專利名稱：基于羥乙基纖維素的生物粘附性凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物粘附性凝膠形式的組合物，其粘附于粘膜、特別是陰道粘膜，用于應(yīng)用活性成分和/或要素。
生物粘附性是一些水凝膠藉此粘附于生物組織、特別是被粘液覆蓋的上皮如胃、口腔、陰道和直腸粘膜的特性。
該特性已被開發(fā)用于研制藥物遞送系統(tǒng)，尤其是為了增加藥物保持與治療所關(guān)注部位或區(qū)域接觸的時(shí)間，產(chǎn)生全身效應(yīng)(由此增加經(jīng)粘膜吸收)或局部效應(yīng)。
最常使用的能夠形成水凝膠并賦予生物和/或粘膜粘附性的聚合物是可能為交聯(lián)的丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物，以及脫乙酰殼多糖或其衍生物。
具體而言，對(duì)于設(shè)計(jì)用于婦科的藥物，能夠確?；钚猿煞趾完幍勒衬ぶg的接觸延長并且隨時(shí)間逐漸釋放該成分的生物粘附性凝膠提供了就功效和患者依從性而言的理想的解決方案。
因此，生物粘附性陰道凝膠已例如在US 6159491、US 2002012674、US 2003091642、WO 200047144、WO 200203896、WO 200143720和WO9610989中公開。在所有這些情況下，使用丙烯酸聚合物(卡波母或聚卡波非)作為粘度控制或生物粘附劑。
WO 200015192描述了其中使用脫乙酰殼多糖代替丙烯酸聚合物的生物粘附性制劑。
但是，獲得具有以下優(yōu)勢和特性的生物粘附性制劑的問題仍然沒有得到解決-釋放藥物達(dá)約24小時(shí)；-不存在膠凝/生物粘附劑，所述膠凝/生物粘附劑的特征為存在酸基團(tuán)，因此對(duì)介質(zhì)的離子強(qiáng)度敏感，有時(shí)需要用堿中和；-攜帶具有不同化學(xué)物理性質(zhì)的藥物的可能性，尤其是水溶性藥物和基本不溶于水的脂溶性藥物；-減少治療的時(shí)間和成本。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，所述目的可以通過粘附于粘膜、特別是陰道粘膜、包含羥乙基纖維素作為唯一生物粘附聚合物的生物粘附性凝膠制劑來實(shí)現(xiàn)。該膠凝賦形劑不具有酸基團(tuán)，因此不依賴于介質(zhì)的離子強(qiáng)度，其還具有基質(zhì)效應(yīng)，允許特別緩慢、逐漸釋放活性成分達(dá)24小時(shí)。
本發(fā)明因此涉及水凝膠形式的組合物，用于陰道內(nèi)遞送活性成分，包含羥乙基纖維素作為唯一的膠凝和生物粘附劑。
本發(fā)明的組合物還可含有甘油、二乙二醇單乙醚、表面活性劑、防腐劑、酸化劑和其他常用于此處所考察遞送形式的賦形劑。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有1至5重量％的羥乙基纖維素、25至90重量％的水、5至25重量％的甘油、5至50重量％的二乙二醇單乙醚、0.01至10重量％的表面活性劑、0.05至1重量％的防腐劑和0.01至1重量％的酸化劑。
優(yōu)選地，羥乙基纖維素的含量高于2％且低于4％。
羥乙基纖維素自多種來源市售可得，優(yōu)選取代度約1.5(對(duì)應(yīng)于每兩個(gè)糖單元具有3個(gè)羥乙基)且特性粘度測量所估計(jì)的分子量為1.0至1.3×106的羥乙基纖維素。具有所述特征的羥乙基纖維素可以以Hercules Inc.UK的商品名Natrosol 250HX獲得。
活性成分的百分比顯然將依賴于所選藥物的特征，并且可在寬范圍內(nèi)變化，例如0.01至10重量％。
可有利地根據(jù)本發(fā)明配制的活性成分包括抗真菌藥、消毒劑(antiseptics)和抗微生物劑、抗生素、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉藥、抗組胺藥、抗炎劑、避孕藥、激素和它們的組合。
這些活性成分的實(shí)例包括益康唑、咪康唑、氟康唑、環(huán)吡酮胺、硝呋拉太、制霉素、氯己定、布洛芬、酮洛芬、萘普生、芐達(dá)明、苯扎氯胺和其他季銨消毒劑、壬苯聚醇-9和所有其他婦科應(yīng)用所關(guān)注的活性成分。
以下實(shí)施例更詳細(xì)地闡明本發(fā)明。
實(shí)施例1組成 百分比純化水 81.9％甘油 12.9％二葡萄糖酸氯己定，20％溶液w/v2.7％羥乙基纖維素(Natrosol 250HX) 2.5％實(shí)施例2-布洛芬陰道凝膠組成 百分比布洛芬 0.100％苯扎氯胺 0.150％聚氧乙烯-20-單鯨蠟基醚(Brij 58) 0.500％羥乙基纖維素(Natrosol 250HX) 2.500％二乙二醇單乙酯(Transcutol P) 10.000％純化水 86.750％實(shí)施例3-硝酸益康唑陰道凝膠組成 百分比硝酸益康唑 1.000％苯扎氯胺 0.150％羥乙基纖維素(Natrosol 250HX) 2.500％聚山梨酯80(Tween 80) 4.000％甘油 10.000％二乙二醇單乙酯(Transcutol P) 40.000％純化水 42.350％實(shí)施例4-陰道凝膠的生物粘附性研究使用適當(dāng)修改的Lloyd肌力計(jì)于體外測量生物粘附性。將測量底物(兔胃粘膜或聚丙烯)用粘附劑固定于上支持物，再將其與活動(dòng)的橫桿連接，將200mg供試制劑放置于下支持物，以均勻覆蓋表面。使制劑和底物進(jìn)行密切接觸(30秒)后，將橫桿以確定的恒定速度提升，直到兩個(gè)表面分離。
使用20N負(fù)載傳感器(load cell)進(jìn)行測量[J.Y.Chang，Y-K.Oh，H.S.Kong，E.J.Kim等，J.Control.Release 82(2002)39-50；S.Skulason，T.Kristmundsdottir，W.P.Holbrook，Bio-Gels Pharmaceuticals]。
每份樣品測量5次，所考察的參數(shù)是最大斷裂負(fù)載(ML)和粘附功(W)。
研究中所用的操作條件報(bào)告如下。
儀器Lloyd LRX張力計(jì)裝備有用于粘附試驗(yàn)的夾具試驗(yàn)條件橫桿速度0.1mm/s負(fù)載傳感器20N底物和凝膠的接觸時(shí)間30秒接觸表面兔胃粘膜/聚丙烯結(jié)果結(jié)果示于表1表1
實(shí)施例5-實(shí)施例1、2和3凝膠的pH4.0擴(kuò)散試驗(yàn)擴(kuò)散介質(zhì)乳酸鹽緩沖液，pH4.0擴(kuò)散體積50ml溫度37±0.5℃攪拌速度50rpm樣品量1.5g釋放面積4.5cm2釋放膜醋酸纖維素0.45μm藥物自凝膠的釋放試驗(yàn)采用擴(kuò)散池進(jìn)行，醋酸纖維素膜的表面為4.5cm2。所應(yīng)用的凝膠量為1.5g。在給定的時(shí)間，自動(dòng)化系統(tǒng)將獲取預(yù)定的樣品等分試樣，并立即用UV分光光度計(jì)在254nm處讀數(shù)。


圖1顯示氯己定的擴(kuò)散曲線，為8份樣品的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。
圖2顯示8份樣品中氯己定的擴(kuò)散曲線。
表2顯示8份氯己定樣品的釋放百分比。
表2
圖3顯示布洛芬的擴(kuò)散曲線，為8份樣品的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。
表3顯示8份布洛芬樣品的釋放百分比。
表3
圖4顯示益康唑的擴(kuò)散曲線，為8份樣品的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。
表3顯示8份益康唑樣品的釋放百分比。
權(quán)利要求
1.用于遞送活性成分和/或要素的水性生物粘附性凝膠形式的組合物，包含羥乙基纖維素作為唯一的膠凝和生物粘附劑。
2.權(quán)利要求1所述的水凝膠形式的組合物，用于陰道內(nèi)遞送活性成分和/或要素。
3.權(quán)利要求1或2所述的組合物，還含有甘油、二乙二醇單乙醚、表面活性劑、防腐劑和酸化劑。
4.權(quán)利要求3所述的組合物，含有1至5重量％的羥乙基纖維素、25至90重量％的水、5至25重量％的甘油、5至50重量％的二乙二醇單乙醚、0.01至10重量％的表面活性劑、0.05至1重量％的防腐劑和0.01至1重量％的酸化劑。
5.任意權(quán)利要求1至4所述的組合物，含有作為活性成分的抗真菌藥、消毒劑和抗微生物劑、抗生素、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉藥、抗組胺藥、抗炎劑、避孕藥、激素或它們的組合。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中活性成分選自益康唑、咪康唑、氟康唑、環(huán)吡酮胺、硝呋拉太、制霉素、氯己定、布洛芬、酮洛芬、萘普生、芐達(dá)明、苯扎氯胺或其他季銨消毒劑，以及壬苯聚醇-9。
全文摘要
本發(fā)明公開了生物粘附性凝膠形式的組合物，其粘附于粘膜、特別是陰道粘膜，用于應(yīng)用活性成分和/或要素，其包含羥乙基纖維素作為唯一的膠凝劑。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1832760SQ200480022719
公開日2006年9月13日 申請日期2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月8日
發(fā)明者M·普里尼 申請人:米法有限公司