專利名稱：包含治療劑的薄膜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)可消化的食用薄膜給予包括硝酸甘油在內(nèi)的治療劑。
背景技術(shù)：
硝酸甘油是強(qiáng)大的血管舒張劑，它通過(guò)松弛心臟血管平滑肌，增加心肌的血流和供氧并降低心臟為使血液通過(guò)全身循環(huán)而必需產(chǎn)生的泵送壓力來(lái)預(yù)防胸痛(心絞痛)。這種心臟負(fù)荷的降低減輕了心絞痛的疼痛。除了在手術(shù)過(guò)程中產(chǎn)生控制性降壓之外，硝酸甘油還在手術(shù)期高血壓，或由氣管內(nèi)插管、麻醉、皮膚切開(kāi)、胸骨切開(kāi)術(shù)、心臟搭橋和術(shù)后恢復(fù)導(dǎo)致的高血壓方面具有控制血壓的用途。
現(xiàn)有的硝酸甘油給藥方法包括硝酸甘油泵式噴霧器、硝酸甘油舌下含片、硝酸甘油緩釋片、硝酸甘油透皮貼劑、2％硝酸甘油油膏以及硝酸甘油靜脈滴注。但是，所述的各種方法都存在其固有的缺陷。
由于口服給藥方便，因此可能是最為普遍的給予硝酸甘油的方法。這對(duì)于大多數(shù)的患者而言，一般是無(wú)危險(xiǎn)、無(wú)痛且易于實(shí)現(xiàn)的。然而，硝酸甘油的口服給藥受到一些缺點(diǎn)的困擾。與口服給予壓制的硝酸甘油緩釋片相關(guān)的具體問(wèn)題包括易碎性、含量均一性(例如重量和劑量差異)、硝酸甘油向其它片劑的遷移(migration)、儲(chǔ)存容器和容器的成分以及所引起的效能損失。
以丸劑形式口服給藥的另一個(gè)問(wèn)題在于，服用之后藥物進(jìn)入血流的吸收速率在患者之間存在差異。藥物的吸收取決于藥物從胃向小腸和大腸的移動(dòng)，所述器官的分泌作用，以及在胃和腸中產(chǎn)生的pH值。焦慮和緊張能夠顯著地減緩移動(dòng)并減少分泌，阻止或降低藥物的最終效果，并延遲藥物的起效。最為重要的一點(diǎn)是，在口服給藥的時(shí)間和藥物治療效果出現(xiàn)的時(shí)間之間通常會(huì)有很長(zhǎng)的一段遲滯。
以丸劑形式口服給藥的另一個(gè)缺點(diǎn)是，許多藥物幾乎立刻經(jīng)歷代謝作用或失活作用。胃及小腸和大腸的靜脈直通肝臟。因此，進(jìn)入血流的藥物在分布到全身血液循環(huán)之前必須首先通過(guò)肝臟。對(duì)大部分藥物而言，百分之六十以上(對(duì)某些藥物而言，基本上百分之百)在所述“首次通過(guò)”肝臟時(shí)從患者的血流中消除。結(jié)果，對(duì)于許多藥物而言，尤其是對(duì)于用來(lái)在病危護(hù)理情況下快速起效的作用于心血管的藥物而言，以丸劑形式口服給藥是不切實(shí)際的。
為了避免口服給藥的某些缺點(diǎn)，往往使用注射。靜脈注射硝酸甘油使得藥物快速進(jìn)入患者的血流。此外，這種類型的遞送避免了大量的藥物被患者的肝臟消除。因此，與口服給藥暴露于肝臟之前分布到患者機(jī)體各部分的總藥量相比，靜脈注射通常需要的總藥量更少。但是，大多數(shù)患者并不喜歡注射，尤其是兒童和老年人。在某些患者中，這種反感如此明顯，以至于注射的使用成為嚴(yán)重的顧慮。由于強(qiáng)烈的生理緊張能夠加劇患者的衰弱狀態(tài)，因此有些時(shí)候，當(dāng)患者病重或患有衰弱性疾病或損傷時(shí)，采用注射是不合適的。
另一種給予諸如硝酸甘油等治療劑的方法包括透皮貼劑。在這種給藥方法中，通過(guò)由皮層吸收進(jìn)入血流給予一劑硝酸甘油。但是，透皮貼劑法給藥硝酸甘油的嚴(yán)重缺點(diǎn)是，當(dāng)連續(xù)使用貼劑時(shí)，藥物的耐受性會(huì)在24小時(shí)內(nèi)發(fā)展，繼之降低藥物的效力。由FDA批準(zhǔn)的修訂標(biāo)簽推薦采用如下給藥方案，即每日交替貼藥12至14小時(shí)，而有10至12小時(shí)的時(shí)間不貼藥，這相當(dāng)耗時(shí)且容易忘記。而且，所述貼劑不能用在身體上有毛發(fā)、傷口、擦傷、胼胝或結(jié)疤的部位，并會(huì)在使用貼劑的地方產(chǎn)生皮膚刺激。
一些研究人員已經(jīng)建議可以經(jīng)頰囊的頰粘膜或通過(guò)舌下給藥給予藥物。參見(jiàn)美國(guó)專利No.4,671,953，該專利的全部?jī)?nèi)容通過(guò)援引的方式納入。這種經(jīng)口、咽以及食管的粘膜組織給予治療藥物的方法具有明顯的有效性。通過(guò)這種途徑給予藥物可使藥物不受胃和腸消化液的作用。此外，大部分藥物在首次通過(guò)機(jī)體時(shí)避開(kāi)了肝臟，因此避免了藥物額外的代謝作用和/或失活作用。
一般而言，通過(guò)任何上述方法給予的藥物都具有令人不快的味道。因此，為了能夠通過(guò)口腔粘膜組織在口腔或舌下給藥，還需要將藥物摻入某種類型的味道舒適的物質(zhì)(mass)中，例如“糖果”基質(zhì)中。
為有效應(yīng)用所述藥物，糖果產(chǎn)品可以含有各處均勻分布的藥物，從而確保藥物的水平一致?；蛘撸瑢?duì)于某些應(yīng)用而言，可能希望濃度在已知和可控的范圍內(nèi)變化，從而改變給藥的速率。在試圖以統(tǒng)一的方式或其它可仔細(xì)控制的方式混合固體藥物時(shí)遇到了一些困難。許多藥物在一種或多種硬糖基料成分中是不溶性的或者僅部分可溶。因此，在得到的產(chǎn)品中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)藥物缺乏均勻或可控的分布。而且，舌下含片還存在硝酸甘油片劑間遷移的相關(guān)問(wèn)題，這類似于能夠在片劑之間產(chǎn)生高水平的重量和劑量改變的緩釋片法。
此外，許多現(xiàn)有的含藥糖錠在置于口中時(shí)易于碎裂。因此，藥物無(wú)法均一釋放進(jìn)入粘膜組織。更確切地，碎裂的糖錠大部分被咀嚼并吞咽，所述藥物按上述通過(guò)胃和腸進(jìn)入血流。所以，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，對(duì)于在通過(guò)口腔粘膜組織給予藥物中使用而言，糖錠具有非常確定的局限性。因此，糖錠并未用于給予強(qiáng)效、速效藥物，例如作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)或腎血管系統(tǒng)的藥物。
盡管通過(guò)口腔粘膜組織給予某些藥物已經(jīng)展現(xiàn)出希望，但是對(duì)于生產(chǎn)所需形式的藥物并給予該藥物而言，開(kāi)發(fā)完全可接受的方法卻還難以實(shí)現(xiàn)。
如果有合適的方法和組合物能在每個(gè)患者中提供精確的劑量達(dá)到確定的效果，那么將會(huì)是口服給予強(qiáng)效、速效藥物領(lǐng)域的重大進(jìn)步。若能提供方法和組合物，以將藥物(包括不溶性藥物)均勻摻入可溶性基質(zhì)中而毋須將混合物加熱至發(fā)生降解，則將會(huì)是該領(lǐng)域的又一進(jìn)步。
因此，需要一種優(yōu)于現(xiàn)有制品的改良載體，以給予諸如硝酸甘油等治療劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供生理上可接受的可食用或可消化薄膜，所述薄膜尤其適合在患者的口中快速溶解。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述薄膜包含硝酸甘油。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述薄膜包含硝酸甘油和至少一種其它藥學(xué)活性劑。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述可食用或可消化薄膜包含治療劑或兩種或更多種治療劑的組合，其中所述治療劑包括但不限于具有如下用途的藥劑抗微生物劑、非甾體抗炎藥、抗炎藥、鎮(zhèn)咳藥、解充血藥、抗組胺藥、祛痰劑、止瀉藥、H2-拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑、全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、選擇性改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能的藥物、抗帕金森病藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、精神藥理學(xué)藥物、抗高血壓和心血管治療劑、皮膚病藥、糖皮質(zhì)激素類和甾體化合物、抗瘧劑和抗寄生蟲(chóng)劑、抗真菌劑、抗牙周炎劑、催吐劑、痛風(fēng)的治療劑、青光眼的治療劑、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥的治療劑、接觸化學(xué)武器的預(yù)治療和治療劑、急性射線照射的治療劑、麻醉性鎮(zhèn)痛劑、止血?jiǎng)?、Sjrgren’s綜合征的治療劑、戒煙劑。
本發(fā)明還涉及生產(chǎn)柔軟、自身不粘附、尤其適合口服遞送硝酸甘油的薄膜的方法。所述方法包括將至少一種成膜劑與水溶液混合，以形成水化聚合物凝膠；將該水化聚合物凝膠澆鑄到基片上；并使?jié)茶T的凝膠凝固以形成薄膜。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在形成所述水化聚合物凝膠之前，將硝酸甘油或其它治療劑或藥劑加入混合物的一種或多種成分中。
具體實(shí)施例方式
應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明并不局限于本說(shuō)明書(shū)所述的具體方法、規(guī)程、試劑等，因?yàn)檫@些都是可以變化的。還應(yīng)當(dāng)理解的是，本說(shuō)明書(shū)所使用的術(shù)語(yǔ)只是為了描述具體的實(shí)施方案，而不擬限制本發(fā)明的范圍。必需注意的是，本說(shuō)明書(shū)以及在所附的實(shí)施方案中所使用的單數(shù)形式的“一”“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)指代，除非上下文另外清楚地指明。
除非另有定義，否則本說(shuō)明書(shū)所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的相同。對(duì)優(yōu)選的方法、系統(tǒng)成分和材料進(jìn)行了描述，盡管在本發(fā)明的實(shí)施或測(cè)試中，可以使用與本說(shuō)明書(shū)所述的方法和材料類似或等同的任何方法和材料。此處引用的所有參考資料均通過(guò)援引的方式在此完整地納入。
本說(shuō)明書(shū)所提及的全部出版物和專利在此均通過(guò)援引的方式納入，以敘述和公開(kāi)，例如，在上述公開(kāi)物中所描述的可結(jié)合本發(fā)明使用的系統(tǒng)成分和方法。提供本說(shuō)明書(shū)所討論的公開(kāi)物僅僅因?yàn)槠涔_(kāi)早于本申請(qǐng)?zhí)峤蝗?。本說(shuō)明書(shū)的任何內(nèi)容均不能解釋為，承認(rèn)發(fā)明人的權(quán)利不早于所述公開(kāi)物的
公開(kāi)日，發(fā)明人可能因在先發(fā)明或其他原因而擁有該權(quán)利。
本發(fā)明涉及口服可溶解、可食用或可消化薄膜的組合物和該薄膜的制造方法，所述薄膜可用作通過(guò)包括但不限于口、咽和食道的口腔粘膜組織非侵入性給藥硝酸甘油的載體。本發(fā)明還涉及口服可溶解、可食用或可消化薄膜的組合物和該薄膜的制造方法，所述薄膜可用作通過(guò)包括但不限于口、咽和食道的口腔粘膜組織非侵入性給藥各種治療劑(可在薄膜中包括或不包括硝酸甘油)的載體。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是生理可接受的薄膜，所述薄膜尤其適合在患者的口中溶解以遞送能夠在治療或預(yù)防疾病或病癥中用作有效工具的硝酸甘油藥劑，所述疾病或病癥包括但不限于心絞痛、室性心律失常、室上性心律失常以及其它心血管病癥和疾病，或任何其它可以用硝酸甘油治療的疾病或病癥。所述薄膜可以包括任何可食用或可消化的聚合物或成膜劑和硝酸甘油。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述可食用或可消化薄膜包括一種治療劑或兩種或更多種治療劑的組合，其中所述治療劑包括但不限于具有如下用途的藥劑抗微生物劑、非甾體抗炎藥、抗炎藥、鎮(zhèn)咳藥、解充血藥、抗組胺藥、祛痰劑、止瀉藥、H2-拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑、全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、選擇性改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能的藥物、抗帕金森病藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、精神藥理學(xué)藥物、抗高血壓和心血管治療劑、皮膚病藥、糖皮質(zhì)激素類和甾體化合物、抗瘧劑和抗寄生蟲(chóng)劑、抗真菌劑、抗牙周炎劑、催吐劑、痛風(fēng)的治療劑、青光眼的治療劑、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥的治療劑、接觸化學(xué)武器的預(yù)治療和治療劑、急性射線照射的治療劑、麻醉性鎮(zhèn)痛劑、止血?jiǎng)jrgren’s綜合征的治療劑和戒煙劑。所述薄膜還可以包含或不包含硝酸甘油。
授予Ozaki等人(Hayashibara)的美國(guó)專利No.5,518,902公開(kāi)了高含量的支鏈淀粉(pullulan)產(chǎn)品，例如可食用薄膜、潔牙劑和藥物(第3欄，第44-56行及實(shí)施例B-8)，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。所述產(chǎn)品除支鏈淀粉外還可以包括各種組分，例如其它多糖、多元醇、防腐劑和調(diào)味劑(第4欄，第58行至第5欄，第11行)。
授予Ozaki等人(Hayashibara)的美國(guó)專利No.5,411,945公開(kāi)了支鏈淀粉結(jié)合劑及由其生產(chǎn)的產(chǎn)品，包括可食用薄膜(實(shí)施例B-2)，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。所述產(chǎn)品除支鏈淀粉外還可以包括各種組分，例如其它多糖、抗菌劑、調(diào)味劑和藥學(xué)活性物質(zhì)(第4欄，第5-15行)。
授予Kubodera的美國(guó)專利No.4,851,394公開(kāi)了葡甘露聚糖/多元醇的可食用薄膜，所述薄膜可以包括支鏈淀粉(第3欄，第59行至第4欄，第21行)，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。所述薄膜與現(xiàn)有的基于支鏈淀粉的薄膜(據(jù)說(shuō)缺乏防水性能(第1欄，第40-44行))大不相同。
Hijiya等人的美國(guó)專利No.3,784,390公開(kāi)了支鏈淀粉薄膜及其在食品及藥物的包衣和包裝材料以及其它氧敏感材料中的應(yīng)用，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。該專利的所有實(shí)施例均教導(dǎo)在熱水中混合支鏈淀粉。
Nakamura等人的美國(guó)專利No.4,623,394公開(kāi)了可逐步分解的模制品，所述制品可以是用支鏈淀粉制造的薄膜，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。該制品含有一種特別的異甘露聚糖，該異甘露聚糖可以是豆角膠。
Hijiya等人的美國(guó)專利No.4,562,020公開(kāi)了一種自支撐葡聚糖(可為支鏈淀粉)薄膜的生產(chǎn)方法，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。
授予Naga等人的美國(guó)專利No.5,569,482公開(kāi)了由各種來(lái)源的大豆蛋白質(zhì)制造可食用的蛋白質(zhì)薄膜的方法，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。
授予Stanley等人的美國(guó)專利No.5,288,497公開(kāi)了生產(chǎn)和給予能夠通過(guò)口、咽和食道的粘膜組織吸收的親脂性和非親脂性藥物的方法，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。
授予Fuisz Technologies，Ltd的美國(guó)專利No.6,020,002公開(kāi)了基于剪切成形的基質(zhì)的組合物，所述組合物可以制成片劑(第4欄至第7欄，第47行)，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。所述基質(zhì)采用該說(shuō)明書(shū)所公開(kāi)的快速剪切(flash-shear)法成形。該專利未提及采用所公開(kāi)的基質(zhì)生產(chǎn)薄膜，且所公開(kāi)的基質(zhì)需要加熱。
授予Fuisz等人的美國(guó)專利No.6,337,082公開(kāi)了能夠用于遞送治療劑和制造食品的基質(zhì)，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。
WO 03/011259公開(kāi)了用來(lái)釋放到口腔中的可食用麥芽糖糊精薄膜，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。
WO 03/043659公開(kāi)了含有水膠體成膜劑的可食用薄膜，當(dāng)置于口中時(shí)所述薄膜迅速分解以釋放出活性劑，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。
WO 02/43657公開(kāi)了不含支鏈淀粉的可食用薄膜組合物及其制造方法，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。
WO 02/02645公開(kāi)了采用可溶于冷水的β-葡聚糖生產(chǎn)凝膠的方法，所述凝膠可用于包括形成可食用薄膜在內(nèi)的多種用途，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。
WO 99/17753公開(kāi)了迅速溶解的薄膜，該薄膜用來(lái)遞送擬在消化道中吸收的藥物，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。
WO 98/26780公開(kāi)了用來(lái)在口腔中應(yīng)用并釋放活性物質(zhì)的扁平型、箔片型、紙型或薄片型外包裝(presentation)，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。WO 98/26780中所公開(kāi)的具體活性成分是丁丙諾啡。
WO 98/20862公開(kāi)了用于口腔的、可包含美容或藥用活性物質(zhì)的薄膜，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。
系列號(hào)為No.2003/0107149的美國(guó)申請(qǐng)公開(kāi)了制造擬用于口服藥物遞送的薄膜的方法，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。該申請(qǐng)未提及遞送硝酸甘油。
WO 98/26763公開(kāi)了用來(lái)將活性物質(zhì)釋放到口腔中的扁平樣、箔片樣、紙樣或薄片樣外包裝，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。具體公開(kāi)的活性物質(zhì)是阿撲嗎啡。
系列號(hào)為No.2003/00080008的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)了具有高濃度抗微生物劑和香精油的可消化薄膜，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。
系列號(hào)為No.2003/0035841的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)了用于口腔的可食用薄膜，除支鏈淀粉外，所述薄膜含有至少三種類型的成膜劑，包括麥芽糖糊精、水膠體和充填劑，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。
盡管在現(xiàn)有技術(shù)中已存在速溶的口腔可消化薄膜，但是這類薄膜及其制備方法仍然存在改善的余地，尤其是用來(lái)遞送硝酸甘油的這類薄膜。
本說(shuō)明書(shū)所指的硝酸甘油也被稱為三硝酸-1，2，3-丙三醇酯、甘油三硝酸酯、三硝酸甘油酯、硝基甘油、三硝酸甘油、硝化甘油、三硝基甘油、炸膠、爆炸油和S.N.G.，并以多種商用商標(biāo)名為人們所知，包括但不限于Adesitrin，Angibid，Angiolingual，Anginine，Angorin，Aquo-Trinitrosan，Cardamist，Coro-Nitro，Corditrine，Deponit，Diafusor，Gilucor “nitro”，GTN，Klavikordal，Lenitral，Lentonitrina，Millithrol，Minitran，Myoglycerin，Niong，Nitradisc，Nitran，Nitriderm，Nitro-Bid，Nitrobon，Nitrocap，Nitrocap TD，Nitrocine，Nitrocontin，Nitroderm TTS，Nitrodisc，Nitro-Dur，Nitrofortin，Nitro-Gesanit，Nitroglin，Nitroglyn，Nitroguard，Nitrol，Nitrolan，Nitrolande，Nitrolar，Nitro-lent，Nitrolin，Nitrolingual，Nitro Mack，Nitromel，Nitromin，Nitron，Nitronal，Nitronet，Nitrong，Nitro-Pflaster-ratiopharm，NitroPRN，Nitroquick，Nitrorectal，Nitroretard，Nitrosigma，Nitrospan，Nitrostat，Nitrotab，Nitro-Time，Nitrozell retard，Notrong，Nysconitrine，organic nitrate，organic nitrite，Percutol，Perlinganit，Perglottal，Reminitrol，Suscard，Sustac，Sustonit，Transderm-Nitro，Transiderm-Nitro，Tridil，Trinalgon，Trinitrosan和Vasoglyn。
可以從多家公司購(gòu)得特別針對(duì)藥用的硝酸甘油，包括但不限于3MPharmaceuticals，Abbott Labs，Aventis Pharmaceuticals，BaxterHealthcare，Cellegy Pharmaceuticals，Inc.，DuPont-MerckPharmaceutical Co.，F(xiàn).Hoffman La-Roche，Ltd.，F(xiàn)orestLaboratories，Inc.，GlaxoSmithKline，Hoechst Marion Roussel，Kenwood Laboratories，Key Pharmaceuticals，MedleyPharmaceuticals，Merck & Co，Inc.，Novartis Pharma AG，Parke-Davis，Pfizer，G.Pohl-Boskamp GmbH & Co.，Rhone-PouleneRorer Pharmaceutical，Inc.，Schwartz Pharma AG，Solvay Pharma，Vortech Pharmaceuticals和Warner Lambert Company。
純硝酸甘油是烈性炸藥，必須極其小心地處理。穩(wěn)定形式的硝酸甘油晶體在55.4°F(13℃)的溫區(qū)內(nèi)熔化，且在融化時(shí)極度不穩(wěn)定；如果置于高溫或受到撞擊，液態(tài)硝酸甘油會(huì)爆炸。因此，當(dāng)硝酸甘油的爆炸性受到控制(通常通過(guò)將化合物分散到惰性物質(zhì)中)后，才是最有益的。在制成本發(fā)明的可食用薄膜之前，市售的硝酸甘油可以稀釋到濃度為約90％重量、約80％重量、約70％重量、約60％重量、約50％重量、約40％重量、約30％重量、約20％重量、約10％重量、約9％重量、約8％重量、約7％重量、約6％重量、約5％重量、約4％重量、約3％重量、約2％重量、約1％重量或低于約1％重量。在一個(gè)實(shí)施方案中，在用于本發(fā)明方法制造可食用薄膜之前，硝酸甘油可以稀釋到濃度低于2％重量。此外，在本發(fā)明中，當(dāng)處理硝酸甘油時(shí)，推薦穿戴某些保護(hù)性的衣物，例如長(zhǎng)袍、呼吸器、手套和護(hù)目鏡，以避免其毒性作用。由于皮膚和粘膜易于吸收硝酸甘油，因此必須避免直接的皮膚接觸。硝酸甘油通過(guò)皮膚迅速吸收使得其成為治療心絞痛的有益藥物，但是這對(duì)于未出現(xiàn)過(guò)心肌缺氧的健康個(gè)體來(lái)說(shuō)可能是有害的。
硝酸甘油可以水性形式制備并在美國(guó)專利No.4,879,308中有所敘述，所述專利的全部公開(kāi)內(nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入，而且硝酸甘油還可以非極性液體形式制備，如美國(guó)專利No.5,869,082中所述，所述專利的全部公開(kāi)內(nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。
薄膜的組成本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是包括生理可接受量的硝酸甘油的速溶薄膜。此處所使用的措辭“生理可接受”量的硝酸甘油，旨在包括給予患者的量或劑量是足以耐受的，并且對(duì)治療有效而不引起不良的副作用，而且是生理可接受的且與口服薄膜是相容的。根據(jù)本發(fā)明，能夠用于速溶薄膜中的硝酸甘油的量，取決于提供有效量的硝酸甘油所需的劑量。與此處對(duì)硝酸甘油的敘述一樣，任何其它擬調(diào)配在本發(fā)明的薄膜中的治療劑的生理可接受量，可以類似的方式確定。
提供有效量的硝酸甘油或任何其它治療劑所需的劑量，易于由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員采用所熟知的技術(shù)來(lái)確定，且通常是能促使癥狀或疾病改善的量。具體的劑量可以根據(jù)疾病的情況、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、劑量間隔、排泄速率以及與其它藥物的聯(lián)用而調(diào)整。此處所使用的硝酸甘油的治療有效量，為約0.001mg至約1000mg，或者約0.01mg至約100mg，或者約0.05mg至約50mg，或者約0.1mg至約40mg的量。
薄膜的制備在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包含硝酸甘油的薄膜或本發(fā)明包含任何其它治療劑的薄膜，包括至少一種成膜劑，且可以進(jìn)一步包括水、其它成膜劑、甘油三酯、防腐劑、聚環(huán)氧乙烷化合物、丙二醇、增效劑、唾液刺激劑、增塑劑、冷卻劑、表面活性劑、硝酸甘油穩(wěn)定劑、膜穩(wěn)定劑、乳化劑、增稠劑、粘合劑、緩沖劑、釋放劑、滲透促進(jìn)劑、甜味劑、其它天然和人工調(diào)味劑、著色劑、包衣衣料、其它藥學(xué)活性劑、抗菌劑、抗病毒劑、其它治療劑等等。
根據(jù)本發(fā)明用于薄膜的所述成膜劑可以是任何合適的成膜劑，包括但不限于支鏈淀粉、水膠體、β-葡聚糖、麥芽糖糊精、包括羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素在內(nèi)的纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、諸如豆角膠、角叉菜膠、黃單胞菌膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡樹(shù)膠、阿拉伯膠、梧桐膠、軋的樹(shù)膠、羅望子膠的天然樹(shù)膠、聚丙烯酸、異丁烯酸甲酯共聚物、羧乙烯聚合物、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化高直鏈淀粉、糊精、果膠、甲殼質(zhì)、殼聚糖、果聚糖、愛(ài)生蘭、膠原、明膠、玉米蛋白、粘膠質(zhì)、大豆蛋白分離物、乳清蛋白分離物、酪蛋白及其混合物。用于薄膜的成膜劑還可以包括生物可降解聚合物、共聚物、嵌段聚合物，所述物質(zhì)包括但不限于聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚二噁烷(polydioxanoe)、聚草酸酯、聚α酯、聚酐、聚醋酸酯、聚已酸內(nèi)酯、聚原酸酯、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚氰基丙烯酸烷基酯、L-和D-乳酸的立體聚合物(stereopolymer)、雙(對(duì)-羧苯氧基)丙酸和癸二酸共聚物、癸二酸共聚物、己內(nèi)酯共聚物、聚乳酸/聚乙醇酸/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和聚乳酸共聚物、聚氨酯和聚乳酸共聚物、α氨基酸共聚物、α氨基酸和己酸共聚物、α-芐基谷氨酸和聚乙二醇共聚物、琥珀酸酯和聚乙二醇共聚物、聚膦腈、多羥基鏈烷酸酯及其任何組合。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種成膜劑是支鏈淀粉，含量為薄膜的約0.01至約99wt％，約30至約80wt％，或約45至約70wt％，或約60至約65wt％。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種成膜劑是其成膜性能已為本領(lǐng)域所知曉的水膠體材料。所述水膠體材料可以較寬的濃度范圍存在，包括但不限于約50至約90wt％，或約50至約80wt％。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種成膜劑是麥芽糖糊精。所述麥芽糖糊精可以較寬的濃度范圍存在，包括但不限于約5至約60wt％，優(yōu)選在約20至約40wt％之間，并且可以與水膠體材料一起存在，含量為薄膜的約10至約50wt％，或約30至約40wt％。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種成膜劑是純化的β-葡聚糖溶液。所述β-葡聚糖溶液可以在較寬的濃度范圍內(nèi)使用，包括但不限于薄膜的約10wt％。
包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治療劑的薄膜，也可以包括甘油三酯。甘油三酯的實(shí)例包括但不限于植物油，例如玉米油、葵花子油、花生油、橄欖油、蕓苔油、大豆油及其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述甘油三酯是橄欖油。所述甘油三酯添加到薄膜中的量為薄膜的約0.1wt％至約12wt％，或約0.5至約9wt％。
包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治療劑的薄膜，還可以包括防腐劑。所述防腐劑的添加量可為薄膜的約0.001wt％至約5wt％，或約0.01至約1wt％。在一個(gè)實(shí)施方案中，防腐劑包括苯甲酸鈉和山梨酸鉀。
包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治療劑的薄膜，還可以包括聚環(huán)氧乙烷化合物。所述聚環(huán)氧乙烷化合物的分子量可以在非常寬的范圍內(nèi)，包括但不限于從約50,000至約6,000,000。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述聚環(huán)氧乙烷化合物為從Union Carbide Corporation購(gòu)得的N-10。所述聚環(huán)氧乙烷化合物的添加量可為薄膜的約0.1wt％至約5wt％，或約0.2至約4.0wt％。
包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治療劑的薄膜，還可以包括丙二醇。所述丙二醇可以較寬范圍內(nèi)的量添加，包括但不限于從薄膜的約1wt％至約20wt％，或約5至約15wt％。
包含硝酸甘油的薄膜還可以包括硝酸甘油增效劑。這類硝酸甘油增效劑包括但不限于美國(guó)專利No.6,559,180所公開(kāi)的薄荷醇，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。根據(jù)薄膜中的治療劑，可以添加調(diào)配在本發(fā)明薄膜中的任何其它治療劑的增效劑。
包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治療劑的薄膜，還可以包括唾液刺激劑。有益的唾液刺激劑包括但不限于美國(guó)專利No.4,820,506中所公開(kāi)的唾液刺激劑，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。唾液刺激劑包括食用酸，例如，檸檬酸、乳酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸、抗壞血酸、己二酸、富馬酸以及酒石酸。適宜的食用酸包括但不限于檸檬酸、蘋(píng)果酸和抗壞血酸。薄膜中唾液刺激劑的量可以在較寬的范圍內(nèi)使用，包括但不限于從約0.01至約12wt％，或從約1至約10wt％，或從約2.5至約6wt％。
可以向包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治療劑的薄膜中加入包括但不限于三醋精的增塑劑，添加量的范圍較寬，包括但不限于從約0至約20wt％，或從約1至約2wt％。其它合適的增塑劑包括但不限于多元醇，例如山梨醇、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、氫化淀粉水解產(chǎn)物、玉米糖漿、以及一醋精、二醋精、麥芽糖醇和甘露醇。
可以向包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治療劑的薄膜中加入包括但不限于單薄荷琥珀酸酯的冷卻劑，添加量的范圍較寬，包括但不限于從約0.001至約2.0wt％，或從約0.2至約0.4wt％。包括單薄荷琥珀酸酯的冷卻劑從Mane，Inc.購(gòu)得。其它合適的冷卻劑包括但不限于WS3、WS23、Ultracool II等等。
可以向包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治療劑的薄膜中加入包括但不限于脂肪酸單甘油酯、脂肪酸二甘油酯以及聚氧乙烯山梨醇酯的表面活性劑，例如Atmos 300和Polysorbate 80。所述表面活性劑可以在較寬的范圍內(nèi)添加，包括但不限于薄膜的約0.5至約15wt％，或約1至約5wt％。其它合適的表面活性劑包括但不限于普盧蘭尼克酸(pluronic acid)、月桂硫酸鈉等等。
所述包含硝酸甘油的薄膜還可以在薄膜中包括硝酸甘油穩(wěn)定劑。薄膜中穩(wěn)定劑的存在減少了薄膜中硝酸甘油的損失，并可以延長(zhǎng)保存期限。合適的硝酸甘油穩(wěn)定劑為本領(lǐng)域所知曉，且所述穩(wěn)定劑包括但不限于美國(guó)專利No.6,500,456中所述的單硬脂酸甘油酯，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。根據(jù)薄膜中的治療劑，可以加入調(diào)配在本發(fā)明薄膜中的任何其它治療劑的穩(wěn)定劑。
可以向包含硝酸甘油的薄膜中加入的薄膜穩(wěn)定劑包括但不限于黃單胞菌膠、豆角膠和角叉菜膠，添加量的范圍較寬，包括但不限于從約0至約10wt％，或從約0.1至約2wt％。其它合適的穩(wěn)定劑包括但不限于瓜爾膠等等。
可以向包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治療劑的薄膜中加入的乳化劑包括但不限于卵磷脂、膨潤(rùn)土、硅酸鎂鋁(veegum)、硬脂酸酯、三乙醇胺硬脂酸酯、硬脂酸酯的酯衍生物、棕櫚酸酯、棕櫚酸酯的酯衍生物、油酸酯、油酸酯的酯衍生物、甘油酯、甘油酯的酯衍生物、蔗糖聚酯、聚甘油酯、動(dòng)物蠟、植物蠟、合成蠟、石油、季胺類化合物、金合歡、明膠等等，添加量的范圍較寬，包括但不限于從薄膜的約0至約5wt％，或從約0.01至約0.7wt％。
可以向包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治療劑的薄膜中加入的增稠劑包括但不限于纖維素醚類，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素等等，添加量的范圍較寬，包括但不限于從薄膜的約0至約20wt％，或從約0.01至約5wt％。
可以向包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治療劑的薄膜中加入的粘合劑包括但不限于淀粉，添加量的范圍較寬，包括但不限于從薄膜的約0至約10wt％，或從約0.01至約2wt％。
包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治療劑的薄膜中可以包括合適的甜味劑，所述甜味劑包括天然和人工甜味劑在內(nèi)的本領(lǐng)域所熟知的甜味劑。合適的甜味劑包括但不限于A.水溶性甜味劑，例如單糖、雙糖和多糖，比如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(食糖)、麥芽糖、轉(zhuǎn)化糖(由蔗糖產(chǎn)生的果糖和葡萄糖的混合物)、部分水解的淀粉、玉米糖漿固體、雙氫查耳酮、莫尼糖蛋白、斯替維苷和甘草甜素；B.水溶性人工甜味劑，例如可溶性糖精鹽即糖精的鈉鹽或鈣鹽、環(huán)己氨基磺酸鹽、3，4-二氫-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的鈉鹽、銨鹽或鈣鹽、3，4-二氫-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的鉀鹽(乙酰舒泛-K)、游離酸形式的糖精等等；C.基于二肽的甜味劑，例如L-天冬氨酸衍生的甜味劑，比如L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(阿司帕坦)以及在美國(guó)專利No.3,492,131中所述的物質(zhì)，所述專利在此通過(guò)援引的方式納入，L-α-天冬氨酰-N-(2，2，4，4-四甲基-3-硫化三亞甲基(thietanyl))-D-丙氨酰胺水合物，L-天冬氨酰-L-苯基甘油和L-天冬氨酰-L-2，5-二氫苯基-甘氨酸的甲酯，L-天冬氨酰-2，5-二氫-L-苯丙氨酸，L-天冬氨酰-L-(1-亞環(huán)己基(cyclohexyen))-丙氨酸等等；D.天然存在的水溶性甜味劑衍生的水溶性甜味劑，例如普通食糖(蔗糖)的氯化衍生物，例如已知的產(chǎn)品名為三氯蔗糖的氯化衍生物，以及E.基于蛋白質(zhì)的甜味劑，例如奇異果素(thaumatoccous danielli)(竹芋蛋白I和II)。
一般而言，使用有效量的輔助甜味劑來(lái)提供具體組合物所需的甜度，且所述量可以依所選的甜味劑而改變。當(dāng)使用易于提取的甜味劑時(shí)，所述量通常為組合物的0.01重量％至約10重量％。上面A類中所述的水溶性甜味劑通常的使用量為約0.01％至約10wt％，且優(yōu)選約2至約5wt％。由于已知甜味劑的增甜特性，因此A類中的某些甜味劑(例如甘草甜素)可以采用以下B-E類建議使用的量。相反，在B-E類中所述的甜味劑一般以約0.01至約10wt％，或約2至約8wt％，或約3至約6wt％的量使用。所述量可以用來(lái)獲得所需的甜度，而該甜度與從所使用的任何可選的調(diào)味油獲得的味道水準(zhǔn)(flavor level)無(wú)關(guān)。
可以對(duì)用在薄膜中的硝酸甘油或包含任何其它治療劑的薄膜進(jìn)行包衣，以掩蓋硝酸甘油或其它治療劑的味道，或防止硝酸甘油或其它治療劑麻痹或影響舌頭或口腔中的其它表層。能夠使用的包衣為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。所述包衣包括但不限于諸如EudragitE的聚合物、諸如乙基纖維素的纖維素制品等等。其它掩蓋硝酸甘油或其它治療劑味道的途徑還包括通過(guò)使用離子交換樹(shù)脂，例如從Rohm和Haas購(gòu)得的AmberliteRP-69，以及從Dow Chemical Co購(gòu)得的Dow XYS-40010.00。
其它天然和人工調(diào)味劑可以選自合成調(diào)味油和調(diào)味芳香劑，和/或源于植物、葉、花、果實(shí)等的油、含油樹(shù)脂和提取物，及其組合。典型的調(diào)味油包括但不限于薄荷油、肉桂油、胡椒薄荷油、丁香油、桂花油、麝香草油、香柏葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油以及苦杏仁油。人工、天然或合成的果實(shí)調(diào)味劑也是有益的，例如香草、巧克力、咖啡、可可和檸檬油，包括檸檬、柑橘、葡萄、萊檬和葡萄柚，以及包括蘋(píng)果、梨、桃、草莓、木莓、櫻桃、梅子、菠蘿、杏等等在內(nèi)的果實(shí)精華。所述調(diào)味劑可以單獨(dú)或混合使用。通常使用的調(diào)味劑包括諸如胡椒薄荷的薄荷、人工香草、肉桂衍生物以及各種果實(shí)調(diào)味劑，所述調(diào)味劑可以單獨(dú)或混合使用。還可以使用醛類和酯類的調(diào)味劑，包括醋酸肉桂酯、肉桂醛、檸檬醛、乙縮醛、乙酸二氫葛縷酯、丁子香基甲酸酯、對(duì)甲基苯甲醚等等。一般而言，可以使用任何調(diào)味劑或食品添加劑，例如在Chemicals Usedin Food Processing，National Academy of Sciences出版(1274)，第63-258頁(yè)中所述的調(diào)味劑。更多的醛類調(diào)味劑實(shí)例包括但不限于乙醛(蘋(píng)果)，苯甲醛(櫻桃，杏仁)，肉桂醛(肉桂)，檸檬醛、即α-檸檬醛(檸檬，萊檬)，橙花醛、即β-檸檬醛(檸檬，萊檬)，正癸醛(柑橘，檸檬)，乙基香草醛(香草，奶油)，洋茉莉醛、即天芥菜精(香草，奶油)，香草醛(香草，奶油)，α-戊基肉桂醛(辛辣果香味)，丁醛(黃油，奶酪)，戊醛(黃油，奶酪)，香茅醛(多種類型的調(diào)節(jié)劑)，正癸醛(柑橘類水果)，C-8的醛(柑橘類水果)，C-9的醛(柑橘類水果)，C-12的醛(柑橘類水果)，2-乙基丁醛(漿果類水果)，己烯醛、即反式-2(漿果類水果)，甲苯基醛(櫻桃，杏仁)，藜蘆醛(香草)，2，6-二甲基-5-庚烯醛、即甜瓜醛(甜瓜)，2，6-二甲基辛醛(未成熟水果)，和2-烯醛(柑橘，桔)，櫻桃，葡萄，及其混合物等等。
用在包含硝酸甘油的薄膜或包含任何其它治療劑的薄膜中的調(diào)味劑的量，通常只是對(duì)例如香料類型、個(gè)人口味和所需濃度等因素的偏好問(wèn)題。因此，為了獲得最終產(chǎn)品所需的效果，所述量是可以改變的。這種改變處于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)，而不需要更多的實(shí)驗(yàn)。一般而言，可以使用約0.1至約30wt％，2至約25wt％，8至約10wt％的量。
本發(fā)明中包含硝酸甘油的薄膜，或包含任何其它治療劑的薄膜還可以包括著色劑或染色劑。所述著色劑可以能夠有效產(chǎn)生所需顏色的量使用。本發(fā)明中有益的著色劑包括諸如二氧化鈦的色素，可以至多約5wt％的量摻入，且優(yōu)選低于約1wt％。著色劑還可以包括天然食用色素和適于食用、藥用和美容用的染料。所述著色劑被稱為FD&C染料和色淀。上述應(yīng)用領(lǐng)域中可接受的原料優(yōu)選是水溶性的，且包括FD&C Blue No.2，即5，5-靛藍(lán)二磺酸的二鈉鹽。類似地，被稱為Green No.3的染料包括三苯甲烷染料，即4-[4-N-乙基-對(duì)-硫代芐基氨基)二苯基-亞甲基]-[1-N-乙基-N-對(duì)锍芐基)-2，5-環(huán)-己二烯亞胺]的單鈉鹽。FD&C和D&C染料及其相應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的完整敘述可以在Kirk-Othmer Encyclopediaof Chemical Technology，第5卷，第857-884頁(yè)找到，其原文在此通過(guò)援引的方式納入。
為了制備所需的包括可溶性基質(zhì)(用以形成一種劑型)的硝酸甘油或還包含任何其它治療劑的薄膜，結(jié)合一些常規(guī)類型的組分可能是必須的。所述組分包括但不限于，用來(lái)制備常規(guī)糖膏劑的各類組分、硝酸甘油以及其它所需的化學(xué)活性成分，例如緩沖劑、滲透促進(jìn)劑、其它藥學(xué)活性劑等等。
所包括的組分類型通常可以歸為以下類別，包括但不限于1)調(diào)味劑，2)甜味劑，3)增味劑，4)釋放劑，5)緩沖劑，6)一種或多種治療劑，7)可溶性基質(zhì)原料，以及8)滲透促進(jìn)劑所述組分可以是能釋放的或者能夠緩慢釋放的液體。
如上所述，所述組分可以分別以能夠促進(jìn)混合的形式提供，例如干燥的粉末。這樣有利于成分的結(jié)合，甚至在成分不溶或在化學(xué)上不相容時(shí)。所有或某些初始成分或非活性成分可以是GRAS表中的成分(“通常認(rèn)為是安全的”)。
在某些藥物中，可能還需要加入潤(rùn)滑劑以從模具中取出劑型。這類制劑還可以產(chǎn)生某種程度的防水性。如上所述，可以通過(guò)所述組合物的壓縮程度，化學(xué)控制或者物理控制劑型在患者口中的溶出速率。所述潤(rùn)滑劑或釋放劑可以包括但不限于，諸如compritol 888(甘油二十二烷酸酯)、硬脂酸鈣以及硬脂酸鈉等物質(zhì)。所述試劑可以按照需要促進(jìn)溶出或者可以抑制溶出。
在生產(chǎn)過(guò)程中粉末混合物經(jīng)漏斗進(jìn)入斜槽的實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑也是有益的。潤(rùn)滑劑和表面活性劑可以促進(jìn)產(chǎn)物流動(dòng)并可以避免制劑中形成靜電荷，而靜電荷的形成可以引起所述成分因靜電力而分離。
所述組合物中還可能需要包括緩沖劑。緩沖劑可以使包含硝酸甘油的薄膜或包含任何其它治療劑的薄膜能夠在口中處于有利的pH環(huán)境中，以使其通過(guò)口、咽和食道的粘膜組織。摻入組合物中的緩沖劑可以用于影響口腔唾液環(huán)境中pH的改變，從而有利于更易于通過(guò)粘膜組織的非電離形式的硝酸甘油或者其它活性成分或藥物的存在。
此外，合適的pH調(diào)節(jié)可以有助于產(chǎn)生更可口包含硝酸甘油或其它藥物的產(chǎn)品，所述硝酸甘油或其它藥物具有較強(qiáng)的酸性(且因此有酸味)或較強(qiáng)的堿性(且因此有苦味)。因此，將諸如檸檬酸/檸檬酸鈉的緩沖體系加入可溶性基質(zhì)中可能是需要的。也可以使用磷酸鹽緩沖體系。
能夠改善藥物對(duì)粘膜的滲透性的合適的滲透促進(jìn)劑也可以包括在可溶性組合物之中。當(dāng)使用非親脂性藥物時(shí)，滲透促進(jìn)劑可能尤其重要，而對(duì)親脂性藥物而言也可能是有用的。可以用在本發(fā)明范圍內(nèi)的典型的滲透促進(jìn)劑的實(shí)例包括但不限于膽汁酸鹽，例如膽酸鈉，甘氨膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、牛磺脫氧膽酸鹽、脫氧膽酸鈉、石膽酸鈉、鵝膽酸鹽、鵝脫氧膽酸鹽、熊膽酸鹽、熊脫氧膽酸鹽、氫化脫氧膽酸(hydrodeoxycholate)、去氫膽酸鹽、甘氨鵝脫氧膽酸鹽、?；蛆Z膽酸鹽和牛磺鵝脫氧膽酸鹽，以及十二烷基硫酸鈉(“SDS”)，二甲亞砜(“DMSO”)，月桂硫酸鈉，飽和及不飽和脂肪酸的鹽及其它衍生物，表面活性劑，膽汁酸鹽類似物，膽汁酸鹽衍生物。此外，還可以使用如美國(guó)專利No.4,746,508中所述的合成滲透促進(jìn)劑，所述專利的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)援引的方式納入。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，如果本發(fā)明的薄膜需要，也可以使用本領(lǐng)域已知種類的填充劑和膨脹劑，包括但不限于乳糖或明膠。
加入上述可溶性基質(zhì)的物質(zhì)可以是合適量的硝酸甘油。如以下更詳細(xì)討論的，硝酸甘油或包含任何其它治療劑的薄膜易于摻入基質(zhì)組合物中，從而產(chǎn)生本發(fā)明可食用或可消化的包含硝酸甘油的薄膜，或包含其它治療劑的薄膜。
可混合各種所需的組分以生產(chǎn)本發(fā)明的組合物。在混合各種組分時(shí)，使用幾何稀釋(geometric dilution)的方法可能是有用的，但不是必須的。使用該方法，將兩種重量最小(以最終產(chǎn)品的比例計(jì))的成分首先充分混合在一起。
當(dāng)兩種組分之間達(dá)到完全混合時(shí)，加入重量與前述組分相當(dāng)?shù)拇紊俳M分并與現(xiàn)有混合物充分混合。重復(fù)該步驟，直至所有的組分都加入混合物且與所有其它組分混合充分。
幾何稀釋使所有組分得以完全和充分混合。采用上述方法，使得混合不充分以及組分在整個(gè)混合物中分布不均勻的可能性較小。由于產(chǎn)物的不溶性，其它現(xiàn)有方法可能導(dǎo)致混合不完全。
一旦實(shí)現(xiàn)完全混合，所述混合物就可以制成固體可溶性基質(zhì)組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合物可以在較高壓力下壓制，以產(chǎn)生粘合的配料。大約2000牛頓至大約5000牛頓的壓力是合適的，但也可以使用任何足以將所述組分壓制成粘合的整塊物質(zhì)的壓力。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的其它實(shí)施方案中，所需的成分可以通過(guò)脫水、冷凍干燥(凍干法)、澆注至模具中、噴涂至合適的支持物上、汽相沉積、離心或本領(lǐng)域已知的其它技術(shù)制成劑型。
當(dāng)生產(chǎn)包含硝酸甘油或任何其它治療劑的可食用薄膜時(shí)，可能不需要像過(guò)去在制備含藥的糖膏劑中所使用的方法一樣將混合物加熱至熔融體。因此，在充分混合的同時(shí)，可以避免薄膜中的硝酸甘油或任何其它治療劑的熱分解，并且產(chǎn)生均一的產(chǎn)物。
除了硝酸甘油之外，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，其它藥學(xué)活性劑也可以加入本發(fā)明包含硝酸甘油的可食用薄膜中。或者，所述藥學(xué)活性劑可以在沒(méi)有硝酸甘油的情況下配制在可食用薄膜中。此處所使用的措辭“藥學(xué)活性劑”旨在包括除食品外的試劑，所述試劑在施用該試劑的機(jī)體內(nèi)和/或機(jī)體上促進(jìn)結(jié)構(gòu)和/或功能改變。所述試劑并不具體限定；但是，它們應(yīng)當(dāng)是生理上可接受的并與所述薄膜具有相容性。合適的藥學(xué)活性劑包括但不限于A.抗微生物劑，例如二氯苯氧氯酚、氯化十六烷吡啶、溴化度滅芬、季銨鹽、鋅化合物、血根堿、氟化物、阿來(lái)西定、octonidine、EDTA等等，B.非甾體抗炎藥，例如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、雙氟尼酸、非諾洛芬鈣、萘普生、甲苯酰吡酸鈉、吲哚美辛等等，C.鎮(zhèn)咳藥，例如苯佐那酯、乙二磺酸咳美芬、薄荷醇、氫溴酸右美沙芬、鹽酸氯苯達(dá)諾等等，D.解充血?jiǎng)琨}酸偽麻黃堿、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、硫酸偽麻黃堿等等，E.抗組胺藥，例如馬來(lái)酸溴苯那敏、馬來(lái)酸氯苯那敏、馬來(lái)酸氯苯吡醇胺、富馬酸氯苯芐咯、馬來(lái)酸右氯苯那敏、鹽酸苯海拉明、鹽酸二苯拉林、馬來(lái)酸阿扎他定、枸櫞酸苯海拉明、琥珀酸多西拉敏、鹽酸異丙嗪、馬來(lái)酸吡拉明、枸櫞酸芐吡二胺、鹽酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、溴苯那敏、右溴苯那敏等等，F(xiàn).祛痰劑，例如愈創(chuàng)木酚甘油醚、吐根、碘化鉀、水合萜品等等，G.止瀉藥，例如洛哌丁胺等等，H.H2-拮抗劑，例如法莫替丁、雷尼替丁等等，I.質(zhì)子泵抑制劑，例如奧美拉唑、蘭索拉唑等等，J.全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，例如脂肪醇類、巴比妥類等等，K.全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，例如咖啡因、煙堿、士的寧、印防己毒素、戊四氮等等，L.選擇性改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能的藥物，例如苯基海因(phenyhydantoin)、苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲雙酮、地西泮、苯并二氮卓類、苯乙酰脲、苯丁酰脲、乙酰唑胺、舒噻嗪、溴化物等等，M.抗帕金森病藥，例如左旋多巴、金剛烷胺等等，N.麻醉性鎮(zhèn)痛藥，例如阿芬太尼、芐嗎啡、丁丙諾啡、氯尼他秦、可待因、地素嗎啡、右嗎拉胺、二甲噻丁、依他佐辛、依索庚嗪、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、酚哌丙酮、左啡諾、洛芬太尼、哌替啶、鹽酸美沙酮、美托酮、嗎啡、納布啡、烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮、去甲左啡諾、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、苯嗎庚酮、普羅米卓、舒芬太尼、替利定等等，O.解熱鎮(zhèn)痛藥，例如柳酸酯(salycilate)、保泰松、吲哚美辛、非那西丁、芳基氨磺酰衍生物(arylsulfanyl)和雜芳基氨磺酰(heterosulfanyl)衍生物(參見(jiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)No.2003/0078236，在此通過(guò)援引的方式納入)等等，P.精神藥理學(xué)藥物，例如氯丙嗪、甲氧異丁嗪、氟哌啶醇、氯氮平、利舍平、丙米嗪、反苯環(huán)丙胺、苯乙肼、鋰等等，Q.抗高血壓和心血管治療劑，例如ACE抑制劑、鉀通道阻滯劑、外周血管擴(kuò)張劑、β-腎上腺素能阻斷劑、α/β-腎上腺素能阻斷劑、利尿劑、洋地黃和包括二硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯在內(nèi)的硝酸異山梨酯，R.皮膚病藥，例如阿昔曲丁、苯甲孕酮(algesteone acetophenide)、水楊酸銨、蒽啉、硫唑嘌呤、6-氮尿苷、壬二酸、過(guò)氧苯甲酰、佛手內(nèi)酯、二氯羥喹、柯椏素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素、cyctol、環(huán)丙孕酮、二氯乙酸、多西環(huán)素、依曲替酯、異維A酸、3-O-雙醋月桂酰、甲氨蝶呤(Methotrxate)、米諾環(huán)素、莫維A胺、吡羅克酮、巰氧吡啶、連苯三酚、間苯二酚、維A酸、水楊酸、二硫化硒、他扎羅汀、四羥醌、噻克索酮等等，S.糖皮質(zhì)激素類和甾體化合物，例如21-乙酸孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、倍他米松、倍氯米松、布地奈德、氯倍他索、皮質(zhì)酮、可的伐唑、地夫可特、地塞米松、去羥米松、醋丁二氟龍、甘草次酸、氟扎可特、氟地塞米松、氟考丁酯、氟羥可舒松、氟甲酰龍、哈西奈德、醋酸鹵潑尼松、氫化可的松、馬潑尼酮、甲潑尼龍、甲基帕拉米松、潑尼松龍、去氫皮質(zhì)素(predinisone)、強(qiáng)的松龍戊酸酯、潑尼立定、21-二乙氨基醋酸酯、替可的松、氟羥潑尼松龍等等，T.抗瘧劑和抗寄生蟲(chóng)劑，例如醋氨苯砜、比比林、chirate、氯胍、氯喹、金雞納樹(shù)皮、龍膽苦苷、氯氟菲醇、羥氯喹、鹽酸甲氟喹、米帕林、3-甲醋氨苯胂、撲瘧喹啉、伯氨喹、乙胺嘧啶、quiacrine、奎寧、喹西特、喹啉和砷酸鈉等等，U.抗真菌劑，例如吖啶瑣辛、阿莫羅芬、兩性霉素B、偶氮絲氨酸、聯(lián)苯芐唑、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、布康唑、丙酸鈣、克念菌素、氯登妥因、氯苯甘醚、環(huán)吡酮、氯羥喹、制皮菌素、鹽酸地馬唑、益康唑、恩康唑、依沙酰胺、芬替康唑、非律平、氟康唑、氟胞嘧啶、制霉菌色素、灰黃霉素、曲古霉素、胺氯苯噻唑、?？颂驵ぁ⒁狼颠?、異康唑、伊曲康唑、酮康唑、氯氟卡班、魯斯霉素、美帕曲星、咪康唑、萘替芬、那他霉素、十一烯酸新霉素、硝呋太爾、制霉菌素、寡霉素、奧莫康唑、奧昔康唑、培西洛星、碘化鉀、表霉素、水楊苯胺、癬可寧、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑、殺結(jié)核菌素、托西拉酯、芐硫噻二嗪乙酸、綠毛菌素、丙酸鋅等等，V.抗牙周炎劑，例如鹽酸西維美林、氯己定、多西環(huán)素、氟化物、米諾環(huán)素、毛果蕓香堿、四環(huán)素、二氯苯氧氯酚等等，W.催吐劑，例如阿樸可待因、阿撲嗎啡、吐根酚堿、吐根、氯化鈉、醋酸鋅等等，X.痛風(fēng)的治療劑，例如別嘌呤醇、卡布洛芬、秋水仙堿、丙磺舒、磺吡酮等等，
Y.青光眼的治療劑，例如乙酰唑胺、苯呋洛爾、倍他洛爾、布拉洛爾(burpranolol)、卡替洛爾、達(dá)哌唑、二氯磺胺、地匹福林、腎上腺素、左布諾洛爾、醋甲唑胺、美替洛爾、毛果蕓香堿、吲哚洛爾、噻嗎洛爾等等，Z.注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥的治療劑，例如哌醋甲酯(利他林)、右旋苯丙胺、匹莫林、athomexetine等等，AA.對(duì)接觸化學(xué)武器(例如神經(jīng)毒劑)的預(yù)治療和治療劑，例如阿托品、解磷定(2-PAM)、氯解磷定、地西泮、吡啶斯的明等等，BB.急性射線照射的治療劑，例如碘化鉀、普魯士藍(lán)等等，CC.止血?jiǎng)?，例如腎上腺酮、腎上腺色素、藻膠、海藻酸、氨基色素、巴曲酶、卡絡(luò)柳鈉、腦磷脂、可他寧、柔花酸、酚磺乙胺、因子viii、因子ix、因子xiii、1，2-萘胺-4-磺酸、奧沙香豆素、氧化纖維素、止血火棉膠、硫馬林、凝血酶、促凝血酶原激酶、托洛氯銨、氨甲環(huán)酸、加壓素、維生素K2等等，DD.Sjrgren’s綜合征或口干綜合征的治療劑，例如毛果蕓香堿(Salagon)和鹽酸西維美林(Evoxac)，以及；EE.戒煙劑，例如煙堿、鹽酸丁氨苯丙酮、洛貝林、可樂(lè)定、nortyptaline等等。
制備本發(fā)明的可食用或可消化薄膜中的硝酸甘油或其它治療劑，使各部分薄膜具有特定劑量。如果硝酸甘油以已知或既定的濃度均勻分布在整個(gè)薄膜上，那么可以用薄膜的厚度、寬度和長(zhǎng)度來(lái)計(jì)算薄膜中所含的劑量?；蛘?，當(dāng)所述薄膜的厚度、寬度和長(zhǎng)度都統(tǒng)一的時(shí)候，可以調(diào)整加入薄膜成分中的硝酸甘油或其它治療劑的量，以提供所需的劑量。
從以下具體的實(shí)施例中，將會(huì)清楚地看到本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)。盡管所述實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是其僅以說(shuō)明為目的。因此，本發(fā)明還包括落在本發(fā)明的主旨和范圍內(nèi)的各種變化和更改，本領(lǐng)域技術(shù)人員易于從具體敘述中知曉所述變化和更改。
實(shí)施例通過(guò)以下實(shí)施例，將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明，但是應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明不可視為僅限于此。
實(shí)施例1使用以下方法來(lái)制備硝酸甘油薄膜，以及包含其它治療劑且含有或不含有硝酸甘油的薄膜1.除了Polysorbate 80和Atmos 300之外，將成膜成分(例如黃單胞菌膠、豆角膠、角叉菜膠和支鏈淀粉)混合并在熱的純水中水化，從而形成凝膠并在大約4℃冰箱中貯存過(guò)夜以形成制品A。
2.向純水中加入著色劑、葡糖酸銅和甜味劑，并使之溶解在純水中以形成制品B。
3.將制品B加入制品A中，并充分混合以形成制品C。
4.混合調(diào)味劑以形成制品D。
5.將Polysorbate 80和Atmos 300加入制品D中，并充分混合以形成制品E。
6.將制品E加入制品C中，并充分混合以形成制品F。
將硝酸甘油或其它治療劑以所需的量加入任何上述制品中，以使成品薄膜具有所需的劑量。將制品F澆注在模具上并在室溫下鑄造成形為具有所需厚度的薄膜。所述薄膜在熱空氣中干燥并切割成所需的尺寸，包裝并貯存。
實(shí)施例2采用以下方法制備包含硝酸甘油的可食用薄膜，以及包含其它治療劑且含有或不含有硝酸甘油的薄膜，所述方法包括下列步驟1.將葡糖酸銅、乙酰舒泛K、阿司帕坦、甘油、山梨醇和染料在純水中溶解，以形成含水混合物；2.將粉末狀的支鏈淀粉、黃單胞菌膠、豆角膠和角叉菜膠混合，以形成粉末混合物；3.將步驟B的粉末混合物加入步驟A的含水混合物中，以形成水化聚合物凝膠；4.在室溫下低速(約50-100RPM)攪拌步驟C的水化聚合物過(guò)夜；5.將步驟D的均一混合物澆鑄到合適的支持物上；以及6.干燥所澆鑄的混合物，以形成薄膜。
可以將硝酸甘油或其它治療劑以所需的量加入步驟A至D的任一混合物中，以使成品薄膜具有所需的劑量。所述成品薄膜被切割成所需的尺寸并貯存。
因此可以看到，本發(fā)明在構(gòu)建合適的可食用含藥薄膜方面具備極大的靈活性。在任何可食用薄膜中所含的藥物量可以在很寬的范圍內(nèi)變化。
實(shí)施例3包含硝酸甘油的可食用薄膜，或包含任何其它治療劑的薄膜可以按如下制備1.向水中加入苯甲酸鈉和甜味劑。
2.混合豆角膠、黃單胞菌膠和角叉菜膠。
3.將膠混合物加入步驟1的混合物中并混合直至溶解。
4.以能夠提供成品薄膜中所需劑量的量，將硝酸甘油或其它治療劑與水或丙二醇混合。
5.將其余所需的成分加入步驟4的混合物中，或單獨(dú)混合其余所需的成分。
6.將步驟4和步驟5的混合物加入步驟3的混合物中。澆鑄并干燥以產(chǎn)生薄膜，并切割成能夠滿足所需的硝酸甘油劑量或者其它治療劑的所需劑量的尺寸。
實(shí)施例4包含硝酸甘油的可食用薄膜，或包含任何其它治療劑的薄膜可以按如下制備1.向加熱至50℃的水中加入苯甲酸鈉?；旌鲜蛊淙芙?。
2.分別將Peg 1450、二氧化鈦和硝酸甘油或其它治療劑加入步驟1的混合物中，每次加入后均進(jìn)行混合。所加入的硝酸甘油或其它治療劑的量應(yīng)能夠使成品薄膜具有所需的劑量。
3.混合豆角膠、黃單胞菌膠和角叉菜膠。
4.將膠加入步驟2的混合物中并混合直至溶解。
5.將其余成分加到一起，并根據(jù)需要進(jìn)行加熱。
6.將步驟4和步驟5的混合物加到一起。澆鑄并干燥以產(chǎn)生薄膜并切割成能夠獲得所需劑量的尺寸。
制備本發(fā)明的可食用薄膜中的硝酸甘油或其它治療劑，以使各部分薄膜具有特定劑量。如果硝酸甘油或其它治療劑以已知或既定的濃度均勻分布在整個(gè)薄膜上，那么可以用薄膜的厚度、寬度和長(zhǎng)度來(lái)計(jì)算薄膜中所含的劑量?；蛘?，當(dāng)所述薄膜的厚度、寬度和長(zhǎng)度都統(tǒng)一的時(shí)候，可以調(diào)整加入薄膜成分中的硝酸甘油或其它治療劑的量，以提供所需的劑量。
實(shí)施例5包含硝酸甘油或任何其它治療劑的可食用薄膜，可以按如下制備1.向去離子水中加入水膠體淀粉溶液，并以高剪切混合直至形成澄清的水溶液。
2.將去離子水加熱至40℃，加入蛋白質(zhì)溶液(例如明膠)并緩慢攪拌直至蛋白質(zhì)溶解；將溫度降至30℃。
3.向步驟1和步驟2的混合物中加入Sorbo Sorbitol溶液和Polysorbate 80，并混合直至溶解。
4.以能夠提供成品薄膜中所需劑量的量，將硝酸甘油或其它治療劑與水或丙二醇混合。
5.將其余所需的成分加入步驟4的混合物中，或單獨(dú)混合其余所需的成分。
6.將步驟4和步驟5的混合物加入步驟3的混合物中。采用羅拉刮刀涂布頭(knife-over-roll coating head)澆鑄到涂布有聚乙烯的不均勻釋放紙上，在烘道中干燥以產(chǎn)生薄膜，并切割成能夠獲得所需劑量的尺寸。
實(shí)施例6包含硝酸甘油或任何其它治療劑的可食用薄膜，可以按如下制備1.將麥芽糊精、海藻酸鈉和10微晶纖維素與加熱至沸騰的水混合，同時(shí)攪拌。
2.將混合物冷卻至35℃至約40℃之間，向混合物中加入調(diào)味劑/乳化劑的混合物、甜味劑、軟化劑和著色劑。
3.以能夠提供成品薄膜中所需劑量的量，將硝酸甘油或其它治療劑與水或丙二醇混合。
4.將其余所需的成分加入步驟3的混合物中，或單獨(dú)混合其余所需的成分。
5.將步驟3和步驟4中的混合物加入步驟2的混合物中。
6.利用刮刀(draw down blade)涂附到玻璃板上，使溶液在40℃烘箱中干燥約15分鐘以產(chǎn)生薄膜，并切割成能夠獲得所需劑量的尺寸。
實(shí)施例7包含硝酸甘油或任何其它治療劑的可食用薄膜，可以按如下制備1.在熱水中混合純化的β-葡聚糖以形成β-葡聚糖溶液。
2.以能夠提供成品薄膜中所需劑量的量，將硝酸甘油或其它治療劑與水或丙二醇混合。
3.將其余所需的成分加入步驟2的混合物中，或單獨(dú)混合其余所需的成分。
4.將液體混合物澆注至150℃的熱容器(bomb)上15分鐘，以使水分從溶液中蒸發(fā)。
5.將薄膜從熱表面上撕下，在70℃烘箱中進(jìn)一步干燥，并切割成能夠獲得硝酸甘油或其它治療劑的所需劑量的尺寸。
權(quán)利要求
1.一種適合于在患者的口中溶解的可消化薄膜，其中所述薄膜包含硝酸甘油和水溶性聚合物。
2.權(quán)利要求1的可消化薄膜，其中所述水溶性聚合物選自支鏈淀粉、水膠體、β-葡聚糖、麥芽糖糊精、包括羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素在內(nèi)的纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、諸如豆角膠、角叉菜膠、黃單胞菌膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡樹(shù)膠、阿拉伯膠、梧桐膠、軋的樹(shù)膠、羅望子膠的天然樹(shù)膠、聚丙烯酸、異丁烯酸甲酯共聚物、羧乙烯聚合物、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化高直鏈淀粉、糊精、果膠、甲殼質(zhì)、殼聚糖、果聚糖、愛(ài)生蘭、膠原、明膠、玉米蛋白、粘膠質(zhì)、大豆蛋白分離物、乳清蛋白分離物、酪蛋白及其混合物。
3.權(quán)利要求2的可消化薄膜，其中所述水溶性聚合物是支鏈淀粉。
4.權(quán)利要求3的可消化薄膜，包括約40至約80wt％的支鏈淀粉；約0.01至約4wt％的麝香草酚；約0.01至約4wt％的水楊酸甲酯；約0.01至約4wt％的桉葉素；和約0.01至約15wt％的薄荷醇。
5.權(quán)利要求2的可消化薄膜，進(jìn)一步包括約0.01至約5wt％的至少一種穩(wěn)定劑；約0.001至約0.1wt％的至少一種著色劑；約0.1至約8wt％的水；約0.1至約15wt％的至少一種甜味劑；約0.1至約15wt％的至少一種調(diào)味劑；約0.1至約4wt％的至少一種冷卻劑；約0.1至約5wt％的至少一種表面活性劑。
6.權(quán)利要求5的可消化薄膜，其中所述至少一種穩(wěn)定劑選自黃單胞菌膠、豆角膠和角叉菜膠，且所述至少一種甜味劑選自糖精、阿司帕坦和乙酰舒泛-K。
7.權(quán)利要求1的可消化薄膜，其中所述薄膜自身基本上不粘附。
8.權(quán)利要求1的可消化薄膜，進(jìn)一步包括約3至約8wt％的水。
9.一種制備包含硝酸甘油的可食用薄膜的方法，所述方法包括將至少一種水溶性成膜劑混合以產(chǎn)生成膜混合物；向成膜混合物中加入硝酸甘油；將包含硝酸甘油的成膜混合物澆鑄到基片上；并干燥鑄膜以產(chǎn)生所述包含硝酸甘油的可食用薄膜。
10.權(quán)利要求9的方法，其中將至少一種表面活性劑混合到所述成膜混合物中。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述干燥進(jìn)行到所述薄膜的含水量為約3至約8wt％為止。
12.權(quán)利要求9的方法，其中所述成膜混合物是粉末，該粉末可直接與包含硝酸甘油的水溶液結(jié)合以形成水化聚合物凝膠。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述水化聚合物凝膠的形成不需加熱。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述水化聚合物凝膠在室溫下攪拌大約2小時(shí)至約48小時(shí)。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求9的方法生產(chǎn)的包含硝酸甘油的自身不粘附薄膜。
16.權(quán)利要求9的方法，其中所述水溶性成膜劑選自支鏈淀粉、水膠體、β-葡聚糖、麥芽糖糊精、包括羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素在內(nèi)的纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、諸如豆角膠、角叉菜膠、黃單胞菌膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡樹(shù)膠、阿拉伯膠、梧桐膠、軋的樹(shù)膠、羅望子膠的天然樹(shù)膠、聚丙烯酸、異丁烯酸甲酯共聚物、羧乙烯聚合物、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化高直鏈淀粉、糊精、果膠、甲殼質(zhì)、殼聚糖、果聚糖、愛(ài)生蘭、膠原、明膠、玉米蛋白、粘膠質(zhì)、大豆蛋白分離物、乳清蛋白分離物、酪蛋白及其混合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述水溶性成膜劑是支鏈淀粉。
18.一種適合于在患者的口中溶解的包含硝酸甘油的可消化薄膜，其中所述薄膜在含有支鏈淀粉和至少一種其它藥用試劑的一個(gè)單層中包含有硝酸甘油。
19.權(quán)利要求18的可消化薄膜，其中所述藥用試劑選自抗微生物劑、非甾體抗炎藥、鎮(zhèn)咳藥、解充血藥、抗組胺藥、祛痰劑、止瀉藥、H2-拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑、全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、選擇性改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能的藥物、抗帕金森病藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、精神藥理學(xué)藥物、抗高血壓和心血管治療劑、皮膚病藥、糖皮質(zhì)激素類和甾體化合物、抗瘧劑和抗寄生蟲(chóng)劑、抗真菌劑、抗牙周炎劑、催吐劑、痛風(fēng)的治療劑、青光眼的治療劑、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥的治療劑、接觸化學(xué)武器的預(yù)治療和治療劑、急性射線照射的治療劑、止血?jiǎng)?、Sjrgren’s綜合征的治療劑、戒煙劑及其混合物。
20.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述抗微生物劑選自二氯苯氧氯酚、氯化十六烷吡啶、溴化度滅芬、季銨鹽、鋅化合物、血根堿、氟化物、阿來(lái)西定、octonidine、EDTA及其混合物。
21.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述非甾體抗炎藥選自阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、雙氟尼酸、非諾洛芬鈣、萘普生、甲苯酰吡酸鈉、吲哚美辛及其混合物。
22.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述鎮(zhèn)咳藥選自苯佐那酯、乙二磺酸咳美芬、氫溴酸右美沙芬、鹽酸氯苯達(dá)諾及其混合物。
23.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述解充血?jiǎng)┻x自鹽酸偽麻黃堿、去氧腎上腺素、苯丙醇胺及其混合物。
24.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述抗組胺藥選自馬來(lái)酸溴苯那敏、馬來(lái)酸氯苯那敏、馬來(lái)酸氯苯吡醇胺、富馬酸氯苯芐咯、馬來(lái)酸右氯苯那敏、鹽酸苯海拉明、枸櫞酸苯海拉明、鹽酸二苯拉林、琥珀酸多西拉敏、鹽酸異丙嗪、馬來(lái)酸吡拉明、枸櫞酸芐吡二胺、鹽酸曲普利啶及其混合物。
25.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述祛痰劑選自愈創(chuàng)木酚甘油醚、吐根、碘化鉀、水合萜品及其混合物。
26.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述止瀉藥是洛哌丁胺。
27.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述H2-拮抗劑選自法莫替丁、雷尼替丁及其混合物。
28.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述質(zhì)子泵抑制劑選自?shī)W美拉唑、蘭索拉唑及其混合物。
29.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑選自脂肪醇類、巴比妥類及其混合物。
30.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑選自咖啡因、煙堿、士的寧、印防己毒素、戊四氮及其混合物。
31.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述選擇性改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能的藥物選自苯基海因、苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲雙酮、地西泮、苯并二氮卓類、苯乙酰脲、苯丁酰脲、乙酰唑胺、舒噻嗪、溴化物及其混合物。
32.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述抗帕金森病藥選自左旋多巴、金剛烷胺及其混合物。
33.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述麻醉性鎮(zhèn)痛藥選自阿芬太尼、芐嗎啡、丁丙諾啡、氯尼他秦、可待因、地素嗎啡、右嗎拉胺、二甲噻丁、依他佐辛、依索庚嗪、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、酚哌丙酮、左啡諾、洛芬太尼、哌替啶、鹽酸美沙酮、美托酮、嗎啡、納布啡、烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮、去甲左啡諾、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、苯嗎庚酮、普羅米卓、舒芬太尼、替利定及其混合物。
34.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述解熱鎮(zhèn)痛藥選自柳酸酯、保泰松、吲哚美辛、非那西丁、芳基氨磺酰衍生物和雜芳基氨磺酰衍生物及其混合物。
35.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述精神藥理學(xué)藥物選自氯丙嗪、甲氧異丁嗪、氟哌啶醇、氯氮平、利舍平、丙米嗪、反苯環(huán)丙胺、苯乙肼、鋰及其混合物。
36.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述抗高血壓和心血管治療劑選自ACE抑制劑、鉀通道阻滯劑、外周血管擴(kuò)張劑、β-腎上腺素能阻斷劑、α/β-腎上腺素能阻斷劑、利尿劑、洋地黃和包括二硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯在內(nèi)的硝酸異山梨酯及其混合物。
37.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述皮膚病藥選自阿昔曲丁、苯甲孕酮、水楊酸銨、蒽啉、硫唑嘌呤、6-氮尿苷、壬二酸、過(guò)氧苯甲酰、佛手內(nèi)酯、二氯羥喹、柯椏素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素、cyctol、環(huán)丙孕酮、二氯乙酸、多西環(huán)素、依曲替酯、異維A酸、3-0-雙醋月桂酰、甲氨蝶呤、米諾環(huán)素、莫維A胺、吡羅克酮、巰氧吡啶、連苯三酚、間苯二酚、維A酸、水楊酸、二硫化硒、他扎羅汀、四羥醌、噻克索酮及其混合物。
38.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述糖皮質(zhì)激素類和甾體化合物選自21-乙酸孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、倍他米松、倍氯米松、布地奈德、氯倍他索、皮質(zhì)酮、可的伐唑、地夫可特、地塞米松、去羥米松、醋丁二氟龍、甘草次酸、氟扎可特、氟地塞米松、氟考丁酯、氟羥可舒松、氟甲酰龍、哈西奈德、醋酸鹵潑尼松、氫化可的松、馬潑尼酮、甲潑尼龍、甲基帕拉米松、潑尼松龍、去氫皮質(zhì)素、強(qiáng)的松龍戊酸酯、潑尼立定、21-二乙氨基醋酸酯、替可的松、氟羥潑尼松龍及其混合物。
39.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述抗瘧劑和抗寄生蟲(chóng)劑選自醋氨苯砜、比比林、chirate、氯胍、氯喹、金雞納樹(shù)皮、龍膽苦苷、氯氟菲醇、羥氯喹、鹽酸甲氟喹、米帕林、3-甲醋氨苯胂、撲瘧喹啉、伯氨喹、乙胺嘧啶、quiacrine、奎寧、喹西特、喹啉和砷酸鈉及其混合物。
40.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述抗真菌劑選自吖啶瑣辛、阿莫羅芬、兩性霉素B、偶氮絲氨酸、聯(lián)苯芐唑、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、布康唑、丙酸鈣、克念菌素、氯登妥因、氯苯甘醚、環(huán)吡酮、氯羥喹、制皮菌素、鹽酸地馬唑、益康唑、恩康唑、依沙酰胺、芬替康唑、非律平、氟康唑、氟胞嘧啶、制霉菌色素、灰黃霉素、曲古霉素、胺氯苯噻唑、海克替啶、依曲康唑、異康唑、伊曲康唑、酮康唑、氯氟卡班、魯斯霉素、美帕曲星、咪康唑、萘替芬、那他霉素、十一烯酸新霉素、硝呋太爾、制霉菌素、寡霉素、奧莫康唑、奧昔康唑、培西洛星、碘化鉀、表霉素、水楊苯胺、癬可寧、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑、殺結(jié)核菌素、托西拉酯、芐硫噻二嗪乙酸、綠毛菌素、丙酸鋅及其混合物。
41.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述抗牙周炎劑選自鹽酸西維美林、氯己定、多西環(huán)素、氟化物、米諾環(huán)素、毛果蕓香堿、四環(huán)素、二氯苯氧氯酚及其混合物。
42.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述催吐劑選自阿樸可待因、阿撲嗎啡、吐根酚堿、吐根、氯化鈉、醋酸鋅及其混合物。
43.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述痛風(fēng)的治療劑選自別嘌呤醇、卡布洛芬、秋水仙堿、丙磺舒、磺吡酮及其混合物。
44.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述青光眼的治療劑選自乙酰唑胺、苯呋洛爾、倍他洛爾、布拉洛爾、卡替洛爾、達(dá)哌唑、二氯磺胺、地匹福林、腎上腺素、左布諾洛爾、醋甲唑胺、美替洛爾、毛果蕓香堿、吲哚洛爾、噻嗎洛爾及其混合物。
45.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥的治療劑選自哌醋甲酯(利他林)、右旋苯丙胺、匹莫林、athomexetine及其混合物。
46.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述對(duì)接觸化學(xué)武器的預(yù)治療和治療劑選自阿托品、解磷定(2-PAM)、氯解磷定、地西泮、吡啶斯的明及其混合物。
47.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述急性射線照射的治療劑選自碘化鉀、普魯士藍(lán)及其混合物。
48.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述止血?jiǎng)┻x自腎上腺酮、腎上腺色素、藻膠、海藻酸、氨基色素、巴曲酶、卡絡(luò)柳鈉、腦磷脂、可他寧、柔花酸、酚磺乙胺、因子viii、因子ix、因子xiii、1，2-萘胺-4-磺酸、奧沙香豆素、氧化纖維素、止血火棉膠、硫馬林、凝血酶、促凝血酶原激酶、托洛氯銨、氨甲環(huán)酸、加壓素、維生素K2及其混合物。
49.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述Sjrgren’s綜合征的治療劑選自毛果蕓香堿(Salagon)和鹽酸西維美林(Evoxac)及其混合物。
50.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述戒煙劑選自煙堿、鹽酸丁氨苯丙酮、洛貝林、可樂(lè)定和nortyptaline。
51.一種將有效量的硝酸甘油遞送至口腔的方法，所述方法包括將包含支鏈淀粉和硝酸甘油的速溶可食用薄膜放入口腔中。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述薄膜中支鏈淀粉的量為約40至約80wt％。
53.權(quán)利要求51的方法，其中所述薄膜中硝酸甘油的量為約0.0001至約90wt％。
54.一種將有效量的硝酸甘油遞送至口腔的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1的可消化薄膜放入口腔中。
55.一種用于向患者跨粘膜遞送硝酸甘油的包含硝酸甘油的可食用薄膜，所述薄膜包括a)在患者口中可溶解的粘合劑；和b)分散在粘合劑中的藥效劑量的硝酸甘油，以形成構(gòu)成薄膜的混合物，從而當(dāng)所述薄膜在患者的口中溶解時(shí)，釋放出藥效劑量的硝酸甘油。
56.一種適合于在患者口中溶解的可消化薄膜，其中所述薄膜包括一種或多種選自以下的治療劑抗微生物劑、非甾體抗炎藥、抗炎藥、鎮(zhèn)咳藥、解充血藥、抗組胺藥、祛痰劑、止瀉藥、H2-拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑、全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、選擇性改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能的藥物、抗帕金森病藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、精神藥理學(xué)藥物、抗高血壓和心血管治療劑、皮膚病藥、糖皮質(zhì)激素類和甾體化合物、抗瘧劑和抗寄生蟲(chóng)劑、抗真菌劑、抗牙周炎劑、催吐劑、痛風(fēng)的治療劑、青光眼的治療劑、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥的治療劑、接觸化學(xué)武器的預(yù)治療和治療劑、急性射線照射的治療劑、止血?jiǎng)?、Sjrgren’s綜合征的治療劑、戒煙劑以及水溶性聚合物。
57.權(quán)利要求56的可消化薄膜，其中所述水溶性聚合物選自支鏈淀粉、水膠體、β-葡聚糖、麥芽糖糊精、包括羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素在內(nèi)的纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、諸如豆角膠、角叉菜膠、黃單胞菌膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡樹(shù)膠、阿拉伯膠、梧桐膠、軋的樹(shù)膠、羅望子膠的天然樹(shù)膠、聚丙烯酸、異丁烯酸甲酯共聚物、羧乙烯聚合物、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化高直鏈淀粉、糊精、果膠、甲殼質(zhì)、殼聚糖、果聚糖、愛(ài)生蘭、膠原、明膠、玉米蛋白、粘膠質(zhì)、大豆蛋白分離物、乳清蛋白分離物、酪蛋白及其混合物。
58.權(quán)利要求57的可消化薄膜，其中所述水溶性聚合物是支鏈淀粉。
59.權(quán)利要求57的可消化薄膜，包括約40至約80wt％的支鏈淀粉；約0.01至約4wt％的麝香草酚；約0.01至約4wt％的水楊酸甲酯；約0.01至約4wt％的桉葉素；和約0.01至約15wt％的薄荷醇。
60.權(quán)利要求57的可消化薄膜，進(jìn)一步包括約0.01至約5wt％的至少一種穩(wěn)定劑；約0.001至約0.1wt％的至少一種著色劑；約0.1至約8wt％的水；約0.1至約15wt％的至少一種甜味劑；約0.1至約15wt％的至少一種調(diào)味劑；約0.1至約4wt％的至少一種冷卻劑；約0.1至約5wt％的至少一種表面活性劑。
61.權(quán)利要求60的可消化薄膜，其中所述至少一種穩(wěn)定劑選自黃單胞菌膠、豆角膠和角叉菜膠，且所述至少一種甜味劑選自糖精、阿司帕坦和乙酰舒泛-K。
62.權(quán)利要求56的可消化薄膜，其中所述薄膜自身基本上不粘附。
63.權(quán)利要求56的可消化薄膜，進(jìn)一步包括約3至約8wt％的水。
64.一種制備可食用薄膜的方法，所述薄膜包括一種或多種選自以下的治療劑抗微生物劑、非甾體抗炎藥、抗炎藥、鎮(zhèn)咳藥、解充血藥、抗組胺藥、祛痰劑、止瀉藥、H2-拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑、全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、選擇性改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能的藥物、抗帕金森病藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、精神藥理學(xué)藥物、抗高血壓和心血管治療劑、皮膚病藥、糖皮質(zhì)激素類和甾體化合物、抗瘧劑和抗寄生蟲(chóng)劑、抗真菌劑、抗牙周炎劑、催吐劑、痛風(fēng)的治療劑、青光眼的治療劑、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥的治療劑、接觸化學(xué)武器的預(yù)治療和治療劑、急性射線照射的治療劑、止血?jiǎng)?、Sjrgren’s綜合征的治療劑和戒煙劑，所述方法包括將至少一種水溶性成膜劑混合以產(chǎn)生成膜混合物；向成膜混合物中加入一種或多種治療劑；將包含治療劑的成膜混合物澆鑄到基片上；并干燥鑄膜以產(chǎn)生所述包含治療劑的可食用薄膜。
65.權(quán)利要求64的方法，其中將至少一種表面活性劑混合到所述成膜混合物中。
66.權(quán)利要求64的方法，其中所述干燥進(jìn)行到所述薄膜的含水量為約3至約8wt％為止。
67.權(quán)利要求64的方法，其中所述成膜混合物是粉末，該粉末可直接與包括一種或多種治療劑的水溶液結(jié)合，以形成水化聚合物凝膠，所述治療劑選自抗微生物劑、非甾體抗炎藥、抗炎藥、鎮(zhèn)咳藥、解充血藥、抗組胺藥、祛痰劑、止瀉藥、H2-拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑、全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、選擇性改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能的藥物、抗帕金森病藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、精神藥理學(xué)藥物、抗高血壓和心血管治療劑、皮膚病藥、糖皮質(zhì)激素類和甾體化合物、抗瘧劑和抗寄生蟲(chóng)劑、抗真菌劑、抗牙周炎劑、催吐劑、痛風(fēng)的治療劑、青光眼的治療劑、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥的治療劑、接觸化學(xué)武器的預(yù)治療和治療劑、急性射線照射的治療劑、止血?jiǎng)jrgren’s綜合征的治療劑和戒煙劑。
68.權(quán)利要求67的方法，其中所述水化聚合物凝膠的形成不需加熱。
69.權(quán)利要求68的方法，其中所述水化聚合物凝膠在室溫下攪拌約2至約48小時(shí)。
70.一種根據(jù)權(quán)利要求64的方法生產(chǎn)的自身不粘附薄膜，所述薄膜包括一種或多種選自以下的治療劑抗微生物劑、非甾體抗炎藥、抗炎藥、鎮(zhèn)咳藥、解充血藥、抗組胺藥、祛痰劑、止瀉藥、H2-拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑、全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、選擇性改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能的藥物、抗帕金森病藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、精神藥理學(xué)藥物、抗高血壓和心血管治療劑、皮膚病藥、糖皮質(zhì)激素類和甾體化合物、抗瘧劑和抗寄生蟲(chóng)劑、抗真菌劑、抗牙周炎劑、催吐劑、痛風(fēng)的治療劑、青光眼的治療劑、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥的治療劑、接觸化學(xué)武器的預(yù)治療和治療劑、急性射線照射的治療劑、止血?jiǎng)jrgren’s綜合征的治療劑和戒煙劑。
71.權(quán)利要求64的方法，其中所述水溶性成膜劑選自支鏈淀粉、水膠體、β-葡聚糖、麥芽糖糊精、包括羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素在內(nèi)的纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、諸如豆角膠、角叉菜膠、黃單胞菌膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡樹(shù)膠、阿拉伯膠、梧桐膠、軋的樹(shù)膠、羅望子膠的天然樹(shù)膠、聚丙烯酸、異丁烯酸甲酯共聚物、羧乙烯聚合物、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化高直鏈淀粉、糊精、果膠、甲殼質(zhì)、殼聚糖、果聚糖、愛(ài)生蘭、膠原、明膠、玉米蛋白、粘膠質(zhì)、大豆蛋白分離物、乳清蛋白分離物、酪蛋白及其混合物。
72.權(quán)利要求71的方法，其中所述水溶性成膜劑是支鏈淀粉。
73.一種適合于在患者口中溶解的可消化薄膜，其中所述薄膜在含有支鏈淀粉的一個(gè)單層中包含有一種或多種治療劑，所述治療劑選自抗微生物劑、非甾體抗炎藥、抗炎藥、鎮(zhèn)咳藥、解充血藥、抗組胺藥、祛痰劑、止瀉藥、H2-拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑、全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、選擇性改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能的藥物、抗帕金森病藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、精神藥理學(xué)藥物、抗高血壓和心血管治療劑、皮膚病藥、糖皮質(zhì)激素類和甾體化合物、抗瘧劑和抗寄生蟲(chóng)劑、抗真菌劑、抗牙周炎劑、催吐劑、痛風(fēng)的治療劑、青光眼的治療劑、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥的治療劑、接觸化學(xué)武器的預(yù)治療和治療劑、急性射線照射的治療劑、止血?jiǎng)?、Sjrgren’s綜合征的治療劑和戒煙劑。
74.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述抗微生物劑選自二氯苯氧氯酚、氯化十六烷吡啶、溴化度滅芬、季銨鹽、鋅化合物、血根堿、氟化物、阿來(lái)西定、octonidine、EDTA及其混合物。
75.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述非甾體抗炎藥選自阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、雙氟尼酸、非諾洛芬鈣、萘普生、甲苯酰吡酸鈉、吲哚美辛及其混合物。
76.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述鎮(zhèn)咳藥選自苯佐那酯、乙二磺酸咳美芬、氫溴酸右美沙芬、鹽酸氯苯達(dá)諾及其混合物。
77.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述解充血?jiǎng)┻x自鹽酸偽麻黃堿、去氧腎上腺素、苯丙醇胺及其混合物。
78.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述抗組胺藥選自馬來(lái)酸溴苯那敏、馬來(lái)酸氯苯那敏、馬來(lái)酸氯苯吡醇胺、富馬酸氯苯芐咯、馬來(lái)酸右氯苯那敏、鹽酸苯海拉明、枸櫞酸苯海拉明、鹽酸二苯拉林、琥珀酸多西拉敏、鹽酸異丙嗪、馬來(lái)酸吡拉明、枸櫞酸芐吡二胺、鹽酸曲普利啶及其混合物。
79.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述祛痰劑選自愈創(chuàng)木酚甘油醚、吐根、碘化鉀、水合萜品及其混合物。
80.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述止瀉藥是洛哌丁胺。
81.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述H2-拮抗劑選自法莫替丁、雷尼替丁及其混合物。
82.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述質(zhì)子泵抑制劑選自?shī)W美拉唑、蘭索拉唑及其混合物。
83.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑選自脂肪醇類、巴比妥類及其混合物。
84.權(quán)利要求19的可消化薄膜，其中所述全身非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑選自咖啡因、煙堿、士的寧、印防己毒素、戊四氮及其混合物。
85.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述選擇性改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能的藥物選自苯基海因、苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲雙酮、地西泮、苯并二氮卓類、苯乙酰脲、苯丁酰脲、乙酰唑胺、舒噻嗪、溴化物及其混合物。
86.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述抗帕金森病藥選自左旋多巴、金剛烷胺及其混合物。
87.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述麻醉性鎮(zhèn)痛藥選自阿芬太尼、芐嗎啡、丁丙諾啡、氯尼他秦、可待因、地素嗎啡、右嗎拉胺、二甲噻丁、依他佐辛、依索庚嗪、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、酚哌丙酮、左啡諾、洛芬太尼、哌替啶、鹽酸美沙酮、美托酮、嗎啡、納布啡、烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮、去甲左啡諾、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、苯嗎庚酮、普羅米卓、舒芬太尼、替利定及其混合物。
88.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述解熱鎮(zhèn)痛藥選自柳酸酯、保泰松、吲哚美辛、非那西丁、芳基氨磺酰衍生物和雜芳基氨磺酰衍生物及其混合物。
89.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述精神藥理學(xué)藥物選自氯丙嗪、甲氧異丁嗪、氟哌啶醇、氯氮平、利舍平、丙米嗪、反苯環(huán)丙胺、苯乙肼、鋰及其混合物。
90.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述抗高血壓和心血管治療劑選自ACE抑制劑、鉀通道阻滯劑、外周血管擴(kuò)張劑、β-腎上腺素能阻斷劑、α/β-腎上腺素能阻斷劑、利尿劑、洋地黃和包括二硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯在內(nèi)的硝酸異山梨酯及其混合物。
91.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述皮膚病藥選自阿昔曲丁、苯甲孕酮、水楊酸銨、蒽啉、硫唑嘌呤、6-氮尿苷、壬二酸、過(guò)氧苯甲酰、佛手內(nèi)酯、二氯羥喹、柯椏素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素、cyctol、環(huán)丙孕酮、二氯乙酸、多西環(huán)素、依曲替酯、異維A酸、3-0-雙醋月桂酰、甲氨蝶呤、米諾環(huán)素、莫維A胺、吡羅克酮、巰氧吡啶、連苯三酚、間苯二酚、維A酸、水楊酸、二硫化硒、他扎羅汀、四羥醌、噻克索酮及其混合物。
92.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述糖皮質(zhì)激素類和甾體化合物選自21-乙酸孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、倍他米松、倍氯米松、布地奈德、氯倍他索、皮質(zhì)酮、可的伐唑、地夫可特、地塞米松、去羥米松、醋丁二氟龍、甘草次酸、氟扎可特、氟地塞米松、氟考丁酯、氟羥可舒松、氟甲酰龍、哈西奈德、醋酸鹵潑尼松、氫化可的松、馬潑尼酮、甲潑尼龍、甲基帕拉米松、潑尼松龍、去氫皮質(zhì)素、強(qiáng)的松龍戊酸酯、潑尼立定、21-二乙氨基醋酸酯、替可的松、氟羥潑尼松龍及其混合物。
93.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述抗瘧劑和抗寄生蟲(chóng)劑選自醋氨苯砜、比比林、chirate、氯胍、氯喹、金雞納樹(shù)皮、龍膽苦苷、氯氟菲醇、羥氯喹、鹽酸甲氟喹、米帕林、3-甲醋氨苯胂、撲瘧喹啉、伯氨喹、乙胺嘧啶、quiacrine、奎寧、喹西特、喹啉和砷酸鈉及其混合物。
94.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述抗真菌劑選自吖啶瑣辛、阿莫羅芬、兩性霉素B、偶氮絲氨酸、聯(lián)苯芐唑、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、布康唑、丙酸鈣、克念菌素、氯登妥因、氯苯甘醚、環(huán)吡酮、氯羥喹、制皮菌素、鹽酸地馬唑、益康唑、恩康唑、依沙酰胺、芬替康唑、非律平、氟康唑、氟胞嘧啶、制霉菌色素、灰黃霉素、曲古霉素、胺氯苯噻唑、?？颂驵?、依曲康唑、異康唑、伊曲康唑、酮康唑、氯氟卡班、魯斯霉素、美帕曲星、咪康唑、萘替芬、那他霉素、十一烯酸新霉素、硝呋太爾、制霉菌素、寡霉素、奧莫康唑、奧昔康唑、培西洛星、碘化鉀、表霉素、水楊苯胺、癬可寧、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑、殺結(jié)核菌素、托西拉酯、芐硫噻二嗪乙酸、綠毛菌素、丙酸鋅及其混合物。
95.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述抗牙周炎劑選自鹽酸西維美林、氯己定、多西環(huán)素、氟化物、米諾環(huán)素、毛果蕓香堿、四環(huán)素、二氯苯氧氯酚及其混合物。
96.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述催吐劑選自阿樸可待因、阿撲嗎啡、吐根酚堿、吐根、氯化鈉、醋酸鋅及其混合物。
97.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述痛風(fēng)的治療劑選自別嘌呤醇、卡布洛芬、秋水仙堿、丙磺舒、磺吡酮及其混合物。
98.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述青光眼的治療劑選自乙酰唑胺、苯呋洛爾、倍他洛爾、布拉洛爾、卡替洛爾、達(dá)哌唑、二氯磺胺、地匹福林、腎上腺素、左布諾洛爾、醋甲唑胺、美替洛爾、毛果蕓香堿、吲哚洛爾、噻嗎洛爾及其混合物。
99.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥的治療劑選自哌醋甲酯(利他林)、右旋苯丙胺、匹莫林、athomexetine及其混合物。
100.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述對(duì)接觸化學(xué)武器的預(yù)治療和治療劑選自阿托品、解磷定(2-PAM)、氯解磷定、地西泮、吡啶斯的明及其混合物。
101.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述急性射線照射的治療劑選自碘化鉀、普魯士藍(lán)及其混合物。
102.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述止血?jiǎng)┻x自腎上腺酮、腎上腺色素、藻膠、海藻酸、氨基色素、巴曲酶、卡絡(luò)柳鈉、腦磷脂、可他寧、柔花酸、酚磺乙胺、因子viii、因子ix、因子xiii、1，2-萘胺-4-磺酸、奧沙香豆素、氧化纖維素、止血火棉膠、硫馬林、凝血酶、促凝血酶原激酶、托洛氯銨、氨甲環(huán)酸、加壓素、維生素K2及其混合物。
103.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述Sjrgren’s綜合征的治療劑選自毛果蕓香堿(Sa 1agon)和鹽酸西維美林(Evoxac)及其混合物。
104.權(quán)利要求73的可消化薄膜，其中所述戒煙劑選自煙堿、鹽酸丁氨苯丙酮、洛貝林、可樂(lè)定和nortyptaline。
全文摘要
本發(fā)明涉及可在口中溶解的可食用薄膜的組合物和所述薄膜的制備方法，所述薄膜可用作通過(guò)口腔粘膜組織非侵入性給藥硝酸甘油以及含有或不含有硝酸甘油的其它治療劑的載體。所述薄膜包括水溶性成膜聚合物例如支鏈淀粉。還公開(kāi)了生產(chǎn)所述薄膜的方法。
文檔編號(hào)A61F13/00GK1829490SQ200480022053
公開(kāi)日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2004年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月1日
發(fā)明者托德·邁巴赫 申請(qǐng)人:托德·邁巴赫