專利名稱：質子泵抑制劑的堿性鹽的制作方法
發(fā)明主題本發(fā)明涉及質子泵抑制劑的堿性鹽。該新鹽可以應用于制備藥物的醫(yī)藥工業(yè)。
背景技術：
吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑類，例如從EP-A-0 005 129、EP-A-0 166 287、EP-A-0 174 726和EP-A-0 268 956中已知的物質，由于它們的H+/K+-腺苷三磷酸酶-抑制作用，在治療與胃酸分泌增加相關聯的疾病時是相當重要的。
在這類物質中已經可以商業(yè)獲得或者在臨床開發(fā)的活性化合物實例有5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑(INN奧美拉唑)、(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN艾美拉唑)，5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑(INN蘭索拉唑)、2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞硫?；鶀-1H-苯并咪唑(INN雷貝拉唑)以及5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫?；?-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(INN替那拉唑)。
由于它們的作用機理，上述的亞磺?；苌镆脖环Q為質子泵抑制劑，或者縮寫作PPI。
現有技術第一次，歐洲專利申請80602描述了某些吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑化合物的鈉鹽和鈣鹽的具體制備。稍后，歐洲專利申請124495(US4738974)描述并要求專利保護帶有陽離子例如Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+或Ti4+陽離子的奧美拉唑新鹽。
所有上述PPI具有對酸敏感的通性(對于其有效性是十分重要的)，它們在中性、并且特別是酸性環(huán)境中變得十分易于分解，同時還產生顏色很深的分解產物。在過去，盡管PPI對酸敏感，已經進行相當大的努力來獲得包含這些PPI穩(wěn)定并且易于儲存的口服劑型。為了給對酸不穩(wěn)定的PPI提供pH值為7-12的微環(huán)境，將堿性反應化合物(例如碳酸鈉)加入至口服劑型中是獲得穩(wěn)定的口服PPI劑型(例如片劑)的非常普通的方法(參照歐洲專利244380)。因此，現在可獲得穩(wěn)定并且耐儲存的口服劑型(例如片劑或膠囊)。但是，這些口服劑型的制備相當復雜，并且還與包裝有關，需要實施某些復雜的預防措施以便甚至在極端的儲存條件下(例如在高溫和大氣高濕度的熱帶地區(qū))劑型也十分地穩(wěn)定。此外，過去人們一直努力適應以對各自需求最好可能的方式使PPI在人體中釋放。
國際專利申請WO92/08716描述了拆分吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑類旋光對映體的化學方法。在例舉方法中制備的可提及化合物尤其包括(+)和(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑[＝(+)-和(-)-泮托拉唑]化合物。國際專利申請WO92/08716提及吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑的旋光對映體，例如(+)-和(-)對映異構體或者(R)-和(S)-對映異構體，在治療胃腸道疾病的藥物中作為活性化合物是有用的。對于給藥方式和活性化合物的劑量，尤其可參考歐洲專利166287。
在1993年9月蒙特利爾舉行的專題討論會中，Kohl等人的報告中公開了泮托拉唑對映異構體的合成以及生物學活性。
國際專利申請WO94/24867和WO94/25028要求專利保護化合物(-)-和(+)-泮托拉唑用于治療人類胃的疾病的用途。所述的每一個立體異構體與各自其它的立體異構體相比具有藥學優(yōu)勢。還描述了許多不同的立體異構體的可能的鹽，特別優(yōu)選的是鈉鹽。
在國際專利申請WO94/27988(US 5693818)中，公開了某些(+)-和(-)-奧美拉唑鹽以及制備它們的方法。
國際專利申請WO97/41114描述了制備吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑類鎂鹽的某些方法。其中以例舉方式描述了尤其是泮托拉唑鎂鹽的制備。根據給出的分析數據，制備出的鹽是無水形式的泮托拉唑鎂。
國際專利申請WO00/10995(US 6410569)描述了外消旋泮托拉唑鎂鹽的二水合物。
美國專利6369085涉及一種奧美拉唑三水合物S-對映異構體鎂鹽的新形式，以及用于制備這種S-奧美拉唑的鎂鹽和包含它的藥物組合物的方法。
國際專利申請WO02/045693(DE10061137)描述了一種適合生產藥物劑型的新制劑。在新制劑中的活性成分例如PPI或者它的鹽，基本上均勻地分散在包含一種或多種選自脂肪醇、甘油三酸酯、偏甘油酯和脂肪酸酯的賦形劑基質中。
美國專利5997903涉及泮托拉唑的口服形式，其含有一個核心，一個中間層和一個能夠抵抗胃液的外層。
國際專利申請WO04/013126描述了(S)-泮托拉唑鎂及其水合物。
發(fā)明詳述現在已經發(fā)現可以生產PPI堿反應鹽，由于它們的性質和高穩(wěn)定性，其突出地適合進一步在口服劑型中加工，甚至不添加另外的堿反應化合物。
因此，本發(fā)明在總的方面提供具有H+/K+-腺苷三磷酸酶-抑制活性的吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑類的堿反應鹽。
根據本發(fā)明，“堿反應鹽”應被理解為包括具有H+/K+-腺苷三磷酸酶-抑制活性的吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑類的藥學上可配伍的金屬鹽，其中通過氫氧離子平衡金屬離子的至少一個當量正電荷。
根據本發(fā)明，“具有H+/K+-腺苷三磷酸酶-抑制活性的吡啶-2-基甲基亞硫酰基-1H-苯并咪唑類”應被理解為包括外消旋形式的泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和替那拉唑，還有這些化合物的對映異構體，例如純形式的(R)-和(S)-泮托拉唑、(R)-和(S)-奧美拉唑、(R)-和(S)-蘭索拉唑、(R)-和(S)-雷貝拉唑以及(R)-和(S)-替那拉唑，及其以任何期望比率的混合物，特別是包括基本上不含各自其它對映異構體的對映異構體。
特別地，根據本發(fā)明具有H+/K+-腺苷三磷酸酶-抑制活性的吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑類的堿反應鹽用通式1表征。
x[PPI]y[OH]z(1)其中Me是藥學上可接受的二價金屬離子，PPI是選自泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和替那拉唑以及它們的對映異構體的化合物，
OH是氫氧離子，X是1至3的正整數，Y是1至5的正整數并且Z是1至5的正整數，滿足等式(Y+Z)＝2X。
更特別地，本發(fā)明提供式1的化合物，其中Me是選自鎂、鈣和鋅的藥學上可接受的二價金屬離子，PPI是選自泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑以及它們的對映異構體的化合物，OH是氫氧離子，X是數字1或2，Y是1至3的正整數并且Z是1至3的正整數，滿足等式(Y+Z)＝2X。
本發(fā)明優(yōu)選的主題是分子式1的化合物，其中Me是鎂，PPI是選自泮托拉唑、(R)-泮托拉唑、(S)-泮托拉唑的化合物，OH是氫氧離子，X是數字1或2，Y是數字1或3并且Z是數字1或3，滿足等式(Y+Z)＝2X。
本發(fā)明特別優(yōu)選的主題是式1的化合物，其中Me是鎂，PPI是基本上不含(R)-泮托拉唑的(S)-泮托拉唑，OH是氫氧離子，X是數字1或2，Y是數字1或3并且Z是數字1或3，
滿足等式(Y+Z)＝2X。
已經發(fā)現在國際專利申請WO94/24867中特別優(yōu)選的(-)-或(S)-泮托拉唑鈉鹽，其不能形成穩(wěn)定儲存的形式。在為了獲得穩(wěn)定的(-)-泮托拉唑口服劑型的嘗試中，已經發(fā)現(S)-泮托拉唑的堿反應鎂鹽，特別是以水合物的形式，具有非常令人驚訝的穩(wěn)定性質，使它們在固體或口服劑型的用途中成為特別適合的候選。與(-)-泮托拉唑鈉鹽相比，它們具有相當大的改善的穩(wěn)定性質。例如，在70℃式1的化合物，其中Me是鎂，PPI是(S)-泮托拉唑，X是1，Y是，Z是1，為其水合物形式，在一周內完全穩(wěn)定，并顯示事實上沒有變色或者分解，然而在相同的條件下經過相同的時間周期，(-)-泮托拉唑鈉的水合物變?yōu)樽厣?，生成想當數量的分解產物。另外，式1的化合物，其中Me是鎂，PPI是(S)-泮托拉唑，X是1，Y是1，Z是1，為其水合物形式，其與外消旋的泮托拉唑鎂二水合物相比顯示令人驚訝的和預料不到的更加快速的溶解。
根據本發(fā)明的化合物和它們的水合物可以用于治療和預防能夠通過使用PPI來預防或治療的所有疾病。特別是，根據本發(fā)明的化合物和它們的水合物可以用于治療胃的疾病。在本文中，應特別提及相對高穩(wěn)定性的根據本發(fā)明的化合物和它們的水合物。例如，在大氣條件的儲存下，在[Mg][(S)-泮托拉唑][OH]xH2O中副產物的總數保持恒定，然而在(-)-泮托拉唑鈉的情況下，在相同條件下(在60-70℃儲存)，純度(根據HPLC)從99.5降低到96-97％。根據本發(fā)明的化合物和它們的水合物因為相當高的儲存穩(wěn)定性，特別適合在藥物中使用。
在堿性氫氧化物的存在下，通過將PPI與Me-鹽反應，以具體的方法制備根據本發(fā)明的化合物和它們的水合物，或者在水中或者在水與極性有機溶劑(例如醇類、優(yōu)選甲醇、乙醇或異丙醇，或者酮類、優(yōu)選丙酮)的混合物中，由容易溶解的PPI鹽(例如(-)-泮托拉唑鈉)，使用例如鎂鹽，例如氯化鎂、氫氧化鈉溶液來制備根據本發(fā)明的化合物和它們的水合物。
在該方法中適合使用的Me-鹽有例如氯化Me、溴化Me、氟化Me、碘化Me、甲酸Me、醋酸Me、丙酸Me、葡萄糖酸Me或者碳酸Me。還可以在堿性氫氧化物溶液存在下，在醇化物介質中用Me-醇鹽(例如甲醇Me、乙醇Me、(異)丙醇Me、丁醇Me、己醇Me或者苯酚Me)與容易溶解的PPI鹽反應，并且通過加入水，堿性PPI鹽以它的水合物形式結晶。此外，可以從例如甲醇/水的混合物中將根據本發(fā)明的化合物和它們的水合物重結晶。
以下實施例是舉例闡述本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。m.p代表熔點，min.代表分鐘，h代表小時。
實施例1.{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑}羥基鎂一水合物分子式[泮托拉唑-OH-Mg2+H2O]C16H17F2N3O6SMg在110ml水中溶解10.7g泮托拉唑鈉倍半水合物。在25℃加入2.48g 40％的氫氧化鈉并攪拌溶液1h。在20ml水中溶解5.01g氯化鎂六水合物，在25℃攪拌下將該溶液滴加至泮托拉唑鈉鹽溶液中，連續(xù)攪拌1h。將得到的混懸液抽濾，用50ml水洗滌沉淀物。在100ml水中重新混懸該沉淀物并且再次過濾，在40-45℃真空干燥器中干燥(＜50毫巴)，獲得10.76g(94.6％)m.p.184-187℃(分解)的灰白色固態(tài)目標化合物。
分析
2.(-)-{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫酰基]-1H-苯并咪唑}羥基鎂一水合物分子式[(S)-泮托拉唑-OH-Mg2+H2O]C16H17F2N3O6SMg在110ml水中溶解10.9g(-)-泮托拉唑鈉鹽。在50℃加入2.48g40％的氫氧化鈉并攪拌溶液1h。將溶液冷卻至室溫。在20ml水中溶解5.01g氯化鎂六水合物，在25℃攪拌下將氯化鎂溶液滴加至(-)-泮托拉唑鈉鹽溶液中，連續(xù)攪拌18h。將得到的混懸液抽濾，用50ml水洗滌沉淀物。在100ml水中重新混懸該沉淀物并且再次過濾，在40-45℃真空干燥器中干燥(＜50毫巴)，獲得10.01g(88％)m.p.164-167℃(分解)的灰白色固態(tài)目標化合物。
比旋光值αD20°＝-123(c＝0.5，甲醇)分析
3.(+)-{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑}羥基鎂倍半水合物分子式[2(R)-泮托拉唑-2OH-2Mg2+H2O]C32H33F4N6O11S2Mg2在50ml水中溶解5.0g(+)-泮托拉唑鈉鹽。在35℃加入1.23g 40％的氫氧化鈉并攪拌溶液1h。將溶液冷卻至室溫。在15ml水中溶解2.50g氯化鎂六水合物，在25℃攪拌下將氯化鎂溶液滴加至(+)-泮托拉唑鈉鹽溶液中，連續(xù)攪拌18h。將得到的混懸液抽濾，用50ml水分三份洗滌沉淀物，在50-55℃真空干燥器中干燥(＜50毫巴)，獲得4.33g(74.6％)m.p.161-165℃(分解)的灰白色固態(tài)目標化合物。
比旋光值αD20°＝+112(c＝0.5，甲醇)分析
4.三-{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫酰基]-1H-苯并咪唑}羥基二鎂四水合物分子式[3泮托拉唑-OH-2Mg2+4H2O]C48H51F6N9O17S3Mg2在250ml水中溶解25.0g泮托拉唑鈉倍半水合物。在25℃加入1.33ml 40％的氫氧化鈉并攪拌溶液15min。在31ml水中溶解3.92g氯化鎂六水合物，在25℃攪拌下將氯化鎂溶液滴加至泮托拉唑鈉鹽溶液中，連續(xù)攪拌2.5h。將得到的混懸液抽濾，用150ml水分三份洗滌沉淀物。在40-45℃真空干燥器中干燥該沉淀物(＜50毫巴)，獲得12.47g(52.7％)m.p.182-185℃(分解)的灰白色固態(tài)目標化合物。
分析
*以四水合物計算5.(-)-三-{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑}羥基二鎂五水合物分子式[3(S)-泮托拉唑-OH-2Mg2+5H2O]C48H53F6N9O18S3Mg2在60ml水中溶解6.0g(-)-泮托拉唑鈉。在30-35℃加入0.49g40％的氫氧化鈉并攪拌溶液15min。在8ml水中溶解1.02g氯化鎂六水合物，在25℃攪拌下將氯化鎂溶液滴加至(-)泮托拉唑鈉鹽溶液中，連續(xù)攪拌18h。抽濾得到的混懸液，用50ml水分兩份洗滌沉淀物。在60℃真空干燥器中干燥該沉淀物(＜50毫巴)，獲得2.41g(48.3％)m.p.162-166℃(分解)的灰白色固態(tài)目標化合物。
比旋光值αD20°＝-125(c＝0.5，在甲醇中)分析
*以五水合物計算
6.(+)-三-{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫酰基]-1H-苯并咪唑}羥基二鎂五水合物分子式[3(R)-泮托拉唑-OH-2Mg2+5H2O]C48H53F6N9O18S3Mg2在50ml水中溶解5.0g(+)-泮托拉唑鈉。在30-35℃加入0.27ml40％的氫氧化鈉并攪拌溶液15min。在6ml水中溶解0.78g氯化鎂六水合物，在25℃攪拌下將氯化鎂溶液滴加至(+)-泮托拉唑鈉鹽溶液中，連續(xù)攪拌2天。將得到的混懸液抽濾，用25ml水分三份洗滌沉淀物。在40℃真空干燥器中干燥該沉淀物(＜50毫巴)，獲得2.10g(40.1％)m.p.161-166℃(分解)的灰白色固態(tài)目標化合物。
比旋光值αD20°＝+114.5(c＝0.5，在甲醇中)分析
*以五水合物計算7.{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑}羥基鈣一水合物分子式[泮托拉唑-OH-Ca2+H2O]C16H17F2N3O6SCa在250ml水中溶解21.6g泮托拉唑鈉倍半水合物。在25℃加入2.00g氫氧化鈉并攪拌溶液1h。在50ml水中溶解5.55g氯化鈣(干燥的)。在25℃攪拌下將氯化鈣溶液滴加至泮托拉唑鈉溶液中，連續(xù)攪拌20h。將得到的混懸液抽濾，用200ml水洗滌沉淀物，在40-45℃真空干燥器中干燥該沉淀物(＜50毫巴)，獲得21.86g(91.8％)灰白色固態(tài)目標化合物。
水分(Karl-Fischer滴定法)7.6％熔點157-160℃(分解)分析
8.(-)-{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫酰基]-1H-苯并咪唑}羥基鈣一水合物分子式[泮托拉唑-OH-Ca2+H2O]C16H17F2N3O6SCa在250ml水中溶解22.7g(-)-泮托拉唑鈉(濕的，0.05mol)。在25℃加入2.00g氫氧化鈉并且在40℃攪拌溶液1h。在50ml水中溶解5.55g氯化鈣(干燥的)。在25℃攪拌下將氯化鈣溶液滴加至泮托拉唑鈉溶液中，連續(xù)攪拌20h。將得到的混懸液抽濾，用200ml水洗滌沉淀物，在40-45℃真空干燥器中干燥該沉淀物(＜50毫巴)，獲得21.44g(89.9％)灰白色固態(tài)目標化合物。
水分(Karl-Fischer滴定法)7.8％熔點137-147℃(分解)分析
9.{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫酰基]-1H-苯并咪唑}羥基鋅一水合物分子式[泮托拉唑-OH-Zn2+H2O]C16H17F2N3O6SZn在250ml水中溶解21.6g泮托拉唑鈉倍半水合物。在25℃加入2.00g氫氧化鈉并攪拌溶液1h。在50ml水中溶解6.80g氯化鋅(干燥的)。在25℃攪拌下將氯化鋅溶液滴加至泮托拉唑鈉溶液中，連續(xù)攪拌20h。將得到的混懸液抽濾，用200ml水洗滌沉淀物，在40-45℃真空干燥器中干燥該沉淀物(＜50毫巴)，獲得23.08g(94.2％)灰白色固態(tài)目標化合物。
水分(Karl-Fischer滴定法)5.1％熔點167-179℃(分解)分析
10.(-)-{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫酰基]-1H-苯并咪唑}羥基鋅一水合物分子式[(S)-泮托拉唑-OH-Zn2+H2O]C16H17F2N3O6SZn在250ml水中溶解22.7g(-)-泮托拉唑鈉(濕的，0.05mol)。在25℃加入2.00g氫氧化鈉并且攪拌溶液1h。在50ml水中溶解6.80g氯化鋅(干燥的)。在25℃攪拌下將氯化鋅溶液滴加至泮托拉唑鈉溶液中，連續(xù)攪拌20h。將得到的混懸液抽濾，用200ml水洗滌沉淀物，在40-45℃真空干燥器中干燥該沉淀物(＜50毫巴)，獲得22.87g(94.2％)灰白色固態(tài)目標化合物。
水分(Karl-Fischer滴定法)4.3％熔點169-173℃(分解)分析
11.(-)-{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑}羥基鎂一水合物分子式[(S)-泮托拉唑-OH-Mg2+H2O]C16H17F2N3O6SMg在64L水中溶解6.20kg(-)-泮托拉唑鈉鹽(濕的，14.06mol)。在室溫加入0.56kg氫氧化鈉并且在40℃攪拌溶液1h。將溶液冷卻至室溫。在11.4L水中溶解2.86kg氯化鎂六水合物，在25℃攪拌下將氯化鎂溶液滴加至(-)-泮托拉唑鈉溶液中，連續(xù)攪拌18h。將得到的混懸液離心，用41L水洗滌沉淀物，在40-45℃真空干燥器中干燥(＜50毫巴)，獲得3.97kg(58.84％灰白色固態(tài)目標化合物)。
純度(HPLC) 99.4％ee ＞99％水分(Karl-Fischer滴定法)7.7％分析
商業(yè)用途根據本發(fā)明的化合物和它們的水合物具有有用的藥理學性質，這些性質使得它們在商業(yè)上具有可利用性。特別地，在溫血動物中，特別是人類，它們呈現顯著的抑制胃酸分泌作用和極好的胃腸保護作用。由于它們的獨特穩(wěn)定性特點，根據本發(fā)明的化合物和它們的水合物特別適合用于穩(wěn)定的口服PPI劑型的生產。通過在本發(fā)明的化合物中存在氫氧離子，對酸不穩(wěn)定并且對痕量的酸敏感的PPI，具有防止儲存中不期望分解的自身保護作用。
在本文中，“胃腸的保護作用”可以理解為胃腸道疾病的預防和治療，特別是胃腸道炎性疾病和損害(例如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、由于產酸增加或藥物結果的應激性腸疾病、GERD、Crohn氏病、IBD)的預防和治療，這些疾病可以由例如微生物(例如幽門螺桿菌)、細菌毒素、藥物(例如某些抗炎藥和抗風濕病藥)、化學品(例如乙醇)、胃酸或緊張狀態(tài)引起。
以其優(yōu)良性質，根據本發(fā)明選擇的化合物和它們的水合物在測定抗致潰瘍和抗分泌性質的各種模型中，令人驚訝地顯著地優(yōu)于先有技術的化合物，特別是關于它們的穩(wěn)定性和它們的藥理學性質。由于這些性質，例如化合物[Mg][(S)-泮托拉唑][OH]xH2O和[Mg]2[(S)-泮托拉唑]3[OH]xH2O非常適合用于人類和獸用藥物，特別是將它們用于治療和/或預防胃腸道疾病。
因此，本發(fā)明進一步提供用于治療和/或預防上述疾病的根據本發(fā)明的化合物和它們的水合物。
本發(fā)明還包括根據本發(fā)明的化合物和它們的水合物用于制備治療和/或預防上述疾病的藥物中的用途。
此外，本發(fā)明包括根據本發(fā)明的化合物和它們的水合物用于治療和/或預防上述疾病的用途。
本發(fā)明還提供包含根據本發(fā)明的化合物和它們的水合物的藥物。
可通過本領域技術人員熟悉的本身已知的方法制備所述藥物。作為藥物，根據本發(fā)明的化合物和它們的水合物可原樣使用，或優(yōu)選與適宜的藥用輔料或載體組合以片劑、包衣片劑、膠囊劑、栓劑、貼劑(例如作為TTS)、乳劑、懸浮液或溶液的形式使用，其中活性化合物的量最好從0.1至95％并且通過輔料或載體的適宜選擇，可以生產特制的適用于所述活性化合物和/或所期望的作用開始和/或作用持續(xù)時間的藥物劑型(例如緩釋的形式或腸溶的形式)。
由于其專業(yè)知識，本領域的技術人員已知適合所需藥物制劑的輔料或載體。除了溶劑、膠凝劑、栓劑基質、片劑輔料和其它的活性化合物載體之外，還可能使用例如，抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、著色劑或特別是滲透促進劑和配位劑(如環(huán)糊精)。
可以口服、胃腸外或經皮施用根據本發(fā)明的化合物和它們的水合物。
在人類醫(yī)學中，通常已經發(fā)現當口服時以大約0.1至2mg/kg體重，優(yōu)選0.2至1.5mg/kg體重和特別是0.3至1.1mg/kg體重[基于PPI]的日劑量給予根據本發(fā)明的化合物和它們的水合物是有利的，如果適合，以多個單劑量的形式，優(yōu)選1到4個單劑量給藥以便獲得期望的結果。為了胃腸外治療，可以使用類似的或(特別是在靜脈給予活性化合物時)通常是較低的劑量。由于其專業(yè)知識，本領域的技術人員可以容易地確定在每種情形下給予所需活性化合物的最佳劑量和類型。
本發(fā)明的另一方面是包含根據本發(fā)明的化合物或其水合物以及常規(guī)輔料的藥物，其中單次劑量包含10至100mg的PPI。
本發(fā)明的另一方面是包含根據本發(fā)明的化合物或其水合物以及常規(guī)輔料的藥物，其中單次劑量包含20至80mg的(-)-泮托拉唑。
本發(fā)明的另一方面是根據本發(fā)明的化合物或其水合物用于治療胃腸道疾病的用途。
本發(fā)明的另一方面是根據本發(fā)明的化合物或其水合物用于治療在慢性新陳代謝患者中的胃腸道疾病的用途。
本發(fā)明的另一方面是根據本發(fā)明的化合物或其水合物用于治療在具有藥物交互作用危險性的患者中的胃腸道疾病的用途。
本發(fā)明的另一方面是根據本發(fā)明的化合物和或其水合物用于治療在需要長時間抑制酸分泌的患者中的胃腸道疾病的用途。
本發(fā)明的另一方面是包含根據本發(fā)明的化合物或其水合物以及常規(guī)輔料的藥物，用于治療在慢性新陳代謝的患者中的胃腸道疾病，其中單次劑量包含10至100mg的PPI。
本發(fā)明的另一方面是包含根據本發(fā)明的化合物或其水合物以及常規(guī)輔料的藥物，用于治療在慢性新陳代謝的患者中的胃腸道疾病，其中單次劑量包含20至80mg的PPI。
本發(fā)明的另一方面是包含根據本發(fā)明的化合物或其水合物以及常規(guī)輔料的藥物，用于治療在具有藥物交互作用危險性的患者中的胃腸道疾病，其中單次劑量包含10至100mg的PPI。
本發(fā)明的另一方面是包含根據本發(fā)明的化合物或其水合物以及常規(guī)輔料的藥物，用于治療在具有藥物交互作用危險性的患者中的胃腸道疾病，其中單次劑量包含20至80mg的PPI。
本發(fā)明的另一方面是包含根據本發(fā)明的化合物或其水合物以及常規(guī)輔料的藥物，用于治療在需要長時間抑制酸分泌的患者中的胃腸道疾病，其中單次劑量包含10至100mg的PPI。
本發(fā)明的另一方面是包含根據本發(fā)明的化合物或其水合物以及常規(guī)輔料的藥物，用于治療在需要長時間抑制酸分泌的患者中的胃腸道疾病，其中單次劑量包含20至80mg的PPI。
如果將根據本發(fā)明的化合物或其水合物用于治療上述疾病，藥物制劑還可以包含其它類藥物的一種或多種藥理學上的活性成分?？梢蕴峒暗睦邮擎?zhèn)靜劑(例如苯并二氮類，如地西泮)、解痙藥(例如比坦維林或卡米羅芬)、抗膽堿能藥(如羥芐利明或苯卡巴胺)、局麻藥(如丁卡因或普魯卡因)，任選地還包括酶、維生素或氨基酸。
在本文中，特別強調的是根據本發(fā)明的化合物與緩沖或中和胃酸或者抑制酸分泌的其它藥物例如抗酸劑(例如氫氧化鎂鋁)或者H2阻滯劑(例如西咪替丁、雷尼替丁)的聯合用藥，以及為了在增加的或過度增加的意義上增強主要作用和/或消除或降低副作用或獲得快速起效作用，與胃泌素拮抗劑的聯合用藥。為了防止由NSAIDs引起的胃腸道損傷，可以提及固定的或自由的與NSAIDs(例如依托芬那酯、雙氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬或者吡羅昔康)的聯合給藥，或者與用于控制幽門螺旋桿菌的抗茵物質(例如頭孢菌素類、四環(huán)素類、青霉素類、大環(huán)內酯類、硝基咪唑類或其它的鉍鹽)的聯合給藥?？梢蕴峒暗目挂鸾M合的成員有例如美洛西林、氨芐西林、阿莫西林、頭孢噻吩、頭孢西丁、頭孢噻肟、亞胺培南、慶大霉素、阿米卡星、紅霉素、環(huán)丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其組合(例如克拉霉素+甲硝唑，阿莫西林+克拉霉素)。
權利要求
1.具有H+/K+-腺苷三磷酸酶-抑制活性的吡啶-2-基甲基亞硫酰基-1H-苯并咪唑類的藥學上可配伍的金屬鹽及其水合物，其中用氫氧離子平衡金屬離子的至少一個當量正電荷。
2.根據權利要求1的藥學上可配伍的金屬鹽，其中具有H+/K+-腺苷三磷酸酶-抑制活性的吡啶-2-基甲基亞硫酰基-1H-苯并咪唑類選自泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和替那拉唑，(R)-和(S)-泮托拉唑、(R)-和(S)-奧美拉唑、(R)-和(S)-蘭索拉唑、(R)-和(S)-雷貝拉唑、(R)-和(S)-替那拉唑，以及它們的水合物。
3.根據權利要求1的藥學上可配伍的金屬鹽，特征在于具有下述通式1[Me]x[PPI]y[OH]z(1)其中Me是藥學上可接受的二價金屬離子，PPI是選自泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和替那拉唑以及它們的對映異構體的化合物，OH是氫氧離子，X是1至3的正整數，Y是1至5的正整數并且Z是1至5的正整數，滿足等式(Y+Z)＝2X，及其水合物。
4.根據權利要求1的藥學上可配伍的金屬鹽，特征在于具有權利要求3的通式1，其中Me是選自鎂、鈣和鋅的藥學上可接受二價金屬離子，PPI是選自泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和替那拉唑以及它們的對映異構體的化合物，OH是氫氧離子，X是數字1或2，Y是1至3的正整數并且Z是1至3的正整數，滿足等式(Y+Z)＝2X，及其水合物。
5.根據權利要求1的藥學上可配伍的金屬鹽，特征在于具有權利要求3的通式1，其中Me是鎂，PPI是選自泮托拉唑、(R)-泮托拉唑、(S)-泮托拉唑的化合物，OH是氫氧離子，X是數字1或2，Y是數字1或3并且Z是數字1或3，滿足等式(Y+Z)＝2X，及其水合物。
6.根據權利要求1的藥學上可配伍的金屬鹽，特征在于具有權利要求3的通式1，其中Me是鎂，PPI是(S)-泮托拉唑，OH是氫氧離子，X是數字1或2，Y是數字1或3并且Z是數字1或3，滿足等式(Y+Z)＝2X，及其水合物。
7.根據權利要求1的藥學上可配伍的金屬鹽，它是Mg[泮托拉唑]OH及其水合物。
8.根據權利要求1的藥學上可配伍的金屬鹽，它是Mg[(S)-泮托拉唑]OH及其水合物。
9.根據權利要求1的藥學上可配伍的金屬鹽，它是Mg2[泮托拉唑]3OH及其水合物。
10.根據權利要求1的藥學上可配伍的金屬鹽，它是Mg2[(S)-泮托拉唑]3OH及其水合物。
11.包含根據權利要求1至10任一項的化合物與常規(guī)輔料的藥物。
12.權利要求1至10任一項的化合物用于治療胃腸疾病的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及質子泵抑制劑的堿性鹽和包含這些化合物的藥物。
文檔編號A61P1/04GK1822835SQ200480020260
公開日2006年8月23日 申請日期2004年7月22日 優(yōu)先權日2003年7月23日
發(fā)明者E·斯圖姆, R·-P·胡梅, B·科爾, B·穆爾勒 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司