專利名稱：含有富勒烯簇的化妝品組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及分散的富勒烯超細(xì)粒子及其在化妝品中的用途。
背景技術(shù)：
富勒烯是碳的第三種同素異形體，它不同于碳的其它形式(例如金剛石或石墨)。它僅由排列為中空封閉籠形的碳原子組成。更具體地講，富勒烯由封閉的多面體組成，其中碳原子相互連接構(gòu)成六邊形和五邊形。本發(fā)明使用的穩(wěn)定富勒烯是以工業(yè)規(guī)模量或?qū)嶒?yàn)室規(guī)模量生產(chǎn)的。實(shí)例包括C60、C70、C76、C78、C80、C82、C84以及更高分子量的分子。
富勒烯首先由Kroto等(Nature，vol.318，p.163(1985))描述，是根據(jù)激光蒸發(fā)石墨的產(chǎn)物的質(zhì)譜而假設(shè)它們的存在。當(dāng)Huffman和Kratschmer找到制備及分離宏觀量富勒烯(例如C60和C70)的方法后，富勒烯作為一種物質(zhì)在1990年制得。參見Kratschmer等，Nature，vol.347，354(1990)。
富勒烯的幾何及電子結(jié)構(gòu)賦予它們獨(dú)特的物理性質(zhì)和化學(xué)反應(yīng)性。例如，富勒烯具有高電子親和勢(shì)。例如，C60的電子親和勢(shì)為2.65eV。它們對(duì)自由基加成到碳碳雙鍵以及孤對(duì)電子的親核攻擊具有增強(qiáng)的反應(yīng)性。自由基加成到富勒烯雙鍵導(dǎo)致形成很不活潑的以富勒烯為中心的基團(tuán)，該基團(tuán)不能夠參與例如有機(jī)化合物自由基氧化中的自由基鏈增長(zhǎng)反應(yīng)。因此，富勒烯是抗氧劑。已經(jīng)明確的是一個(gè)富勒烯分子能夠通過犧牲雙鍵使幾十個(gè)“活躍”自由基鈍化。此外，由于與適當(dāng)二聚體形式的富勒烯籠連接的有機(jī)基團(tuán)發(fā)生還原消除反應(yīng)，所以富勒烯分子能夠催化清除、重新結(jié)合自由基。這種性質(zhì)使得富勒烯分子能夠?qū)⒆杂苫D(zhuǎn)化為不活潑的分子產(chǎn)物。
富勒烯的獨(dú)特性質(zhì)使得富勒烯固體具有特殊的物理和化學(xué)特征。例如，富勒烯分子晶體的分子間相互作用具有極高的能量，遠(yuǎn)高于大多數(shù)類似大小的有機(jī)物質(zhì)分子晶體的相應(yīng)能量。這歸因于富勒烯籠的延展的共軛電子結(jié)構(gòu)以及分子晶體晶格中富勒烯分子堆積的稠密模式。這種現(xiàn)象可見于純C60和C70富勒烯、高級(jí)富勒烯(higherorder-fullerene)、它們的混合物、富勒烯與芳族分子的溶劑合物晶體、石墨吸附的富勒烯等的晶體。
富勒烯分子晶體的高強(qiáng)度導(dǎo)致它們的化學(xué)及生化行為與單獨(dú)的富勒烯分子相比有極大差別，例如在真溶液中的行為，這些差別妨礙富勒烯分子本身用于化妝品組合物、藥用組合物或獸用組合物。例如，富勒烯晶體的宏觀尺寸不允許富勒烯在皮膚組織及其它生物學(xué)結(jié)構(gòu)中結(jié)合。只有表面分子(占普通微米尺寸的富勒烯粒子全部分子的約0.4％)接觸溶液，因此它們可與溶液組分反應(yīng)。此外，表面富勒烯分子的特異反應(yīng)性通常遠(yuǎn)低于單獨(dú)溶解的分子。
只有少數(shù)溶劑能夠溶解富勒烯。通常用于溶解富勒烯的芳族溶劑和鹵代烴是強(qiáng)毒素，因此，它們不能用于化妝品組合物、藥用組合物以及獸用組合物。
化妝品和藥物設(shè)計(jì)者試圖利用各種富勒烯特性克服應(yīng)用富勒烯的上述難點(diǎn)。Melull的美國(guó)專利5,612,021“Cosmetic Make-UpComposition Containing Fullerene or Mixture of Fullerenes as aPigmenting Agent”介紹了在水包油或油包水乳劑、混懸劑、散劑、有色乳膏、指甲油以及其它化妝品組合物中使用結(jié)晶富勒烯。富勒烯在這些化妝品組合物中的應(yīng)用僅僅是作為顏料或填充劑，據(jù)其說明是用于賦予這些產(chǎn)品某種顏色以及其它有用的化妝品特性，例如良好的遮蓋力和舒適的敷用特征。通過標(biāo)準(zhǔn)合成方法(參考美國(guó)專利5,612,021)得到的結(jié)晶富勒烯不具有溶解的富勒烯分子的重要性質(zhì)。它阻礙進(jìn)入活體組織、酶的活性中心以及其它分子生物學(xué)對(duì)象，并且不能夠通過細(xì)胞膜參與有利于化妝品的生化過程。因此，美國(guó)專利5,612,021實(shí)質(zhì)上只利用了富勒烯顏料的高光學(xué)密度，沒有將富勒烯在化妝品中作為生物活性組分使用。
然而，富勒烯衍生物顯示具有生物醫(yī)學(xué)用途。Chiang等在美國(guó)專利5,994,410和5,648,523中公開了可用作自由基清除劑的富勒烯化學(xué)衍生物及其治療自由基相關(guān)疾病的用途。盡管將官能團(tuán)加成到富勒烯分子賦予了富勒烯衍生物必要的溶解性，但是這些衍生物的制備不可避免地導(dǎo)致雙鍵數(shù)量減少，并且伴隨富勒烯分子清除自由基的能力降低。此外，官能團(tuán)對(duì)富勒烯籠雙鍵與自由基在溶液中的相互作用產(chǎn)生空間位阻，由此進(jìn)一步降低富勒烯的特異反應(yīng)性。
迄今為止，在不將官能團(tuán)加成到富勒烯籠的情況下，沒有人成功制備具有藥理學(xué)或生物學(xué)活性的的富勒烯。但是，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)將富勒烯溶于生物相容的無毒溶劑的方法，而且不需要對(duì)富勒烯部分進(jìn)行預(yù)先化學(xué)衍生反應(yīng)。他們已經(jīng)找到使富勒烯的有用的化學(xué)及生物化學(xué)反應(yīng)性最大化的途徑。更具體地講，他們發(fā)現(xiàn)溶解富勒烯的方法，該方法將富勒烯轉(zhuǎn)化為小分子簇，其后在化妝品組合物中使用溶解的簇。這種方法利用了富勒烯分子及其小聚集體的增強(qiáng)的化學(xué)反應(yīng)性以及伴隨的有利于皮膚養(yǎng)護(hù)和其它化妝品應(yīng)用的更高的積極生物活性。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明涉及化妝品組合物，該組合物包含化妝有效量的富勒烯簇以及化妝品載體。
本發(fā)明另一方面涉及預(yù)防或減少自由基對(duì)哺乳動(dòng)物(尤其是人)的健康皮膚或粘膜的損害的方法，該方法包括在健康皮膚或粘膜應(yīng)用包含化妝有效量的富勒烯簇的化妝品組合物。
本發(fā)明另一方面涉及鈍化哺乳動(dòng)物(尤其是人)的皮膚或粘膜中的毒素的方法，該方法包括根據(jù)本發(fā)明在所述哺乳動(dòng)物的皮膚應(yīng)用有效量的富勒烯簇。
本發(fā)明又一方面涉及治療哺乳動(dòng)物皮膚及粘膜的細(xì)菌或病毒感染的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物的皮膚在陽光下應(yīng)用有效量的富勒烯簇。
本發(fā)明再一方面涉及避免強(qiáng)可見光及紫外光照射人皮膚和粘膜從而防止例如陽光灼傷的方法，該方法包括在皮膚應(yīng)用有效量的富勒烯簇。
附圖簡(jiǎn)介

圖1給出了Martin Chaplin教授設(shè)計(jì)的水合富勒烯分子C60(H2O)80的立體模型。完整的富勒烯分子(融合的灰色球?yàn)樘荚?被包在80個(gè)水分子形成的空穴中，各個(gè)水分子由一個(gè)黑色球(氧原子)和兩個(gè)淺灰色球(氫原子)表示。從二十面體水(H2O)100中抽出十二面體水簇(H2O)20形成所述空穴。可看到在富勒烯各個(gè)六邊形正上方有水分子的一個(gè)氫原子，由此在氧原子與相應(yīng)苯型環(huán)的π體系之間形成20個(gè)氫鍵。相對(duì)原來的二十面體結(jié)構(gòu)，隨機(jī)幾何對(duì)應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)部20個(gè)水分子以及外部60個(gè)分子的無擾定位，因此，C60(H2O)80的能量穩(wěn)定性提高。
圖2是實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的電動(dòng)液壓沖擊室的示意圖，該設(shè)備用于將富勒體(fullerite)粉末分級(jí)分離為納米級(jí)富勒烯簇。將沖擊室充滿水，它具有用于旋轉(zhuǎn)的橢圓體形狀。在此橢圓體中一個(gè)焦點(diǎn)上的兩個(gè)鎢電極通過水實(shí)現(xiàn)放電，富勒體樣品放置在另一個(gè)焦點(diǎn)，以便用累積沖擊波處理。將富勒體懸浮于塑料薄壁小室中的液體中，由此與小室外沖擊波傳遞介質(zhì)水隔開。或者，使富勒體懸浮液在封閉回路中連續(xù)循環(huán)，所述回路包括穿過所述焦點(diǎn)的的薄壁塑料管。懸浮富勒體的液體選自水、醇、天然油等。
發(fā)明詳述本文使用的術(shù)語“哺乳動(dòng)物”是指哺乳綱的任何成員，包括但不限于人、狗、貓、馬、豬、牛等。優(yōu)選的哺乳動(dòng)物是人。
本文的術(shù)語“簇”具有化學(xué)文獻(xiàn)定義的一般含義。富勒烯的分子簇是通過范德華力結(jié)合在一起的富勒烯分子的小型組合。這種組合的大小可以從幾個(gè)至約十億個(gè)富勒烯分子間變化。估計(jì)簇的內(nèi)部結(jié)構(gòu)可能接近富勒烯分子晶體的結(jié)構(gòu)。簇可能有不同的形狀，這取決于簇大小以及與其周圍環(huán)境的相互作用。簇可以被溶劑分子直接溶劑化，由此形成非理想的富勒烯溶液，其性質(zhì)接近穩(wěn)定的溶膠和懸浮液。簇可以與某些有機(jī)分子(配體)形成供體-受體絡(luò)合物，所述有機(jī)分子可溶于目標(biāo)極性溶劑，由此可以使富勒烯在這些溶劑中也具有溶解性。無論是直接溶劑化的還是絡(luò)合的富勒烯簇都可用于本發(fā)明。
本文介紹的富勒烯簇用富勒體(固體富勒烯)制備。富勒體的例子包括可以結(jié)合結(jié)晶溶劑的固體形式的純凈分子C60、C70、C84、C96等或者它們的混合物。
富勒體或者包含它的溶液或懸浮液用作制備本發(fā)明富勒烯簇的原材料。用于此目的的優(yōu)選富勒烯是C60和C70。富勒烯根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。例如，富勒烯可以由以下文獻(xiàn)介紹的方法制備Kratschmer等，Nature 347，354(1990)；Howard等，美國(guó)專利5,273,729；Withers等，美國(guó)專利5,876,684；Smalley等，美國(guó)專利5,227,038；Smalley，美國(guó)專利5,300,203；Smalley，美國(guó)專利5,556,517；Leftin，美國(guó)專利6,083,469；Fields等，美國(guó)專利6,077,401，以上文獻(xiàn)的所有內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文。
本文使用的術(shù)語“富勒烯”是指包含偶數(shù)個(gè)碳原子并且排列為封閉中空籠形結(jié)構(gòu)的分子。富勒烯可以包含總共20至500或更多的偶數(shù)個(gè)碳原子。富勒烯不一定是球形的。它們可以為長(zhǎng)管狀結(jié)構(gòu)，在管的兩端為半球形帽。還存在超富勒烯(hyperfullerene)結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)結(jié)構(gòu)包含在另一個(gè)更大的結(jié)構(gòu)內(nèi)。對(duì)于通常的球形分子結(jié)構(gòu)，它們的超富勒烯類似于洋蔥的多層結(jié)構(gòu)。也有可能是更大結(jié)構(gòu)內(nèi)的管狀結(jié)構(gòu)。在文獻(xiàn)中有關(guān)于富勒烯的更詳細(xì)介紹。富勒烯的例子包括C60、C70、C76、C82、C84、C96、C240、C540、C720等。優(yōu)選所述富勒烯具有至少60個(gè)碳原子。優(yōu)選的富勒烯為C60和C70。
本發(fā)明考慮使用的富勒烯簇可以包含一種或一種以上的富勒烯類型。優(yōu)選包含一種類型的富勒烯。舉例來講，盡管優(yōu)選富勒烯簇只包含一種類型的富勒烯(C60或C70)，但是也可以包含C60或C70或它們的混合物。
正如本文的描述，本發(fā)明涉及制備及使用分子簇形式的富勒烯。分子簇的形成通過兩種方法舉例說明。
在一種方法中，將富勒體用機(jī)械方法分解為獨(dú)立的富勒烯分子小聚集體(簇)。這種方法基于富勒體的機(jī)械分級(jí)分離，通過在不同的液體(包括水、醇、天然及合成油等)中進(jìn)行液壓沖擊完成。
另一種方法由通過富勒烯簇與水溶性聚合物和/或卟啉類絡(luò)合使富勒烯固體溶于液體而組成。在此情況下，證實(shí)富勒烯與聚合物和/或卟啉類的水溶性絡(luò)合物主要包含小分子簇形式的富勒烯，所述簇結(jié)合了作為配體的聚合物和卟啉分子。采用本方法用于制備富勒烯簇的水溶性聚合物的例子包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、乙烯吡咯烷，乙二醇，丙二醇的共聚物等。
水溶性聚合物和卟啉類并不是以強(qiáng)共價(jià)鍵化學(xué)結(jié)合到富勒烯；相反，它們是通過范德華力相互作用。絡(luò)合物中配體與富勒烯簇的供體-受體結(jié)合對(duì)富勒烯分子電子結(jié)構(gòu)沒有明顯影響，即富勒烯籠的所有碳碳雙鍵是完整的。此外，供體-受體結(jié)合是可逆的，這確保了分子簇通過水相向細(xì)胞膜的輸送以及單一水合富勒烯分子的釋放，水合富勒烯分子能夠滲透通過細(xì)胞膜。由于碳碳雙鍵基本上仍是完整的，并且沒有官能團(tuán)引起的空間位阻，所以這樣輸送到組織的富勒烯分子還保持高化學(xué)反應(yīng)性，它為水溶性富勒烯簇，尤其在用作抗氧劑時(shí)，提供高生化活性。
下面概括介紹制備絡(luò)合聚合物和/或卟啉配體的水溶性富勒烯的示例方法。將富勒烯溶于非極性有機(jī)溶劑，例如苯、甲苯等。富勒烯溶液可以包含一種類型的富勒烯或者多種類型的富勒烯混合物。水溶性聚合物和/或卟啉的獨(dú)立溶液在適當(dāng)有機(jī)溶劑中制備，例如氯仿、二氯甲烷、乙醚等。將富勒烯溶液和配體溶液在充滿氬氣的反應(yīng)容器中混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間以滿足反應(yīng)的進(jìn)行。這可能需要例如30分鐘到1天，取決于試劑濃度和反應(yīng)溫度，反應(yīng)溫度可以為約室溫至溶劑混合物的回流溫度。富勒烯與聚合物的重量比為約1∶10至約1∶10,000，更優(yōu)選約1∶25至約1∶250，最優(yōu)選約1∶50至約1∶150；而富勒烯/卟啉的摩爾比為約1至約10；這些比例取決于合成所選用的試劑和溶劑以及最終絡(luò)合物中需要的組成。有色產(chǎn)物(例如使用PVP時(shí)，為褐色產(chǎn)物)的形成表明生成了水溶性富勒烯/配體絡(luò)合物。在反應(yīng)完成后，在約室溫或略高的溫度(例如可高達(dá)約50℃)真空除去溶劑。
在除去溶劑后，將足夠量的化妝品溶媒(例如水、醇或更優(yōu)選pH約7.4的磷酸鹽緩沖液)加入燒瓶，溶解富勒烯簇，形成溶液?？梢酝ㄟ^加熱、攪拌、超聲波處理或者本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何其它方法加速富勒烯絡(luò)合物在溶媒中的溶解。優(yōu)選的方法是15-40kHz(更優(yōu)選20-40kHz)超聲波處理，強(qiáng)度為約15-50W/cm2，更優(yōu)選20-50W/cm2，處理約30至約600秒，更優(yōu)選處理約30至300秒。
任選并優(yōu)選將富勒烯水溶液過濾以除去雜質(zhì)。此外，可通過蒸發(fā)減少溶劑體積將富勒烯溶液濃縮至預(yù)定濃度。
形成富勒烯簇的另一種方法是通過對(duì)富勒體進(jìn)行機(jī)械化學(xué)處理使富勒體(固體富勒烯或多種富勒烯的固體混合物)機(jī)械分散來制備。這種處理在液體介質(zhì)中實(shí)現(xiàn)，使富勒烯分解為納米級(jí)簇。優(yōu)選將富勒體減小為約5至約50nm，更優(yōu)選為約5至約15nm?？梢允褂帽绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何方法將富勒體轉(zhuǎn)變?yōu)榧{米級(jí)簇。實(shí)例包括電動(dòng)液壓沖擊、超聲波和聲波處理，功率范圍在約0.01至約100kW。優(yōu)選的方法是電動(dòng)液壓(EH)沖擊，因?yàn)樗a(chǎn)生更高效的較小簇。
EH作用的實(shí)質(zhì)是在液體內(nèi)部的高壓放電脈沖期間，產(chǎn)生巨大的梯度局部動(dòng)態(tài)液壓。這類動(dòng)態(tài)壓力有效用于粉碎固體，由此在液體中形成精細(xì)分散的固體。在例如以下文獻(xiàn)中介紹了可通過EH沖擊分裂富勒烯的裝置的例子Babington等，美國(guó)專利6,254,764；Babington等，美國(guó)專利5,868,919；Juvan等，美國(guó)專利4,917,785，以上文獻(xiàn)的所有內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文。
采用EH作用技術(shù)粉碎富勒體有若干優(yōu)點(diǎn)。
在兩個(gè)電極間以火花放電形式向液體中突然釋放電能后，產(chǎn)生以超聲速傳播的強(qiáng)烈機(jī)械沖擊波。沖擊波由兩個(gè)區(qū)組成。沖擊波的急劇前沿為壓縮區(qū)，隨后的是稀疏區(qū)，壓力從其峰值衰減為較小的負(fù)值，然后回復(fù)到?jīng)_擊前的值。稀疏區(qū)比壓縮區(qū)傳播得快，整個(gè)沖擊波在其傳播過程中振幅逐漸減小。兩個(gè)區(qū)都對(duì)沖擊波在液體中遇到的固體粒子的變形做功。變形可以最終導(dǎo)致粒子破碎，這取決于粒子的機(jī)械特性以及沖擊波參數(shù)。當(dāng)沖擊波進(jìn)入固體后，引起膨脹應(yīng)力或縱向應(yīng)力以及剪切應(yīng)力或橫向應(yīng)力。應(yīng)力σ通過以下方程與固體密度ρ、波速C以及固體粒子元速度(element velocity)V線性關(guān)聯(lián)σ＝ρCV。這種關(guān)聯(lián)適用于縱波及橫波。放電引起的EH沖擊的沖擊波速度可能達(dá)到約18km/s，超過了水中聲速(～1.5km/s)一個(gè)數(shù)量級(jí)。也遠(yuǎn)大于在超聲波處理水時(shí)氣穴微泡內(nèi)爆產(chǎn)生的沖擊波速度(～2km/s)。因此，EH沖擊形成的應(yīng)力遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于超聲波處理產(chǎn)生的應(yīng)力。因此與其它能夠產(chǎn)生低速?zèng)_擊波的處理方法相比，EH沖擊在粉碎懸浮于水中的富勒體粒子方面有效得多。
由于富勒體的抗張強(qiáng)度遠(yuǎn)小于抗壓強(qiáng)度，富勒體粒子的崩解可能主要發(fā)生在沖擊波的稀疏區(qū)，在所謂的沖擊波拉伸期或負(fù)性期終止。水中可高達(dá)10Mpa并且總共持續(xù)幾微秒的負(fù)壓峰值在沖擊波的拉伸期逐漸形成。這種拉伸載荷傳遞給富勒體粒子，使富勒體粒子沿著平行于膨脹波波前的平面破裂。剪切應(yīng)變導(dǎo)致的富勒體粒子變形使粒子在與膨脹波方向正交的方向上破裂。此過程非常有助于粒子的破碎，因?yàn)楦焕阵w的剪切強(qiáng)度低，而橫波速度與縱波速度相當(dāng)。
氣穴泡崩潰產(chǎn)生次級(jí)沖擊波和液體微射流，它們引起的富勒體粒子破碎是對(duì)以上主要破碎過程的補(bǔ)充。通常，次級(jí)沖擊波和液體微射流引起的富勒體粒子破碎不能使富勒烯簇的粒徑變得更小。在沖擊波拉伸期負(fù)壓的峰值振幅超過約1MPa后，在水中引起直徑為約100微米的瞬時(shí)氣穴泡。氣穴微泡的崩潰或內(nèi)爆時(shí)間小于1微秒，引起氣穴內(nèi)的氣壓和溫度分別躍升至約150Mpa和5,500℃。由此產(chǎn)生的熱點(diǎn)能夠產(chǎn)生次級(jí)沖擊波，次級(jí)沖擊波仍然具有強(qiáng)大的作用力足以粉碎懸浮于水中的固體粒子。固體表面附近形成的泡的內(nèi)爆是不對(duì)稱的，所以從崩潰的氣穴發(fā)射出直徑約10微米、長(zhǎng)度約50微米的液體射流。這種射流以大約100m/s的速度沖向固體表面。微射流撞擊到富勒體表面，引起富勒體粒子破碎。此過程產(chǎn)生與射流尺寸(即微米級(jí))相當(dāng)?shù)乃槠遣惶赡墚a(chǎn)生納米級(jí)粒子。這得到以下事實(shí)進(jìn)一步支持超聲波處理富勒體懸浮液產(chǎn)生相同性質(zhì)和功能的氣穴泡，所產(chǎn)生粒子的特征尺寸明顯大于EH沖擊處理得到的粒子，兩種方法供給液體的能量相近。
由此，EH技術(shù)相對(duì)普通的超聲波和聲波處理具有重要的優(yōu)勢(shì)，使其優(yōu)選用于產(chǎn)生納米級(jí)富勒烯簇。它能夠很容易地按比例放大。EH過程的關(guān)鍵特征容易控制保證了很寬的參數(shù)范圍。此外，對(duì)于分級(jí)分離過程重要的許多參數(shù)量值可由這種EH技術(shù)實(shí)現(xiàn)，而其它方法卻不能達(dá)到，這可以從下列EH沖擊波特性以及EH裝置特征推斷出來典型的沖擊波波前上升時(shí)間-10-100ns總的脈沖持續(xù)時(shí)間-100ns-10μs熱等離子體通道最大壓力-1-3GPa樣品上的典型正壓峰值-100MPa樣品上的典型負(fù)壓峰值-1-10MPa熱等離子體通道的最大溫度-15,000-40,000K初始沖擊波的最大速度-10-18km/s
脈沖能量-0.5CU2＝～1-100kJ每個(gè)脈沖的比能-～5J/cm3典型分級(jí)分離反應(yīng)鍋中的液體脈沖的比功率-2MW/cm3液體電能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能的效率-～50％放電電容器電壓-3-100kV脈沖放電電流-10-1000kA電容-3-1000μF放電電路的電感-5-50nH脈沖重復(fù)實(shí)際速率-0.2-20個(gè)脈沖/s在EH設(shè)備中沒有雜質(zhì)引入產(chǎn)物。
為了比較，下面列出超聲波處理技術(shù)的某些特征典型的壓縮波上升時(shí)間-50μs樣品上的最大正壓峰值-5MPa(通常為1-2MPa)樣品上的最大負(fù)壓峰值-5MPa(通常為1-2MPa)壓縮-膨脹循環(huán)頻率-20-40kHz超聲波在水中的速度-1.5km/s氣穴泡直徑-60-200μm氣穴泡生長(zhǎng)時(shí)間-100-400μs氣穴泡崩潰時(shí)間-100ns-1μs崩潰氣穴泡中氣壓-150MPa崩潰氣穴泡中氣體溫度-5,000K崩潰泡附近液體溫度-2,100K電能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能的效率-～50％OH自由基產(chǎn)量G～1×10-10mol/J；產(chǎn)生的OH自由基數(shù)量～1×106/周期連續(xù)功率輸入-50W-5kW功率輸入表面密度-1-100W/cm2連續(xù)處理的比功率-1-100W/cm3液體下面給出固體富勒體C60的部分物理性質(zhì)以便能夠判斷其在EH和超聲波處理?xiàng)l件下的行為質(zhì)量密度-1.72g/cm3體積模量-14GPa聲音縱向速度-3.6km/s聲音橫向速度-2.1km/s導(dǎo)熱系數(shù)(300K)-0.4W/mK聲子平均自由行程-5.0nm壓縮系數(shù)(-dV/dP)-6.9×10-12cm2/dyn熱膨脹體積系數(shù)-6.2×10-5cm3/K從以上數(shù)據(jù)清楚看到EH技術(shù)在分級(jí)分離固體富勒體方面比超聲波處理更有效，尤其是具有更高的能效和產(chǎn)能。但是，長(zhǎng)時(shí)間超聲波處理也能夠提供穩(wěn)定膠體溶液形式的富勒烯簇，憑視覺幾乎不能將其與EH技術(shù)制備的產(chǎn)品區(qū)別開來。因此，超聲波處理是另一種生產(chǎn)富勒烯簇的方法，因?yàn)樗捎行в糜谳o助操作，例如使干燥的富勒烯簇產(chǎn)品重新分散到液體，混合富勒烯簇與化妝品溶媒等。但是如前所述，制備富勒烯簇更優(yōu)選的方法最好通過EH技術(shù)完成。
缺乏關(guān)于富勒烯簇結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)。在未受到特定假設(shè)或儀器觀測(cè)束縛下，簇的可能結(jié)構(gòu)以及所得溶液組成可能是如下給出的結(jié)構(gòu)和組成。以機(jī)械方式使微晶富勒體松散，在施加足夠的拉伸應(yīng)變或剪切應(yīng)變后碎裂為納米級(jí)簇。適當(dāng)制備的富勒烯簇在一段時(shí)間內(nèi)(通常超過幾個(gè)月)都不會(huì)從水或任何其它目標(biāo)液體溶液中析出。這種穩(wěn)定性的原因尚未最后確定，不同的溶劑可能有不同的原因。
水溶性聚合物和/或卟啉使富勒烯簇穩(wěn)定。雖然不希望受到限制，但是仍相信所述穩(wěn)定性可以如下解釋。尺寸小至單個(gè)分子的富勒烯簇與聚合物和/或卟啉的供電子基團(tuán)相互吸引，由此形成絡(luò)合物，由于絡(luò)合物存在聚合物和/或卟啉的極性基團(tuán)(估計(jì)不會(huì)結(jié)合富勒烯)，所以可溶于水和其它溶劑。光譜技術(shù)已證實(shí)形成了這樣的絡(luò)合物。這些絡(luò)合物的電子光譜可見光區(qū)出現(xiàn)吸收帶，證實(shí)其中存在簇形式的富勒烯，所述吸收帶是以范德華力彼此緊密接觸的富勒烯分子的特征。這種特征吸收通常在可見光的短波區(qū)更為顯著。此外，如果富勒烯溶于溶液，將會(huì)呈現(xiàn)某種顏色，而上述特征將使富勒烯簇絡(luò)合物溶液的顏色與其不同。例如，富勒烯60簇絡(luò)合物的溶液呈現(xiàn)黃色至褐色，而含富勒烯C60獨(dú)立分子的真溶液為紫色。
類似的光譜特征和顏色變化是富勒烯(例如C60)的不飽和脂肪酸溶液以及天然和合成油(含有C＝C雙鍵)溶液所固有的。這也可指示這些溶劑中存在簇形式的富勒烯C60。
雖然不希望受到束縛，但是仍相信偶合配體中可極化C＝C雙鍵的富勒烯(例如C60)的強(qiáng)極化能力是配體和富勒烯簇之間吸引力增強(qiáng)的原因，這種能力導(dǎo)致形成可溶性絡(luò)合物。這種絡(luò)合物防止簇聚集，并因此從溶液中析出固體富勒烯(例如C60)。富勒烯在天然油中的溶解度達(dá)到每毫升幾十毫克，因此超過用于富勒烯的最好的常用芳族溶劑中的溶解度。富勒烯分子與天然油分子及芳族溶劑分子的相互作用主要通過上述極化力實(shí)現(xiàn)。可以合理假設(shè)的是，這種相互作用的總強(qiáng)度以及由此獲得的溶解度值將大致與溶劑中存在的C＝C雙鍵數(shù)量以及可與富勒烯分子接觸的C＝C雙鍵數(shù)量成比例。由于芳族溶劑的所述雙鍵數(shù)量遠(yuǎn)高于天然油，所以芳族溶劑的溶解度也應(yīng)該高很多。由于存在相反的結(jié)論，所以可以認(rèn)為是富勒烯在天然油中的溶液實(shí)際上是富勒烯簇的穩(wěn)定溶膠，而不是真溶液。
富勒烯簇在純水中的穩(wěn)定性不同。雖然不希望受到束縛，但是仍相信水溶液中主要是帶負(fù)電荷的富勒烯簇。出現(xiàn)負(fù)電荷的最可能原因似乎是共價(jià)結(jié)合到富勒烯籠的羥基的解離。因?yàn)楦焕障┓肿訕O高的電子親和勢(shì)(例如對(duì)于最小的富勒烯C60的電子親和勢(shì)為2.65eV)，這些羥基的酸性可能遠(yuǎn)高于水分子中的羥基。這保證了可將質(zhì)子輕易釋放到pH低至約3的水中以及伴隨形成帶負(fù)電荷的粒子。連接的羥基源自富勒烯雙鍵上羥基的攻擊。
水溶液中羥基的主要來源是超聲波處理或沖擊波通過時(shí)產(chǎn)生的氣穴泡的崩潰。羥基與有機(jī)分子(包括含C＝C雙鍵的化合物)反應(yīng)的速率常數(shù)接近擴(kuò)散控制的值；因此舉例來講，超聲波處理用于水純化系統(tǒng)以除去痕量的苯酚和其它有機(jī)雜質(zhì)。所述反應(yīng)用于富勒烯簇時(shí)也應(yīng)該非常有效，由此使得簇表面的富勒烯分子含有一些羥基。
這些少量離子化羥基是在富勒烯簇表面產(chǎn)生雙電荷層以及由此穩(wěn)定膠體粒子避免聚結(jié)所必需的。存在的羥基數(shù)量可根據(jù)簇大小以及介質(zhì)pH的不同而變化，并且可能太少而難于被檢測(cè)。盡管如此，還是有一種儀器技術(shù)能夠顯示這樣少量存在的羥基。具體地講，在通過超聲波或EH沖擊處理溶于水的富勒烯(例如C60)光譜中，在450nm波長(zhǎng)附近形成寬的光吸收帶。這通常歸因于官能團(tuán)(尤其是羥基)的附著引起的對(duì)富勒烯分子電子結(jié)構(gòu)的干擾。這種在450nm的吸收通常比在含不同非共價(jià)結(jié)合的配體的富勒烯簇絡(luò)合物情況下上述源自富勒烯間范德華作用的預(yù)期吸收更強(qiáng)烈。由此，在450nm的吸收增強(qiáng)為形成了表面含羥基化富勒烯分子(富勒醇(fullerols))的富勒烯簇提供額外的證據(jù)。
在這種結(jié)構(gòu)模型中，雖然不希望受到束縛，但是推測(cè)簇中內(nèi)部富勒烯分子基本上是完整的，并且通過富勒烯間范德華力結(jié)合在一起。但是，將一些低級(jí)富勒醇(low-order fullerol)結(jié)合到簇內(nèi)部空間也是可能的，因?yàn)楦焕沾家部尚纬山Y(jié)晶范德華結(jié)構(gòu)。雖然不希望受到束縛，但是仍相信這樣構(gòu)造的富勒烯簇能夠通過細(xì)胞間介質(zhì)輸送到細(xì)胞膜。
有試驗(yàn)觀測(cè)證實(shí)富勒烯簇與水合單一富勒烯部分存在動(dòng)態(tài)平衡。因此，所產(chǎn)生的水合富勒烯分子可能是富勒醇或完整的富勒烯籠。已有文獻(xiàn)假設(shè)后者的存在，并且已經(jīng)設(shè)計(jì)出溶劑化的完整富勒烯籠(例如被水分子溶劑化的C60)的分子模型(圖1)。液態(tài)水具有虛擬的晶體結(jié)構(gòu)。在所述分子模型中，C60富勒烯位于80個(gè)水分子組成的中空二十面體內(nèi)。里面的二十個(gè)水分子處于理想位置，它們通過直接定位于富勒烯C60中20個(gè)6元環(huán)的各個(gè)環(huán)上形成OH p氫鍵，該位置是與苯分子形成氫鍵的最佳位置。這20個(gè)水分子連接二十面體外殼的60個(gè)完全氫鍵化的水分子。還相信水合低級(jí)富勒醇的穩(wěn)定性也將受益于這種十分獨(dú)特的空穴與富勒烯分子在結(jié)構(gòu)上的重合。
雖然不希望受到束縛，但是仍相信水合單一籠型低級(jí)富勒醇以及水合純凈富勒烯分子滲透細(xì)胞膜并參與細(xì)胞代謝，而認(rèn)為較大的富勒烯簇僅僅負(fù)責(zé)細(xì)胞外的富勒烯生化活性。這些可溶解形式的富勒烯的平衡共存可合理化化妝品應(yīng)用中富勒烯的各種已知的有用的功能，構(gòu)成設(shè)計(jì)新的化妝品體系的基礎(chǔ)。
所形成的富勒烯簇可以加入水性溶液或有機(jī)溶劑，例如醇和油。對(duì)于為了在化妝產(chǎn)品中使用而EH分散以及超聲波分散含富勒烯的物質(zhì)，最合適的溶劑是水或醇，例如含1-6個(gè)碳原子的醇以及天然和合成的油。本文定義的天然油是多種天然化合物(含一個(gè)或多個(gè)雙鍵，以及C＝O和C-OH基團(tuán))的復(fù)雜混合物。優(yōu)選是約16至約38個(gè)碳原子的多不飽和脂肪酸。多不飽和脂肪酸中官能團(tuán)之間的烴片段的柔性使得多不飽和脂肪酸的多個(gè)官能團(tuán)與富勒烯簇之間的供體-受體型作用能夠同時(shí)發(fā)生，這種作用是富勒烯在油中具有高溶解度的原因。在油中EH和超聲波分散處理富勒體期間，為了防止形成過量的自由基，施加的功率密度應(yīng)該減少至用于水和醇液體介質(zhì)的最佳值的約一半。例如對(duì)于在各種油中溶解富勒體，在10-18W/cm2的功率密度水平的超聲波分散處理是最佳的，不會(huì)引起油品變質(zhì)或者使多不飽和脂肪酸分子與富勒烯化學(xué)結(jié)合。由此獲得的富勒烯簇油溶液可以用于制備化妝品組合物，而無須進(jìn)一步提純。
本發(fā)明組合物中富勒烯簇可以結(jié)合使用水溶性聚合物和/或卟啉類。可以伴隨富勒烯簇的水溶性聚合物的例子包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙二醇、乙烯吡咯烷酮，乙二醇，丙二醇的共聚物等?；蛘?，在聚合物和/或水溶性聚合物的組合中，本發(fā)明富勒烯簇可以與萜烯結(jié)合使用。
萜烯是最簡(jiǎn)式為C10H16的化合物。然而，問題是萜烯是式(C5H8)n(其中n＞2)的不飽和的無環(huán)和環(huán)狀烴。萜烯是醚油的成分。萜烯是天然烴，存在于植物中。萜烯由異戊二烯單元組成。異戊二烯(2-甲基-1，3-丁二烯，CH2＝C(CH3)-CH＝CH2)是類胡羅卜素(例如β-胡羅卜素)和葉綠醇(phythol)(葉綠素的一部分)等天然物質(zhì)的構(gòu)成部分。醚油(例如樟腦油)不僅包含萜烯，而且包含萜烯衍生物(醇、醛、酮、酯和醚)。
萜烯能夠溶解可測(cè)量量的富勒烯。例如C60在萜烯或上述衍生物中的溶解度可以在約3至約20mg/ml的范圍變化。采用相同的物理激活方法有助于富勒烯在萜烯中的溶解，本文介紹的所述方法用于在水、油和不飽和酸中溶解富勒烯。除其它方法以外，所述方法包括應(yīng)用于富勒烯和液體萜烯的混合物的超聲波處理和電動(dòng)液壓沖擊技術(shù)，以及常用的輔助處理方法，包括升高的溫度、攪拌、浸漬、酮攪拌研磨等。
萜烯衍生物(例如萜烯的醇、醛、低級(jí)烷基(C1-C6)酯、烷基(C1-C6)醚或酸)也可以與富勒烯簇結(jié)合使用。萜烯以及衍生物中的萜烯部分包含至少10個(gè)碳原子，其中m至少為1，優(yōu)選不多于100，更優(yōu)選不多于10，最優(yōu)選為1。實(shí)例包括香葉醇，C10H17OH(帶有玫瑰香味的醇)，香茅醇(Citrinellol)，C10H19OH(帶有柔和的玫瑰香味的醇)，檸檬醛(Citrel)，C9H15CCHO(帶有檸檬芳香的醛)，乙酸芳樟酯，CH3COOC10H17(帶有熏衣草(lavenda)香味的酯)，薄荷醇，C10H19OH，(帶有薄荷香味)萜品醇，C10H17OH(帶有紫丁香的香味)，這些萜烯溶劑做為香味劑廣泛用于香水和化妝品。此外，部分萜烯(例如薄荷醇)具有強(qiáng)殺菌特性。這種特性使得在適當(dāng)富勒烯乳膏中減少和/或取消其它保存劑的使用。保存劑常常是過敏源。
富勒烯在萜烯及其衍生物中的高溶解性容許在富勒烯化妝品中有效使用這些溶劑(例如容許在乳膏中使用足夠高濃度的富勒烯)。在這些溶液中存在的富勒烯為簇形式。也就是說，富勒烯以簇形式溶解在這些萜烯溶劑中，并且最終溶于乳膏或軟膏或口紅或者所應(yīng)用的任何其它富勒烯化妝品中。其中的富勒烯是懸浮于萜烯溶劑的簇，實(shí)質(zhì)上是接近于(納米)膠體溶液的形式。
通過本領(lǐng)域熟知的常規(guī)操作，溶液化萜烯(富勒烯簇)可以很容易加入乳膏或其它化妝品用試劑得到優(yōu)異品質(zhì)的化妝品。
此處關(guān)于富勒烯簇結(jié)合油以及不飽和酸的說明同樣適用于萜烯。
將本發(fā)明組合物中富勒烯簇與化妝品用材料混合形成化妝品組合物?；瘖y品用材料包括但不限于抗氧劑、粘合劑、增容劑、螯合劑、著色劑、潤(rùn)膚劑、乳化穩(wěn)定劑、成膜劑、填充劑、芳香組分、膠凝劑、頭發(fā)調(diào)節(jié)劑、固發(fā)劑、濕潤(rùn)劑、增塑劑、防腐劑、皮膚調(diào)節(jié)劑、溶劑、遮光劑、表面活性劑、紫外光吸收劑、粘度控制劑和蠟。各種其它化妝品用材料可以參見CTFS Cosmetic IngredientHandbook，J.M.Nikitakis，Ed.，第1版，p51-101(1988)，其公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文。
本發(fā)明化妝品組合物包括可以包含蠟的組合物。
將根據(jù)本發(fā)明制備的富勒烯簇與化妝可接受的載體混合。溶媒可以是水性溶液，例如水；或極性有機(jī)溶劑，醇(例如乙醇)，或者其它極性溶劑；天然或合成的油；水包油乳液；或油包水乳液；或者蠟等。載體應(yīng)該是明顯無毒的。本發(fā)明組合物優(yōu)選的載體是水性溶劑。
根據(jù)其功能，本發(fā)明化妝品組合物可以提供為不同的形式，例如溶液劑(洗液型組合物)、增稠的溶液劑、凝膠劑、軟膏、乳劑(乳膏、乳狀液)、泡狀分散劑、散劑、致密散劑、糊劑或固體劑。更具體地講，本發(fā)明化妝品組合物可以分散于不同的劑型包括但不限于胭脂、乳膏(包括面霜、手霜、潤(rùn)膚霜和防曬霜)、奶油粉、眼線膏、眼影膏、眉筆、粉底霜、洗劑、睫毛膏、微乳劑、軟膏、潤(rùn)發(fā)脂和口紅。它們也可裝入包含推進(jìn)劑的壓力包裝，從而允許以泡沫或噴霧形式使用。
上文介紹的富勒烯簇可以加入不同類型的化妝品組合物。例如，它們可以加入保護(hù)人表皮、頭發(fā)和粘膜的藥用組合物；用于皮膚和體表生長(zhǎng)的化妝品組合物；用于頰牙(buccodental)的組合物(例如潔齒劑)或者眼用組合物(例如collegria)等。
本發(fā)明富勒烯簇在組合物中以在此介紹的化妝有效量存在，或者用于藥用組合物時(shí)治療有效量存在。優(yōu)選它們?cè)诒景l(fā)明組合物中占組合物總重量的約0.01至約50％，更優(yōu)選約0.02至約10％，最優(yōu)選約0.05至約2％重量。
當(dāng)本發(fā)明化妝品組合物用于保護(hù)頭發(fā)時(shí)，它們可以提供為洗發(fā)劑、洗劑或凝膠劑；或者在洗發(fā)之前或之后、染色或漂白之前或之后、燙發(fā)處理之前、期間或之后、或者直發(fā)處理之前、期間或之后沖洗或應(yīng)用的組合物。還可以提供為頭發(fā)定型或處理的洗劑或凝膠劑、吹干或頭發(fā)造型用洗劑或凝膠劑、發(fā)膠、燙發(fā)或直發(fā)用組合物，或者染發(fā)或漂白用組合物的形式。
當(dāng)本發(fā)明組合物是用于睫毛、眉毛或皮膚的化妝產(chǎn)品時(shí)，它提供為粉底霜、口紅、眼影膏、胭脂、眼線膏、睫毛膏、或者用于處理表皮的乳膏。
當(dāng)本發(fā)明組合物用作藥用組合物(例如消毒組合物、減少出現(xiàn)皺紋的組合物、潤(rùn)膚組合物等)時(shí)，優(yōu)選將其提供為乳劑(例如乳狀液或乳膏)、凝膠、洗劑、軟膏或泡狀分散劑，并且可以包含藥學(xué)活性成分。
化妝品組合物可以包含天然或合成的蠟。天然蠟可以是動(dòng)物蠟，例如羊毛脂、蜂蠟、鯨蠟或羊毛脂衍生物(例如羊毛脂醇、氫化或乙?；蛎?、羊毛脂的脂肪酸或乙?；蛎?；或植物蠟，例如巴西棕櫚蠟、蠟大戟蠟、木棉蠟、稻米蠟、氫化加州希蒙得木蠟、α蠟、日本(yapan)蠟或軟木纖維蠟、甘蔗蠟、可可油等?；蛘撸瘖y品組合物中可以包含礦物蠟，例如石蠟、蒙旦蠟、褐煤蠟、凡士林、礦脂蠟或微晶蠟、純白地蠟或地蠟?？墒褂玫暮铣上灥睦影ň垡蚁┫?、費(fèi)-托(Fischer-Tropsch)合成法制備的蠟以及C10-C40飽和羧酸與C10-C40飽和醇反應(yīng)得到的線性酯(例如十四烷酸十四烷基酯)?？梢允褂玫钠渌灠╟alcium lanolate或硬脂酸鈣或氫化椰子油等。
化妝品組合物可以包含未修飾或修飾的植物油或動(dòng)物油，例如甜杏仁油、鱷梨油、蓖麻油、橄欖油、希蒙得木油、向日葵油、麥芽油、芝麻油、花生油、葡萄子油、豆油、紅花油、椰子油、玉米油、榛子油、燭果油、棕櫚油、杏仁油、海棠子油或全氫化角鯊烯(perhydrosqualine)。此外，油相可以為礦物油，例如液體石蠟、液體礦脂等。所述油可以是合成油，例如脂肪酸酯，例如豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸2-乙基己基酯、青霉素油(stearyl octonate)；不飽和脂肪酸，例如油酸、棕櫚酸、硬脂酸、山俞酸、亞油酸、lanoleicacid；或揮發(fā)性或非揮發(fā)性異石蠟烴，例如C8-C16異石蠟烴等。
而且，所述油可以是C12-C18脂肪醇，例如油醇、鯨蠟醇和十八烷醇等。
如果為乳劑，本發(fā)明乳化組合物包括油相和水相。油相基于組合物總重量的含量?jī)?yōu)選為約1％至約75％重量，更優(yōu)選約5％至約60％重量，最優(yōu)選約40％至約60％重量。
水相可以包括通常用于含水凝膠和化妝品乳劑的佐劑。水相的用量可以為約0.5％至約20％重量，還可以包括C2-C6低級(jí)單醇和/或多元醇，例如甘油、丁二醇、3-甲基丁-3-烯-1，2-二醇、丙二醇、乙二醇等。
乳化劑可以用于輔助制備乳化的化妝品組合物。任何化妝可接受的乳化劑可以提供所需乳化效果的量使用。乳化劑通常選自已知的肥皂和表面活性劑。優(yōu)選乳化劑選自硬脂酸、失水山梨糖醇倍半油酸酯、聚乙二醇(PEG-30)、二聚羥基硬脂酸酯、卵磷脂、硬脂酸鎂以及它們的衍生物和混合物。乳化劑基于組合物總重量的含量?jī)?yōu)選為約0.5至約30％重量，更優(yōu)選約1％至約12％重量，更優(yōu)選約4％至約8％重量。
還可以使用增稠劑?？梢允褂没瘖y品通常使用的任何增稠劑。實(shí)例包括改性粘土，例如改性硅酸鎂(得自Rheox的膨潤(rùn)土凝膠VS38)、二硬脂酰基二甲基氯化銨改性的hectoxite(Rheox的benetone38CE)、交聯(lián)的聚丙烯酸和瓜爾豆膠以及改性或未改性的纖維素。
本發(fā)明組合物還可以包含成膜化合物。成膜化合物可以選自含聚合物的水分散體，例如含丙烯酸類、聚酯和/或聚氨酯聚合物的水分散體，例如含部分中和的乙酸乙烯酯/乙烯基對(duì)叔丁基/苯甲酸酯/巴豆酸共聚物的水分散體。
本發(fā)明組合物還可以包含著色劑。這些著色劑可以為通常不溶于水和有機(jī)介質(zhì)的無機(jī)或有機(jī)顏料或可溶于水或有機(jī)物質(zhì)的染料。
潤(rùn)滑劑是另一種任選組分。潤(rùn)滑劑通常有助于使手對(duì)組合物產(chǎn)生柔軟、光滑的感覺。實(shí)例包括C12-C15醇的苯甲酸酯、揮發(fā)性硅酮例如環(huán)甲硅氧烷、二甲聚硅氧烷以及它們的衍生物。可用于本發(fā)明的含硅烷的化合物的例子包括環(huán)甲硅氧烷的四聚物和五聚物(DowCorning 244或245Fluids)或非揮發(fā)性硅酮例如十八烷基二甲聚硅氧烷(Dow Corning 2503Cosmetic Wax)或者它們的衍生物，例如環(huán)甲硅氧烷多元醇、二甲聚硅氧烷多元醇、十六烷基二甲聚硅氧烷共聚多元醇、苯基甲硅氧烷、苯基三甲硅氧烷等。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的是含硅酮的化合物也可用作乳化劑。
含硅酮的化合物基于組合物總重量的含量?jī)?yōu)選為約1％至約50％重量，更優(yōu)選約5％至約30％重量，最優(yōu)選約10％至約25％重量。
增濕劑也可以加入化妝品組合物?！霸鰸駝笔菫槠つw增加水分的試劑，例如濕潤(rùn)劑。以增加水分有效量使用增濕劑。增濕劑的例子包括甘油、丁二醇、丙二醇、山梨糖醇、吡咯烷酮羧酸鈉、glucamE-10、glucam E-20等。優(yōu)選增濕劑占總的組合物的約0.1％至10％重量，更優(yōu)選約0.1至約5％重量，最優(yōu)選約1％至約5％重量。
另外，還可任選包含潤(rùn)膚劑。優(yōu)選組合物包含一種或多種潤(rùn)膚劑。潤(rùn)膚劑用于使皮膚表面感覺光滑、柔軟。在對(duì)皮膚水合程度和/或皮膚液體屏障沒有可測(cè)量程度的影響下實(shí)現(xiàn)此作用。潤(rùn)膚劑的例子包括植物甘油三酸酯，例如鱷梨油、橄欖油、向日葵油，有機(jī)酸酯例如脫水山梨糖醇油酸酯、十四烷酸十四烷基酯、豆蔻酸異丙酯、油酸乙二醇酯、礦物油、甘油、礦脂、凡士林等。潤(rùn)膚劑可以占組合物的約1％至約50％，更優(yōu)選約5％至約40％，最優(yōu)選約10％至約25％。
另外，抗氧劑也可以加入本發(fā)明化妝品組合物中?？寡鮿┛梢允翘烊坏幕蚝铣傻摹?shí)例包括生育酚、維生素E衍生物，例如維生素E亞油酸酯、維生素E、維生素E POE琥珀酸酯、維生素E乙酸酯、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯和抗壞血酸-PMG。以中和有害氧化劑(例如單線態(tài)氧)有效量使用抗氧劑。優(yōu)選的用量范圍為約0.1％至約5％重量，更優(yōu)選約0.5％至1％重量。
化妝品組合物還可以包含本領(lǐng)域已知的減少組合物(例如乳膏)中潤(rùn)膚劑油膩感的成分，例如PPG-2-丙酸肉豆蔻醚酯、棕櫚酸異丙酯等。如果含有該類成分，則其用量為組合物重量的約1％至約30％，更優(yōu)選約5％至約25％，最優(yōu)選約10％至約20％。
pH調(diào)節(jié)劑通常用于將組合物的酸性調(diào)節(jié)至所需范圍，優(yōu)選pH調(diào)節(jié)至約6至8。一個(gè)例子是氨基甲基丙醇。將pH調(diào)節(jié)劑以改變組合物pH至所需pH范圍的有效量加入組合物。優(yōu)選其用量少于組合物總重量的0.4％。
還可以任選包含防曬劑。“防曬劑”是指可用于吸收、遮蔽或阻止紫外線穿透皮膚的遮光劑。優(yōu)選防曬劑是二氧化鈦或氧化鋅，更優(yōu)選防曬劑用聚合材料或其它化妝可接受的涂層包覆。遮光劑的例子有用硬脂酸鋁包覆的微粉化二氧化鈦，或C9-C15多氟烷基磷酸酯、聚合物涂覆的氧化鋅、氨基苯甲酸(PABA)及其酯、二苯甲酮-3、水楊酸辛基酯、鄰氨基苯甲酸薄荷酯、苯基苯并咪唑磺酸等。
具體地講，防曬劑提供的防曬系數(shù)(SPF)范圍最小為2-12，中等防曬系數(shù)為12-30，高防曬系數(shù)為30以上。
組合物其余成分包括選自以下的慣用添加劑助劑、填充劑、有機(jī)溶劑(例如醇和油)、緩沖劑、香料、仿曬劑(例如二羥基丙酮)等以及其它化妝可接受的載體和填充劑?？捎糜诒景l(fā)明化妝品組合物的其它常規(guī)添加劑包括分散劑和防腐劑。常規(guī)添加劑基于組合物總重量的含量通常為約0至約20％重量，優(yōu)選約1％至約15％重量，更優(yōu)選約4％至約10％重量。
可以理解的是，組合物中剩余的百分?jǐn)?shù)或余額為水。水用作溶媒，以確保組合物在皮膚均勻分布。所用水優(yōu)選為去離子水或蒸餾水，水的用量通常為約10％至約80％重量，最優(yōu)選約20％至約40％重量。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化妝品組合物為乳膏或洗劑或軟膏，但是最優(yōu)選乳膏。載體優(yōu)選為水。優(yōu)選的乳膏組合物配制為水包油乳劑，其中除了富勒烯簇組分以外，還包含本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的必須的常用化妝品成分以確保高使用特性。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，這些成分包括礦脂，尤其是白礦脂，優(yōu)選用量為組合物重量的約0.5％至約1％；羊毛脂醇，優(yōu)選用量為組合物重量的約0.5％至約1％；丙酸PPG-2-肉豆蔻醚酯，優(yōu)選用量為組合物重量的約3％至約6％；礦物油，優(yōu)選用量為組合物重量的約5％至約10％；三乙醇胺，優(yōu)選用量為組合物重量的約0.2％至約0.8％；甘油，優(yōu)選蒸餾得到的，優(yōu)選用量為組合物重量的約2％至約4％；硬脂酸，優(yōu)選用量為組合物重量的約15％至約20％；棕櫚酸異丙酯，優(yōu)選用量為組合物重量的約10％至約15％；其余為水。根據(jù)所需的具體乳膏制劑，還可以使用香味劑、香料、維生素和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的化妝品組合物或藥用組合物的其它常用成分(例如上文介紹的那些成分)以及抗氧劑和著色劑。
按照上文介紹的方法制備的含富勒烯簇的本發(fā)明化妝品組合物具有多種效用。首先，它們對(duì)皮膚產(chǎn)生顯著的更新作用，在本發(fā)明部分優(yōu)選實(shí)施方案中介紹。
由于富勒烯中雙鍵很容易用于還原氧化(氧化還原)反應(yīng)，所以本發(fā)明化妝品組合物具有強(qiáng)抗氧化特性，該特性很可能(取決于富勒烯簇容量)引起阻滯鏈自由基氧化過程的強(qiáng)負(fù)催化作用。皮膚細(xì)胞代謝反應(yīng)產(chǎn)生的自由基被認(rèn)為是皮膚老化的主要因素之一。將有效量的本發(fā)明化妝品組合物應(yīng)用到皮膚后，可防止自由基損害細(xì)胞，由此使皮膚復(fù)原，尤其減少出現(xiàn)皺紋。
本發(fā)明組合物可以每天用于皮膚，更優(yōu)選每天使用兩次。盡管通常在最初幾次應(yīng)用后就可以看到組合物的效果，但是為了達(dá)到顯著、穩(wěn)定的更新效果，應(yīng)該有規(guī)律地持續(xù)使用數(shù)周或數(shù)月。但是根據(jù)有效成分的濃度，可以變化應(yīng)用的速率和持續(xù)時(shí)間。熟練技術(shù)人員能夠設(shè)計(jì)出提供所需更新效果的合適應(yīng)用方案。
在正常細(xì)胞代謝過程中，人體的線粒體每年產(chǎn)生數(shù)公斤自由基。細(xì)胞抵抗由自由基引起的氧化損害的能力隨著時(shí)間的流逝而降低，這是細(xì)胞和機(jī)體產(chǎn)生機(jī)能障礙(通常認(rèn)為是正常的老化現(xiàn)象)的原因。在出現(xiàn)額外的自由基來源后，老化加速。一些大氣污染物(例如二氧化硫、臭氧和氮氧化物)具有自由基引發(fā)活性，因此是自由基的額外外源性來源。長(zhǎng)期與外部媒介接觸的活細(xì)胞(特別是皮、頭皮以及某些粘膜)尤其受到氣體污染物的毒害作用。這些毒害作用導(dǎo)致皮膚加速老化，表現(xiàn)為膚色缺乏光澤，過早出現(xiàn)皺紋，還導(dǎo)致活力降低以及頭發(fā)暗淡無光。本發(fā)明化妝品組合物可有效減少皮膚的加速老化以及恢復(fù)發(fā)質(zhì)。
皮膚、頭發(fā)和粘膜中自由基的另一個(gè)外源性來源是暴露于紫外線。除了能夠引起老化現(xiàn)象外，普遍認(rèn)為紫外線是引起皮膚瘤的主要原因。尤其認(rèn)為紫外線照射形成的自由基類是皮膚脂質(zhì)氧化的罪魁禍?zhǔn)?，而且人們認(rèn)為過氧化脂質(zhì)是觸發(fā)光致癌作用的主要因素之一。具體地講，已知鳥氨酸脫羧酶(縮寫為ODC)的誘導(dǎo)是皮膚瘤的早期標(biāo)志，而所述有機(jī)過氧化物能夠誘導(dǎo)ODC在表皮形成；參見R.L.Binder等，Carcinogensia，Vol.10，No.12，2351-2357(1989)。部分富勒烯化合物能夠減少ODC在皮膚中的濃度。由于富勒烯簇能夠給皮膚細(xì)胞提供富勒烯分子，所以也具有相同的性質(zhì)。因此，本發(fā)明化妝品組合物還使預(yù)防或限制患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)成為可能。這已經(jīng)由體表皮膚生長(zhǎng)的積極變化證實(shí)，在將本發(fā)明組合物應(yīng)用到體表皮膚的實(shí)驗(yàn)中觀測(cè)到所述變化。
包含富勒烯的本發(fā)明化妝品破壞皮膚外表層的細(xì)菌毒素，這可以由此判定在使用迄今為止研究過的大部分組合物后，穩(wěn)定排除與各種毒素有關(guān)的特異氣味。此外，包含富勒烯的本發(fā)明化妝品是殺菌劑，避免皮膚受到細(xì)菌攻擊。此處的富勒烯簇和富勒烯是人造分子，細(xì)菌對(duì)其沒有天然的防衛(wèi)能力。細(xì)菌是含有酶的自由生活的生物體，它破壞并吸收許多不同類型的分子。雖然不希望受到束縛，但是相信細(xì)菌不能吸收富勒烯分子，認(rèn)為后者能夠通過限制酶大分子中構(gòu)象變化而阻止酶活性，由此最終引起細(xì)菌的死亡。
本發(fā)明富勒烯簇具有抗炎活性和抗菌活性。它們對(duì)本文定義的創(chuàng)傷具有修復(fù)活性，減少水在皮膚下累積，減輕組織水腫。它們?cè)诮M織修復(fù)時(shí)對(duì)表面粗糙組織的形成有阻止和延緩的作用，并且延緩皮膚表層的過度生長(zhǎng)。
更具體地講，包含富勒烯簇的富勒烯組合物是增強(qiáng)或改善軟組織(即非礦化組織)傷口愈合的有益劑，例如含膠原或上皮的組織(包括皮膚和粘膜)、肌肉、血管、淋巴管、神經(jīng)組織、腺、腱、眼和軟骨。尤其是對(duì)軟組織傷口的愈合或預(yù)防施加有用的影響。
因此，本發(fā)明涉及藥用組合物和/或化妝品組合物中富勒烯簇的用途i)使傷口愈合，ii)改善傷口的愈合，和/或iii)軟組織再生和/或修復(fù)。
在另一方面，本發(fā)明涉及改善傷口愈合或促進(jìn)軟組織再生和/或修復(fù)的方法，該方法包括給予需要的哺乳動(dòng)物治療或預(yù)防有效量的富勒烯簇。
此外，富勒烯簇具有抗菌和/或抗炎特性，這些特性可用于治療軟組織疾病和硬(即礦化)組織疾病。
本文使用的傷口和/或潰瘍通常出現(xiàn)在皮膚或粘膜表面，或者由器官梗死(“中風(fēng)”)造成。傷口可能是軟組織缺陷或損傷或者根本疾病造成。在本文上下文中，術(shù)語“皮膚”涉及動(dòng)物(包括人)的體表最外部，包括完整或幾乎完整的皮膚以及受傷的皮膚表面。術(shù)語“粘膜”涉及動(dòng)物(例如人)的未損傷或損傷的粘膜，可以是口部、臉頰、耳、鼻、肺、眼、胃腸、陰道或直腸的粘膜。
在本文上下文中，術(shù)語“傷口”是指正常的完整組織結(jié)構(gòu)被破壞的身體損傷。該術(shù)語還包括術(shù)語“瘡”、“損傷”、“壞死”和“潰瘍”的含義。通常，術(shù)語“瘡”幾乎是有關(guān)皮膚或粘膜的所有損傷的通用術(shù)語，術(shù)語“潰瘍”是器官或組織表面的局部缺陷或凹陷，是由壞死組織脫落產(chǎn)生的。損傷通常涉及任何組織缺陷。壞死涉及感染、創(chuàng)傷、炎癥或梗死導(dǎo)致的死亡組織。
在本文上下文中，術(shù)語“傷口”是指在愈合過程任何特定階段的任何傷口，包括任何愈合開始之前的階段，或甚至包括某些特定傷口(如手術(shù)切口)形成之前的階段(預(yù)防性治療)。
根據(jù)本發(fā)明可以預(yù)防和/或治療的傷口的實(shí)例為無菌傷口、挫傷、割傷、裂傷、非貫通傷(即沒有貫穿皮膚，但是傷及底層結(jié)構(gòu)的傷口)、開放性傷口、貫通傷、穿透?jìng)?、刺傷、膿毒性傷口、皮下?chuàng)傷等。根據(jù)本發(fā)明可以預(yù)防和/或治療的瘡的實(shí)例包括褥瘡、口瘡、鉻毒性潰瘍、感冒瘡、褥瘡等。根據(jù)本發(fā)明可以預(yù)防和/或治療的潰瘍的實(shí)例包括消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、痛風(fēng)潰瘍、糖尿病性潰瘍、高血壓缺血性潰瘍、淤積性潰瘍、腳潰瘍(靜脈潰瘍)、舌下潰瘍、粘膜下層潰瘍、癥狀性潰瘍、營(yíng)養(yǎng)不良性潰瘍、熱帶潰瘍、性病潰瘍，例如淋病(包括尿道炎、子宮頸內(nèi)膜炎和直腸炎)引起的潰瘍?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明成功治療的傷口或瘡相關(guān)性病癥包括燒傷、炭疽、破傷風(fēng)、氣性壞疽、scalatina、丹毒、須瘡、毛囊炎、觸染性膿皰病或大皰性膿皰病等。術(shù)語“傷口”與“潰瘍”之間以及“傷口”與“瘡”之間常常存在部分重疊，此外，常常隨機(jī)使用這些術(shù)語。因此正如上文所述，在本文上下文中術(shù)語“傷口”包括術(shù)語“潰瘍”、“損傷”、“瘡”和“梗死”，除非另有說明，否則使用的這些術(shù)語是沒有區(qū)別的。
根據(jù)本發(fā)明治療的傷口類型也包括i)一般性傷口，例如手術(shù)創(chuàng)傷、外傷、傳染性傷口、缺血性創(chuàng)傷、熱燒傷、化學(xué)性創(chuàng)傷和大皰性創(chuàng)傷；和ii)皮膚上的傷口，例如瘤、燒傷(例如化學(xué)性燒傷、熱燒傷)、損傷(細(xì)菌性損傷、病毒性損傷、自身免疫性損傷)、咬傷和手術(shù)切口。傷口的另一類分類方式為i)由于手術(shù)切口、輕微擦傷、輕微咬傷引起的組織少量損失，或者ii)組織大量損失。后者包括缺血性潰瘍、褥瘡、瘺管、撕裂、嚴(yán)重咬傷、熱燒傷及供應(yīng)區(qū)傷口(在軟組織和硬組織中)以及梗死。
在本發(fā)明其它方面，預(yù)防和/或治療的傷口選自無菌傷口、梗死、挫傷、割傷、裂傷、非貫通傷、開放性傷口、貫通傷、穿透?jìng)⒋虃?、膿毒性傷口和皮下?chuàng)傷。
本發(fā)明富勒烯簇能夠治療或預(yù)防的其它重要傷口為例如缺血性潰瘍、褥瘡、瘺管、嚴(yán)重咬傷、熱燒傷及供應(yīng)區(qū)傷口。
缺血性潰瘍和褥瘡?fù)ǔH能非常緩慢地愈合，尤其在這種情況下，改善的、更快速的愈合對(duì)于患者來說自然是非常重要的。此外，在愈合改善并且加快之后，這類傷口患者的治療成本顯著降低。
供應(yīng)區(qū)傷口是在例如將硬組織從身體一個(gè)部位移到另一部位時(shí)(例如移植)產(chǎn)生的傷口。這樣的手術(shù)造成的傷口極其疼痛，因此改善愈合就非常有價(jià)值。本發(fā)明富勒烯簇或包含富勒烯簇的組合物可用于治療這樣的傷口。
術(shù)語“皮膚”是廣義上的皮膚，包括皮膚表皮層，在皮膚表面受到不同程度的傷害時(shí)，還包括皮膚的真皮層。除角質(zhì)層外，皮膚表皮層是外層(上皮層)，下面的皮膚結(jié)締組織層稱為真皮。
由于皮膚是身體暴露最多的部分，特別容易受到各種類型的傷害，例如破裂、切傷、擦傷、燒傷、凍傷或者各種疾病引起的傷害。此外，許多皮膚常常是毀于事故。但是，由于皮膚的重要屏障功能及生理功能，皮膚完整性對(duì)于個(gè)體健康來說很重要，任何裂口或破裂都是身體一定會(huì)遇到的對(duì)于保護(hù)其連續(xù)存在的威脅。
除了皮膚的損傷以外，所有類型的組織(即軟組織和硬組織)也可能出現(xiàn)損傷。軟組織(包括粘膜和/或皮膚)損傷與本發(fā)明尤其相關(guān)。本發(fā)明富勒烯簇或包含富勒烯簇的組合物可用于治療本文介紹的各種傷口、瘡和潰瘍。
皮膚或粘膜上傷口的愈合經(jīng)歷一系列階段，從而使皮膚或粘膜修復(fù)或再生。最近幾年，再生和修復(fù)被區(qū)分為可能出現(xiàn)的兩種不同類型的愈合。再生可以定義為損失組織的結(jié)構(gòu)和功能完全重建的生物學(xué)過程。另一方面，修復(fù)是新組織恢復(fù)被破壞組織連續(xù)性的生物學(xué)過程，該過程沒有復(fù)制損失組織的結(jié)構(gòu)和功能。
大部分傷口愈合是通過修復(fù)完成，即形成的新組織在結(jié)構(gòu)和化學(xué)上不同于原組織(疤痕組織)。在組織修復(fù)的早期階段，幾乎總是涉及的一個(gè)過程是在組織損傷區(qū)域形成臨時(shí)結(jié)締組織。此過程由成纖維細(xì)胞形成新的細(xì)胞外膠原基質(zhì)開始。然后這種新的胞外膠原基質(zhì)在最終愈合過程支撐結(jié)締組織。在大部分組織中，最終愈合是包含結(jié)締組織的疤痕形成。在具有再生特性的組織(例如皮膚和骨)中，最終愈合包括原組織的再生過程。這種再生組織常常也有某些疤痕特征，例如骨折骨愈合后增厚。
在正常環(huán)境下，為了恢復(fù)皮膚屏障或粘膜，身體提供愈合損傷的皮膚或粘膜的機(jī)制。甚至輕微裂口或傷口的修復(fù)過程也需要數(shù)小時(shí)、數(shù)天到數(shù)周時(shí)間。但是在潰瘍中，愈合可能非常緩慢，傷口可能持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，即持續(xù)數(shù)月或甚至幾年。
傷口愈合階段通常包括發(fā)炎(通常1-3天)、遷移(通常1-6天)、增殖(通常3-24天)和成熟(通常1-12月)。愈合過程是一個(gè)復(fù)雜的完美配合的生理過程，涉及不同類型細(xì)胞的遷移、增殖和分化以及基質(zhì)組分的合成。愈合過程可以分為以下三個(gè)階段i)止血和發(fā)炎在血小板出現(xiàn)在循環(huán)系統(tǒng)以外并接觸到凝血酶和膠原后，它們被激活，然后聚集。由此，血小板通過聚集和形成臨時(shí)堵塞物以確保止血以及防止細(xì)菌入侵，引起修復(fù)過程?；罨“宕偈剐纬赡Y(jié)體系，釋放生長(zhǎng)因子，例如血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)。
最初進(jìn)入傷口區(qū)域的細(xì)胞是中性白細(xì)胞，然后是巨噬細(xì)胞激活的單核細(xì)胞。
中性白細(xì)胞的主要作用似乎是清潔傷口或者防御傷口的污染性細(xì)菌，并且通過除去死亡細(xì)胞和血小板改善傷口的愈合。如果傷口沒有細(xì)菌污染，則中性白細(xì)胞的浸潤(rùn)將在最初約48小時(shí)內(nèi)停止。過量中性白細(xì)胞被組織巨噬細(xì)胞吞噬，巨噬細(xì)胞募集自血液中單核細(xì)胞的循環(huán)庫。相信巨噬細(xì)胞是傷口愈合所必須的，因?yàn)樗鼈冞€負(fù)責(zé)吞噬病原性生物以及組織碎屑的清除。巨噬細(xì)胞還釋放大量涉及愈合過程后續(xù)事件的因子。巨噬細(xì)胞吸引成纖維細(xì)胞，纖維細(xì)胞開始產(chǎn)生膠原蛋白。
ii)形成肉芽組織和重新形成上皮在受傷后48小時(shí)內(nèi)，成纖維細(xì)胞開始增殖并從傷口邊緣的結(jié)締組織遷移到傷口位置。成纖維細(xì)胞在傷口產(chǎn)生膠原、糖胺聚糖，尤其產(chǎn)生低氧張力，低氧張力刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖。內(nèi)皮細(xì)胞引起新的毛細(xì)管網(wǎng)形成。
膠原酶和血纖維蛋白溶酶原活化劑由角質(zhì)細(xì)胞分泌。如果傷口沒有受到干擾并且獲到充分的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，角質(zhì)細(xì)胞將遷移到傷口之上。人們認(rèn)為角質(zhì)細(xì)胞僅遷移到活組織之上，因此，角質(zhì)細(xì)胞遷移到死亡組織和傷口痂的下面區(qū)域。
傷口區(qū)域進(jìn)一步收縮減少。
iii)皮膚重構(gòu)一旦上皮重新形成，就開始重構(gòu)組織。此階段(持續(xù)數(shù)年)恢復(fù)受傷組織的強(qiáng)度。
所有上述愈合過程需要相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。愈合速率受到傷口感染程度、個(gè)體的一般健康狀況、存在的異物等影響。某些病理情況(例如感染、浸漬、脫水、一般健康狀況差以及營(yíng)養(yǎng)不良)可導(dǎo)致形成慢性潰瘍，例如缺血性潰瘍。
至少在表面愈合以前，傷口仍然有可能繼續(xù)感染或出現(xiàn)新的感染。因此，傷口越快愈合，也就越早解除風(fēng)險(xiǎn)。
由此，任何能夠影響傷口愈合速率或者有助于傷口愈合的方法都具有重要價(jià)值。
此外，由于幾乎所有的組織修復(fù)過程都包括早期結(jié)締組織形成，考慮通過刺激此過程以及隨后的過程來改善組織愈合。
在本文上下文中，術(shù)語“臨床愈合”是指看不到組織斷裂，只存在分散的炎性癥狀(例如淺紅色或不連續(xù)的組織腫脹)的情況。此外，在器官放松或未觸及狀態(tài)下，患者沒有覺得疼痛。
正如上文所述，本發(fā)明涉及使用本文定義的富勒烯簇作為傷口愈合劑，即加速、刺激或促進(jìn)皮膚或粘膜傷口愈合的藥物。雖然不希望受到約束，但是相信富勒烯簇促進(jìn)傷口在上述所有階段的愈合。所以，本發(fā)明富勒烯簇或包含富勒烯簇的組合物可用作組織再生和/或修復(fù)劑。此外由于傷口愈合作用，本發(fā)明富勒烯簇具有疼痛緩解作用。
在本發(fā)明又一方面，本發(fā)明富勒烯簇用作具有抗菌作用的治療或預(yù)防藥。它們具有減少感染的特性。
在本文上下文中，術(shù)語減少感染作用涉及在用富勒烯簇治療個(gè)體組織后，富勒烯簇對(duì)個(gè)體組織感染的治療性或預(yù)防性作用。
術(shù)語“感染”涉及微生物在身體組織的侵入和繁殖或在組織累積，這可能在臨床上不明顯或者因?yàn)楦?jìng)爭(zhēng)性代謝、酶、毒素、細(xì)胞內(nèi)復(fù)制或抗原-抗體反應(yīng)導(dǎo)致局部細(xì)胞損傷。
根據(jù)本發(fā)明，預(yù)防和/或治療的感染可能是由微生物引起。本發(fā)明的目標(biāo)微生物包括細(xì)菌、病毒、酵母、霉菌、原生動(dòng)物和立克次氏體。
在本文上下文中，術(shù)語“抗菌作用”是指抑制細(xì)菌生長(zhǎng)或者破壞細(xì)菌。本術(shù)語不限于某些細(xì)菌，基本包括所有細(xì)菌。但是，本發(fā)明著重于i)引起哺乳動(dòng)物(包括人)疾病的致病細(xì)菌；和/或ii)正常存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)并且在某些條件下可能導(dǎo)致身體病癥的細(xì)菌。
因此，本發(fā)明涉及使用富勒烯簇預(yù)防或治療細(xì)菌在體表(例如皮膚、粘膜表面、指甲或牙齒表面)生長(zhǎng)。
富勒烯簇可以任選聯(lián)合抗菌劑治療細(xì)菌引起的感染?？捎酶焕障┐刂委煹母锾m氏陰性細(xì)菌包括球菌，例如奈瑟氏菌屬(Neisseria)(例如腦膜炎奈瑟氏球菌(N.meningitis)、淋病奈瑟氏球菌(N.gonorrhoeae))；不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter)或桿菌(rod)，例如擬桿菌屬(Bacteroides)(例如脆弱擬桿菌(B.fragilis))、博德特氏菌屬(Bordetella)(例如百日咳博德特氏菌(B.pertussis)、副百日咳博德特氏菌(B.parapertussis))、布魯氏菌屬(Brucella)(例如馬爾他布魯氏菌(B.melitentis)、流產(chǎn)布魯氏菌(B.abortus Bang)、豬布魯氏菌(B.suis))、彎曲桿菌屬(Campylobacter)(例如空腸彎曲桿菌空腸亞種(C.jejuni)、大腸彎曲桿菌(C.coli)、胚胎彎曲桿菌(C.fetus))、檸檬酸桿菌屬(Citrobactor)、腸桿菌屬(Enterobacter)、埃希氏菌屬(Escherichia)(例如大腸埃希氏菌(E.coli))、嗜血桿菌屬(Haemophilus)(例如流感嗜血桿菌(H.influenzae)、副流感桿菌(H.para-influenzae))、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)(例如肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae))、軍團(tuán)菌屬(Legionella)(例如侵肺軍團(tuán)菌(L.pneumophila))、巴斯德氏菌屬(Pasteurella)(例如P.yersinia、多殺巴斯德氏菌(P.multocida))、變形桿菌屬(Proteus)(例如奇異桿菌(P.mirabilis)、普通變形菌(P.vulgaris))、假單胞菌屬(Pseudomonas)(例如銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)、類鼻疽假單胞菌(P.pseudomallei)、鼻疽假單孢菌(P.maller))、沙門氏菌屬(Salmonella)(例如腸炎沙門氏菌(S.enteritidis)、嬰兒沙門氏菌(S.infantitis)、都柏林沙門氏菌(S.Dublin)、傷寒沙門氏菌(S.typhi)、副傷寒沙門氏菌(S.paratyphi)、薛氏沙門氏菌(S.schottmulleri)、豬霍亂沙門氏菌(S.choleraesuis)、鼠傷寒沙門氏菌(S.typhimurium)或者任何其它2,500種的血清型沙門氏菌)、沙雷氏菌屬(Serratia)(例如粘質(zhì)沙雷氏菌(S.marscences)、液化沙雷氏菌(S.liquifaciens))、志賀氏菌屬(Shigella)(例如索氏志賀氏菌(S.sonnei)、弗氏志賀氏菌(S.flexneri)、痢疾志賀氏菌(S.dysenteriae)、鮑氏志賀氏菌(S.boydii))、弧菌屬(Vibrio)(例如霍亂弧菌(V.cholerae)、V.el tor)和耶爾森氏菌屬(Yersinia)(例如小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Y.enterocolitica)、假結(jié)核耶爾森氏菌(Y.pseudotuberculosis)、鼠疫耶爾森氏菌(Y.pestis))。可用富勒烯簇治療的革蘭氏陽性細(xì)菌包括球菌，例如鏈球菌屬(Streptococcus)(例如肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)、綠色鏈球菌(S.viridans)、糞鏈球菌(S.faecalis)、釀膿鏈球菌(S.pyogenes))、葡萄球菌屬(Staphylococcus)(例如金黃色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、腐生葡萄球菌(S.saprophyticus)、白色葡萄球菌(S.albus))；桿菌，例如放線菌屬(Actinomyces)(例如衣氏放線菌(A.israelli))、芽孢桿菌屬(Bacillus)(例如蠟狀芽孢桿菌(B.cereus)、枯草芽孢桿菌(B.subtilis)、炭疽芽孢桿菌(B.anthracis))、梭菌屬(Clostridium)(例如肉毒梭菌(C.botulinum)、破傷風(fēng)梭菌(C.tetani)、產(chǎn)氣莢膜梭菌(C.perfringens)、艱難梭菌(C.difficile))、棒狀桿菌屬(Corynebacterium)(例如白喉棒狀桿菌(C.diphtheriae))、李司忒氏菌屬(Listeria)和普羅威登斯菌屬(Providencia)。引起感染的其它細(xì)菌包括瘡皰丙酸桿菌(Propionobacterium acne)和Pityosporon ovale等。由這些細(xì)菌感染引起或?qū)е碌募膊∫部梢杂帽景l(fā)明富勒烯簇或包含富勒烯簇的組合物治療。
富勒烯簇或包含富勒烯簇的組合物還可用于治療螺旋體(例如包柔氏螺旋體屬(Borrelia)、鉤端螺旋體屬(Leptospira)、密螺旋體屬(Treponema)或假單胞菌屬(Pseudomonas))引起的感染。
富勒烯簇可以與抗菌劑聯(lián)合使用?？膳c富勒烯簇聯(lián)合使用的抗菌劑包括通過抑制細(xì)胞壁合成產(chǎn)生抗菌作用的抗菌劑，例如β-內(nèi)酰胺和萬古霉素，優(yōu)選青霉素類，例如氮脒青霉素、氨芐西林、阿莫西林、阿洛西林、巴氨西林、芐基青霉素G、羧芐青霉素、氯唑西林、環(huán)青霉素、雙氯青霉素、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林和替卡西林；頭孢菌素類，例如第一代頭孢菌素類藥物頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢噻吩、頭孢匹林和頭孢拉定，第二代頭孢菌素類藥物頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢西丁和頭孢呋辛，第三代頭孢菌素類藥物頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢替坦、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢曲松和拉氧頭孢；碳青霉烯類例如亞胺培南；單環(huán)內(nèi)酰胺類例如氨曲南等。
可與本發(fā)明富勒烯簇聯(lián)合使用的其它抗菌藥包括通過抑制蛋白合成作用的抗菌劑，例如氯霉素；其它四環(huán)素類，優(yōu)選去甲基金霉素、強(qiáng)力霉素、甲烯土霉素、二甲胺四環(huán)素和土霉素；氨基糖苷類，例如阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、乙基西梭霉素、巴龍霉素、大觀霉素、鏈霉素和妥布霉素；多粘菌素類(例如粘菌素、多粘菌素E甲磺酸鹽(colistimathate)和多粘菌素B)、紅霉素類和林肯霉素類；通過抑制核酸合成的抗菌劑，尤其是磺胺類藥物，例如磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、新諾明、磺胺甲二唑和磺胺吡啶；甲氧芐啶、喹諾酮類、新生霉素、乙嘧啶和利福平。
本發(fā)明還涉及將富勒烯簇用作具有抗炎作用的治療或預(yù)防藥。
多種藥物用于抑制炎癥表現(xiàn)，包括腎上腺皮質(zhì)類固醇、包括所謂非類固醇類抗炎藥物或NSAID的藥物以及免疫抑制劑等藥物。腎上腺皮質(zhì)類固醇(尤其是糖皮質(zhì)激素)在以藥理學(xué)劑量使用時(shí)具有有效的抗炎作用。它們具體抑制早期炎癥過程的血管，降低血管通透性并由此減少粒細(xì)胞遷移。糖皮質(zhì)激素還干擾炎癥后期以及修復(fù)過程，因?yàn)樗鼈円种崎g充質(zhì)細(xì)胞增殖以及細(xì)胞外大分子(包括蛋白聚糖和膠原)的產(chǎn)生。已經(jīng)在試驗(yàn)上證明糖皮質(zhì)激素抑制例如巨噬細(xì)胞功能、體液抗體的產(chǎn)生、細(xì)胞免疫，還可能抑制溶酶體酶的釋放。這些藥物可以與本發(fā)明富勒烯簇聯(lián)合使用。
組織損害的嚴(yán)重程度可能取決于生物體的抗原/抗體反應(yīng)以及炎性產(chǎn)物在感染區(qū)的滯留程度。局部炎癥介質(zhì)的累積加速該過程。在大多數(shù)情況下，該過程緩慢，同時(shí)組織免疫浸潤(rùn)，包含炎性細(xì)胞的肉芽組織形成。
在本文上下文中，術(shù)語“抗炎效果”是指阻礙或抑制炎癥。
當(dāng)然，可根據(jù)本發(fā)明治療的炎性病癥可以是身體任何部位的任何炎性病癥或者軟組織或硬組織的任何炎性病癥。
在傷口治療以及炎癥的、感染等的治療和/或預(yù)防中，主治醫(yī)師可以很容易地確定富勒烯簇的有效量。劑量將是變化的，取決于所治療哺乳動(dòng)物的健康狀況和年齡、所治療的疾病、所治療疾病的嚴(yán)重程度等。不需要過多的試驗(yàn)，主治醫(yī)師就能確定使用劑量。優(yōu)選的劑量與本文介紹的有關(guān)化妝品組合物的劑量相同。而且，藥用組合物可以包含上述用于化妝品組合物的相同組分。
本發(fā)明的化妝品組合物和藥用組合物可以見光。事實(shí)上，本發(fā)明組合物在見光后可能更有效。這尤其適用于本發(fā)明藥用組合物，所述組合物包含有效量的富勒烯簇，尤其是用于傷口愈合的富勒烯簇。本發(fā)明組合物的藥物活性在正常陽光或人工光源下增強(qiáng)。優(yōu)選的光線范圍是約20至約100LX光強(qiáng)度。雖然如此，但在正常的日常生活中可獲得足夠的光線，例如可從日光以及較小強(qiáng)度的光線獲得，例如室內(nèi)電燈泡，甚至是熒光燈的光線，從而實(shí)現(xiàn)本發(fā)明組合物中富勒烯簇的治療活性(例如傷口愈合)。
以下關(guān)于富勒烯簇的制備及其在系列化妝產(chǎn)品中的用途的非限制性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行補(bǔ)充說明。
實(shí)施例1將C60的晶體溶劑合物真空升華，然后在氬氣干燥盒中的瑪瑙研缽研磨至平均約10微米的微晶，獲得純度99.9％重量的無溶劑富勒體C60。將400mg該粉末加入薄壁聚乙烯試管，隨后加入去離子(DI)水至3ml，熱封開口端。將由此準(zhǔn)備的樣品通過電動(dòng)液壓裝置(圖2)上部蓋子的小孔，插入充滿去離子水的腔內(nèi)，去離子水通過冷卻器循環(huán)。將樣品用專用夾具固定，使富勒體粉末位于橢圓體的上焦點(diǎn)。在橢圓體的下焦點(diǎn)進(jìn)行一系列脈沖頻率為2Hz的放電，總共放電2小時(shí)，5μF電容器用高壓電源在脈沖間充電至6,000V。此裝置每個(gè)脈沖產(chǎn)生約75J能量，脈沖前沿的上升時(shí)間為約30ns，總的脈沖持續(xù)時(shí)間為約500ns。在完成EH處理后，解封試管，將一小滴適當(dāng)稀釋的產(chǎn)物溶液干燥，在氬等離子體中鍍金，以準(zhǔn)備用于高分辨SEM檢查的樣品。SEM研究顯示存在直徑低至7nm的小富勒烯簇，平均直徑為約15nm。富勒烯簇產(chǎn)品的等分試樣通過超聲波分散于大量去離子水中，形成富勒烯濃度為約0.1mg/ml的溶液。將此溶液通過0.22μm多孔PTFE過濾器過濾，以獲得富勒烯簇的透明黃褐色溶液，它能在暗處于5℃穩(wěn)定至少5個(gè)月。將剩余富勒烯簇產(chǎn)品在室溫風(fēng)干，儲(chǔ)存于冰箱以制備化妝品組合物時(shí)使用。可以通過溫和的超聲波處理重新分散于水、醇或油中，根據(jù)溶劑類型以及富勒烯濃度，可以獲得富勒烯簇的黃色至深褐色透明穩(wěn)定溶液，在不同液體中的溶液濃度可能在0.1至40mg/ml間變化。由此獲得的富勒烯簇可以根據(jù)本發(fā)明用于各種化妝品組合物。
實(shí)施例2對(duì)400mg純度99.9％重量的富勒體C60在3ml澄清橄欖油中的懸浮液，按照實(shí)施例1進(jìn)行相同的EH處理，不同之處在于總的處理時(shí)間為4小時(shí)。所述處理必須中斷幾次，調(diào)節(jié)電極間的間隙，間隙會(huì)因?yàn)殡姌O的電火花腐蝕而增大。將所制備的產(chǎn)物用乙醇以1∶10,000稀釋，然后干燥拋光鋁載體上的一小滴乙醇溶液得到樣品，高分辨SEM檢查顯示樣品中存在平均直徑約20nm的富勒烯簇。將所制備的產(chǎn)物在冰箱中儲(chǔ)存，在溫和的超聲波處理下很容易將其溶于大量橄欖油或其它可用于化妝品的天然油。
實(shí)施例3通過磁力攪拌器使100mg微細(xì)研磨的99.9％純度的富勒體C60在200ml試劑級(jí)乙醇中的漿狀物在二頸玻璃燒瓶中維持、懸浮，將其用蠕動(dòng)泵以20ml/min的速率在包含PTFE薄管的封閉回路中進(jìn)一步循環(huán)，所述薄管經(jīng)過圖2中橢圓體腔的上焦點(diǎn)。EH處理?xiàng)l件與實(shí)施例1中的條件相同，不同之處在于處理時(shí)間為4小時(shí)。在產(chǎn)物通過0.22μm PTFE過濾器過濾后，獲得帶紅色的淺乳白色溶液，富勒烯濃度為約0.25mg/ml。SEM研究確認(rèn)有大量直徑為7-30nm的富勒烯簇以及直徑為50-150nm的較大簇，其含量約占整個(gè)樣品質(zhì)量的1/3。將產(chǎn)物的等分試樣在冰箱中儲(chǔ)存，至少5個(gè)月沒有出現(xiàn)沉淀跡象。額外延長(zhǎng)超聲波處理樣品沒能消除較大的簇。將產(chǎn)物濃縮，干燥，沒有損失其重新溶于乙醇、水和天然油(以進(jìn)一步用于化妝品)的能力。
實(shí)施例4將含C60和C70的混合富勒體(5∶1摩爾比，100mg)溶于干燥并蒸餾的甲苯(100ml)，加入到10g PVP(MW 10,000-15,000)的干燥并蒸餾的氯仿(200ml)溶液。攪拌合并的溶液至少6小時(shí)，直到混合物變?yōu)楹稚?，然后真空干燥除去溶劑。將固體產(chǎn)物與水(150ml)混合，以功率密度40W/cm3進(jìn)行20kHz超聲波處理3分鐘，獲得褐色溶液，其顏色顯然與混合的富勒體橙色溶液不同。將溶液通過致密玻璃過濾器過濾，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(rotavapor)在50℃除去溶劑，在50℃真空干燥產(chǎn)物。
所獲得的淺褐色干燥粉末是富勒烯簇的水溶性形式，隨后用于化妝品乳膏組合物的制備。這些富勒烯乳膏樣品中加入了輸送促進(jìn)成分(例如視黃醛、α-羥基酸和抗氧劑(用量為乳膏的約5％重量))，具有理想的均勻一致性，很容易涂抹，也很容易被各種類型的皮膚吸收。
實(shí)施例5制備以下的組合物-動(dòng)物脂40-80％-實(shí)施例1制備的活性富勒烯簇組分0.05-0.25％-乙醇20-60％-甘油0-30％-聚乙二醇(PEG)和/或聚丙二醇(PPG)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.0001-3％-草藥提出物(提取的固體物質(zhì)重量)和/或蜂膠和/或其它蜂產(chǎn)品和/或mumie和/或樺木焦油0.0001-25％-表面活性劑0.0001-0.5％-染料0.0001-0.5％-香味劑0.0001-0.5％-水加至100％將各組分混合在一起，配制為軟膏。
采用一次使用測(cè)試法，一組包括10名女性的志愿者的專門小組評(píng)價(jià)含有0.25％活性富勒烯化合物的以上產(chǎn)品以及沒有所述化合物(其它成分一致)的對(duì)照產(chǎn)品。將各產(chǎn)品隨機(jī)應(yīng)用于左手和右手的皮膚，在正常條件下?lián)p耗5小時(shí)，然后評(píng)估個(gè)人感受和皮膚外觀。根據(jù)皮膚的新鮮度、光澤、顏色、光滑度以及愉悅度和使用光澤度的個(gè)人感受，整體評(píng)價(jià)產(chǎn)品性能。此外，給手照彩照，由皮膚狀態(tài)分級(jí)專家以盲檢方式評(píng)價(jià)圖像。根據(jù)專門小組的反應(yīng)以及專家的視覺評(píng)估，確定富勒烯產(chǎn)品優(yōu)于對(duì)照產(chǎn)品。
實(shí)施例6制備以下的組合物-甘油和/或聚乙二醇和/或聚丙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或它們的共聚物，也可是包含接枝的生物活性官能團(tuán)的所列類型聚合物的共聚物2-30％-植物油和/或動(dòng)物油和/或哺乳動(dòng)物、鳥類、魚類、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物、節(jié)肢動(dòng)物門的脂肪0.0001-5.0％-礦物油/或合成油(硅酮、氟硅氧烷、硅氧烷等)0.0001-5.0％-實(shí)施例4制備的活性富勒烯簇組分0.05-0.25％-乙醇2.5％-草藥提出物(提取的固體物質(zhì)重量)和/或蜂膠和/或其它蜂產(chǎn)品和/或mumie和/或樺木焦油0.0001-25％-表面活性劑0.0001-0.5％-染料0.0001-0.5％-香味劑0.0001-0.5％-淀粉、明膠或其它增稠劑0.5％-水加至100％將各組分混合在一起，配制為乳膏。
實(shí)施例7將乳膏局部應(yīng)用到受傷的動(dòng)物皮膚，定量研究含0.05％活性富勒烯簇組分(按照實(shí)施例4制備)以及凡士林基質(zhì)的組合物的修復(fù)活性。三組大鼠，每組包括10只，每只重180-200g，將大鼠皮膚進(jìn)行特殊處理形成2.0×2.0cm常規(guī)無菌傷口。將第一組用包含活性富勒烯組分的組合物處理傷口，對(duì)照組用純凡士林處理。第三組用有效抗菌的10％methyluracyl軟膏處理用于比較。在200Lux照度進(jìn)行傷口修復(fù)實(shí)驗(yàn)。修補(bǔ)效率通過傷口區(qū)域收縮率、完全恢原的時(shí)間以及hystomorphological研究確定的傷口狀態(tài)來評(píng)價(jià)。含活性富勒烯組分的組合物導(dǎo)致平均傷口面積減少，在第7天和第14天分別為原值的45％和23％，同時(shí)傷口區(qū)域上皮完全恢復(fù)，即傷口在第14天完全恢復(fù)。在對(duì)照組中獲得基準(zhǔn)數(shù)據(jù)，適當(dāng)?shù)淖兓窃诘?、14和21天分別為原尺寸的85％、73％和65％，由此證實(shí)沒有富勒烯組分時(shí)，傷口閉合速率慢很多。在第28天達(dá)到完全恢復(fù)。使用10％methyluracyl軟膏的傷口面積在第7、14和21天分別為原尺寸的50％、30％和12％，在21天完全恢復(fù)。因此，0.05富勒烯簇組合物修復(fù)活性完全比得上10％methyluracyl軟膏，特別是富勒烯簇在刺激上皮形成速率方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。
照度僅為5Lux(在暗處)的類似研究顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組的差別小很多。此結(jié)果證明富勒烯組分的光動(dòng)力活性及其在實(shí)現(xiàn)修復(fù)效果中的重要作用。雖然不希望受到束縛，但是仍相信在此情況下光動(dòng)力活性的作用很可能是單線態(tài)氧的形成引起，單線態(tài)氧使得生物膜輕微原發(fā)性損傷，從而刺激細(xì)胞內(nèi)修復(fù)過程。
實(shí)施例8制備以下的組合物植物油和/或動(dòng)物油和/或哺乳動(dòng)物、鳥類、魚類、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物、節(jié)肢動(dòng)物門的脂肪。(例如豬、獾、熊、狗、海豹、鱷魚、`鳥的脂肪)40-80％實(shí)施例2制備的活性富勒烯簇組分0.05-0.25％硬脂和/或羊毛脂和/或鯨蠟0.0001-30.0％草藥(藥用植物)提出物。實(shí)例包括杜松針(juniper needle)、杜松子(juniper berries)、意大利五針?biāo)?stone-pine)、車前草(plantain)、西洋蓍草(milfoil)、野生迷迭香(wild rosemary)、金絲桃(St.-John′swort)、歐芹(parsley)、芹菜(celery)、直立委陵菜(tormentil)的根、樺樹(birch)和紅醋栗(black currant)的葉芽、胡桃(walnut)和雪松子(cedarnut)的殼、天仙子(henbane)的果實(shí)、捕蠅蕈(fly-agarics)子實(shí)體的提出物(以提取的固體物質(zhì)重量表示用量)和/或蜂膠和/或其它蜂產(chǎn)品和/或mumie和/或樺木焦油0.0001-20％表面活性劑0.0001-0.5％染料0.0001-0.5％香味劑0.0001-0.5％分散的礦物質(zhì)，具有醫(yī)用目的允許的粒徑，例如ZnO、TiO2、MgSO4、BaSO4、白堊、滑石粉、無機(jī)顏料0.0-10％水余量將各組分混合在一起，配制為軟膏。
實(shí)施例9采用一次使用測(cè)試法，用一組包括6名女性和6男性的志愿者專門小組評(píng)價(jià)例如實(shí)施例8介紹的組合物(含0.25％重量/重量活性富勒烯化合物)以及沒有所述化合物的對(duì)照產(chǎn)品(但是其它成分相同)。根據(jù)確定的偽隨機(jī)編碼(具有與隨機(jī)分布相同的統(tǒng)計(jì)學(xué)特性)，將組合物及對(duì)照直接(或以相反的順序)應(yīng)用到各個(gè)志愿者的左面頰和右面頰。在寒冷、多風(fēng)并有適度正午陽光的天氣條件下(5℃)，將組合物和對(duì)照在室外損耗3小時(shí)。在室溫下半小時(shí)后，為了獲得每個(gè)面頰恢復(fù)的完整皮膚敏感度，由志愿者的主觀感覺和皮膚外觀的自我評(píng)價(jià)對(duì)組合物和對(duì)照進(jìn)行評(píng)價(jià)。根據(jù)皮膚的新鮮度、光澤、顏色、光滑度以及有利或不利的評(píng)價(jià)，整體評(píng)估產(chǎn)品性能。此外，給左、右臉頰照彩照，由皮膚狀態(tài)分級(jí)專家評(píng)價(jià)圖像。組合物被志愿者歸為保護(hù)劑的比例更高。根據(jù)專門小組的反應(yīng)以及專家的視覺評(píng)估，判定富勒烯產(chǎn)品在惡劣氣候條件下保護(hù)皮膚方面優(yōu)于對(duì)照產(chǎn)品。
實(shí)施例10制備以下的組合物實(shí)施例3制備的活性富勒烯簇組分0.05-0.25％-乙醇40-50％-草藥提出物(提取的固體物質(zhì)重量)和/或蜂膠和/或其它蜂產(chǎn)品和/或mumie0.0001-15％-源自天然植物的香味劑0.0001-0.5％-雙蒸餾水余量將各組分混合在一起，配制為香水。
實(shí)施例11以下組合物制備為增濕乳膏化妝品用硬脂1.5％蠟乳狀液2.0％PEG 400硬脂酸酯0.5％芳香油4.0％蒸餾甘油7.0％維生素F 3.0％三乙醇胺0.4％乙氧基化十二烷基硫酸鈉(EMAL 270D)0.5％蒸餾乙醇2.0％蕁麻(nettle)的油提取物0.5％白花母菊(chamomile)的油提取物0.5％薄荷(mint)的油提取物0.5％多花薔薇(sweetbrier)的油提取物0.5％0.05％富勒烯簇的Sea Blacksoarn oil溶液5.0％
對(duì)羥基苯甲酸乙酯(Paraoxybenzoic acid ethyl ester)0.3％對(duì)羥基苯甲酸丙酯(Paraoxybenzoic acid propyl ester)0.2％香味劑0.3％蒸餾水-加至100％將各種組分混合在一起，配制為增濕乳膏。
以上組合物滿足增濕乳膏的化妝品工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。它是粘性、膏狀、淺米色至米色的均勻物質(zhì)，不包含顆粒物質(zhì)或雜質(zhì)，具有令人愉悅的草本植物香味以及良好的使用特性。用此乳膏與包含除富勒烯簇以外的上述所有成分的對(duì)照在志愿者上進(jìn)行初步的比較測(cè)試，結(jié)果表明活性富勒烯組分的加入提供額外的有益特性，包括增強(qiáng)抗老化和抗皺作用，由此獲得良好的嫩膚效果。
實(shí)施例12將以下組分的組合物制備為軟化乳膏甘油硬脂酸酯-PEG-759硬脂酸酯(CELOT 64)3.5％礦物油5.0％十六烷基十八烷醇2.0％二甲聚硅氧烷5.0％蒸餾甘油5.0％麥芽油3.0％0.05％富勒烯簇的Sea Blacksoarn oil溶液5.0％三乙醇胺0.15％Carbopol 980(ETD 2001)0.2％保存劑Euksyl K 100(苯甲醇，甲基氯異噻唑啉酮，甲基異噻唑啉酮0.1％香味劑0.3％蒸餾水-加至100％將各種組分混合在一起，配制為軟化乳膏。
本組合物滿足軟化乳膏的化妝品工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。它是粘性、膏狀、淺米色的均勻物質(zhì)，不包含顆粒物質(zhì)或雜質(zhì)，并且具有良好的使用特性。用此乳膏與包含除富勒烯簇以外的上述所有組分的乳膏在志愿者上進(jìn)行初步的比較測(cè)試，結(jié)果表明活性富勒烯組分的加入提供額外的有益特性，包括嫩膚作用。
實(shí)施例13將以下組分的組合物制備為乳膏TEFOSE 2561(PEG-6硬脂酸酯cetet-20，硬脂酸甘油酯硬脂酸酯20)5.0％礦物油3.0％十六烷基十八烷醇3.0％二甲聚硅氧烷3.0％蒸餾甘油4.0％0.05％富勒烯簇的亞油酸溶液1.7％維生素F的油溶液2.0％葡萄酒提取物(Optivegetol wine P-150hydro)4.0％人參(Ginseng)提取物的含水酒精溶液5.0％三乙醇胺0.2％Carbopol 980(ETD 2001)0.15％保存劑Euksyl K 100(苯甲醇，甲基氯異噻唑啉酮，甲基異噻唑啉酮0.1％香味劑0.3％蒸餾水加至100％將各種組分混合在一起，配制為抗老化乳膏。
以上組合物滿足抗老化乳膏的化妝品工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。它是粘性、膏狀、白色至淺米色的均勻物質(zhì)，不包含顆粒物質(zhì)或雜質(zhì)。用此乳膏與包含除富勒烯簇以外的上述所有成分的乳膏在志愿者上進(jìn)行初步的比較測(cè)試，結(jié)果表明由于活性富勒烯組分的加入而具有顯著的抗老化作用。
實(shí)施例14將以下組分的組合物制備為凝膠劑Carbopol 980 0.4％蒸餾甘油4.0％二甲聚硅氧烷1.0％0.05％富勒烯簇的亞油酸溶液1.7％葡萄糖(甘露醇)0.5％葡萄酒提取物(Optivegetol wine P-150hydro)5.0％硫脲(脲)1.0％三乙醇胺0.4％綠色染料混合物(E 102，E 133)p.s.
保存劑Euksyl K 100(苯甲醇，甲基氯異噻唑啉酮，甲基異噻唑啉酮0.1％香味劑0.3％蒸餾水加至100％將上述組分混合在一起，配制為抗老化凝膠劑。
本組合物滿足抗老化凝膠劑的化妝品工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。它是凝膠狀、淺綠色均勻物質(zhì)，不包含顆粒物質(zhì)或雜質(zhì)，并且具有令人愉悅的香味。用此凝膠劑與包含除富勒烯簇以外的上述所有成分的凝膠劑在志愿者上進(jìn)行初步的比較測(cè)試，結(jié)果表明由于活性富勒烯組分的加入而具有明顯的抗老化作用。
實(shí)施例15將以下組分的組合物制備為抗炎乳膏甘油硬脂酸酯PEG-75-硬脂酸酯(CELOT 64，非離子洗滌劑)3.5％
礦物油5.0％十六烷基十八烷醇2.0％二甲聚硅氧烷5.0％蒸餾甘油5.0％燕麥(oat)提取物2.0％金盞花(marigold)的油提取物1.0％百里香(thyme)的油提取物1.0％白花母菊的油提取物1.0％甘草(liquorice)的油提取物1.0％含0.05％富勒烯簇的PVP/富勒烯絡(luò)合物5.0％三乙醇胺0.15％Carbopol 980(ETD 2001)0.2％保存劑Euksyl K 100(苯甲醇，甲基氯異噻唑啉酮，甲基異噻唑啉酮0.1％蒸餾水加至100％將以上組分混合在一起，配制為抗炎乳膏。
本組合物滿足抗炎乳膏的化妝品工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。它是粘性、膏狀、淺米色的均勻物質(zhì)，不包含顆粒物質(zhì)或雜質(zhì)，并且具有令人愉悅的草本植物香味。用此乳膏與包含上述相同組分但不含富勒烯簇的乳膏在志愿者上進(jìn)行初步的比較測(cè)試，結(jié)果表明加入活性富勒烯組分使得抗炎作用增強(qiáng)。相同的乳膏組合物，但是用0.3％超分散的富勒體(按照實(shí)施例1制備的富勒烯簇產(chǎn)品)替代PVP/富勒烯組分，產(chǎn)生類似的強(qiáng)抗炎作用。
實(shí)施例16將以下組合物制備為增濕雪花膏。
富勒烯C60簇0.05％白礦脂USP(來源Ultima White Petrolatum，PENRECO)0.8％
羊毛脂醇，NF(Super Hartolan，CRODA)1.0％丙酸PPG-2-肉豆蔻醚酯(Crodamol PMP，CRODA)4.2％礦物油(輕質(zhì))，NF(Drakeol 7，輕質(zhì)，PENRECO)8.3％三乙醇胺，USP，98％(SIGMA CHEMICAL CO.)0.6％Paragon III(McINTYRE)0.6％蒸餾甘油，USP(RITA)3.3％硬脂酸，USP(Ritastearic，RITA)16.7％棕櫚酸異丙酯(Estol 1517，UNIQUEMA)12.5％香味劑50∶50Ocean和African Rain香味劑混合物0.2％蒸餾水，USP加至100％制備過程(每批100g)將白礦脂、羊毛脂醇和硬脂酸與4g礦物油(輕質(zhì))在250mL燒杯中混合形成混合物，然后用電磁加熱攪拌器將混合物加熱至60℃熔化。一旦混合物熔化，用涂覆Teflon的攪拌子攪拌燒杯內(nèi)含物。
單獨(dú)將丙酸PPG-2-肉豆蔻醚酯和棕櫚酸異丙酯在75mL燒杯中混合形成第二種混合物，將此混合物加熱至60℃。在第二種混合物的溫度達(dá)到60℃后，將丙酸PPG-2-肉豆蔻醚酯和棕櫚酸異丙酯逐量加入第一種混合物。將50mg C60粉末用4.3g礦物油浸漬，然后用超聲波處理(20kHz，20W，30分鐘)，預(yù)熱至60℃。在此混合物的溫度達(dá)到60℃后，將其加入包含丙酸PPG-2-肉豆蔻醚酯、棕櫚酸異丙酯、白礦脂、羊毛脂醇、硬脂酸和礦物油的混合物。將所得混合物在60℃維持20分鐘，同時(shí)繼續(xù)攪拌。注意，重要的是不要讓混合物過熱，因?yàn)橛皖惪赡鼙徊糠痔炕?，若出現(xiàn)這樣情況，溶液的顏色會(huì)從明亮透明紫色變?yōu)橥该鞫茸儾畹暮稚?br> 在單獨(dú)容器中，將三乙醇胺(堿)、甘油(潤(rùn)膚劑)、Paragon III(防腐劑)和全部水混合，將此混合物預(yù)熱至60℃。
將油相組分加入水相組分，劇烈攪拌(300rpm，Silverson犁片混合器(share mixer))直到混合物凝結(jié)，變得均勻；然后提高至1000rpm攪拌，再攪拌20分鐘。然后停止加熱，讓混合物冷卻。當(dāng)混合物為40℃或40℃以下時(shí)，向其加入香味劑，將混合物在300rpm混合2分鐘。
將所得混合物放入標(biāo)記的不透明容器，靜置24小時(shí)，出現(xiàn)珠光效應(yīng)，這是因?yàn)樵谠恍纬煞试聿⒔Y(jié)晶。
通過以上步驟獲得的C60珠光乳膏提供很強(qiáng)的潤(rùn)膚及抗氧效能。制劑中的潤(rùn)膚劑(白礦脂、礦物油、甘油、棕櫚酸異丙酯)設(shè)計(jì)用于在皮膚形成封閉屏障，幫助防止水分損失，而這又減少環(huán)境及年齡相關(guān)的損害，從而改善皮膚的外觀，所述損害可能導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)皺紋、變色、喪失彈性。此外，所用的雪花膏配方(包含的丙酸PPG-2-肉豆蔻醚酯和棕櫚酸異丙酯)允許制劑快速融入皮膚，而不會(huì)出現(xiàn)閉塞性油基制劑常常產(chǎn)生的油膩感。
本組合物滿足增濕乳膏的化妝品工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。它是粘性、膏狀、淺紫色的均勻物質(zhì)，不包含顆粒物質(zhì)或雜質(zhì)，并且具有令人愉悅的香味。用此乳膏在志愿者上進(jìn)行初步測(cè)試，結(jié)果表明活性富勒烯組分的加入提供額外的有益特性，包括抗老化作用和抗皺作用增強(qiáng)。
實(shí)施例17定量評(píng)價(jià)含富勒烯的組合物的抗氧活性。
利用電化學(xué)制備的溴基氧化劑，定量評(píng)價(jià)含富勒烯簇的化妝品組合物的抗氧活性。
步驟1.用穩(wěn)壓器(potentiostate)進(jìn)行電發(fā)生制備溴基氧化劑和庫侖滴定(coulonometric tritration)，采用1cm2鉑工作電極，電流5mA。
2.如下制備溴氧化劑將0.2M KBr溶于0.1M H2SO4/酒石酸鹽緩沖液，它通過電流確保氧化劑的100％收率。電流分析確定終點(diǎn)，兩個(gè)極化鉑電極E＝20mV。
3.如下獲得用于在水或水/醇介質(zhì)中分析的樣品浸漬包含下表所列成分的化妝品混合物，該介質(zhì)以1∶5重量的比例采用。
4.抗氧活性(AOA)表示為滴定100g所分析的初始化妝品物質(zhì)消耗的庫侖量。
結(jié)果電化學(xué)制備溴化合物(包括Br2、Br3-和活性溴自由基)，并吸附在鉑電極表面，然后這些自由基在氧化還原反應(yīng)、親電子取代反應(yīng)以及雙鍵(例如化妝品組合物中的富勒烯簇的富勒烯分子的雙鍵)加成中用作氧化劑。將含富勒烯簇的組合物的AOA與沒有富勒烯的對(duì)照組合物(其它成分與含富勒烯的樣品一致)的AOA進(jìn)行比較。所測(cè)得的AOA值列于下表。為了對(duì)比，下表還列出了化妝品中經(jīng)常使用的藥用植物提取物的AOA。
正如表中所示數(shù)據(jù)，C60(富勒烯簇)的具體AOA遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過藥用植物的水和水/乙醇提取物以及天然油的AOA。這清楚證實(shí)了富勒烯催化清除以及重新結(jié)合溶液中自由基的能力。在這些過程中，富勒烯分子沒有被消耗，相反，其它已知抗氧劑卻被消耗。一個(gè)富勒烯分子可以多次使用，粗略估計(jì)，使至少數(shù)千個(gè)自由基失活。
除非有相反的說明，否則所有的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。此外，在說明中提到某種物質(zhì)時(shí)，是指一種或多種該類型的物質(zhì)。
以上優(yōu)選的實(shí)施方案以及實(shí)施例用于舉例說明本發(fā)明的范圍和實(shí)質(zhì)。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是這些實(shí)施方案和實(shí)施例可變化為其它實(shí)施方案和實(shí)施例。所述其它實(shí)施方案和實(shí)施例也屬于本發(fā)明范圍。因此，本發(fā)明僅僅由所附的權(quán)利要求書界定。
權(quán)利要求
1.一種化妝品組合物，所述組合物包含化妝有效量的富勒烯簇以及化妝可接受的載體。
2.權(quán)利要求1的化妝品組合物，其中所述富勒烯簇的用量是防止或延遲皮膚中的自由基和分子氧化過程的有效用量。
3.權(quán)利要求1的化妝品組合物，其中將所述富勒烯簇與水溶性聚合物或卟啉或它們的組合結(jié)合使用。
4.權(quán)利要求3的化妝品組合物，其中所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙二醇、乙烯吡咯烷，乙二醇或丙二醇的共聚物。
5.權(quán)利要求1的化妝品組合物，其中所述富勒烯簇的用量是相對(duì)于組合物總重量的0.01至約50％。
6.權(quán)利要求5的化妝品組合物，其中所述富勒烯簇的用量是組合物重量的約0.02％至約10％。
7.權(quán)利要求6的化妝品組合物，其中所述富勒烯簇的用量是組合物重量的約0.25％至約2％。
8.權(quán)利要求1的化妝品組合物，所述組合物還包含礦物油、動(dòng)物油或植物油或合成油。
9.權(quán)利要求1的化妝品組合物，所述組合物還包含至少一種以下成分成膜化合物、乳化劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、增濕劑、抗氧劑、潤(rùn)膚劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、防曬劑、緩沖劑、香料、防止出汗的添加劑或排斥吸血昆蟲的添加劑或殺菌劑。
10.權(quán)利要求1的化妝品組合物，所述組合物包含一種類型的富勒烯。
11.權(quán)利要求10的化妝品組合物，其中所述富勒烯是C60。
12.權(quán)利要求10的化妝品組合物，其中所述富勒烯是C70。
13.權(quán)利要求1的化妝品組合物，其中所述富勒烯是C60和C70的混合物。
14.權(quán)利要求1的化妝品組合物，其中所述富勒烯簇是在液體介質(zhì)中使富勒體破碎為納米尺寸而形成。
15.權(quán)利要求14的化妝品組合物，其中所述破碎通過沖擊波、電動(dòng)液壓沖擊、超聲波處理或聲波處理實(shí)現(xiàn)。
16.權(quán)利要求14的化妝品組合物，其中所述破碎通過電動(dòng)液壓沖擊實(shí)現(xiàn)。
17.權(quán)利要求14的化妝品組合物，其中所述液體介質(zhì)是水、醇、合成油、天然油或礦物油。
18.權(quán)利要求1的化妝品組合物，其中所述載體是水、乙醇或它們的混合物。
19.權(quán)利要求7的化妝品組合物，其中所述載體是水、乙醇或它們的混合物。
20.權(quán)利要求19的化妝品組合物，所述組合物還包含潤(rùn)膚劑、抗氧劑和乳化劑。
21.權(quán)利要求20的化妝品組合物，其中所述載體是水。
22.權(quán)利要求1的化妝品組合物，所述組合物為乳膏形式。
23.權(quán)利要求7的化妝品組合物，所述組合物為乳膏形式。
24.權(quán)利要求21的化妝品組合物，所述組合物還包含甘油。
25.權(quán)利要求24的化妝品組合物，所述組合物還包含礦脂、礦物油、甘油、棕櫚酸異丙酯、丙酸PPG-2-肉豆蔻醚酯棕櫚酸異丙酯和羊毛脂醇。
26.權(quán)利要求7的化妝品組合物，所述組合物還包含白礦脂，占化妝品組合物總重量的約0.5％至約1.5％；羊毛脂醇，占化妝品組合物總重量的約0.5％至約1.5％；丙酸PPE-2-肉豆蔻醚酯，占化妝品組合物總重量的約3％至約6％；礦物油，占化妝品組合物總重量的約5％至約10％；三乙醇胺，占化妝品組合物總重量的約0.2％至約0.8％；甘油，占化妝品組合物總重量的約2％至約4％；硬脂酸，占化妝品組合物總重量的約15％至約20％；棕櫚酸異丙酯，占化妝品組合物總重量的約10％至約15％；其余為水。
27.權(quán)利要求26的化妝品組合物，所述組合物還包含香味劑和抗氧劑。
28.一種減少自由基對(duì)哺乳動(dòng)物健康皮膚或粘膜損傷的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物的健康皮膚或粘膜應(yīng)用有效量的權(quán)利要求1的化妝品組合物以防止皮膚形成自由基。
29.一種鈍化哺乳動(dòng)物皮膚上的皮膚毒素的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物的皮膚應(yīng)用鈍化皮膚毒素有效量的權(quán)利要求1的化妝品組合物。
30.一種治療哺乳動(dòng)物傷口的方法，所述方法包括對(duì)傷口給予傷口愈合有效量的權(quán)利要求1的化妝品組合物。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述傷口選自無菌傷口、挫傷、割傷、裂傷、非貫通傷、開放性傷口、貫通傷、穿透?jìng)⒋虃?、膿毒性傷口、梗死和皮下?chuàng)傷。
32.權(quán)利要求30的方法，其中所述傷口選自局部缺血、潰瘍、褥瘡、瘺管和熱燒傷。
33.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物皮膚感染的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物皮膚表面藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的組合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述感染由微生物引起。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述感染由細(xì)菌引起。
36.一種治療哺乳動(dòng)物炎性病癥的方法，所述方法包括局部給予哺乳動(dòng)物皮膚藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的組合物。
37.權(quán)利要求1的化妝品組合物，其中所述富勒烯簇與萜烯或其衍生物結(jié)合使用，所述衍生物由萜烯的醇、醛、酮、低級(jí)烷基醚或低級(jí)烷基酯組成。
38.權(quán)利要求37的化妝品組合物，其中所述萜烯包含10m個(gè)碳原子，m為1至10。
39.權(quán)利要求38的化妝品組合物，其中所述萜烯或其衍生物是香葉醇、香茅醇、檸檬醛、乙酸芳樟酯、薄荷醇或萜品醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及化妝品組合物，所述組合物包含有效量的富勒烯簇以及化妝可接受的載體，用于防止或延遲皮膚中自由基氧化過程，還涉及使用所述組合物減少自由基對(duì)健康皮膚或粘膜損傷的方法。
文檔編號(hào)A61K8/49GK1832719SQ200480022252
公開日2006年9月13日 申請(qǐng)日期2004年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月30日
發(fā)明者奈爾·伯蘭古洛夫, 亞歷山大·P·莫拉夫斯基, 尤雅·V·庫里科娃, 喬治·I·戴亞楚克, 拉烏夫·O·洛特菲 申請(qǐng)人:奈爾·伯蘭古洛夫, 亞歷山大·P·莫拉夫斯基, 尤雅·V·庫里科娃, 喬治·I·戴亞楚克, 拉烏夫·O·洛特菲