā)明藥物的有效成分的通式(I)所包含化合物的常規(guī)制造法(112～114頁)；(4)作為本發(fā)明藥物的有效成分的通式(I)所包含化合物的制造例(121～253頁)。
將這些內(nèi)容全部作為參考包含在本說明書內(nèi)容中。
在“國際公開第03/103647號(hào)單行本”中，公開了(1)作為本發(fā)明藥物的有效成分的通式(I)所包含化合物的優(yōu)選形式(6～81頁)；(2)作為本發(fā)明藥物的有效成分的通式(I)所包含化合物的優(yōu)選具體例(81～150頁)；(3)作為本發(fā)明藥物的有效成分的通式(I)所包含化合物的常規(guī)制造法(151～164頁)；(4)作為本發(fā)明藥物的有效成分的通式(I)所包含化合物的制造例(168～382頁)。
將這些內(nèi)容全部作為參考包含在本說明書內(nèi)容中。
以下針對(duì)上述式(I)所示化合物進(jìn)行具體說明。
X的定義中「主鏈的原子數(shù)為2至5的連結(jié)基」是指環(huán)Z與E之間有2～5個(gè)主鏈的原子連接的連結(jié)基而言。上述「主鏈的原子數(shù)」是不論是否有雜原子，數(shù)出環(huán)Z與E之間存在的原子數(shù)最少的數(shù)。例如數(shù)出1，2-環(huán)亞戊基的原子數(shù)為2個(gè)、1，3-環(huán)亞戊基的原子數(shù)為3個(gè)、1，4-亞苯基的原子數(shù)為4個(gè)、2，6-吡啶二基的原子數(shù)為3個(gè)。
上述「主鏈的原子數(shù)為2至5的連結(jié)基」是以一個(gè)選自以下二價(jià)基組ξ-1所形成、或2至4個(gè)1至4種選自以下二價(jià)基組ξ-2的基結(jié)合予以形成。
〔二價(jià)基組ξ-1〕下式
-C≡C- -N＝N- 〔二價(jià)基組ξ-2〕下式-O- -S- -C≡C- -N＝N- 2個(gè)以上該二價(jià)基結(jié)合時(shí)，各基可相同或不同。上述「主鏈原子數(shù)為2至5的連結(jié)基」是以選自以下連結(jié)基組α的基為宜。
〔連結(jié)基組α〕下式 (式中左側(cè)的結(jié)合鍵為結(jié)合于環(huán)Z、右側(cè)的結(jié)合鍵為結(jié)合于E)，最佳為下式
(式中左側(cè)的結(jié)合鍵為結(jié)合于環(huán)Z、右側(cè)的結(jié)合鍵為結(jié)合于E)所表示基。
「主鏈的原子數(shù)為2至5的連結(jié)基」的定義中，「該連結(jié)基可具有取代基」的取代基可為與上述「可具有取代基」的定義中一樣的「取代基」，合適的是C1～C6烷基，更佳是甲基。該取代基是和環(huán)Z或E具有的取代基一起，也可以與它們所結(jié)合的原子一起形成為可具有取代基的環(huán)式基。這樣的例子可為式(I)所表示化合物，可舉出下式的化合物 上述式(I)中A可為氫原子或乙?；?，合適的是氫原子。
環(huán)Z的定義中「式-O-A(式中A為與上述的定義相同)及式-X-E(式中，X及E如上述定義)所表示基以外更可具有取代基的芳烴」的「芳烴」是可為單環(huán)狀或稠合多環(huán)狀芳香族烴，例如可為苯環(huán)、萘環(huán)、蒽環(huán)、菲環(huán)、苊烯環(huán)等，合適的是苯環(huán)、萘環(huán)等的C6～C10芳烴，更佳是苯環(huán)及萘環(huán)，最佳是苯環(huán)。
上述環(huán)Z的定義中「式-O-A(式中A是與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E是如上述定義)所表示基以外，而且可以具有取代基的芳烴」的「取代基」是可以與上述「可具有取代基」的定義中的「取代基」相同的基。該取代基在芳烴上的取代位置并無特別限定。另外，有2個(gè)以上取代基時(shí)，它們可相同也可以為不同。
上述環(huán)Z的定義中「式-O-A(式中A是與上述定義相同)及式-X-E(式中X及E是如上述定義)所表示基以外，而且可以具有取代基的芳烴」為「式-O-A(式中A是與上述的定義相同)及式-X-E(式中X及E是與上述定義相同)所表示基以外，而且可具有取代基的苯環(huán)」時(shí)，合適的是「式-O-A(式中A是與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E是與上述定義相同)所表示基以外，而且具有1～3個(gè)取代基的苯環(huán)」，更佳是「式-O-A(式中A是與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E是與上述定義相同)所表示基以外而且具有一個(gè)取代基的苯環(huán)」。這時(shí)該取代基是合適為選自以下「取代基組γ-1z」的基，更佳是鹵素原子及叔丁基〔(1，1-二甲基)乙基〕，最佳是鹵素原子。
〔取代基組γ-1z〕鹵素原子、硝基、氰基、羥基、甲氧基、甲基、異丙基、叔丁基、1，1，3，3-四甲基丁基、2-苯基乙烯-1-基、2，2-二氰乙烯-1-基、2-氰基-2-(甲氧羰基)乙烯-1-基、2-羧基-2-氰乙烯-1-基、乙炔基、苯乙炔基、(三甲基硅烷基)乙炔基、三氟甲基、五氟乙基、苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-苯乙基、1-羥乙基、1-(甲氧亞胺基)乙基、1-〔(芐氧基)亞胺基〕乙基、2-噻吩基〔噻吩-2-基〕基、3-噻吩基〔噻吩-3-基〕基、1-吡咯基〔吡咯-1-基〕基、2-甲基噻唑-4-基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基、2-吡啶基〔吡啶-2-基〕基、乙?；惗□；?、六氫吡啶羰基、4-芐基六氫吡啶羰基、(吡咯-1-基)磺?；?、羧基、甲氧羰基、N-〔3，5-雙(三氟甲基)苯基〕氨甲?；，N-二甲基氨甲?；?、氨磺?；?、N-〔3，5-雙(三氟甲基)苯基〕氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；被?、N，N-二甲基氨基、乙酰氨基、苯甲?；被?、甲磺?；被⒈交酋０被?、3-苯脲基、(3-苯基)硫脲基、(4-硝苯基)二氮烯基、{〔4-(吡啶-2-基)氨磺?；潮交鶀二氮烯基。
上述環(huán)Z的定義中「式-O-A(式中A是與上述定義相同)及式-X-E(式中X及E是如上述定義)所表示基以外，而且可以具有取代基的芳烴」為「式-O-A(式中A是與上述的定義相同)及式-X-E(式中X及E是與上述定義相同)所表示基以外，更可具有取代基的苯環(huán)」時(shí)，該取代基為一個(gè)，最優(yōu)選式(I)中含環(huán)Z的以下部份結(jié)構(gòu)式(Iz-1) 為存在于下式(Iz-2) 所表示時(shí)的Rz的位置上。這時(shí)可定義該取代基為Rz。Rz是合適為選自以下「取代基組γ-2z」的基，更佳是鹵素原子及叔丁基，最佳是鹵素原子。
〔取代基組γ-2z〕鹵素原子、硝基、氰基、甲氧基、甲基、異丙基、叔丁基、1，1，3，3-四甲基丁基、2-苯基乙烯-1-基、2，2-二氰乙烯-1-基、2-氰基-2-(甲氧羰基)乙烯-1-基、2-羧基-2-氰乙烯-1-基、乙炔基、苯乙炔基、(三甲基硅烷基)乙炔基、三氟甲基、五氟化乙基、苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-苯乙基、1-羥基乙基、1-(甲氧基亞胺基)乙基、1-[(芐氧基)亞胺基]乙基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基；2-甲基噻唑-4-基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基、2-吡啶基、乙?；?、異丁?；?、哌啶子基羰基、4-芐基哌啶子基羰基、(吡咯-1-基)磺酰基、羧基、甲氧羰基、N-〔3，5-雙(三氟甲基)苯基〕氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲?；被酋；?、N-〔3，5-雙(三氟甲基)苯基〕氨磺?；，N-二甲基氨磺酰基、氨基、N，N-二甲基胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、甲磺酰胺基、苯磺酰胺基、3-苯脲基、(3-苯基)硫脲基、(4-硝苯基)二氮烯基、{〔4-(吡啶-2-基)氨磺?；潮交鶀二氮烯基。
上述環(huán)Z的定義中「式-O-A(式中A是與上述定義相同)及式-X-E(式中X及E是如上述定義)所表示基以外，更可具有取代基的芳烴」為「式-O-A(式中A是與上述的定義相同)及式-X-E(式中X及E是與上述定義相同)所表示基以外，更可具有取代基的萘環(huán)」時(shí)，合適的是萘環(huán)。
作為環(huán)Z的定義中「式-O-A(式中，A是如上述定義)及式-X-E(式中X及E是如上述定義)所表示基以外，更可具有取代基的雜芳烴」的「雜芳烴」，作為構(gòu)成環(huán)的原子(環(huán)原子)可舉出至少含有1～3種選自氧原子、硫原子及氮原子等的雜原子的單環(huán)狀或稠合多環(huán)狀芳香族雜環(huán)，例如可為呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡咯環(huán)、噁唑環(huán)、異噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、異噻唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、1，2，3-噁二唑環(huán)、1，2，3-噻二唑環(huán)、1，2，3-三唑環(huán)、吡啶環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、1，2，3-三嗪環(huán)、1，2，4-三嗪環(huán)、1H-氮雜環(huán)、1，4-噁庚因環(huán)、1，4-噻庚因環(huán)、苯并呋喃環(huán)、異苯并呋喃環(huán)、苯并〔b〕噻吩環(huán)、苯并〔c〕噻吩環(huán)、吲哚環(huán)、2H-異吲哚環(huán)、1H-吲唑環(huán)、2H-吲唑環(huán)、苯并噁唑環(huán)、1，2-苯并異噁唑環(huán)、2，1-苯并異噁唑環(huán)、苯并噻唑環(huán)、1，2-苯并異噻唑環(huán)、2，1-苯并異噻唑環(huán)、1，2，3-苯并噁二唑環(huán)、2，1，3-苯并噁二唑環(huán)、1，2，3-苯并噻二唑環(huán)、2，1，3-苯并噻二唑環(huán)、1H-苯并三唑環(huán)、2H-苯并三唑環(huán)、喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、噌啉環(huán)、喹唑啉環(huán)、喹喔啉環(huán)、呔嗪環(huán)、萘啶環(huán)、1H-1，5-苯并二氮雜環(huán)、咔唑環(huán)、α-咔啉環(huán)、β-咔啉環(huán)、γ-咔啉環(huán)、吖啶環(huán)、吩噁嗪環(huán)、吩噻嗪環(huán)、吩嗪環(huán)、菲啶環(huán)、菲繞啉環(huán)、噻吩環(huán)、吲哚嗪環(huán)、吩噻噁環(huán)等5至14員的單環(huán)狀或稠合多環(huán)狀芳香族雜環(huán)。合適的是5至13員的單環(huán)狀或稠合多環(huán)狀芳香族雜環(huán)，更佳是噻吩環(huán)、吡啶環(huán)、吲哚環(huán)、喹喔啉環(huán)、及咔唑環(huán)。
上述環(huán)Z的定義中「式-O-A(式中A是與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E是如上述定義)所表示基以外，更可具有取代基的雜芳烴」的「取代基」是可以與上述「可具有取代基」的定義中的「取代基」相同的基。該取代基在雜芳烴上的取代位置并不特別限定。另外，有2個(gè)以上取代基時(shí)，它們可相同也可以為不同。
上述環(huán)Z的定義中「式-O-A(式中A是與上述定義相同)及式-X-E(式中X及E是如上述定義)所表示基以外，更可具有取代基的雜芳烴」的「取代基」是合適為鹵素原子。
E的定義中「可具有取代基的芳基」的「芳基」是與上述「烴基」的定義中的「芳基」一樣的基，合適的是苯基、1-萘基、2-萘基等C6～C10芳基、最佳是苯基。
上述E的定義中「可具有取代基的芳基」的「取代基」可為與上述「可具有取代基」的定義中的「取代基」相同的基。該取代基在芳基上的取代位置并不特別限定，具有2個(gè)以上取代基時(shí)，它們可為相同也可以為不同。
上述E的定義中「可具有取代基的芳基」為「可具有取代基的苯基」時(shí)，合適的是「單取代苯基」、「二取代苯基」、及具有「三個(gè)以上取代基的苯基」、更佳是「二取代苯基」。
上述E的定義中「可具有取代基的芳基」為「二取代苯基」時(shí)，合適的基的具體例是以下「取代基組δ-1e」。
〔取代基組δ-1e〕3，5-雙(三氟甲基)苯基、3，4-丙烯二氧苯基、3，5-二氯苯基、2，4-二羥基苯基、2，5-二甲氧苯基、2-氯-5-(三氟甲基)苯基、3，5-雙〔(1，1-二甲基)乙基〕苯基、2，5-雙(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氯-3-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、4-硝基-3-(三氟甲基)苯基、2-硝基-5-(三氟甲基)苯基、4-氰基-3-(三氟甲基)苯基、2-甲基-3-(三氟甲基)苯基、4-甲基-3-(三氟甲基)苯基、2-甲基-5-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲硫基-5-(三氟甲基)苯基、2-(1-吡咯烷基)-5-(三氟甲基)苯基、2-嗎啉代基-5-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二硝苯基、2，5-雙〔(1，1-二甲基)乙基〕苯基、5-〔(1，1-二甲基)乙基〕-2-甲氧苯基、3，5-二甲苯基、4-甲氧聯(lián)苯基-3-基基、3，5-二甲氧苯基、3，5-雙(甲氧羰基)苯基、2-溴-5-(三氟甲基)苯基、3-甲氧羰基-5-(三氟甲基)苯基、3-羧基-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-萘氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，4-二氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-〔4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基〕-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯-3，5-二甲苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-哌啶子基-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、3，5-二羧基苯基、5-異丙基-2-甲基苯基、2，5-二乙氧苯基、2，5-二甲苯基、5-氯-2-氰基、5-二乙氨磺?；?2-甲氧苯基、2-氯-5-硝苯基、2-甲氧基-5-(苯基氨甲酰基)苯基、5-乙酰胺基-2-甲氧苯基、5-甲氧基-2-甲苯基、2，5-二丁氧苯基、2，5-二異戊氧基、5-氨甲?；?2-甲氧苯基、5-〔(1，1-二甲基)丙基〕-2-苯氧苯基、2-己氧基-5-甲磺?；?、5-(2，2-二甲基丙酰基)-2-甲苯基、5-甲氧基-2-(1-吡咯基)苯基、5-氯-2-(對(duì)甲苯磺?；?苯基、2-氯-5-(對(duì)甲苯磺?；?苯基、2-氟-5-甲磺?；?、2-甲氧基-5-苯氧基、4-甲基聯(lián)苯基-3-基基、2-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯乙基)苯基、5-嗎啉代基-2-硝苯基、5-氟-2-(1-咪唑基)苯基、2-丁基-5-硝苯基、5-〔(1，1-二甲基)〕丙基-2-羥基苯基、2-甲氧基-5-甲苯基、2，5-二氟苯基、4-異丙基-2-(三氟甲基)苯基、2-硝基-4-(三氟甲基)苯基、4-溴-3-(三氟甲基)苯基、4-溴-2-(三氟甲基)苯基、2-溴-4-(三氟甲基)苯基、4-氟-2-(三氟甲基)苯基、4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基、4-氰基-2-(三氟甲基)苯基、2，6-二異丙苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二甲苯基、茚滿-5-基基、2，4-二甲苯基、2，6-二氯苯基、4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基、3，4-亞乙基二氧苯基、3-氯-4-氰苯基、3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基、2-氯-4-氰苯基、2，3-二氯苯基、4-異丙基-3-甲苯基、4-〔(1，1-二甲基)丙基〕-2-羥基苯基、3-氯-2-氰苯基、2-氰基-4-甲基苯基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧-4-基基、2，2，3，3-四氟-1，4-苯并二噁烯-5-基、3-氯-4-(三氟甲基硫基)苯基、2-硝基-4-(三氟化甲氧基)苯基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧-5-基、2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基、4-溴-2-氟苯基、2，4-雙(甲磺?；?苯基、2，2，3，3-四氟-1，4-苯并二噁烯-6-基、2-苯甲酰基-4-氯苯基、2-溴-4-氟苯基、3，4-二甲氧苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-4-甲氧苯基、2-氯-4-硝苯基、2，4-二氟苯基、2-苯甲?；?5-甲基苯基、2-溴-4-(三氟甲氧基)苯基、3，4-二己氧苯基、2，4-雙(三氟甲基)苯基、4-氰基-2-(三氟甲氧基)苯基、2-(4-氰苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基。
上述E的定義中「可具有取代基的芳基」為「二取代苯基」時(shí)，更佳是「2，5-二取代苯基」及「3，5-二取代苯基」。
上述E的定義中「可具有取代基的芳基」為「2，5-二取代苯基」時(shí)，合適的基的取代例是以下「取代基組δ-2e」所表示基。
〔取代基組δ-2e〕2，5-二甲氧苯基、2-氯-5-(三氟甲基)苯基、2，5-雙(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-硝基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基硫基-5-(三氟甲基)苯基、2-(1-吡咯烷基)-5-(三氟甲基)苯基、2-嗎啉代基-5-(三氟甲基)苯基、2，5-二氯苯基、2，5-雙〔(1，1-二甲基)乙基〕苯基、5-〔(1，1-二甲基)乙基〕-2-甲氧苯基、4-甲氧聯(lián)苯-3-基基、2-溴-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-萘氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，4-二氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-〔4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基〕-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯-3，5-二甲苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-哌啶子基-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-甲苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、5-異丙基-2-甲苯基、2，5-二乙氧苯基、2，5-二甲苯基、5-氯-2-氰基、5-二乙氨磺?；?2-甲氧苯基、2-氯-5-硝苯基、2-甲氧基-5-(苯基氨甲?；?苯基、5-乙酰胺基-2-甲氧苯基、5-甲氧基-2-甲苯基、2，5-二丁氧苯基、2，5-二異戊氧基、5-氨甲酰基-2-甲氧苯基、5-〔(1，1-二甲基)丙基〕-2-苯氧苯基、2-己氧基-5-甲磺酰基、5-(2，2-二甲基丙?；?-2-甲苯基、5-甲氧基-2-(1-吡咯基)苯基、5-氯-2-(對(duì)甲苯磺?；?苯基、2-氯-5-(對(duì)甲苯磺?；?苯基、2-氟-5-甲磺酰基、2-甲氧基-5-苯氧基、2-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯乙基)苯基、5-嗎啉代基-2-硝苯基、5-氟-2-(1-咪唑基)苯基、2-丁基-5-硝苯基、5-〔(1，1-二甲基)〕丙基-2-羥基苯基、2-甲氧基-5-甲苯基、2，5-二氟苯基、2-苯甲?；?5-甲苯基、2-(4-氰苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-(甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基。
上述E的定義中「可具有取代基的芳基」為「2，5-二取代苯基」時(shí)，更佳是「2，5-二取代苯基(但該取代基的至少一個(gè)為三氟甲基)」，特別佳是自下述「取代基組δ-3e」所選出的基，最佳是2，5-雙(三氟甲基)苯基。
〔取代基組δ-3e」2-氯-5-(三氟甲基)苯基、2，5-雙(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-硝基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基硫基-5-(三氟甲基)苯基、2-(1-吡咯烷基)-5-(三氟甲基)苯基、2-嗎啉代基-5-(三氟甲基)苯基、2-溴-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-萘氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，4-二氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-〔4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基〕-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯-3，5-二甲苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-哌啶子基-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-甲苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氰苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、上述E的定義中的「可具有取代基的芳基」為「3，5-二取代苯基」時(shí)，合適的基的具體例可為以下「取代基組δ-4e」。
〔取代基組δ-4e〕3，5-雙(三氟甲基)苯基、3，5-二氯苯基、3，5-雙〔(1，1-二甲基)乙基〕苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二硝苯基、3，5-二甲苯基、3，5-二甲氧苯基、3，5-雙(甲氧羰基)苯基、3-甲氧羰基-5-(三氟甲基)苯基、3-羧基-5-(三氟甲基)苯基、3，5-二羧苯基、上述「可具有取代基的芳基」為「3，5-二取代苯基」時(shí)，更佳是「3，5-二取代苯基(該取代基的至少一個(gè)為三氟甲基)」，尤佳是以下「取代基組δ-5e」所選出的基，最佳是3，5-雙(三氟甲基)苯基。
〔取代基組δ-5e〕3，5-雙(三氟甲基)苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、3-甲氧羰基-5-(三氟甲基)苯基、3-羧基-5-(三氟甲基)苯基、上述E的定義中「可具有取代基的芳基」為「單取代苯基」時(shí)，合適的基的具體例是以下「取代基組δ-6e」所表示基。
〔取代基組δ-6e〕4-甲氧苯基、4-氯苯基、2-甲氧苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-氯苯基、聯(lián)苯-3-基、3-乙酰苯基、3-(乙酰胺基)苯基、3-氨甲酰苯基、3-甲基氨甲酰苯基、4-甲苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、2-芐基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕苯基、3-異丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-己基苯基、3-甲基苯基、4-環(huán)己基苯基、4-芐基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、4-丁基苯基、4-芐氧基苯基、3-芐基苯基、4-己基氧基苯基、3-異丙基苯基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、4-(乙氧羰基甲基)苯基、3-(三氟甲基硫基)苯基、4-(三氟甲基硫基)苯基、4-(三氟甲烷磺?；?苯基、3-乙炔基苯基、4-(1-甲基丙基)苯基、3-苯甲?；交?、3-甲氧基苯基、4-(乙酰胺基)苯基、4-氨磺?；交?、4-(二氟化甲氧基)苯基、3-甲基硫基苯基、4-甲磺酰苯基、3-(丁基氨磺?；?苯基、3-芐氧基苯基、4-(對(duì)甲苯磺酰胺基)苯基、4-嗎啉代基苯基、3-〔(1，1-二甲基)乙基〕苯基、3-(5-甲基呋喃-2-基)苯基、3-氨磺酰基苯基、3-(三氟化甲磺?；?苯基、3-己氧基苯基、4-乙?；交⒙?lián)苯-2-基基、聯(lián)苯-4-基基、3-〔5-苯基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基〕苯基、3-{5-〔(1，1-二甲基)乙基〕-3-(三氟甲基)吡唑-1-基)苯基、4-〔3，5-雙(三氟甲基)吡唑-1-基〕苯基、3-〔3，5-雙(三氟甲基)吡唑-1-基〕苯基、4-〔5-苯基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基〕苯基，上述E的定義中，「可具有取代基的芳基」為「具三個(gè)以上取代基的苯基」時(shí)，合適的基的具體例是以下「取代基組δ-7e」所表示基。
〔取代基組δ-7e〕3，5-雙(三氟甲基)-2-溴苯基、3，4，5-三氯苯基、3，5-二氯-4-羥基苯基、五氟化苯基、3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基基、3，5-雙(三氟甲基)-2-甲苯基、2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基、2，4-二甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、2，4-二氟-5-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(4-氯化苯磺?；?-5-(三氟甲基)苯基、5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基、2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基、2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-氰基-4，5-二甲氧基苯基、2，4-二氯-5-異丙氧基苯基、2，3，5-三氟化苯基、2，4，5-三氯化苯基、5-乙氧基-4-氟-2-硝苯基，上述E的定義中「可具有取代基的芳基」為「可具有取代基的萘基」時(shí)，合適的基的具體例可舉出1-萘基、4-甲氧萘-2-基基、及4-羥基-3-甲基萘-1-基基。
E的定義中，「可具有取代基的雜芳基」的「雜芳基」是可為與上述「雜環(huán)基」的定義中的「單環(huán)狀雜芳基」及「稠合多環(huán)狀雜芳基」一樣的基。合適的是5～13員的雜芳基，這時(shí)合適的基的具體例是噻吩基、吡唑基、噁唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、咔唑基、噻唑基及吡嗪基。
E的定義中「可具有取代基的雜芳基」的「雜芳基」是更佳為5員環(huán)的雜芳基，尤其以噻吩基、吡唑基、噁唑基、1，3，4-噻二唑基、及噻唑基為宜，最佳是噻唑基。
上述E的定義中「可具有取代基的雜芳基」的「取代基」可為與上述「可具有取代基」的定義中的「取代基」一樣的基。該取代基在雜芳基上的取代位置并不限定，具有2個(gè)以上該取代基時(shí)，它們可相同也可以為不同。
上述E的定義中「可具有取代基的雜芳基」為「可具有取代基的噻唑基」時(shí)，合適的是「可具有取代基的噻唑-2-基」，更佳為「單取代噻唑-2-基」及「二取代噻唑-2-基」，更佳是「二取代噻唑-2-基」。
上述E的定義中「可具有取代基的雜芳基」為「二取代噻唑-2-基」時(shí)，合適的是自以下「取代基組δ-8e」所選出的基、最佳是4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-〔(2，2-二甲基)丙?；赤邕?2-基基。
〔取代基組δ-8e〕5-溴-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氰基-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、4，5-二甲基噻唑-2-基、5-甲基-4-苯基噻唑-2-基、5-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-基、4-甲基-5-〔3-(三氟甲基)苯基〕噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-乙基噻唑-2-基、4-乙基-5-苯基噻唑-2-基、4-異丙基-5-苯基噻唑-2-基、4-丁基-5-苯基噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-〔(2，2-二甲基)丙酰基〕噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-(乙氧羰基)噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-哌啶子基噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-嗎啉代基噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)噻唑-2-基基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-(4-苯基六氫吡嗪-1-基)噻唑-2-基、5-羧甲基-4-苯基噻唑-2-基、4，5-二苯基噻唑-2-基、4-苯甲-5-苯基噻唑-2-基、5-苯基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基基、5-乙酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-苯甲?；?4-苯基噻唑-2-基基、5-乙氧羰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-乙氧羰基-4-(五氟化苯基)噻唑-2-基基、5-甲基氨甲酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-乙基氨甲酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-異丙基氨甲酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-(2-苯乙基)氨甲酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-乙氧羰基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-羧基-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-(乙氧羰基)甲基-4-苯基噻唑-2-基、5-羧基-4-苯基噻唑-2-基、5-丙基氨甲?；?4-苯基噻唑-2-基。
上述E的定義中「可具有取代基的雜芳基」為「單取代噻唑-2-基」時(shí)，合適的具體例可為以下「取代基組δ-9e」所表示基。
〔取代基組δ-9e〕4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、4-〔3，5-雙(三氟甲基)苯基〕噻唑-2-基、4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-基、4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基、4-〔4-(三氟甲基)苯基〕噻唑-2-基、4-(2，5-二氟苯基)噻唑-2-基、4-(4-甲氧苯基)噻唑-2-基、4-〔3-(三氟甲基)苯基〕噻唑-2-基基、4-(五氟化苯基)噻唑-2-基、上述式(I)所示化合物可形成為鹽。藥理學(xué)上被容許的鹽若有酸性基時(shí)可為例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等金屬鹽、或銨鹽、甲銨鹽、二甲銨鹽、三甲銨鹽、二環(huán)己基銨鹽等銨鹽，有堿性基存在時(shí)可為例如鹽酸鹽、溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等礦酸鹽、或甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、及丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基丁酸鹽、草酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、苦杏仁酸鹽、桂皮酸鹽、乳酸鹽等有機(jī)酸鹽。有時(shí)會(huì)形成為甘胺酸等氨基酸和鹽。作為本發(fā)明的藥物有效成份藥學(xué)上被容許的鹽亦極適于使用。
上述式(I)所表示化合物或其鹽也有以水合物或溶劑合物存在的情況。本發(fā)明的藥物有效成份是上述的任一物質(zhì)均能使用。另外，式(I)所表示化合物是有時(shí)會(huì)有1個(gè)以上手性碳，有時(shí)作為光學(xué)活性體或非對(duì)映立體異構(gòu)體存在。本發(fā)明的藥物有效成份也可以使用純粹形態(tài)的立體異構(gòu)體、光學(xué)手性對(duì)映體或非對(duì)映立體異構(gòu)體的任意的混合物、消旋體等。
另外，式(I)所表示化合物為具有例如2-羥基吡啶構(gòu)造時(shí)，有時(shí)會(huì)有其互變異構(gòu)物(tautomer)的2-吡啶酮構(gòu)造存在。作為本發(fā)明的藥物有效成份也可以使用純粹形態(tài)的互變異構(gòu)體或這些的混合物。另外，式(I)所表示化合物若具有烯烴性的雙鍵時(shí)，其構(gòu)型可為Z式或E式的任一，本發(fā)明的藥物有效成份也可以用任一構(gòu)型的幾何異構(gòu)物或這些的混合物。
在此將本發(fā)明的藥物有效成份的式(I)中所包含化合物例表示如下，但本發(fā)明的藥物有效成份并不限定于以下的化合物。
另外，以下表中所用略語的意義是如下述。
Me甲基、Et乙基。



























































通式(I)所示的化合物對(duì)紫外線照射引起的黑素細(xì)胞的變化和/或增殖有抑制作用，可以用作預(yù)防和/治療黑素細(xì)胞變化及增殖所引起的皮膚色素沉著、和/或皮膚癌的發(fā)生的藥物的有效成分。更具體而言，本發(fā)明的藥物可用于曬傷時(shí)的色素沉著、特異反應(yīng)性皮炎等皮炎所伴有的黑素細(xì)胞變化及增殖引起的色素沉著、增殖性刺激導(dǎo)致的黑素細(xì)胞變化及增殖所導(dǎo)致的色素沉著、黑素細(xì)胞增殖性疾病中的色素沉著的預(yù)防和/或治療等。另外，本發(fā)明的藥物可用于防止紫外線照射引起的皮膚癌。
另外，本發(fā)明的化合物也可作為具有美白效果的有效成分配入化妝材料中。
而且，由于本發(fā)明的化合物顯示了抑制細(xì)胞增殖性細(xì)胞因子分泌的活性，因此還可用于預(yù)防和/或治療瘢痕瘤、干癬等細(xì)胞增殖性皮膚疾病。
可認(rèn)為是通過阻抑NF-κB的活化而抑制了細(xì)胞增殖性細(xì)胞因子分泌的活性。另一方面，在“國際公開第02/49632號(hào)單行本”及“國際公開第03/103654號(hào)單行本”中，公開了作為本發(fā)明藥物的有效成分的通式(I)所示的化合物具有阻抑NF-κB活化的作用。另外，在“國際公開第02/49632號(hào)單行本”的289～298頁、“國際公開第03/103654號(hào)單行本”的254～265頁公開了NF-κB活化阻抑作用的測(cè)定結(jié)果。因而，可期待作為本發(fā)明藥物的有效成分的通式(I)所包含的一系列化合物顯示出上述各種藥理作用。
作為本發(fā)明的醫(yī)藥的有效成分可使用從通式(I)所示化合物和藥理學(xué)上容許的鹽以及其水合物和溶劑化物所構(gòu)成組中選出的1種或2種以上。本發(fā)明的藥物可直接使用上述化合物本身，合適的是本發(fā)明的藥物以含有有效成分的上述化合物和1種或2種以上的藥學(xué)上容許的制劑用添加物所構(gòu)成藥物組合物的形態(tài)而提供。上述藥物組合物中，對(duì)于制劑用添加物的有效成分的比率在1～90重量％左右范圍。
本發(fā)明的藥物可以作為，例如顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑或液劑等口服用藥物組合物進(jìn)行施用，也可作為靜脈給藥、肌肉給藥或皮下給藥用注射劑、點(diǎn)滴劑、栓劑、經(jīng)皮吸收劑、粘膜吸收劑、滴鼻劑、滴耳劑、滴眼劑、吸入劑、膏劑、軟膏劑、糊劑等非口服給藥用的藥物組合物進(jìn)行施用。對(duì)于作為粉末形態(tài)的藥物組合物而配制成的制劑，也可以在使用時(shí)進(jìn)行溶解，從而作為注射劑或點(diǎn)滴劑進(jìn)行使用。本發(fā)明的藥物當(dāng)作為膏劑、軟膏劑、糊劑等外用劑時(shí)，特別優(yōu)選應(yīng)用于非口服部位。
制造藥物用組合物可使用固體或液體的制劑用添加物。制劑用添加物可為有機(jī)或無機(jī)的任意種類。即，制造經(jīng)口用固形制劑時(shí)，主藥中添加賦形劑，而且根據(jù)需要添加粘結(jié)劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味矯臭劑等后，依照一般方法制成片劑、被覆片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等的形態(tài)的制劑。所使用的賦形劑，例如乳糖、蔗糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、淀粉、滑石、山梨糖醇、結(jié)晶纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣、二氧化硅等。粘結(jié)劑例舉如聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、檸檬酸鈣、糊精、果膠等。潤(rùn)滑劑例舉如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等。著色劑例舉如一般藥品中容許使用的任意色料。矯味矯臭劑例舉如可可粉、薄荷腦、芳香酸、薄荷油、龍腦、肉桂粉末等。上述片劑、顆粒劑上，必要時(shí)可用糖衣、明膠衣等適度包衣。另外，必要時(shí)，可添加防腐劑、抗氧化劑等。
制造經(jīng)口投與用的液體制劑，例如乳劑、糖漿劑、懸濁劑、液劑時(shí)，可使用一般采用的不活性稀釋劑，例如水或植物油。該制劑中，除不活性稀釋劑以外，尚可配混例如濕潤(rùn)劑、懸濁助劑、甜味劑、芳香劑、著色劑或保存劑等輔助劑。調(diào)制好液體制劑后，可填充明膠等能被吸收的物質(zhì)于膠囊中。制造非經(jīng)口用的制劑，例如注射劑或栓劑等用途的溶劑或懸濁劑，可使用例如水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷酯。制造栓劑用的基劑，例如可可脂、乳化可可酯、月桂精脂、威特布溶膠等。調(diào)制制劑的方法并無特別限制，任何業(yè)泛用方法皆可利用。
制成注射劑形態(tài)時(shí)，載劑可使用例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、檸檬酸、乙酸、磷酸、乳酸、乳酸鈉、硫酸和氫氧化鈉等的稀釋劑；檸檬酸鈉、乙酸鈉和磷酸鈉等的酸堿值調(diào)整劑和緩沖劑；焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸、乙醇酸和硫代乳酸等穩(wěn)定劑。另外，此時(shí)，為調(diào)制等張性溶液可在制劑中配混使用充分量的食鹽、葡萄糖、甘露糖醇或甘油等，另外，一般的溶解助劑、止痛劑或局部麻醉劑等也可使用。
制造例如糊劑、乳劑和凝膠劑等形態(tài)的軟膏劑時(shí)，可配混一般常用的基劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑和保存劑等，按照常法混合而制劑化?；鶆├e如白凡士林、聚乙烯、石臘、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅、和膨潤(rùn)土等。保存劑例舉如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等。制成貼劑的形態(tài)時(shí)，在一般的支持體上用常法涂布上述的軟膏、乳膏、凝膠或糊劑等。支持體可使用棉、化學(xué)纖維、人造纖維等制成的織布或無紡布；軟性氯乙烯、聚乙烯和聚氨酯等的薄膜或發(fā)泡體片等。
本發(fā)明的藥物的投與量并無特別限制，經(jīng)口投與時(shí)，成人一日計(jì)，通?？墒褂糜行С煞值纳鲜龌衔?.01～5,000mg，此投與量可視病患年齡、病態(tài)、癥狀等而適度增減使用。上述一日用量可一日一次、或按適當(dāng)間距一日分成2～3次投與、或每隔數(shù)日間歇投與亦可。以注射劑投與時(shí)，成人一日計(jì)，以上述有效成分的化合物重量，使用0.001～100mg左右。
通過將選自通式(I)所示化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物的1種或2種以上物質(zhì)配入化妝材料中，可以獲得具有美白作用的化妝品。本說明書中使用的“美白”用語包含“美膚”的概念，例如包含抑制色素沉著、防止和改善肌膚灰暗、曬傷引起的皮膚變黑、褐斑、雀斑等，必須進(jìn)行最廣義地解釋，不能在任何意義上進(jìn)行限定性解釋。本發(fā)明的化妝材料的形態(tài)沒有特別的限制，例如，可以為乳液、膏體、化妝水、美容液、潤(rùn)膚膏(pack)、清洗劑、化妝材料、分散液、軟膏等形態(tài)。
根據(jù)需要，可以在不損害本發(fā)明效果的范圍內(nèi)向本發(fā)明的化妝材料中添加化妝材料、準(zhǔn)藥品及外用藥物品等制劑中使用的成分，即，水(精制水、常規(guī)水、溫泉水、深層水等)、醇類、油劑、表面活性劑、粉體、增粘劑、防紫外線劑、抗菌劑、添香劑、pH調(diào)節(jié)劑、清涼劑、植物·動(dòng)物·微生物提取物、活血?jiǎng)?、收斂劑、抗脂漏劑、美白劑、消炎劑、抗皺紋劑、活性氧消除劑、抗氧劑、細(xì)胞活化劑、保濕劑或螯合劑等中的1種或2種以上。在化妝材料中，對(duì)于選自通式(I)所示化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質(zhì)的配合量，從本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)化妝材料的形態(tài)及作為美白成分的上述物質(zhì)的種類進(jìn)行適宜地選擇，例如為約0.0001重量％～10重量％。
實(shí)施例以下，通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更具體地說明，但本發(fā)明的范圍并不局限于下述實(shí)施例。在實(shí)施例中，化合物的編號(hào)對(duì)應(yīng)于“國際公開第03/103647號(hào)單行本”中記載的化合物的編號(hào)。
試驗(yàn)例1紫外線照射引起的黑素細(xì)胞增殖抑制試驗(yàn)按照常規(guī)方法培養(yǎng)黑素細(xì)胞，測(cè)定紫外線照射下存在或不存在藥劑情況下的黑素細(xì)胞增殖。其結(jié)果為“國際公開第03/103647號(hào)單行本”中記載的化合物編號(hào)為50的化合物(N-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲酰胺)在1μg/ml的濃度下基本上完全抑制了黑素細(xì)胞的變化及增殖。
本發(fā)明的藥物可用作預(yù)防和/或治療皮膚色素沉著和/或皮膚癌發(fā)生的藥物。
權(quán)利要求
1.用于預(yù)防和/或治療皮膚的色素沉著和/或皮膚癌發(fā)生的藥物，其中含有選自由下述通式(I)表示的化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質(zhì)作為有效成分， (式中，X表示主鏈原子數(shù)為2至5的連接基(該連接基也可以具有取代基)，A表示氫原子或乙?；珽表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜芳基，環(huán)Z表示除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的芳烴，或除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的雜芳烴)。
2.權(quán)利要求1所述的藥物，其中X為選自下述連接基組α的基團(tuán)(該基團(tuán)也可以具有取代基)，A為氫原子或乙酰基，E為可具有取代基的C6～C10的芳基或可具有取代基的5至13元雜芳基，環(huán)Z為除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的C6～C10芳烴，或除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的5至13元雜芳烴，[連接基組α]為下述式 (式中，左側(cè)的連接鍵連接在環(huán)Z上，右側(cè)的連接鍵連接在E上)。
3.權(quán)利要求1所述的藥物，其中X為下述式表示的基團(tuán)(該基團(tuán)也可以具有取代基) (式中，左側(cè)的連接鍵連接在環(huán)Z上，右側(cè)的連接鍵連接在E上)，A為氫原子或乙?；?，E為可具有取代基的C6～C10的芳基或可具有取代基的5至13元雜芳基，環(huán)Z為除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的C6～C10芳烴，或除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的5至13元雜芳烴。
4.權(quán)利要求3所述的藥物，其中A為氫原子或乙?；珽為可具有取代基的苯基或可具有取代基的噻唑-2-基基團(tuán)，環(huán)Z為除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的苯環(huán)，或除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的萘環(huán)。
5.權(quán)利要求3所述的藥物，其中A為氫原子，E為2，5-二取代苯基、3，5-二取代苯基或4，5-二取代噻唑-2-基基團(tuán)，環(huán)Z為除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還具有1至3個(gè)取代基的苯環(huán)。
6.權(quán)利要求3所述的藥物，其中A為氫原子，E為2，5-二取代苯基(該取代基中的至少一個(gè)是三氟甲基)、3，5-二取代苯基(該取代基中的至少一個(gè)是三氟甲基)或4，5-二取代噻唑-2-基基團(tuán)，環(huán)Z為除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還具有1至3個(gè)選自下述“取代基組γ-1z”的基團(tuán)的苯環(huán)，[取代基組γ-1z]鹵素原子、硝基、氰基、羥基、甲氧基、甲基、異丙基、叔丁基、1，1，3，3-四甲基丁基、2-苯基乙烯-1-基、2，2-二氰基乙烯-1-基、2-氰基-2-(甲氧羰基)乙烯-1-基、2-羧基-2-氰乙烯-1-基、乙炔基、苯乙炔基、(三甲基硅烷基)乙炔基、三氟甲基、五氟乙基、苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-苯乙基、1-羥乙基、1-(甲氧亞胺基)乙基、1-[(芐氧基)亞胺基]乙基、2-噻吩基〔噻吩-2-基〕基、3-噻吩基〔噻吩-3-基〕基、1-吡咯基[吡咯-1-基]基、2-甲基噻唑-4-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、2-吡啶基[吡啶-2-基]基、乙?；?、異丁?；?、哌啶子基羰基、4-芐基哌啶子基羰基、(吡咯-1-基)磺?；Ⅳ然⒓籽豸驶?、N-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]氨甲?；，N-二甲基氨甲?；?、氨磺?；-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；被?、N，N-二甲基氨基、乙酰氨基、苯甲酰基氨基、甲磺?；被?、苯磺?；被?、3-苯脲基、(3-苯基)硫脲基、(4-硝基苯基)二氮烯基、{[4-(吡啶-2-基)氨磺?；鵠苯基}二氮烯基。
7.權(quán)利要求3所述的藥物，其中A為氫原子，E為選自下述“取代基組δ-3e”、“取代基組δ-5e”及“取代基組δ-8e”的基團(tuán)，通式(I)中含有環(huán)Z的下述部分結(jié)構(gòu)式(Iz-1) 為下述式(Iz-2) (式中，Rz表示選自下述“取代基組γ-2z”的基團(tuán))，[取代基組δ-3e]2-氯-5-(三氟甲基)苯基、2，5-雙(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-硝基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基硫基-5-(三氟甲基)苯基、2-(1-吡咯烷基)-5-(三氟甲基)苯基、2-嗎啉代基-5-(三氟甲基)苯基、2-溴-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-萘氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，4-二氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-哌啶子基-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氰苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基；[取代基組δ-5e]3，5-雙(三氟甲基)苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、3-甲氧羰基-5-(三氟甲基)苯基、3-羧基-5-(三氟甲基)苯基；[取代基組δ-8e]5-溴-4-[(1，1-二甲基)乙基)噻唑-2-基、5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氰基-4-[(1，1-二甲基)乙基)]噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、4，5-二甲基噻唑-2-基、5-甲基-4-苯基噻唑-2-基、5-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-基、4-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基、4-[(1，1-二甲基)乙基)-5-乙基噻唑-2-基、4-乙基-5-苯基噻唑-2-基、4-異丙基-5-苯基噻唑-2-基、4-丁基-5-苯基噻唑-2-基、4-[(1，1-二甲基)乙基]-5-[(2，2-二甲基)丙?；鵠噻唑-2-基、4-[(1，1-二甲基)乙基]-5-(乙氧羰基)噻唑-2-基、4-[(1，1-二甲基)乙基]-5-哌啶子基噻唑-2-基、4-[(1，1-二甲基)乙基]-5-嗎啉代噻唑-2-基、4-[(1，1-二甲基)乙基]-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)噻唑-2-基基、4-[(1，1-二甲基)乙基]-5-(4-苯基六氫吡嗪-1-基)噻唑-2-基、5-羧甲基-4-苯基噻唑-2-基、4，5-二苯基噻唑-2-基、4-芐基-5-苯基噻唑-2-基、5-苯基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基基、5-乙?；?4-苯基噻唑-2-基基、5-苯甲?；?4-苯基噻唑-2-基基、5-乙氧羰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-乙氧羰基-4-(五氟苯基)噻唑-2-基基、5-甲基氨甲?；?4-苯基噻唑-2-基基、5-乙基氨甲?；?4-苯基噻唑-2-基基、5-異丙基氨甲?；?4-苯基噻唑-2-基基、5-(2-苯基乙基)氨甲?；?4-苯基噻唑-2-基基、5-乙氧羰基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-羧基-4-[(1，1-二甲基)乙基]噻唑-2-基、5-(乙氧羰基)甲基-4-苯基噻唑-2-基、5-羧基-4-苯基噻唑-2-基、5-丙基氨甲?；?4-苯基噻唑-2-基；[取代基組γ-2z]鹵素原子、硝基、氰基、甲氧基、甲基、異丙基、叔丁基、1，1，3，3-四甲基丁基、2-苯基乙烯-1-基、2，2-二氰乙烯-1-基、2-氰基-2-(甲氧羰基)乙烯-1-基、2-羧基-2-氰乙烯-1-基、乙炔基、苯基乙炔基、(三甲基硅烷基)乙炔基、三氟甲基、五氟乙基、苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-苯乙基、1-羥基乙基、1-(甲氧基亞胺基)乙基、1-[(芐氧基)亞胺基]乙基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-甲基噻唑-4-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、2-吡啶基、乙?；惗□；?、哌啶子基羰基、4-芐基哌啶子基羰基、(吡咯-1-基)磺?；?、羧基、甲氧羰基、N-(3，5-雙(三氟甲基)苯基]氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲?；被酋；?、N-〔3，5-雙(三氟甲基)苯基]氨磺?；，N-二甲基氨磺?；?、氨基、N，N-二甲基氨基、乙?；被?、苯甲?；被⒓谆酋；被?、苯磺酰氨基、3-苯脲基、(3-苯基)硫脲基、(4-硝基苯基)二氮烯基、{[4-(吡啶-2-基)氨磺酰基]苯基}二氮烯基。
8.權(quán)利要求3所述的藥物，其中A為氫原子，E為選自上述“取代基組δ-3e”、“取代基組δ-5e”及“取代基組δ-8e”的基團(tuán)，通式(I)中含有環(huán)Z的下述部分結(jié)構(gòu)式(Iz-1) 為下述式(Iz-2) (式中，Rz表示鹵原子)。
9.權(quán)利要求3所述的藥物，其中A為氫原子，E為2，5-雙(三氟甲基)苯基、3，5-雙(三氟甲基)苯基或4-[(1，1-二甲基)乙基]-5-[(2，2-二甲基)丙?；鵠噻唑-2-基基，通式(I)中含有環(huán)Z的下述部分結(jié)構(gòu)式(Iz-1) 為下述式(Iz-2) (式中，Rz表示鹵原子)。
10.權(quán)利要求3所述的藥物，其中A為氫原子，E為3，5-雙(三氟甲基)苯基，通式(I)中含有環(huán)Z的下述部分結(jié)構(gòu)式(Iz-1) 為下述式(Iz-2) (式中，Rz表示鹵原子)。
11.權(quán)利要求3所述的藥物，其中A為氫原子，E為可具有取代基的C6～C10的芳基或可具有取代基的5至13元雜芳基，通式(I)中含有環(huán)Z的下述部分結(jié)構(gòu)式(Iz-1) 為下述式(Iz-2) (式中，Rz表示鹵原子)。
12.權(quán)利要求3所述的藥物，其中A為氫原子，E為2，5-二取代苯基、3，5-二取代苯基或4，5-二取代噻唑-2-基基團(tuán)，通式(I)中含有環(huán)Z的下述部分結(jié)構(gòu)式(Iz-1) 為下述式(Iz-2) (式中，Rz表示鹵原子)。
13.權(quán)利要求3所述的藥物，其中A為氫原子，E為3，5-雙(三氟甲基)苯基，環(huán)Z為除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的C6～C10芳烴，或除式-O-A(式中，A與上述定義相同)及式-X-E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的5至13元雜芳烴。
14.權(quán)利要求2所述的藥物，其中通式(I)表示的化合物選自“國際公開第03/103647號(hào)單行本”中記載的化合物編號(hào)1至555。
15.權(quán)利要求3所述的藥物，其中通式(I)表示的化合物選自“國際公開第03/103647號(hào)單行本”中記載的化合物編號(hào)18至223及322至555。
16.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的藥物，其具有抑制紫外線照射引起的黑素細(xì)胞的變化和/或增殖的作用。
全文摘要
用于預(yù)防和/或治療皮膚的色素沉著和/或皮膚癌發(fā)生的藥物，其中含有選自由下述通式(I)表示的化合物及藥理學(xué)容許的其鹽，以及它們的水合物及它們的溶劑合物的物質(zhì)作為有效成分，(式中，X表示主鏈原子數(shù)為2至5的連接基(該連接基也可以具有取代基)，A表示氫原子或乙酰基，E表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜芳基，環(huán)Z表示除式－O－A(式中，A與上述定義相同)及式－X－E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的芳烴，或除式－O－A(式中，A與上述定義相同)及式－X－E(式中，X及E與上述定義相同)所表示的基團(tuán)以外還可具有取代基的雜芳烴。
文檔編號(hào)A61P17/00GK1826106SQ20048002022
公開日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2004年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月16日
發(fā)明者板井昭子, 武藤進(jìn) 申請(qǐng)人:株式會(huì)社醫(yī)藥分子設(shè)計(jì)研究所