專利名稱:羅替戈汀用于治療抑郁癥的用途的制作方法
依據(jù)WHO的評(píng)估,到2020年抑郁癥將成為導(dǎo)致疾病引起的能力喪失的第二大因素(Murray,Lancet 349(1997)1498)。當(dāng)前藥理學(xué)治療的效果由于各種原因,例如由于藥物組合物的延遲起效、副作用或者缺少效力而受到限制。由于這種疾病的多發(fā)性和長(zhǎng)期性以及復(fù)發(fā)趨勢(shì),存在對(duì)新的創(chuàng)新的抗抑郁藥的大的需求。
迄今為止作為抗抑郁藥主要使用的是胺再吸收抑制劑或者單氨基氧化酶抑制劑(Goodman & Gilman’s,The pharmacological basis oftherapeutics,第九版)。最近經(jīng)討論,使用既影響血清素能(5HT1)受體又影響腎上腺素能受體(α2)的活性成分作為非常有希望的治療構(gòu)思(Westernberg,J.Clin.Psychiatry 60,Suppl.17,1999,4;Schatzberg,Human Psychopharmacology 17,2002,第17頁)。具有這種雙重活性原理的活性成分的實(shí)例是米氮平(Gorman,J.Clin.Psychiatry 60,Suppl.17,1999,9)。
與傳統(tǒng)的抗抑郁藥相比,具有雙重活性原理的活性成分可預(yù)期具有快速起效和優(yōu)異的效果,因?yàn)樵摶钚猿煞值母哌x擇性和由此伴隨的有利的副作用特性可以使得病人快速調(diào)節(jié)到個(gè)體保持劑量(Deakin,Int.Clin.Psychopharmacology 17,Suppl.1,2002,第13頁)。
最近據(jù)報(bào)導(dǎo)多巴胺激動(dòng)劑普拉克索和羅匹尼羅起到抗抑郁效果且這種效果在臨床研究中被證實(shí)(Ostow,M.,Am J Psychiatry.2002年2月;159(2)320-1)。但是,多巴胺激動(dòng)劑作出什么貢獻(xiàn)和被研究的多巴胺激動(dòng)劑的可能的其他效果導(dǎo)致何種貢獻(xiàn)仍然不清楚,因?yàn)槠溥€物質(zhì)特異性地影響其他的神經(jīng)遞質(zhì)體系。
現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn),描述作為多巴胺激動(dòng)劑的羅替戈汀(Metman,Clinical Neuropharmacol.24,2001,163)既結(jié)合到α2受體又結(jié)合到5HT1A受體上。在羅替戈汀起α2受體激動(dòng)劑作用期間,其表現(xiàn)出對(duì)5HT1A受體的激動(dòng)活性。
借助這種特性,尤其是考慮到令人驚奇的激動(dòng)5HT1A活性,羅替戈汀[(-)-5,6,7,8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]是用于抗抑郁藥的備選藥物。
在三個(gè)不同的經(jīng)驗(yàn)證動(dòng)物模型中展示了羅替戈汀作為抗抑郁藥的適用性。
“強(qiáng)制游泳試驗(yàn)”是一種動(dòng)物模型,其中壓抑場(chǎng)景通過急性應(yīng)激引發(fā)。其中強(qiáng)迫大鼠在限定空間內(nèi)游泳。在動(dòng)物感受到絕望的初始的自救嘗試后,其陷入靜止。通過重復(fù)試驗(yàn),這些動(dòng)物在試驗(yàn)開始就保持靜止。在用抗抑郁藥預(yù)處理的情況下,在重復(fù)試驗(yàn)中靜止時(shí)間縮短,這些動(dòng)物通常在轉(zhuǎn)入水槽中后立即開始尋找和逃生活動(dòng)(Porsolt,Biomedicine 30,1979,139)。羅替戈汀導(dǎo)致顯著縮短的靜止時(shí)間。
在“學(xué)習(xí)失助試驗(yàn)”中大鼠多次經(jīng)受無法控制的應(yīng)激。這使得所述動(dòng)物在之后的情況下(例如48小時(shí)后)學(xué)習(xí)能力變差,它們本來是能夠逃離這種應(yīng)激的。在亞慢速、但不是急性地給藥抗抑郁藥后,學(xué)習(xí)能力再次變得正常,該動(dòng)物學(xué)會(huì)(及時(shí))逃離(上述)壓力,(Sherman,Pharmacology Biochemistry & Behavior 16,1982,449)。在羅替戈汀儲(chǔ)存懸浮液多天給藥后(實(shí)施例2),這些動(dòng)物在低濃度下表現(xiàn)出改善的學(xué)習(xí)能力;然而,在未經(jīng)測(cè)試情況下,較高的劑量也提高動(dòng)物的活躍性。
在另一動(dòng)物模型(實(shí)施例3)中試驗(yàn)羅替戈汀的抗抑郁癥效果能否與常規(guī)的運(yùn)動(dòng)源激勵(lì)相區(qū)分。在這種情況下將羅替戈汀給藥給其兩邊嗅球均已經(jīng)被去除的大鼠。嗅球的去除在未經(jīng)處理的對(duì)比組中導(dǎo)致適應(yīng)性機(jī)能亢進(jìn)。從文獻(xiàn)中已知,在這種模型中慢性給藥抗抑郁藥導(dǎo)致動(dòng)物活動(dòng)能力的降低,而刺激劑進(jìn)一步增加活動(dòng)活性(van Riezen H等人,Br J Pharmacol.60(4),1977,521;Kelly JP等人,PharmacolTher.74(3),1997,299)。由此借助這種模型可以區(qū)分活性物質(zhì)的抗抑郁效果和非特異性刺激的效果。已經(jīng)表明羅替戈汀在低劑量下表現(xiàn)出特異性的抗抑郁癥效果,其大致對(duì)應(yīng)于抗抑郁藥丙咪嗪的效果,并導(dǎo)致近乎完全抑制由嗅球切除引發(fā)的運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)。相反,在較高的羅替戈汀濃度下占主導(dǎo)地位的是刺激性多巴胺激動(dòng)效果。
皮下給藥的羅替戈汀在全部三個(gè)試驗(yàn)中清楚地表現(xiàn)出令人驚奇的顯著抗抑郁癥效果。
圖1表明,在“強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)”中羅替戈汀導(dǎo)致靜止時(shí)間的明顯縮短。
圖2表明,在“學(xué)習(xí)失助試驗(yàn)”中用羅替戈汀儲(chǔ)存懸浮液(實(shí)施例2)處理的動(dòng)物相對(duì)于僅用賦形劑處理的對(duì)比組(HC)表現(xiàn)出取決于劑量的學(xué)習(xí)能力正常化(NHC)。
圖3表明,在嗅球切除大鼠(實(shí)施例3)中羅替戈汀在低劑量下明顯降低了運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)和由此產(chǎn)生了明顯的抗抑郁癥效果。相反,在較高劑量下占主導(dǎo)地位的是運(yùn)動(dòng)活性非特異性活化且同時(shí)發(fā)生在嗅球切除的動(dòng)物上和在對(duì)比動(dòng)物上。
從這種臨床數(shù)據(jù)中得到下面結(jié)論,借助羅替戈汀、其生物活性代謝物和相應(yīng)的藥物前體和鹽可以提供用于治療抑郁癥的新的有效藥物組合物。
因此,本發(fā)明的主題在于羅替戈汀、其前藥和鹽在制備用于治療抑郁癥的藥物組合物中的用途。在本專利申請(qǐng)中術(shù)語“治療”既包括治療已經(jīng)存在的抑郁癥的治療也包括抑郁癥例如復(fù)發(fā)性的抑郁癥階段的預(yù)防性治療(預(yù)防)。
將抑郁性紊亂進(jìn)行細(xì)分為次級(jí)形式,以利于更好的理解和得到最優(yōu)化的個(gè)體療法,其中不同次級(jí)形式的過渡區(qū)域經(jīng)常是模糊的。傳統(tǒng)上根據(jù)其假定原因或者最近按照其癥狀,對(duì)抑郁癥進(jìn)行分類(參見WHO的ICD-10“International Statistical Classification of Diseases andRelated Health Problems”)。
在本專利申請(qǐng)中術(shù)語“抑郁癥”既理解為各種下面提及的各種傳統(tǒng)抑郁癥次級(jí)形式,也理解為在ICD-10中在屬于術(shù)語“情緒紊亂”中伴隨著抑郁癥狀的紊亂,特別是抑郁癥狀、復(fù)發(fā)性抑郁性紊亂、兩極情緒紊亂和焦慮紊亂中的抑郁癥階段,適應(yīng)性紊亂和總伴隨有抑郁癥狀的器質(zhì)性腦病。對(duì)應(yīng)的紊亂在CD-10分類(第二版,2000年11月)中示例性舉出F31、F32、F33、F41、F43、F45和F06。
按照病因來進(jìn)行的抑郁癥傳統(tǒng)分類中,通常劃分為4種主要類型I.內(nèi)源性抑郁癥沒有其他明顯外因作為抑郁癥的引發(fā)因素的情況可以分類為內(nèi)源性抑郁癥。引發(fā)因素可能是腦神經(jīng)傳遞質(zhì)體系的紊亂。內(nèi)源性抑郁癥通常是類似周期的過程,其中抑郁癥狀可能重復(fù)發(fā)生。內(nèi)源性抑郁癥通常分為-單極抑郁癥(“主要抑郁癥”),其中僅出現(xiàn)抑郁階段-雙極抑郁癥(“狂躁-抑郁紊亂”),其中抑郁癥狀和狂躁階段交替發(fā)生。
II.體因性抑郁癥這種抑郁癥的原因是身體器官紊亂。通常體因性抑郁癥分為-基于腦的疾病或傷害的器質(zhì)性抑郁癥。這種經(jīng)常伴隨著改變的腦新陳代謝的疾病和傷害是例如腦瘤、帕金森癥、偏頭痛、癲癇癥、腦癱、腦動(dòng)脈硬化、腦外傷、腦膜炎、震蕩和癡呆例如阿耳茨海默氏病;-癥狀性抑郁癥,其通常作為僅間接影響腦機(jī)能的疾病的后果或并發(fā)癥。這可能是例如循環(huán)系統(tǒng)疾病、甲狀腺機(jī)能減退或者其他荷爾蒙紊亂、傳染病、癌癥或者肝病;-藥物反應(yīng)遺傳學(xué)抑郁癥,例如濫用酒精、藥物或毒品。
III.精神性抑郁癥這種抑郁癥通常是對(duì)一種或者多種創(chuàng)傷經(jīng)歷的過度反應(yīng)。精神性抑郁癥通常依據(jù)當(dāng)前的沖突或事件細(xì)分為衰竭-抑郁癥、神經(jīng)性抑郁癥和反應(yīng)性抑郁癥。
IV.特定生境中的抑郁癥例子是產(chǎn)后抑郁癥、老年抑郁癥、童年抑郁癥、季節(jié)性抑郁癥和青春期抑郁癥。
羅替戈汀及其藥物前體和鹽原則上適用于制備用于治療各種上述抑郁癥形式的藥物或者適用于治療根據(jù)ICD-10的情緒紊亂,特別是抑郁癥狀、復(fù)發(fā)性抑郁紊亂和兩極情緒紊亂的抑郁階段的藥物。
根據(jù)本發(fā)明,羅替戈汀優(yōu)選用于制備用于治療例如在內(nèi)源性的單極抑郁癥(“主要抑郁癥”)中發(fā)生的抑郁癥狀和嚴(yán)重復(fù)發(fā)性抑郁紊亂的藥物。
內(nèi)源性單極抑郁癥的原因被認(rèn)為是腦細(xì)胞的新陳代謝紊亂,即缺少去甲腎上腺素或5-羥色胺和/或遺傳性易患病體質(zhì)。
在本專利申請(qǐng)中術(shù)語“主要抑郁癥”特別是表示在美國(guó)診療手冊(cè)“The Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders-第4版”(American Psychiatric Association 1994;“DSM IV”中記載的紊亂。
羅替戈汀[(-)-5,6,7,8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]及其藥物前體和鹽也特別適合制備用于治療狂躁-抑郁癥病人的抑郁癥狀的抗抑郁藥。這種在兩極紊亂中的抑郁癥階段在本專利申請(qǐng)中屬于術(shù)語“抑郁癥”。
此外,羅替戈汀優(yōu)選用于制備用于治療如上所述的“器質(zhì)性”抑郁癥的藥物組合物。器質(zhì)性抑郁癥例如在帕金森病或者腦血管疾病及疾呆癥時(shí)經(jīng)常發(fā)生。
在治療由帕金森病引起的抑郁癥時(shí),由本發(fā)明得出與臨床實(shí)踐相關(guān)的如下結(jié)論,即當(dāng)向抑郁的帕金森病人給藥羅替戈汀時(shí),不需要抗抑郁藥和抗帕金森藥物的常規(guī)合藥。
因此,本發(fā)明的主題在于羅替戈汀、其代謝物、藥物前體和鹽在制備用于治療與帕金森病相關(guān)的抑郁癥的藥物組合物中的用途,視需要無需與其他抗抑郁藥的合藥。
本發(fā)明的另一主題在于羅替戈汀、其代謝物、藥物前體和鹽在各自情況下單獨(dú)或者與其他抗抑郁藥組合用于治療與帕金森病不相關(guān)的器質(zhì)性抑郁癥的用途。這種器質(zhì)性抑郁癥的實(shí)例是與腦癌、偏頭痛、癲癇癥、腦癱、腦動(dòng)脈硬化、腦外傷、腦膜炎、震蕩、癡呆、阿耳茨海默氏癥或帕金森氏加綜合癥(Parkinson Plus Syndrom)相關(guān)的抑郁癥。
本發(fā)明的另一主題是通過向所述哺乳動(dòng)物、尤其是人給藥治療有效量的羅替戈汀、其代謝物、藥物前體或鹽而治療哺乳動(dòng)物抑郁癥,特別是內(nèi)源性的單極抑郁癥(“主要抑郁癥”)、雙極紊亂的抑郁階段、帕金森病伴生的抑郁癥或者與帕金森病不相關(guān)的器質(zhì)性抑郁癥的方法。
在本專利申請(qǐng)中羅替戈汀的“藥物前體”特別理解為在人體中,特別是在血漿中或當(dāng)通過皮膚或者粘膜時(shí)以治療有效量分解、轉(zhuǎn)化或者代謝形成羅替戈汀的化合物。
藥物前體的實(shí)例是酯,特別是鏈烷醇酯和特別優(yōu)選高達(dá)6個(gè)碳原子的鏈烷醇酯。藥物前體的其他實(shí)例是氨基甲酸酯、碳酸酯、縮酮、縮醛、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯和磺酸酯。
通過羅替戈汀與相應(yīng)的反應(yīng)性前體例如鹽酸、酸酐、氨基甲酰氯、磺酰氯等反應(yīng)制備所述前體藥物對(duì)于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是已知的,并可以在相關(guān)技術(shù)文獻(xiàn)中找出。
參考文獻(xiàn)的實(shí)例是BundgaardDesign of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam,1985;Higuchi和StellaPro-drugs as novel delivery systemsin American Chemical Society,Washington DC,1975;SloanProdrugs-Topical and Ocular Drug Delivery,EdM.Dekker,1992;RocheDesign of biopharmaceutical properties through prodrugs andanalogs,Washington,DC,1977.
羅替戈汀衍生物作為藥物前體的基本適用應(yīng)可以如此確定,即各個(gè)化合物在特定條件下用酶混合物、細(xì)胞制劑、細(xì)胞勻漿或者含酶的細(xì)胞碎片培養(yǎng)并測(cè)定所產(chǎn)生的羅替戈汀。合適的酶混合物例如含于Gentest公司,Woburn,MA,USA的S9-肝臟制劑中。為了測(cè)定可特別快分解的藥物前體,待測(cè)試的藥物前體也可以在血漿、例如人血漿中培養(yǎng)。該藥物前體的最佳水解速度取決于所用目的。可快速分解的藥物前體可適用于例如快速施加,例如鼻腔給藥??删徛纸獾乃幬锴绑w可以適用于例如延遲施加,例如經(jīng)皮給藥、腸道外給藥或者口腔給藥。
羅替戈汀(N-0437)外消旋物的各種給藥前體例如記載于Den Haas等人,Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 342,1990,655和DenHaas等人,J.Pharm Pharmacol 43,1991,11。
在體內(nèi)藥物前體釋放一定量的羅替戈汀,使得在血漿中達(dá)到治療有效的穩(wěn)定狀態(tài)的羅替戈汀濃度。在此治療有效量的羅替戈汀濃度通常是0.05-20ng/mL、優(yōu)選0.1ng-10ng/mL和尤其優(yōu)選0.2-5ng/mL。
為了專門治療抑郁癥,也可以視需要達(dá)到較低的羅替戈汀血漿水平,例如低于2ng/mL,如0.05-1ng/mL血漿或者0.1-0.5ng/mL血漿的濃度。
羅替戈汀是5,6,7,8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]的S-(-)-對(duì)映體。這意味著,根據(jù)本發(fā)明,在藥物組合物中(R)-對(duì)映體的含量低。在抗抑郁藥中,(R)-對(duì)映體的含量?jī)?yōu)選小于10Mol%,其含量特別優(yōu)選小于2Mol%和更特別優(yōu)選小于1%的摩爾含量,以羅替戈汀的總量計(jì)。
羅替戈汀和其藥物前體可以作為游離堿或者以生理可接受鹽的形式例如鹽酸化物的形式存在于藥物組合物。
“生理可接受鹽”包括堿、尤其是游離堿形式的式(I)化合物與有機(jī)酸或者無機(jī)酸例如HCl的無毒性加成鹽。
為了給藥羅替戈汀和其藥物前體存在各種給藥途徑,技術(shù)人員可以按照要求、病人狀況和年齡、要求劑量和所需給藥間隔進(jìn)行選擇和適配。
羅替戈汀優(yōu)選的給藥形式是經(jīng)皮給藥。所述給藥形式可原則上選自例如油膏劑、糊劑、噴劑、薄膜劑、膏劑或者離子電滲治療設(shè)備。
在此羅替戈汀優(yōu)選以膏劑形式施加到病人皮膚上,其中活性物質(zhì)優(yōu)選存在于由粘性聚合物、例如自粘性粘性聚硅氧烷組成的基體中(實(shí)施例1)。對(duì)于合適的經(jīng)皮制劑的實(shí)例可見WO 99/49852、WO 02/89777和WO 02/89778。這種給藥形式使得可以調(diào)節(jié)盡可能均勻的血漿水平和由此在整個(gè)給藥間隔調(diào)節(jié)恒定的多巴胺能的刺激(WO 02/89778;Merman,Clinical Neuropharmacol.24,2001,163)。
與之相反,如果抗抑郁藥的皮下或者肌內(nèi)存儲(chǔ)形式是理想的,那么羅替戈汀可以例如以鹽晶體例如結(jié)晶鹽酸化物形式懸浮于憎水的無水介質(zhì)懸中并進(jìn)行注射,例如記載于WO 02/15903中,或者以微膠囊、微?;蛘呋诳缮锝到獾木酆衔锏闹踩胛镄问?例如記載于WO02/38646)給藥。
其他可考慮的羅替戈汀和其藥物前體的給藥形式是經(jīng)粘膜給藥的制劑,例如舌下噴霧劑、鼻腔或直腸制劑或者用于肺部給藥的氣溶膠。
合適的羅替戈汀劑量為0.1-約50mg/天,其中優(yōu)選以0.2-40mg的日劑量和尤其以0.4-20mg/天進(jìn)行給藥。尤其優(yōu)選的羅替戈汀劑量為大于0.5mg/天,對(duì)于不要求同時(shí)治療帕金森病的運(yùn)動(dòng)紊亂的羅替戈汀用途,最尤其優(yōu)選選自下面的劑型,從而顯示出羅替戈汀的抗抑郁效果,且羅替戈汀的非特異性刺激效果盡可能地小。這種劑量通常為低于10mg/天,例如低于7.5mg/天或者低于5、4、3、2或者低于1mg/天和尤其是0.5-5mg/天。
與此相反,帕金森病人有時(shí)可能需要大于5mg/天的劑量以同時(shí)治療運(yùn)動(dòng)紊亂。相應(yīng)的劑量例如依據(jù)病人的年齡和體質(zhì)、疾病的嚴(yán)重程度等有時(shí)明顯超過1mg/天,例如超過5、6、7、8、9、10或者甚至為10-50mg/天,例如10-25mg/天。
取決于所選擇的用途類型,可以通過制劑設(shè)計(jì)調(diào)節(jié)所需的日劑量。例如經(jīng)皮給藥羅替戈汀的日劑量可以通過調(diào)節(jié)每面積單位的相應(yīng)通量率和/或通過改變膏劑大小進(jìn)行調(diào)節(jié)。這時(shí),該劑量可以蠕變地進(jìn)行,即該治療可以視需要以低劑量開始,然后升高到維持劑量。
因此本發(fā)明的主題在于劑型,例如膏劑或者可注射存儲(chǔ)制劑,其相應(yīng)于治療抑郁癥所需量釋放羅替戈汀,例如0.5-10mg/天或者0.5-5mg/天,如上所述。
技術(shù)人員很清楚的是,劑量間隔可依據(jù)施用量、給藥類型和病人的日需要量改變。由此經(jīng)皮給藥形式可以設(shè)計(jì)為例如每天一次,三天一次或者七天一次進(jìn)行給藥,而皮下或者肌內(nèi)存儲(chǔ)注射劑可以例如為一周、兩周或者四周的節(jié)奏進(jìn)行。
羅替戈汀和其藥物前體可以作為單一治療劑用于抑郁癥。但在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中,在抗抑郁癥的藥物劑型中除了羅替戈汀外還可以存在其他活性成分。
對(duì)此的實(shí)例是可以對(duì)5-羥色胺或者去甲腎上腺素的新陳代謝起直接或者間接影響的其他抗抑郁藥。
對(duì)此的實(shí)例是-選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑例如舍曲林、西酞普蘭、帕羅西汀或者氟西汀-混合的5-羥色胺、去甲腎上腺素再吸收抑制劑例如文拉法辛、米那普侖(Milnacipram)、米氮平或者三環(huán)抗抑郁藥例如阿米替林和丙咪嗪-選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑如瑞波西汀-單氨基氧化酶抑制劑例如反苯環(huán)丙胺或者氯吉蘭-α2-受體和/或5-羥色胺受體調(diào)節(jié)劑例如米氮平或者奈法唑酮。
抗抑郁藥的其他實(shí)例是腺苷拮抗劑,例如ST 1535,σ-鎮(zhèn)定受體配體,如GW 597599等NK-拮抗劑、沙瑞度坦或者Aprepitant、褪黑激素激動(dòng)劑或者下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)節(jié)劑。
按照抑郁癥的起因和癥狀,組合制劑還可以含有其他抗精神病藥、鎮(zhèn)定劑、抗焦慮藥或偏頭痛藥物或者產(chǎn)生選自抗抑郁癥、抗精神病、鎮(zhèn)靜、抗焦慮或者抗偏頭痛作用的一種或多種作用的活性成分。
在此,在同一藥物制劑(例如組合片劑)中或者不同給藥單位(例如以兩種分開的片劑形式)中可以存在式I或II的化合物和額外的抗抑郁藥、抗精神病藥、鎮(zhèn)定劑、抗焦慮藥或偏頭痛藥物。根據(jù)需要,兩種活性成分可以同時(shí)或者分時(shí)給藥。
在一種組合制劑中可以達(dá)到例如順序給藥,其中給藥形式(例如口服片劑)具有對(duì)于不同的藥物活性組分有不同釋放特性的兩種不同層。技術(shù)人員很清楚的是,在本發(fā)明范圍中可以考慮作為本發(fā)明所有主題的不同的給藥形式和給藥方式。
抗精神病藥的實(shí)例是異丙嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、左美丙嗪、硫利達(dá)嗪、甲哌丙嗪、普馬嗪、氯普噻噸、珠氯噻醇、丙硫噴地、氯哌噻噸、佐替平、苯哌利多、匹泮哌隆、美哌隆、氟哌啶醇、溴哌利多、舒必利、氯氮平、匹莫齊特、利陪酮(Risperidon)、喹硫平、氨磺必利、奧氮平。
鎮(zhèn)定劑的實(shí)例是苯海拉明、琥珀酸多西拉敏、硝西泮、咪達(dá)唑侖、氯甲西泮、氟硝西泮、氟西泮、奧沙西泮、溴西泮、三唑侖、溴替唑侖、替馬西泮、水合氯醛、佐匹克隆、唑吡旦、色氨酸、扎來普隆。
抗焦慮藥的實(shí)例是氯司必林、硫利達(dá)嗪、奧沙西泮、α唑侖、溴西泮、勞拉西泮、普拉西泮、地西泮、氯巴占、美達(dá)西泮、氯氮、氮甲酸、去甲西泮、甲丙氨酸、丁螺環(huán)酮、醉椒素、羥嗪。
偏頭痛藥的實(shí)例是阿莫曲普坦、佐米曲普坦、乙酰水楊酸、麥角胺、二氫麥角胺、美西麥角、異丙佐羅、布洛芬、舒馬曲普坦、利扎曲普坦、那拉曲普坦、對(duì)乙酰氨基酚。
實(shí)施例實(shí)施例1羅替戈汀膏劑將1.8g羅替戈汀(游離堿)溶于2.4g乙醇中并添加到0.4g科利當(dāng)(Kollidon)90F(溶于1g乙醇中)中。將該混合物添加到74%的硅氧烷聚合物(8.9g BioPSA 7-4201+8.9g BIO-PSA 7-4301[DowCorning])的庚烷溶液中。在添加2.65g石油醚后,該混合物在700轉(zhuǎn)/分下攪拌一小時(shí),以得到均勻分散體。層壓到聚酯上后在50℃下干燥。所述膏劑重量最后為50g/cm2。
實(shí)施例2羅替戈汀存儲(chǔ)懸浮液(a)在Duran燒瓶中稱量1411.2g Miglyol 812。將14.4g Imwitor312添加到Miglyol中并隨后在攪拌時(shí)加熱30分鐘至80℃。將澄清溶液冷卻到室溫并過濾。
(b)將1188g在(a)中制備的溶液轉(zhuǎn)入到玻璃實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)器中,添加12g羅替戈汀并用勻漿器在氮?dú)夥障乱?0000轉(zhuǎn)/分均化10分鐘。懸浮液在勻漿器(2000轉(zhuǎn)/分)運(yùn)行的情況下潷析到棕色玻璃瓶中。
實(shí)施例3對(duì)Sprague-Dawley大鼠進(jìn)行了嗅球切除研究。表面經(jīng)過手術(shù)但是沒有切除嗅球的一組作為對(duì)照組。在手術(shù)14天后所述大鼠用賦形劑、羅替戈汀存儲(chǔ)懸浮液(每?jī)商?或者丙咪嗪處理。在測(cè)試日期將大鼠放到試驗(yàn)區(qū)并放置3分鐘。由此借助交叉線數(shù)測(cè)量動(dòng)物運(yùn)動(dòng)活性。
權(quán)利要求
1.羅替戈汀[(-)-5,6,7,8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]及其藥物前體和生理可接受鹽用于制備治療抑郁癥的藥物組合物的用途。
2.權(quán)利要求1的用途,其中所述抑郁癥是單極抑郁癥[主要抑郁癥]或者狂躁-抑郁紊亂的抑郁癥狀。
3.權(quán)利要求1的用途,其中所述抑郁癥是器質(zhì)性抑郁癥。
4.權(quán)利要求3的用途,其中所述抑郁癥是與帕金森病無關(guān)的器質(zhì)性抑郁癥。
5.權(quán)利要求3的用途,其中所述抑郁癥是帕金森病伴生的抑郁癥。
6.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途,其中所述藥物組合物用于腸胃外給藥、經(jīng)皮給藥或者粘膜給藥。
7.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途,其中羅替戈汀以0.5-50mg/天的劑量給藥。
8.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途,其中所述藥物前體是酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、縮酮、縮醛、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯和磺酸酯。
9.用于治療抑郁癥的組合制劑,其包括羅替戈汀和其他選自抗抑郁藥、抗精神病藥、鎮(zhèn)定劑、抗焦慮藥或偏頭痛藥的活性成分。
10.用于治療哺乳動(dòng)物抑郁癥的方法,該方法包括向所述哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的羅替戈汀或者羅替戈汀藥物前體或鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及羅替戈汀[(-)-5,6,7,8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]及其藥物前體和藥理學(xué)可接受鹽用于制備治療抑郁癥的藥物組合物的用途。
文檔編號(hào)A61K31/381GK1829502SQ200480021791
公開日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2004年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月26日
發(fā)明者D·謝勒, A·布賴登巴赫, N·塞爾夫 申請(qǐng)人:施瓦茨制藥有限公司