專利名稱：長時間釋放弱堿的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服劑型，其包括藥學(xué)上可接受的弱堿，尤其是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(此后稱為“化合物A”)或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，涉及制備這樣的劑型的方法以及這樣的劑型在藥物中的用途。
采用包衣來控制活性劑的釋放速率已經(jīng)受到了相當(dāng)?shù)年P(guān)注并且為了這樣的目的開發(fā)了很多不同裝置(device)。例如，國際專利申請，公開號WO01/05430說明了藥物遞送裝置，該裝置能遞送表現(xiàn)出pH依賴性溶解度的藥物物質(zhì)，尤其是在低pH水平(低于pH2)時比在接近中性水平(大于大約pH5)時更易溶的化合物。這樣的遞送裝置特征在于具有在使用的環(huán)境流體中是不可滲透過以及不溶解的包衣。
國際專利申請，公開號WO 95/30422描述了阿奇霉素的一系列控釋劑型(controlled release dosage)。具體而言說明了通過使用pH依賴性包衣，降低胃腸道上部(例如胃)對高濃度阿齊霉素的接觸。這樣的劑型不以開口為特征，通過該開口藥物物質(zhì)的釋放可以發(fā)生。
美國專利號6,099,859描述了用于遞送抗高血糖藥物的控釋片劑，其包括含有在滲透壓方面活性的藥物的芯和半透膜，其中半透膜對水和生物流體是可以透過的，并且對藥物物質(zhì)是不能透過的。半透膜含有至少一個通道用于抗高血糖藥物的釋放。
美國專利號5,543,155描述了擴散-滲透控制的藥物釋放藥物組合物，其包括一層或兩層含有羥丙基甲基纖維素的片芯，所述片芯具有包括甲基丙烯酸銨共聚物的薄膜衣。
利用包衣來控制活性劑的釋放速率的其他裝置在美國專利號5,004,614中有所討論。該專利描述了具有對環(huán)境流體基本上是不可透過的外包衣層的片芯。所述外層包衣可以由在環(huán)境流體中不溶或可溶的材料制備。當(dāng)使用可溶性材料時，包衣是足夠厚的使在活性劑的控制釋放經(jīng)過了所需的持續(xù)時間之前，片芯不暴露于環(huán)境流體中。通過該不可透過的外層包衣，造成一個或多個開口，這為環(huán)境流體提供了到達片芯的通道。因此，一旦食入該包衣片劑，胃腸液就能進入開口并且接觸或透過片芯來釋放活性劑。結(jié)果是活性劑以控制的方式僅從這些開口釋放出來。優(yōu)選的幾何形狀是在包衣片劑的頂面和底面上有圓孔。所說的開口的面積是包衣片劑表面積的大約10～60％。發(fā)現(xiàn)藥物釋放的速率直接與開口的直徑和基質(zhì)片芯以及活性劑的溶解度相關(guān)，使得多種藥物釋放曲線可以是零級和一級釋放。
US 5,004,614的基本上不可透過包衣不適用于活性劑的控制釋放，尤其是藥學(xué)活性的弱堿或其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。這樣的活性劑表現(xiàn)出顯著的pH依賴性溶解度，即在與胃中發(fā)現(xiàn)的區(qū)域相關(guān)的大約在pH 2時，它們的溶解度相比于在小腸的一般中性條件大約pH7時，更易溶解。
國際專利申請，公開號WO 03/068195公開了口服劑型，其包括含有藥學(xué)上可接受的活性弱堿比如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的可侵蝕(erodable)芯，該芯具有包衣，包衣具有通到芯的一個或多個開口，并且該包衣在預(yù)定的pH條件下是可侵蝕的?；趯τ诎聛碚f以pH依賴方式可侵蝕或可溶解也是有益的這樣的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)期望活性化合物的釋放發(fā)生在多于一種pH環(huán)境中時，這提供了有益的方法來給藥藥學(xué)活性的弱堿比如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
歐洲專利申請，公開號0 306 228 A1涉及公開為具有抗高血糖和降血脂(hypolipidaemic)活性的某些噻唑烷二酮(thiazolidinedione)衍生物。在EP 0 306228 A1中公開的一個具體的噻唑烷二酮是化合物A。國際專利申請，公開號WO 94/05659公開了化合物A的某些鹽，包括在其實施例1中的馬來酸鹽?；衔顰或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑合物可以采用已知的方法制備，例如在EP 0 306 228和WO 94/05659中公開的方法。EP 0 306228和WO 94/05659的內(nèi)容作為參考在此引入。
化合物A和其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物具有有用的藥學(xué)性質(zhì)。具體地，化合物A或其鹽或溶劑合物表明對于治療和/或預(yù)防以下疾病是有用的糖尿病、糖尿病相關(guān)的疾病和其一些并發(fā)癥；阿爾茨海默病、牛皮癬、哮喘、動脈粥樣硬化、代謝綜合癥、葡萄糖耐量降低和空腹葡萄糖降低(impairedfasting glucose)。
國際專利申請，公開號WO 00/28990描述了包括胰島素敏化劑(sensitisers)的不同改進釋放的藥物組合物，包括化合物A和其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
國際專利申請，公開號WO 00/28990描述了使用某些藥物組合物治療2型糖尿病和糖尿病相關(guān)的疾病的方法，包括提供改進釋放組合物，該組合物提供化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的閾值血漿濃度。
化合物A是藥學(xué)上可接受的弱堿。
化合物A和其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，具體是馬來酸鹽，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)出顯著的pH依賴性溶解度，即它們在胃的酸性條件(大約pH 2)比在腸下部(lower intestine)接近中性條件(大約pH 7)更易溶解。
本發(fā)明的目的是提供包括藥學(xué)上可接受的弱堿，尤其是化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的口服劑型，其在長期的血糖(glycaemic)控制方面提供最大化的有益效果。這樣的劑型被認為是適合于一天一次給藥。這樣的劑型也表明用于空腹和進食狀態(tài)兩種情況下給藥，基本上沒有臨床相關(guān)的食物影響。
據(jù)此，本發(fā)明提供包括第一組合物和第二組合物的口服劑型，每種組合物包括藥學(xué)上可接受的弱堿，尤其是化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，(“藥物”)和其藥學(xué)上可接受的載體，其中該第一和第二組合物被設(shè)計成(arranged to)在給藥時以不同的釋放速率來釋放藥物，以使藥物從該劑型釋放的速率基本上不依賴于pH。
適合地，藥物從第一組合物中的釋放速率基本上比從第二組合物的大。設(shè)想第一組合物是立即釋放(immediate release)組合物。也設(shè)想第二組合物是改進釋放(modified release)組合物。
適合地，從該劑型的第一和/或第二組合物中的釋放速率是改進釋放。優(yōu)選地，所述改進釋放被第三組合物影響，該第三組合物典型地基本上不包括藥物物質(zhì)。所述第三組合物適合的是腸溶組合物，優(yōu)選地是包衣腸溶層，最優(yōu)選地是非-透過性腸溶包衣層，基本上覆蓋在該劑型的所有外表面上。在優(yōu)選的形式中，所述第三組合物包括一個和多個開口，該開口基本上完全貫穿該第三組合物，因此將第一和/或第二組合物的至少一個表面暴露于所用的環(huán)境中。
在一個方面，該第一組合物被設(shè)計成在使用中在胃中基本上釋放全部的該藥學(xué)上可接受的弱堿，比如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
在另一個方面，該第二組合物被設(shè)計成在使用中它在小腸中基本上釋放全部的該藥學(xué)上可接受的弱堿，比如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
適合地，該劑型是片劑。
在本發(fā)明口服劑型的實施方式的人試驗中，我們發(fā)現(xiàn)藥物的釋放是使得基本上不依賴使用期間的食物而保持藥物的平均最大血漿水平濃度(“Cmax”)值，即觀測到的Cmax值在使用期間空腹和進食狀態(tài)下基本相似。據(jù)此，在一個方面，該口服劑型被設(shè)計成釋放該藥學(xué)上可接受的弱堿，例如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以使得基本上不依賴使用期間的食物而保持藥物的平均最大血漿水平濃度(“Cmax”)值，即觀測到的Cmax值在使用期間空腹和進食狀態(tài)下基本相似。
此外，還發(fā)現(xiàn)該口服劑型釋放藥物以使得基本上不依賴使用期間的食物而保持給藥觀察到穩(wěn)態(tài)的給藥間隔期間內(nèi)的血漿濃度對時間曲線下平均面積(“AUC”)，即觀測到的AUC值在在使用期間空腹和進食狀態(tài)下基本相似。據(jù)此在一個方面，該口服劑型被設(shè)計成釋放該藥學(xué)上可接受的弱堿，例如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以使得基本上不依賴使用期間的食物而保持在給藥觀察到穩(wěn)態(tài)的給藥間隔內(nèi)藥物的血漿濃度對時間曲線下平均面積(“AUC”)，即在使用中觀測到的AUC值在空腹和進食狀態(tài)下基本相似。
因此，在操作中的優(yōu)選方面，該口服劑型釋放藥學(xué)上可接受的弱堿，例如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以使得基本上不依賴使用期間的食物而保持給藥觀測到的Cmax值和AUC，即觀測到的Cmax值和AUC值在使用期間空腹和進食狀態(tài)下基本相似。
如在文中表明的，化合物A是藥學(xué)上可接受的弱堿。預(yù)期本發(fā)明的該劑型是可用于給藥具有與化合物A相似的物理化學(xué)性質(zhì)的其他藥學(xué)上可接受的弱堿，比如其他弱堿。
如文中所用的，術(shù)語“弱堿”應(yīng)當(dāng)指其共扼酸具有小于11.5的pKa的任何堿；與The Pharmaceutical Handbook，第19版，1980，232頁相一致。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的弱堿”應(yīng)當(dāng)據(jù)此解釋。適合用于本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的弱堿或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物包括那些顯示出顯著的pH依賴性溶解度的化合物。優(yōu)選的用于本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的弱堿或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合在pH范圍1～3內(nèi)比pH范圍4.5～8內(nèi)更易溶解，即它們在哺乳動物胃中發(fā)現(xiàn)的酸性條件下比在哺乳動物腸內(nèi)的接近中性條件下更易溶解。
在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供包括以下的口服劑型(i)可侵蝕芯，該芯包括藥學(xué)上可接受的弱堿，尤其是化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，和其藥學(xué)上可接受的載體；以及(ii)包圍所述芯的可侵蝕包衣，該包衣包括一個或多個開口，開口基本上完全貫穿所述包衣，但不透過所述芯，并且從使用環(huán)境到所述芯進行交流，其中在預(yù)定的pH條件下，藥學(xué)上可接受的弱堿尤其是化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物從可侵蝕芯的釋放基本上通過所述開口以及所述可侵蝕包衣的侵蝕而發(fā)生；其中所述芯包括第一組合物和第二組合物，每種組合物包括藥學(xué)上可接受的弱堿，尤其是化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，(“藥物”)和其藥學(xué)上可接受的載體，其中該第一組合物和第二組合物被設(shè)計成在給藥時以不同的釋放速率釋放藥物以使藥物從該劑型釋放的速率基本上不依賴于pH。
適合地，第一組合物配制成當(dāng)與水性介質(zhì)接觸時提供藥學(xué)上可接受的弱堿，例如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的立即釋放。適合地，第二組合物配制成當(dāng)與水性介質(zhì)接觸時提供藥學(xué)上可接受的弱堿，例如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的改進釋放。
組合物能夠制成滿足本發(fā)明要求的目的的任何形狀或共有的構(gòu)造(mutual conformation)，但一般地每種組合物包括單層藥物。
上述所指的可侵蝕的芯包括以下狀態(tài)當(dāng)與相關(guān)環(huán)境流體接觸時，所述芯部分地或整個地崩解，或溶解，或變得多孔，以使該流體與活性劑接觸。適合地，該芯部分地崩解。適合地，該芯整個地崩解。適合地，該芯溶解。適合地，該芯變得多孔。
同時本發(fā)明的優(yōu)選實施方式提供包衣的侵蝕是pH依賴性的，芯可以通過以非-pH依賴性的方式侵蝕來釋放藥學(xué)上可接受的弱堿，比如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
最適合地，盡管藥學(xué)上可接受的弱堿，比如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在胃中比在腸中更易溶解，但該芯配制成在胃和腸中基本上相同的程度釋放藥物，即芯配制成補償藥學(xué)上可接受的弱堿，例如化合物A的pH依賴性。
上述所指的可侵蝕的芯包括以下狀態(tài)當(dāng)與相關(guān)環(huán)境流體接觸時，所述芯部分地或整個地崩解，或溶解，或變得多孔，以使該液體與活性劑接觸。適合地，該芯部分地崩解。適合地，該芯整個地崩解。適合地，該芯溶解。適合地，該芯變得多孔。優(yōu)選的，可侵蝕包衣是腸溶衣，即它具有確定的預(yù)定的溶解pH閾值。優(yōu)選地，該包衣在pH大于4.5時侵蝕。更優(yōu)選地，該包衣在pH范圍4.5～8內(nèi)侵蝕。最優(yōu)選地，該包衣在pH范圍5～7內(nèi)侵蝕。優(yōu)選地，該腸溶衣是非透過性的。
適合用作本發(fā)明中pH依賴性可侵蝕包衣材料的材料和它們的摻合物(blend)包括各種聚甲基丙烯酸酯聚合物、共處理的(co-processed)聚醋酸乙烯酯酞酸酯(polyvinylacetate phthalate)、醋酸纖維素偏苯三酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、蟲膠、羥丙基甲基纖維素酞酸酯聚合物及它們的共聚物。適合地，包衣材料選自以下材料醋酸纖維素偏苯三酸酯(CAT)、聚醋酸乙烯酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯50、羥丙基甲基纖維素酞酸酯55(hydroxpropylnethylcellulose phthalate 55)、Acryl-ezeTM、AquatericTM、醋酸纖維素酞酸酯、EudragitTML30D、EudragitTML、EudragitTMS和蟲膠。最優(yōu)選地，包衣材料是EudragitTML30D。
當(dāng)有必要時，該可侵蝕包衣可以通過添加增塑劑和抗粘劑來修飾。適合于該目的的材料包括蠟狀材料比如甘油酯，例如單硬脂酸甘油酯。
包衣上形成的開口的典型尺寸，當(dāng)是圓形時，在直徑0.5mm～8mm的范圍，比如1、2、3或4mm的直徑，依賴于片劑的整體尺寸和所期望的釋放速率。開口可以具有任何常規(guī)的幾何形狀，但是圓形，例如基本上圓形或橢圓形一般是優(yōu)選的。也可以形成其他精制的形狀，比如文本字符或圖形(text charaters or graphics)，條件是各個劑型的釋放速率能夠均勻。非圓形開口的典型尺寸是在面積上等價于上述的圓形開口尺寸，因此范圍是在大約0.19～大約50.3mm2。
對于本發(fā)明的目的，術(shù)語“開口”與洞、孔(aperture)、孔(orifice)、通道、出口等是同意義的。該開口可以通過US 5,004,614中公開的方法形成。典型地開口可以通過鉆來形成，例如使用機械鉆或激光束，或通過去除切口區(qū)域的穿孔器來形成?？椎男纬煽梢酝ㄟ^默認(by default)去除小部分暴露的芯。也可以在孔下故意形成腔來作為釋放速率控制裝置，該腔比平面暴露更大的芯的初始表面積。適合地，該開口貫穿整個可侵蝕包衣，以使得當(dāng)該裝置放置于所需的使用環(huán)境中時，芯快速暴露于環(huán)境流體中。
也可以通過形成含有致孔劑(pore-forming agents)的包衣而在該劑型給藥時在原位形成開口，致孔劑是在胃中溶解從而在包衣上造成孔的材料。典型地致孔劑是在pH1～3的范圍可侵蝕的。
在US 5,004,614中，開口優(yōu)選地包括片劑總表面積即雙凸片劑的上和下表面的大約10～60％。在本發(fā)明中，開口可以包括總表面積的0.25～70％，比如10～70％。
或者，通過參考相對于包衣片劑總表面積的開口面積來鑒定開口的速率控制作用是有用的。此外，尤其是在芯通過開口邊緣的底切(undercutting)來侵蝕的情況下，速率控制作用可能是與開口的總圓周相關(guān)。
尤其意想不到的發(fā)現(xiàn)是兩個開口，例如雙凸片劑的每個主要表面上一個，以比相同總面積的單一開口稍大(marginally greater)的速率從片芯釋放活性劑。也表明從兩個開口的釋放速率的差異性小于從相應(yīng)的單一開口的釋放速率的差異性。據(jù)此，在本發(fā)明的一個實施方式中，芯的包衣提供有兩個或多個開口。更優(yōu)選地，包圍著芯的可侵蝕包衣提供有兩個基本上完全貫穿所述包衣，但基本上不透過所述芯，并且從使用環(huán)境到所述芯相通。
當(dāng)提供了多于一個開口時，該開口可以位于口服劑型的同一表面上，或不同表面上。適合地，口服劑型具有兩個開口，例如每個相對的表面上一個。適合地，口服劑型是具有兩個相對的主要表面的片劑，每個表面具有一個穿過包衣的開口，優(yōu)選地基本上完全地穿過包衣。片芯適合地設(shè)計成使一個開口提供通道到第一組合物和/或(and the or)另一開口提供通道到第二組合物。
作為芯材料的保護，為防止在給藥(dosing)前通過開口而污染，在開口形成以后對芯或者該劑型提供常規(guī)封口包衣可能是理想的。封口包衣可以是在可侵蝕包衣的下面或上面。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供制備口服劑型的方法，該劑型包括第一組合物和第二組合物，每種組合物包括藥學(xué)上可接受的弱堿，比如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，(“藥物”)和其藥學(xué)上可接受的載體，其中該第一和第二組合物被設(shè)計成在給藥時以不同的釋放速率釋放藥物，以使得藥物從該劑型釋放的速率基本上不依賴于pH；該方法包括至少以下步驟，接續(xù)地或同時地(i)將藥物配制入第一組合物；以及(ii)將藥物配制入第二組合物；
其中該第一和第二組合物被配制成在給藥時以不同的釋放速率釋放藥物，以使得藥物從該劑型釋放的速率基本上不依賴于pH。
在優(yōu)選的方面，提供口服劑型制備的方法，該口服劑型包括(i)可侵蝕芯，該芯包括藥學(xué)上可接受的弱堿，比如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，和其藥學(xué)上可接受的載體；以及(ii)包圍所述芯的可侵蝕包衣，該包衣包括一個或多個開口，開口基本上完全貫穿所述包衣，但不透過所述芯，并且從使用環(huán)境到所述芯相通，其中在預(yù)定的pH條件下，藥學(xué)上可接受的弱堿尤其是化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物從可侵蝕芯的釋放基本上通過所述開口以及所述可侵蝕包衣的侵蝕而發(fā)生；特征在于所述芯包括第一組合物和第二組合物，每種組合物包括藥學(xué)上可接受的弱堿，比如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，(“藥物”)和其藥學(xué)上可接受的載體，其中該第一組合物和第二組合物被設(shè)計成在給藥時以不同的釋放速率釋放藥物以使藥物從該劑型釋放的速率基本上不依賴于pH；該方法包括(a)配制包括藥學(xué)上可接受的弱堿，比如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物和其藥學(xué)上可接受的載體的可侵蝕芯；(b)用可侵蝕包衣層對所述芯包衣；以及(c)在包衣上造成一個和多個開口，所述開口基本上完全貫穿所述包衣，但不透過所述芯，并且從使用環(huán)境到所述芯相通。
第一和第二組合物可以通過以常規(guī)方式壓制適合的成分來形成多層的緊密塊，其包括該劑型的芯(文中也叫做“片芯”)。片芯可以使用常規(guī)片劑賦形劑和制劑壓制方法來制備。因此，芯典型地包括活性劑或與賦予滿意的加工和壓縮性質(zhì)的賦形劑比如稀釋劑、粘合劑和潤滑劑一起的藥物?？梢孕纬裳b置的芯的部分的其他賦形劑包括崩解劑、調(diào)味劑、著色劑、釋放控制劑和/或穩(wěn)定劑，比如表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑和復(fù)合載體(complexation vehicles)。典型地，活性劑和賦形劑在壓縮成固體芯之前進行充分地混合。裝置的芯可以通過濕法制粒、干法制粒和直接壓縮來形成。芯可以根據(jù)任何所需的預(yù)選形狀來生產(chǎn)，預(yù)選形狀比如雙-凸、半-球、近似半-球、圓、卵形、大致橢圓、長方形、大致圓柱或多面體，例如三棱鏡形狀。術(shù)語“近似半-球”是指按照US 5,004,614中描述地方式來解釋。適合地，芯配制成雙-凸形狀，例如具有兩個圓頂(domed)的相對表面。
芯可以用適合的pH依賴性可侵蝕材料以任何藥學(xué)上可接受的包衣方法進行包衣。實例包括US 5,004,614中公開的包衣方法以及薄膜包衣、糖衣、噴霧包衣、浸漬包衣、從壓包衣(compression coating)、靜電包衣。典型的方法包括在旋轉(zhuǎn)鍋中或在流化床包衣機中將包衣噴霧到片芯上，直到達到期望的包衣厚度。適合地，包衣被提供在片劑表面積周圍加大約4～8mg/cm2或5～7mg/cm2干聚合物。典型地，這導(dǎo)致重量上增加(相對于芯)3～10％或5～10％重量。適合地，所述包衣具有0.05～0.5mm范圍的厚度。
如上所表明的，本發(fā)明的口服劑型被認為是適合于一天一次給藥，并且在使用中表明每單位劑量在長時間內(nèi)提供治療作用，比如至多24小時，例如至多12、14、16、18、20以及24小時。
如文中所用的，術(shù)語“改進釋放”是指通過選擇制劑(formulation)而被設(shè)計成產(chǎn)生期望的藥動學(xué)曲線的組合物。改進釋放也包括與非-改進釋放組合物組合的改進釋放組合物。例如術(shù)語“改進釋放”應(yīng)當(dāng)包括單獨或任何組合的延遲、脈沖和緩釋。
在一方面，改進釋放組合物提供藥學(xué)上可接受的弱堿，比如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的延遲釋放。延遲釋放通過使用胃抵抗性制劑比如腸溶制劑容易地得到。這樣的腸溶制劑可以包括多-顆粒，比如用胃抵抗性聚合物包衣的多顆粒。適合的胃抵抗性聚合物包括衍生于甲基丙烯酸酯的聚合物、醋酸纖維素酞酸酯、聚醋酸乙烯酯酞酸酯和羥丙基甲基纖維素酞酸酯。這樣的聚合物的實例包括EudragitL100-55TM(聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1∶1)，例如EudragitL30D-55TM或Eudragit FS30DTM、AquatericTM(醋酸纖維素酞酸酯)、SuretericTM(聚醋酸乙烯酯酞酸酯)、HPMCP-HP-55STM(羥丙基甲基纖維素酞酸酯)。
多顆粒包括包衣的藥物-包衣的non-pareil基質(zhì)，比如乳糖球，或含有藥物的non-pareil基質(zhì)，比如含有藥物的乳糖球。這樣的多顆粒按照要求用適當(dāng)?shù)哪c溶材料(enteric formulation)例如聚甲基丙烯酸酯聚合物包衣。適合的聚甲基丙烯酸酯聚合物的實例是EudragitL100-55TM(聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1；1)，例如EudragitL30D-55TM或Eudragit FS 30DTM。
在另一方面，改進釋放組合物提供藥學(xué)上可接受的弱堿，比如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的緩釋，例如提供活性劑釋放持續(xù)至多26小時；適合地在4～24小時范圍內(nèi)；優(yōu)選地在12～24小時范圍內(nèi)。
緩釋典型地是通過使用緩釋基質(zhì)來提供，通常是以片劑的形式，比如崩解、非崩解或侵蝕骨架。
緩釋可以通過使用非崩解基質(zhì)片劑制劑適合地得到。適合的非崩解基質(zhì)片劑制劑可以通過引入甲基丙烯酸酯、醋酸纖維素、卡波姆和羥丙基甲基纖維素酞酸酯到片劑中來提供。適合的材料的實例包括Eudragit RSTM(聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氯化銨甲基丙烯酸乙酯(trimethylammonioethyl methacrylate chloride))1∶2∶0.1)、Eudragit RLTM(聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氯化銨甲基丙烯酸乙酯)1∶2∶0.2)，Carbopol 971 PTM(卡波姆)，HPMCP-HP-55STM(羥丙基甲基纖維素酞酸酯)。
緩釋還通過使用崩解基質(zhì)片劑制劑來得到，例如通過引入甲基丙烯酸酯、甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素到片劑中。適合的材料的實例包括Eudragit LTM(聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1∶1)和MethocelK4MTM(羥丙基甲基纖維素)。
緩釋也能夠通過使用用半透膜包衣的多顆粒來達到。該多顆粒包括包衣的藥物-包衣的non-pareil基質(zhì)，比如乳糖球，或含有藥物的基質(zhì)，比如含有藥物的乳糖/AvicelTM(微晶纖維素)球。這樣的顆粒按照要求用適當(dāng)?shù)陌胪改け热缫一w維素聚合物包衣。
在另一方面，改進釋放組合物提供藥學(xué)上可接受的弱堿，比如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的脈沖釋放，例如提供活性劑的每24小時至多4次，例如2次的脈沖。
立即釋放組合物比如第一組合物的適合材料包括二糖，例如乳糖和麥芽糖。最適合地，該立即釋放組合物主要是乳糖。更適合地，該立即釋放組合物基本上由乳糖和硬脂酸鎂組成。
根據(jù)本發(fā)明所用的藥學(xué)活性的弱堿或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的量是基于典型的藥學(xué)考慮例如該藥學(xué)活性的弱堿或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的已知劑量而決定的，并且不被本發(fā)明的方法所限制。
具體地，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明使用化合物A或其藥學(xué)上的鹽或溶劑合物時，適合的劑量是至多12mg，例如1～12mg。因此適合的劑型包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
具體劑型包括2～4mg的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
具體劑型包括4～8mg的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
具體劑型包括8～12mg的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
一個劑型包括1mg的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
一個劑型包括2mg的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
優(yōu)選的劑型包括4mg的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
優(yōu)選的劑型包括8mg的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
在第一組合物和第二組合物中存在的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的量可以根據(jù)所期望的溶出曲線而變化。
例如，當(dāng)口服劑型包括8mg的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物時，片芯適合地包括包含有1mg的化合物A或其藥學(xué)上的鹽或溶劑合物的層，以及包含有7mg的化合物A或其藥學(xué)上的鹽或溶劑合物的層?；蛘撸究梢园ò?mg的化合物A或其藥學(xué)上的鹽或溶劑合物的層，以及包含有4mg的化合物A或其藥學(xué)上的鹽或溶劑合物的層。更適合地，片芯包括包含有2mg的化合物A或其藥學(xué)上的鹽或溶劑合物的層，以及包含有6mg的化合物A或其藥學(xué)上的鹽或溶劑合物的層。優(yōu)選地，片芯包含有3mg的化合物A或其藥學(xué)上的鹽或溶劑合物的層，以及包含有5mg的化合物A或其藥學(xué)上的鹽或溶劑合物的層。
當(dāng)口服劑型包括2mg的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物時，片芯適合地包括包含有0.75mg的化合物A或其藥學(xué)上的鹽或溶劑合物的層，以及包含有1.25mg的化合物A或其藥學(xué)上的鹽或溶劑合物的層。
當(dāng)口服劑型包括4mg的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物時，片芯適合地包括包含有1.5mg的化合物A或其藥學(xué)上的鹽或溶劑合物的層，以及包含有2.5mg的化合物A或其藥學(xué)上的鹽或溶劑合物的層。
通過調(diào)節(jié)第一和第二組合物的釋放速率，以及調(diào)節(jié)上述提到的其他變量和暴露的芯的表面積，在不同環(huán)境條件下的釋放速率能夠被協(xié)調(diào)來獲得在不同體環(huán)境中的可比的釋放速率，并且來獲得對病人更恒定的劑量。
優(yōu)選地，本發(fā)明口服劑型的溶出速率通過例如可侵蝕包衣和開口直徑的常規(guī)調(diào)節(jié)而被設(shè)計成在給藥時使釋放速率在該劑型經(jīng)歷的不同pH環(huán)境中基本上相似。溶出速率可以通過在適當(dāng)pH溶液中的體外試驗來評價。例如，當(dāng)比較在胃中和腸中的溶出時，試驗可以在最初pH 1.5，在2小時或4小時后轉(zhuǎn)變成pH 6.8來進行，這個時間是理論上的病人分別在空腹和進食條件下假設(shè)在排空到腸中之前在胃中滯留的時間。
如上提到的，化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物當(dāng)以本發(fā)明的口服劑型給藥時，表明對于治療和/或預(yù)防以下疾病是有用的糖尿病、糖尿病相關(guān)的疾病和其某些并發(fā)癥；阿爾茨海默病，牛皮癬，哮喘，動脈粥樣硬化，代謝綜合癥，葡萄糖耐量降低和空腹葡萄糖降低(impaired fastingglucose)(此后稱作“本發(fā)明中的疾病”)。適合地，化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物當(dāng)以本發(fā)明的口服劑型給藥時，表明對于治療和/或預(yù)防糖尿病、糖尿病相關(guān)的疾病和其某些并發(fā)癥是有用的。適合地，化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物當(dāng)以本發(fā)明的口服劑型給藥時，表明對于治療和/或預(yù)防阿爾茨海默病是有用的。適合地，化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物當(dāng)以本發(fā)明的口服劑型給藥時，表明對于治療和/或預(yù)防牛皮癬是有用的。適合地，化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物當(dāng)以本發(fā)明的口服劑型給藥時，表明對于治療和/或預(yù)防哮喘是有用的。適合地，化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物當(dāng)以本發(fā)明的口服劑型給藥時，表明對于治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化是有用的。適合地，化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物當(dāng)以本發(fā)明的口服劑型給藥時，表明對于治療和/或預(yù)防代謝綜合癥是有用的。適合地，化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物表明對于治療和/或預(yù)防葡萄糖耐量降低是有用的。適合地，化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物當(dāng)以本發(fā)明的口服劑型給藥時，表明對于治療和/或預(yù)防空腹葡萄糖降低是有用的。
在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防本發(fā)明疾病的方法，該方法包括將包括化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的本發(fā)明口服劑型給藥于需要其的人或非人哺乳動物。
在另外優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供包括化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的本發(fā)明口服劑型用于本發(fā)明疾病的治療和/或預(yù)防。
如文中所用的，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包括用于人和獸的化合物、組合物和成分。例如術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括獸醫(yī)上可接受的鹽。具體地，化合物A的適合的藥學(xué)上可接受的鹽的形式包括在歐洲專利號0 306 228和國際專利申請，公開號WO94/05659中描述的那些形式?；衔顰的尤其優(yōu)選的形式是馬來酸鹽。
適合的藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括水合物。
如文中所用的，術(shù)語“Cmax”應(yīng)當(dāng)指最大血漿水平濃度。
如文中所用的，術(shù)語“AUC”應(yīng)當(dāng)指穩(wěn)態(tài)時給藥間隔期血漿濃度對時間曲線下的平均面積。
在上述治療中沒有不利的毒理學(xué)作用被指明。
本說明書中引用的包括但不限于專利和專利申請的所有公開，都在作為參考此引入，如每個單獨的公開具體地分別地表明以作為參考在此引入，如完全闡述以作為參考在此引入。
在下列實施例中，片芯是以常規(guī)方法通過將活性成分與賦形劑混合并且壓縮形成多層片芯來形成的。這些實施例是本發(fā)明的說明方式而不是本發(fā)明的限制，并且化合物A僅僅是作為適合于本發(fā)明使用的弱堿的一個實例而使用的。


圖1是根據(jù)本申請的實施例1、2和3的口服劑型制劑的溶出對時間圖。
實施例1芯是由下列組分形成的％w/w第一組合物立即釋放層化合物A(為馬來酸鹽)5.3乳糖 94.17黃色氧化鐵 0.03硬脂酸鎂 0.5第二組合物改進釋放層化合物A(為馬來酸鹽)5.3HPMC 30.0乳糖 62.7膠體二氧化硅 0.5硬脂酸鎂 1.5
通過壓制形成7mm正常凹雙層片劑200mg(50mg的立即釋放層和150mg的改進釋放層)來形成的。
該片芯用基于HPMC的包底衣(sub-coat)以及在pH 5.5可溶的聚甲基丙烯酸酯樹脂(polymethacrylate resin)包衣成總重量217.3mg。
在包衣片芯的兩個主要表面的每個表面包衣上鉆有穿過包衣的直徑3.0mm的開口來暴露片芯的表面。
實施例2芯是由下列組分形成的％w/w第一組合物立即釋放層化合物A(為馬來酸鹽) 5.3乳糖 94.17黃色氧化鐵 0.03硬脂酸鎂 0.5第二組合物，改進釋放層化合物A(為馬來酸鹽) 5.3HPMC 30.0乳糖 62.7膠體二氧化硅 0.5硬脂酸鎂 1.5通過壓制形成7mm正常凹雙層片劑200mg(50mg的立即釋放層和150mg的改進釋放層)來形成的。
該片芯用基于HPMC的包底衣以及在pH 5.5可溶的聚甲基丙烯酸酯樹脂包衣成總重量217.3mg。
在包衣片芯的兩個主要表面的每個表面包衣上鉆有穿過包衣的直徑4.0mm的開口來暴露片芯的表面。
實施例3芯是由下列組分形成的％w/w第一組合物立即釋放層化合物A(為馬來酸鹽) 7.95乳糖91.52黃色氧化鐵 0.03硬脂酸鎂0.5第二組合物，改進釋放層化合物A(為馬來酸鹽) 4.4HPMC30.0乳糖63.6膠體二氧化硅0.5硬脂酸鎂1.5通過壓制形成7mm正常凹雙層片劑200mg(50mg的立即釋放層和150mg的改進釋放層)來形成的。
該片芯用基于HPMC的包底衣(sub-coat)以及在pH 5.5可溶的聚甲基丙烯酸樹脂包衣成總重量217.3mg。
在包衣片芯的兩個主要表面的每個表面包衣上鉆有穿過包衣的直徑3.0mm的開口來暴露片芯的表面。
實施例1、2和3劑型的溶出圖在附圖的圖1中顯示。
重復(fù)給藥后化合物A(8mg)的六種改進釋放制劑在健康志愿者中的藥動學(xué)評價的研究主要目的在空腹?fàn)顟B(tài)下，將化合物A的六種改進釋放制劑的重復(fù)給藥藥動學(xué)與化合物A的立即釋放制劑進行比較。
第二目的考察食物對化合物A的六種改進釋放制劑的重復(fù)給藥藥動學(xué)的影響。
在空腹?fàn)顟B(tài)下，將化合物A的六種改進釋放制劑的單次給藥藥動學(xué)與化合物A的立即釋放制劑的進行比較。
考察相對于單次給藥，重復(fù)給藥化合物A的六種改進釋放制劑以及立即釋放制劑的藥動學(xué)。
評價化合物A的六種改進釋放制劑每種的重復(fù)口服給藥的耐受性。
研究設(shè)計此外在健康志愿者中進行的隨機、標簽公開、三周期、三個平行組交叉的研究。每個受試者以洗凈期至少48小時間隔參加三個研究期。在每個研究期中，受試者隨機接受化合物A(4mg)的立即釋放制劑每天2次，或者化合物A(8mg)六種改進釋放制劑中的兩種?；衔顰(4mg)的立即釋放制劑的給藥是空腹條件下每天2次6天以及在第7天早晨。每種化合物A(8mg)的改進釋放制劑的給藥是空腹條件下每天1次7天，然后進食條件下在第8天。
受試者的數(shù)量和性質(zhì)招收足夠數(shù)量的受試者以使有42名志愿受試者完成了該研究(即每個平行組至少有13名受試者)。受試者是年齡18～65(含)歲的健康成年男性和女性。
給藥治療在每個研究期，三個平行組的每個組中的受試者接受化合物A(4mg)的立即釋放制劑的重復(fù)口服給藥每天2次持續(xù)7天，或者化合物A(8mg)的改進釋放制劑中的兩種，給藥每天1次持續(xù)8天。
評價標準立即釋放和改進釋放制劑的藥動學(xué)(AUC和Cmax)是基本藥動學(xué)參數(shù)。二級藥動學(xué)參數(shù)是立即釋放和改進釋放制劑的tmax和t1/2。在每個研究期用于化合物A藥動學(xué)分析的血漿樣品是在每天研究藥物給藥之前取得的；當(dāng)給藥化合物A的立即釋放制劑(治療法A)時，在第1天和第7天是12小時間隔；當(dāng)給藥化合物A的改進釋放制劑(治療法B-G)時，在第1天、第7天和第8天是24小時間隔。用于化合物A的藥動學(xué)分析的血漿濃度通過確證的分析方法來測定。
安全性結(jié)果在研究中沒有死亡和嚴重副作用的報告。
藥動學(xué)結(jié)果在受試的六種化合物A改進釋放(MR)制劑(IR和MR組分)中，一種制劑(治療法F)被選擇進入到確證的臨床研究中。這種改進釋放制劑在空腹和進食狀態(tài)下的PK結(jié)果在下表1中提供。
表1與化合物A立即釋放制劑相比，在空腹?fàn)顟B(tài)在第1天和第7天，以及在進食狀態(tài)第8天，化合物A改進釋放制劑的AUC(ng.h/mL)、Cmax(nq/mL)、tmax(h)和t1/2(h)的點估計(point estimate)和置信區(qū)間
相比于每天兩次的化合物A(4mg)立即釋放對比制劑，化合物A的改進釋放制劑在單次給藥(第1天)和重復(fù)給藥(第7天)之后的AUC、以及重復(fù)給藥(第7天)的Cmax的幾何平均比率的90％CI，在80～125％以內(nèi)。而且，當(dāng)MR制劑與高脂肪食物一起給予時(第8天)，與空腹?fàn)顟B(tài)(第7天)相比，AUC和Cmax的90％CI也在80-125％內(nèi)。沒有其他改進釋放制劑在AUC和Cmax方面與立即釋放制劑生物等效，同時無食物的相關(guān)影響。
以前開發(fā)了藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)模型來描述化合物在糖尿病病人中對空腹血糖和血紅蛋白A1c濃度的延遲和間接作用(May 25，2000 FDABriefing Document submission to Avandia IND 43，468，Serial No.266)。該模型估計與葡萄糖利用的半數(shù)-最大刺激相關(guān)的化合物A的濃度(SC50)是～52ng/ml。測定了化合物A 4mg每天2次、立即釋放制劑以及8mg改進釋放制劑的超過SC50的時間，并且顯示在下表2中。
表2化合物A的4mg IR和化合物A的8mg MR在第1天和第7天，以及化合物A的8mg MR在第8天(進食)時，超過SC50(～52ng/ml)的時間(hrs)的均值(SD)
對于單次和重復(fù)給藥，超過SC50的時間在每天給藥2次的4mg IR和每天給藥1次的8mg MR的化合物A制劑之間是一致的。而且，食物的存在表現(xiàn)為對超過SC50的時間幾乎無影響。
結(jié)論每天1次的化合物A(8mg)改進釋放片劑(包括IR和MR組分)經(jīng)鑒定在重復(fù)給藥中是與每天2次的化合物A(4mg)立即釋放制劑生物等效。在與高脂肪早餐一起給予后，該化合物A改進釋放制劑的穩(wěn)態(tài)的AUC和Cmax與那些在空腹條件下觀察的是相等的。
而且，超過SC50的時間在每天給藥2次的4mg立即釋放制劑和每天給藥1次的8mg改進釋放制劑之間是一致的。而且，食物的存在表現(xiàn)為對超過SC50的時間幾乎無影響。
在空腹條件下多劑量給藥化合物A4mg立即釋放制劑或化合物A(8mg)的改進釋放制劑一般是安全的并且被健康受試者良好的耐受。
權(quán)利要求
1.一種包括第一組合物和第二組合物的口服劑型，每種組合物包括藥學(xué)上可接受的弱堿(“藥物”)和其藥學(xué)上可接受的載體，其中該第一和第二組合物被設(shè)計成在給藥時以不同的釋放速率釋放藥物，以使藥物從該劑型中的釋放速度基本上不依賴于pH。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中藥物從第一組合物中的釋放速率基本上比從第二組合物中的大。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的口服劑型，其中第一組合物是立即釋放組合物。
4.根據(jù)任一項前述權(quán)利要求的口服劑型，其中第二組合物是改進釋放組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中從該劑型的第一和/或第二組合物中的釋放速率是改進釋放。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的口服劑型，包括基本上不含藥物物質(zhì)的第三組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的口服劑型，其中所述第三組合物是腸溶組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的口服劑型，其中所述第三組合物包括一個或多個基本上完全貫穿該第三組合物的開口，因此將第一和/或第二組合物的至少一個表面暴露于所用的環(huán)境中。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中第一組合物被設(shè)計成在使用時在胃中基本上釋放全部的藥學(xué)上可接受的弱堿。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中第二組合物被設(shè)計成在使用時在小腸中基本上釋放全部的藥學(xué)上可接受的弱堿。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，該劑型被設(shè)計成釋放藥學(xué)上可接受的弱堿使得基本上不依賴使用期間的食物而保持該藥物的平均最大血漿水平濃度(“Cmax”)值。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，該劑型被設(shè)計成釋放藥學(xué)上可接受的弱堿使得基本上不依賴使用期間的食物而保持穩(wěn)態(tài)給藥間隔期間血漿濃度對時間曲線下的平均面積(“AUC”)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，該劑型被設(shè)計成釋放藥學(xué)上可接受的弱堿使得基本上不依賴使用期間的食物而保持給藥時觀察到的Cmax值和AUC。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，包括(i)可侵蝕芯，該芯包括藥學(xué)上可接受的弱堿和其藥學(xué)上可接受的載體；以及(ii)包圍所述芯的可侵蝕包衣，該包衣包括一個或多個開口，該開口基本上完全貫穿所述包衣，但不透過所述芯，并且從使用環(huán)境到所述芯相通，其中在預(yù)定的pH條件下，藥學(xué)上可接受的弱堿從可侵蝕芯的釋放基本上通過所述開口以及所述可侵蝕包衣的侵蝕而發(fā)生；其中所述芯包括第一組合物和第二組合物，每種組合物包括藥學(xué)上可接受的弱堿(“藥物”)和其藥學(xué)上可接受的載體，其中該第一組合物和第二組合物被設(shè)計成在給藥時以不同的釋放速率釋放藥物以使藥物從該劑型釋放的速率基本上不依賴于pH。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的口服劑型，其中第一組合物被配制成在與水性介質(zhì)接觸時提供該藥學(xué)上可接受的弱堿的立即釋放。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的口服劑型，其中第二組合物被配制成在與水性介質(zhì)接觸時提供該藥學(xué)上可接受的弱堿的改進釋放。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中該劑型是片劑。
18.根據(jù)任一項前述權(quán)利要求的口服劑型，其中該藥學(xué)上可接受的弱堿是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
19.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型的方法，該口服劑型包括第一組合物和第二組合物，每種組合物包括藥學(xué)上可接受的弱堿(“藥物”)和其藥學(xué)上可接受的載體，該方法包括至少以下順序或同時步驟進行(i)將藥物配制入第一組合物；以及(ii)將藥物配制入第二組合物；其中該第一和第二組合物被配制成在給藥時以不同的釋放速率釋放藥物，以使得藥物從該劑型的釋放速率基本上不依賴于pH。
20.一種制備根據(jù)權(quán)利要求14的口服劑型的方法，該口服劑型包括可侵蝕芯，該芯包括藥學(xué)上可接受的弱堿和其藥學(xué)上可接受的載體；以及包圍所述芯的可侵蝕包衣，該包衣包括一個或多個開口，該開口基本上完全貫穿所述包衣，但不透過所述芯，并且從使用環(huán)境到所述芯相通，其中在預(yù)定的pH條件下，藥學(xué)上可接受的弱堿從可侵蝕芯的釋放基本上通過所述開口以及所述可侵蝕包衣的侵蝕而發(fā)生，該方法包括(a)配制包括藥學(xué)上可接受的弱堿和其藥學(xué)上可接受的載體的可侵蝕芯；(b)用可侵蝕包衣層對所述芯包衣；以及(c)在包衣上造成一個和多個開口，所述開口基本上完全貫穿所述包衣，但不透過所述芯，并且從使用環(huán)境到所述芯相通。
21.一種治療和/或預(yù)防人或非人哺乳動物的本發(fā)明中的疾病的方法，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1的包括化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的本發(fā)明口服劑型給藥于需要其的人或非人哺乳動物。
全文摘要
一種包括第一組合物和第二組合物的口服劑型，每種組合物包括藥學(xué)上可接受的弱堿，尤其是化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，(“藥物”)和其藥學(xué)上可接受的載體，其中該第一和第二組合物被設(shè)計成在給藥時以不同的釋放速率釋放藥物，以使藥物從該劑型中的釋放速率基本上不依賴于pH；制備這樣的劑型的方法和這樣的劑型在藥物中的用途。
文檔編號A61K9/28GK1832729SQ200480022653
公開日2006年9月13日 申請日期2004年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月7日
發(fā)明者約翰·F·霍克, 盧吉·馬蒂尼, 文森佐·里, 馬克·E·塞爾 申請人:Sb藥物波多黎各公司