專利名稱：包含由液體不透過(guò)性而氣體可透過(guò)性層包衣的組分的組合物及其在治療皮膚和其它外分 ...的制作方法
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本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)疾病的治療，尤其涉及至少以外分泌腺的阻塞或其它機(jī)能障礙為部分特征的醫(yī)學(xué)疾病，該外分泌腺尤其指的是外分泌腺導(dǎo)管，特別指的是汗腺導(dǎo)管。
在西方發(fā)達(dá)社會(huì)如英國(guó)和美國(guó)，人們患許多慢性疾病(如原發(fā)性高血壓、哮喘、胃腸道炎癥)的可能性正在增加，盡管有昂貴的醫(yī)療干預(yù)，這些疾病的發(fā)病率仍持續(xù)上升。
已經(jīng)知道這些慢性情況中的一些與外分泌腺的導(dǎo)管阻塞有關(guān)。如眾所周知汗腺導(dǎo)管的阻塞和殘留的汗可以導(dǎo)致粟粒疹，其就是以痱子而熟知的急性炎癥皮膚疾病。
據(jù)估計(jì)成年人有2到4百萬(wàn)的汗腺，具有通向皮膚表面的導(dǎo)管。已知汗是主要包含水的流體，還含有廢物，如尿素、Na+和其它鹽。
當(dāng)汗腺管被阻塞時(shí)出現(xiàn)粟粒疹。因此汗不能到達(dá)皮膚表面，且被阻塞于上皮或真皮中，在其中引起常伴有嚴(yán)重騷癢的刺痛感。甚至當(dāng)導(dǎo)管被阻塞時(shí)，汗腺仍繼續(xù)排出流體且正在阻塞位置下面，汗的壓力使導(dǎo)管破裂，使得汗進(jìn)入周?chē)つw中。如果因?yàn)榍榫w、熱或運(yùn)動(dòng)的原因而使汗增多，則對(duì)周?chē)つw的危害將更大。
根據(jù)所述阻塞發(fā)生的深度，可出現(xiàn)不同類型的損害。在上皮最上層的導(dǎo)管阻塞導(dǎo)致具有無(wú)癥狀的表面小泡的晶狀粟粒疹，而發(fā)生在上皮較深處并帶有炎癥的阻塞導(dǎo)致紅色粟粒疹，其以紅色病痕和出現(xiàn)騷癢和軟的紅色斑或丘疹為特征。這種類型的粟粒疹可被感染和成為膿皰，且很討厭，當(dāng)前的治療包括在冷的環(huán)境種保持幾個(gè)星期，并且局部應(yīng)用純羊毛脂，其具有暫時(shí)效果。
如果導(dǎo)管阻塞發(fā)生在真皮上表面，該層富含神經(jīng)末梢(騷癢層)，就會(huì)出現(xiàn)又疼又癢的炎癥，這是以前未知的粟粒疹類型，由本發(fā)明人鑒別(命名為粟粒疹3型)，據(jù)信其導(dǎo)致遺傳性過(guò)敏皮炎或濕疹。
在最深和最嚴(yán)重的粟粒疹類型中，稱為深部粟粒疹，導(dǎo)管阻塞發(fā)生在導(dǎo)管進(jìn)入真皮乳頭的進(jìn)口附近，導(dǎo)致細(xì)微的無(wú)癥狀的、肉色丘疹。在深部粟粒疹中，汗液向周?chē)つw擴(kuò)散，看不到且未被注意，使周?chē)?xì)血管破裂。本發(fā)明人認(rèn)為這就是原發(fā)性高血壓的潛在原因，因?yàn)樵絹?lái)越多的破裂的毛細(xì)管導(dǎo)致血液循環(huán)中的壓力升高，通常隨年齡持續(xù)升高。毛細(xì)管的破裂有時(shí)可以引發(fā)危險(xiǎn)的血栓的形成，特別是小腿。
對(duì)不適應(yīng)新環(huán)境的熱、但仍保持高的周?chē)h(huán)境溫度的人，或那些努力使自己處在高溫度中的人，可能患大面積急性深部粟粒疹。大量腺導(dǎo)管的阻塞使身體通過(guò)汗液蒸發(fā)來(lái)適當(dāng)降溫的能力喪失，可能導(dǎo)致熱衰竭或中暑。
粟粒疹也可發(fā)生于穿著密閉衣服人的進(jìn)行鍛煉或熱暴露部位。這是多種類型粟粒疹發(fā)生的普遍原因，例如在如采礦、消防、提供伙食和其它在熱環(huán)境中的體力工作的職業(yè)。
人的面部皮膚薄，僅為背部皮膚厚度約10％。面部皮膚的汗腺導(dǎo)管阻塞可能導(dǎo)致任何類型的皮膚粟粒疹，且本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)一般類型為紅色粟粒疹和粟粒疹3型(見(jiàn)上面)的結(jié)合，這種結(jié)合型粟粒疹通常是暫時(shí)的，但可能最終產(chǎn)生慢性紅斑、紅臉以及具有周期性發(fā)作的膿庖和丘疹的變紅。最終，尤其是對(duì)男性，將可能導(dǎo)致特殊的組織增生和損傷外貌的皮膚腫塊，如鼻贅，鼻子根部增生肥大。本發(fā)明人認(rèn)為這種粟粒疹類型的結(jié)合也可以導(dǎo)致特征為紅線的酒渣鼻，或毛細(xì)血管擴(kuò)張，所述的其特征表征。面部和其它皮膚的脂肪外分泌導(dǎo)管阻塞引起常伴有酒渣鼻的尋常痤瘡的一般病癥。
此外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，尤其對(duì)于女性，外分泌導(dǎo)管的阻塞可能引起在真皮中充滿汗液的液泡。如果皮膚的受累區(qū)域受到壓力，如大腿和臀部坐著時(shí)的接觸區(qū)域，脂肪組織通過(guò)邊沿的連接組織于擠壓真皮中，產(chǎn)生典型的不規(guī)則凹痕，即熟知的脂肪團(tuán)。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)牛皮癬疾病可能是由皮膚損傷引起的粟粒疹一種類型，微生物感染密封于汗液導(dǎo)管阻塞下面。
本發(fā)明人還認(rèn)識(shí)到，許多其它疾病受到除了皮膚外的組織中外分泌導(dǎo)管阻塞或其它機(jī)能障礙的影響。
本發(fā)明人認(rèn)為，頭部外分泌導(dǎo)管的阻塞可能引起到腦部的血液循環(huán)的收縮或中斷，其本身可以引起偏頭痛。此外，這種慢性阻塞可能導(dǎo)致多種類型的神經(jīng)退行性疾病。
本發(fā)明人確定，肺粘膜表面的外分泌腺的阻塞引起哮喘。本發(fā)明人也認(rèn)為，過(guò)敏性鼻炎或花粉熱由鼻子內(nèi)部粘膜表面外分泌腺的阻塞引起。
任何外分泌腺的阻塞可能影響胸部的皮膚，其通過(guò)汗腺和導(dǎo)管得到很好的補(bǔ)給。同樣，在整個(gè)成人期間，女性的胸部有自乳腺的一定程度的流體分泌活動(dòng)，甚至在明顯沒(méi)有泌乳時(shí)。此外乳狀排出物也可能是由可刺激乳液的生成的藥物或激素，或機(jī)械地刺激乳頭的原因。本發(fā)明人認(rèn)為，乳腺導(dǎo)管受到與外分泌汗液導(dǎo)管相同方式的阻塞和破裂，且這種阻塞引起女性胸部的腫塊、囊腫、疼痛和壓痛。因此，本發(fā)明人相信這些疾病受到外分泌功能的影響。
同樣地，本發(fā)明人認(rèn)為，男性前列腺導(dǎo)管的阻塞引起其增生和壓迫。
此外，干眼結(jié)膜炎和青光眼可以由外分泌導(dǎo)管的阻塞引起，且胃腸道的粘膜表面的外分泌腺的阻塞或機(jī)能障礙是許多炎癥疾病，包括胃炎和結(jié)腸炎的一個(gè)原因。另外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)這種胃腸道炎癥，尤其是腸道炎癥，可能引起自身免疫反應(yīng)，自身免疫反應(yīng)可能引起疾病如克羅恩病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊椎炎、多發(fā)性硬化癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、多囊性卵巢綜合癥、二尖瓣綜合癥、I型糖尿病、硬皮病、自身免疫甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)和許多其它疾病。
肺和胃腸道的外分泌管道的阻塞或機(jī)能障礙認(rèn)為涉及粘膜表面先天免疫性的損失，從而使患者面向空氣或流體產(chǎn)生感染。因此本發(fā)明人建議，應(yīng)該對(duì)可能暴露在病原體中的人的這種情況進(jìn)行消除，如病人和醫(yī)院的工作人員，且在任何醫(yī)療程序或藥物程序前開(kāi)始進(jìn)行，包括接種疫苗。
同樣，特別對(duì)年齡較大的人，他們皮膚中有大面積的外分泌腺阻塞，缺少皮膚抗菌肽的保護(hù)，可能導(dǎo)致固有的或一般的病原體很容易通過(guò)皮膚進(jìn)入，可能引起嚴(yán)重的感染。
眾所周知，II型糖尿病與高血壓和血清高血糖癥有關(guān)，其另外通常受到胰島素激素的控制。本發(fā)明人的論點(diǎn)是以與外分泌導(dǎo)管相同的方式，胰腺導(dǎo)管功能是產(chǎn)生胰島素。受到高血糖癥刺激的胰島素過(guò)渡分泌在經(jīng)由導(dǎo)管的通道中得到緩解，且這種改變的胰島素不再有效，這就是“胰島素抵抗”，公知的II型糖尿病的原因。
此外，本發(fā)明人認(rèn)為，胃、腸、肝臟和胰腺的激素的過(guò)渡分泌導(dǎo)致這些激素部分失去正常功能，引起失去對(duì)食欲的控制。這樣，任何對(duì)肥胖的減肥程序可以通過(guò)包括外分泌導(dǎo)管產(chǎn)生的激素的治療來(lái)得到協(xié)助。
本發(fā)明的目的是提供粟粒疹和部分地由外分泌導(dǎo)管的阻塞或其它機(jī)能障礙引起的其它病癥的治療。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了氯化鈉在藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用，其被配制為不能穿過(guò)上皮屏障，該藥物是治療至少通過(guò)外分泌腺的阻塞或其它機(jī)能障礙為部分特征的醫(yī)學(xué)疾病。例如，可能是外分泌導(dǎo)管的阻塞或機(jī)能障礙。
特別地，該氯化鈉可由試劑所包衣，該試劑可形成不能透過(guò)液體但可以透過(guò)氣體的層。在本發(fā)明的本方面和其它方面，所述包衣試劑可以阻止穿過(guò)物質(zhì)或試劑(如氯化鈉)的包衣，所述物質(zhì)或試劑由其包裹?？梢哉J(rèn)為所述包衣為對(duì)氯化鈉的封裝(或?yàn)橄旅嬖斒龅钠渌碌奈镔|(zhì))。這樣，病人施用該物質(zhì)(所述氯化鈉或其它下面詳述的試劑，被所述試劑包衣或包裹)可導(dǎo)致對(duì)所述氯化鈉(或其它下面詳述的物質(zhì))無(wú)新陳代謝改變、化學(xué)改變、或減少。
氯化鈉(如氯化鈉晶體或顆粒)周?chē)陌驴梢允遣煌高^(guò)任何液體但透過(guò)氣體的屏障，其阻止氯化鈉流入(如被吸收時(shí))身體或流到身體上。所述試劑可以是陶瓷制品(如黏土或無(wú)機(jī)非金屬材料)、聚合物或天然蠟。
至于氯化鈉，其可以被包裹以形成球體，如直徑為1至10mm。例如所述球體可以包括由蜂蠟包衣的氯化鈉晶體，所述蜂蠟被玉米淀粉和滑石粉硬化。
氯化鈉或一般的鹽(化學(xué)式為NaCl)在世界的許多地方天然存在，如礦石、巖鹽和鹽湖中的混合蒸發(fā)物。在質(zhì)量上，氯化鈉含有60.663％的氯元素(Cl)和39.337％的鈉元素(Na)。
氯化鈉可以為結(jié)晶形態(tài)，氯化鈉晶體為立方體結(jié)構(gòu)，且代表為根據(jù)本發(fā)明的第一方面所使用氯化鈉的優(yōu)選形態(tài)。
更優(yōu)選氯化鈉被包衣劑包裹，所述試劑可以將氯化鈉晶體包裹，所述包衣不可透過(guò)液體但可透過(guò)氣體。本發(fā)明人稱這樣包裹的晶體為“Sensezero治療惰性試劑(Sensezero Therapeutic Inert Agent)”。
包裹的氯化鈉晶體代表了本發(fā)明的重要特征。因此，根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了醫(yī)學(xué)上有效的化合物作為藥物的用途，該化合物由試劑包衣以形成液體不可透過(guò)但氣體可透過(guò)的層。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明第二方面的包衣可以應(yīng)用于許多醫(yī)學(xué)上有用的化合物，最優(yōu)選化合物為氯化鈉。
根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)方面，所述涂層可以為任何液體不可透過(guò)但氣體可透過(guò)的屏障，其阻止所述氯化鈉(或下面詳述的其它物質(zhì))進(jìn)入身體(當(dāng)被吸收時(shí))或流到身體上。所述試劑可以是陶瓷制品(如粘土或無(wú)機(jī)非金屬材料)、聚合物或天然蠟。這樣，氯化鈉晶體或顆?？梢员环湎炌扛?，所述蜂蠟被玉米淀粉和滑石粉硬化。
應(yīng)當(dāng)指出，雖然氯化鈉不是通常認(rèn)為的醫(yī)學(xué)上有效果的物質(zhì)，但當(dāng)其應(yīng)用在本發(fā)明的多個(gè)方面，氯化鈉是醫(yī)學(xué)上有效的。
在本發(fā)明第二方面的優(yōu)選實(shí)施方案中，氯化鈉被包裹成球體，其直徑約為1至10mm，優(yōu)選3至8mm，更優(yōu)選6mm。所述球體可以包括涂覆蜂蠟的氯化鈉晶體(其可以被壓縮)，所述蜂蠟被少量的玉米淀粉和滑石粉硬化。
由少量玉米淀粉和滑石粉硬化的蜂蠟包衣，其與現(xiàn)有技術(shù)中的片劑和與其類似物是截然不同的，現(xiàn)有技術(shù)中的片劑和其類似物使用蠟來(lái)包衣或包裹(如蠟拋光藥片)。在此情況下，蠟為水可透過(guò)性，且用于起到使藥物緩慢或延遲釋放的效果，或用于改進(jìn)藥劑外觀。這就與本發(fā)明形成了對(duì)比，本發(fā)明中的包衣(甚至是蠟基質(zhì)包衣的情況)是水不可透過(guò)的但氣體可透過(guò)的。由玉米淀粉和滑石粉硬化地蜂蠟達(dá)到了所要求的水不可透過(guò)性。
應(yīng)當(dāng)指出，正常飲食中的氯化鈉不能達(dá)到本發(fā)明的效果，因?yàn)檫@種鹽可以通過(guò)胃腸道上皮上面吸收而吸入身體。根據(jù)本發(fā)明制備的鹽不會(huì)發(fā)生這種情況(如根據(jù)本發(fā)明的第二方面)。
下述的醫(yī)學(xué)疾病包括在可以通過(guò)使用根據(jù)本發(fā)明的氯化鈉來(lái)治療(預(yù)防地或當(dāng)癥狀出現(xiàn)時(shí))的疾病中晶狀粟粒疹、紅色粟粒疹、3型粟粒疹、深度粟粒疹、慢性紅斑、紅臉和具有膿皰和丘疹的周期性發(fā)作的變紅、組織增生、損傷外貌的皮膚腫塊、鼻贅、酒渣鼻、毛細(xì)血管擴(kuò)張、原發(fā)性高血壓、偏頭痛、神經(jīng)變性、脂肪團(tuán)(Cellulite)、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、花粉熱、異位性皮炎(Atopiceczema)、胸部腫塊和囊腫、前列腺增生、干眼結(jié)膜炎、青光眼、胃腸道炎癥、胃炎、結(jié)腸炎、克羅恩病(Crohn)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊椎炎、多發(fā)性硬化癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、多囊性卵巢綜合癥、二尖瓣綜合癥、I型糖尿病、硬皮病、自身免疫甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、II型糖尿病、與II型糖尿病相關(guān)的高血壓、尋常痤瘡和肥胖。
這里，通過(guò)“治療”指任何治療，其原意對(duì)人體或動(dòng)物體的任何紊亂或機(jī)能障礙的治愈、緩解、去除或減輕癥狀、或阻止或降低感染可能性。術(shù)語(yǔ)“治療”也包括對(duì)如皮膚疾病如脂肪團(tuán)(其被認(rèn)為是美容的，而不是身體疾病或機(jī)能障礙)的治療和人體或動(dòng)物體保持或促進(jìn)最佳健康或面部美容。同樣地，這里提及的“醫(yī)學(xué)上有效的”物質(zhì)是指用于治療的物質(zhì)，因此，醫(yī)學(xué)上有效的物質(zhì)包括可以用于疾病的治療或預(yù)防的物質(zhì)。
上面所述疾病的一般療法中優(yōu)選方法包括使用氯化鈉，以使其接近阻塞的外分泌腺導(dǎo)管?？梢岳斫猓然c的劑型和服用的精確方法由待治療的單獨(dú)疾病所決定。
還應(yīng)當(dāng)理解，氯化鈉的需要量由生物學(xué)活性和生物利用度決定，所述生物學(xué)活性和生物利用度依次由用于對(duì)鹽包衣的任何試劑的施用方式、物理化學(xué)性質(zhì)決定，且不論氯化鈉是以單獨(dú)治療或是組合治療使用。施用頻率也將受到多種因素的影響，尤其是待治療患者的健康狀態(tài)。
最佳的施用劑量可以由那些本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員來(lái)決定，且將根據(jù)待治療的特定疾病、所述制劑的濃度、施用方式和病情進(jìn)展而變化。由待治療特定患者所決定的另外的因素將導(dǎo)致需要調(diào)整劑量，包括患者年齡、體重、性別、飲食和施用時(shí)間。
根據(jù)本發(fā)明，上述不同類型的粟粒疹或其它疾病的治療可以包括將氯化鈉晶體接近皮膚放置。
可以通過(guò)任何將鹽晶體粘附到皮膚的方法來(lái)完成，但是優(yōu)選避免所述鹽和皮膚的直接接觸。優(yōu)選的方法包括使用膠粘帶和尼龍搭扣(Velcro)繃帶。然而，最優(yōu)選的將氯化鈉接近皮膚放置的方法是通過(guò)貼片。該述貼片可以是任何類型可提供的粘性裝置，其使氯化鈉晶體保持在緊靠皮膚的位置。本發(fā)明人稱這種貼片為“Sensezero治療惰性貼片(SensezeroTherapeutic Inert Patches)”。
這種貼片顯示了本發(fā)明的重要特征，且因此在本發(fā)明的第三方面提供了一種貼片，該貼片含有氯化鈉適用于粘附到皮膚上，所述貼劑適用于治療至少以外分泌腺的阻塞或其它機(jī)能障礙為部分特征的醫(yī)學(xué)疾病。
在本發(fā)明所述第三方面的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述貼片可以是適于粘附在皮膚上的任何類型的粘性膏藥，更優(yōu)選防水膏藥，最優(yōu)選低變應(yīng)原的防水膏藥。貼片可以為任何形狀，但優(yōu)選其為數(shù)字8的形狀。
根據(jù)本發(fā)明所述的第三方面的最優(yōu)選實(shí)施方案，其提供兩個(gè)在所述貼片上的純氯化鈉的球形顆粒，優(yōu)選所述氯化鈉顆粒分開(kāi)的間距保持在1至1000mm，但最優(yōu)選所述顆粒間距保持在30mm。顆粒的直徑優(yōu)選為1至10mm，但更優(yōu)選顆粒直徑為2.5mm且有包衣。所述包衣優(yōu)選如本發(fā)明第二方面所描述的包衣，且其包括水不可透過(guò)但氣體可透過(guò)的材料，所述材料防止氯化鈉穿過(guò)皮膚傳輸。
另一個(gè)將氯化鈉晶體接近皮膚放置的優(yōu)選方案是使用裝置，所述裝置臨時(shí)地且以治療目的不時(shí)緊靠皮膚放置氯化鈉晶體。本發(fā)明人稱其為″Sensezero治療裝置(Sensezero Therapeutic Device)″這種裝置顯示了本發(fā)明的一個(gè)重要特征，且因此在本發(fā)明的第四方面提供了一種裝置，包含適于維持醫(yī)學(xué)有效化合物的持器、能源和由臨時(shí)能源驅(qū)動(dòng)的傳動(dòng)裝置的貼劑，該貼片間斷性將化合物緊靠患者的皮膚放置。所述裝置可用于治療至少部分由外分泌腺阻塞或其它功能障礙引起的疾病。
根據(jù)本發(fā)明的第四方面，這種裝置可為由任何材料制造微型封閉裝置，優(yōu)選由塑料制成。所述裝置可以戴在患者的任何地方，但更優(yōu)選在患者的腹部或胸部。在套管內(nèi)可以有能量源，如低壓電池，還有電子計(jì)時(shí)器。傳動(dòng)裝置可以為彈簧回位推拉螺形管(spring return push-rod solenoid)。裝置可以適用于持有氯化鈉，優(yōu)選純氯化鈉晶體置于所述持器中。氯化鈉可以按照本發(fā)明第二方面的包衣來(lái)包被。這種被包被的氯化鈉是水不可透過(guò)但氣體可以透過(guò)的，因此可以防止鹽穿過(guò)皮膚傳輸。
日劑量可以以單獨(dú)施用給出?？蛇x擇地，所用的氯化鈉要求一天中兩次或許多次施用。例如，根據(jù)本發(fā)明的氯化鈉可以通過(guò)連續(xù)配戴許多天所述裝置來(lái)施用，并要求裝置在每小時(shí)內(nèi)被激活幾分鐘。作為選擇，患者可以采用包含一個(gè)貼片的日常劑量，貼片在每24小時(shí)后重新放置在皮膚的不同位置。
至少以外分泌導(dǎo)管的阻塞或其它機(jī)能障礙為部分特征的疾病可以由本發(fā)明所述的第一、第二、第三、第四方面包含的任何一個(gè)方法來(lái)治療。例如，根據(jù)本發(fā)明所述的第三方面的貼片可以用于腹部。
根據(jù)本發(fā)明，對(duì)不同類型的粟粒疹或其它疾病的治療可以包括將氯化鈉靠近皮膚放置，所述疾病至少以外分泌導(dǎo)管的阻塞或機(jī)能障礙為部分特征。所有疾病(皮膚和非皮膚)可以用同樣的方法治療(如在皮膚上使用根據(jù)本發(fā)明第三方面的貼片，或作為選擇，使用根據(jù)本發(fā)明第四方面的裝置)。通過(guò)同時(shí)使用根據(jù)本發(fā)明所述第二方面的包被化合物可以加強(qiáng)或增強(qiáng)治療，其也可以單獨(dú)治療。
在面部、腿或臂上的皮膚疾病可以通過(guò)在腹部或胸部放置根據(jù)本發(fā)明第三部分的貼片或放置根據(jù)本發(fā)明第四方面的裝置來(lái)治療，如果可能放在未被感染的皮膚上。優(yōu)選在多數(shù)情況下另外還使用根據(jù)本發(fā)明第二方面的包被化合物。非皮膚疾病可以用同樣的方法治療。一些治療學(xué)家可能希望使用根據(jù)本發(fā)明所述第三部分的貼片，或根據(jù)本發(fā)明第四方面的裝置，或根據(jù)本發(fā)明所述第二方面的包被化合物作為單一療法。對(duì)疾病治療成功后，上述三種方法中的一種可以作為預(yù)防藥定期使用。
但是，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明第二方面定義的氯化鈉形式，通過(guò)引入身體、口服或其它方法，對(duì)任何疾病的治療得到協(xié)同地加強(qiáng)。
可以理解，本發(fā)明(在其所有方面)對(duì)治療病人特別有用。然而患者可以是任何獸醫(yī)關(guān)心的其它哺乳動(dòng)物。
雖然本發(fā)明人不希望被任何假設(shè)所束縛，可以相信的是，氯化鈉可用于至少以由下面原因引起的外分泌導(dǎo)管的阻塞或其它機(jī)能障礙為特征的醫(yī)學(xué)疾病的治療。
本發(fā)明人已考慮到在發(fā)達(dá)社會(huì)現(xiàn)代人的行為，并且發(fā)現(xiàn)從原始遺傳習(xí)慣性(original genetic habituation)(即在自然環(huán)境中人的狀態(tài))到不良習(xí)慣性(adverse habituation)(即人的非自然或現(xiàn)代的環(huán)境)的轉(zhuǎn)變可以導(dǎo)致許多健康問(wèn)題，包括粟粒疹和上面提到的那些疾病。據(jù)這種轉(zhuǎn)變可以表現(xiàn)在外分泌腺，以及特別是汗腺的生理學(xué)改變上。
本發(fā)明人認(rèn)為，正常的汗腺排汗或在基礎(chǔ)水平或在較高水平。這種汗腺的雙重狀態(tài)被認(rèn)為是自然狀態(tài)，且本發(fā)明人將此狀態(tài)命名為汗腺的原始遺傳習(xí)慣性。
在這種自然狀態(tài)，所有汗腺在基礎(chǔ)水平持續(xù)產(chǎn)生汗液。通常漸增的鍛煉或暴露在熱中導(dǎo)致越來(lái)越多的汗腺變?yōu)檩^高水平。有規(guī)律的用力鍛煉或暴露在熱中對(duì)保持汗管的所述遺傳適應(yīng)狀態(tài)是必要的，因?yàn)樗麄兡軐?dǎo)致汗液的大量流動(dòng)，其因?yàn)榭焖倭鲃?dòng)流體的物理推動(dòng)而導(dǎo)致清潔導(dǎo)管。
不是有規(guī)律鍛煉的人、遇到如壓力的情緒的人以及居住在人工的和溫和的氣候中的人經(jīng)歷比基礎(chǔ)水平稍高的汗液排出的重復(fù)事件。因此本發(fā)明人認(rèn)為，結(jié)果是通過(guò)導(dǎo)管再吸收的鈉被固定在一個(gè)稍高的水平，使該導(dǎo)管保持在不良習(xí)慣性狀態(tài)，甚至對(duì)汗液的刺激停止。這種獲得狀態(tài)使患者易患與汗腺的阻塞相關(guān)的紊亂，因?yàn)楹挂褐械柠}分下降到低于通過(guò)抗菌肽以抗微生物病原體所需的有效皮膚保護(hù)的水平。這就使微生物能夠進(jìn)入導(dǎo)管，因此其由接著發(fā)生的免疫反應(yīng)所阻塞。
在上述醫(yī)學(xué)疾病的可能治療研究的最初階段，本發(fā)明人認(rèn)為在最初進(jìn)化時(shí)代存在的海洋單細(xì)胞原核生物。同現(xiàn)代細(xì)胞一樣，這些原核細(xì)胞主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)或轉(zhuǎn)運(yùn)出鈉以保持內(nèi)部環(huán)境的低鈉。因?yàn)槿魏伟讶芙恹}的水的身體受到濃度變化的影響，后面跟隨著自然流動(dòng)和分層現(xiàn)象，本發(fā)明人得出結(jié)論，為了生存，最早的原核生物必須能夠檢測(cè)內(nèi)部和外部溶解的分子的成分，并依照信息作出反應(yīng)。本發(fā)明人稱這種檢測(cè)能力為“sensezero″。
于是本發(fā)明人繪制了被流體包圍的人體，有與氣態(tài)的流體，即空氣，接觸的皮膚和肺，及與液體接觸的胃腸道。本發(fā)明人得出結(jié)論，如果身體都能感覺(jué)到所述氣體和液體環(huán)境中的過(guò)剩鈉的存在，處于不良習(xí)慣性的外分泌腺可以自由地重置為遺傳習(xí)慣性。
因此，根據(jù)本發(fā)明，治療和預(yù)防粟粒疹和上面提到的疾病的基礎(chǔ)是給在空氣和在液體環(huán)境中的身體提供一定量的鈉，其可認(rèn)為是指示過(guò)剩以允許重置為遺傳習(xí)慣性。此外，為了防止身體對(duì)氯化鈉降低敏感性以及治療效果的逐漸減弱，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，必須計(jì)劃預(yù)防和治療以使身體可以感覺(jué)到新的另外的鈉鹽而不吸收它。因此，根據(jù)本發(fā)明使用的鹽應(yīng)制備成不能穿過(guò)上皮屏障。
大家還知道，在多細(xì)胞動(dòng)物中，復(fù)雜的細(xì)胞信號(hào)傳輸系統(tǒng)用于活動(dòng)如生存和凋亡，且這些信號(hào)影響或控制健康的保持和疾病的發(fā)展。
本發(fā)明人還指出，許多為進(jìn)入身體循環(huán)而制備的藥物實(shí)際上在身體中不被代謝，但可認(rèn)為是通過(guò)它們的存在達(dá)到了其治療效果，且然后無(wú)變化地排泄出。
因此本發(fā)明人得出結(jié)論，許多藥物可以通過(guò)在體環(huán)境中的存在但沒(méi)有進(jìn)入循環(huán)而具有治療效果。體環(huán)境認(rèn)為是流體至于皮膚和肺流體為氣體，即空氣；至于胃腸道流體為液體。
本發(fā)明人不希望被任何假設(shè)所束縛，但是認(rèn)為在身體環(huán)境中而不是身體循環(huán)中存在的藥物影響細(xì)胞的信號(hào)傳輸和sensezero，且可能因此在藥物不在循環(huán)中時(shí)具有期望的治療效果。
因而，除了可適用于氯化鈉外，上面的發(fā)現(xiàn)和本發(fā)明上面的每個(gè)方面也可適用于摻入除氯化鈉以外的物質(zhì)的藥劑、貼片和裝置。特別地，本發(fā)明上述方面中的氯化鈉可以被辣椒素、二甲雙胍、水楊酸或水楊酸的衍生物代替。另外，氯化鈉可以被身體(如適當(dāng)?shù)娜梭w或動(dòng)物體，取決于任何藥物治療或治療的預(yù)期受體)內(nèi)源物質(zhì)、食物或藥物所替代。
目前非常多的化合物被制造用于治療的目的。天然存在的物質(zhì)，如植物材料，也制備用于治療目的。對(duì)于本目的，這些化合物和物質(zhì)稱作“藥物”。
藥物幾乎總是不適合于身體的化合物。同樣地，與內(nèi)源物質(zhì)不同，它們不是不斷地被形成和消除。因此藥物的吸收、生物利用度、分配和消除決定了藥物效果的起始、持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度。
在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的藥物吸收由它們的物理化學(xué)性質(zhì)、它們的制劑和施用途徑來(lái)決定。包含藥物和適當(dāng)賦形劑的實(shí)際劑量形式(如藥片、膠囊、溶液)可配制成制劑通過(guò)不同途徑使用，所述途徑包括口服、頰、舌下、直腸、非腸道、皮膚和吸入。吸收的先決條件是藥物溶解。例如固體藥物產(chǎn)品如片劑快速或緩慢地分解和解聚，但是吸收只可能在藥物進(jìn)入溶液后發(fā)生。
藥物被設(shè)計(jì)為進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)以起到預(yù)期的效果，因此那些藥物制劑領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員關(guān)心通過(guò)生物屏障而得到的有效傳輸、控制傳輸時(shí)間、分解和吸收、以及在循環(huán)中和治療目標(biāo)方面使生物利用度最大化。一些藥物穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞自身中。
在循環(huán)中的藥物也可以寬范圍的化學(xué)反應(yīng)在身體中代謝，所述化學(xué)反應(yīng)包括氧化、還原、水解、水合作用、共軛綴合、縮合和異構(gòu)化中，且這些反應(yīng)必須被仔細(xì)地預(yù)測(cè)不希望得到的代謝物可能很難從身體內(nèi)消除。也可能與其它藥物或內(nèi)源物質(zhì)發(fā)生有害的相互作用。
循環(huán)中的藥物可以隨著時(shí)間在組織或身體腔隙累積，且從而引起不期望的結(jié)果。循環(huán)中的藥物可以穿透其可能有害的區(qū)域，如穿過(guò)血-腦屏障或胎盤(pán)。
因此，在藥物的制備和測(cè)試中需要很高的技能，且當(dāng)前藥物的制備成本很高，經(jīng)常是數(shù)億英鎊。不過(guò)，幾乎所有的循環(huán)中藥物具有不期望的副作用，且可能對(duì)使用者有害。盡管政府機(jī)構(gòu)制定了非常嚴(yán)格的規(guī)則，在美國(guó)每年超過(guò)100,000的死亡歸因于經(jīng)批準(zhǔn)藥物的不良反應(yīng)。
因此，根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供了一種作為藥物應(yīng)用的制劑，該制劑包括醫(yī)學(xué)上有效的物質(zhì)由試劑包被或密封以形成液體不可透過(guò)但氣體可透過(guò)層。
本發(fā)明人稱其為“ActivSignal”(TM)類藥物。
試劑可以被配制為所述物質(zhì)不能穿過(guò)哺乳動(dòng)物的上皮屏障。試劑可以被配制為所述物質(zhì)不能穿過(guò)哺乳動(dòng)物的膜屏障。所述試劑可以被配制為所述物質(zhì)不能進(jìn)入哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中。
醫(yī)學(xué)上有效的物質(zhì)可以選自包括氯化鈉、辣椒素、二甲雙胍、水楊酸和水楊酸的衍生物。其可以選自包括身體內(nèi)源物質(zhì)、食物和藥物。
制劑可以通過(guò)多種方法配制，包括口的、頰的、鼻的、舌下的、直腸的、非腸道的、局部的、皮膚的和吸入的施用和使用。所述配劑包括毫微粒(nanoparticle)形狀和微粒(microparticle)形狀。
例如，所述制劑可以為藥丸、片劑、錠劑、大藥丸、膠囊、囊片、顆粒劑、毫微?；蛭⒘Ｐ螤睢Ｆ淇赡転槿鐟腋◇w、乳膏或糊劑的粒狀、毫微?；蛭⒘?。
本發(fā)明的所述第五方面提供了具有治療效果而藥物進(jìn)入循環(huán)沒(méi)有不良副作用的藥物，所述副作用如累積、毒性或患者可能的服用過(guò)量。本發(fā)明的所述藥物具有一致的治療效果，因?yàn)椤皠┝俊笔遣蛔兊模覜](méi)有代謝的變化或通過(guò)產(chǎn)物的代謝。本發(fā)明可以通過(guò)排出濕氣以改進(jìn)藥物外殼的壽命。在本發(fā)明中，一些身體內(nèi)源物質(zhì)可以被用于治療作用，因?yàn)檫@些物質(zhì)配制后不進(jìn)入循環(huán)，這些物質(zhì)在循環(huán)中沒(méi)有作用。
根據(jù)權(quán)利要求26-29中任一項(xiàng)的制劑，被制備為使用貼片以保持所述的制劑接近或緊靠患者的皮膚。
所述制劑可以被植入患者身體內(nèi)。
所述試劑可以為陶瓷制品、聚合物、天然蠟或被玉米淀粉和滑石粉硬化的蜂蠟。
所述物質(zhì)可以為氯化鈉、辣椒素、二甲雙胍、水楊酸或水楊酸的衍生物。
所述物質(zhì)可以為身體內(nèi)的內(nèi)源物質(zhì)、食物物質(zhì)、植物物質(zhì)或藥品。
這種制劑可與至少一種成分被設(shè)計(jì)以傳送到溶液中的制劑相結(jié)合，尤其是為了治療目的與至少一種成分被設(shè)計(jì)以傳送到的溶液中的制劑結(jié)合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述活性組分與賦形劑天然蜂蠟、玉米淀粉和滑石粉一起被配制為口服片劑。這種制備方法對(duì)于本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員是公知的。在整個(gè)制藥工業(yè)中，由于低的生產(chǎn)成本和易于加工蠟基質(zhì)廣泛應(yīng)用于藥物傳送。在常規(guī)的藥物傳送片制品中，片劑中賦形劑的比例按重量計(jì)為約1％至5％，且設(shè)計(jì)為使活性成分容易即刻或延遲釋放到溶液中。在其最優(yōu)選的實(shí)施例中，所述賦形劑，大量的蠟加上少量的玉米淀粉和滑石粉，在片劑混合物中重量比例為20％至45％。這個(gè)新的制備方法不是被設(shè)計(jì)為釋放任何活性成分到液體溶液中，而是蠟基質(zhì)天生具有氣體透過(guò)性。
在更優(yōu)選實(shí)施方案中，片劑的活性成分由聚合物密封，且被配制為液體不可透過(guò)但氣體可透過(guò)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，活性成分可以由陶瓷制品密封，且被配制為液體不可透過(guò)但氣體可透過(guò)。在第四個(gè)實(shí)施方案中，活性成分可以密封在金屬片劑或膠囊中，如穿孔的不銹鋼，允許氣體通過(guò)但不允許液體通過(guò)。其它的實(shí)施方案包括藥丸、錠劑、大丸藥、膠囊、囊片、粒劑或任何適合的產(chǎn)品類型、尺寸或形狀，任何途徑的服用，其中活性組分被保護(hù)以防接觸液體，但其可能接觸氣體。
期望測(cè)試制劑的液體不可透過(guò)性特征的完整性，以及在使用過(guò)程中保持的其物理完整性。例如，片劑合適的體外測(cè)試為在，用鹽酸將其pH調(diào)整為3的水中攪動(dòng)3小時(shí)；接著，繼續(xù)在用碳酸氫鈉將pH調(diào)整為7的水中攪動(dòng)24小時(shí)。通過(guò)此試驗(yàn)藥品可以沒(méi)有任何明顯程度的改變。
在體內(nèi)，口服后，藥片可以通過(guò)自排泄物的回收來(lái)測(cè)試，且其在經(jīng)過(guò)身體后，可以發(fā)現(xiàn)沒(méi)有改變，或只有可忽略的程度的改變。
根據(jù)本發(fā)明配制的藥物可以配制為毫微?；蛭⒘３叽纭Ｃ绹?guó)專利US4622244公開(kāi)了活性的微囊，其是通過(guò)適合的聚合物生產(chǎn)尺寸小于300微米的微囊體，即適合通過(guò)在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中常用的小針注入的懸浮介質(zhì)，從而得到將活性物質(zhì)可控制的或持續(xù)不變的釋放到身體循環(huán)中。這種生產(chǎn)方法對(duì)本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是公知的，且在本發(fā)明的例子中，所述產(chǎn)品通過(guò)蠟或聚合物或其它合適屏障的封裝而獲得，所述蠟或聚合物或其它合適屏障為液體不可透過(guò)但氣體可透過(guò)。
任何實(shí)施方案可以很方便地作為單獨(dú)治療或組合多種治療的補(bǔ)充任何實(shí)施方案可方便地包括超過(guò)一種活性成分，任何實(shí)施方案可以方便地與制劑組合，所述制劑種任何其它活性成分被制備為即刻或延遲或選擇地傳輸?shù)饺芤褐小?br> 因?yàn)楸景l(fā)明的治療效果由該藥物在體環(huán)境中的存在所決定，可以作出安排以阻止隨著時(shí)間的減敏感作用或者治療效果的逐漸減弱。至于口服，減敏感作用通過(guò)藥物在胃腸道的持續(xù)移動(dòng)以避免；至于通過(guò)其它途徑施用，對(duì)本發(fā)明的藥物來(lái)說(shuō)，需要不時(shí)地提供和收回。例如在每30分鐘內(nèi)提供3分鐘，以避免減敏感作用的發(fā)生。例如，ActivSignal類藥物的片劑可以被放置在皮膚上，通過(guò)使用一個(gè)裝置不時(shí)地收回，所述裝置包括電子或其它能量驅(qū)動(dòng)保持在患者皮膚附近的傳動(dòng)裝置?？梢允褂猛瑯拥姆椒ǎ渲凶詈糜糜谕饪朴玫幕蚱渌矫嬷踩階ctivSignal類藥物到患者身體中。作為選擇，非常少量的所述制劑可以在較長(zhǎng)的時(shí)間間隔使用。例如皮膚貼片可以提供根據(jù)本發(fā)明配制的兩個(gè)藥物小球(所述醫(yī)學(xué)上有效物質(zhì))，直徑為2至3mm，與所述貼片間隔約30mm放置，例如每12小時(shí)貼片被移動(dòng)到皮膚的不同位置上。
根據(jù)本發(fā)明的第六方面還提供了一種藥物的制備方法，所述藥物包括在試劑中包被或密封其它的醫(yī)學(xué)上有效的物質(zhì)，以形成液體不可透過(guò)而氣體可透過(guò)層。
上面討論的本發(fā)明其它方面的不同特征同樣應(yīng)用在本發(fā)明的第六方面。
可以理解，根據(jù)本發(fā)明使用的藥物的量和任何用于包被或其它的密封所述藥物的試劑的物理化學(xué)性質(zhì)將受到施用途徑的影響，也受到其它許多因素的影響，所述因素包括待治療患者的健康狀態(tài)。
通過(guò)下面的描述并參考下面附圖中的一些圖形，本發(fā)明將更明顯。只通過(guò)實(shí)施例，所述圖顯示了本發(fā)明的形式，所述圖為

圖1說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明的第三方面的貼片。
圖2說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明的所述第四方面的裝置；和圖3說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明的所述第四方面的裝置的剖面圖。
圖1中，“A”說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明的所述第三方面的貼片，顯示了其正面粘和劑包被側(cè)，其由具有兩個(gè)被氯化鈉涂覆的直徑為2.5mm的球形顆粒的低變應(yīng)原的防水膏藥，所述兩個(gè)球形顆粒的間距約30mm，且被固定在所述膏藥的粘合劑上；“B”說(shuō)明了相同的低變應(yīng)原的防水膏藥的反面；“C”說(shuō)明了低變應(yīng)原的防水膏藥的側(cè)視圖，顯示了被氯化鈉包被的兩個(gè)2.5mm的球形顆粒，所述球形顆粒的間隔約30mm，且被固定在所述膏藥的粘合劑上。
圖2和圖3說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明所述第四方面的裝置其范圍為約3至1。這些圖形說(shuō)明了約12mm×13mm×4mm(1)的包被氯化鈉塊；彈簧回位推拉螺形管(2)；低壓電池(3)；電子計(jì)時(shí)器(4)；安裝皮帶或橡皮膏的柄(5)；和所述靠近皮膚放置的裝置的塑料套管(6)。
實(shí)施例實(shí)施例1背景辣椒粉(Cayenne pepper)，一種普通的食物成分，其是從紅辣椒(chillipepper)(辣椒(Capsicum annum))種子莢殼中萃取出的。辣椒的活性成分為植物堿辣椒素。含有0.025-0.075％辣椒素的乳膏或洗劑減價(jià)出售，在治療騷癢和疼痛的皮膚病學(xué)中的應(yīng)用具有很長(zhǎng)的歷史。當(dāng)應(yīng)用在皮膚上時(shí)，辣椒素引起與自損傷感受器神經(jīng)末梢的神經(jīng)肽的耗竭相關(guān)的灼燒感。有報(bào)道對(duì)大量搔癢癥denmatoses通過(guò)局部施用成功的抑制了搔癢(Reimann S等人，“在皮膚病學(xué)中局部施用辣椒素治療搔癢和疼痛”Hautarzt.2000Mar；51(3)164-72；PMID10789077)。
遺傳性濕疹(皮炎)為非常癢的皮膚疾病，該疾病有炎癥斑、滲出液體、抓撓時(shí)出現(xiàn)發(fā)皰(blistering)和出血。許多患者因?yàn)槌掷m(xù)騷癢而擾亂睡眠。炎癥的開(kāi)放性(open nature)指帶有灼燒感的局部辣椒素不能用于減輕濕疹搔癢癥。實(shí)際上局部辣椒素可以引起皮炎。
方法辣椒粉用蜂蠟制劑包衣并被壓縮成直徑約7mm的球形藥丸，所述蜂蠟被少量的玉米淀粉和滑石粉硬化。根據(jù)本發(fā)明，這些是制備成氣體可透過(guò)而液體不可透過(guò)的ActivSignal類藥物。藥丸樣品在體外酸性水中攪拌4小時(shí)，并在堿性水中攪拌24小時(shí)。藥丸仍保持完整的，且在水中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)辣椒素。
招募了六個(gè)患有遺傳性濕疹(皮炎)的成人，其主訴騷癢，且其正在單獨(dú)使用局部制劑以減輕癥狀。在得到患者知情同意書(shū)后，每人要求在下午3點(diǎn)服用一個(gè)述辣椒ActivSignal類藥丸，且其后直到第二天上午8點(diǎn)才可使用其局部藥物處理。每人要求以相同的方式持續(xù)治療7天，每人在隨后的每一天通過(guò)電話來(lái)評(píng)估他們的自前夜騷癢癥的減輕情況。4個(gè)病人報(bào)告了ActivSignal類藥物治療的結(jié)果，每人7個(gè)夜晚中100％減輕癥狀。作為ActivSignal類藥物治療的結(jié)果，1個(gè)病人報(bào)告90％減輕癥狀，1個(gè)病人報(bào)告50％減輕癥狀。沒(méi)有副作用的報(bào)告。2個(gè)病人報(bào)告在首次服用所述藥丸后的2-3小時(shí)感到變暖和輕微的出汗。
可以得出結(jié)論，根據(jù)本發(fā)明的氣體可透過(guò)而液體不可透過(guò)的辣椒粉制劑對(duì)治療遺傳性騷癢癥有效，沒(méi)有副作用的報(bào)告。
實(shí)施例2背景二甲雙胍，縮二胍，對(duì)II型糖尿病(diabetes mellitus)的治療，在美國(guó)已經(jīng)應(yīng)用了近8年，在歐洲超過(guò)了20年。在這一時(shí)期，其已經(jīng)成為最廣泛的處方口服抗高血糖制劑。其作用機(jī)理包括基本通過(guò)肝臟的抑止內(nèi)源葡萄糖的產(chǎn)生。藥物在外圍組織，如肌肉和脂肪中，是否真正具有胰島素敏感效果，仍有一些爭(zhēng)論。雖然如此，因?yàn)槭褂枚纂p胍的胰島素水平下降，其被稱為“胰島素敏感劑”。二甲雙胍也在心血管危險(xiǎn)因素上顯示了具有一些有益的效果，且其是唯一的口服抗高學(xué)堂劑，因此與糖尿病病人減少的大動(dòng)脈量極相關(guān)。心血管疾病、葡萄糖耐量降低和多囊性卵巢綜合癥現(xiàn)在被認(rèn)為是胰島素抵抗綜合癥的并發(fā)癥，且將二甲雙胍用于這些特別地普通的新陳代謝疾病的興趣不斷增加。然而飲食和鍛煉仍是治療胰島素抵抗的基礎(chǔ)，通過(guò)使用二甲雙胍的藥理學(xué)干預(yù)現(xiàn)為廣泛應(yīng)用的可供選擇的方法。
然而，二甲雙胍被認(rèn)為有時(shí)在人體內(nèi)蓄積，因此增加了乳酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，其為潛在的致命疾病。因此認(rèn)為在許多慢性低氧血疾病中二甲雙胍應(yīng)禁用，慢性低氧血疾病可能與乳酸中毒有關(guān)，如心血管的、腎臟的、肝臟的和肺部的疾病，以及年齡增長(zhǎng)。
方法250mg二甲雙胍由蜂蠟制劑包衣且被壓縮成直徑約為7mm的球形藥丸，該蜂蠟被少量的玉米淀粉和滑石粉硬化。根據(jù)本發(fā)明，這些被制備成氣體可透過(guò)而液體不可透過(guò)的ActivSignal類藥物。藥丸樣品在體外酸性水中攪拌4小時(shí)，并在堿性水中攪拌24小時(shí)，所述藥丸仍保持完整的，經(jīng)分析沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有液體進(jìn)入藥丸樣品。
招募了5個(gè)患有單獨(dú)由二甲雙胍控制的II型糖尿病的成人。在開(kāi)始二甲雙胍治療前，通過(guò)空腹血糖(FPG)診斷，該小組空腹血糖為10至15mmol/l。通用的劑量范圍自500mg二甲雙胍每天兩次至850mg二甲雙胍每天三次。5人的FPG被控制在8nmol/l以下，且每周測(cè)量的值為5至8mmol/l。招募的5個(gè)成人中的3個(gè)成人在口中偶爾有金屬味(metallic taste)，且所有的5個(gè)成人報(bào)告偶爾有腹部不適，為服用二甲雙胍的副作用。
在知情同意書(shū)中，5個(gè)成人同意用ActivSignal二甲雙胍代替常規(guī)的二甲雙胍，其代替比例為一個(gè)ActivSignal二甲雙胍藥丸代替他們通常服用的每個(gè)常規(guī)的二甲雙胍藥片，時(shí)間為4周。
在所述的4周試驗(yàn)中，同時(shí)服用所述ActivSignal二甲雙胍，所有5個(gè)成人報(bào)告他們的FPG被控制到8mmol/l以下，沒(méi)有副作用的報(bào)告。
可以得出結(jié)論，根據(jù)本發(fā)明的ActivSignal二甲雙胍對(duì)中型II型糖尿病人具有與常規(guī)的二甲雙胍有相酮的治療效果，但是ActivSignal二甲雙胍降低或沒(méi)有副作用。另外，因?yàn)锳ctivSignal二甲雙胍沒(méi)有被釋放到身體中，身體中就可能沒(méi)有蓄積，因此ActivSignal二甲雙胍可能能夠用于治療與乳酸中毒有關(guān)慢性疾病的病人的一般禁忌情況。
實(shí)施例3背景阿司匹林為水楊酸的乙酰衍生物，其用于退燒、減輕疼痛、減少炎癥和使血液變稀。通常用阿司匹林治療的疾病包括頭痛、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛以及由風(fēng)濕熱和關(guān)節(jié)炎引起的炎癥。阿司匹林認(rèn)為對(duì)抗擾亂身體中特定前列腺素的合成引起的發(fā)熱、疼痛和炎癥。因?yàn)槠渚哂幸种寡耗龎K形成的能力，還可以用低劑量的阿司匹林防止心臟病發(fā)作和中風(fēng)，以及控制不穩(wěn)定性心絞痛。下面也研究了該藥物用于預(yù)防某些癌癥、在懷孕過(guò)程中有時(shí)發(fā)生的危險(xiǎn)的高血壓(毒血癥)以及偏頭痛。
正常的劑量可能引起惡心、嘔吐、腹瀉或胃腸出血。大的劑量引起酸-堿不平衡和呼吸紊亂，且可能是致命的，尤其是對(duì)兒童。阿司匹林還可以與兒童中的瑞氏綜合征(Reyes Syndrome)的發(fā)展(急性腦病和內(nèi)臟器官的脂肪性浸潤(rùn)的組合)聯(lián)系在一起，這些兒童服用阿司匹林用于治療病毒感染。對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)不會(huì)引起胃刺激、低熱和減輕疼痛但是不減少發(fā)炎，通常代替阿司匹林。布洛芬可以用于代替阿司匹林多達(dá)10天而不用向醫(yī)師咨詢。布洛芬可能有與阿司匹林相似的副作用，雖然其不常使用。
上溯至19世紀(jì)末，水楊酸或2-羥苯甲酸C6H4(OH)CO2H是無(wú)色的、晶體狀有機(jī)羧酸，其被用作口服止痛劑，直到較低刺激性的乙酰基衍生物，阿司匹林的發(fā)明。其它水楊酸衍生物被用于許多局部制劑的活性成分，所述制劑包括防曬霜(sun creams)、牙膏、防腐劑和食物。阿司匹林在全球藥物中的應(yīng)用非常廣泛，每年只是在美國(guó)就銷(xiāo)售800億的劑量，且阿司匹林是超過(guò)50種非處方藥物(over-the-counter)的活性成分。
方法藥物級(jí)別阿司匹林被水解成水楊酸，然后用已經(jīng)被玉米淀粉和滑石粉硬化的蜂蠟包被，并被壓縮成直徑約6mm的藥丸。根據(jù)本發(fā)明，這些被制成氣體可透過(guò)但液體不可透過(guò)的ActivSignal類藥物。藥丸樣品被在體外的酸性水中攪拌4小時(shí)，然后在堿性水中攪拌24小時(shí)，所述藥丸的樣品仍保持完整，經(jīng)分析沒(méi)有發(fā)現(xiàn)液體進(jìn)入所述樣品藥丸。
招募了12個(gè)成人不限量地服用阿司匹林或?qū)σ阴０被?撲熱息痛)或布洛芬以適度減輕中度的關(guān)節(jié)疼痛，最高達(dá)每天最大推薦劑量，即12x阿司匹林300mg，或8x對(duì)乙酰氨基酚500mg或6x的布洛芬200mg。小組中的一些人服用阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚的組合，最高達(dá)每天最大推薦組合劑量。
按照知情同意書(shū)，小組成員同意用ActivSignal水楊酸藥丸代替其常規(guī)的止痛劑3周。需要時(shí)建議他們開(kāi)始每天服用1個(gè)ActivSignal水楊酸藥丸，或如果需要可以服用2個(gè)(早上1個(gè)、晚上1個(gè))。如果必須，建議他們可以每天服用6個(gè)藥丸(每次1個(gè))，服用的最小間隔為2小時(shí)。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，6個(gè)人報(bào)告ActivSignal水楊酸藥丸比他們的常規(guī)止痛劑有更有效的減輕疼痛效果。進(jìn)一步的5個(gè)人報(bào)告ActivSignal水楊酸藥丸與他們的常規(guī)止痛劑有相同的減輕疼痛水平，這11個(gè)人大多數(shù)時(shí)間每天服用1、2或3個(gè)ActivSignal水楊酸藥丸，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有人需要在任一天服用超過(guò)3個(gè)所述藥丸。所有人報(bào)告服用ActivSignal水楊酸藥丸看起來(lái)比他們常規(guī)的止痛劑減輕疼痛持續(xù)的時(shí)間更長(zhǎng)。沒(méi)有副作用的報(bào)告。1個(gè)人發(fā)現(xiàn)ActivSignal水楊酸藥丸的效果比她平常服用的布洛芬低，且退出了試驗(yàn)。
可以得出結(jié)論，根據(jù)本發(fā)明的ActivSignal水楊酸藥丸為沒(méi)有副作用報(bào)告的、有效的、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的止痛劑。
實(shí)施例4背景原發(fā)性高血壓為發(fā)達(dá)社會(huì)的主要健康問(wèn)題之一，其影響了超過(guò)20％的成年人口。原發(fā)性高血壓定義為不明原因的持續(xù)高壓。未治療的原發(fā)性高血壓可以引起心臟病發(fā)作(心肌梗塞)、充血性心力衰竭及其它的心臟損害、動(dòng)脈硬化、腎臟損害、中風(fēng)和失明。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)引起原發(fā)性高血壓的主要原因是發(fā)達(dá)社會(huì)人口中無(wú)癥狀深部粟粒疹的流行，這種疾病引起炎癥，而炎癥引起皮膚毛細(xì)管中的壓力升高。粟粒疹是汗腺導(dǎo)管中過(guò)量保持鈉的結(jié)果，隨后通過(guò)使用包含鈉的ActivSignal類藥物，該過(guò)量保持可能被逆轉(zhuǎn)，且可預(yù)防粟粒疹和由此的原發(fā)性高血壓。
世界衛(wèi)生組織和國(guó)際高血壓協(xié)會(huì)(International Society ofHypertension)的成人血壓分類(1999年修訂)列于表1。
表1
所有的值為mmHg。病人坐姿時(shí)進(jìn)行測(cè)量。
氯化鈉或一般的鹽在世界的許多地方自然存在，在質(zhì)量上，氯化鈉含有60.663％的氯元素和39.337％的鈉元素。氯化鈉晶體為立方體形狀，且可作為純凈化學(xué)品使用。
氯化鈉為哺乳動(dòng)物體的內(nèi)源物質(zhì)，且為維持生命的基礎(chǔ)，但是日常攝取的化學(xué)品沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有治療效果。實(shí)際上推薦對(duì)原發(fā)性高血壓病人進(jìn)行氯化鈉的限制。
方法純氯化鈉由蜂蠟包被且被壓縮成直徑約6mm的ActivSignal類藥物的藥丸和直徑約2mm的ActivSignal類藥物的顆粒，所述蜂蠟已被玉米淀粉和滑石粉硬化。每?jī)蓚€(gè)所述顆粒被固定在帶粘性的低應(yīng)變?cè)馁N片上，距離約30mm。
知情同意之后，患有輕度、中度或重度高血壓的9個(gè)病人被要求參加試驗(yàn)。在開(kāi)始試驗(yàn)前，在所述病人已經(jīng)采取靜止座姿15分鐘后測(cè)試每個(gè)人的血壓。在接下來(lái)的10分鐘后，再測(cè)試所述病人的血壓，且記錄下兩次收縮壓的讀數(shù)的平均值以及兩次舒張壓的平均值。測(cè)試是采用歐姆龍705IT血壓計(jì)，一種臨床有效的儀器。可用小、中、大的袖帶，并根據(jù)生產(chǎn)廠商的說(shuō)明書(shū)來(lái)選擇。
然后要求病人在其前腹部的任何部位固定含有兩個(gè)ActivSignal類藥物顆粒的貼片。接著，在接著的3天中每24小時(shí)后新貼片固定在不同的部位且舊貼片被丟棄。還讓病人在試驗(yàn)的第一和第三天用約200ml的水口服1種ActivSignal類藥物的藥丸。
在試驗(yàn)的第1、2、4和6天后分別按照相同的方式測(cè)試血壓。
在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，病人中的4個(gè)為輕度高血壓，3個(gè)為中度高血壓以及2個(gè)為重度高血壓。4天后，列于表2的血壓測(cè)量值表明治療后收縮壓下降27％，舒張壓下降18％。
4天后，6個(gè)病人的血壓這時(shí)在“最佳”分類內(nèi)，2個(gè)病人的血壓這時(shí)在“正?！狈诸悆?nèi)。一個(gè)原來(lái)患有重度高血壓的病人這時(shí)被分類為患有輕度高血壓。6天后，如表2所示，在治療停止后，治療的有益效果仍持續(xù)。
這些數(shù)據(jù)說(shuō)明，使用作為根據(jù)本發(fā)明的ActivSignal類藥物的氯化鈉可以容易地、快速地將血壓降低到正常范圍內(nèi)，因此病人不再被認(rèn)為是高血壓患者。治療具有將皮膚毛細(xì)血管恢復(fù)到其自然自由流動(dòng)的功能的效果。
本發(fā)明具有將血壓恢復(fù)到其被認(rèn)為為正常的效果。大家知道，原發(fā)性高血壓只是慢性進(jìn)展疾病，且因此可以預(yù)料到，當(dāng)治療可以重復(fù)，經(jīng)治療后在幾個(gè)月或幾年內(nèi)病人不可能再患高血壓。
當(dāng)前的藥物產(chǎn)品可能需要終身服藥，具有討厭的副作用，且其不能治療潛在疾病(underlying disease)，與使用該藥物的治療相比，本發(fā)明對(duì)原發(fā)性高血壓的治療更快速、更有效且治療成本更低，且沒(méi)有已知的副作用。
結(jié)果見(jiàn)表2。
表權(quán)利要求
1.配制為不能穿過(guò)上皮屏障的氯化鈉在制備治療至少以外分泌腺阻塞或其它機(jī)能障礙為部分特征的醫(yī)學(xué)疾病的藥物中的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述氯化鈉為結(jié)晶狀。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其中所述氯化鈉由試劑包被以形成液體不可透過(guò)但氣體可透過(guò)層。
4.如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述試劑為陶瓷制品、聚合物或天然蠟。
5.如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述試劑將氯化鈉包裹形成球體。
6.如權(quán)利要求5所述的用途，其中所述球體的直徑為1mm至10mm。
7.如權(quán)利要求5或6所述的用途，其中所述球體包含由蜂蠟包被的氯化鈉晶體，所述蜂蠟被玉米淀粉和滑石粉硬化。
8.由試劑包被形成液體不可透過(guò)但氣體可透過(guò)層的氯化鈉。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其中所述試劑為陶瓷制品、聚合物或天然蠟。
10.如權(quán)利要求8所述的用途，其中所述試劑將氯化鈉包裹形成球體。
11.如權(quán)利要求10所述的用途，其中所述球體的直徑為1mm至10mm。
12.如權(quán)利要求10或11所述的用途，其中所述球體包含由蜂蠟包被的氯化鈉晶體，所述蜂蠟被玉米淀粉和滑石粉硬化。
13.適于治療至少以外分泌腺阻塞或其它機(jī)能障礙為部分特征的醫(yī)學(xué)疾病并包含氯化鈉且適合粘附在皮膚上的貼片。
14.如權(quán)利要求13所述的貼片，其包含適合粘附到皮膚上的粘性膏藥。
15.如權(quán)利要求14所述的貼片，其包含低變應(yīng)原的防水膏藥。
16.如權(quán)利要求14或15所述的貼片，其為數(shù)字8的形狀。
17.如權(quán)利要求16所述的貼片，其進(jìn)一步包含兩個(gè)氯化鈉球形顆粒。
18.如權(quán)利要求13至17中任何一個(gè)所述的貼片，其進(jìn)一步包含根據(jù)權(quán)利要求8至12中任何一個(gè)所述的已包被的氯化鈉。
19.包含適于維持醫(yī)學(xué)有效化合物的持器、能源和由臨時(shí)能源驅(qū)動(dòng)的傳動(dòng)裝置的貼劑，該貼片間斷性將化合物緊靠患者的皮膚放置。
20.如權(quán)利要求19所述的裝置，其適用于佩戴在患者的腹部或胸部周?chē)?br> 21.如權(quán)利要求19或20所述的裝置，其中所述能源為低壓電池。
22.如權(quán)利要求19至21中任何一個(gè)所述的裝置，其進(jìn)一步包含一電子計(jì)時(shí)器。
23.如權(quán)利要求19至22中任何一個(gè)所述的裝置，其中所述傳動(dòng)裝置為一彈簧回位推拉螺形管。
24.如權(quán)利要求19至23中任何一個(gè)所述的裝置，其適用于持有氯化鈉。
25.如權(quán)利要求19至23中任何一個(gè)所述的裝置，其適用于持有根據(jù)權(quán)利要求8至12中任何一個(gè)所述的包被過(guò)的氯化鈉。
26.一種制劑，其包括醫(yī)學(xué)上有效物質(zhì)，所述物質(zhì)由試劑包被或以其它方式密封以形成用作藥物的液體不可透過(guò)但氣體可透過(guò)層。
27.如權(quán)利要求26所述的制劑，所述試劑配制為使所述物質(zhì)不能穿過(guò)哺乳動(dòng)物的上皮屏障。
28.如權(quán)利要求26所述的制劑，所述試劑配制為使所述物質(zhì)不能穿過(guò)哺乳動(dòng)物的膜屏障。
29.如權(quán)利要求26所述的制劑，所述試劑配制為使所述物質(zhì)不能進(jìn)入哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中。
30.如權(quán)利要求26至29中任何一個(gè)所述的制劑，其形狀選自包括藥丸、藥片、錠劑、大藥丸、膠囊、囊片、粒劑、毫微?；蛭⒘Ｐ纬傻囊唤M。
31.如權(quán)利要求30所述的制劑，為選自包括懸浮液、乳膏或糊劑組成的一組的粒狀、毫微?；蛭⒘?。
32.如權(quán)利要求26至29任何一個(gè)所述的制劑，其準(zhǔn)備與貼片一起使用用于保持所述制劑接近或緊靠患者的皮膚。
33.如權(quán)利要求26至29任何一個(gè)所述的制劑，其準(zhǔn)備植入患者的體內(nèi)。
34.如權(quán)利要求26至33任何一個(gè)所述的制劑，其中所述試劑選自由陶瓷制品、聚合物、天然蠟和由玉米淀粉和滑石粉硬化的蜂蠟組成的一組。
35.如權(quán)利要求26至34任何一個(gè)所述的制劑，其中所述物質(zhì)選自由氯化鈉、辣椒素、二甲雙胍、水楊酸和水楊酸的衍生物組成的一組。
36.如權(quán)利要求26至34任何一個(gè)所述的制劑，其中所述物質(zhì)選自由身體內(nèi)源物質(zhì)、食物物質(zhì)、植物物質(zhì)和藥物組成的一組。
37.如權(quán)利要求26至36任何一個(gè)所述的制劑，其與至少一種設(shè)計(jì)為傳輸入溶液的成分的制劑組合。
38.如權(quán)利要求26至34任何一個(gè)所述的制劑，其與至少一種成分為治療目的而設(shè)計(jì)為傳輸入溶液的制劑組合。
39.一種藥物的制備方法，包括用試劑包被或其它方式密封醫(yī)學(xué)有效物質(zhì)以形成液體不可透過(guò)但氣體可透過(guò)層。
全文摘要
本發(fā)明涉及由物質(zhì)包被以形成液體不可透過(guò)但氣體可透過(guò)層的醫(yī)學(xué)有效試劑、其對(duì)醫(yī)學(xué)疾病，尤其是至少以外分泌腺導(dǎo)管，特別是汗腺導(dǎo)管堵塞或其它機(jī)能障礙為特征的醫(yī)學(xué)疾病的治療。
文檔編號(hào)A61K31/60GK1826102SQ200480020770
公開(kāi)日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2004年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月19日
發(fā)明者瓦倫·沃德 申請(qǐng)人:瓦倫·沃德