專(zhuān)利名稱(chēng)：含有氮雜環(huán)丁烷衍生物的乳化系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氮雜環(huán)丁烷衍生物的穩(wěn)定制劑。
本發(fā)明的藥物組合物中所用的氮雜環(huán)丁烷衍生物可以通過(guò)下述通式(Ia)或(Ib)來(lái)指定 或 其中，Ar是任選被一個(gè)或多個(gè)(C1-4)烷基、鹵素、NO2、CN、(C1-4)烷氧基或OH取代的芳香基團(tuán)或雜芳香基團(tuán)。
在上述氮雜環(huán)丁烷衍生物的定義中，芳香基團(tuán)理解為具體指苯基或萘基，雜芳香基團(tuán)指吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基或噁唑基，鹵素指氟、氯、溴或碘。
如下化合物(Ic)是通式(Ia)氮雜環(huán)丁烷的具體實(shí)例 在專(zhuān)利申請(qǐng)WO 00/15609、WO 01/64633、WO 0064634和WO 99/01451中，已經(jīng)對(duì)通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物及它們的應(yīng)用有所描述。具體而言，這些氮雜環(huán)丁烷衍生物由于它們對(duì)大麻素受體、尤其是CB1-型受體的高親和性因而是特別有利的。
不幸的是，氮雜環(huán)丁烷衍生物是僅具有非常低的水溶性的產(chǎn)品。迄今為止，通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物特別通過(guò)口服途徑、以除氮雜環(huán)丁烷衍生物以外還包含纖維素、乳糖和其它賦形劑的片劑制劑的形式施用。但是，由于生物利用度非常低，這種制劑不一定能非常好的適用于這些水溶性差的產(chǎn)品。
大量文獻(xiàn)描述了適用于使疏水性活性成分增溶和/或提高生物利用度的系統(tǒng)。但是，到目前為止，所實(shí)驗(yàn)的這些系統(tǒng)被證明對(duì)制備如下定義的藥物組合物而言是無(wú)效的該組合物含有穩(wěn)定且可生物利用的如上定義的氮雜環(huán)丁烷衍生物，且其中氮雜環(huán)丁烷衍生物以有效濃度溶解。
具體而言，在J.Pharm.Sciences，89(8)，967(2000)和PharmaceuticalTechnology Europe，第20頁(yè)，2000年9月中提到了難溶于水的活性成分在中鏈甘油三酯中的制劑。然而，從它們的生物利用度的角度來(lái)看，用基于Miglyol的制劑進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)給出了不理想的結(jié)果。
此外，在國(guó)際申請(qǐng)WO 95/24893中描述了含有可消化油、親脂性表面活性劑和親水性表面活性劑的組合物，這種組合物意欲用于配制疏水性活性成分和用于提高它們的生物利用度。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/FR02/04514說(shuō)明了上述氮雜環(huán)丁烷衍生物在這種制劑中的生物利用度非常低。具體而言，就藥代動(dòng)力學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，這種氮雜環(huán)丁烷衍生物在Miglyol/Capryol/Cremophor系統(tǒng)中的制劑在體內(nèi)是不足以勝任的。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可能制備化學(xué)及物理穩(wěn)定的藥物組合物，這構(gòu)成了本發(fā)明的主題，其中所述的組合物包含在系統(tǒng)中的通式(Ia)或(Ib)衍生物，任選與其它能增強(qiáng)通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物效力的活性成分組合，其中所述系統(tǒng)包含(i)溶于液體溶劑中的磷脂，或(ii)Miglyol、Capryol和Cremophor的組合。
的確，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)化合物(Ia)或(Ib)與磷脂的制劑使獲得出人意料的非常好的體內(nèi)藥理動(dòng)力學(xué)性質(zhì)成為可能，所述性質(zhì)如涉及AUC、Cmax和Cmax變異性。同樣，與早期在PCT/FR02/04514中所述相反，已經(jīng)觀察到化合物(Ia)或(Ib)與經(jīng)Miglyol、Capryol和Cremophor的組合所獲得的微乳的制劑使得所評(píng)價(jià)的三只犬之一獲得非常好的體內(nèi)藥理動(dòng)力學(xué)性質(zhì)成為可能，所述性質(zhì)如涉及AUC和Cmax。所觀察到的嘔吐可能是其它兩只犬出現(xiàn)令人失望的結(jié)果的原因之一。
優(yōu)選的制劑含有化合物(Ic)。
藥物制劑優(yōu)選每克含有至多200mg氮雜環(huán)丁烷衍生物。
藥物組合物還可包含其它添加劑，所述添加劑選自穩(wěn)定劑、防腐劑、可能調(diào)節(jié)粘度的試劑或可修飾例如感觀性質(zhì)的試劑。
對(duì)于某些治療(例如肥胖癥)，將通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物與西布曲明同時(shí)給藥是有利的，其中西布曲明在降低食物消耗方面引起協(xié)同作用。
西布曲明及其作用已經(jīng)在如下參考文獻(xiàn)中有描述WO 90/061110；D.H.RYAN等人，Obesity Research，3(4)，553(1995)；H.C.JACKSON等人，British Journal of Pharmacology，121，1758(1997)；G.FANGHANEL等人，Inter.J.Obes.，24(2)，144(2000)；G.A.BRAY等人，Obes.Res.，7(2)，189(1999)。
此外，對(duì)于其它治療如精神分裂癥或者神經(jīng)紊亂如帕金森氏癥的治療，將通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物與一種或多種可激活腦多巴胺能神經(jīng)傳遞的藥物同時(shí)給藥是有利的。這些組合可能增強(qiáng)多巴胺能單一療法(左旋多巴、多巴胺能激動(dòng)劑和酶抑制劑)的效力，并且可能減少副作用、特別是運(yùn)動(dòng)障礙。
在多巴胺能激動(dòng)劑中，特別指出以下產(chǎn)品溴隱亭(Novartis)、卡麥角林(Pharmacia Corp.)、阿屈高萊(Abbott Laboratories)、BAM-1110(Maruko Seiyaku Co Ltd)、Duodopa(Neopharma)、L-多巴、dopadose(Neopharma)、CHF1512(Chiesi)、NeuroCell-PD(Diacrin Inc)、PNU-95666(Pharmacia & Upjohn)、羅匹尼羅(GlaxoSmithKline Beecham)、普拉克索(Boehringer Ingelheim)、羅替戈汀(Discovery Therapeutics，LohmannTherapie System)、spheramine(Titan Pharmaceuticals)、TV 1203(Tevapharmaceutical)、尿苷(Polifarma)。
可以理解，還另外包含不是通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物且能增強(qiáng)其效力的活性成分的組合物可含有上述段落中所定義的產(chǎn)品，且所述組合物落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
由氮雜環(huán)丁烷衍生而來(lái)的活性成分存在的量?jī)?yōu)選為整個(gè)組合物重量的0.01％至70％。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明還有關(guān)制備包含其第一方面的氮雜環(huán)丁烷的組合物的方法，其中酌情制備主要賦形劑的混合物，對(duì)于固體或半固體賦形劑，如果必要的話，在加熱后如此；然后，如果必要的話，制備與其它添加劑的混合物；然后加入氮雜環(huán)丁烷衍生物(Ia)或(Ib)，酌情加入能增強(qiáng)權(quán)利要求1中所定義的通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物效力的活性成分，持續(xù)攪拌以獲得均一混合物。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明有關(guān)如下定義的成品藥盒所述藥盒含有如上定義的組合物以及包含能增強(qiáng)氮雜環(huán)丁烷衍生物(Ia)或(Ib)效力的活性成分的組合物。
成品藥盒中能增強(qiáng)氮雜環(huán)丁烷衍生物效力的活性成分優(yōu)選是西布曲明。
根據(jù)最后一個(gè)方面，本發(fā)明有關(guān)如下定義的成品藥盒所述藥盒含有依據(jù)第一方面的組合物以及包含激活腦多巴胺能神經(jīng)傳遞的藥物的組合物。
在首次大鼠臨床前研究中，口服施用式(I)藥物在0.5％甲基纖維素/0.2％吐溫80中的水混懸劑(劑量為10mg/kg)使得生物利用度非常低(3％)。第一種制劑方法曾經(jīng)使用25mg/mL(Ic)的Miglyol 812N溶液，選擇原因是藥物在油性組分中溶解度較高(在Miglyol 812中為35.9mg/mL)。此外，已知該賦形劑(中鏈甘油三酯)可被消化和可被法律法規(guī)接受(regulatoryacceptability)。這種制劑曾用于其它臨床前研究，使式(Ic)藥物在大鼠中的生物利用度升高(1mg/kg和10mg/kg劑量分別為13％和37％)。然而，在首次人類(lèi)研究中，觀察到重要的食物效應(yīng)和個(gè)體間差異禁食條件下的最大耐受劑量約為100mg，個(gè)體間差異為50％，而進(jìn)食條件下最大耐受劑量為前者的十分之一，個(gè)體間差異降為30％。
基于所有這些結(jié)果，研制新制劑的要求如下1.研制藥物濃度低的制劑(10mg/g而非25mg/g)；
2.提高生物利用度；3.降低個(gè)體間差異；4.減少食物效應(yīng)(進(jìn)食/禁食條件下)。
隨著可增加活性成分溶解的賦形劑的使用，興起了非標(biāo)準(zhǔn)制劑的研發(fā)。
因此，出于提高藥物溶解/吸收步驟的目的，已經(jīng)研究了其它脂類(lèi)賦形劑用于其它制劑。在“基于脂質(zhì)的制劑”方面做出努力，所述制劑由于賦形劑的表面活性劑性質(zhì)能原位形成均一且細(xì)微的乳劑或微乳劑或膠束溶液。的確，Miglyol顯示出乳化性質(zhì)，但是與水性介質(zhì)接觸時(shí)，它形成了非均一的粗乳劑(肉眼可見(jiàn)的大油滴)，這可以解釋體內(nèi)結(jié)果?！盎谥|(zhì)的制劑”包括純的油至含有重要量的表面活性劑和潛溶劑(較高極性)的混合油。首先測(cè)定了化合物(Ic)在窮舉的一系列脂質(zhì)和其它藥用潛溶劑中的溶解度。為化合物(Ic)制劑鑒別并選擇了三類(lèi)賦形劑-作為溶液施用的兩親性賦形劑(Phosal 50PG，Labrasol)，一旦接觸生理介質(zhì)即可自乳化(微滴大小1-10μm)。
-作為半固體基質(zhì)施用的兩親性賦形劑(Gelucire 44/14，維生素E TPGS)，通過(guò)形成膠束(微滴大小＜20nm)使藥物增溶。
-混有表面活性劑(Cremophor RH40或EL)和潛溶劑(Capryol 90)的脂質(zhì)賦形劑(Miglyol 812N)的混合物這種混合物在胃腸液中能原位自微乳化(液滴大?。?0nm)。
進(jìn)一步描述了所選擇賦形劑的所有化學(xué)組合物以及它們的理化性質(zhì)和其它主要特征。
在目前的工作中，所有所鑒定的制劑原型在用模擬胃腸液稀釋和溫育后就生理?xiàng)l件下的體外行為而言進(jìn)行了評(píng)價(jià)。研究了下列參數(shù)所獲得微粒分散液的微觀/宏觀方面；制劑溫育前后(存在或不存在腸酶)藥物溶解部分的測(cè)定；溫育后分散液的膠體穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)。所獲得結(jié)果允許進(jìn)行第一次篩選，用以鑒定可能有興趣進(jìn)行體內(nèi)研究的制劑原型。


圖1-化合物(Ic)水溶液濾器尺寸對(duì)所回收化合物(Ic)部分的影響。
圖2-化合物(Ic)脂質(zhì)制劑介質(zhì)對(duì)于37℃攪拌2小時(shí)并過(guò)濾(2μm)后的化合物(Ic)濃度的影響。
圖3-化合物(Ic)微乳制劑在3只不同Beagle犬中的PK曲線。
圖4-化合物(Ic)的Phosal 50PG制劑在3只不同Beagle犬中的PK曲線。
圖5-化合物(Ic)的Labrafil/Labrasol制劑在3只不同Beagle犬中的PK曲線。
圖6-化合物(Ic)的Miglyol 812N制劑在3只不同Beagle犬中的PK曲線。
前言賦形劑說(shuō)明(i)維生素E TPGS(Eastman Chemicals)維生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)是天然來(lái)源的維生素E的水溶性衍生物，非動(dòng)物來(lái)源。
(ii)Phosal 50PG(Aventis Nattermann)Phosal 50PG是含有至少50％PC和丙二醇的磷脂酰膽堿濃縮物。組成為磷脂酰膽堿，約56.8％；丙二醇，約38％；向日葵單/二甘油酯，約3％；大豆脂肪酸，約2％；抗壞血酸棕櫚酸酯，約0.2％；乙醇加至100％。它從大豆卵磷脂開(kāi)始合成，經(jīng)純化為Phospholipon，然后溶解于液體載體系統(tǒng)中。Nattermann Phospholipid GmbH還出售其它以各種形式溶解的磷脂。例如，Phosal53MCT，它是含有溶于如下定義的載體系統(tǒng)中的磷脂酰膽堿的形式所述的載體系統(tǒng)包含辛酸/葵酸甘油三酯、乙醇、硬脂酸甘油酯、油酸和抗壞血酸棕櫚酸酯。磷脂酰膽堿的含量為約56+3％w/w。
(iii)Labrasol(Gattefosse)Labrasol(辛酰己?；垡叶?8甘油酯)是飽和的聚乙二醇化甘油酯，含有聚乙二醇(PEG)的甘油單-、二-及三-酯和單-及二-脂肪酸。這種得自植物和石油化學(xué)來(lái)源的兩親性油可溶于水。
(iv)Labrafil(Gattefosse)LabrafilM 1944 CS(油酸聚乙二醇-6甘油酯)是可分散于水的兩親性油(HLB 4)，來(lái)自于所選定的高純度植物油。這種賦形劑允許提高制劑原型的親脂性質(zhì)，目的在于通過(guò)形成細(xì)小分散液來(lái)改善活性成分在胃腸液中的溶解。此外，這種物質(zhì)與膽固醇和磷脂混溶，可以以非主動(dòng)機(jī)制通過(guò)膜(被動(dòng)擴(kuò)散)。
(v)Gelucire(Gattefosse)Gelucire44/14(月桂酰聚乙二醇-32甘油酯)是飽和的聚乙二醇化甘油酯，含有聚乙二醇(PEG)的甘油單-、二-及三酯和單-及二-脂肪酸。Gelucire44/14得自于氫化棕櫚仁油與PEG 1500的反應(yīng)。
(vi)Miglyol 812被描述為通過(guò)水解、對(duì)所得脂肪酸進(jìn)行分餾和重酯化從可可椰子(Coco nucifera L.)胚乳的堅(jiān)硬干燥部分提取的一種不揮發(fā)油。它包含僅短鏈和中鏈脂肪酸甘油三酯的混合物，其中不少于95％為飽和辛酸和癸酸。它是無(wú)色至微黃色油狀液體，這種液體實(shí)際上無(wú)嗅無(wú)味。
(vii)Cremophor RH40是聚乙二醇40氫化蓖麻油。這種物質(zhì)通過(guò)環(huán)氧乙烷與氫化蓖麻油的反應(yīng)得到。它為白色半固體糊狀，在30℃時(shí)液化。它具有非常微弱的特征性氣味，其水溶液略有味道。
(viii)Cremophor EL是聚乙二醇35蓖麻油(聚氧乙烯三蓖麻酸甘油酯，聚乙二醇蓖麻酸甘油酯)。這種物質(zhì)通過(guò)環(huán)氧乙烷與蓖麻油的反應(yīng)得到(德國(guó)藥典質(zhì)量)。Cremophor EL是淺黃色油狀液體(25℃時(shí)的粘度為700-850cP)，其在T＞26℃時(shí)是澄清的。它具有輕微但特征性的氣味，且在加熱至26℃時(shí)完全液化。
(ix)Capryol 90是丙二醇單辛酸酯。這種得自于植物和石油化學(xué)來(lái)源的物質(zhì)不溶于水。
液體
第一步是確定化合物(Ic)在窮舉的一系列脂質(zhì)和其它藥用潛溶劑(包括植物油、脂類(lèi)組分、表面活性劑、親水性組分和磷脂)中的溶解度。溶解度測(cè)定的方案在附件中有報(bào)道。
表1-溶解度數(shù)據(jù)
表2-增補(bǔ)溶解度數(shù)據(jù)
在確定溶解度之后，我們的目標(biāo)是考慮活性成分的溶解度、它們的法律法規(guī)可接受性和它們提高藥物生物利用度的能力(通過(guò)溶解改善或吸收增加)來(lái)選擇數(shù)種賦形劑。
關(guān)于第三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，基于以下幾點(diǎn)選擇賦形劑1.它們能夠溶解親脂活性成分和在胃腸液中被分散或溶解的兩親性特性(HLB＞10)(Labrasol、Gelucire 44/14、Phosal 50PG、維生素E TPGS)；2.它們?cè)诨旌衔镏斜晃改c液稀釋后通過(guò)油、親水性表面活性劑(HLB＞10)和親脂性輔助表面活性劑(HLB＜10)的良好組合(Miglyol 812/Cremophor RH40/Capryol 90)原位形成微乳的能力。
關(guān)于Phosal 53MCT，賦形劑物理穩(wěn)定性的主要問(wèn)題導(dǎo)致了選擇Phosal50PG作為另一選擇對(duì)象。的確，所觀察到的賦形劑相分離不僅涉及存放于Aventis的批次，而且還涉及存放于Nattermann的批次。Phosal 50PG表現(xiàn)出非常好的物理穩(wěn)定性。
所選擇賦形劑的主要特征在下表中描述表3-所選擇賦形劑的主要特征
表1-所選擇原型的描述原型1
原型2
原型3
原型4
對(duì)于Labrasol原型，原型中Labrasol的最大含量為60％(重量比)，因?yàn)樵诟吆繒r(shí)與膠囊殼中明膠的不相容性的風(fēng)險(xiǎn)增加。Labrasol含量更高的制劑可用于不由明膠制成的膠囊。為了完成該制劑的原料組合物，決定使用親脂性組分Labrafil M 1944CS(HLB 4)，重量比為40％(w/w)。
含有兩親性表面活性劑/輔助表面活性劑聯(lián)合的任何制劑均導(dǎo)致形成多種膠束狀態(tài)。我們的目的在于開(kāi)發(fā)能與生理液體自發(fā)形成微乳劑的制劑原型。
微乳劑可以定義為透明、各向同性的熱力學(xué)穩(wěn)定液體。結(jié)果，微乳劑可以被無(wú)限稀釋。透明度是它們的包含微小液滴大?。?00nm的微觀結(jié)構(gòu)的結(jié)果。
制藥所感興趣的主要性質(zhì)是高的藥物溶解能力；稀釋能力；膠束溶液中分子原位離去；分散為更易于被吸收的液滴大小的能力。
賦形劑的選擇根據(jù)文獻(xiàn)和由微乳制劑中所述賦形劑所得的溶解度結(jié)果，選擇下列組分，目的在于開(kāi)發(fā)一種微乳劑原型-油相Miglyol 812-表面活性劑Cremophor RH 40-輔助表面活性劑Capryol 90-水相生理液體。
偽三元圖該三元圖的設(shè)計(jì)可以確定能給出微乳劑區(qū)間的賦形劑比率。微乳劑是四元系統(tǒng)，它們的圖示需要以三維圖表示。然而，為了簡(jiǎn)化這種表示法，采用偽三元圖。
假設(shè)該微乳劑是下列成分的偽三元混合物1.水相2.油相(Miglyol 812N)3.表面活性劑/輔助表面活性劑(Cremophor RH 40/Capryol 90)。
方案首先，限定S/CoS的比率測(cè)試了4個(gè)不同比率(1∶1，2∶1，3∶1和4∶1)。對(duì)于每個(gè)比率，通過(guò)以下設(shè)定來(lái)設(shè)計(jì)偽三元圖*油相百分比(20％、40％、60％和80％)*S/CoS聯(lián)合的百分比(100％低于油相百分比)然后逐滴加入水相。由此每個(gè)“組分”的百分比在每次加入水后改變。外觀由混濁變?yōu)榘胪该饕约坝砂胪该髯優(yōu)闇啙?，顯示了微乳劑區(qū)間的邊界。此外，在無(wú)限稀釋前后測(cè)定液滴大小(Coulter Nanosizer N4+)，可確定微乳劑的形成。
在沒(méi)有活性成分存在下獲得偽三元圖，并在活性成分存在下再次進(jìn)行偽三元圖。
結(jié)果*在S/CoS比率為3∶1和4∶1時(shí)觀察到微乳劑區(qū)域(見(jiàn)偽三元圖)。在該區(qū)域內(nèi)，液滴大小約為25nm。
對(duì)在低的油相初始百分比(20％)(無(wú)論S/CoS比率(3∶1和4∶1)如何)和高含量的水(55％至86％)而言，獲得微乳劑區(qū)域。
自微乳化系統(tǒng)的初始組合物是
*在含有和不含有活性成分(濃度10mg/g)時(shí)微乳劑區(qū)域相同。液滴大小相同，為約25nm。
含(Ic)的自微乳化系統(tǒng)的初始組合物是
通過(guò)各向同性特征證實(shí)了微乳劑的形成。
粒徑為了證實(shí)微乳劑的形成，在貯存于破壞性條件后和用水或生理液體高度稀釋后考察了其熱力學(xué)穩(wěn)定性。
對(duì)以下樣品進(jìn)行檢測(cè)*S/CoS比率3∶1∶86％水，3％油相，8％Cremophor RH40和3％Capryol 90*S/CoS比率4∶1∶86％水，3％油相，9％Cremophor RH40和2％Capryol 90微乳劑的穩(wěn)定性通過(guò)測(cè)定在破壞性條件下貯存前后和稀釋后的液滴大小來(lái)驗(yàn)證。使用Coulter Nanosizer N4+設(shè)備來(lái)進(jìn)行該分析(準(zhǔn)彈性光散射)。
貯存于破壞性條件使樣品接受破壞性條件于50℃下2周，24小時(shí)溫度循環(huán)(-15℃至+50℃)。
于50℃貯存2周后所得的與多分散性指數(shù)相關(guān)的液滴大小(以nm表示)結(jié)果如下
在溫度循環(huán)后所得的與多分散性指數(shù)相關(guān)的液滴大小(以nm表示)結(jié)果如下
通過(guò)所應(yīng)用的處理沒(méi)有觀察到液滴大小的變化微乳劑的結(jié)構(gòu)對(duì)高溫或熱攻擊不敏感。
含有Cremophor EL的最終制劑制備Miglyol 812(液體)、Cremophor RH40(室溫下為半固體，凝固點(diǎn)28℃)和Capryol 90(液體)的混合物需要在60℃加熱混合物，以獲得均一的溶液。此外，對(duì)化合物的加熱可能影響化合物Ic的化學(xué)穩(wěn)定性。
考慮到上述兩個(gè)問(wèn)題，建議以Cremophor EL代替Cremophor RH40(來(lái)自同一化學(xué)家族)。
Cremophor EL，聚乙二醇35蓖麻油，是一種液體表面活性劑在制備過(guò)程中不需要加熱。
為了評(píng)價(jià)Cremophor EL與Cremophor RH40相比的吸引力，進(jìn)行兩項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)3∶1的表面活性劑/輔助表面活性劑比例進(jìn)行偽三元圖設(shè)計(jì)和無(wú)限可稀釋度的試驗(yàn)。

·Miglyol 812N(Condea，批次508)·PEG 400-批次5056·Phosal 50PG(Aventis Nattermann，批次228188)·Labrafil 1944CS(Gattefossé，批次15195)·Labrasol(Gattefossé，批次22478)·Gelucire 44/14(Gattefossé，批次14236)·微乳(Cremophor RH40或EL，Capryol 90，Miglyol 812N)將稱(chēng)好的藥物(50mg)分散在賦形劑(至多5g)中，然后保持機(jī)械攪拌直至溶解。藥物在Phosal 50PG中的溶解是關(guān)鍵步驟(5小時(shí))，因?yàn)樗萌芤旱臐舛?10mg/g)與化合物Ic在Phosal 50PG中的最大溶解度(11.5mg/g)之間的差異較小。
·化合物Ic·維生素E TPGS(Eastman Chemicals，批次90001000)將稱(chēng)好的藥物(50mg)分散在熔化的賦形劑(5g)中，然后在50-60℃下保持機(jī)械攪拌直至溶解。將混合物倒入栓劑模具中，冷藏過(guò)夜。為了研究穩(wěn)定性，將熔化的混合物倒入硬明膠膠囊(1號(hào))中并冷藏過(guò)夜。然后除去明膠殼。
選擇以下模擬介質(zhì)用于本試驗(yàn)■胃介質(zhì)USP，pH 1.2■禁食腸介質(zhì)，pH 6.8(參考Dressman等人，Pharm.Res.，1998)■進(jìn)食腸介質(zhì)，pH 5(參考Dressman等人，Pharm.Res.，1998)表2-模擬胃腸介質(zhì)組合物
所有化合物(Ic)制劑(400mg)以1∶50在胃介質(zhì)、禁食或進(jìn)食腸介質(zhì)(20ml)中稀釋?zhuān)缓笥?7℃和機(jī)械攪拌(300rpm)下溫育2小時(shí)。在過(guò)濾(0.2或2μm)前后經(jīng)HPLC測(cè)定藥物濃度。
膠體穩(wěn)定性和自乳化性質(zhì)的測(cè)定本研究的目的是評(píng)價(jià)(Ic)制劑在胃腸介質(zhì)中溫育后的乳劑/微乳劑/膠束溶液的膠體穩(wěn)定性和自乳化性質(zhì)。因此，樣品以2μm過(guò)濾(能滯留大于2μm的油滴和大于2μm的藥物晶體)，然后用HPLC定量。在對(duì)藥物水溶液測(cè)試不同濾器尺寸(0.45、2和5μm)進(jìn)行篩選后，選擇濾器尺寸。的確，如圖1所示，采用任何濾器尺寸(0.45、2和5μm)均觀察到藥物的高滯留性，這意味著所存在的晶體大于5μm。濾器尺寸(在考察范圍內(nèi))不影響所滯留的部分，然而介質(zhì)組合物卻顯著影響所滯留的部分?？傊^(guò)濾的部分在胃介質(zhì)中為約1％，在禁食腸介質(zhì)中為2％，在進(jìn)食腸介質(zhì)中為4.5-5.5％。
下表報(bào)道的和附圖中例證的數(shù)據(jù)顯示與參比(Miglyol 812N和PEG400)相比，任何所測(cè)試的制劑表現(xiàn)出改善的行為，這證實(shí)了所選擇賦形劑在胃腸液存在下自乳化的能力。微乳劑(3∶1和4∶1)、用Vit E TPGS所獲得的膠束溶液和用Phosal 50PG所獲得的乳劑在任何介質(zhì)中是最均一穩(wěn)定的系統(tǒng)。納米晶體在腸介質(zhì)中是穩(wěn)定的，但在胃介質(zhì)中出現(xiàn)“絮凝”，致使藥物在濾器上全部滯留。用Labrafil/Labrasol和Gelucire 44/14所獲得的乳劑在過(guò)濾后所顯示的藥物濃度范圍為20-60％(Labrafil/Labrasol)和40-90％(Gelucire 44/14)。對(duì)于全部新制劑，除了Labrafil/Labrasol，未觀察到進(jìn)食條件(pH、卵磷脂及膽鹽的濃度)的影響。
表3-在預(yù)先用胃腸介質(zhì)溫育后經(jīng)過(guò)濾(2μm)后所回收的化合物(Ic)(μg/mL)(還參見(jiàn)圖1)
有關(guān)所配制藥物的自乳化性質(zhì)和膠體穩(wěn)定性的一般結(jié)論是所有所測(cè)試的制劑與參比(Miglyol 812N和PEG400)相比均顯示出改善的行為，這證實(shí)了所選擇賦形劑在胃腸液存在下的自乳化能力。微乳劑(3∶1和4∶1)、用Phosal 50PG所獲得的乳劑和用Vit E TPGS所獲得的膠束溶液是在任何介質(zhì)中最均一穩(wěn)定的系統(tǒng)。對(duì)于所有這些新制劑，除了Labrafil/Labrasol(在禁食腸介質(zhì)中，藥物濾過(guò)部分由60％降至20％)，沒(méi)有觀察到進(jìn)食/禁食條件對(duì)膠體穩(wěn)定性的影響。
對(duì)于人類(lèi)，可以理解，為了選擇最適宜的日劑量，應(yīng)當(dāng)考慮患者的體重、其一般健康狀態(tài)、年齡和所有可能影響治療效果的因素。優(yōu)選制備那些單位劑量含有0.1至50mg活性產(chǎn)品的組合物。
在通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物中，特別優(yōu)選下列產(chǎn)品■1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲磺?；?亞甲基]氮雜環(huán)丁烷)；■N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲磺酰胺；■N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲磺酰胺。
可以理解，含有這些產(chǎn)物的本發(fā)明的組合物是特別優(yōu)選的。
或者，當(dāng)引入第二種活性成分時(shí)，若聯(lián)合產(chǎn)品為西布曲明時(shí)，組合物可包含0.2至50mg。但是，該含量可以任選更低，可在0.2至10mg之間變化。
若聯(lián)合產(chǎn)品為L(zhǎng)-多巴，組合物可包含100至300mg、優(yōu)選250mg該第二種活性成分。
穩(wěn)定劑可例如是抗氧化劑，例如特別選自α-生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、BHT(丁基羥甲苯)、BHA(丁羥茴醚)、沒(méi)食子酸丙酯或蘋(píng)果酸。
防腐劑可例如選自焦亞硫酸鈉、丙二醇、乙醇或甘油。
在能夠調(diào)節(jié)粘度的試劑中，可被提及的是例如卵磷脂、磷脂、海藻酸丙二醇酯、海藻酸鈉或甘油。
能修飾組合物感觀性質(zhì)的試劑例如有蘋(píng)果酸、富馬酸、甘油、香草醛或薄荷腦。
當(dāng)使用上述添加劑時(shí)，后者占整個(gè)組合物重量的0.001％至5％。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物可如下獲得酌情將主要賦形劑混合(當(dāng)為固體或半固體賦形劑時(shí)，如果需要的話，在加熱后如此)；然后，如果需要的話，與其它添加劑混合；接著加入通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物，并酌情加入能增強(qiáng)通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物效力的活性成分，保持?jǐn)嚢枰缘玫骄换旌衔铩?br> 該方法的使用在下文實(shí)例中有更詳細(xì)的描述。
本發(fā)明的組合物可以以液體、固體或半糊狀提供。
它們特別適于以硬明膠膠囊或軟明膠膠囊或者以口服液的形式出現(xiàn)。
由于本發(fā)明的組合物的良好物理及化學(xué)穩(wěn)定性以及它們經(jīng)口服施用通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物所提供的生物利用度的提高，它們是特別有利的。
根據(jù)本發(fā)明的另一選擇，如上所定義的含有至少一種通式(Ia)或(Ib)活性成分的優(yōu)選組合物可以在施用能增強(qiáng)通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物效力的活性成分之前、同時(shí)或之后施用。
可以理解一方面包含如上所定義的本發(fā)明的優(yōu)選組合物且另一方面包含含有能增強(qiáng)通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物效力的活性成分的組合物的成品藥盒同樣落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。還可以理解成品藥盒可含有包含西布曲明或包含激活腦多巴胺能神經(jīng)傳遞的藥物的組合物作為能增強(qiáng)通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物效力的組合物。
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定的藥物組合物，包含在系統(tǒng)中的至少一種通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物， 或 其中，Ar是任選被一個(gè)或多個(gè)(C1-4)烷基、鹵素、NO2、CN、(C1-4)烷氧基或OH取代的芳香基團(tuán)或雜芳香基團(tuán)，任選與其它能增強(qiáng)通式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物效力的活性成分組合，其中所述系統(tǒng)包含(i)磷脂，或(ii)Miglyol、Capryol和Cremophor的組合。
2.如權(quán)利要求1所要求的藥物組合物，其中至少一種氮雜環(huán)丁烷衍生物是
3.如權(quán)利要求1所要求的藥物組合物，其中每克制劑含有至多200mg氮雜環(huán)丁烷衍生物。
4.如權(quán)利要求1-3中之一所要求的藥物組合物，其還包含其它添加劑，所述的添加劑選自穩(wěn)定劑、防腐劑、可能調(diào)節(jié)粘度的試劑或可以修飾例如感觀性質(zhì)的試劑。
5.如權(quán)利要求1所要求的藥物組合物，其中由氮雜環(huán)丁烷衍生而來(lái)的活性成分存在的量為整個(gè)組合物重量的0.01％至70％。
6.制備如權(quán)利要求1至5中之一所要求的組合物的方法，其中，酌情將主要賦形劑混合，當(dāng)為固體或半固體賦形劑時(shí)，如果需要的話，在加熱后如此；然后，如果需要的話，與其它添加劑混合；接著加入權(quán)利要求1所定義的氮雜環(huán)丁烷衍生物，并酌情加入能增強(qiáng)如權(quán)利要求1所定義的式(Ia)或(Ib)氮雜環(huán)丁烷衍生物效力的活性成分，保持?jǐn)嚢枰缘玫骄换旌衔铩?br> 7.成品藥盒，含有如權(quán)利要求1或2所要求的組合物以及包含能增強(qiáng)權(quán)利要求1所定義的氮雜環(huán)丁烷衍生物效力的活性成分的組合物。
8.如權(quán)利要求7所要求的成品藥盒，其中能增強(qiáng)氮雜環(huán)丁烷衍生物效力的活性成分是西布曲明。
9.成品藥盒，含有如權(quán)利要求1或2所要求的組合物以及包含激活腦多巴胺能神經(jīng)傳遞的藥物的組合物。
全文摘要
含有氮雜環(huán)丁烷衍生物的乳化系統(tǒng)。本發(fā)明涉及新的氮雜環(huán)丁烷衍生物口服施用制劑。
文檔編號(hào)A61K31/135GK1822830SQ200480020643
公開(kāi)日2006年8月23日 申請(qǐng)日期2004年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月18日
發(fā)明者S·科泰, M-T·佩拉基亞, V·博比諾 申請(qǐng)人:安萬(wàn)特醫(yī)藥股份有限公司