專利名稱：7－羧基甲氧基－3′,4′,5－三甲氧基黃酮·一水合物,其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物、其制備方法和用途。更確切地，本發(fā)明涉及7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物、其制備方法和用途，該化合物是一種非吸濕性產(chǎn)物，適用于制備含有計(jì)量劑量的、在胃腸道包括結(jié)腸中具有粘液保護(hù)活性的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮的制劑。
背景技術(shù)：
已知由式2表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮在胃腸道包括結(jié)腸中具有粘液保護(hù)活性(WO 98/04541，韓國專利號96-30494)。該黃酮對胃腸道疾病例如胃炎或胃潰瘍和炎癥性腸疾病例如潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩氏病顯示出治療效果。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)由上述式2表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮是吸濕性的。藥物的每一劑量應(yīng)當(dāng)包括特定量的活性化合物。然而，在活性化合物具有吸濕性，即有從大氣中吸收濕氣傾向的情況下，要制備有一致性的、相當(dāng)于特定量活性化合物的計(jì)量劑量是不容易的。并且吸濕性材料還造成處理和儲(chǔ)存困難。即，吸濕性材料的特征在其作為藥物制備時(shí)是非常不利的。因此，本發(fā)明者努力嘗試去尋找該活性成分沒有吸濕性的穩(wěn)定形式。
WO 98/04541(韓國專利號96-30494)中記載了7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮的合成方法，如流程1所示的起始于2，4，6-三羥基苯乙酮的，由9個(gè)步驟組成的全合成路線。
流程1 該合成方法適用于制備各種不同取代基的衍生物。但是作為起始原料的2，4，6-三羥基苯乙酮如此昂貴，因此用于工業(yè)生產(chǎn)是不經(jīng)濟(jì)的，此外長達(dá)9個(gè)步驟的反應(yīng)和低的產(chǎn)率使情況變得更糟。為了除去用作羥基的保護(hù)基的芐基，在流程1中兩次在鈀催化劑(Pd/C)存在下使用加壓的氫氣。對于該氫化反應(yīng)，必須有一種特殊裝置來處理加壓的氣體，并且鈀催化劑也是很昂貴的，這使得該方法變得復(fù)雜和不經(jīng)濟(jì)。此外，氫氣和催化劑的工業(yè)應(yīng)用還是危險(xiǎn)的。
在韓國專利99-41205中記載了7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮的另一制備方法，如流程2所示。
流程2 在上述方法中，式3化合物在堿性條件下與甲基化試劑反應(yīng)。式3的碳-3′和碳-5上的羥基轉(zhuǎn)化為甲氧基，接著進(jìn)行酸處理得到式3a化合物。在二甲基甲酰胺中，將式3的3′，5，7-三羥基-4′-甲氧基黃酮-7-蕓香糖苷、碳酸鉀和碘甲烷的混合物于60℃下在密閉容器中攪拌48小時(shí)，使式3的碳-3′和碳-5上的羥基轉(zhuǎn)化為甲氧基，用酸處理獲得的化合物后得到式3a化合物。
然后，將式3a化合物的碳-7上的羥基轉(zhuǎn)化為烷氧羰基甲氧基，得到式3b化合物，羧基脫保護(hù)得到式2化合物。
上面提及的甲基化需要特殊裝置并且是危險(xiǎn)的，因?yàn)樵摲磻?yīng)必須在密閉容器中進(jìn)行，這將產(chǎn)生巨大的壓力。因此該化合物大量生產(chǎn)時(shí)效率很低。為了從式3a化合物得到式3b化合物，必須使用柱色譜法提純。因此上述制備方法帶來了危險(xiǎn)和高成本。
為此，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物是非吸濕性化合物，它比7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·無水物(anhydride)更適合于制備計(jì)量劑量，并且建立了更經(jīng)濟(jì)、方便和適合大量生產(chǎn)、并且避免使用昂貴的柱色譜法提純步驟的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物、其制備方法和用途，該化合物是一種非吸濕性產(chǎn)物，其特征是在普通或不利的室內(nèi)濕度下是化學(xué)穩(wěn)定的。


圖1顯示了本發(fā)明實(shí)施例1制備的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物的熱重分析結(jié)果。
圖2顯示了本發(fā)明實(shí)施例2用乙醇水溶液制備的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物的熱重分析結(jié)果。
圖3顯示了本發(fā)明實(shí)施例2用丙酮水溶液制備的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物的熱重分析結(jié)果。
圖4顯示了本發(fā)明實(shí)施例3制備的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·乙醇化物的熱重分析結(jié)果。
圖5顯示了本發(fā)明對比實(shí)施例制備的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·無水物的熱重分析結(jié)果。
本發(fā)明提供了下式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物。
〔式1〕 本發(fā)明還提供了下式1a表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·溶劑合物。
本發(fā)明由上式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物是上式2表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·無水物的一水合物，具有與其類似的治療效果。特別是，在WO 98/04541(韓國專利號96-30494)中記載了7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·無水物對于胃腸道包括結(jié)腸具有粘液保護(hù)活性。現(xiàn)已證明本發(fā)明式1化合物對于胃腸道包括結(jié)腸也具有粘液保護(hù)活性。例如，在對三硝基苯磺酸誘發(fā)的炎性腸病模型口服或直腸給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物顯示出抗腸炎(anti-colitic)效果。并且本發(fā)明的化合物還顯示出對已損傷的胃粘膜有保護(hù)作用。
與7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·無水物相比，本發(fā)明的上述式1化合物沒有吸濕性。如試驗(yàn)實(shí)施例1所述，將7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物和其相應(yīng)的無水物置于同樣條件下(25℃，75％相對濕度)時(shí)，無水物的重量增加了4.6％，這表明該無水物吸收了濕氣并轉(zhuǎn)化為一水合物。還可以觀察到，在25℃，75％相對濕度的同等條件下，溶劑合物，特別是乙醇化物轉(zhuǎn)化為一水合物。而本發(fā)明的一水合物沒有顯示出重量變化，這表明本發(fā)明的一水合物是不具有吸濕性的非常穩(wěn)定的物質(zhì)。
因此，本發(fā)明的一水合物使特定量的活性化合物的計(jì)量劑量保持一致性成為可能，這對于含有7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮作為活性成分的藥物的配制生產(chǎn)非常有利。本發(fā)明的化合物的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是有助于含有該化合物的藥物的處理和儲(chǔ)存。
本發(fā)明還提供了一種使用下式3的3′，5，7-三羥基-4′-甲氧基黃酮-7-蕓香糖苷作為起始原料合成下式2的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮的方法，如流程3所示。
流程3 (其中，R′是選自乙基、甲基、叔丁基、芐基、三氯乙基和甲硅烷基的羧基保護(hù)基。)本發(fā)明還提供了式1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物的制備方法，其特征在于在含水介質(zhì)中攪拌流程3的步驟4獲得的式2化合物的方法，如流程4所示。
流程4 本發(fā)明還提供了式1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物的制備方法，其中僅需要將上述流程3的步驟4得到的式2化合物置于增濕氣氛中，即可得到式2化合物，如流程5所示。
流程5 本發(fā)明還提供了式1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物的制備方法，其中包括在無水乙醇中攪拌上述流程3的步驟4獲得的式2化合物以得到式1a的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·溶劑合物，并將得到的該式1a的溶劑合物置于增濕氣氛中的步驟，如流程6所示。
流程6 更具體地，根據(jù)本發(fā)明由式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物的制備方法，由下述步驟組成1)將式3的3′，5，7-三羥基-4′-甲氧基黃酮-7-蕓香糖苷的碳-3′上的羥基轉(zhuǎn)化為甲氧基，接著進(jìn)行酸處理；2)得到的化合物與其中羧基被保護(hù)的α-鹵代乙酸酯反應(yīng)；3)將式5的7-烷氧羰基甲氧基-5-羥基-3′，4′-二甲氧基黃酮碳-5上的羥基轉(zhuǎn)化為甲氧基；4)除去羧基的保護(hù)基得到7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮；以及5)使得到的化合物與含水介質(zhì)接觸或僅僅是將其置于增濕氣氛中。
根據(jù)本發(fā)明由式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物的另一種制備方法，包括將7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮與無水醇反應(yīng)得到7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·溶劑合物，并將該產(chǎn)物置于增濕氣氛中的步驟。
具體地，根據(jù)本發(fā)明由式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物的制備方法由下述步驟組成(1)在堿存在下，式3化合物與甲基化試劑反應(yīng)，將碳-3′上的羥基轉(zhuǎn)化為甲氧基，接著進(jìn)行酸處理以制備式4化合物(步驟1)；(2)在堿存在下，式4化合物與其中羧基被保護(hù)的α-鹵代乙酸酯反應(yīng)得到式5化合物(步驟2)；(3)式5化合物與甲基化試劑反應(yīng)，將碳-5上的羥基轉(zhuǎn)化為甲氧基，得到式6化合物(步驟3)；(4)將式6化合物脫保護(hù)，得到式2的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮(步驟4)；以及(5)式2化合物在含水介質(zhì)中攪拌或者將式2化合物置于濕氣中，以制備式1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物(步驟5)。
在步驟5中，可使式2化合物與無水醇反應(yīng)，而不是在含水介質(zhì)中攪拌，以得到7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·溶劑合物，隨后將其置于增濕氣氛中。
步驟1步驟1中，在堿存在下，式3的3′，5，7-三羥基-4′-甲氧基黃酮-7-蕓香糖苷在溶劑中與甲基化試劑反應(yīng)，結(jié)果使碳-3′上的羥基轉(zhuǎn)化為甲氧基，從而制備得到5，7-二羥基-3′，4′-二甲氧基黃酮-7-蕓香糖苷。
此時(shí)，反應(yīng)溶劑應(yīng)是不能解離出極性質(zhì)子的非質(zhì)子溶劑，選自二甲基甲酰胺、二甲亞砜和丙酮。堿選自碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鈉。甲基化試劑可以選自碘甲烷(CH3I)和硫酸二甲酯((CH3)2SO4)，反應(yīng)溫度是0℃～150℃，更優(yōu)選0℃～90℃。
上述甲基化獲得的產(chǎn)物不經(jīng)過進(jìn)一步純化例如結(jié)晶或硅膠色譜就可以使用。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法，式2中比碳-5上的羥基更具反應(yīng)性的碳-3′上的羥基被轉(zhuǎn)化為甲氧基。制備式1化合物的老方法需要一種特定裝置來承載在密閉容器中長時(shí)間進(jìn)行的將兩個(gè)羥基都轉(zhuǎn)化為甲氧基的甲基化反應(yīng)(產(chǎn)率76％)所產(chǎn)生的壓力。但是，本發(fā)明的制備方法能在大氣壓力下以高產(chǎn)率(82％)實(shí)現(xiàn)甲基化。
其次，在溶劑中用酸處理上述獲得的粗品以得到式4的5，7-二羥基-3′，4′-二甲氧基黃酮。
此時(shí)，反應(yīng)溶劑可選自二甲基甲酰胺、四氫呋喃、含水醇溶液或水。酸處理可使用鹽酸或硫酸。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃～100℃。
步驟2步驟2中，在溶劑中式4的5，7-二羥基-3′，4′-二甲氧基黃酮與其中羧基被保護(hù)的α-鹵代乙酸酯在堿的存在下反應(yīng)，以制備式5的7-烷氧羰基甲氧基-5-羥基-3′，4′-二甲氧基黃酮。
此時(shí)，反應(yīng)溶劑是不會(huì)解離出極性質(zhì)子的非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或丙酮。堿選自無機(jī)堿例如碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鈉；金屬醇鹽例如甲醇鈉和乙醇鈉；堿金屬氫化物例如氫化鈉；以及堿土金屬氫化物例如氫化鈣，并且優(yōu)選是碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉之一。作為具有羧基保護(hù)基的α-鹵代乙酸酯(R′-OCOCH2X，其中R′是乙基、甲基、叔丁基、芐基、三氯乙基或甲硅烷基，以及X是氯、溴或碘)，優(yōu)選使用溴乙酸乙酯、溴乙酸甲酯或溴乙酸叔丁酯。
步驟3步驟3中，式5化合物與甲基化試劑反應(yīng)將碳-5上的羥基轉(zhuǎn)化為甲氧基，得到式6的7-烷氧羰基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮。
所述的甲基化以與步驟1所述相同方法進(jìn)行。
所述甲基化中得到的化合物可不經(jīng)過純化步驟例如重結(jié)晶或硅膠柱色譜即可用于下一步反應(yīng)。
步驟4步驟4中，將式6化合物脫保護(hù)以得到式2的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮。
根據(jù)式6化合物的羧基保護(hù)基R′的性質(zhì)，脫保護(hù)步驟的反應(yīng)條件不同。例如，在保護(hù)基是乙基或甲基的情況下，該化合物用酸或堿的水溶液處理；而在保護(hù)基是芐基的情況下，該化合物在鈀催化劑存在下用氫氣處理；當(dāng)保護(hù)基是叔丁基、芐基或甲硅烷基時(shí)，該化合物用酸處理；當(dāng)保護(hù)基是三氯乙基時(shí)，該化合物在酸的存在下用鋅處理。
步驟5步驟5中，式2化合物在含水介質(zhì)中攪拌或置于濕氣中以得到式1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物。
此外，式2化合物與無水醇反應(yīng)制備7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·溶劑合物，隨后將其置于增濕氣氛中以得到式1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物。
作為含水介質(zhì)可使用乙醇或丙酮。在步驟4中得到的晶體在含水介質(zhì)中攪拌，結(jié)果得到7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物。
所述的無水醇優(yōu)選乙醇。還可以將無水物或溶劑合物置于增濕氣氛中以得到7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物。
本發(fā)明7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物的制備方法減少了使用容易從自然界獲得的3′，5，7-三羥基-4′-甲氧基黃酮-7-蕓香糖苷作為目標(biāo)化合物的基礎(chǔ)骨架進(jìn)行全合成時(shí)冗長的步驟，與韓國專利號99-41205記載的方法不同，本發(fā)明的制備方法中，式3化合物的甲基化在常壓下進(jìn)行，并且沒有任何特殊的純化步驟例如重結(jié)晶或色譜法。因此，本發(fā)明的制備方法不需要控制壓力的特殊裝置，有利于在溫和的條件下進(jìn)行大量生產(chǎn)，因而具有實(shí)用價(jià)值。
本發(fā)明還提供了含有式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物作為有效成分的藥物組合物。由于含有本發(fā)明的化合物作為有效成分的藥物組合物顯示出粘膜保護(hù)作用和抗腸炎作用，因此可有效地用于保護(hù)胃腸道包括結(jié)腸，并用于治療胃腸疾病。尤其是可用作胃炎、胃潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病的保護(hù)劑和預(yù)防劑。
本發(fā)明的7-羧基甲氧基-3＇，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物可以通過不同途徑以有效劑量給藥。本發(fā)明的組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體。更具體地，用于已知制劑例如滅菌溶液、片劑、顆粒劑、膠囊、懸浮劑、糖漿、栓劑和灌腸劑的任何藥學(xué)上可接受的載體均可用于該組合物。通常，載體可以包括稀釋劑例如淀粉、奶、糖、特殊的粘土、明膠、硬脂酸、滑石、植物油、膠、二醇類或其他已知的稀釋劑。并且還可以包括增香劑、著色劑和其它成分。含有7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物作為有效成分的組合物可以是但不局限于以口服制劑、注射劑、栓劑和灌腸劑的制劑給藥。具體地，該組合物可通過與常用的填充劑、增量劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、稀釋劑例如表面活性劑、或賦形劑混合制成口服或靜脈給藥的形式?？诜o藥的固體制劑是片劑、丸劑、粉劑和膠囊。這些固體制劑可通過混合一種或多種合適的賦形劑例如淀粉、碳酸鈣、蔗糖或乳糖、明膠等來制備。除了簡單的賦形劑，可以使用潤滑劑例如硬脂酸鎂、滑石等?？诜o藥的液體制劑是懸浮劑、溶液、乳劑和糖漿，上述制劑除含有常用的簡單稀釋劑例如水和液體石蠟之外，還可以含有各種賦形劑例如潤濕劑、甜味劑、芳香劑和防腐劑。
靜脈給藥的制劑是滅菌水溶液、不溶于水的賦形劑、懸浮劑、乳劑、栓劑或灌腸劑。除一種或多種活性化合物之外，不溶于水的賦形劑和懸浮劑還可以含有丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油、可注射的酯如油酸乙酯(ethylolate)等。除一種或多種活性化合物之外，栓劑還可以含有脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇(microgol)、吐溫61、可可脂、月桂酸甘油酯黃油、甘油明膠等。
本發(fā)明組合物的有效劑量可根據(jù)體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、給藥頻率、給藥方法、排泄和疾病的嚴(yán)重度來決定。通常，該化合物的有效劑量優(yōu)選是1～1000mg/kg，每天給藥1～3次。精確的劑量、給藥方法和給藥頻率可由藥物形式的特點(diǎn)決定。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明化合物的分子結(jié)構(gòu)可由紅外光譜、紫外光譜、核磁共振譜、質(zhì)譜、熱重分析(TGA)，以及化合物元素分析的理論值與其實(shí)驗(yàn)值之間的對比來證實(shí)。
本發(fā)明實(shí)用的和目前優(yōu)選的實(shí)施方式如下面實(shí)施例所描述。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員在該公開的基礎(chǔ)上可以在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)進(jìn)行改變和改進(jìn)。
實(shí)施例17-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物步驟1.5，7-二羥基-3′，4′-二甲氧基黃酮將1kg 3′，5，7-三羥基-4′-甲氧基黃酮-7-蕓香糖苷和454g的碳酸鉀在10℃溶解于二甲基甲酰胺中，在90℃下加熱攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫。向溶液中加入1kg碘甲烷，接著在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成時(shí)，向其中加入50L乙酸乙酯和二氯甲烷(3∶2)的混合溶液。得到的溶液攪拌30分鐘后過濾。向過濾后的固體中加入5.2L甲醇和5kg的濃鹽酸，隨后在65℃下加熱回流8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過濾收集沉淀的固體并用少量的甲醇洗滌，得到需要的化合物(黃色固體，426g，產(chǎn)率82％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.833(s，3H)，3.862(s，3H)，6.18(d，1H)，6.49(d，1H)，6.93(s，1H)，7.08(d，1H)，7.52(d，1H)，7.63(dd，1H)，10.82(s，1H)，12.88(s，1H)IR(KBr)1636，1590cm-1步驟2.7-叔丁氧羰基甲氧基-5-羥基-3′，4′-二甲氧基黃酮將425g上述步驟1制備的化合物溶解在4L二甲基甲酰胺中。室溫下向溶液中加入243g碳酸鉀和258g溴乙酸叔丁酯，得到的溶液在室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入水并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水、鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入乙酸乙酯和己烷(體積比＝1∶3)的混合溶液，攪拌，隨后過濾收集產(chǎn)物得到目標(biāo)化合物(567g，產(chǎn)率98％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.45(s，9H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，4.81(s，2H)，6.34(d，1H)，6.77(d，1H)，7.02(s，1H)，7.10(d，1H)，7.55(d，1H)，7.67(dd，1H)步驟3.7-叔丁氧羰基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮將330g上述步驟2制備的化合物在30℃下完全溶解在6L二甲基甲酰胺中。向溶液中加入426g碳酸鉀，接著攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，向其中緩慢加入330g碘甲烷，攪拌17小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入水并用過量的乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。向得到的固體中加入3L乙酸乙酯，然后攪拌回流1小時(shí)，冷卻至室溫。過濾收集產(chǎn)物得到目標(biāo)化合物(324g，產(chǎn)率95％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.45(s，9H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.82(s，2H)，6.51(d，1H)，6.76(s，1H)，6.81(d，1H)，7.08(d，1H)，7.49(d，1H)，7.60(dd，1H)步驟4.7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮將266g上述步驟3制備的化合物和172g對甲苯磺酸加入到1L氯仿和甲苯的混合液(1∶1 v/v)中，加熱回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。過濾收集產(chǎn)物，用水和丙酮洗滌，干燥。干燥的晶體在8L氯仿和甲醇(3∶1v/v)的混合溶液中研制，在室溫下進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。重復(fù)洗滌步驟，得到220g目標(biāo)化合物(產(chǎn)率95％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.85(s，2H)，6.52(d，1H)，6.77(s，1H)，6.85(d，1H)，7.08(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(dd，1H)，13.15(br s，1H)步驟5.7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物將220g上述步驟4-1制備的化合物加入到4L 95％乙醇中，攪拌4小時(shí)。過濾沉淀的產(chǎn)物得到目標(biāo)化合物(225g，產(chǎn)率98％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.85(s，2H)，6.52(d，1H)，6.77(s，1H)，6.85(d，1H)，7.08(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(dd，1H)，13.15(br s，1H)元素分析理論值C59.41％，H4.99％；實(shí)驗(yàn)值C59.46％，H4.85％熱重分析(TGA)(見圖1)
實(shí)施例2 7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物步驟1.5，7-二羥基-3′，4′-二甲氧基黃酮按照與上述實(shí)施例1，步驟1所述相同的方法制備目標(biāo)化合物。步驟2.7-乙氧羰基甲氧基-5-羥基-3′，4′-二甲氧基黃酮將325g上述步驟1制備的化合物溶解在3.3L二甲基甲酰胺中。室溫下向溶液中加入171g碳酸鉀和137.2ml溴乙酸乙酯，攪拌6小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物加入到乙酸乙酯和己烷(1∶1v/v)的混合溶液中，過濾收集得到的固體，然后置于8.25L二氯甲烷中，加熱回流30分鐘。將溶液冷卻至室溫，通過C鹽塞過濾，減壓濃縮。殘留物在乙酸乙酯和己烷(1∶1 v/v)的混合溶液中研制。過濾產(chǎn)物并干燥得到目標(biāo)化合物(401g，產(chǎn)率97％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.22(t，3H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，4.18(q，2H)，4.93(s，2H)，6.39(d，1H)，6.83(d，1H)，7.04(s，1H)，7.12(d，1H)，7.57(d，1H)，7.69(d，1H)步驟3.7-乙氧羰基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮將210g上述步驟2制備的化合物和575g碳酸鉀加入到6L丙酮中，接著在室溫下攪拌3小時(shí)。將54.1ml硫酸二甲酯緩慢加入到上述混合物中，在56℃下加熱回流17小時(shí)。反應(yīng)完成后，將溶液冷卻至室溫，向其中加入二氯甲烷，接著通過C鹽塞過濾。濾液依次用水、鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得到的固體置于4L乙酸乙酯中，攪拌回流2小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，過濾并干燥。向得到的固體中加入2L丙酮，在56℃下攪拌回流2小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，過濾并干燥。重復(fù)一次所述的方法，得到目標(biāo)化合物(220g，產(chǎn)率96％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.32(t，3H)，3.93(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，4.31(q，2H)，4.71(s，2H)，6.47(d，1H)，6.59(d，1H)，6.94(d，1H)，7.24(s，1H)，7.28(d，1H)，7.47(dd，1H)步驟4.7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮將165g上述步驟3制備的化合物溶解在800ml四氫呋喃中。向反應(yīng)液中加入800ml 1N的氫氧化鈉溶液，加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，然后向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，除去有機(jī)層。得到的水層用乙酸乙酯洗滌，并在0～5℃用1N鹽酸水溶液酸化。過濾并干燥得到的晶體，接著用水和丙酮洗滌。再次干燥洗滌后的晶體，并將其加入到8L氯仿和甲醇(3∶1v/v)的混合溶液中，接著在室溫下攪拌3小時(shí)。重復(fù)一次洗滌步驟，干燥，得到目標(biāo)化合物(152g，產(chǎn)率99％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.85(s，2H)，6.52(d，1H)，6.77(s，1H)，6.85(d，1H)，7.08(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(dd，1H)，13.15(br s，1H)步驟5.(方法A)7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物向134g上述步驟4-1制備的晶體中加入2.5L的95％乙醇，攪拌4小時(shí)。過濾后，將晶體在60℃干燥5小時(shí)，得到目標(biāo)化合物(142.6g，產(chǎn)率99％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.85(s，2H)，6.52(d，1H)，6.77(s，1H)，6.85(d，1H)，7.08(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(dd，1H)，13.15(br s，1H)元素分析理論值C59.41％，H4.99％；實(shí)驗(yàn)值C59.17％，H5.10％熱重分析(TGA)(見圖2)步驟5.(方法B)7-羰基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物向14g上述步驟4-1制備的晶體中加入400ml丙酮和水的混合溶液，攪拌4小時(shí)。過濾收集固體，并在60℃干燥5小時(shí)，得到目標(biāo)化合物(14.5g，產(chǎn)率99％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.85(s，2H)，6.52(d，1H)，6.77(s，1H)，6.85(d，1H)，7.08(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(dd，1H)，13.15(br s，1H)元素分析
理論值C59.41％，H4.99％；實(shí)驗(yàn)值C59.22％，H5.16％熱重分析(TGA)(見圖3)實(shí)施例37-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·乙醇化物使用無水乙醇替代95％的乙醇，并在減壓條件下于60℃干燥3小時(shí)，制備7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·乙醇化物。其他過程和上述實(shí)施例1或?qū)嵤├?(步驟4-2)中記載的相同。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.04(t，3H)，3.42(q，2H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.85(s，2H)，6.52(d，1H)，6.77(s，1H)，6.85(d，1H)，7.08(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(dd，1H)，13.15(br s，1H)元素分析理論值C61.11％，H5.59％；實(shí)驗(yàn)值C61.25％，H5.32％熱重分析(TGA)(見圖4)對比實(shí)施例7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·無水物將上述實(shí)施例3制備的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·乙醇化物在減壓條件下于80℃干燥5小時(shí)，得到7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·無水物。
或者，將上述實(shí)施例1或?qū)嵤├?制備的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物在減壓條件下于100℃干燥3小時(shí)，得到7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·無水物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，4.85(s，2H)，6.52(d，1H)，6.77(s，1H)，6.85(d，1H)，7.08(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(dd，1H)，13.15(br s，1H)元素分析理論值C62.18％，H4.70％；實(shí)驗(yàn)值C62.15％，H4.73％熱重分析(TGA)(見圖5)
試驗(yàn)實(shí)施例1 7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物、乙醇化物和無水物的重量變化研究1.7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物和無水物的吸濕性試驗(yàn)使用稱量瓶(直徑6cm)準(zhǔn)確稱量上述實(shí)施例1或?qū)嵤├?制備的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物。制備1g的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物作為樣品。將該樣品置于溫度設(shè)置為25℃和相對濕度保持在75％的容器中。在2、4和6小時(shí)后和第1天、第3天和第6天測定樣品的重量變化。計(jì)算該重量變化的量相對于樣品原始重量的百分比，結(jié)果如表1所示。
以上述同樣的方法測定了對比實(shí)施例制備的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·無水物的重量變化，結(jié)果如表1所示。
表1.不同時(shí)間間隔的重量變化(％)

*無水物7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·無水物*一水合物7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物如表1中所示，隨著時(shí)間推移，7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·無水物的重量增加，這表明它吸收了濕氣。2小時(shí)后，它的重量增加了3.4％，從第4小時(shí)開始，可觀察到平均4.6％的重量增加。該結(jié)果可以解釋為無水形式吸濕轉(zhuǎn)化為一水合物，并且4.6％的重量變化程度對應(yīng)于從無水物轉(zhuǎn)化為一水合物的精確質(zhì)量變化。然而，本發(fā)明的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物在同樣條件下沒有顯示出重量變化。
2.7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·乙醇化物轉(zhuǎn)化為一水合物的試驗(yàn)使用稱量瓶(直徑6cm)準(zhǔn)確稱量上述實(shí)施例1或?qū)嵤├?制備的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物。制備1g的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物作為樣品。將該樣品置于溫度設(shè)置為25℃和相對濕度保持在75％的貯器中。在第1、2、3天和第6天稱量樣品的重量。計(jì)算該重量變化相對于樣品原始重量的百分比，結(jié)果如表2所示。
以上述同樣的方法還測定了上述實(shí)施例3制備的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·乙醇化物的重量變化，結(jié)果如表2所示。
表2.不同時(shí)間間隔的重量變化(％)

*乙醇化物7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·乙醇化物*一水合物7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物如表2所示，隨著時(shí)間推移，7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·乙醇化物變輕了，這表明在乙醇化物轉(zhuǎn)化為一水合物期間損失了重量。特別是，在一天的觀察后，有平均4.1％的重量減少，兩天觀察后，有平均6.5％的重量減少，此后恒定。該重量變化準(zhǔn)確地相應(yīng)于乙醇化物轉(zhuǎn)化為一水合物的重量損失。然而，本發(fā)明的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物在同樣條件下沒有顯示出任何重量變化。
因此，可以肯定的是本發(fā)明的一水合物在處理和儲(chǔ)存上具有優(yōu)勢，因?yàn)樗诳諝庵猩踔灵L時(shí)間暴露在濕氣中也不吸收濕氣。因此，當(dāng)其用于制備藥物的制劑時(shí)，它能使該藥物所含活性化合物的特定量保持一致性。
試驗(yàn)實(shí)施例2 對乙醇-HCl誘發(fā)的胃粘膜損傷模型的作用為了證實(shí)本發(fā)明的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物對于胃腸道包括結(jié)腸有良好的保護(hù)效果，使用由含HCl的乙醇誘發(fā)的胃粘膜損傷模型和由三硝基苯磺酸誘發(fā)的炎性結(jié)腸炎模型進(jìn)行下面的實(shí)驗(yàn)。
將SD雄性大鼠(250～350g)禁食24小時(shí)。將本發(fā)明的化合物以在5％HPMC中的懸浮液口服給藥，并在1小時(shí)后，口服給予1.5ml的150mM HCl-80％乙醇。1小時(shí)后，殺死所述大鼠并取出胃，測定潰瘍度。所述潰瘍度由出血損傷的面積(mm2)表示(Mizui，T，等，Jpn.J.Pharmacol.，1983，33939)。
使用瑞巴派特(Rebamipide)[2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-(1H)-喹啉酮-4-基)丙酸](商品名Mucosta)作為對照藥物。
結(jié)果如表3所示。
表3.對乙醇-HCl誘發(fā)的大鼠胃粘膜損傷的作用

如表3所示，本發(fā)明的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物對胃粘膜損傷的保護(hù)效果至少是已知為胃粘膜保護(hù)劑的瑞巴派特的100倍。
試驗(yàn)實(shí)施例3對由TNBS誘發(fā)的炎性腸疾病模型的試驗(yàn)使用Shibata等的改進(jìn)方法(Dig.Endosc.，1993，513)。將7周齡的雄性SD大鼠(CRJ)禁食一天，將所述大鼠麻醉，并將套管(直徑3mm)插入其肛門至8cm深。給每只大鼠注射溶解在50％的乙醇溶液中的25mg/ml的TNBS(三硝基苯磺酸)，并且將大鼠的尾巴朝上，以此姿勢保持1分鐘。除去流出的溶液，并用1.5ml的鹽水溶液洗滌該大鼠一次。誘發(fā)結(jié)腸炎后，在誘發(fā)后的第二天至第六天，將本發(fā)明化合物口服或直腸給藥。作為對照藥物，口服給予柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)(5-氨基水楊酸)和直腸給予脫氫皮質(zhì)甾醇(Prednisolone)。作為對照組，給予5％的HPMC。在實(shí)驗(yàn)的第7天，將每組大鼠用乙醚麻醉進(jìn)行解剖。將結(jié)腸取出。在將1％福爾馬林溶液注射到取出的結(jié)腸腔中使其膨脹，將其兩端互相系在一起，隨后于1％的福爾馬林溶液中固定2個(gè)小時(shí)。將全固定的結(jié)腸切成所需長度，清洗除去周圍的脂肪組織和結(jié)締組織(connective fissaes)。除去盲腸并稱量結(jié)腸和直腸的重量。測定潰瘍損傷區(qū)和炎癥區(qū)的面積并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)確定等級。然后，它們被固定在10％的中性福爾馬林溶液中，使用常用的方法進(jìn)行損傷部位的組織檢查并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)確定等級。
臨床癥狀觀察動(dòng)物的日常、臨床癥狀和存活情況。在實(shí)驗(yàn)開始日、第3天和第8天測量動(dòng)物的重量。
肉眼觀察測量和記錄在大腸中形成的潰瘍和損傷區(qū)的數(shù)目和寬度。通過使用改進(jìn)的Wallace方法(Can.J.Physiol.Pharmacol.，1988，66422)，評定肉眼觀察的損傷區(qū)的等級，并比較每一組的平均值。作為由Wallace方法(1998)確定的結(jié)腸損傷標(biāo)準(zhǔn)的損傷區(qū)等級的標(biāo)準(zhǔn)如下0正常，無損傷，1充血無潰瘍，2充血且腸壁增厚無潰瘍，3一潰瘍損傷區(qū)，無腸壁增厚，4超過兩個(gè)潰瘍/發(fā)炎損傷區(qū)，5超過兩個(gè)潰瘍/發(fā)炎損傷區(qū)，或者潰瘍/發(fā)炎損傷區(qū)的長度超過1cm，6-10當(dāng)損傷區(qū)長度超過2cm時(shí)，潰瘍/發(fā)炎損傷區(qū)的長度每增加1cm增加1點(diǎn)，例如當(dāng)潰瘍損傷區(qū)長度為3cm時(shí)，點(diǎn)數(shù)是7。
病理組織檢查將結(jié)腸從直腸到盲腸以3cm的間隔剪開，其中包括肉眼觀察的損傷部位，每個(gè)個(gè)體至少制備四個(gè)樣本。對所述樣本進(jìn)行病理組織檢查，并用Moyama的改進(jìn)方法(Ann.Clin.Lab.Sci.，1990，20420)評定結(jié)果的等級。最高的等級被認(rèn)定為該個(gè)體的等級。當(dāng)用肉眼觀察不到損傷區(qū)時(shí)，可將來自另一個(gè)體的具有損傷區(qū)的其他樣本以3cm間隔剪開。
結(jié)果如表4和表5所示。
表4.對TNBS誘發(fā)的結(jié)腸炎模型口服給藥時(shí)化合物的效果

表5.對TNBS誘發(fā)結(jié)腸炎模型直腸給藥時(shí)化合物的效果

如表4和表5中所示，通過口服或直腸給藥，本發(fā)明的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物顯示出對TNBS誘發(fā)的炎性結(jié)腸炎模型的抑制效果。并且，證實(shí)了小劑量的本發(fā)明化合物比廣泛使用的傳統(tǒng)的柳氮磺吡啶或脫氫皮質(zhì)甾醇具有更好的效果。
制備實(shí)施例1栓劑將20mg 7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物加入到1280mg在50℃預(yù)熱溶化的Suppocire AP(半合成甘油酯)(GatterfosseCo.)中，然后溶液在5℃下攪拌20分鐘。將該溶液冷卻至36℃并灌入塑料栓劑容器中，接著在-5～0℃進(jìn)一步冷卻，制備得到栓劑。
制備實(shí)施例2灌腸劑將70mg精氨酸溶解在299.7g鹽水溶液中，向該溶液加入200mg的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物，接著攪拌足夠長的時(shí)間，制備得到灌腸劑。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供了對胃腸道包括結(jié)腸具有保護(hù)活性的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物。由于其具有非吸濕性的特點(diǎn)，本發(fā)明化合物在正常的濕度下進(jìn)行處理和儲(chǔ)存方面具有優(yōu)勢。在制備藥物時(shí)，使我們能夠控制每一劑量中活性化合物的特定量保持一致性。本發(fā)明7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物的制備方法縮短了使用容易從自然界中獲得的3′，5，7-三羥基-4′-甲氧基黃酮-7-蕓香糖苷作為目標(biāo)化合物的基礎(chǔ)骨架進(jìn)行全合成時(shí)的冗長步驟。本發(fā)明還使化合物的制備能在大氣壓力的溫和條件下進(jìn)行甲基化，有利于目標(biāo)化合物的工業(yè)化大量生產(chǎn)，而不需要特殊的純化步驟例如重結(jié)晶或柱色譜。
權(quán)利要求
1.對胃腸道包括結(jié)腸具有粘液保護(hù)活性的式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物，<式1>
2.由式1a表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·溶劑合物，<式1a>
3.如權(quán)利要求2所述的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·溶劑合物，其中所述溶劑是無水乙醇。
4.7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮的制備方法，該方法如流程3所示，包括以下步驟(1)在堿存在下，使式3化合物與甲基化試劑反應(yīng)，將碳-3′上的羥基轉(zhuǎn)化為甲氧基，接著進(jìn)行酸處理以制備式4化合物(步驟1)；(2)在堿存在下，使式4化合物與其中羧基被保護(hù)的α-鹵代乙酸酯反應(yīng)，得到式5化合物(步驟2)；(3)使式5化合物與甲基化試劑反應(yīng)，將碳-5上的羥基轉(zhuǎn)化為甲氧基，得到式6化合物(步驟3)；以及(4)將式6化合物脫保護(hù)，得到式2的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮(步驟4)；流程3 其中，R′是選自乙基、甲基、叔丁基、芐基、三氯乙基和甲硅烷基的保護(hù)基團(tuán)。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其中步驟1使用的反應(yīng)溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲亞砜和丙酮，所述堿選自碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鈉，所述甲基化試劑選自碘甲烷(CH3I)和硫酸二甲酯((CH3)2SO4)，以及所述酸選自鹽酸和硫酸。
6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其中的反應(yīng)溫度是0℃～150℃。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其中所述反應(yīng)溫度是0℃～90℃。
8.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其中步驟2使用的堿選自無機(jī)堿例如碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鈉；金屬醇鹽例如甲醇鈉和乙醇鈉；堿金屬氫化物例如氫化鈉；以及堿土金屬氫化物例如氫化鈣。
9.如權(quán)利要求1所述式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物的制備方法，其特征在于通過在含水介質(zhì)中攪拌權(quán)利要求4的步驟4所獲得的式2化合物，如下述流程4所示流程4
10.如權(quán)利要求9所述的權(quán)利要求1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物的制備方法，其中所述含水介質(zhì)是乙醇或丙酮。
11.如權(quán)利要求1式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物的制備方法，其中該方法是將權(quán)利要求4的步驟4所獲得的式2化合物置于增濕氣氛中，如下述流程5所示流程5
12.如權(quán)利要求1式1表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物的制備方法，該方法包括在無水醇中攪拌流程3的步驟4中獲得的式2化合物，以得到式1a表示的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·溶劑合物，并將該溶劑合物置于增濕氣氛中的步驟，如下述流程6所示流程6
13.如權(quán)利要求12所述的權(quán)利要求1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物的制備方法，其中所述的無水醇是無水乙醇。
14.一種用于保護(hù)胃腸道包括結(jié)腸和治療胃腸道疾病的藥物組合物，其中所述藥物組合物含有權(quán)利要求1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物作為有效成分。
15.一種用于保護(hù)胃腸道包括結(jié)腸和治療胃腸道疾病例如胃炎、胃潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病的藥物組合物，其中所述藥物組合物含有權(quán)利要求1的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黃酮·一水合物作為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及7－羧基甲氧基－3′，4′，5－三甲氧基黃酮·一水合物、其制備方法和用途，該化合物是一種非吸濕性產(chǎn)物，適用于制備含有計(jì)量劑量的、在胃腸道包括結(jié)腸中具有粘液保護(hù)活性的7－羧基甲氧基－3′，4′，5－三甲氧基黃酮的制劑。本發(fā)明的7－羧基甲氧基－3′，4′，5－三甲氧基黃酮·一水合物具有例如下述的優(yōu)點(diǎn)對于胃腸道包括結(jié)腸具有粘液保護(hù)活性；由于其是非吸濕性的，因此便于在正常濕度下進(jìn)行處理和儲(chǔ)存；以及能使生產(chǎn)的藥物制劑所含有的活性化合物具有一致性。另外，本發(fā)明的7－羧基甲氧基－3′，4′，5－三甲氧基黃酮·一水合物的制備方法減少了全合成的冗長步驟，由于在此情況下不必使用高壓釜條件進(jìn)行甲基化，所以該制備方法只需要溫和的條件，使大量生產(chǎn)成為可能，而且不需要任何純化步驟例如重結(jié)晶或柱色譜。
文檔編號A61P1/00GK1822829SQ200480020608
公開日2006年8月23日 申請日期2004年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月4日
發(fā)明者劉武姬, 金東成, 金容德, 金源培 申請人:東亞制藥株式會(huì)社