專利名稱：微粒眼球筋膜下給藥的藥物釋放系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、視神經(jīng)等眼球后部組織的藥物釋放系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
在視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜及視神經(jīng)等眼球后部組織的疾病中，難治性疾病很多，目前期待開發(fā)出有效的治療方法。對(duì)于眼部疾病，最常見的是點(diǎn)眼給藥治療，但藥物基本上不向視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜及視神經(jīng)等眼球后部組織轉(zhuǎn)移。而且，即使轉(zhuǎn)移也極難維持組織中的藥物濃度。
所以，作為治療眼球后部疾病的藥物的給藥方法，已經(jīng)嘗試了靜脈注射、口服給藥、玻璃體注射。靜脈注射或口服給藥時(shí)，藥物向作為靶部位的眼球后部組織的轉(zhuǎn)移量極其微小，而且顯著地表現(xiàn)出了所不希望的藥物全身作用(副作用)。
玻璃體注射是將藥物直接注入眼內(nèi)的給藥方法，因此藥物向眼球后部組織的轉(zhuǎn)移量比靜脈注射或口服給藥多。關(guān)于利用玻璃體注射的眼球后部藥物釋放系統(tǒng)已總結(jié)為綜述(參見Journal of ocularpharmacology and therapeutics，(2001)17/4，393-401)。但是，玻璃體注射是需要高技術(shù)的給藥方法，由于伴隨有相當(dāng)?shù)耐纯?，患者的?fù)擔(dān)也很大，而且出現(xiàn)組織侵襲性或感染并發(fā)癥的問題，致使多次給藥非常困難。
相對(duì)于上述玻璃體注射，眼球筋膜(Tenon’s capsule)下注射的手法較簡(jiǎn)單，對(duì)眼組織的傷害(組織侵襲性)小，并且患者的負(fù)擔(dān)也小。眼球筋膜下給藥自古以來(lái)就是一部分臨床醫(yī)生使用的一種方法，最近作為與眼球筋膜下給藥相關(guān)的技術(shù)公開了符合眼球形狀的眼球筋膜下給藥用的特殊插管(參見特表2003-511204號(hào)公報(bào))或在眼球筋膜下植入膠囊的方法(參見特表2000-507854號(hào)公報(bào))等。
但是，長(zhǎng)時(shí)間維持藥物在眼球后部組織中的濃度是困難的，所以為維持藥物在組織中的濃度，需要頻繁給藥，即使是眼球筋膜下給藥，頻繁給藥也會(huì)增加患者的負(fù)擔(dān)。
另一方面，在為了避免頻繁給藥以維持眼內(nèi)的藥物濃度的制劑方面也進(jìn)行了研究。例如，靜脈給與藥物-高分子結(jié)合體的方法(參見Invest.Ophthalmol.Visual Sci.40(11)，2690-2696，1999)或?qū)⒑兴幬锏奈⑶蜃⑷氩Ａw的方法(參見特開2000-247871號(hào)公報(bào))等，但仍然沒有解決上述課題。

發(fā)明內(nèi)容
所以，期待開發(fā)出無(wú)需頻繁給藥、而且組織侵襲性低、用于眼球后部組織給藥的持續(xù)藥物釋放系統(tǒng)。同時(shí)，期待開發(fā)出在眼球后部疾病的治療中，能使藥物選擇性地向眼球后部轉(zhuǎn)移、降低因藥物向眼球前部轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的影響的藥物釋放系統(tǒng)。
本發(fā)明人等進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將含藥微粒對(duì)眼球筋膜下給藥的方法作為藥物向眼球后部組織選擇性轉(zhuǎn)移并能夠維持有效濃度的藥物釋放系統(tǒng)是非常有用的。
本發(fā)明涉及用于將含藥微粒對(duì)眼球筋膜下給藥的眼球后部組織藥物釋放系統(tǒng)。本發(fā)明涉及一種眼球筋膜注射劑，是含有含藥微粒的注射劑，并且藥物能向眼球后部組織轉(zhuǎn)移。通過(guò)將含藥微粒對(duì)眼球筋膜下給藥，藥物向眼球后部組織的轉(zhuǎn)移性優(yōu)于靜脈注射或口服給藥，對(duì)全身的副作用少。另外，與玻璃體注射比較，手法簡(jiǎn)單、患者的負(fù)擔(dān)小。而且，通過(guò)使藥物含在微粒中能長(zhǎng)期維持靶組織中的藥物濃度。另外，對(duì)眼球后部組織的選擇性高，能抑制藥物向眼球前部轉(zhuǎn)移，因此能減少藥物對(duì)眼球前部的不必要的影響。
在本發(fā)明中，作為形成微粒的材料，優(yōu)選生物可降解性或生物可溶性高分子，作為具體例子，可以舉出聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚(乳酸-乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物、聚(乳酸-乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-乙醇酸)嵌段共聚物、乳酸-己內(nèi)酯共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚丙烯氰基丙烯酸酯、聚羥基鏈烷酸酯、聚磷酸酯、聚α-羥基酸等生物可降解性高分子；明膠、葡聚糖、白蛋白、殼聚糖等天然高分子；甲基丙烯酸共聚物、聚N-烷基丙烯酰胺等合成高分子。
對(duì)于上述高分子物質(zhì)的分子量沒有特別限制，可以依據(jù)微粒中所含藥物的種類、藥物的有效治療濃度、藥物的釋放時(shí)間等進(jìn)行適當(dāng)選擇。
本發(fā)明的微粒的粒徑優(yōu)選50nm～150μm。粒徑小于或等于50nm的微粒難以制造，粒徑大于或等于150μm的微粒則粒徑太大，不適于用于注射劑中。較優(yōu)選的粒徑為200nm～80μm。
作為含有藥物的微米級(jí)微粒的例子，可以舉出微球，作為納米級(jí)微粒的例子，可以舉出納米球。
本發(fā)明的藥物釋放系統(tǒng)用于眼球后部、特別是視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和視神經(jīng)疾病的治療或預(yù)防。作為具體的疾病例子，可以舉出各種原因引起的炎癥、病毒或細(xì)菌感染癥、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的血管新生引起的疾病、視網(wǎng)膜缺血引起的疾病、白內(nèi)障引發(fā)的視神經(jīng)障礙。更具體而言，可以舉出葡萄膜炎、巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎、老年性黃斑變性、黃斑浮腫、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜剝離、視網(wǎng)膜色素變性、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞等。
對(duì)于微粒中含有的藥物沒有特別限制，可選擇適合于對(duì)象疾病的藥物。具體可舉出，倍他米松、地塞米松、去炎松、強(qiáng)的松龍、氟甲龍、氫化可的松、醋酸氟輕松等類固醇制劑或其衍生物；黃體酮或睪酮等激素制劑或其衍生物；溴芬那酸、雙氯酚酸鈉等抗炎劑；TNF-α抑制劑、抗TNF-α抗體、PDE-IV抑制劑、ICE抑制劑等細(xì)胞因子抑制劑；環(huán)孢菌素、藤霉素等免疫抑制劑；甘環(huán)核苷、阿昔洛韋、β干擾素等抗病毒劑；氧氟沙星、克拉霉素、紅霉素等抗菌劑；氟苷、甲胺嘌呤、MMP抑制劑等抗癌劑；血管內(nèi)皮抑素、VEGF抑制劑、抗VEGF抗體、反義寡核苷酸、PKC抑制劑、粘合因子抑制劑、血管靜止性類固醇等血管新生抑制劑；MK-801、噻馬洛兒、肌酸、牛璜酸、BDNF等神經(jīng)保護(hù)劑/神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、乙酰唑胺等碳酸脫水酶抑制劑；尿激酶等血栓溶解劑、循環(huán)改善劑、抗真菌劑等。作為較優(yōu)選的包含于微粒中的藥物，可以舉出倍他米松、地塞米松或醋酸氟輕松。
作為含藥微粒，優(yōu)選使藥物在微粒中均勻分散的基質(zhì)型，或以藥物為芯、用微粒囊化后得到的囊型。
微粒所含的藥物量，可以根據(jù)藥物的種類、有效治療濃度、藥物的釋放時(shí)間、癥狀等進(jìn)行適當(dāng)增減。藥物的含量為微粒的0.01重量％～95重量％、優(yōu)選為0.1重量％～20重量％。
本發(fā)明的微?？捎靡韵碌姆椒ㄖ圃?，但不限于這些方法。這些方法是使用公知研磨機(jī)的粉碎法、相分離法(凝聚法)、噴霧干燥法、超臨界流體法、界面沉淀法、界面反應(yīng)法。具體可以舉出作為界面沉淀法的浸漬干燥法(J.Control.Release，2，343-352，(1985))、作為界面反應(yīng)法的界面聚合法(Int.J.Pharm.，28，125-132(1986))、自乳化溶劑擴(kuò)散法(J.Control.Release，25，89-98，(1993))等。根據(jù)微粒的粒徑或所含藥物的種類、性質(zhì)或含量等，從這些制造方法中，適當(dāng)?shù)剡x擇出合適的制造方法即可。
作為微粒的具體制造例，后述的實(shí)施例例示了以抗炎劑倍他米松作為藥物，用聚乳酸或聚(乳酸-乙醇酸)作為微粒材料的含藥微粒的制造例。
本發(fā)明的藥物釋放系統(tǒng)的微粒經(jīng)眼球筋膜下給藥。眼球筋膜下的給藥方法可以是通常進(jìn)行的眼球筋膜下注射。為了使藥物更有效地向眼球后部組織轉(zhuǎn)移，優(yōu)選后部眼球筋膜下給藥。后部眼球筋膜下給藥可以使用眼球筋膜下麻醉針。
本發(fā)明的藥物釋放系統(tǒng)使用的微粒經(jīng)眼球筋膜下給藥，所以優(yōu)選注射劑作為給藥劑型。注射劑運(yùn)用常用的注射劑制劑化技術(shù)配制即可。例如，將常用的添加劑，如氯化鈉等滲透壓調(diào)節(jié)劑、磷酸鈉等緩沖劑、吐溫80等表面活性劑、甲基纖維素等增粘劑等和微粒一起加入注射用蒸餾水中配制成制劑即可。另外，若用無(wú)針高壓注射器，則可以不用作成注射劑而直接以微粒的形式給藥。
藥物的給藥量依據(jù)藥物的種類而有所不同，通常1次1μg～100mg(次數(shù)可以為每日1次至數(shù)次～數(shù)月1次)，可以根據(jù)患者的年齡、癥狀等增減。
在后述的實(shí)施例項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，在藥物體外釋放試驗(yàn)中，如果使用分別含有倍他米松、地塞米松或醋酸氟輕松的微粒，則與分別使用倍他米松、地塞米松或醋酸氟輕松粉末時(shí)相比，更能持續(xù)地釋放藥物。而且，在進(jìn)行視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)藥物濃度測(cè)定試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)如果眼球筋膜下給與含有倍他米松的微粒，則與眼球筋膜下給與倍他米松粉末的情況比較，藥物(倍他米松)在視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)長(zhǎng)期維持有效濃度。而且，在進(jìn)行房水內(nèi)藥物濃度測(cè)定試驗(yàn)時(shí)，將眼球筋膜下給藥與結(jié)膜下給藥后的房水內(nèi)藥物濃度進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)眼球筋膜下給藥對(duì)作為靶部位的后部視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織的轉(zhuǎn)移性優(yōu)異、對(duì)眼球前部組織的轉(zhuǎn)移性低、副作用少。由此可見，以將含藥微粒對(duì)眼球筋膜下給藥為特征的本發(fā)明提供對(duì)視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、視神經(jīng)等眼球后部組織的轉(zhuǎn)移性優(yōu)異的藥物釋放系統(tǒng)。
具體實(shí)施例方式
下面列舉微粒的制造例、藥物體外釋放試驗(yàn)、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)藥物濃度測(cè)定試驗(yàn)、房水內(nèi)藥物濃度測(cè)定試驗(yàn)以及制劑例。
1、含藥微粒的制造制造例1將倍他米松(0.05g)和重均分子量約為20000(分散度約為2.0)的聚乳酸(0.25g)溶解于二氯甲烷(0.5mL)和苯甲醇(3.0mL)中，所得溶液作為藥物/聚合物溶液。將0.2％(w/v)聚乙烯醇水溶液(400mL)在均化器中均化(10000rpm)，向其中滴加藥物/聚合物溶液。此混合物滴完后持續(xù)均化10分鐘，配制成O/W型乳濁液。用攪拌器將該O/W型乳濁液攪拌(200rpm)3小時(shí)。攪拌完之后將所得到的混懸液離心分離，除去上清液。為了洗滌沉淀物，加入超純水(30mL)使沉淀分散，再次離心分離生成的分散液，除去上清液。再重復(fù)一次該操作。將洗滌后的沉淀物過(guò)篩得到顆粒。通過(guò)冷凍干燥所得顆粒，得到粒徑為2μm～70μm、倍他米松含量約為12％的含有倍他米松的微球。
制造例2除使用“地塞米松(0.05g)”代替制造例1中的“倍他米松(0.05g)”以外，進(jìn)行與制造例1同樣的操作，得到粒徑為1μm～80μm、地塞米松含量約為12％的含有地塞米松的微球。
制造例3除使用“醋酸氟輕松(0.05g)”代替制造例1中的“倍他米松(0.05g)”、使用“二氯甲烷(3.0mL)”代替“二氯甲烷(0.5mL)和苯甲醇(3.0mL)”、使用2.0％(w/v)聚乙烯醇水溶液代替0.2％(w/v)聚乙烯醇水溶液以外，進(jìn)行與制造例1同樣的操作，得到粒徑為3μm～70μm、醋酸氟輕松含量約為1％的含有醋酸氟輕松的微球。
制造例4除使用“重均分子量約為20000、乳酸/乙醇酸比例為75/25的聚(乳酸-乙醇酸)(0.25g)”代替制造例1中的“重均分子量約為20000(分散度約為2.0)的聚乳酸(0.25g)”、使用2.0％(w/v)聚乙烯醇水溶液代替0.2％(w/v)聚乙烯醇水溶液以外，進(jìn)行與制造例1同樣的操作，得到粒徑為500nm～70μm、倍他米松含量約為12％的含有倍他米松的微球。
2、藥物體外釋放試驗(yàn)1)將制造例1～3得到的各微球投入藥物體外釋放試驗(yàn)用室(chamber)(內(nèi)容量為1.5mL的FUNAKOSHI社制的旋轉(zhuǎn)生物滲析器上配有日本MILLIPORE社制的孔徑為0.45μm的過(guò)濾器)中，加入1.5mL0.1M磷酸緩沖液(pH7.4)。將該混合物注入玻璃容器中，加入98.5mL0.1M磷酸緩沖液(pH7.4)。將上述玻璃容器整體放入37℃的水浴中振蕩，開始藥物體外釋放試驗(yàn)。其中，含有倍他米松的微球的量是使藥物為2.5mg的量、含有地塞米松的微球的量是使藥物為3.0mg的量、含有醋酸氟輕松的微球的量是使藥物為0.5mg的量。作為對(duì)照試驗(yàn)，將相同量的各藥物粉末投入上述室中，進(jìn)行相同的釋放試驗(yàn)。
2)在試驗(yàn)開始后第1、2、6、14、29天，對(duì)全部緩沖液進(jìn)行取樣，使用高效液相色譜進(jìn)行分析。取樣后重新加入98.5mL 0.1M磷酸緩沖液(pH7.4)，繼續(xù)釋放試驗(yàn)。表1表示藥物體外釋放試驗(yàn)的結(jié)果。
表1

由表1可知，含有倍他米松、地塞米松、醋酸氟輕松的微球(微粒)都比與其相對(duì)的倍他米松、地塞米松、醋酸氟輕松的粉末更長(zhǎng)期地持續(xù)藥物釋放。
3、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)藥物濃度測(cè)定試驗(yàn)使制造例1得到的含有倍他米松的微球懸濁于溶劑(5％(w/v)甘露醇/0.1％(w/v)吐溫80/0.5％(w/v)羧甲基纖維素鈉水溶液)中，配制16.7％(w/v)的含有倍他米松的微球注射劑。配制倍他米松混懸劑作為對(duì)照。另外，倍他米松混懸劑是使倍他米松懸濁于溶劑(5％(w/v)甘露醇/0.1％(w/v)吐溫80/0.5％(w/v)羧甲基纖維素鈉水溶液)中得到的，其中倍他米松濃度為2％(w/v)。
按照下面的方法測(cè)定給與含有倍他米松的微球注射劑的動(dòng)物組(微球給藥組)以及給與倍他米松混懸劑的動(dòng)物組(混懸劑給藥組)的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)的倍他米松濃度。
1)對(duì)日本白色家兔實(shí)施全身麻醉后，在兩眼中滴入鹽酸奧布卡因(0.5％(w/v))滴眼液，麻醉眼表面。
2)切開眼球結(jié)膜，露出眼球筋膜，使用24G眼球筋膜下麻醉針，每只眼在眼球筋膜下注射200μL 16.7％(w/v)含有倍他米松的微球注射劑。微球中倍他米松含有率約為12％(w/v)，所以倍他米松的給藥量約為4000μg。對(duì)于混懸劑給藥組，每只眼注射200μL 2％(w/v)倍他米松混懸劑。
3)在給藥后第2小時(shí)、1、7、14、28、42、70天處死家兔，分別摘出眼球后，收集視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織，利用高效液相色譜測(cè)定視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)倍他米松的濃度。
表2表示視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)藥物濃度測(cè)定試驗(yàn)的結(jié)果。另外，表中的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)的倍他米松濃度是6只眼的平均值。
表2

由表2可知，混懸劑給藥組在14天后視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)倍他米松濃度約為0.3μg/g組織，在28天后為檢測(cè)限以下。與此相反，微球給藥組在42天后視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)倍他米松濃度約為1.6μg/g組織，仍能維持視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)藥物濃度。由此可知，通過(guò)將藥物包含于微粒中能維持視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)的藥物濃度。
4、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)藥物濃度測(cè)定試驗(yàn)使制造例4得到的含有倍他米松的微球懸濁于溶劑(0.4％(w/v)吐溫80/2.6％(w/v)甘油水溶液)中，配制10％(w/v)的含有倍他米松的微球注射劑。使用該含有倍他米松的微球注射劑，按照下面的方法測(cè)定后部眼球筋膜下給藥后倍他米松在前部和后部視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)的濃度。作為對(duì)照，使用上述含有倍他米松的微球注射劑，測(cè)定結(jié)膜下給藥后的濃度，比較后部眼球筋膜下給藥組和結(jié)膜下給藥組的倍他米松在視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)的濃度。
1)對(duì)日本白色家兔實(shí)施全身麻醉后，在兩眼中滴入鹽酸奧布卡因(0.5％(w/v))滴眼液，麻醉眼表面。
2)切開球球結(jié)膜，露出眼球筋膜，使用24G眼球筋膜下麻醉針，每只眼對(duì)眼球筋膜下注射100μL含有倍他米松的微球注射劑。微球中倍他米松含有率約為12％(w/v)，所以倍他米松的給藥量約為1200μg。對(duì)照組使用27G針的注射器，每只眼對(duì)上部結(jié)膜下注射100μL 10％(w/v)含有倍他米松的微球注射劑。
3)在給藥后第7天處死家兔，分別摘除眼球后，收集前部和后部視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織，利用高效液相色譜測(cè)定前部和后部視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)的倍他米松濃度。
表3表示視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)藥物濃度測(cè)定結(jié)果。另外，表中的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織中的倍他米松濃度是3或4只眼的平均值。
表3

由表3可知，結(jié)膜下給藥時(shí)，在給藥7天后的前部視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)倍他米松的濃度約為0.6μg/g組織，后部視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)倍他米松濃度約為1.2μg/g組織。與此相反，后部眼球筋膜下給藥時(shí)，給藥7天后，前部視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)倍他米松的濃度在檢測(cè)限以下，而后部視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織內(nèi)倍他米松濃度約為1.6μg/g組織，倍他米松選擇性地向后部視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織轉(zhuǎn)移。由此可見，與結(jié)膜下給藥比較，眼球筋膜下給藥時(shí)，藥物有效地向脈絡(luò)膜中特別是作為靶部位的后部視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織轉(zhuǎn)移。
5、房水內(nèi)藥物濃度測(cè)定試驗(yàn)使制造例4得到的含有倍他米松的微球懸濁于溶劑(0.4％(w/v)吐溫80/2.6％(w/v)甘油水溶液)中，配制10％(w/v)的含有倍他米松的微球注射劑。使用該含有倍他米松的微球注射劑，與上述方法相同地進(jìn)行后部眼球筋膜下給藥，測(cè)定給藥后倍他米松在房水內(nèi)的濃度。作為對(duì)照，使用上述含有倍他米松的微球注射劑，測(cè)定結(jié)膜下給藥后的濃度，比較后部眼球筋膜下給藥組和結(jié)膜下給藥組的倍他米松在房水內(nèi)的濃度。在給藥后第1、2、4小時(shí)處死家兔，分別收集房水，利用高效液相色譜測(cè)定房水內(nèi)的倍他米松濃度。
表4表示房水內(nèi)藥物濃度測(cè)定試驗(yàn)結(jié)果。另外，表中的房水內(nèi)的倍他米松濃度是4只眼的平均值。
表4

由表4可知，結(jié)膜下給藥時(shí)，在給藥1、2以及4小時(shí)后約為0.05、0.10以及0.21μg/mL。與此相反，后部眼球筋膜下給藥時(shí)，至1～4小時(shí)后為檢測(cè)限以下，倍他米松向眼球前部的轉(zhuǎn)移性比結(jié)膜下給藥時(shí)低。所以，與結(jié)膜下給藥比較，眼球筋膜下給藥能降低眼壓上升等副作用。
6、制劑例注射劑1(100mL)含有倍他米松的微球 16.7g甘露醇 5g吐溫80 0.1g羧甲基纖維素鈉 0.5g滅菌蒸餾水 適量100ml
注射劑2(100mL)含有倍他米松的微球 10.0g濃甘油 2.6g吐溫80 0.4g滅菌蒸餾水 適量100ml產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明通過(guò)將含藥微粒對(duì)眼球筋膜下給藥，能構(gòu)建藥物能向眼球后部組織選擇性轉(zhuǎn)移以及能維持有效濃度的藥物釋放系統(tǒng)。
權(quán)利要求
1.一種眼球后部組織藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于，將含有藥物的微粒在眼球筋膜下給藥。
2.一種眼球筋膜下注射劑，該注射劑是含有含藥微粒的注射劑，能使藥物向眼球后部組織選擇性地轉(zhuǎn)移，并維持有效濃度。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放系統(tǒng)或權(quán)利要求2所述的眼球筋膜下注射劑，其中，微粒的平均粒徑為50nm～150μm。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放系統(tǒng)或權(quán)利要求2所述的眼球筋膜下注射劑，其中，微粒是由生物可降解性或生物可溶性高分子制成的。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放系統(tǒng)或權(quán)利要求2所述的眼球筋膜下注射劑，其中，眼球后部組織是指視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜或視神經(jīng)。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放系統(tǒng)或權(quán)利要求2所述的眼球筋膜下注射劑，其中，所述藥物是用于治療和/或預(yù)防視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜或視神經(jīng)疾病的藥物。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放系統(tǒng)或權(quán)利要求2所述的眼球筋膜下注射劑，其中，所述藥物是抗炎劑、免疫抑制劑、抗病毒劑、抗癌劑、血管新生抑制劑、抗血栓劑、視神經(jīng)保護(hù)劑、循環(huán)改善劑、抗菌劑或抗真菌劑。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放系統(tǒng)或權(quán)利要求2所述的眼球筋膜下注射劑，其中，所述藥物是類固醇。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放系統(tǒng)或權(quán)利要求2所述的眼球筋膜下注射劑，其中，所述藥物是倍他米松、地塞米松或醋酸氟輕松。
10.一種眼球后部組織疾病的治療和/或預(yù)防方法，所述方法是在患者眼球筋膜下給予有效治療量的含有含藥微粒的注射劑。
11.如權(quán)利要求10所述的眼球后部組織疾病的治療和/或預(yù)防方法，其中，微粒的平均粒徑為50nm～150μm。
12.如權(quán)利要求10所述的眼球后部組織疾病的治療和/或預(yù)防方法，其中，微粒是由生物可降解性或生物可溶性高分子制成的。
13.如權(quán)利要求10所述的眼球后部組織疾病的治療和/或預(yù)防方法，其中，眼球后部組織是指視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜或視神經(jīng)。
14.如權(quán)利要求10所述的眼球后部組織疾病的治療和/或預(yù)防方法，其中，所述藥物是用于治療和/或預(yù)防視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜或視神經(jīng)疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種藥物釋放系統(tǒng)，是無(wú)需頻繁給藥、組織侵襲性低、對(duì)眼球后部組織持續(xù)性釋放藥物的藥物釋放系統(tǒng)，能使藥物選擇性地向眼球后部轉(zhuǎn)移，降低因藥物向眼球前部轉(zhuǎn)移所帶來(lái)的影響少。通過(guò)將含藥微粒對(duì)眼球筋膜下給藥，能構(gòu)建藥物向眼球后部組織選擇性轉(zhuǎn)移以及可維持有效濃度的藥物釋放系統(tǒng)。
文檔編號(hào)A61K31/573GK1835735SQ20048002347
公開日2006年9月20日 申請(qǐng)日期2004年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月20日
發(fā)明者山田和人, 佐佐木恭正, 酒井宏之, 松野圣 申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社