專利名稱：：淀粉樣蛋白－和癲癇發(fā)生－相關(guān)疾病的治療的制作方法相關(guān)申請本申請要求以下申請的優(yōu)先權(quán)2004年6月18日提交的美國專利申請?zhí)?0/＿＿,＿＿，(由代理人登記號(AttorneyDocketNo.)NBI-163確認(rèn))；2003年10月17日提交的美國臨時(shí)專利申請系列號60/512,018和2003年6月23日提交的美國臨時(shí)專利申請系列號60/480,928，所有申請題目均為用于治療與淀粉樣蛋白-和癲癇發(fā)生(epileptogenesis)-相關(guān)疾病的方法與組合物。本申請還涉及于2003年10月17日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?0/512,017、2003年6月23日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?0/480,918和2004年6月18日提交的美國專利申請?zhí)?0/＿＿,＿＿，(由代理人登記號NBI-149確認(rèn))，所有申請題目均為蛋白質(zhì)聚集紊亂的治療方法。本申請涉及2003年10月17日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?0/512,116、2003年6月23日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?0/480,984和2004年6月18日提交的美國專利申請?zhí)?0/＿＿,＿＿，(由代理人登記號NBI-152確認(rèn))，所有申請題目均為抑制淀粉樣蛋白的化合物的藥用制劑。本申請涉及題為阿爾茨海默氏病的聯(lián)合療法的2002年12月24日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?0/436,379和2003年6月23日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?0/480,214，以及題為治療β-淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的治療制劑的2003年12月24日提交的美國專利申請?zhí)?0/746,138、國際專利申請?zhí)朠CT/CA2003/002011以及2004年6月18日提交的美國專利申請?zhí)?0/＿＿,＿＿，(由NBI-154CP確認(rèn))。本申請涉及題目均為制備用于治療淀粉樣變性的化合物的合成方法的2003年10月17日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?0/512,135、2003年6月23日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?0/482,058，以及題為改進(jìn)的候選藥物及其制備方法的2004年6月18日提交的美國專利申請?zhí)?0/＿＿,＿＿，(由代理人登記號NBI-156確認(rèn))。本申請涉及2003年10月17日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?0/512,047、2003年6月23日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?0/480,906、2004年6月18日提交的美國專利申請?zhí)?0/＿＿,＿＿，(由代理人登記號NBI-162A確認(rèn))以及2004年6月18日提交的美國專利申請?zhí)?0/＿＿,＿＿，(由代理人登記號NBI-162B確認(rèn))，所有申請題目均為治療淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的方法和組合物。本申請還涉及題為淀粉樣變性的治療方法的美國專利申請?zhí)?8/463,548，現(xiàn)今的美國專利No.5,972,328。因此，這些專利申請和專利各自的全部內(nèi)容均通過引用結(jié)合到本發(fā)明中，包括但不限定于其說明書、權(quán)利要求書和摘要，以及其任何圖示、表或附圖。背景淀粉樣變性指特征為出現(xiàn)淀粉樣蛋白纖維的一種病理性疾病。淀粉樣變性是一種泛指一組不同疾病但該組各種不同疾病中均可觀察到特殊的蛋白質(zhì)沉積(細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外)的通用術(shù)語。雖然它們的出現(xiàn)變化多樣，但所有的淀粉樣蛋白沉積具有共同的形態(tài)學(xué)特性，能被特殊染料的染色(如剛果紅)，并在染色后在偏振光中具有特征性的紅-綠雙折射現(xiàn)象。它們還享有共同的超微結(jié)構(gòu)特征和共同的X-射線衍射及紅外光譜。淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或者可局限于一個(gè)器官或波及多個(gè)器官。第一種情況被稱之為“局部性淀粉樣變性”，而第二種情況被稱之為“全身性淀粉樣變性”。某些淀粉樣蛋白病是自發(fā)的，但大多數(shù)的這些疾病是以先前已存在的疾病的并發(fā)癥出現(xiàn)。例如，原發(fā)性淀粉樣變性(AL淀粉樣蛋白病)可能沒有顯現(xiàn)任何其它的病理學(xué)癥狀，或者可能伴隨有血漿細(xì)胞惡液質(zhì)或多重骨髓瘤。繼發(fā)性淀粉樣變性通?？雌饋砼c慢性感染(如肺結(jié)核)或慢性炎癥(如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)有關(guān)。在其它類型的家族性淀粉樣變性中也可以看到一種家族形式的繼發(fā)性淀粉樣變性，例如，家族性地中海發(fā)熱(FMF)。這種家族性類型的淀粉樣變性是遺傳性得到的，只在特殊人群中發(fā)現(xiàn)。在兩種原發(fā)性和繼發(fā)性的淀粉樣變性中，均在數(shù)個(gè)器官中發(fā)現(xiàn)沉積，因此認(rèn)定為全身性淀粉樣蛋白病?！熬植啃缘矸蹣幼冃浴笔悄切┶呌谏婕皢纹鞴傧到y(tǒng)的疾病。不同的淀粉樣變性特征也在于在沉積中出現(xiàn)的蛋白質(zhì)的類型。例如，神經(jīng)變性疾病，如瘙癢病、牛海綿狀組織腦病、克雅氏病等，特征在于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中出現(xiàn)和聚集朊病毒蛋白質(zhì)(稱之為AScr或PrP-27)的抗蛋白酶形式。類似地，阿爾茨海默氏病，另一種神經(jīng)變性性疾病，特征在于神經(jīng)炎色斑和神經(jīng)纖維的纏結(jié)混亂。在這種情況下，在軟組織和血管中發(fā)現(xiàn)的淀粉樣蛋白色斑是由纖維性的Aβ-淀粉樣蛋白的沉積而形成。其它疾病，如成年發(fā)作糖尿病(II型糖尿病)，特征在于淀粉樣蛋白纖維在胰臟內(nèi)的局部性地聚集。這些淀粉樣蛋白物質(zhì)一旦形成，目前尚未清楚在原位能明顯溶解淀粉樣蛋白沉積、預(yù)防進(jìn)一步的淀粉樣蛋白沉積或者預(yù)防淀粉樣蛋白沉積的發(fā)生的廣泛接受的治療或處理方法。每種淀粉樣生成的(amyloidogenic)蛋白質(zhì)都具有經(jīng)受構(gòu)型改變并構(gòu)成β-折疊(sheet)以及形成可在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外沉積的不溶性纖維的能力。各種淀粉樣生成的蛋白質(zhì)，盡管氨基酸序列不同，但都具有形成纖維和與其它成分(如蛋白聚糖、淀粉樣P物質(zhì)和補(bǔ)體成分)結(jié)合的相同的性質(zhì)。另外，各種淀粉樣生成的蛋白質(zhì)盡管具有不同的氨基酸序列，但卻表現(xiàn)出相似性，如能結(jié)合蛋白聚糖的粘多糖(GAG)的部分(稱之為GAG結(jié)合位點(diǎn))的區(qū)域以及其它促進(jìn)β-折疊形成的區(qū)域。蛋白聚糖是有著各種大小和結(jié)構(gòu)的大分子，幾乎遍布于全身?？梢栽诩?xì)胞內(nèi)間隙中、在細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)它們，它們也是細(xì)胞外基質(zhì)的一部分。所有蛋白聚糖的基本結(jié)構(gòu)都由一個(gè)核心蛋白質(zhì)和至少一個(gè)(通常為多個(gè))連接于核心蛋白質(zhì)的多糖鏈(GAGs)組成?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多不同的GAGs，包括硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素、肝素和透明質(zhì)酸鹽(hyaluronan)。在特定的情況中，淀粉樣蛋白纖維一旦沉積，即可對周圍細(xì)胞產(chǎn)生毒性。例如，已表明構(gòu)成如老年斑的Aβ纖維與阿爾茨海默氏病患者的死亡神經(jīng)元細(xì)胞、退化的神經(jīng)突、細(xì)胞星狀體細(xì)胞過多和小神經(jīng)膠質(zhì)增生有關(guān)。當(dāng)體外試驗(yàn)時(shí)，表明寡聚的(可溶的)和纖維狀的Aβ肽能夠引發(fā)小神經(jīng)膠質(zhì)(腦巨噬細(xì)胞)的一個(gè)活化過程，這解釋了在阿爾茨海默氏病患者的腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)存在的小神經(jīng)膠質(zhì)過多癥和大腦炎癥。寡聚的和纖維Aβ肽兩者也能誘發(fā)體外神經(jīng)元細(xì)胞死亡。參見MPLambert，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA95，6448-53(1998)。在II型糖尿病患者中可見另一類型的淀粉樣變性中，已表明所述淀粉樣生成的蛋白質(zhì)IAPP，當(dāng)以寡聚形態(tài)或纖維構(gòu)成時(shí)，能誘發(fā)體外β-胰島細(xì)胞毒性。因此，II型糖尿病患者的胰腺中出現(xiàn)IAPP纖維是β胰島細(xì)胞(Langerhans)損失和導(dǎo)致胰島素血癥的器官功能紊亂的主要原因。另一類型的淀粉樣變性與β2微球蛋白有關(guān)，這在長期血液透析的患者中發(fā)現(xiàn)。經(jīng)受長期血液透析的患者在腕骨溝里和個(gè)別關(guān)節(jié)的膠原質(zhì)豐富組織中會產(chǎn)生β2-微球蛋白纖維。這導(dǎo)致劇烈的疼痛、關(guān)節(jié)硬化和腫大。淀粉樣變性也是阿爾茨海默氏病的特征。阿爾茨海默氏病是一種大腦的破壞性疾病，其可導(dǎo)致越來越嚴(yán)重的失憶，引起癡呆、身體無力以及經(jīng)過相當(dāng)長的一段時(shí)間的死亡。隨著發(fā)達(dá)國家的人口老齡化，阿爾茨海默氏病患者的數(shù)量達(dá)到流行病的比例?；加邪柎暮Ｄ喜〉娜嗽诔赡昶谥饾u發(fā)展為越來越嚴(yán)重的癡呆，并伴隨著大腦三種主要結(jié)構(gòu)的改變大腦多重部位神經(jīng)細(xì)胞彌漫性損失；細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)沉積物的聚集(稱之為神經(jīng)纖維纏結(jié))；圍繞著畸形神經(jīng)末端(營養(yǎng)不良的神經(jīng)突)和活性的小神經(jīng)膠質(zhì)(小神經(jīng)膠質(zhì)過多癥和細(xì)胞星狀體細(xì)胞過多癥)的細(xì)胞外蛋白質(zhì)沉積物的聚集(稱之為淀粉樣蛋白或老年斑)。這些淀粉樣蛋白色斑的一個(gè)主要組成是淀粉樣-β肽(Aβ)，一種39-43氨基酸蛋白質(zhì)，其通過斷裂β-淀粉樣前體蛋白質(zhì)(APP)而產(chǎn)生。對阿爾茨海默氏病中Aβ沉積的相關(guān)性已進(jìn)行了廣泛的研究，參見，如Selkoe，TrendsinCellBiology8，447-453(1998)。Aβ自然產(chǎn)生于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(“ER”)、Golgi器官或內(nèi)涵體-溶菌酶途徑中的淀粉樣前體蛋白質(zhì)(“APP”)的代謝過程中，并且大多數(shù)通常以40(“Aβ1-40”)或42(“Aβ1-42”)氨基酸肽的形式分泌(Selkoe，Annu.Rev.CellBiol.10，373-403(1994))。Aβ作為阿爾茨海默氏病的首要原因的作用通過下列事實(shí)得到支持阿爾茨海默氏病的老年斑中存在細(xì)胞外Aβ沉積、懷有突變體阿爾茨海默氏病相關(guān)基因(如淀粉樣前體蛋白質(zhì)、早老素I和早老素II)的細(xì)胞中Aβ的產(chǎn)生增加；以及細(xì)胞外可溶性的(寡聚的)或纖維Aβ對培養(yǎng)基中細(xì)胞的毒性。參見，如Gervais，Eur.Biopharm.Review，40-42(2001秋季)；May，DDT6，459-62(2001)。盡管對阿爾茨海默氏病存在針對癥狀的治療，但目前不能預(yù)防或治愈該病。阿爾茨海默氏病的特征是彌散性和神經(jīng)炎性色斑、腦血管病和神經(jīng)纖維纏結(jié)?，F(xiàn)認(rèn)為色斑和血管淀粉樣蛋白是由不溶性Aβ淀粉樣蛋白沉積形成的，可將其描述為彌散性或纖維狀。目前還認(rèn)為可溶性寡聚Aβ和纖維狀A(yù)β都具有神經(jīng)毒性和炎性。另一類型的淀粉樣變性是腦淀粉樣蛋白血管病(CAA)。CAA是淀粉樣蛋白-β纖維在軟腦膜和大腦皮層動脈、小動脈和靜脈的內(nèi)壁中特定性地沉積。這通常與阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征和正常老化有關(guān)，也與各種與中風(fēng)或癡呆相關(guān)的家族性疾病有關(guān)(參照Frangione等，AmyloidJ.ProteinFoldingDisord.8，Suppl.1，36-42(2001))?，F(xiàn)有的治療β-淀粉樣蛋白病的療法幾乎全部是針對癥狀性的治療，僅提供臨時(shí)性的或局部的臨床幫助。盡管已有報(bào)道可提供部分癥狀緩解的某些藥物，但目前尚未有綜合性藥物療法能預(yù)防或治療如阿爾茨海默氏病。癲癇癥是一種嚴(yán)重的神經(jīng)病學(xué)上的疾病，與癲癇發(fā)作有關(guān)，它影響全世界幾十萬人。在臨床上，驚厥由腦中神經(jīng)元聚集的瞬間放電引起。得到的神經(jīng)細(xì)胞活性通過諸如不受控制的運(yùn)動等癥狀證明。盡管癲癇發(fā)作很少致命，但大量的患者需要藥物治療以避免發(fā)作的破壞性的、潛在危險(xiǎn)性的后果。在許多情況下，需要藥物治療以延長一段時(shí)間，而在某些情況下，患者必須終生持續(xù)服用處方藥。此外，用于治療癲癇的藥物具有與持久使用有關(guān)的副作用，且藥物的成本相當(dāng)可觀。目前有多種藥物治療癲癇發(fā)作的藥物，包括較老的抗驚厥藥物，例如苯妥英、2-丙基戊酸鈉和酰胺咪嗪(離子通道阻斷藥)，以及新藥，例如非氨酯、加巴噴丁和噻加賓。盡管β-丙氨酸具有NMDA抑制活性和GABA能刺激的活性，但已有報(bào)道β-丙氨酸具有抗驚厥活性，不過目前尚未用于臨床。目前可利用的已認(rèn)可的癲癇癥藥物是抗驚厥藥，其中術(shù)語“抗驚厥”與“抗發(fā)作”或“抗癲癇發(fā)作”同義，這些藥物可以通過阻斷癲癇發(fā)作而抑制發(fā)作，但是現(xiàn)認(rèn)為它們不影響癲癇癥的發(fā)生和/或發(fā)展，原因是它們不能阻斷癲癇發(fā)生。因此，盡管現(xiàn)有許多治療癲癇癥的藥物(即雖然抑制與癲癇發(fā)作有關(guān)的驚厥)，但尚沒有對治療特征為癲癇發(fā)生的病理學(xué)變化被廣泛接受的藥物?，F(xiàn)在沒有抑制癲癇發(fā)生過程被廣泛接受的方法，并且沒有公認(rèn)抗癲癇發(fā)生的被廣泛地接受的藥物。驚厥發(fā)作是一種單一的不連續(xù)的臨床事件，由通過一個(gè)被稱之為“癲癇發(fā)生”的過程，從神經(jīng)元收集發(fā)出的過量的放電引起。同樣地，發(fā)作只是癲癇癥的癥狀。癲癇癥是一種動態(tài)的且通常為發(fā)展的過程，其特征為進(jìn)行系列的病理學(xué)轉(zhuǎn)變，由此改變正常的大腦，通過一個(gè)被稱之為“癲癇發(fā)生”的過程，變得容易受到周期性的癲癇發(fā)作的影響。雖然現(xiàn)認(rèn)為癲癇發(fā)作和癲癇發(fā)生具有某些共同的生物化學(xué)途徑，但這兩個(gè)過程不相同。癲癇發(fā)作(在時(shí)間和空間上的發(fā)作開始和傳導(dǎo))是發(fā)生在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)的一個(gè)快速且明顯的電/化學(xué)事件。癲癇發(fā)生(一個(gè)逐漸的過程，通過“癲癇發(fā)生的病灶”的產(chǎn)生和成熟，正常大腦轉(zhuǎn)變成容易受到自發(fā)性的、偶發(fā)性的、時(shí)間限定性的、周期性的發(fā)作的影響的狀態(tài))是一個(gè)緩慢的生物化學(xué)或組織學(xué)的過程，其導(dǎo)致在觸發(fā)性事件(例如大腦損傷)后通常發(fā)生數(shù)月至數(shù)年的癲癇發(fā)作的出現(xiàn)。癲癇發(fā)生是一個(gè)兩階段的過程。階段1癲癇發(fā)生是在第一次癲癇發(fā)作之前的癲癇發(fā)生過程的開始，通常是中風(fēng)、疾病(如腦膜炎)，或外傷(例如對頭部意外的打擊或?qū)Υ竽X進(jìn)行外科手術(shù))的結(jié)果。階段2癲癇發(fā)生指已易受癲癇發(fā)作影響的大腦變得對癲癇發(fā)作頻率和強(qiáng)度增加更敏感的時(shí)期的過程。雖然涉及癲癇發(fā)生的過程尚未完全確定，但一些研究者認(rèn)為該過程涉及上調(diào)節(jié)由N-甲基-D-天門冬氨酸鹽(NMDA)受體介導(dǎo)的神經(jīng)元間的興奮性偶合。其他研究者認(rèn)為該過程涉及下調(diào)節(jié)抑制由γ-氨基-丁酸(GABA)受體介導(dǎo)的神經(jīng)元間的偶合。阿爾茨海默氏病患者也會經(jīng)歷癲癇發(fā)作，其原因可能是谷氨酸鹽驅(qū)動的抑制劑神經(jīng)元和下游的刺激性神經(jīng)元的活性不平衡所引起。發(fā)明概述本發(fā)明涉及使用某些化合物治療與淀粉樣蛋白相關(guān)疾病，如阿爾茨海默氏病。本發(fā)明還涉及用于治療諸如下列癲癇發(fā)生-相關(guān)疾病的方法和化合物腦外傷、神經(jīng)手術(shù)所致疾病(neurosurgery)、休克、其它導(dǎo)致神經(jīng)毒性(或神經(jīng)毒性壓力)和神經(jīng)性感染的病癥。本發(fā)明還涉及用于治療癲癇、癲癇發(fā)生和/或驚厥的方法和化合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及使用化合物和方法同時(shí)治療同一患者的淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病和癲癇發(fā)生-相關(guān)疾病的方法和化合物。更具體地講，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防患者淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療量的本發(fā)明化合物。用于本發(fā)明的化合物為式I化合物，因此當(dāng)給與服用式I化合物時(shí)，可降低或抑制淀粉樣纖維的形成、神經(jīng)變性或細(xì)胞毒性。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明至少部分涉及式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(II)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺和前藥其中X為氧或氮；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；q為1、2、3、4或5；R1為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基，或是與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R4各自獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、硫醇基、氨基、氰基、硝基、烷基、芳基、碳環(huán)或雜環(huán)基；J不存在，或者是氧、氮、硫，或者是選自但不限于下列的二價(jià)連接部分低級亞烷基、亞烷基氧基、亞烷基氨基、亞烷基硫基、亞烷基氧基烷基、亞烷基氨基烷基、亞烷基硫基烷基、鏈烯基、鏈烯基氧基、鏈烯基氨基或鏈烯基硫基；以及條件是當(dāng)J是共價(jià)鍵時(shí)，n是1，m是0或1，X是氧，R4是氫，R2不是氫或?；?；且條件是當(dāng)q是1，m是0，n是1，J是共價(jià)鍵，R4是對位上的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯代、溴代、羥基，或碘代，X是氧時(shí)，R2不是氫；條件是當(dāng)q是2，m是0，n是1，J是共價(jià)鍵，R4是鄰位和對位上的甲基，X是氧時(shí)，R2不是氫；條件是當(dāng)q是2，m是0，n是1，J是共價(jià)鍵，R4是2和6位上的氯代，X是氧時(shí)，R2不是酰基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(III)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；q為1、2、3、4或5；R1為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基，或是與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R5選自氫、鹵素、氨基、硝基、羥基、羰基、硫醇基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、?；⑼榛被王；被籷為選自1-5的整數(shù)；J不存在，或者是氧、氮、硫，或者是選自但不限于下列的二價(jià)連接部分低級亞烷基、亞烷基氧基、亞烷基氨基、亞烷基硫基、亞烷基氧基烷基、亞烷基氨基烷基、亞烷基硫基烷基、鏈烯基、鏈烯基氧基、鏈烯基氨基或鏈烯基硫基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(IV)的化合物在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明至少部分涉及式(V)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1為氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R6是取代的或未取代的雜環(huán)基；R7為氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種抑制患者癲癇發(fā)生的方法。該方法包括給予該患者治療量的本發(fā)明的化合物。具體地講，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防癲癇發(fā)生相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予該患者有效量的本文所述的化學(xué)式的抗癲癇發(fā)生的化合物，如式I化合物。本發(fā)明涉及一種治療患者驚厥的方法，該方法包括給予該患者有效量的本文所述的化學(xué)式的抗癲癇發(fā)生的化合物，如式I化合物。同樣地，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防癲癇癥的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物預(yù)防或抑制淀粉樣蛋白裝配進(jìn)入體內(nèi)各種器官中沉積的不溶性纖維中，或者促進(jìn)沉積物的清除或者減慢已存在沉積物的患者的沉積。在另一實(shí)施方案中，所述化合物還預(yù)防可溶性的寡聚形式或其纖維形式的淀粉樣蛋白與細(xì)胞表面結(jié)合或粘附而引起的細(xì)胞損傷或毒性。在另一實(shí)施方案中，所述化合物可阻斷淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性或小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。在另一實(shí)施方案中，所述化合物可阻斷淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性或神經(jīng)變性。在另一實(shí)施方案中，所述化合物可阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞生成。在另一實(shí)施方案中，所述化合物可阻止苔蘚纖維形成。在另一實(shí)施方案中，所述化合物可阻斷與癲癇和癲癇發(fā)作有關(guān)的異常腦電流變化?？山o予本發(fā)明化合物治療性或預(yù)防性治療與淀粉樣蛋白纖維形成、聚集或沉積有關(guān)的疾病。本發(fā)明化合物可采用任何下列機(jī)理緩解淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的過程(以下所列僅為說明并不做限定)減慢淀粉樣蛋白纖維形成或沉積的速率；減輕淀粉樣蛋白沉積的程度；抑制、降低或阻止淀粉樣蛋白纖維形成；抑制由淀粉樣蛋白誘發(fā)的神經(jīng)變性或細(xì)胞毒性；抑制淀粉樣蛋白誘發(fā)的炎癥；或增強(qiáng)從淀粉樣變性器官(如腦、胰腺)中清除淀粉樣蛋白。在另一實(shí)施方案中，可給予本發(fā)明化合物治療性或預(yù)防性治療與淀粉樣蛋白-β纖維形成、聚集或沉積有關(guān)的疾病。本發(fā)明化合物可采用任何下列機(jī)理緩解淀粉樣蛋白-β相關(guān)疾病的過程(以下所列僅為說明并不做限定)減慢淀粉樣蛋白-β纖維形成或沉積的速率；減輕淀粉樣蛋白-β沉積的程度；抑制、降低或阻止淀粉樣蛋白-β纖維形成；抑制由淀粉樣蛋白-β誘發(fā)的神經(jīng)變性或細(xì)胞毒性；抑制淀粉樣蛋白-β誘發(fā)的炎癥；或增強(qiáng)從腦中清除淀粉樣蛋白-β。本發(fā)明的治療化合物在進(jìn)入腦中之后(跨越血腦屏障之后)或者從外周可有效地控制淀粉樣蛋白-β沉積。當(dāng)從外周作用時(shí)，化合物可改變腦和血漿之間的Aβ的平衡，從而促進(jìn)腦中Aβ的退出。腦中Aβ退出的增加能導(dǎo)致Aβ腦濃度的降低，因此促進(jìn)Aβ沉積的降低。另外，進(jìn)入腦中的化合物可通過直接作用于腦Aβ控制沉積，例如通過保持其非纖維狀形式或促進(jìn)從腦中的清除。這些化合物還可預(yù)防腦中Aβ與細(xì)胞表面相互作用，因此阻止腦毒性或炎癥。在一示例性實(shí)施方案中，使用所述方法治療阿爾茨海默氏病(例如偶發(fā)性或家族性AD)。還能用所述方法預(yù)防性或治療性地治療淀粉樣蛋白-β沉積的其它臨床病癥，如唐氏綜合征患者或患有腦淀粉樣蛋白血管病(“CAA”)或遺傳性腦出血患者。另外，APP和肌肉纖維中淀粉樣蛋白-β蛋白質(zhì)的異常聚集一直與偶發(fā)性包涵體肌炎(IBM)有關(guān)(Askanas等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93，1314-1319(1996)；Askanas等，CurrentOpinioninRheumatology7，486-496(1995))。因此，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防性或治療性地治療其中淀粉樣蛋白-β蛋白質(zhì)在非神經(jīng)部位異常沉積的疾病，如通過將所述化合物傳遞至肌肉纖維治療IBM。另外，已經(jīng)表明Aβ與血管外異常沉積(稱之為脈絡(luò)膜小疣)有關(guān)，在患有老年黃斑變性(AMD)的患者中，其沿著視網(wǎng)膜色素化的上皮細(xì)胞的基底表面聚集。AMD是老年患者不可逆性視力喪失的原因?，F(xiàn)認(rèn)為Aβ沉積可能是局部炎癥的重要組成成分，它是視網(wǎng)膜色素化的上皮細(xì)胞萎縮、脈絡(luò)膜小疣的生物合成和AMD疾病的產(chǎn)生的主要原因(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA99(18)，11830-5(2002))。因此，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在預(yù)防或治療淀粉樣蛋白相關(guān)疾病，包括尤其以下疾病中的用途阿爾茨海默氏病、腦淀粉樣蛋白血管病、包涵體肌炎、唐氏綜合征、黃斑變性、其它類型的淀粉樣變性，如II型糖尿病、原發(fā)性(AL)淀粉樣變性、繼發(fā)性(AA)淀粉樣變性和β2微球蛋白相關(guān)(透析相關(guān))的淀粉樣變性。本發(fā)明還涉及包含此處所述的任何化學(xué)式的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物，以及制備此類組合物的方法。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及化合物、本發(fā)明化合物在治療淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病中的用途、以及本發(fā)明化合物在治療癲癇發(fā)生-有關(guān)疾病中的用途。為了方便起見，下文給出在此提及的某些術(shù)語的定義。淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病AA(活性的)淀粉樣變性AA淀粉樣變性通常是引起持續(xù)性急性期反應(yīng)的許多疾病的一種表現(xiàn)形式。這種疾病包括慢性炎性疾病、慢性局部或全身性細(xì)菌感染和惡性腫瘤。活性的或繼發(fā)的(AA)淀粉樣變性的最常見的形式似乎是長期持續(xù)性炎癥的癥狀的結(jié)果。例如，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或家族性地中海熱病(它是一種遺傳病)的患者會出現(xiàn)AA淀粉樣變性。術(shù)語“AA淀粉樣變性”和“繼發(fā)性(AA)淀粉樣變性”可交替使用。AA纖維通常由血清淀粉樣A蛋白質(zhì)(ApoSAA)的蛋白水解斷裂形成的8000道爾頓片斷(AA肽或蛋白質(zhì))組成，ApoSAA是一種主要在肝細(xì)胞中合成的、響應(yīng)于諸如IL-1、IL-6和TNF這樣的細(xì)胞因子的循環(huán)載脂蛋白。一經(jīng)分泌，ApoSAA就立即與HDL復(fù)合。盡管AA纖維可遍及于體內(nèi)，但優(yōu)選存在于實(shí)質(zhì)性器官中。腎通常是一個(gè)沉積部位，肝臟和脾也可受到影響。在心臟、胃腸道和皮膚中也可觀察到沉積物?？蓪?dǎo)致AA淀粉樣變性的發(fā)生的潛在性疾病包括，但不限于炎性疾病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、兒童慢性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、Reiter氏綜合征、成人斯蒂爾氏病、Behcet氏綜合征和Crohn氏病。AA沉積還可由慢性細(xì)菌感染產(chǎn)生，如麻瘋病、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、褥瘡潰瘍、慢性腎盂腎炎、骨髓炎和Whipple氏病。某些惡性腫瘤也能導(dǎo)致AA纖維淀粉樣蛋白沉積。這些病包括如何杰金氏綜合征、腎癌、腸癌、肺和泌尿生殖道癌、基底細(xì)胞癌以及毛發(fā)細(xì)胞白血病。其它可能與AA淀粉樣變性有關(guān)的潛在疾病有Castleman氏病和Schnitzler氏綜合征。AL淀粉樣變性AL淀粉樣蛋白沉積通常與B淋巴細(xì)胞系的幾乎任何的體液不調(diào)有關(guān)，范圍從漿細(xì)胞惡性病(多發(fā)性骨髓瘤)至良性單克隆的γ球蛋白病。淀粉樣蛋白沉積物的出現(xiàn)有時(shí)可能是潛在性體液不調(diào)的一個(gè)首要指標(biāo)。在CurrentDrugTargets，2004，5159-171中也詳細(xì)描述了AL淀粉樣變性。AL淀粉樣蛋白沉積物的纖維由單克隆免疫球蛋白輕鏈或其片斷構(gòu)成。更明確地講，該片斷源自輕鏈的N-末端區(qū)域(κ或λ)，且包含其所有或部分的可變(VL)域。沉積物通常出現(xiàn)在間葉細(xì)胞的組織中，引起外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)病、腕骨溝綜合征、巨舌、限制性心肌癥、關(guān)節(jié)肥大性關(guān)節(jié)病、免疫性體液不調(diào)、骨髓瘤和隱秘性體液不調(diào)。然而，應(yīng)指出的是還涉及幾乎所有的組織，特別是臟器(如腎、肝臟、脾和心)。遺傳性全身淀粉樣變性有很多形式。盡管它們是相對罕見的疾病，但成人發(fā)作的癥狀和它們的遺傳模式(通常正染色體顯性)導(dǎo)致這種疾病在普通人群中持續(xù)發(fā)病。通常可將該癥狀歸于前體蛋白中特定點(diǎn)的突變，從而導(dǎo)致產(chǎn)生不同的淀粉樣發(fā)生的肽或蛋白質(zhì)。表1概述這些疾病的典型形式的纖維組合物。表1-示例性的淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的纖維組合物數(shù)據(jù)得自TanSY，PepysMB，Amyloidosis.Histopathology，25(5)，403-414(Nov1994)，WHO/IUISNomenclatureSubommittee，NomenclatureofAmyloidandAmyloidosis.BulletinoftheWorldHealthOrganisation1993；7110508；以及Merlini等，ClinChemLabMed2001；39(11)1065-75。表1中提供的數(shù)據(jù)是示例性的，并不限制本發(fā)明的范圍。例如，已描述了轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白基因中40個(gè)以上的單獨(dú)的點(diǎn)突變，所有這些都能引起家族性淀粉樣蛋白多發(fā)性精神病的臨床上的相似形式。一般來說，任何遺傳性淀粉樣蛋白病也可偶發(fā)性出現(xiàn)，而且疾病的遺傳性和偶發(fā)性形式均呈現(xiàn)相同的有關(guān)淀粉樣蛋白的特征。例如繼發(fā)性淀粉樣變性的最普遍形式是偶發(fā)性出現(xiàn)，例如，是正在進(jìn)行的炎癥的結(jié)果，而與家族性地中海熱病無關(guān)。因而也可將以下關(guān)于遺傳性淀粉樣蛋白病的通論應(yīng)用于偶發(fā)性淀粉樣變性中。轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)是一種14千道爾頓蛋白質(zhì)，有時(shí)也稱之為前白蛋白。它由肝臟和脈絡(luò)叢產(chǎn)生，其功能是運(yùn)輸甲狀腺激素和維生素A。至少50種不同的各自以一個(gè)單個(gè)的氨基酸的改變?yōu)樘卣鞯牡鞍踪|(zhì)形式，是導(dǎo)致不同形式的家族性淀粉樣蛋白多發(fā)性神經(jīng)病的原因。例如在55位以脯氨酸取代亮氨酸，導(dǎo)致特別顯著發(fā)展形式的神經(jīng)病；在111位以蛋氨酸取代亮氨酸，導(dǎo)致Danish患者的嚴(yán)重心臟病。從患有全身性淀粉樣變性患者的心臟組織中分離的淀粉樣蛋白沉積物顯示沉積物由TTR及其片斷的不同種類混合物組成，共同稱之為ATTR，對其全長序列已作鑒定。ATTR纖維成分可從這類色斑中提取，根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，可測定其結(jié)構(gòu)和序列(例如，Gustavsson，A.等，LaboratoryInvest.73703-708，1995；KametaniF.等，Biophys.Res.Commun.125；622-628，1984；Pras，M.等，PNAS80539-42，1983)。具有在分子載脂蛋白A1中位點(diǎn)突變(例如，Gly→Arg26；Trp→Arg50；Leu→Arg60)的患者呈現(xiàn)一種以載脂蛋白A1或其片斷(AapoA1)的沉積為特征的淀粉樣變性的形式(“stertag型”)。這些患者具有低水平的高密度脂蛋白(HDL)，并呈現(xiàn)外周神經(jīng)病或腎衰竭。所述酶的溶菌酶α鏈的突變(例如Ile→Thr56或Asp→His57)是在英國家庭中報(bào)道的stertag型非神經(jīng)病性遺傳性淀粉樣蛋白的另一種形式的基礎(chǔ)。在此，所述突變的溶菌酶蛋白(Alys)的纖維沉積，患者通常呈現(xiàn)損傷性的腎功能。所述蛋白質(zhì)，不同于在此描述的大多數(shù)形成纖維的蛋白，通常以整體(非片斷)形式出現(xiàn)(Benson，MD.等，CIBAFdn.Symp.199104-131，1996)。免疫球蛋白輕鏈傾向于形成不同形態(tài)學(xué)的聚集體，包括纖維狀(例如AL淀粉樣變性和AH淀粉樣變性)、粒狀(例如輕鏈沉積病(LCDD)、重鏈沉積病(HCDD)和輕-重鏈沉積病(LHCDD))、晶體(例如獲得性Farconi氏綜合征)和微管(例如冷球蛋白血癥)。AL和AH淀粉樣變性分別通過免疫球蛋白輕鏈和重鏈和/或其片斷的不溶性纖維的形成標(biāo)明。在AL纖維中，發(fā)現(xiàn)比κ鏈更高濃度的λ鏈，如λVI鏈(λ6鏈)。λIII鏈也略有提高。Merlini等，CLINCHEMLABMED39(11)1065-75(2001)。重鏈淀粉樣變性(AH)通常以IgG1亞類的γ鏈淀粉樣蛋白的聚合體為特征。Eulita等，PROCNATLACADSCIUSA876542-46(1990)。淀粉樣變性發(fā)生和非淀粉樣變性發(fā)生的輕鏈的比較表明前者可包括似乎能使蛋白質(zhì)的折疊不穩(wěn)定且促進(jìn)聚合的置換或取代?，F(xiàn)已能將AL和LCDD與其它淀粉樣蛋白病區(qū)別開來，原因是它們具有由產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞的贅生性擴(kuò)張生成的較小群落的單克隆輕鏈。AL聚合體一般是λ鏈的非常有序的纖維。LCDD聚合體是κ和λ鏈的相對不定形聚合體，多數(shù)為κ，某些情況下為κIV。Bellotti等，JOURNALOFSTRUCTURALBIOLOGY13280-89(2000)?；加蠥H淀粉樣變性的患者的淀粉樣變性發(fā)生和非淀粉樣變性發(fā)生的重鏈間的比較表現(xiàn)出組分丟失和/或被改變。Eulitz等，PROCNATLACADSCIUSA876542-46(1990)(以分子量明顯低于非淀粉樣變性發(fā)生重鏈為特征的致病性重鏈)；和Solomon等人，AMJHEMAT45(2)171-6(1994)(以完全由非淀粉樣變性發(fā)生重鏈的VH-D部分組成為特征的淀粉樣蛋白生成重鏈)。因此，檢測和監(jiān)控治療患有或具有患有AL、LCDD、AH等病癥危險(xiǎn)的患者的潛在方法包括，但不限于測定淀粉樣變性發(fā)生的輕鏈或重鏈(例如淀粉樣蛋白λ、淀粉樣蛋白κ、淀粉樣蛋白κIV、淀粉樣蛋白γ或淀粉樣蛋白γ1)的存在或沉積的降低的血漿或尿的免疫測試法。腦淀粉樣變性大腦淀粉樣蛋白的最常見類型主要由Aβ肽纖維組成，可導(dǎo)致與偶發(fā)性(非遺傳性)阿爾茨海默氏病相關(guān)的癡呆。事實(shí)上，偶發(fā)性阿爾茨海默氏病的發(fā)生率大大超過遺傳性所顯示的形式。盡管如此，在兩種類型中，纖維肽形成的色斑非常相似。腦淀粉樣變性包括那些其中病因因素為淀粉樣蛋白的疾病、病癥、病態(tài)和其它腦結(jié)構(gòu)或功能異常。淀粉樣蛋白相關(guān)疾病所影響的腦的區(qū)域可能是包括脈管系統(tǒng)的基質(zhì)，或包括功能性或解剖性區(qū)域的軟組織，或神經(jīng)元本身。患者不需接受對具體已知的淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的明確性診斷。術(shù)語“淀粉樣蛋白相關(guān)疾病”包括腦淀粉樣變性。淀粉樣-β肽(“Aβ”)是一種39-43氨基酸肽，由已知為β淀粉樣前體蛋白(“βAPP”)的較大的蛋白質(zhì)的蛋白酶解獲得。βAPP的突變導(dǎo)致家族性形式的阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征、腦淀粉樣蛋白血管病和老年性癡呆，其均以Aβ纖維和其它組分組成的色斑的腦沉積物為特征，以下將詳細(xì)描述。與阿爾茨海默氏病有關(guān)的APP中的已知突變出現(xiàn)在與β或γ-分泌酶的斷裂部位最近處，或在Aβ之內(nèi)。例如717位最接近于生成Aβ過程中的APP的γ-分泌酶斷裂的部位；而670/671位最接近于β-分泌酶斷裂的部位。在任何這些殘基中的突變均可導(dǎo)致阿爾茨海默氏病，可能由APP生成的Aβ的42/43氨基酸形式數(shù)量的增長所引起。阿爾茨海默氏病的家族性形式僅占10％患者人群。最常發(fā)生的阿爾茨海默氏病是偶發(fā)性病癥，而其中APP和Aβ并不具有任何的突變。不同長度的Aβ肽的結(jié)構(gòu)和序列是本領(lǐng)域熟知的。這類肽可依照本領(lǐng)域熟知的方法制備或依照已知方法從腦中提取(例如，GlennerandWong，Biochem.Biophys.Res.Comm.129，885-90(1984)；GlennerandWong，Biochem.Biophys.Res.Comm.122，1131-35(1984))。另外，商業(yè)上可提供各種形式的肽。APP在大多數(shù)細(xì)胞中被表達(dá)并被本質(zhì)性地代謝。所述主要的代謝途徑似乎是通過暫時(shí)性稱之為α-分泌酶的酶斷裂Aβ序列中APP，從而導(dǎo)致稱之為APPsα的可溶性外區(qū)域片斷的釋放。該斷裂阻止Aβ肽的形成。與這種非淀粉樣蛋白生成途徑相反，APP也在Aβ的N-和C-末端分別通過稱之為β-和γ-分泌酶的酶斷裂，隨后將Aβ釋放到細(xì)胞外空間中。迄今為止，已確定BACE是β-分泌酶(Vasser等，Science286735-741，1999)，而早老素與γ-分泌酶活性有關(guān)(DeStrooper等，Nature391，387-90(1998))。所述39-43氨基酸Aβ肽通過β-和γ-分泌酶的酶的連續(xù)性蛋白水解斷裂淀粉樣前體蛋白(APP)而生成。盡管Aβ40是主要的生成形式，但Aβ總數(shù)的5-7％以Aβ42存在(Cappai等，Int.J.Biochem.CellBiol.31，885-89(1999))。Aβ肽的長度似乎能顯著性地改變其生物化學(xué)/生物物理性質(zhì)。明確地講，Aβ42的C-末端上的另外兩個(gè)氨基酸親水性極差，由此可能增加Aβ42聚合的傾向。例如，Jarrett等人證實(shí)與Aβ40相比，Aβ42在體外聚合非常快，這表明Aβ的較長鏈形式可能是與最初播種阿爾茨海默氏病中神經(jīng)炎性斑有關(guān)的重要的病理性蛋白質(zhì)(Jarrett等，Biochemistry32，4693-97(1993)；Jarrett等，Ann.N.Y.Acad.Sci.695，144-48(1993))。通過近來對遺傳性家族形式的阿爾茨海默氏病(“FAD”)實(shí)例中Aβ特異形式的組成的分析，也基本證實(shí)了該假設(shè)。例如與Aβ40相比，與FAD關(guān)聯(lián)的APP的“London(倫敦)”突變形式(APPV717I)能選擇性增加Aβ42/43形式的產(chǎn)生(Suzuki等，Science264，1336-40(1994))，而APP的“Swedish(瑞典)”突變形式(APPK670N/M671L)能增加Aβ40和Aβ42/43兩者的水平(Citron等，Nature360，672-674(1992)；Cai，Science259，514-16，(1993))。還觀察到在早老素-1(“PS1”)或早老素-2(“PS2”)基因中與FAD-關(guān)聯(lián)的突變將導(dǎo)致Aβ42/43產(chǎn)物的選擇性地增加，而非Aβ40(Borchelt等，Neuron17，1005-13(1996))。這種發(fā)現(xiàn)在表明在腦Aβ42中選擇性增加的表達(dá)PS突變的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中得到證實(shí)(Borchelt，以上引用的文獻(xiàn)，Duff等，Neurodegeneration5(4)，293-98(1996))。關(guān)于阿爾茨海默氏病病因?qū)W的前提性假設(shè)是由于Aβ42的產(chǎn)生和釋放的增加或者清除(降解或腦清除)的降低所引起的Aβ42腦濃度的增加是該疾病病理學(xué)的原因性事件。在Aβ或APP基因中多重突變部位已被確定，它們臨床上與癡呆或腦出血有關(guān)。CAA疾病的實(shí)例包括，但不限于伴有冰島型淀粉樣變性的遺傳性腦出血(HCHWA-I)；HCHWA的Dutch變型(HCHWA-D；一種Aβ中的突變)；Aβ的佛蘭德突變；Aβ的北極區(qū)突變；Aβ的意大利突變；Aβ的愛荷華州突變；家族性英國癡呆(Britishdementia)；和家族性丹麥癡呆(Danishdementia)。CAA也可是偶發(fā)性的。除另有說明外，此處所用的術(shù)語“β淀粉樣蛋白”、“淀粉樣蛋白-β”等指淀粉樣β蛋白質(zhì)或肽，淀粉樣β前體蛋白質(zhì)或肽，其中間體、變體和片段。具體地講，“Aβ”指通過APP基因產(chǎn)物蛋白水解過程生成的任何肽，特別是與淀粉樣蛋白病理學(xué)有關(guān)的肽，包括Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42和Aβ1-43。為了便于命名，在此可將“Aβ1-42”稱之為“Aβ(1-42)”或簡單地為“Aβ42”或“Aβ42”(對在此討論的任何其它淀粉樣肽同法命名)。此處所用術(shù)語“β淀粉樣蛋白”、“淀粉樣蛋白-β”和“Aβ”意義相同。除另有指定外，術(shù)語“淀粉樣蛋白”指可溶性(例如單體的或寡聚的)或不溶性(例如具有纖維結(jié)構(gòu)或在淀粉樣蛋白色斑中)的淀粉樣生成的蛋白質(zhì)、肽或其片段。參見例如MPLambert等，Proc.Nat’lAcad.Sci.USA95，6448-53(1998)。“淀粉樣變性”或“淀粉樣蛋白病”或“淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病”指一種以淀粉樣蛋白纖維的存在為特征的病理癥狀。“淀粉樣蛋白”是一個(gè)通用術(shù)語，是指在很多不同疾病中發(fā)現(xiàn)的一組多變但特定的蛋白質(zhì)沉積(細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外)。雖然它們出現(xiàn)不同，但所有的淀粉樣蛋白沉積具有共同的形態(tài)學(xué)特性、用特殊染料染色(例如剛果紅)以及在染色后在偏振光下具有特征性的紅-綠色雙折射現(xiàn)象。它們還享有共同的超微特征和共同的X-射線衍射和紅外光譜。凝溶膠蛋白是一個(gè)連接片斷和肌動蛋白絲的結(jié)合鈣的蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)187位的突變(例如Asp→Asn；Asp→Tyr)導(dǎo)致形成遺傳性全身性淀粉樣變性，所述疾病通常在芬蘭的患者以及荷蘭或日本血統(tǒng)的人中發(fā)現(xiàn)。在患者中，凝溶膠蛋白片斷(Agel)中形成的纖維通常由氨基酸173-243(68kDa羧基末端片斷)組成，在血管和基膜中沉積，導(dǎo)致角膜營養(yǎng)失調(diào)和頭顱神經(jīng)病，進(jìn)一步發(fā)展為外周神經(jīng)病、營養(yǎng)不良性皮膚改變和在其它器官中沉積(Kangas，H等，HumanMol.Genet.5(9)1237-1243，1996)。其它突變的蛋白質(zhì)，例如纖維原蛋白(AfibA)的突變α鏈和突變抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C(Acys)也形成纖維并產(chǎn)生特征性的遺傳性疾病。AfibA纖維形成腎病的非神經(jīng)病性遺傳性淀粉樣蛋白特征的沉積。Acys沉積是冰島報(bào)道的遺傳性腦淀粉樣蛋白血管病的特征(Isselbacher，Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine，McGraw-Hill，SanFrancisco，1995；Benson等)。至少在某些情況中，已證明患有腦淀粉樣蛋白血管病(CAA)的患者具有包含一種與淀粉樣β蛋白質(zhì)結(jié)合的抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C的非突變形式的淀粉樣蛋白纖維(Nagai，A.等，Molec.Chem.Neuropathol.3363-78，1998)?，F(xiàn)認(rèn)為某些形式的朊病毒疾病是可遺傳的，占病案的高達(dá)15％以上，而先前認(rèn)為它們在自然界中是主要傳染性的。(Baldwin等，ResearchAdvancesinAlzheimer’sDiseaseandRelatedDisorders，JohnWileyandSons，NewYork，1995)。在遺傳性和偶發(fā)性朊病毒疾病中，患者均出現(xiàn)由正常朊病毒蛋白(PrPSc)的異常同工型組成的色斑。主要的突變同工型PrPSc，也被稱之為AScr，與正常細(xì)胞蛋白質(zhì)不同，差別在于對蛋白酶降解的抗性、洗滌萃取后的不溶性、在繼發(fā)性溶酶體中的沉積、翻譯后的合成以及高β-折疊片內(nèi)容物。目前已建立導(dǎo)致克雅氏病(CJD)、Gerstmann-Strussler-Scheinker綜合征(GSS)和致命性家族性失眠癥(FFI)的至少五個(gè)突變的遺傳聯(lián)接(Baldwin，同上)。從搔癢癥纖維中提取纖維肽的方法、測定序列的方法以及制備這類肽的方法均為本領(lǐng)域已知的(例如Beekes，M.，等，J.Gen.Virol.762567-76，1995)。例如，已將一種形式的GSS與密碼子102處的PrP突變體連接，而將端腦GSS與密碼子117處的突變體分離。密碼子198和217處的突變導(dǎo)致GSS的形成，其中阿爾茨海默氏病特征的神經(jīng)炎色斑包含PrP而非Aβ肽。某些形式的家族性CJD與密碼子200和210處的突變有關(guān)；在家族性CJD和FFI中都已發(fā)現(xiàn)密碼子129和178處的突變(Baldwin，同上)。腦部淀粉樣變性淀粉樣蛋白局部沉積在腦中是常見的，特別在老年人中。腦中最常見的淀粉樣蛋白類型主要由Aβ肽纖維構(gòu)成，其導(dǎo)致癡呆或偶發(fā)性(非遺傳性的)阿爾茨海默氏病。腦部淀粉樣變性最常出現(xiàn)的是偶發(fā)性的而非家族性的。例如，偶發(fā)性阿爾茨海默氏病和偶發(fā)性CAA的發(fā)生率大大超出了家族性AD和CAA的發(fā)生率。此外，該疾病的偶發(fā)性和家族性形式不能彼此區(qū)分(它們的區(qū)別僅在于存在或不存在遺傳性的基因突變)；例如，偶發(fā)性和家族性AD中的臨床癥狀和形成的淀粉樣蛋白色斑非常相象(如果不相同的話)。腦部淀粉樣蛋白血管病(CAA)指在leptomingeal和大腦皮層動脈、細(xì)動脈和靜脈的壁中有淀粉樣蛋白纖維的特定沉積。它通常與阿爾茨海默氏病、唐氏綜合病癥和正常老化有關(guān)，也與各種涉及中風(fēng)或癡呆的家族病有關(guān)(參見Frangione等，AmyloidJ.ProteinFoldingDisord.8，Suppl.136-42(2001))。CAA可偶發(fā)性或遺傳性地發(fā)生。老年全身性淀粉樣變性無論全身性或局部性淀粉樣蛋白的沉積都隨年齡而增加。例如，在老年人的心臟組織中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)的纖維。這些可能是無癥狀的、臨床休眠的，或可能導(dǎo)致心臟衰竭。無癥狀的纖維局部沉積也可能出現(xiàn)在腦(Aβ)、前列腺的脂肪淀粉質(zhì)(β2微球蛋白)、關(guān)節(jié)和精囊中。與透析相關(guān)的淀粉樣變性(DRA)由β2微球蛋白(β2M)纖維組成的色斑通常在長期接受血液透析或腹膜透析的患者中出現(xiàn)。β2微球蛋白是一種11.8千道爾頓的多肽，是出現(xiàn)在所有有核細(xì)胞上的ClassIMHC抗原的輕鏈。在正常環(huán)境下，β2M通常分布在細(xì)胞外空間，除非出現(xiàn)腎功能損壞，在這種情況下，β2M被轉(zhuǎn)移至組織中，在該組織中其聚合形成淀粉樣蛋白纖維。諸如在腎功能損壞情況下的清除失敗能導(dǎo)致在腕骨溝和其它部位的沉積(主要在關(guān)節(jié)的膠原質(zhì)豐富的組織里)。不同于其它的纖維蛋白，β2M分子不是由較長的前體蛋白質(zhì)斷裂而產(chǎn)生，而是一般以非片斷形式出現(xiàn)在纖維中。(Benson，同上)。已表明這種淀粉樣蛋白前體的保留和沉積是DRA的主要致病過程。DRA特征為外周關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)病(例如，關(guān)節(jié)硬化、疼痛、腫大等)。組織中β2M的異構(gòu)體、糖化β2M或β2M的聚合體是最常見的淀粉樣蛋白發(fā)生的形式(與天然的β2M相反)。不同于其它類型的淀粉樣變性，β2M大部分局限在骨關(guān)節(jié)部位。很少見內(nèi)臟的沉積物。這些沉積偶爾會與血管和其它重要的解剖學(xué)部位有關(guān)。盡管為了去除β2M改進(jìn)了透析方法，但大多數(shù)患者細(xì)胞質(zhì)的β2M濃度顯著高于正常值。這些升高的β2M濃度通常導(dǎo)致促成死亡率的糖尿病相關(guān)的淀粉樣變性(DRA)和cormorbidities。胰島淀粉樣多肽和糖尿病在一個(gè)世紀(jì)前，當(dāng)在患有嚴(yán)重的高血糖癥的患者的胰腺中出現(xiàn)纖維狀蛋白質(zhì)聚合體時(shí)，首次被描述為胰島透明變性(淀粉樣蛋白沉積)(Opie，EL.，JExp.Med.，5397-428，1901)。如今，主要由胰島淀粉樣多肽(IAPP)或糊精組成的胰島淀粉樣蛋白是90％以上的所有II型糖尿病(也稱之為非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)病例的特征性組織病理學(xué)的標(biāo)志。這些纖維狀沉積物由胰島淀粉樣多肽(IAPP)或糊精聚合引起，糊精是源自一個(gè)較大的前體肽的37氨基酸肽，稱為pro-IAPP。IAPP在響應(yīng)β-細(xì)胞促分泌素后，與胰島素聯(lián)合分泌。該病理特征與胰島素依賴型(I型)糖尿病無關(guān)聯(lián)，它是各種臨床顯型診斷為NIDDM(II型糖尿病)的一致的特征。對貓的縱向研究和對猴子的免疫細(xì)胞化學(xué)研究表明胰島淀粉樣蛋白的逐漸增長與分泌胰島素的β-細(xì)胞的數(shù)量的顯著性降低以及疾病嚴(yán)重程度的增加有關(guān)。最近，轉(zhuǎn)基因的研究強(qiáng)化了IAPP色斑形成和β-細(xì)胞凋亡及功能失調(diào)間的關(guān)系，表明淀粉樣蛋白沉積是II型糖尿病嚴(yán)重程度增加的主要因素。也已表明IAPP引起體外的β-胰島細(xì)胞毒性，表明II型或I型糖尿病患者(胰島移植后)的胰腺中出現(xiàn)的IAPP纖維可促成胰島β-細(xì)胞(Langerhans)的損失和器官功能失調(diào)。在II型糖尿病患者中，胰腺IAPP的沉積導(dǎo)致寡聚IAPP的形成，從而導(dǎo)致作為不溶性纖維狀沉積的IAPP-淀粉樣蛋白集結(jié)，最終破壞生成胰島素的胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致β細(xì)胞損耗和衰竭(Westermark，P.，Grimelius，L，ActaPath.Microbiol.Scand.，sect.A.81291-300，1973；deKoning，EJP.，等，Diabetologia36378-384，1993；以及Lorenzo，A.，等，Nature368756-760，1994)。IAPP作為纖維狀沉積的聚集還可對前-IAPP對血漿中正常IAPP的比率造成影響，原因是在沉積物中捕獲IAPP而增大了這個(gè)比率。β細(xì)胞質(zhì)量的減少可通過高血糖癥和胰島素血癥證明。這種β細(xì)胞質(zhì)量的損失可導(dǎo)致需要胰島素治療。由一個(gè)具體類型或多個(gè)類型的細(xì)胞的死亡或機(jī)能失常引起的疾病可通過移植入患者相應(yīng)類型細(xì)胞的健康細(xì)胞治療。這種方法已被用于I型糖尿病患者。通常在移植前將捐獻(xiàn)者的胰腺的胰島細(xì)胞在體外培養(yǎng)，使它們在分離過程后恢復(fù)或降低其免疫原性。然而，在很多情況下，由于移植細(xì)胞的死亡，胰島細(xì)胞的移植不成功。低成功率的一個(gè)原因是IAPP，IAPP構(gòu)成有毒的低聚物。毒性作用可由纖維低聚物的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的沉積造成。該IAPP低聚物可形成纖維，并在體外轉(zhuǎn)變成為對細(xì)胞有毒性的。另外，在細(xì)胞移植后，IAPP纖維可能繼續(xù)生長，導(dǎo)致細(xì)胞死亡或功能失調(diào)。甚至當(dāng)細(xì)胞來自健康的捐獻(xiàn)者并且接受移植的患者未患有以纖維存在為特征的疾病時(shí)，也會出現(xiàn)上述情況。例如，依照在國際專利申請(PCT)號WO01/003680中描述的方法，也可將本發(fā)明化合物用于制備移植的組織或細(xì)胞中。本發(fā)明化合物也可穩(wěn)定前-IAPP/IAPP、前-胰島素/胰島素的濃度比率以及C-肽水平。另外，作為功效的生物學(xué)標(biāo)記物，不同試驗(yàn)的結(jié)果，如所述精氨酸-胰島素分泌試驗(yàn)、葡萄糖耐受性試驗(yàn)、胰島素耐受性和靈敏性試驗(yàn)，都可用作β細(xì)胞質(zhì)量降低和/或淀粉樣蛋白沉積物的聚集的指標(biāo)?？蓪⑦@類藥物與其它靶向作用于胰島素抵抗、肝糖生成以及胰島素分泌的藥物共同使用。這些化合物可通過保護(hù)β-細(xì)胞功能而不需胰島素治療，并可用于保護(hù)胰島的移植。激素衍生的淀粉樣變性內(nèi)分泌器官可存在淀粉樣蛋白沉積，尤其是在老年人中。分泌激素的腫瘤也可能包含源自激素的淀粉樣蛋白色斑，其纖維由多肽激素(如降鈣素(甲狀腺的髓質(zhì)癌))和心臟的促尿鈉排泄肽(單獨(dú)的心臟淀粉樣變性)構(gòu)成。這些蛋白質(zhì)的序列和結(jié)構(gòu)在本領(lǐng)域是熟知的。其它淀粉樣變性淀粉樣蛋白病有多種其它形式，通常表現(xiàn)為淀粉樣蛋白的局部沉積。這些疾病通?？赡苁翘囟ǖ睦w維前體的局部產(chǎn)生或缺乏分解代謝或者纖維沉積傾向于特定組織(例如關(guān)節(jié))的結(jié)果。這種原發(fā)性沉積的實(shí)例瘤狀A(yù)L淀粉樣蛋白、皮膚淀粉樣蛋白、內(nèi)分泌淀粉樣蛋白以及腫瘤-相關(guān)的淀粉樣蛋白。其它淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病包括表1中所描述的那些，例如家族性淀粉樣蛋白多發(fā)性神經(jīng)病(FAP)、老年的全身性淀粉樣變性、腱鞘炎、家族性淀粉樣變性、Ostertag-型非神經(jīng)病性淀粉樣變性、顱神經(jīng)病、遺傳性腦出血、家族性癡呆、慢性透析、家族性克雅氏病、Gerstmann-Strussler-Scheinker綜合征、遺傳性海綿狀組織腦病、朊病毒疾病、家族性地中海熱病、Muckle-Well氏綜合征、腎病、耳聾、風(fēng)疹、肢痛、心肌癥、皮膚淤結(jié)、多發(fā)性骨髓瘤、良性單克隆跛足病、巨球蛋白血癥(maccoglobulinaemia)、骨髓瘤相關(guān)的淀粉樣變性、甲狀腺的髓質(zhì)癌、孤立的前房淀粉樣變性和糖尿病。不管臨床環(huán)境如何，可給予本發(fā)明化合物治療性地或預(yù)防性地治療與淀粉樣蛋白纖維形成、聚集或沉積有關(guān)的疾病。本發(fā)明化合物可采用以下任何機(jī)理以改善淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的過程，例如，但不限于減慢淀粉樣蛋白纖維形成或沉積的速率；減輕淀粉樣蛋白沉積的程度；抑制、減少或預(yù)防淀粉樣蛋白纖維形成；抑制淀粉樣蛋白引發(fā)的炎癥；增強(qiáng)從例如腦中對淀粉樣蛋白的清除；或保護(hù)細(xì)胞免受淀粉樣蛋白引起的(寡聚體或纖維狀)毒性。在一實(shí)施方案中，可給予本發(fā)明化合物治療性地或預(yù)防性地治療與淀粉樣蛋白-β纖維形成、聚集或沉積有關(guān)的疾病。本發(fā)明化合物可采用以下任何機(jī)理以改善淀粉樣蛋白-β相關(guān)疾病的過程(以下所列僅供說明并不做限定)減慢淀粉樣蛋白-β纖維形成或沉積的速率；減輕淀粉樣蛋白-β沉積的程度；抑制、減少或預(yù)防淀粉樣蛋白-β纖維形成；抑制由淀粉樣蛋白-β誘發(fā)的神經(jīng)變性或細(xì)胞毒性；抑制淀粉樣蛋白-β引發(fā)的炎癥；增強(qiáng)從腦中對淀粉樣蛋白-β的清除；或促進(jìn)Aβ更好地分解代謝。本發(fā)明化合物在進(jìn)入腦部后(在穿透血腦屏障后)或從外周血管系統(tǒng)，可有效控制淀粉樣蛋白-β沉積。當(dāng)從外周作用時(shí)，化合物可改變腦和血漿間Aβ的平衡，從而促進(jìn)Aβ從腦部排出。Aβ從腦部排出的增加可導(dǎo)致Aβ腦濃度的降低，因此促進(jìn)Aβ沉積的減少。另外，滲透入腦的化合物可通過直接作用于腦部Aβ而控制沉積，例如通過保持其處于非纖維形式或促進(jìn)其從腦中清除。本化合物可減慢APP過程；可通過巨噬細(xì)胞或神經(jīng)元細(xì)胞增加Aβ纖維的降解；或可通過活化的微神經(jīng)膠質(zhì)降低Aβ生成。這些化合物還可防止腦中的Aβ與細(xì)胞表面的相互作用，因此預(yù)防神經(jīng)毒性、神經(jīng)變性或炎癥。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法用于治療阿爾茨海默氏病(例如偶發(fā)性或家族性AD)。還可用該方法預(yù)防性地或治療性地治療其它臨床出現(xiàn)的淀粉樣蛋白-β沉積，如唐氏綜合征患者和患有腦淀粉樣蛋白血管病(“CAA”)、遺傳性腦出血或早期的阿爾茨海默氏病的患者。在另一實(shí)施方案中，該方法用于治療輕度的認(rèn)知損傷。輕度的認(rèn)知性損傷(“MCI”)是一種以病態(tài)輕微但在思考技巧中出現(xiàn)可測定的損壞為特征的癥狀，其與癡呆的存在沒有必要的關(guān)聯(lián)。MCI通常(但不一定)在阿爾茨海默氏病之前出現(xiàn)。另外，APP和淀粉樣蛋白-β蛋白質(zhì)在肌纖維中的異常沉積與偶發(fā)性的包涵體肌炎(IBM)的病理學(xué)有關(guān)(Askanas，V.等(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA931314-1319；Askanas，V.等(1995)CurrentOpinioninRheumatology7486-496)。因此，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防性地或治療性地治療其中淀粉樣蛋白-β蛋白質(zhì)在非神經(jīng)區(qū)域不正常沉積的疾病，例如通過將本化合物傳遞到肌纖維中治療IBM。另外，已表明Aβ與異常的細(xì)胞外沉積有關(guān)，即稱之為脈絡(luò)膜小疣，在患有與年齡相關(guān)的斑點(diǎn)變性(ARMD)的患者中，它沿著視網(wǎng)膜色素化的上皮的基表面沉積。在老年患者中，ARMD是視力不可逆喪失的原因。現(xiàn)認(rèn)為Aβ沉積是局部炎癥的一個(gè)重要原因，促使視網(wǎng)膜的色素上皮萎縮、脈絡(luò)膜小疣生物合成和ARMD發(fā)病(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA99(18)，11830-5(2002))。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及治療或預(yù)防患者(優(yōu)選是人)淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的本文所述的下列化學(xué)式或其它的化合物，以降低或抑制淀粉樣蛋白纖維形成或沉積、神經(jīng)變性或細(xì)胞毒性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防患者(優(yōu)選是人)淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予該患者治療量的本文所述的下列化學(xué)式或其它的化合物，以改善或穩(wěn)定認(rèn)知功能或者預(yù)防、減慢，或中止患有腦淀粉樣變性諸如阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征或腦淀粉樣蛋白血管病的患者中認(rèn)知功能的進(jìn)一步的退化。這些化合物也可以改善這些患者的日常生活的質(zhì)量。本發(fā)明治療性的化合物可通過諸如以下途徑治療與II型糖尿病有關(guān)的淀粉樣變性，例如穩(wěn)定血糖、預(yù)防或減少β細(xì)胞量的損失、降低或預(yù)防由于β細(xì)胞量的損失所致的高血糖癥以及調(diào)節(jié)(例如增加或穩(wěn)定)胰島素的生成。本發(fā)明化合物還可穩(wěn)定前-IAPP/IAPP濃度的比率。本發(fā)明治療性的化合物可通過諸如以下途徑治療AA(繼發(fā)性)淀粉樣變性和/或AL(原發(fā)性)淀粉樣變性，例如穩(wěn)定腎功能、減少蛋白尿、增加肌氨酸酐的清除(例如至少50％或以上或至少100％或以上)、減少血清肌氨酸酐、降低通過例如內(nèi)臟的SAP閃爍掃描法測定的淀粉樣內(nèi)容物，或者減輕慢性腹瀉或體重增加(例如10％或以上)。本發(fā)明化合物本發(fā)明涉及用于治療癲癇和驚厥性疾病、用于抑制癲癇發(fā)生以及用于抑制癲癇發(fā)作的方法和化合物(及其藥用制劑)；以及涉及制備本發(fā)明的抗癲癇發(fā)生藥物的方法。本發(fā)明還涉及治療癲癇發(fā)生或癲癇引起的病癥的藥用組合物，以及包括本發(fā)明的抗癲癇發(fā)生藥物的藥劑盒。本發(fā)明還涉及(至少部分涉及)某些化學(xué)化合物(即其藥用制劑)在預(yù)防或治療淀粉樣蛋白相關(guān)疾病，包括尤其以下疾病中的用途阿爾茨海默氏病、腦淀粉樣蛋白血管病、包涵體肌炎、唐氏綜合征、糖尿病相關(guān)的淀粉樣變性、血液透析相關(guān)的淀粉樣變性(β2M)、原發(fā)性淀粉樣變性(如λ或κ鏈相關(guān)的)、家族性淀粉樣蛋白多精神病(FAP)、老年性全身淀粉樣變性、家族性淀粉樣變性、Ostertag-型、非神經(jīng)病性淀粉樣變性、頭顱神經(jīng)病、遺傳性腦出血、家族性癡呆、慢性透析、家族性克雅氏病、Gerstmann-Strussler-Scheinker綜合征、遺傳性海綿狀組織腦病、朊病毒病、家族性地中海發(fā)熱、Muckle-Well氏綜合征、腎病、耳聾、風(fēng)疹、四肢痛、心肌癥、皮膚淤結(jié)、多發(fā)性骨髓瘤、良性單克隆跛足病(gammopathy)、巨球蛋白血癥、骨髓瘤相關(guān)的淀粉樣變性、甲狀腺的髓質(zhì)癌以及相關(guān)的前房淀粉樣變性。本發(fā)明中的化學(xué)結(jié)構(gòu)根據(jù)本領(lǐng)域已知的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)繪制。因此，當(dāng)所繪制的原子(如碳原子)表示具有不滿足的化合價(jià)時(shí)，則推定該化合價(jià)由氫原子滿足，即使不必要明確繪出該氫原子。本發(fā)明某些化合物的結(jié)構(gòu)包括產(chǎn)生立體化學(xué)的碳原子。應(yīng)清楚除另有說明之外，由這些不對稱產(chǎn)生的異構(gòu)體(如所有的對映體和非對映體)包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。即，除另有指明，任何手性碳中心可以具有(R)-或(S)-立體化學(xué)?？赏ㄟ^經(jīng)典的分離技術(shù)以及通過立體化學(xué)控制的反應(yīng)，獲得基本上純的這些異構(gòu)體。另外，適當(dāng)時(shí)，鏈烯可包括E-或Z-幾何異構(gòu)體。此外，本發(fā)明化合物可以以非溶劑化物形式以及具有可接受的溶劑(如水、THF、乙醇等)的溶劑化物形式存在。通常認(rèn)為，對于本發(fā)明的目的來講，所述溶劑化物形式等同于非溶劑化形式?！靶》肿印敝副旧聿皇腔蜣D(zhuǎn)錄或翻譯的產(chǎn)物的化合物(如蛋白質(zhì)、RNA或DNA)，優(yōu)選具有低的分子量，例如不大于約2500amu。一般來講，術(shù)語“親核試劑”為本領(lǐng)域所認(rèn)知，意指具有活性電子對的化學(xué)基團(tuán)，該基團(tuán)通過置換離去基團(tuán)(通常是另一個(gè)親核試劑)與化合物反應(yīng)，例如通常以單分子(稱之為“SN1”)或雙分子(“SN2”)反應(yīng)發(fā)生于脂族化學(xué)反應(yīng)中。親核試劑的實(shí)例包括未帶電荷的化合物，如胺、硫醇和醇，以及帶電荷的基團(tuán)，如醇鹽、硫醇鹽、負(fù)碳離子、以及各種有機(jī)和無機(jī)的陰離子。示例性的陰離子親核試劑包括，尤其是，簡單的陰離子，如疊氮化物、氰化物、硫氰化物、乙酸鹽、甲酸鹽，或氯甲酸鹽和偏亞硫酸鹽。在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，有機(jī)金屬試劑，如有機(jī)銅酸鹽、有機(jī)鋅、有機(jī)鋰、格氏試劑、烯醇化物和乙炔化物，將是適合的親核試劑。類似地，“親電試劑”指能夠接受電子對(尤其是親核試劑的電子對)的原子、分子或離子，如一般發(fā)生于親電取代反應(yīng)中。在親電取代反應(yīng)中，親電試劑與具有驅(qū)逐另一個(gè)親電試劑的底物結(jié)合，如通過另一個(gè)親電試劑取代質(zhì)子，如芳族底物(如苯)上的硝離子。親電試劑包括環(huán)狀化合物，如環(huán)氧乙烷、吖丙啶、環(huán)硫化物、環(huán)硫酸鹽、碳酸鹽、內(nèi)酯和內(nèi)酰胺；而非環(huán)狀親電試劑包括硫酸鹽、磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)、氯化物、溴化物和碘化物。親電試劑通?？梢允桥c離去基團(tuán)結(jié)合的飽和碳原子(如亞甲基)；但是，親電試劑還可以是不飽和的基團(tuán)，如醛、酮、酯或其共軛(α，β-不飽和)的同系物，其與親核試劑反應(yīng)形成加成物。術(shù)語“離去基團(tuán)”一般是指易于被親核試劑(如胺、硫醇、醇或氰化物)置換或取代的基團(tuán)。這些離去基團(tuán)是熟知的，包括羧酸酯、N-羥基琥珀酰亞胺(“NHS”)、N-羥基苯并三唑、鹵素(氟、氯、溴或碘)、醇鹽和硫醇鹽。合成化學(xué)中常規(guī)使用各種帶硫的離去基團(tuán)，包括烷基磺酰氧基(如C1-C4烷烴，如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基和丁基磺酰氧基)和鹵代的同系物(如鹵代的(C1-C4烷烴)磺酰氧基、如三氟甲基磺酰氧基(即triflate)、2，2，2-三氯乙基磺酰氧基、3，3，3-三溴丙基磺酰氧基和4，4，4-三氟丁基磺酰氧基)以及芳基磺酰氧基(如任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代的C6-C10芳基，如苯基磺酰氧基、α-萘磺酰氧基、β-萘磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基(即tosylates)、4-叔丁基苯基磺酰氧基、三甲基苯基磺酰氧基和6-乙基-α-萘磺酰氧基)?！盎钚怎ァ笨捎墒?COL表示，其中L是離去基團(tuán)，其典型的實(shí)例包括N-羥基磺基琥珀酰亞氨基和N-羥基琥珀酰亞氨基；由吸電子基團(tuán)取代的芳氧基(如對-硝基、五氟代、五氯代、對-氰基或?qū)?三氟甲基)；以及由碳二亞胺活化羧酸形成的酸酐或混酐，如-OCORa或-OCNRaNHRb，其中Ra和Rb獨(dú)立為C1-C6烷基、C5-C8烷基(如環(huán)己基)、C1-C6全氟烷基或C1-C6烷氧基?；钚怎タ稍谠恍纬苫蛘呖勺鳛榉蛛x的試劑。磺基琥珀酰亞氨基酯、五氟硫代苯酚酯和磺基四氟苯酚是優(yōu)選的活性酯。但是，所述酯離去基團(tuán)可以是例如取代的或未取代的C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)，或取代的或未取代的C6-C14芳基或雜環(huán)基，如2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2-二溴乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氟丙基、4-氯丁基、甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基、3-甲氧基丙基-4-甲氧基丁基、氟代甲氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、3-氟丙氧基甲基、4-氯丁氧基乙基、二溴甲氧基乙基、2-氯乙氧基丙基、氟代甲氧基丁基、2-甲氧基乙氧基甲基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基丙基、甲氧基乙氧基丁基、芐基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、α-萘甲基、β-萘甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘二苯基甲基、9-蒽甲基、4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、4-氰基芐基、4-氰基芐基二苯基甲基或者雙(2-硝基苯基)甲基。術(shù)語“吸電子基團(tuán)”為本領(lǐng)域所認(rèn)知，它描述取代基從相鄰原子中吸引價(jià)電子(如π-電子)的能力，例如，所述取代基比相鄰原子更具有電負(fù)性，或者在相同位置上該取代基比氫原子更易吸引電子到其身上。Hammettsigma值(σ)是基團(tuán)供電子和吸電子能力的一個(gè)已接受的測定值，尤其是sigmapara值(σp)。例如，參見J.March編輯的第五版“AdvancedOrganicChemistry”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，pp.368-75(2001)出版。供電子基團(tuán)的Hammett常數(shù)值一般為負(fù)值(NH2的σp＝-0.66)，而吸電子基團(tuán)的Hammett常數(shù)值一般為正值(硝基的σp＝0.78)，σp表示對位取代。吸電子基團(tuán)的實(shí)例包括硝基、?；?酮)、甲?；?醛)、磺?；?、三氟甲基、鹵代基(如氯代和氟代)和氰基等其它基團(tuán)。相反地，“供電子基團(tuán)”表示如果處于分子的相同位置，提供電子比氫原子更強(qiáng)的取代基。實(shí)例包括氨基(包括烷基氨基和二烷基氨基)、芳基、烷氧基(包括芳烷氧基)、芳氧基、巰基和烷硫基以及羥基等取代基。此處所用術(shù)語“烷基”包括具有一或多個(gè)碳原子的飽和烴，包括直鏈烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、環(huán)狀烷基(或者“環(huán)烷基”或“脂環(huán)”或“碳環(huán)”基團(tuán))(如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等)、支鏈烷基(異丙基、叔丁基、仲丁基、異丁基等)以及烷基取代的烷基(如烷基取代的環(huán)烷基和環(huán)烷基取代的烷基)。術(shù)語“脂族基團(tuán)”包括直鏈或支鏈特征的有機(jī)基團(tuán)，一般具有1-22個(gè)碳原子。在復(fù)雜的結(jié)構(gòu)中，所述鏈可以支鏈、橋連或交聯(lián)。脂族基團(tuán)包括烷基、鏈烯基和炔基。在某些實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架上可具有30個(gè)或更少的碳原子，如C1-C30的直鏈或者C3-C30的支鏈。在某些實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架上可具有20個(gè)或更少的碳原子，如C1-C20的直鏈或者C3-C20的支鏈，更優(yōu)選18或更少的碳原子。同樣地，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)上具有4-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選在環(huán)結(jié)構(gòu)上具有4-7個(gè)碳原子。術(shù)語“低級烷基”指在鏈中具有1-6個(gè)碳原子的烷基，以及在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。除特別指明碳原子數(shù)外，此處所用的“低級脂族”、“低級烷基”、“低級鏈烯基”中的“低級”指該部分具有至少一個(gè)且至多約8個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，直鏈或支鏈低級烷基在其骨架上具有6個(gè)或更少的碳原子(如C1-C6的直鏈、C3-C6的支鏈)，更優(yōu)選4個(gè)或更少的碳原子。同樣地，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)上具有3-8個(gè)碳原子，更優(yōu)選在環(huán)結(jié)構(gòu)上具有5或6個(gè)碳原子?！癈1-C6烷基”中的術(shù)語“C1-C6”指具有1-6個(gè)碳原子的烷基。另外，除另有指明外，術(shù)語烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指在所述烴骨架的一或多個(gè)碳上具有代替一或多個(gè)氫原子的取代基的烷基。這些取代基可包括例如鏈烯基、炔基、鹵代、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根、亞膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺酰基、磺酸根、氨基磺?；?、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳基(包括雜芳基)?！胺蓟榛笔怯煞蓟〈耐榛?如苯甲基(即芐基))。“烷基芳基”是由烷基取代的芳基(如對甲基苯基(即對甲苯基))。術(shù)語“正烷基”指直鏈(即非支鏈)未取代的烷基?！皝喭榛笔窍鄳?yīng)的烷基的二價(jià)同系物。術(shù)語“鏈烯基”和“炔基”指不飽和的類似于烷基的脂族基團(tuán)，但分別含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵或三鍵。適宜的鏈烯基和炔基包括具有2至約12個(gè)碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選具有2至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語“芳族基團(tuán)”或“芳基”包括含有一或多個(gè)環(huán)的不飽和的和芳族環(huán)狀烴以及不飽和的和芳族雜環(huán)。芳基也可與非芳族的脂環(huán)或雜環(huán)稠合或橋連而形成多環(huán)(如1，2，3，4-四氫化萘)。“亞芳基”是芳基的二價(jià)同系物。芳基也可與非芳族的脂環(huán)或雜環(huán)稠合或橋連而形成多環(huán)(如1，2，3，4-四氫化萘)。術(shù)語“雜環(huán)基”包括類似于碳環(huán)的閉合環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)中的一或多個(gè)碳原子不是碳元素，例如氮、硫或氧。雜環(huán)基可以是飽和的或不飽和的。另外，雜環(huán)基(例如吡咯基、吡啶基、異喹啉基、喹啉基、嘌呤基和呋喃基)可具有芳族特征，在此種情況下，它們可被稱之為“雜芳基”或“雜芳族”基團(tuán)。除非另有說明，芳基或雜環(huán)基(包括雜芳基)也可在一或多個(gè)組成原子上被取代。雜芳族和雜脂族基團(tuán)的實(shí)例可具有1-3個(gè)分離的或稠合的環(huán)，其每個(gè)環(huán)中具有3至約8個(gè)成員及一或多個(gè)N、O或S雜原子。術(shù)語“雜原子”通常包括除碳或氫外的任何元素，優(yōu)選元素的實(shí)例包括氮、氧、硫和磷。雜環(huán)基可以是飽和的或不飽和的或者芳族的。雜環(huán)的實(shí)例包括，但不限于吖啶基；吖辛因基；苯并咪唑基；苯并呋喃基；苯并硫代呋喃基；苯并噻吩基；苯并唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；苯并四唑基；苯并異唑基；苯并異噻唑基；苯并咪唑啉基；咔唑基；4aH-咔唑基；咔啉基；苯并二氫吡喃基；苯并吡喃基；肉啉基；十氫喹啉基；2H，6H-1，5，2-二噻嗪基；二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃；呋喃基；呋咱基；咪唑烷基；咪唑啉基；咪唑基；1H-吲唑基；indolenyl；二氫吲哚基；中氮茚基；吲哚基；3H-吲哚基；異苯并呋喃基；異苯并二氫吡喃基；異吲唑基；異二氫吲哚基；異吲哚基；異喹啉基；異噻唑基；異唑基；亞甲二氧基苯基；嗎啉基；萘啶基；八氫異喹啉基；二唑基；1，2，3-二唑基；1，2，4-二唑基；1，2，5-二唑基；1，3，4-二唑基；唑啉基；唑基；唑烷基；嘧啶基；菲啶基；菲咯啉基；吩嗪基；吩噻嗪基；phenoxathiinyl；吩嗪基；2，3-二氮雜萘基；哌嗪基；哌啶基；哌啶酮基；4-哌啶酮基；胡椒基；喋啶基；嘌呤基；吡喃基；吡嗪基；吡唑烷基；吡唑啉基；吡唑基；噠嗪基；吡啶并唑；吡啶并咪唑；吡啶并噻唑；吡啶基；吡啶基；嘧啶基；吡咯烷基；吡咯啉基、2H-吡咯基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；4H-喹啉嗪基；喹喔啉基、奎寧環(huán)基；四氫呋喃基；四氫異喹啉基；四氫喹啉基；四唑基；6H-1，2，5-噻二嗪基；1，2，3-噻二唑基；1，2，4-噻二唑基；1，2，5-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；噻蒽基；噻唑基；噻吩基；噻吩并噻唑基；噻吩并唑基；噻吩并咪唑基；噻吩基；三嗪基；1，2，3-三唑基；1，2，4-三唑基；1，2，5-三唑基；1，3，4-三唑基；和呫噸基。優(yōu)選的雜環(huán)包括，但不限于，吡啶基；呋喃基；噻吩基；吡咯基；吡唑基；吡咯烷基；咪唑基；吲哚基；苯并咪唑基；1H-吲唑基；唑烷基；苯并三唑基；苯并異唑基；羥吲哚基；苯并唑啉基；和鄰氨苯基乙?；?isatinoyl)。還包括含有諸如上述雜環(huán)的稠環(huán)和螺環(huán)化合物。通常的烴芳基為具有一個(gè)環(huán)的苯基。兩個(gè)環(huán)的烴芳基包括萘基、茚基、苯并環(huán)辛烯基、苯并環(huán)庚烯基、并環(huán)戊二烯基和甘菊環(huán)基，以及其部分氫化的類似物，如二氫化茚基和四氫化萘基。三個(gè)環(huán)的烴芳基的實(shí)例包括acephthylenyl、芴基、phenalenyl、菲基和蒽基。芳基還包括雜單環(huán)芳基，即單環(huán)雜芳基，如噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；及其氧化的同系物，如吡啶酮基、唑酮基、吡唑酮基、異唑酮基和噻唑酮基。對應(yīng)的氫化(即非芳族)的雜單環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基和哌啶子基、哌嗪基以及嗎啉子基和嗎啉基。芳基還包括稠合的雙環(huán)雜芳基，如吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、苯并吡喃基、異苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹諾酮基、喹諾酮基、萘啶基和喋啶基，以及部分氫化的類似物，如苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基和四氫吲哚基。芳基還包括稠合的三環(huán)基團(tuán)，如phenoxathiinyl、咔唑基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基和二苯并呋喃基。某些典型的芳基包括取代的或未取代的5-和6-元單環(huán)基團(tuán)。在另一方面，各Ar基團(tuán)可選自取代的或未取代的苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基。進(jìn)一步的實(shí)例包括取代的或未取代的苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。此處所用的術(shù)語“胺”或“氨基”是指式-NRaRb的未取代的或取代的基團(tuán)，其中Ra和Rb各自獨(dú)立是氫、烷基、芳基或雜環(huán)基，或者Ra和Rb與其相連的氮原子一起形成在環(huán)中具有3-8個(gè)原子的環(huán)基團(tuán)。因此，除另有說明，術(shù)語氨基包括環(huán)氨基，如哌啶基或吡咯烷基。因此，此處所用的術(shù)語“烷基氨基”指具有與其相連的氨基的烷基。適合的烷基氨基包括具有1至約12個(gè)碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子。術(shù)語氨基包括其中氮原子與至少一個(gè)碳或雜原子共價(jià)結(jié)合的化合物或基團(tuán)。術(shù)語“二烷基氨基”包括其中氮原子結(jié)合至少兩個(gè)烷基的基團(tuán)。術(shù)語“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮原子分別結(jié)合至少一或兩個(gè)芳基的基團(tuán)。術(shù)語“烷基芳基氨基”指結(jié)合至少一個(gè)烷基和至少一個(gè)芳基的氨基。術(shù)語“烷基氨基烷基”指被烷基氨基取代的烷基、鏈烯基或炔基。術(shù)語“酰胺”或“氨基羰基”包括包含結(jié)合羰基或硫代羰基的碳的氮原子的化合物或基團(tuán)。術(shù)語“烷硫基”是指具有與其相連的巰基的烷基。適合的烷硫基包括具有1至約12個(gè)碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子。此處所用的術(shù)語“烷基羧基”是指具有與其相連的羧基的烷基。此處所用的術(shù)語“烷氧基”是指具有與其相連的氧原子的烷基。代表性的烷氧基包括具有1至約12個(gè)碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。所述烷氧基可被諸如下列的基團(tuán)取代鏈烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根、亞膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺?；?、磺酸根、氨基磺?；⒒酋０坊?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳基或雜芳基基團(tuán)。鹵素取代的烷氧基的實(shí)例包括，但不限于，氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟甲氧基、氯代甲氧基、二氯代甲氧基、三氯甲氧基等，以及全鹵代烷氧基。術(shù)語“?；被笔侵钙渲邪被c?；噙B的基團(tuán)。例如，所述?；被ㄍ榛驶被?、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?。術(shù)語“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括以上所述的烷基，還包括取代所述烴骨架的一或多個(gè)碳的氧、氮或硫原子。術(shù)語“羰基”或“羧基”包括含有一個(gè)通過雙鍵與氧原子連接的碳原子的化合物或基團(tuán)。含有羰基基團(tuán)的實(shí)例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。術(shù)語“醚”或“醚性的”包括含有一個(gè)與兩個(gè)碳原子鍵合的氧原子的化合物或基團(tuán)。例如，醚或醚性基團(tuán)包括所指的被烷氧基取代的烷基、鏈烯基或炔基的“烷氧基烷基”?！盎撬狨ァ被桥c碳原予鍵合的-SO3H或-SO3-X+，其中X+是陽性相反離子基團(tuán)。類似地，“磺酸”化合物具有與碳原子鍵合的-SO3H或-SO3-X+基團(tuán)，其中X+是陽離子。此處所用術(shù)語“硫酸根”是與碳原子鍵合的-OSO3H或-OSO3-X+基因，及“硫酸”化合物具有與碳原子鍵合的-SO3H或-OSO3-X+基團(tuán)，其中X+是陽離子基團(tuán)。在本發(fā)明中，適合的陽離子基團(tuán)可以是氫原子。在某些情況下，所述陽離子基團(tuán)實(shí)際上可以是所述治療性化合物上的另一個(gè)基團(tuán)，其在生理pH下帶有正電荷，例如氨基。要求“相反離子”保持親電性。陰性相反離子的實(shí)例包括鹵化物、三氟甲磺酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、氰化物、烷基羧酸鹽、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑、醇鹽、硫醇鹽、烷基磺酰氧基、鹵代烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫酸氫鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡糖庚酸鹽或乳糖酸鹽。含有與陰離子基團(tuán)共價(jià)鍵合的陽離子基團(tuán)的化合物可被稱為“內(nèi)鹽”。術(shù)語“硝基”指-NO2；術(shù)語“鹵素”或“鹵代基”或“鹵代”表示-F、-Cl、-Br或-I；術(shù)語“硫醇”、“硫代”或“巰基”指-SH；術(shù)語“羥基”指-OH。術(shù)語“?；笔侵竿ㄟ^其碳原子連接于氫(如甲?；?、脂肪烴基(如乙酰基)、芳基(如苯甲酰基)等的羰基。術(shù)語“取代的?；卑ㄆ渲幸换蚨鄠€(gè)碳原子上的一或多個(gè)氫原子被諸如下列基團(tuán)取代的?；榛?、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根、亞膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺?；?、磺酸根、氨基磺?；⒒酋０坊?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳基或雜芳基基團(tuán)。除非另外指明，本發(fā)明化合物的化學(xué)基團(tuán)，包括上述討論的基團(tuán)，可以是“取代的或未取代的”。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語“取代的”指所述基團(tuán)在所述基團(tuán)上而非氫上有取代基(在多數(shù)情況下，取代氫)，從而使該分子具有所要求的功能。取代基的實(shí)例包括選自下列的基團(tuán)直或支鏈烷基(優(yōu)選C1-C5)、環(huán)烷基(優(yōu)選C3-C8)、烷氧基(優(yōu)選C1-C6)、硫代烷基(優(yōu)選C1-C6)、鏈烯基(優(yōu)選C2-C6)、炔基(優(yōu)選C2-C6)、雜環(huán)基、碳環(huán)基、芳基(如苯基)、芳氧基(如苯氧基)、芳烷基(如芐基)、芳氧基烷基(如苯氧基烷基)、芳基乙酰胺基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基羰基和芳基羰基或者其它此類酰基、雜芳基羰基和雜芳基，以及(CR’R”)0-3NR’R”(如-NH2)、(CR’R”)0-3CN(如-CN)、-NO2、鹵素(如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)0-3C(鹵素)3(如-CF3)、(CR’R”)0-3CH(鹵素)2、(CR’R”)0-3CH2(鹵素)、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(如-SO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(如-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(如-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(取代的或未取代的苯基)、(CR’R”)0-3(C3-C8環(huán)烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(如-CO2H)和(CR’R”)0-3OR’，其中R’和R”各自獨(dú)立為氫、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基或芳基；或者任何天然存在的氨基酸的側(cè)鏈。在另一實(shí)施方案中，取代基可選自下列的基團(tuán)直或支鏈烷基(優(yōu)選C1-C5)、環(huán)烷基(優(yōu)選C3-C8)、烷氧基(優(yōu)選C1-C6)、硫代烷基(優(yōu)選C1-C6)、鏈烯基(優(yōu)選C2-C6)、炔基(優(yōu)選C2-C6)、雜環(huán)基、碳環(huán)基、芳基(如苯基)、芳氧基(如苯氧基)、芳烷基(如芐基)、芳氧基烷基(如苯氧基烷基)、芳基乙酰胺基、烷基芳基、雜芳基烷基、烷基羰基和芳基羰基或者其它此類?；?、雜芳基羰基或雜芳基，(CR’R”)0-10NR’R’(如-NH2)、(CR’R”)0-10CN(如-CN)、-NO2、鹵素(如F、Cl、Br或I)、(CR’R”)0-10C(鹵素)3(如-CF3)、(CR’R”)0-10CH(鹵素)2、(CR’R”)0-10CH2(鹵素)、(CR’R”)0-10CONR’R”、(CR’R”)0-10(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-10S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-10CHO、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H、(CR’R”)0-10S(O)0-3R’(如-SO3H)、(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H(如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-10S(CR’R”)0-3H(如-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-10OH(如-OH)、(CR’R”)0-10COR’、(CR’R”)0-10(取代的或未取代的苯基)、(CR’R”)0-10(C3-C8環(huán)烷基)、(CR’R”)0-10CO2R’(如-CO2H)和(CR’R”)0-10OR’，或者任何天然存在的氨基酸的側(cè)鏈；其中R’和R”各自獨(dú)立為氫、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基或芳基；或者R’和R”一起構(gòu)成亞芐基或-(CH2)2O(CH2)2-基團(tuán)。應(yīng)清楚“取代”或“由…取代”包括暗示的條件是這些取代合乎被取代的原子和取代基的可允許的化合價(jià)，并且所述取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，例如，不自發(fā)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，如重排、環(huán)合、消除等。此處所用的術(shù)語“取代的”意指包括所有允許的有機(jī)化合物的取代基。廣義地講，可允許的取代基包括有機(jī)化合物的非環(huán)狀和環(huán)狀、支鏈和非支鏈、碳環(huán)和雜環(huán)、芳族和非芳族的取代基。所述可允許的取代基可以是一個(gè)或多個(gè)。在某些實(shí)施方案中，“取代基”可選自例如鹵代基、三氟甲基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜環(huán)基、芳基烷基以及芳基(包括雜芳基)。本發(fā)明的化合物包括，例如式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。在其它的實(shí)施方案中，m是0、1或2。在另一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，n是0、1或2。在另一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R3是芳基，例如雜芳基或苯基。在另一實(shí)施方案中，Z為S(O)2。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物為式(II)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中R4各自獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、硫醇基、氨基、氰基、硝基、烷基、芳基、碳環(huán)或雜環(huán)基；J不存在，或者是氧、氮、硫，或者是選自但不限于下列的二價(jià)連接部分低級亞烷基、亞烷基氧基、亞烷基氨基、亞烷基硫基、亞烷基氧基烷基、亞烷基氨基烷基、亞烷基硫基烷基、鏈烯基、鏈烯基氧基、鏈烯基氨基或鏈烯基硫基；以及q為1、2、3、4或5；條件是當(dāng)J是共價(jià)鍵，n是1，m是0或1，X是氧，R4是氫時(shí)，R2不是氫或酰基；條件是當(dāng)q是1，m是0，n是1，J是共價(jià)鍵，R4是對位上的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯代、溴代、羥基，或碘代，X是氧時(shí)，R2不是氫；條件是當(dāng)q是2，m是0，n是1，J是共價(jià)鍵，R4是鄰位和對位上的甲基，X是氧時(shí)，R2不是氫；條件是當(dāng)q是2，m是0，n是1，J是共價(jià)鍵，R4是2和6位上的氯代，X是氧時(shí)，R2不是酰基。在其它的實(shí)施方案中，R4是芳基，例如取代的或未取代的苯基。在另一實(shí)施方案中，R4是鹵素(例如氯、氟、溴或碘)。在另一實(shí)施方案中，R4是烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、三氟甲基等。在另一實(shí)施方案中，J不存在或者是氧。在其它的實(shí)施方案中，m是1或n是1。在另一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述化合物可以是R-或S-異構(gòu)體。在另一實(shí)施方案中，所述化合物選自下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和酯在進(jìn)一步實(shí)施方案中，所述化合物選自下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和酯在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物不是一下文獻(xiàn)中所述的化合物Xu，Tet.Assym.(2002)13(11)，1129-1134，Higashuira等，J.Chem.Soc.PerkinsTrans.1989，(8)，1479-81；Gennari等，Chemistry，J.Europ.(1998)，4(10)，1924-1931；Gennari等，J.Org.Chem.，(1998)，63(16)，5312-5313；deBont等，Biorg.&Med.Chem.Lett.(1996)，6(24)，3035-3040；Gude，Tet.Lett.，(1996)，37(47)，8589-8592；Higashiura，J.Org.Chem.(1992)，57(2)，764-6；Higashuira等，JP02115147A2；EndersSynlett，(2002)(2)，304-306；Abbenante等，Aus.J.Chem.(1997)，50(6)，523-527；Cordero等，Eur.J.Org.Chem.(2002)(8)，1407-1411；Kerr等，Mol.Neuropharm.(1992)，2(2)，159-61；Ong.J等，J.Pharmacol.(1991)205(3)，319-22；Aboskalova等，Z.Org.Khimii(1991)27(6)，1357-8；Meyle等，LiebigsAnnalenderChemie，(1985)(4)802-12；Potapov等，Z.ObschcheiKhimii(1959)，29953-4；Latif等，J.Ind.Chem.Soc.(1959)，36，212-14；Terent’ev等，Z.ObschcheiKhimii(1959)，29，949-52；Terent’evZ.ObschcheiKhimii(1956)，262934-7；PalazzoGazz.Chim.Ital.(1949)7913-24；Lambert等，J.Chem.Soc.Abs.(1949)46-49；和Sheehan，J.Org.Chem.(1975)40(8)，1179。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物為式(III)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；q為1、2、3、4或5；R1為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基，或是與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R5選自氫、鹵素、氨基、硝基、羥基、羰基、硫醇基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、?；?、烷基氨基和?；被籷為選自1-5的整數(shù)；J不存在，或者是氧、氮、硫，或者是選自但不限于下列的二價(jià)連接部分低級亞烷基、亞烷基氧基、亞烷基氨基、亞烷基硫基、亞烷基氧基烷基、亞烷基氨基烷基、亞烷基硫基烷基、鏈烯基、鏈烯基氧基、鏈烯基氨基或鏈烯基硫基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物為下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥在進(jìn)一步實(shí)施方案中，m是0。本發(fā)明化合物的實(shí)例包括下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥本發(fā)明化合物的其它實(shí)例包括表2中的化合物表2在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(V)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中R6是取代的或未取代的雜環(huán)基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，m是0或1。在另一實(shí)施方案中，n是0或1。在另一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R6是噻唑基、唑基、吡唑基、吲哚基、吡啶基、噻嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、二氫咪唑基、二氫噻唑基、唑烷基、噻唑烷基、四氫嘧啶基或嗪基。在另一實(shí)施方案中，Z是S(O)2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明未涉及WO00/64420和WO96/28187中所述的化合物。在該實(shí)施方案中，本發(fā)明未涉及使用WO00/64420和WO96/28187中所述的化合物治療其中所述疾病或病癥的方法。在一進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及使用WO00/64420和WO96/28187中所述的化合物用于本發(fā)明中所述的方法的方法，本發(fā)明所述的方法在WO00/64420和WO96/28187中未公開。WO00/64420和WO96/28187均全文通過引用結(jié)合到本發(fā)明中?；颊吆突颊呷盒g(shù)語“患者”包括其中可出現(xiàn)癲癇、癲癇發(fā)生、癲癇發(fā)作、驚厥或淀粉樣變性或者容易患有癲癇、癲癇發(fā)生、癲癇發(fā)作、驚厥或淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的活的有機(jī)體，淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病有例如阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征、CAA、透析相關(guān)(β2M)的淀粉樣變性、繼發(fā)性(AA)淀粉樣變性、原發(fā)性(AL)淀粉樣變性、遺傳性淀粉樣變性、糖尿病等?；颊叩膶?shí)例包括人、雞、鴨、北京鴨、鵝、猴、牛、兔、羊、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠及其轉(zhuǎn)基因物種?？刹捎靡阎姆椒?，以有效調(diào)節(jié)患者淀粉樣蛋白聚集或淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的毒性的劑量及給藥時(shí)間，可對患者給予本發(fā)明的組合物，這將在本文中進(jìn)一步說明。必須達(dá)到治療效果的治療化合物的有效量可根據(jù)諸如以下因素變化患者臨床部位已沉積的淀粉樣蛋白的量、患者的年齡、性別和體重以及治療化合物調(diào)節(jié)患者淀粉樣蛋白聚集的能力?？烧{(diào)節(jié)劑量方案以提供最佳的治療響應(yīng)。例如，可以每日以數(shù)個(gè)分劑量給藥，或者可按治療情況的緊急所示，按比例降低該劑量。在本發(fā)明的一示例中，患者為人。例如，所述患者為30歲以上的人、40歲以上的人、50歲以上的人、60歲以上的人、70歲以上的人、80歲以上的人、85歲以上的人、90歲以上的人或95歲以上的人。所述患者可以是女人，包括絕經(jīng)后的女人，她可正在進(jìn)行激素(雌激素)替代治療。所述患者可以是男人。在另一實(shí)施方案中，所述患者年齡在40歲以下?；颊呖梢允怯谢及柎暮Ｄ喜★L(fēng)險(xiǎn)的人，例如年齡40歲以上或者有易患阿爾茨海默氏病體質(zhì)的人。在科學(xué)文獻(xiàn)中確定的或提出的易患阿爾茨海默氏病的因素包括其中基因型易患阿爾茨海默氏病的人；易使人患有阿爾茨海默氏病的環(huán)境因素；易使人患有阿爾茨海默氏病的由病毒或細(xì)菌物感染的既往史；以及易使人患有阿爾茨海默氏病的血管因素。患者還具有一或多種以下風(fēng)險(xiǎn)因素心血管疾病(如冠狀動脈的動脈粥樣硬化、心絞痛和心肌梗塞)或腦血管疾病(如顱骨內(nèi)或顱骨外動脈的動脈粥樣硬化、中風(fēng)、昏厥以及瞬間缺血性休克)，如高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、吸煙、家族性冠心病或有冠心病既往史、腦血管病以及心血管病。一般將高膽固醇血癥定義為血漿總膽固醇濃度大于約5.2mmol/L(約200mg/dL)。現(xiàn)認(rèn)為幾種基因類型易使人患有阿爾茨海默氏病。它們包括與家族性阿爾茨海默氏病相關(guān)的基因類型，如早老素-1、早老素-2以及淀粉樣前體蛋白(APP)錯(cuò)義突變體，以及現(xiàn)在認(rèn)為能增加獲得偶發(fā)性(遲發(fā)型)阿爾茨海默氏病的風(fēng)險(xiǎn)的α-2-巨球蛋白和LRP-1基因型。E.vanUden等，J.Neurosci.22(21)，9298-304(2002)；J.J.Goto等，J.Mol.Neurosci.19(1-2)，37-41(2002)。另一種產(chǎn)生阿爾茨海默氏病的基因風(fēng)險(xiǎn)因素為ApoE的突變體，ApoE是編碼載脂蛋白(尤其是apoE4基因型)的基因，它是低密度脂蛋白顆粒的成分。WJStrittmatter等，Annu.Rev.Neurosci.19，53-77(1996)。各種ApoE等位基因改變發(fā)生阿爾茨海默氏病的可能性的分子機(jī)理尚未清楚，但是ApoE在膽固醇代謝中的作用與將膽固醇代謝與阿爾茨海默氏病關(guān)聯(lián)的事實(shí)的增長一致。例如，最近發(fā)現(xiàn)長期使用降低膽固醇的藥物(如他丁類)與降低阿爾茨海默氏病的發(fā)生有關(guān)，并且現(xiàn)已表明降低膽固醇藥物能降低APP轉(zhuǎn)基因小鼠的病理學(xué)。這些和其它研究提示膽固醇可影響APP過程?，F(xiàn)已認(rèn)為ApoE4能改變Aβ運(yùn)輸(進(jìn)出大腦)，并促進(jìn)Aβ在大腦中的保留。還認(rèn)為ApoE4促進(jìn)APP形成Aβ?，F(xiàn)已提出環(huán)境因素是作為易使患者患有阿爾茨海默氏病的因素，其包括接觸鋁，盡管流行學(xué)跡象并不明確。另外，某些病毒或細(xì)菌物的預(yù)先感染可以使患者患有阿爾茨海默氏病，包括單純皰疹病毒和衣原體肺炎。最后，其它易患阿爾茨海默氏病的因素可包括心血管或腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括吸煙、高血壓和糖尿病?！鞍柎暮Ｄ喜〉娘L(fēng)險(xiǎn)”還包括任何其它的以上未列的或尚未確定的易患病因素，包括由腦損傷、藥物、飲食或生活方式引起的增加阿爾茨海默氏病風(fēng)險(xiǎn)的因素。本發(fā)明方法可用于以下一或多種用途預(yù)防阿爾茨海默氏病、治療阿爾茨海默氏病，或緩解阿爾茨海默氏病的癥狀或者調(diào)節(jié)淀粉樣β(Aβ)肽的產(chǎn)生或水平。在一實(shí)施方案中，所述人在編碼β-淀粉樣前體蛋白、早老素-1或早老素-2的基因中攜帶一種或多種突變體。在另一實(shí)施方案中，所述人攜帶載脂蛋白ε4基因。在另一實(shí)施方案中，所述人具有阿爾茨海默氏病或癡呆病的家族史。在另一實(shí)施方案中，所述人具有三(染色)體細(xì)胞21(唐氏綜合征)。在另一實(shí)施方案中，所述患者具有正常或較低的血漿總血膽固醇水平。在另一實(shí)施方案中，血漿總血膽固醇水平低于約200mg/dL，或低于約180mg/dL，及它可在約150-約200mg/dL范圍內(nèi)。在另一實(shí)施方案中，總LDL膽固醇水平低于約100mg/dL，或低于約90mg/dL，其范圍可在約30至約100mg/dL。對本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員來講，測量血漿總血膽固醇和總LDL膽固醇的方法是熟知的方法，所述方法例如包括于通過引用結(jié)合到本發(fā)明中的WO99/38498的第11頁中公開的那些方法。測量血漿中其它固醇水平的方法公開于H.Gylling等，“SerumSterolsDuringStanolEsterFeedinginaMildlyHypercholesterolemicPopulation”，J.LipidRes.40593-600(1999)。在另一實(shí)施方案中，所述患者具有升高的血漿總血膽固醇水平。在另一實(shí)施方案中，血漿總膽固醇水平至少約200mg/dL，或者至少約220mg/dL，其范圍可在約200至約1000mg/dL。在另一實(shí)施方案中，所述患者具有升高的總LDL膽固醇水平。在另一實(shí)施方案中，總LDL膽固醇水平大于約100mg/dL，或者更大于約110mg/dL，其范圍可在約100至約1000mg/dL。在另一實(shí)施方案中，人的年齡至少約40歲。在另一實(shí)施方案中，人的年齡至少約60歲。在另一實(shí)施方案中，人的年齡至少約70歲。在另一實(shí)施方案中，人的年齡至少約80歲。在另一實(shí)施方案中，人的年齡至少約85歲。在另一實(shí)施方案中，人的年齡在約60-100歲之間。在另一進(jìn)一步的實(shí)施方案中，通過診斷大腦成像技術(shù)，例如測量大腦活性、噬斑沉積或大腦萎縮，顯示所述患者處于患病風(fēng)險(xiǎn)中。在另一進(jìn)一步的實(shí)施方案中，通過認(rèn)知測試，例如臨床癡呆等級(“CDR”)、阿爾茨海默氏病評價(jià)的認(rèn)知-等級(“ADAS-Cog”)或者輕微-精神狀態(tài)檢查(“MMSE”)，顯示所述患者處于患病風(fēng)險(xiǎn)中。在認(rèn)知測試中，與類似年齡或教育背景的先前的對照組比較，患者可呈現(xiàn)出低于平均分的分?jǐn)?shù)。與相同或類似認(rèn)知測試中患者的前期分?jǐn)?shù)相比，他們還可能呈現(xiàn)出降低的分?jǐn)?shù)。在測定CDR中，評估和評價(jià)患者一般在以下六個(gè)種類的認(rèn)知和行為中的每一項(xiàng)進(jìn)行記憶、方向感、判斷和解決問題、公共事務(wù)、家庭和嗜好以及個(gè)人護(hù)理。該評估可包括由患者(優(yōu)選非常了解患者的確證者)提供的歷史信息。在各自這些方面評估和評價(jià)患者，并測定鑒定等級(0、0.5、1.0、2.0或3.0)。0等級被認(rèn)定為正常。1.0等級被認(rèn)定對應(yīng)于中等癡呆。CDR0.5的患者被定性為中度健忘癥、部分記憶事件和“良性”健忘癥。在一實(shí)施方案中，所評估的患者CDR等級在0以上、約0.5以上、約1.0以上、約1.5以上、約2.0以上、約2.5以上或約3.0以上。另一測試是輕微-精神狀態(tài)檢查(MMSE)，見Folstein“Mini-mentalstate.Apracticalmethodforgradingthecognitivestateofpatientsfortheclinician”，J.Psychiatr.Res.12189-198，1975中所述。MMSE評估全球智力退化的出現(xiàn)。還可參見Folstein“Differentialdiagnosisofdementia.Theclinicalprocess”，PsychiatrClinNorthAm.2045-57，1997。MMSE是指評估癡呆癥的發(fā)生以及全球智力退化的出現(xiàn)，如阿爾茨海默氏病和多樣癡呆癥。MMSE的得分為1-30。MMSE不評估基本認(rèn)知潛能，如所謂的IQ試驗(yàn)。代替地是，它檢測智力技巧。在MMSE目標(biāo)測試中，人“正?！钡闹橇δ芰Φ梅譃椤?0”(但是，在IQ試驗(yàn)中，MMSE得分30的人得分比“正常值”低得多)。參見，例如Kaufer，J.Neuropsychiatry.Clin.Neurosci.1055-63，1998；Becke，AlzheimerDisAssocDisora.1254-57；Ellis，Arch.Neurol.55360-365，1998；Magni，Int.Psychogeriatr.8127-134，1996；Monsch，ActaNeurol.Scand.92145-150，1995。在一實(shí)施方案中，患者的得分在至少一次MMSE中低于30分。在另一實(shí)施方案中，患者得分低于約28，低于約26，低于約24，低于約22，低于約20，低于約18，低于約16，低于約14，低于約12，低于約10，低于約8，低于約6，低于約4，低于約2或低于約1。另一種評估認(rèn)知能力(尤其是阿爾茨海默氏病)的方法是阿爾茨海默氏病評估等級(ADAS-Cog)或者一種稱之為標(biāo)準(zhǔn)化的阿爾茨海默氏病評估等級(SADAS)的修訂方法。它是在阿爾茨海默氏病及以認(rèn)知缺損為特征的相關(guān)疾病的臨床藥物實(shí)驗(yàn)中常用的有效方法。未將SADAS和ADAS-Cog設(shè)計(jì)為診斷阿爾茨海默氏病的方法；他們用于定性癡呆病的癥狀，并且是癡呆病發(fā)展的相對敏感的指標(biāo)(參見，例如，Doraiswamy，Neurology481511-1517，1997；和Standish，J.Am.Geriatr.Soc.44712-716，1996)。每年未治愈阿爾茨海默氏病患者的年度惡化大為約8個(gè)點(diǎn)(參見，例如，Raskind，MPrim.CareCompanionJClinPsychiatry2000Aug；2(4)134-138)。ADAS-Cog指使用調(diào)查表以70-點(diǎn)的規(guī)模測量如在AD中所見的認(rèn)知力降低的發(fā)展和嚴(yán)重程度。ADAS-cog等級將錯(cuò)誤答案的數(shù)量定量。因此，在該等級中高分表示認(rèn)知降低的更嚴(yán)重的情況。在一實(shí)施方案中，患者的分?jǐn)?shù)大于0、大于約5、大于約10、大于約15、大于約20、大于約25、大于約30、大于約35、大于約40、大于約45、大于約50、大于約55、大于約60、大于約65、大于約68或約70。在另一實(shí)施方案中，患者未呈現(xiàn)阿爾茨海默氏病的癥狀。在另一實(shí)施方案中，患者為年齡是至少40歲的人，并且未呈現(xiàn)阿爾茨海默氏病的癥狀。在另一實(shí)施方案中，患者為年齡是至少40歲的人，并且呈現(xiàn)一或多種阿爾茨海默氏病的癥狀。在另一實(shí)施方案中，患者患有中度認(rèn)知損傷。在另一實(shí)施方案中，患者的CDR等級為約0.5。在另一實(shí)施方案中，患者具有前驅(qū)性的阿爾茨海默氏病。在另一實(shí)施方案中，患者具有腦淀粉樣蛋白血管病。通過應(yīng)用本發(fā)明方法，可將患者血漿或腦脊髓液(CSF)中的淀粉樣β肽的水平從治療前水平降低約10至約100％，甚至約50至約100％。在另一實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法治療前，患者血和CSF中淀粉樣Aβ40和Aβ42肽水平升高，大于約10pg/mL，或大于約20pg/mL，或大于約35pg/mL或甚至大于約40pg/mL。在另一實(shí)施方案中，淀粉樣Aβ42肽升高的水平范圍為約30pg/mL至約200pg/mL。甚至至約500pg/mL。本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚隨著阿爾茨海默氏病發(fā)展，可測定到的CSF中的Aβ肽水平可從發(fā)病前的高水平降低。這種作用歸因于增加了Aβ肽在腦中的沉積，而不是正常的從腦中清除到CSF中。在另一實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法治療前，患者血和CSF中淀粉樣Aβ40肽水平升高，大于約5pgAβ42/mL，或大于約50pgAβ40/mL，或大于約400pg/mL。在另一實(shí)施方案中，淀粉樣Aβ40肽升高的水平范圍為約200pg/mL至約800pg/mL，甚至至約1000pg/mL。在另一實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法治療前，患者的CSF中淀粉樣Aβ42肽水平升高，大于約5pg/mL，或大于約10pg/mL，或大于約200pg/mL，或大于約500pg/mL。在另一實(shí)施方案中，淀粉樣β肽的水平范圍可為約10pg/mL至約1000pg/mL。甚至為約100pg/mL至約1000pg/mL。在另一實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法治療前，患者CSF中淀粉樣Aβ40肽水平升高，大于約10pg/mL，或大于約50pg/mL、甚至大于約100pg/mL。在另一實(shí)施方案中，淀粉樣β肽的水平范圍為約10pg/mL至約1000pg/mL?；颊吣X、CSF、血或血漿中淀粉樣β肽的量可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(“ELISA”)或定量免疫印跡實(shí)驗(yàn)方法或者定量SELDI-TOF評估，例如Zhang等，J.Biol.Chem.274，8966-72(1999)和Zhang等，Biochemistry.40，5049-55(2001)中公開的方法。還可參見A.K.Vehmas等，DNACellBiol.20(11)，713-21(2001)，P.Lewczuk等，RapidCommun.MassSpectrom，17(12)，1291-96(2003)；B.M.Austen等，J.PeptideSci.6，459-69(2000)；以及H.Davies等，BioTechniques27，1258-62(1999)。用按本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式制備的腦或血液樣本進(jìn)行這些試驗(yàn)。測量淀粉樣β肽水平的另一有用的方法的實(shí)例為銪免疫試驗(yàn)(EIA)。參見WO99/38498第11頁?？蓪⒈景l(fā)明的方法用作治療患有阿爾茨海默氏病或癡呆癥的患者的療法，或者可將本發(fā)明的方法用作預(yù)防帶有諸如在患者中帶有例如APP基因、ApoE基因或者早老素基因中基因突變的傾向的患者的阿爾茨海默氏病或癡呆癥。患者可能患有(或者可能有產(chǎn)生傾向或者可能易于感染)血管性癡呆或老年性癡呆、中度認(rèn)知損傷，或早期阿爾茨海默氏病。除阿爾茨海默氏病外，患者可能患有其它淀粉樣蛋白相關(guān)疾病，如腦淀粉樣蛋白血管病，或者患者可能有淀粉樣蛋白沉積，尤其是患者腦中的淀粉樣蛋白β淀粉樣沉積。治療癲癇發(fā)生、癲癇的方法及本發(fā)明的其它方法在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抑制患者癲癇發(fā)生的方法。所述方法包括給予需要的患者有效量的化合物(如本發(fā)明的抗癲癇發(fā)生藥物，如本文的所述化學(xué)式的化合物)，所述化合物調(diào)節(jié)與癲癇發(fā)生有關(guān)的途徑中的進(jìn)程，由此抑制患者的癲癇發(fā)生。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，患者需要通過本發(fā)明方法治療，或者選擇有此治療需要的患者。有此治療需要的患者是本領(lǐng)域公認(rèn)的，包括已鑒定為患有與淀粉樣蛋白沉積或淀粉樣變性有關(guān)的疾病或病癥的患者，所述患者具有這類疾病或病癥的癥狀，或者面臨著這種疾病或病癥的危險(xiǎn)，并且這些患者希望在診斷(如醫(yī)學(xué)診斷)的基礎(chǔ)上得益于治療(治愈、愈合、預(yù)防、緩解、減輕、改變、補(bǔ)救、改善、改進(jìn)或影響所述疾病或病癥、所述疾病或病癥的癥狀或所述疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn))。術(shù)語“抗癲癇發(fā)生藥物”包括能夠例如抑制癲癇發(fā)生、抑制突觸GABA的吸收、阻斷GABA的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GAT-1、GAT-2或GAT-3、抑制谷氨酸鹽能激活，或者與NMDA受體作用(例如，在士的寧非敏感的甘氨酸共激動劑的位置)的藥物。抗癲癇發(fā)生藥物的實(shí)例包括本文所示的化學(xué)式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、N-取代的同系物及其前藥。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物作為GABA受體激動劑增加抑制作用，并抵制神經(jīng)遞質(zhì)(如谷氨酸鹽)的興奮毒性作用。神經(jīng)元之間的興奮性偶合的上調(diào)節(jié)部分由N-甲基-D-天門冬氨酸鹽(NMIDA)受體介導(dǎo)，神經(jīng)元之間的抑制性偶合的下調(diào)節(jié)部分由γ-氨基-丁酸(GABA)受體介導(dǎo)，兩者均與癲癇發(fā)生有關(guān)。與癲癇發(fā)生有關(guān)的途徑中的其它過程包括涉及癲癇發(fā)生的一氧化氮(NO)、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；當(dāng)過量釋放可介導(dǎo)神經(jīng)元破壞的鈣(Ca2+)的釋放；由于過量鋅(Zn2+)造成的神經(jīng)毒性；由于過量鋅(Fe2+)造成的神經(jīng)毒性；以及由于氧化細(xì)胞破壞造成的神經(jīng)毒性。因此，在某些實(shí)施方案中，給予患者抑制癲癇發(fā)生的藥物能夠抑制至少一種與癲癇發(fā)生有關(guān)的路徑中的一或多個(gè)過程。例如，用于抑制癲癇發(fā)生的藥物可降低腦組織中NO的釋放或者削弱腦組織中NO的癲癇發(fā)生作用；對抗NMDA受體；增加內(nèi)源性GABA抑制作用；阻斷電壓門控離子通道；降低陽離子(包括Ca2+、Zn2+或Fe2+)的釋放、游離濃度(如通過鰲合)，或其它降低癲癇發(fā)生作用；抑制氧化細(xì)胞損害等。在某些實(shí)施方案中，給予患者抑制癲癇發(fā)生的藥物能夠抑制能夠抑制至少一種與癲癇發(fā)生有關(guān)的路徑中的至少兩個(gè)過程。在一實(shí)施方案中，所述抗癲癇發(fā)生藥物對抗NMDA受體并增加內(nèi)源性GABA抑制作用。在某些實(shí)施方案中，可靜脈內(nèi)或口服給予所述抗癲癇發(fā)生藥物；例如，在口服或靜脈內(nèi)給藥步驟之后，通過活性轉(zhuǎn)運(yùn)穿梭機(jī)理，所述抗癲癇發(fā)生藥物被轉(zhuǎn)運(yùn)到患者的神經(jīng)系統(tǒng)中?；钚赞D(zhuǎn)運(yùn)穿梭的非限定實(shí)例為大的中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其能將氨基酸運(yùn)輸通過血腦屏障(BBB)。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗癲癇發(fā)生藥物通過與NMDA受體的甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)相互作用(例如結(jié)合)，可以對抗NMDA受體。在另一實(shí)施方案中，所述藥物通過降低神經(jīng)膠質(zhì)GABA吸收而增加GABA抑制作用。在某些其它實(shí)施方案中，所述方法還包括給予藥學(xué)上可接受的媒介物中的所述藥物，例如這樣所述抗癲癇發(fā)生藥物才適于口服或靜脈內(nèi)給藥。在另一實(shí)施方案中，所述化合物通過直接與GABA受體結(jié)合作用，并用作激動劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療(如預(yù)防、緩解、調(diào)節(jié)等)驚厥(如發(fā)作，如與癲癇、外傷等有關(guān)的發(fā)作)的方法。所述方法包括給予患者(例如患有，或有患驚厥或特征為驚厥或發(fā)作的病癥的風(fēng)險(xiǎn)的患者)有效量的本發(fā)明的抗癲癇發(fā)生的化合物的步驟，從而預(yù)防驚厥傾向性的發(fā)展。本發(fā)明抗癲癇發(fā)生藥物的實(shí)例包括本發(fā)明中的任何化學(xué)式的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供同時(shí)抑制患者驚厥癥和癲癇發(fā)生的方法。所述方法包括給予需要的患者有效量的藥物，所述藥物(a)阻斷鈉或鈣離子通道，或者打開鉀或氯離子通道；及(b)具有至少一種選自下列的活性NMDA受體拮抗作用；增加內(nèi)源性GABA-介導(dǎo)的抑制作用；與NMDA受體的甘氨酸位點(diǎn)的結(jié)合；結(jié)合鈣；結(jié)合鐵；結(jié)合鋅；NO合酶抑制作用；以及抗氧化活性；由此抑制患者的癲癇發(fā)生。鈉或鈣離子通道的阻滯劑在本領(lǐng)域是熟知的，可用作本發(fā)明化合物和方法中的A部分。類似地，可用能打開鉀或氯離子通道的任何化合物作為本發(fā)明化合物和方法中的A部分。NMDA受體拮抗劑和內(nèi)源性GABA-介導(dǎo)的抑制作用的增強(qiáng)劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員來講也是了解的，可用于本發(fā)明的方法和化合物中。例如，2，3-喹喔啉二酮被報(bào)導(dǎo)具有NMDA受體拮抗活性(參見，如美國專利號5,721,234)。鈣和鋅螯合劑的實(shí)例包括本領(lǐng)域已知的螯合二價(jià)陽離子的部分，其包括(除上述提及的之外)乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇二(β-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四乙酸等。鐵螯合劑的實(shí)例包括腸桿菌素、吡哆醛異煙腙、N，N’-二(2-羥基苯甲?；?-乙二胺-N，N’-二乙酸(HBED)、1-取代的-2-烷基-3-羥基-4-吡啶酮，包括1-(2’-羧基乙基)-2-甲基-3-羥基-4-吡啶酮以及其它的本領(lǐng)域已知的螯合鐵的試劑。抑制NO合酶活性的化合物在本領(lǐng)域是已知的，包括例如Nγ-取代的精氨酸同系物(尤其是L構(gòu)型)，包括L-Nγ-硝基-精氨酸(腦NO合酶的專一性抑制劑)、L-Nγ-氨基-精氨酸和L-Nγ-烷基-精氨酸；或其酯類(例如甲酯)?？寡趸瘎┑膶?shí)例包括抗壞血酸、生育酚類(包括α-生育酚)等。本發(fā)明抗癲癇發(fā)生藥物的效力可通過篩選試驗(yàn)測定。例如，可用下文實(shí)施例中所述的1期癲癇發(fā)生的動物模型測定一個(gè)具體的化合物是否具有抗1期癲癇發(fā)生的抗癲癇活性。可采用Silver等所述的引發(fā)試驗(yàn)(Ann.Neurol.(1991)29356)，用大鼠(和篩選的候選藥物)作為慢性癲癇發(fā)生的模型。類似地，采用常規(guī)動物模型，如Hotrod，R.W.Eur.J.Pharmacol.(1979)5975-83中所述的小鼠模型，篩選用作驚厥藥的化合物。根據(jù)普通技術(shù)熟練專家已知的常規(guī)方法，可篩選用于例如結(jié)合或抑制受體或酶的化合物或藥效基團(tuán)。例如，與GABA吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合可通過Schlewer(Schlewer，J.等，J.Med.Chem.(1991)342547)改進(jìn)的Ramsey等的方法定量。與NMDA受體上甘氨酸位點(diǎn)的結(jié)合可根據(jù)kEMP，A.等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998)856547中所述的方法定量。對電壓門控Na+通道的作用可在體外通過大鼠海馬趾切片中的電壓鉗評估?，F(xiàn)認(rèn)為癲癇與或者通過增加興奮性(谷氨酸鹽能(glutaminergic))神經(jīng)傳遞或者通過降低抑制性(GABA)輸入而過度激活的神經(jīng)元電路有關(guān)。在GABA的合成、釋放或分解代謝中的突觸前變化以及GABA信號傳導(dǎo)中的突觸后變化都能降低該抑制性的輸入。GABAA受體與癲癇、癲癇狀態(tài)及其它癲癇癥狀的形式的發(fā)展有關(guān)。已表明在人和動物模型中，受體的亞單位組合物、亞單位結(jié)構(gòu)和結(jié)合的配體以及基因性改變中的突觸后變化都易對各種發(fā)作產(chǎn)生影響。GABAA受體通過將多個(gè)亞單位亞型裝配成五聚體形成。這種多聚體受體的組成隨著在發(fā)育和空間上有非常大的變化(在不同腦區(qū)域)。對藥物(如苯并二氮雜類(地西泮、勞拉西泮或midolazam))的各種藥理學(xué)響應(yīng)可根據(jù)形成這些受體的各種亞單位的普遍性決定。這些受體的組合還對不同的刺激產(chǎn)生響應(yīng)。例如，由毛果蕓香堿或紅藻氨酸誘發(fā)的急性發(fā)作(癲癇狀態(tài))可改變(降低)特殊的亞單位和GABAA受體亞單位組合物的表達(dá)?，F(xiàn)認(rèn)為這些變化是有時(shí)在癲癇中觀察到的某些藥物抗性的原因。在TLE人和動物模型中，均顯示α1亞型中的降低與CA1和CA2中間神經(jīng)元中的損失有關(guān)。GABAA受體激動劑能抑制動物模型中癲癇發(fā)作，而阻斷該受體的拮抗劑(荷包牡丹堿和木防己苦毒素)在體內(nèi)誘發(fā)癲癇發(fā)作。抑制GABA再吸收(噻加賓)或抑制GABA破損(氨己烯酸)的化合物是有效的抗驚厥劑。GABAA亞單位的各種突變導(dǎo)致家族性的癲癇形式，如發(fā)燒發(fā)作加上(降低受體介導(dǎo)的電流振幅的γ2突變)非兒童期癲癇(影響苯并二氮雜類結(jié)合空穴位并可能與其它內(nèi)源性未鑒定的配體相互作用的γ2L突變)或者青少年肌陣攣性癲癇(導(dǎo)致細(xì)胞表面受體表達(dá)降低的α1突變)。最后，β3亞單位敲除的小鼠呈現(xiàn)出癲癇發(fā)作以及功能性GABAA受體缺陷?，F(xiàn)認(rèn)為GABA功能紊亂在癲癇病發(fā)展中發(fā)揮作用。因此，用作GABAA受體激動劑的本發(fā)明化合物可為各種類型的癲癇提供有效的治療并可預(yù)防癲癇發(fā)生。采用實(shí)施例中所述的方法可鑒定GABAA受體激動劑。術(shù)語“抑制癲癇發(fā)生”包括部分和完全抑制癲癇發(fā)生以及該過程的逆轉(zhuǎn)。它還包括預(yù)防癲癇發(fā)生或預(yù)防疾病或者減慢癲癇發(fā)生的比率(例如大腦或中樞神經(jīng)組織的癲癇發(fā)生轉(zhuǎn)化速率的部分或完全終止)。還包括任何抑制或減慢發(fā)生在1期或2期癲癇發(fā)生中并導(dǎo)致組織(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)(例如大腦)組織中)癲癇發(fā)生變化的生化過程或事件的速率?？赏ㄟ^本發(fā)明化合物抑制的與癲癇發(fā)生有關(guān)的途徑的實(shí)例在下文中更詳細(xì)地討論。它還包括預(yù)防、減慢、中斷或逆轉(zhuǎn)癲癇發(fā)生的過程，即使導(dǎo)致治癲癇發(fā)作的腦組織產(chǎn)生變化。本發(fā)明中術(shù)語“驚厥病”或“驚厥癥”包括其中患者患有驚厥的病癥。驚厥癥包括但不限于癲癇、癲癇發(fā)作、非癲癇性驚厥以及由于給予患者驚厥劑或創(chuàng)傷的驚厥。術(shù)語“癲癇發(fā)生相關(guān)疾病”包括通過用本發(fā)明化合物可得到有利治療的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在一有利的實(shí)施方案中，所述神經(jīng)系統(tǒng)疾病是涉及或與大腦或其它神經(jīng)組織的癲癇發(fā)生轉(zhuǎn)化的過程或結(jié)果相關(guān)的疾病。癲癇發(fā)生相關(guān)的疾病的實(shí)例包括但不限于癲癇、腦外傷、神經(jīng)手術(shù)所致疾病、疼痛、休克、焦慮癥、精神分裂癥、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化、精神病、腦缺局部血、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、運(yùn)動神經(jīng)疾病、阿爾茨海默氏病、癡呆和其它疾病(人或動物)，其中NMDA受體的過度活性是所述疾病的至少部分的原因(參見，如Schoepp等，Eur.J.Pharmacol.203237-243(1991)；Leeson等，J.Med.Chem.341243-1252(1991)；Kulagowski等，J.Med.Chem.371402-1405(1994)；Mallamo等，J.Med.Chem.374438-4448(1991)及其其中的參考文獻(xiàn))。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還包括治療患者驚厥(如癲癇發(fā)作)的方法。該方法包括給予患者有效量的抗癲癇劑(如本文的所述化學(xué)式的化合物)。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及抑制患者癲癇發(fā)生的方法。該方法包括給予患者有效量的抗癲癇發(fā)生劑，如本文的所述化學(xué)式的化合物(如式I化合物)。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療癲癇發(fā)生相關(guān)疾病、癲癇或癲癇發(fā)作的方法。本發(fā)明還涉及治療患有癲癇發(fā)生相關(guān)疾病的患者的方法。該方法包括給予患者有效量的抗癲癇劑(如本文的所述化學(xué)式的化合物)?？芍瞥杀景l(fā)明治療組合物的其它抗驚厥發(fā)生藥物包括但不限于本發(fā)明所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酶、N-取代的同系物及其前藥。淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的治療本發(fā)明還涉及應(yīng)用本發(fā)明化合物及其藥用組合物治療和預(yù)防淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的方法?？梢越o予本發(fā)明的藥用組合物治療性地或預(yù)防性地治療與淀粉樣蛋白(如AL淀粉樣蛋白(λ或κ-鏈相關(guān)的，如淀粉樣蛋白λ、淀粉樣蛋白κ、淀粉樣蛋白κIV、淀粉樣蛋白λVI、淀粉樣蛋白γ、淀粉樣蛋白γ1)、Aβ、IAPP、β2M、AA或AH淀粉樣蛋白)纖維形成、聚集或沉積有關(guān)的疾病。本發(fā)明藥用組合物可采用任何下列機(jī)理緩解淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的過程(以下所列僅為說明并不做限定)減慢淀粉樣蛋白纖維形成或沉積的速率；減輕淀粉樣蛋白沉積的程度；抑制、降低或阻止淀粉樣蛋白纖維形成；抑制由淀粉樣蛋白誘發(fā)的神經(jīng)變性或細(xì)胞毒性；抑制淀粉樣蛋白誘發(fā)的炎癥；增強(qiáng)從腦中清除淀粉樣蛋白，例如增強(qiáng)腦中Aβ的降解，或促進(jìn)在纖維中構(gòu)成淀粉樣蛋白之前淀粉樣蛋白的清除。淀粉樣蛋白沉積的“抑制”包括預(yù)防或終止淀粉樣蛋白的形成，例如纖維形成，淀粉樣蛋白的清除(例如腦中的可溶性Aβ)，抑制或減慢患有淀粉樣變性患者(如已有淀粉樣蛋白沉積)的進(jìn)一步的淀粉樣蛋白沉積，以及減少或逆轉(zhuǎn)有淀粉樣變性發(fā)生跡象的患者的淀粉樣纖維生成或沉積。相對于未經(jīng)治療的患者，或相對于在治療前已治療的患者，測定對淀粉樣蛋白沉積的抑制作用，或例如通過臨床可測的改善的指標(biāo)，例如或在患有腦淀粉樣變性的患者的情況下測定，例如阿爾茨海默氏病或腦淀粉樣蛋白血管病患者，穩(wěn)定認(rèn)知功能或預(yù)防認(rèn)知功能的進(jìn)一步退化(即預(yù)防、減慢或終止疾病進(jìn)展)，或改善諸如CSF中Aβ或τ的濃度的參數(shù)進(jìn)行測定。淀粉樣蛋白沉積的“調(diào)節(jié)”不僅包括如上所定義的抑制，而且包括促進(jìn)淀粉樣蛋白沉積或纖維形成。因此，術(shù)語“調(diào)節(jié)”意指包括預(yù)防或終止淀粉樣蛋白的形成或積聚、抑制或減慢患有淀粉樣變性發(fā)生跡象的患者(如已有淀粉樣蛋白沉積)的進(jìn)一步的淀粉樣蛋白沉積，以及減少或逆轉(zhuǎn)有淀粉樣變性發(fā)生跡象的患者的淀粉樣蛋白積聚；以及促進(jìn)淀粉樣蛋白沉積，例如增大在體內(nèi)或在體外的淀粉樣蛋白沉積的速率或數(shù)量。促進(jìn)淀粉樣蛋白的化合物可用于淀粉樣變性的動物模型，例如使在短期內(nèi)在動物體內(nèi)出現(xiàn)淀粉樣蛋白的沉積成為可能，或在一段所選的時(shí)間段內(nèi)增加淀粉樣蛋白沉積成為可能。促進(jìn)淀粉樣蛋白的化合物可用于對在體內(nèi)抑制淀粉樣變性的化合物的篩選分析測試中，例如在動物模型、細(xì)胞分析測試以及對淀粉樣變性的體外分析測試中。可利用這種化合物例如為化合物提供更快或更靈敏的分析測試。相對于未經(jīng)治療的患者或相對于在治療前的已治療患者，測定淀粉樣蛋白積聚的調(diào)節(jié)。此處所用的患者的“治療”包括給予患者應(yīng)用或服用本發(fā)明組合物，或應(yīng)用或給予來自患者的細(xì)胞或組織本發(fā)明組合物，所述患者患有淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病或病癥、具有這種疾病或病癥的征狀，或具有患這種疾病或病癥的危險(xiǎn)(或易感染性)，其目的是治愈、治療、減輕、緩解、改變、補(bǔ)救、改進(jìn)、改善或影響所述疾病或病癥、所述疾病或病癥的征狀，或患這種疾病或病癥的危險(xiǎn)性(或易感染性)。術(shù)語“治療”指在治療或緩解損傷、病狀或癥狀中的任何成功跡象，包括任何客觀或主觀的參數(shù)，例如消除、減輕、削弱癥狀，或使損傷、病狀或癥狀更能為患者所忍受；減慢退化或衰退的速率；使退化的終點(diǎn)衰弱降低；改善患者的身體上或精神上的安寧；或在某些情況下預(yù)防癡呆的發(fā)生。癥狀的治療或緩解可基于客觀或主觀的參數(shù)，包括身體檢查的結(jié)果、精神病的評價(jià)，或認(rèn)知的測試，如CDR、MMSE、ADAS-Cog或本領(lǐng)域已知的其它測試法。例如，本發(fā)明的方法通過減慢認(rèn)知衰退的速率或減輕其程度，成功地治療患者的癡呆癥。在一實(shí)施方案中，術(shù)語“治療”包括保持患者的CDR等級在其基線等級或在0。在另一實(shí)施方案中，術(shù)語治療包括降低患者CDR等級約0.25或以上、約0.5或以上、約1.0或以上、約1.5或以上、約2.0或以上、約2.5或以上或約3.0或以上。在另一實(shí)施方案中，術(shù)語“治療”還包括與先前的對照組相比，降低患者CDR等級的增加率。在另一實(shí)施方案中，該術(shù)語包括降低患者CDR等級的增加率為相對于先前的或未治療的對照組增加為約5％或以上、約10％或以上、約20％或以上、約25％或以上、約30％或以上、約40％或以上、約50％或以上、約60％或以上、約70％或以上、約80％或以上、約90％或以上或約100％。在另一實(shí)施方案中，術(shù)語“治療”還包括在MMSE中保持患者的得分。術(shù)語“治療”包括增加患者的MMSE得分約1分、約2分、約3分、約4分、約5分、約7.5分、約10分、約12.5分、約15分、約17.5分、約20分或約25分。該術(shù)語還包括與先前的對照組相比，減小患者M(jìn)MSE得分的降低率。在另一實(shí)施方案中，該術(shù)語包括減小患者M(jìn)MSE得分的降低率為先前的或未治療的對照組的降低的約5％或以下、約10％或以下、約20％或以下、約25％或以下、約30％或以下、約40％或以下、約50％或以下、約60％或以下、約70％或以下、約80％或以下、約90％或以下或約100％或以下。在另一實(shí)施方案中，術(shù)語“治療”還包括在ADAS-Cog中保持患者的得分。術(shù)語“治療”包括降低患者的ADAS-Cog得分約1分或以上、約2分或以上、約3分或以上、約4分或以上、約5分或以上、約7.5分或以上、約10分或以上、約12.5分或以上、約15分或以上、約17.5分或以上、約20分或以上、約25分或以上。該術(shù)語還包括與先前的對照組相比，減小患者ADAS-Cog得分的增加率。在另一實(shí)施方案中，該術(shù)語包括減小患者ADAS-Cog得分的增加率為先前的或未治療的對照組的增加的約5％或以上、約10％或以上、約20％或以上、約25％或以上、約30％或以上、約40％或以上、約50％或以上、約60％或以上、約70％或以上、約80％或以上、約90％或以上或約100％。在另一實(shí)施方案中，術(shù)語“治療”，例如治療AA或AL淀粉樣變性，包括血清肌氨酸酐清除的增加，例如，增加肌氨酸酐的清除率10％或以上、20％或以上、50％或以上、80％或以上、90％或以上、100％或以上、150％或以上、200％或以上。術(shù)語“治療”還可包括緩解神經(jīng)病綜合征(NS)。也可包括緩解慢性腹瀉和/或體重的增加，例如，10％或以上、15％或以上，或20％或以上。不希望被理論束縛，在某些方面本發(fā)明的藥用組合物包含預(yù)防或抑制在腦中或其它影響的器官(局部作用)內(nèi)的或遍及全身(全身作用)的淀粉樣蛋白纖維形成的化合物。本發(fā)明的藥用組合物在進(jìn)入腦部后(在穿透血腦屏障后)或來自外周時(shí)，可有效控制淀粉樣蛋白沉積。當(dāng)在外圍作用時(shí)，藥用組合物的化合物可改變腦和血漿之間的淀粉樣生成的肽的平衡，促進(jìn)淀粉樣生成的肽離開腦部。它還可以促進(jìn)淀粉樣蛋白(可溶性)的清除(或分解代謝)，而后由于減少淀粉樣蛋白在諸如肝、脾、胰腺、腎、關(guān)節(jié)、腦等特定器官中的聚集，從而預(yù)防淀粉樣蛋白纖維的形成和沉積。淀粉樣生成的肽從腦部離開的增加可導(dǎo)致淀粉樣生成的肽在腦中濃度的降低，因此有助于減少淀粉樣生成肽的沉積。具體地講，藥物可降低淀粉樣β肽的水平，例如在CSF和血漿中的Aβ40和Aβ42的水平，或者該藥物可降低淀粉樣β肽的水平，例如在CSF中的Aβ40和Aβ42的水平，并能增加其在血漿中的水平?；蛘?，穿透腦部的化合物可通過直接作用于腦部淀粉樣生成的肽而控制沉積，例如通過保持其處于非纖維的形式或促使它從腦中的清除、通過增加它在腦中的降解，或保護(hù)腦細(xì)胞免受淀粉樣生成的肽的有害影響而進(jìn)行。藥物也可導(dǎo)致淀粉樣蛋白濃度的降低(即在特定的器官內(nèi)，從而達(dá)不到激發(fā)淀粉樣蛋白纖維形成或沉積所需要的臨界濃度)。此外，本文所述的化合物可抑制或降低淀粉樣蛋白和細(xì)胞表面組分(例如，基膜的糖胺聚糖或蛋白多糖的成分)之間的相互作用，由此抑制或降低該相互作用可產(chǎn)生可觀察到的神經(jīng)保護(hù)性和細(xì)胞保護(hù)性的效果。例如，所述化合物還可阻止淀粉樣肽與細(xì)胞表面的結(jié)合或粘附，已知該結(jié)合或粘附過程可導(dǎo)致細(xì)胞損傷或毒性。類似地，所述化合物可阻止淀粉樣蛋白-誘發(fā)的細(xì)胞毒性或小神經(jīng)膠質(zhì)的活化作用或淀粉樣蛋白-誘發(fā)的神經(jīng)毒性，或者抑制淀粉樣蛋白誘發(fā)的炎癥。所述化合物還可降低淀粉樣蛋白聚集、纖維形成或沉積的速率或量，或者所述化合物降低淀粉樣蛋白沉積的程度。前述作用機(jī)理不應(yīng)構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限定，原因是無須這些信息亦可進(jìn)行本發(fā)明。術(shù)語“淀粉樣蛋白-β疾病”(“淀粉樣蛋白-β相關(guān)疾病”，在此使用的兩術(shù)語是同義的)可用于輕度的認(rèn)知損傷；血管性癡呆；早期阿爾茨海默氏病；阿爾茨海默氏病，包括偶發(fā)性(非遺傳性)阿爾茨海默氏病和家族性(遺傳性)阿爾茨海默氏??；與老年有關(guān)的認(rèn)知下降；腦部淀粉樣蛋白血管病(“CAA”)；遺傳性腦出血；老年性癡呆癥；唐氏綜合征狀；包涵體肌炎(“IBM”)；與老年有關(guān)的黃斑變性(“ARMD”)。根據(jù)本發(fā)明的某些方面，淀粉樣蛋白-β是一種具有39-43個(gè)氨基酸的肽，或者淀粉樣蛋白-β是一種由BAPP產(chǎn)生的淀粉樣蛋白產(chǎn)生的的肽。輕度的認(rèn)知性損傷(“MCI”)是一種以病態(tài)輕微但在思考技巧中出現(xiàn)可測定的損壞為特征的癥狀，其與癡呆的存在沒有必要的關(guān)聯(lián)。MCI通常(但不一定)在阿爾茨海默氏病之前出現(xiàn)。這是一種最常與輕度的記憶問題有關(guān)的診斷，但它的特征還在于其它思考技巧(例如語言或計(jì)劃能力)中的輕度的損傷。然而，患有MCI的個(gè)人通常失憶比對他們這樣的年齡或教育背景的人所預(yù)期的更顯著。隨著病癥的發(fā)展，醫(yī)生可將診斷改為本領(lǐng)域熟知的“輕度-至-中度腦損傷”。腦部淀粉樣蛋白血管病(“CAA”)指在leptomingeal和大腦皮層動脈、細(xì)動脈的壁中以及毛細(xì)血管和靜脈中淀粉樣纖維的特定沉積。它通常與阿爾茨海默氏病、唐氏綜合病癥和正常老化有關(guān)，也與各種涉及中風(fēng)或癡呆的家族病有關(guān)(參見Frangione等，AmyloidJ.ProteinFoldingDisord.8，Suppl.136-42(2001))。CAA可偶發(fā)性或遺傳性地發(fā)生。在Aβ或APP基因中多重突變部位已被確定，它們臨床上與癡呆或腦出血有關(guān)。CAA疾病的實(shí)例包括，但不限于伴有冰島型淀粉樣變性的遺傳性腦出血(HCHWA-I)；HCHWA的Dutch變型(HCHWA-D；一種Aβ中的突變)；Aβ的佛蘭德突變；Aβ的北極區(qū)突變；Aβ的意大利突變；Aβ的愛荷華州突變；家族性英國癡呆；和家族性丹麥癡呆?，F(xiàn)已知腦淀粉樣蛋白血管病與腦出血(或出血性中風(fēng))有關(guān)。另外，APP和肌肉纖維中淀粉樣-β蛋白質(zhì)的異常聚集一直與偶發(fā)性包涵體肌炎(IBM)的發(fā)病機(jī)理有關(guān)(Askanas等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93，1314-1319(1996)；Askanas等，CurrentOpinioninRheumatology7，486-496(1995))。因此，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防性或治療性地治療其中淀粉樣蛋白-β蛋白質(zhì)在非神經(jīng)部位異常沉積的疾病，如通過將所述化合物傳遞至肌肉纖維治療IBM。另外，已經(jīng)表明Aβ與血管外異常沉積(稱之為脈絡(luò)膜小疣)有關(guān)，在患有老年黃斑變性(ARMD)的患者中，其沿著視網(wǎng)膜色素化的上皮細(xì)胞的基底表面聚集。ARMD是老年患者不可逆性視力喪失的原因?，F(xiàn)認(rèn)為Aβ沉積可能是局部炎癥的重要組成成分，它是視網(wǎng)膜色素化的上皮細(xì)胞萎縮、脈絡(luò)膜小疣的生物合成和ARMD疾病的發(fā)生的主要原因(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA99(18)，11830-5(2002))。因此，本發(fā)明也涉及治療或預(yù)防老年黃斑變性。本發(fā)明還涉及預(yù)防或抑制患者淀粉樣蛋白沉積的方法。例如，該方法包括給予患者治療有效量的能夠降低淀粉樣蛋白(例如AL淀粉樣蛋白(λ或κ-鏈相關(guān)的，如淀粉樣蛋白λ、淀粉樣蛋白κ、淀粉樣蛋白κIV、淀粉樣蛋白λVI、淀粉樣蛋白γ、淀粉樣蛋白γ1)、Aβ、IAPP、β2M、AA、AH淀粉樣蛋白或其它淀粉樣蛋白)濃度的化合物，由此預(yù)防或抑制淀粉樣蛋白聚集或沉積。在另一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防、降低或抑制患者淀粉樣蛋白沉積的方法。例如，該方法包括給予患者治療有效量的能夠抑制淀粉樣蛋白(例如AL淀粉樣蛋白(λ或κ-鏈相關(guān)的，如淀粉樣蛋白λ、淀粉樣蛋白κ、淀粉樣蛋白κIV、淀粉樣蛋白λVI、淀粉樣蛋白γ、淀粉樣蛋白γ1)、Aβ、IAPP、β2M、AA、AH淀粉樣蛋白或其它淀粉樣蛋白)的化合物，由此預(yù)防、降低或抑制淀粉樣蛋白沉積。本發(fā)明還涉及調(diào)節(jié)(如最小化)與淀粉樣蛋白-相關(guān)的對細(xì)胞損傷的方法，該方法包括給予能夠降低淀粉樣蛋白(例如AL淀粉樣蛋白(λ或κ-鏈相關(guān)的，如淀粉樣蛋白λ、淀粉樣蛋白κ、淀粉樣蛋白κIV、淀粉樣蛋白λVI、淀粉樣蛋白γ、淀粉樣蛋白γ1)、Aβ、IAPP、β2M、AA、AH淀粉樣蛋白或其它淀粉樣蛋白)的濃度的化合物的步驟，由此調(diào)節(jié)與淀粉樣蛋白-相關(guān)的對細(xì)胞損傷。在本發(fā)明的某些方面，調(diào)節(jié)與淀粉樣蛋白-相關(guān)的對細(xì)胞損傷的方法包括給予能夠降低淀粉樣蛋白濃度或降低淀粉樣蛋白和細(xì)胞表面的相互作用的化合物的步驟。本發(fā)明還包括一種直接或間接預(yù)防患者細(xì)胞死亡的方法，該方法包括給予患者治療有效量的化合物的步驟，該化合物能夠預(yù)防直接或間接地導(dǎo)致細(xì)胞死亡的淀粉樣蛋白(例如AL淀粉樣蛋白(λ或κ-鏈相關(guān)的，如淀粉樣蛋白λ、淀粉樣蛋白κ、淀粉樣蛋白κIV、淀粉樣蛋白λVI、淀粉樣蛋白γ、淀粉樣蛋白γ1)、Aβ、IAPP、β2M、AA、AH淀粉樣蛋白或其它淀粉樣蛋白)介導(dǎo)的事件。在一實(shí)施方案中，該方法用于治療阿爾茨海默氏病(例如，偶發(fā)性或家族性AD)。該方法還可用于預(yù)防性地或治療性地治療其它臨床出現(xiàn)的淀粉樣蛋白-β沉積，如唐氏綜合征狀患者和患有腦淀粉樣蛋白血管病(“CAA”)或遺傳性腦出血的患者。本發(fā)明化合物可用于預(yù)防性地或治療性地治療淀粉樣-β肽在非神經(jīng)學(xué)部位上的異常沉積的疾病，如通過將所述化合物轉(zhuǎn)運(yùn)到肌肉纖維中治療IBM，或通過將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)運(yùn)到視網(wǎng)膜色素化的上皮的基礎(chǔ)表面上治療黃斑變性。本發(fā)明還提供一種調(diào)節(jié)與淀粉樣蛋白有關(guān)的對細(xì)胞的損傷的方法，該方法包括給予能降低Aβ濃度或能將Aβ(可溶性寡聚體的或纖維狀的)與細(xì)胞表面的相互作用降低至最小的化合物，由此調(diào)節(jié)與淀粉樣蛋白有關(guān)的對細(xì)胞的損傷。在本發(fā)明的某些方面，調(diào)節(jié)對細(xì)胞的與淀粉樣有關(guān)的損傷的方法包括給予能降低Aβ濃度或減少Aβ和細(xì)胞表面的相互作用的化合物的步驟。本發(fā)明進(jìn)一步提供預(yù)防患者中細(xì)胞死亡的方法，該方法包括給予患者治療有效量的化合物的步驟，該化合物能夠預(yù)防直接或間接地導(dǎo)致細(xì)胞死亡的Aβ-介導(dǎo)的事件。本發(fā)明還提供一種調(diào)節(jié)與淀粉樣蛋白有關(guān)的對細(xì)胞的損傷的方法，該方法包括給予能降低IAPP濃度或能將IAPP(可溶性寡聚體的或纖維狀的)與細(xì)胞表面的相互作用降低至最小的化合物，由此調(diào)節(jié)與淀粉樣蛋白有關(guān)的對細(xì)胞的損傷。在本發(fā)明的某些方面，調(diào)節(jié)與淀粉樣蛋白有關(guān)的對細(xì)胞的損傷的方法包括給予能降低IAPP濃度或減少IAPP和細(xì)胞表面的相互作用的化合物的步驟。本發(fā)明進(jìn)一步提供預(yù)防患者中細(xì)胞死亡的方法，該方法包括給予患者治療有效量的化合物的步驟，該化合物能夠預(yù)防直接或間接地導(dǎo)致細(xì)胞死亡的IAPP-介導(dǎo)的事件。本發(fā)明還提供用于治療淀粉樣變性的方法和組合物。本發(fā)明的方法包括給予患者抑制淀粉樣蛋白沉積的治療性化合物。因此，本發(fā)明的組合物和方法用于抑制其中出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積的疾病中的淀粉樣變性。本發(fā)明的方法可治療性地治療淀粉樣變性或預(yù)防性地用于易患(遺傳性)淀粉樣變性或證實(shí)正面臨出現(xiàn)淀粉樣變性的危險(xiǎn)的患者，例如遺傳性淀粉樣變性或證實(shí)正面臨出現(xiàn)淀粉樣變性的危險(xiǎn)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括抑制淀粉樣生成的蛋白質(zhì)和基膜的成分之間的相互作用，從而抑制淀粉樣蛋白沉積的方法?；さ某煞质酋钡鞍谆虻鞍锥嗵?，更優(yōu)為硫酸乙酰肝素蛋白多糖。本方法中所用的治療性化合物可干擾基膜成分結(jié)合到淀粉樣生成蛋白質(zhì)上的目標(biāo)結(jié)合位點(diǎn)上，從而抑制淀粉樣蛋白沉積。在某些方面，本發(fā)明的方法包括給予患者抑制淀粉樣蛋白沉積的治療性化合物。“抑制淀粉樣蛋白沉積”包括預(yù)防淀粉樣蛋白形成、抑制正患有淀粉樣變性的患者的進(jìn)一步淀粉樣蛋白沉積，以及減少正患有淀粉樣變性的患者的淀粉樣蛋白沉積。相對于未經(jīng)治療的患者或相對于治療前已治療的患者，測定淀粉樣蛋白沉積的抑制。在一實(shí)施方案中，通過抑制淀粉樣生成的蛋白質(zhì)和基膜成分之間的相互作用，抑制淀粉樣蛋白沉積?！盎ぁ敝赴钡鞍缀偷鞍锥嗵堑募?xì)胞外基質(zhì)，包括層粘連蛋白、IV型膠原蛋白、纖維結(jié)合素、基底膜蛋白聚糖、agrin、硫酸皮膚素和硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)。在一實(shí)施方案中，通過干擾淀粉樣生成的蛋白質(zhì)和硫酸糖胺聚糖(諸如HSPG、硫酸皮膚素、基底膜蛋白聚糖或agrin硫酸酯)之間的相互作用，抑制淀粉樣蛋白沉積。已知硫酸糖胺聚糖存在于所有類型的淀粉樣蛋白中(參見Snow等，Lab.Invest.56，120-23(1987))，并且淀粉樣蛋白沉積和HSPG沉積同時(shí)出現(xiàn)在淀粉樣變性的動物模型中(參見Snow等，Lab.Invest.56，665-75(1987)和Gervais，F(xiàn)等，Curr.Med.Chem.，3，361-370(2003))。已報(bào)道淀粉樣生成蛋白質(zhì)中與HSPG結(jié)合位點(diǎn)基序的一致圖形(參見CardinandWeintraubArteriosclerosis9，21-32(1989))?；衔镱A(yù)防或阻斷淀粉樣蛋白形成或沉積的能力在于其結(jié)合非-纖維狀的、可溶性淀粉樣蛋白并能保持其可溶性的能力。本發(fā)明的治療性化合物抑制淀粉樣生成的蛋白質(zhì)和基膜的醣蛋白或蛋白多糖成分之間的相互作用的能力可以通過體外結(jié)合測試評估，例如在US5,164,295中描述的方法，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本發(fā)明中。或者，化合物結(jié)合淀粉樣生成的蛋白質(zhì)的能力或抑制基膜成分(例如HSPG)和淀粉樣生成的蛋白質(zhì)(例如Aβ)結(jié)合的能力可以通過質(zhì)譜分析測定，其中將可溶性蛋白質(zhì)(例如Aβ、IAPP、β2M)與所述化合物一起孵育。與如Aβ結(jié)合的化合物可引發(fā)蛋白質(zhì)的質(zhì)譜的變化。很容易改變該實(shí)驗(yàn)方案以調(diào)節(jié)數(shù)據(jù)的靈敏度，例如通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和/或所使用的化合物的量。因此，可檢測使用低靈敏度的實(shí)驗(yàn)方案檢測不出結(jié)合力的化合物的結(jié)合。還存在篩選化合物的其它方法，技術(shù)熟練的專業(yè)人員能很容易地應(yīng)用它們以提供試驗(yàn)化合物結(jié)合如纖維Aβ的能力的指標(biāo)。一種這類篩選測試法是紫外吸收測試法。在一個(gè)示例性的方案中，在37℃下，在Tris緩沖鹽水(20mMTris、150mMNaCl，pH7.4，含0.01％疊氮化鈉)中，將試驗(yàn)化合物(20μM)與50μMAβ(1-40)纖維培養(yǎng)1小時(shí)。培養(yǎng)后，在21,000g下，將該溶液離心20分鐘，使Aβ(1-40)纖維與任何結(jié)合的試驗(yàn)化合物一起沉淀。然后通過讀取吸收值，測定上清液中保留的試驗(yàn)化合物的量。然后通過比較保留在含有Aβ的培養(yǎng)基上清液中的量與保留在不含Aβ纖維的對照培養(yǎng)基中的量，計(jì)算結(jié)合試驗(yàn)化合物的部分。硫磺素T和剛果紅都是已知的能結(jié)合Aβ纖維的物質(zhì)，在各分析試驗(yàn)中用作陽性對照。分析前，將試驗(yàn)化合物稀釋至40μM，該濃度是終試驗(yàn)濃度的兩倍，然后采用HewlettPackard8453UV/VIS分光光度計(jì)掃描，如果吸收度能夠測定，測定吸收度。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及改善患有淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的患者的認(rèn)知功能的方法。該方法包括給予有效量的本發(fā)明的治療化合物，以改善患者的認(rèn)知功能。患者的認(rèn)知功能可通過本領(lǐng)域已知的方法測試，例如臨床癡呆評估(“CDR”)、輕微-精神狀態(tài)檢查(“MMSE”)阿爾茨海默氏病評價(jià)的認(rèn)知-等級(“ADAS-Cog”)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患者淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的方法。該方法包括在給予本發(fā)明化合物之前對患者進(jìn)行一個(gè)認(rèn)知能力的測試，給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物，然后在給予所述化合物后對患者進(jìn)行一個(gè)認(rèn)知能力的測試，這樣治療該患者的淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病，其中該患者在所述認(rèn)知能力的測試中的得分得到改善。如果在正態(tài)范圍內(nèi)，使用本發(fā)明方法治療的患者的結(jié)果與安慰劑組、先前的對照組的成員之間相比，或在給予相同的患者的隨后的測試之間相比，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異，則本發(fā)明的內(nèi)容之中，存在著認(rèn)知能力的“改善”。在一實(shí)施方案中，患者的CDR保持在0。在另一實(shí)施方案中，患者的CDR降低(如改善了)約0.25或以上、約0.5或以上、約1.0或以上、約1.5或以上、約2.0或以上、約2.5或以上或約3.0或以上。在另一實(shí)施方案中，患者的CDR等級的增長率降低先前的或未治療的對照組的增長的約5％或以上、約10％或以上、約20％或以上、約25％或以上、約30％或以上、約40％或以上、約50％或以上、約60％或以上、約70％或以上、約80％或以上、約90％或以上，或約100％或以上。在一實(shí)施方案中，保持患者的MMSE得分。另外，可增加患者的MMSE得分約1分、約2分、約3分、約4分、約5分、約7.5分、約10分、約12.5分、約15分、約17.5分、約20分或約25分。另外，與先前的對照組相比，患者M(jìn)MSE得分的降低率降低。例如患者的MMSE得分的降低率可降低相對于先前的或未治療的對照組的降低的約5％或以上、約10％或以上、約20％或以上、約25％或以上、約30％或以上、約40％或以上、約50％或以上、約60％或以上、約70％或以上、約80％或以上、約90％或以上或約100％或以上。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過給予患者有效量的治療性的本發(fā)明化合物，治療、減慢或終止與認(rèn)知損傷有關(guān)的淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的方法，其中通過ADAS-Cog測定的患者認(rèn)知能力的年度退化每年少于8分、每年少于6分、每年少于5分、每年少于4分或每年少于3分。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過給予有效量的治療性的本發(fā)明化合物使得通過ADAS-Cog測定的患者認(rèn)知能力一年內(nèi)保持恒定，從而治療、減慢或終止與認(rèn)知損傷有關(guān)的淀粉樣蛋白-相關(guān)疾病的方法?！昂愣ā卑ú怀^2分的波動。保持恒定包括在某一方向是在兩點(diǎn)或兩點(diǎn)以內(nèi)的波動。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，通過ADAS-Cog測定，患者的認(rèn)知能力改善每年2點(diǎn)或以上、每年3點(diǎn)或以上、每年4點(diǎn)或以上、每年5點(diǎn)或以上、每年6點(diǎn)或以上、每年7點(diǎn)或以上、每年8點(diǎn)或以上等。另外，與先前的對照組相比，患者的ADAS-Cog得分的增長率降低。例如患者的ADAS-Cog得分的增長率可降低先前的或未治療的對照組的增加的約5％或以上、約10％或以上、約20％或以上、約25％或以上、約30％或以上、約40％或以上、約50％或以上、約60％或以上、約70％或以上、約80％或以上、約90％或以上或約100％。在另一實(shí)施方案中，患者CSF或血漿中Aβ42∶Aβ40的比率降低約15％或以上、約20％或以上、約25％或以上、約30％或以上、約35％或以上、約40％或以上、約45％或以上或約50％或以上。在另一實(shí)施方案中，患者腦脊髓流質(zhì)中的Aβ水平降低約15％或以上、約25％或以上、約35％或以上、約45％或以上、約55％或以上、約75％或以上，或約90％或以上。藥用制劑在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥用組合物，它包含有效量的抗癲癇發(fā)生藥物和藥學(xué)上可接受的載體。所述抗癲癇發(fā)生藥物可以是任何所述化學(xué)式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、N-取代的同系物和前藥。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包含用于治療淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的本發(fā)明所述任何化學(xué)式的藥物的藥用組合物，以及制備這樣的藥用組合物的方法。本發(fā)明的藥物一般可通過通用的反應(yīng)流程(如本發(fā)明參考的專利和專利申請中的流程)說明的方法或者通過其修改的方法，采用易獲得的原料、試劑和常規(guī)的合成步驟制備。在這些反應(yīng)中，也可能利用本身已知的各種不同的變量，但在此不再提及。本發(fā)明也包括在此所述的藥物的官能和結(jié)構(gòu)的等價(jià)物，其中制備了取代基的一或多個(gè)簡單的變式，它們具有所述藥物相同的通用性質(zhì)，對所述藥物的基本性質(zhì)或用途不產(chǎn)生不良影響?？蓪⒈景l(fā)明的藥物以用適當(dāng)溶劑制成的溶液形式或者以無溶劑形式(例如，冷凍干燥)提供。在本發(fā)明的另一方面，可將進(jìn)行本發(fā)明方法所必需的藥物和緩沖劑包裝成藥劑盒，任選包括一種容器?？筛鶕?jù)本發(fā)明所述的方法商品化使用所述藥劑盒，所述藥劑盒可包括用于本發(fā)明方法的使用說明書。其它的藥劑盒組分可包括酸、堿、緩沖劑、無機(jī)鹽、溶劑、抗氧化劑、防腐劑或金屬螯合劑。所述其它的藥劑盒組分可以是純組合物，或者可以是加入一或多種其它藥劑盒組分的水溶液或有機(jī)溶液。任何或所有藥劑盒組分還任選包含緩沖劑。術(shù)語“容器”包括盛裝所述治療性化合物的任何容器。例如，在一實(shí)施方案中，所述容器為包含所述化合物的包裝。在其它實(shí)施方案中，所述容器不是包含所述化合物的包裝，即所述容器是諸如包含已包裝的化合物或未包裝的化合物以及所述化合物的使用說明書的盒子或小瓶。而且，包裝技術(shù)在本領(lǐng)域是熟知的。應(yīng)清楚的是可將所述治療藥物的使用說明書包裝在包含所述治療化合物的包裝內(nèi)，這樣該說明書形成一種對該包裝產(chǎn)品增加的功能性關(guān)系。所述治療性藥物也可經(jīng)胃腸外、腹膜內(nèi)、脊髓內(nèi)或腦內(nèi)給藥?？稍诟视汀⒁簯B(tài)聚乙二醇及其混合物中以及在油中制備分散液。在普通的儲存和使用條件下，這些制劑可含有為防止微生物生長的防腐劑。為不經(jīng)胃腸外途徑給予所述治療藥物，可能必須將所述藥物用預(yù)防其失活材料包衣或者與該藥物共同給予。例如，可給予患者在適當(dāng)?shù)妮d體(例如，脂質(zhì)體或稀釋劑)中的所述治療藥物。藥學(xué)上可接受的稀釋劑包括鹽水和水溶性緩沖溶液。脂質(zhì)體包括水包油包水(water-in-oil-in-water)CGF乳劑以及常規(guī)的脂質(zhì)體(Sterejan等，J.Neuroimmunol.7，27(1984))。適用于注射使用的藥用組合物包括無菌水溶液(可溶于水)或者用于臨時(shí)配制的無菌注射溶液或分散液的分散劑和無菌粉末。在所有情況下，所述組合物必須無菌，并且必須是存在易于注射能力的程度的流體。在制備和儲存條件下必須穩(wěn)定，必須能夠防護(hù)微生物(如細(xì)菌和真菌)的污染作用。適合的藥學(xué)上可接受的溶媒包括但不限于任何不產(chǎn)生免疫性的適用于口服、胃腸外、鼻腔、粘膜、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)(IV)、動脈內(nèi)(IA)、肌內(nèi)(IM)和皮下(SC)給藥途徑的藥用輔助劑，如磷酸鹽緩沖液(PBS)。所述溶媒可以是包含諸如水、乙醇、聚醇(例如甘油、乙二醇和液體聚乙二醇等)、其適合的混合物以及植物油的溶劑或分散介質(zhì)。可例如通過使用包衣料(如卵磷脂)、通過在分散情況下保持所要求的粒子體積以及通過使用表面活性劑，保持適當(dāng)?shù)牧鲃有浴ｎA(yù)防微生物作用可通過各種抗細(xì)菌和抗真菌劑實(shí)現(xiàn)，例如對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗壞血酸、乙基汞硫代水楊酸鈉等。在許多情況下，在組合物中包括諸如糖、氯化鈉或聚醇(如甘露糖醇和山梨醇)的等滲劑。通過在組合物中包含延長吸收的物質(zhì)(單如硬脂酸鋁或明膠)能延長注射用組合物的吸收。無菌注射溶液可通過將在適當(dāng)溶劑中的所要求量的所述治療藥物與按要求的以上所列的一種或多種成分組分混合，然后無菌過濾制備。通常分散液可通過將所述治療藥物加入到含有例如基本分散介質(zhì)以及所要求的以上所列的其它成分的無菌媒介中制備。在制備用于制備無菌注射溶液的無菌粉末時(shí)，所述制備方法為真空干燥和冷凍干燥法，得到一種所述活性成分(即所述治療藥物)加上以上無菌過濾溶液中任何其它所要求的成分的粉末。例如，所述治療藥物可與惰性稀釋劑或可吸收的食用載體經(jīng)口服給藥。也可將所述治療藥物和其它成分封入硬或軟殼明膠膠囊中、壓制成片劑或者直接摻入患者的飲食中。為口服給藥，可將所述治療藥物與賦形劑混合，以可消化片劑、頰內(nèi)片劑、錠劑、膠囊劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、水劑等形式使用。當(dāng)然，所述組合物和制劑中該治療藥物的百分比可以變化。在這些治療用組合物中所述治療藥物的量為能獲得適宜劑量的量。為易于給藥和劑量均勻性，制備計(jì)量單位形式的胃腸外組合物特別有利。本發(fā)明中所用的計(jì)量單位形式指適合作為給予所治療的患者單位劑量的物理性的分立單位。各單位含有計(jì)算能產(chǎn)生所要求治療效果的預(yù)先測定量的治療藥物以及所需的藥用媒介物。本發(fā)明單位劑量形式的具體要求通過并直接依賴于以下內(nèi)容(a)所述治療藥物的獨(dú)特特征以及達(dá)到的具體治療效果，以及(b)在合成這類治療患者淀粉樣蛋白沉積的治療藥物的領(lǐng)域中的固有的限制。因此，本發(fā)明包括供氣霧、口服和胃腸外給藥的藥物制劑，所述制劑包含在藥學(xué)上可接受的媒介物中的本發(fā)明所述的各化學(xué)式的藥物(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)。本發(fā)明還包括被冷凍干燥并可配制成藥學(xué)上可接受的給藥劑型(如通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥)的這類藥物或其鹽類。還可透皮或經(jīng)皮給藥。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明所述的化學(xué)式的藥物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以以固體形式經(jīng)口服或吸入給藥，或者以溶液劑、懸浮液或乳劑形式經(jīng)肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥?；蛘撸鏊幬锘蚱潲}還可以以脂質(zhì)體混懸液形式經(jīng)吸入、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)給藥。還可提供適于通過吸入給藥的氣霧劑形式的藥用制劑。這些制劑包含本發(fā)明任何化學(xué)式的所要求藥物或其鹽或所述藥物或其鹽的多數(shù)固體顆粒的溶液劑或混懸劑?？蓪⑺蟮膭┬椭糜谛『凶又胁⑹钩伸F狀。通過壓縮空氣或通過超聲能形成包含所述藥物或鹽的液滴或固體顆粒完成噴霧給藥。所述液滴或固體顆粒應(yīng)具有的顆粒體積的范圍為大約0.5-5微米。固體顆?？赏ㄟ^按本領(lǐng)域任何適當(dāng)?shù)姆椒?例如，通過微粉化)處理本發(fā)明所述的任何化學(xué)式的固體藥物或其鹽而獲得。所述固體顆粒或液滴的體積為例如大約1-2微米。在這個(gè)方面，可獲得達(dá)到此目的的商品化氣霧劑。適用于氣霧劑給藥的藥用制劑可以為液體形式，所述制劑包含在包含水的載體中的本發(fā)明所述的任何化學(xué)式的水溶性藥物或其鹽。可以加入表面活性劑，所述表面活性劑能將所述制劑的表面張力降低至足以形成當(dāng)進(jìn)行氣霧劑給藥時(shí)所要求的體積范圍的液滴。經(jīng)口給藥的組合物還包括液體溶液劑、乳劑、混懸劑等。適用于制備這些組合物的藥學(xué)上可接受的媒介物是本領(lǐng)域熟知的。用于糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑的載體的一般成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體糖、山梨醇和水。對于混懸劑，一般的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃耆膠和藻酸鈉；一般的濕潤劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；一般的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。經(jīng)口給藥的液體組合物還可包括一或多種諸如以上公開的甜味劑、矯味劑和著色劑的組分。還可通過常規(guī)方法，將藥用組合物包衣，一般用pH或時(shí)間依賴性包衣材料，這樣所述目標(biāo)藥物可在所要求的局部應(yīng)用附近的胃腸道中或者在延長所要求的作用的不同時(shí)間處釋放。這類劑型一般包括，但不限于一或多種乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸聚乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、蠟類及蟲膠。其它用于達(dá)到全身性傳遞所述目標(biāo)藥物的組合物包括舌下、頰內(nèi)和鼻腔內(nèi)劑量形式。這些組合物一般包含一或多種可溶性的填充物，如糖、山梨糖醇和甘露糖醇；以及粘合劑，如阿拉伯樹膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可包括以上公開的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧劑和矯味劑。還可將本發(fā)明組合物局部給予患者，例如通過將所述組合物直接放置于或噴灑在患者的表皮或表皮組織上，或者通過“貼劑”經(jīng)皮給藥。這類組合物包括例如洗劑、霜劑、溶液劑、凝膠劑和固體。這些局部組合物可包含有效量的，通常至少約0.1％，甚至約1％-5％的本發(fā)明藥物。局部給藥的適合的載體一般以一種連續(xù)薄膜的形式留在皮膚處，并能抵抗通過排汗或水的浸潤的除去。載體通常為天然的有機(jī)物，其具有在其中分散或溶解所述治療藥物的能力。所述載體可包括藥學(xué)上可接受的軟化劑、乳化劑、增稠劑、溶劑等?？拱d癇發(fā)生化合物的術(shù)語“有效量”包括必須或足以治療或預(yù)防癲癇發(fā)生相關(guān)的病癥的量，例如預(yù)防癲癇發(fā)生相關(guān)疾病的各種癥狀的量。所述有效量可根據(jù)諸如以下因素變化患者的身高和體重、疾病的類型或具體的抗癲癇發(fā)生藥物。例如，抗癲癇發(fā)生藥物的選擇可影響設(shè)立的“有效量”。普通的本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠研究上述的因素，并在沒有過度的實(shí)驗(yàn)的情況下作出有關(guān)所述抗癲癇發(fā)生藥物的有效量的決定。在另一實(shí)施方案中，有效量可有效地治療患者癲癇發(fā)生相關(guān)疾病狀態(tài)。這些疾病狀態(tài)的實(shí)例包括，但不限于癲癇、腦外傷、疼痛、休克、焦慮癥、精神分裂癥、其它精神病、腦缺局部血、亨廷頓氏舞蹈病、運(yùn)動神經(jīng)疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、神經(jīng)手術(shù)所致疾病、癌癥、纖維性癲癇發(fā)作以及癡呆。在另一實(shí)施方案中，以足以抑制患者淀粉樣蛋白沉積的治療有效劑量給予活性藥物。相對于未治療的患者，“治療有效”劑量抑制例如至少約20％，或至少約40％，或者甚至至少約60％，或者至少約80％的淀粉樣蛋白沉積。在阿爾茨海默氏病患者中，“治療有效”劑量能穩(wěn)定認(rèn)知功能或預(yù)防認(rèn)知功能的進(jìn)一步退化(即預(yù)防、減慢或阻止疾病的發(fā)展)。因此本發(fā)明提供治療性藥物。“治療性”或“藥物”是指具有對活著的人或非人類的動物的特殊疾病或病癥產(chǎn)生有益的緩解或預(yù)防作用的藥物。在AA或AL淀粉樣變性中，所述藥物可改善或穩(wěn)定特殊器官的功能。例如，腎功能可穩(wěn)定或改善10％或10％以上、20％或20％以上、30％或30％以上、40％或40％以上、50％或50％以上、60％或60％以上、70％或70％以上、80％或80％以上，或者超過90％。在IAPP中，所述藥物可保持或增加β-胰島細(xì)胞功能，其可通過胰島素濃度或該前-IAPP/IAPP比率測定。在另一實(shí)施方案中，該前-IAPP/IAPP比率可增加約10％或10％以上、約20％或20％以上、約30％或30％以上、約40％或40％以上，或者約50％。在另一實(shí)施方案中，所述比率增加最高達(dá)50％。此外，治療有效量的所述藥物可有效地改善血糖過多或胰島素水平。在另一實(shí)施方案中，通過穩(wěn)定腎功能、降低蛋白尿、增加肌酸酐清除率(如至少50％或以上或者至少100％或以上)、減輕慢性腹瀉或者通過增加體重(如10％或以上)，可給予有效治療量的所述活性藥物以治療AA(繼發(fā)性)淀粉樣變性和/或AL(原發(fā)性)淀粉樣變性。另外，可給予足以降低患者淀粉樣蛋白(如Aβ40或Aβ42)沉積的治療有效量的活性藥物。例如，與未治療的患者相比，治療有效劑量降低淀粉樣蛋白沉積的至少約15％，或至少約40％，或者甚至至少60％，或者至少約80％。在另一實(shí)施方案中，可給予足以增加患者血、CSF或血漿中的淀粉樣蛋白(如Aβ40或Aβ42)的治療有效量的活性藥物。例如，與未治療的患者相比，治療有效劑量增加的濃度至少約15％，或至少約40％，或者甚至至少60％，或者至少約80％。在另一實(shí)施方案中，給予足以保持患者CDR等級在基線等級或在0處的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，給予足以降低患者CDR等級約0.25或以上、約0.5或以上、約1.0或以上、約1.5或以上、約2.0或以上、約2.5或以上或約3.0或以上的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，給予與先前的或未治療的對照組相比足以降低患者CDR等級的增加率的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，所述治療的有效劑量足以降低患者CDR等級的增加率(相對于未治療的對照組)的約5％或以上、約10％或以上、約20％或以上、約25％或以上、約30％或以上、約40％或以上、約50％或以上、約60％或以上、約70％或以上、約80％或以上、約90％或以上或約100％或以上。在另一實(shí)施方案中，給予足以在MMSE中保持患者得分的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，給予足以增加患者的MMSE得分約1分、約2分、約3分、約4分、約5分、約7.5分、約10分、約12.5分、約15分、約17.5分、約20分或約25分的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，給予與先前的對照組相比足以降低患者的MMSE得分的降低率的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，所述治療的有效劑量足以降低患者的MMSE得分的降低率可為先前的或未治療對照組降低的約5％或以下、約10％或以下、約20％或以下、約25％或以下、約30％或以下、約40％或以下、約50％或以下、約60％或以下、約70％或以下、約80％或以下、約90％或以下或約100％或以下。在另一實(shí)施方案中，給予足以在ADAS-Cog中保持患者得分的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，給予足以降低患者ADAS-Cog得分約2分或以上、約3分或以上、約4分或以上、約5分或以上、約7.5分或以上、約10分或以上、約12.5分或以上、約15分或以上、約17.5分或以上、約20分或以上、約25分或以上的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，給予與先前的或未治療的對照組相比足以降低患者ADAS-Cog得分的增加率的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，所述治療的有效劑量足以降低患者ADAS-Cog得分的增加率(相對于未治療的患者)的約5％或以上、約10％或以上、約20％或以上、約25％或以上、約30％或以上、約40％或以上、約50％或以上、約60％或以上、約70％或以上、約80％或以上、約90％或以上或約100％或以上。在另一實(shí)施方案中，給予足以降低患者CSF或血漿中Aβ42∶Aβ40的比率約15％或以上、約20％或以上、約25％或以上、約30％或以上、約35％或以上、約40％或以上、約45％或以上或約50％或以上的治療有效量的活性藥物。在另一實(shí)施方案中，給予足以降低患者CSF或血漿中Aβ水平約15％或以上、約25％或以上、約35％或以上、約45％或以上、約55％或以上、約75％或以上或約95％或以上的治療有效量的活性藥物。這些藥物的毒性和治療效果可通過標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法，用細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)嶒?yàn)動物測定，如測定LD50(半數(shù)致死量)和ED50(半數(shù)有效量)。毒性和治療效果之間的劑量比率是治療指數(shù)，可用LD50/ED50的比率表示，通常治療指數(shù)越大，效果越強(qiáng)。雖然可以使用呈現(xiàn)毒副作用的藥物，但應(yīng)小心設(shè)計(jì)一條使這類藥物靶向作用于受影響組織的傳遞系統(tǒng)，以使對未受影響的細(xì)胞的潛在損害最小，從而降低副作用。應(yīng)清楚適合的劑量依賴于普通臨床醫(yī)生、獸醫(yī)或研究者知識領(lǐng)域內(nèi)的很多因素。小分子的劑量將隨例如患者的身份、體重和疾病或者所治療的樣本而定，還依賴于所述組合物的給藥途徑，如果有效，還依賴于醫(yī)生要求的所述小分子在患者中產(chǎn)生的效果。示例性的劑量包括每kg患者或樣本重量的所述小分子的毫克或微克量(例如每kg約1微克至500毫克、每kg約100微克至5毫克或約每kg約1微克至50微克)。應(yīng)進(jìn)一步清楚適合的劑量依賴于效力。這些適合的劑量可采用本發(fā)明所述的方法測定。當(dāng)將一或多個(gè)這些化合物給予動物(如，人)時(shí)，醫(yī)生、獸醫(yī)或研究者可例如首先開具相對的低劑量，接著增加該劑量直至獲得適合的反應(yīng)。此外，應(yīng)清楚任何具體動物患者的明確劑量水平將根據(jù)諸如以下的多種因素變化所使用的具體藥物的活性、患者的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食、給藥次數(shù)、給藥途徑、排泄率和任何聯(lián)用的藥物。所述藥物抑制淀粉樣蛋白沉積的能力可采用可在人疾病中預(yù)測抑制淀粉樣蛋白沉積的效能的動物模型系統(tǒng)，例如表達(dá)人APP的轉(zhuǎn)基因小鼠或者其它相關(guān)的其中可見Aβ沉積的動物模型或者例如淀粉樣變性的動物模型評估。同樣地，藥物在模型系統(tǒng)中抑制或降低認(rèn)知性損傷的能力可以是在病人中效果的一個(gè)指標(biāo)?；蛘?，藥物的效力可通過檢測藥物體外抑制淀粉樣纖維形成的能力評估，例如采用諸如本文中所述的纖維生成測試法，包括ThT、CD或EM測試法。還可采用本發(fā)明所述的MS測試法測定藥物與淀粉樣纖維的結(jié)合。藥物防止細(xì)胞淀粉樣蛋白引發(fā)的毒性的能力，采用測定由淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡百分率的生化測試法在體外測定。采用適合的動物模型系統(tǒng)，還可評估藥物調(diào)節(jié)腎功能的能力。也可體外給予本發(fā)明的治療性藥物以抑制淀粉樣蛋白沉積或治療某些淀粉樣蛋白相關(guān)疾病，如β2M淀粉樣變性和其它與透析相關(guān)的淀粉樣變性。本發(fā)明治療性藥物的體外給藥可通過將體液(如血液、血漿等)與本發(fā)明的治療性化合物接觸，這樣所述治療性化合物能夠進(jìn)行其預(yù)期的功能并給予患者的體液中。本發(fā)明治療性化合物可在體外(如透析過濾器)、體內(nèi)(如與體液給予)或兩者中發(fā)揮其功能。例如可用本發(fā)明的治療性化合物在體外、體內(nèi)或兩者中降低血漿β2M水平和/或保持溶液形式的β2M。血腦屏障所述化合物可以逆轉(zhuǎn)或促進(jìn)淀粉樣蛋白的沉積或者所述化合物可促進(jìn)斑塊的清除或減慢沉積。例如，與未治療的患者相比，所述化合物可以降低患者大腦中淀粉樣蛋白的濃度。所述化合物通過跨越血腦屏障(“BBB”)滲入腦中發(fā)揮作用。所述化合物可保持非纖維狀形式的可溶性淀粉樣蛋白，或者另外，與未治療的患者相比，所述化合物可增加可溶性淀粉樣蛋白從患者腦中的清除率。本發(fā)明化合物還可增加腦中Aβ在形成纖維前的降解速率。化合物還可作用于外周，引起在兩部分(即系統(tǒng)與中樞)中淀粉樣蛋白濃度平衡的變化，其中化合物可不必滲入到腦中以降低Aβ在腦中的濃度(“沉降”效應(yīng))。在腦中發(fā)揮其體內(nèi)的藥理作用的本發(fā)明藥物如果能靶向作用于腦內(nèi)的細(xì)胞，其用途將會更大。腦細(xì)胞的非限定實(shí)例為神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞)、腦血管的細(xì)胞(肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞)、包括腦膜的細(xì)胞。血腦屏障(BBB)一般通過將大腦軟組織與系統(tǒng)循環(huán)分離開來的物理性和功能性阻塞物的作用，限制進(jìn)入腦細(xì)胞(參見，例如，Pardridge等，J.Neurovirol.5(6)，556-69(1999)；Rubin等，Rev.Neursci.22，11-28(1999)。循環(huán)分子一般能通過以下兩個(gè)過程之一到達(dá)腦細(xì)胞中經(jīng)自由擴(kuò)散性脂質(zhì)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入BBB或者活性(或催化性)轉(zhuǎn)運(yùn)。為改善體內(nèi)分布，可將本發(fā)明藥物制成制劑，例如供口服給藥的粉末化的或液體片劑或溶液劑，或者經(jīng)管或?qū)Ч芙o藥的鼻腔噴霧劑、滴鼻劑、凝膠或軟膏劑、通過注射器、通過包裝帶、通過紗布或者通過粘膜下輸注的制劑。例如，血腦屏障(BBB)排除很多高度親水性的藥物。為保證本發(fā)明的親水性高的治療藥物通過BBB，可將它們制成例如脂質(zhì)體。制備脂質(zhì)體的方法參見美國專利Nos.4,522,811；5,374,548；和5,399,331。所述脂質(zhì)體可包括一或多種能選擇性進(jìn)入特定細(xì)胞或器官(“靶向部位”或“靶向基團(tuán)”或“轉(zhuǎn)運(yùn)載體”)，從而提供靶向藥物傳遞的基團(tuán)(參見，例如V.V.RanadeJ.Clin.Pharmacol.29，685(1989))。同樣地，可將所述藥物與能滲入血腦屏障的靶向基團(tuán)相連。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明方法應(yīng)用一種天然存在的與一種藥物相連的聚胺，所述藥物本身為小分子并用于抑制例如Aβ沉積。為促進(jìn)本發(fā)明藥物轉(zhuǎn)運(yùn)通過BBB，可將本發(fā)明藥物與BBB轉(zhuǎn)運(yùn)載體偶合(有關(guān)BBB轉(zhuǎn)運(yùn)載體和機(jī)理的綜述，參見例如Bickel等，Adv.DrugDeliveryReviews46，247-79(2001))。轉(zhuǎn)運(yùn)載體的實(shí)例包括陽離子化的鋁或運(yùn)鐵蛋白受體的OX26單克隆抗體；這些蛋白分別經(jīng)吸附介導(dǎo)和受體介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用通過BBB?？捎米靼邢蚧鶊F(tuán)的天然細(xì)胞代謝物包括特別是腐胺、亞精胺、精胺或DHA。其它靶向基團(tuán)的實(shí)例包括葉酸或生物素(參見，例如美國專利號5,416,016)；甘露糖苷(Umezawa等，Biochem.Biophys.Res.Commun.153，1038(1998))；抗體(P.G.Bloeman等，F(xiàn)EBSLett.357，140(1995)；M.Owais等，Antimicrob.AgentsChemother.39，180(1995))；表面蛋白A受體(Briscoe等，Am.J.Physiol.1233，134(1995))；gp120(Schreier等，J.Biol.Chem.269，9090(1994))；還可參見K.Keinanen和M.L.Laukkanen，F(xiàn)EBSLett.346，123(1994)；J.J.Killion和I.J.Fidler，Immunomethods4，273(1994)。靶向作用于受體介導(dǎo)的傳遞系統(tǒng)進(jìn)入大腦的其它BBB轉(zhuǎn)運(yùn)載體實(shí)例包括諸如胰島素、胰島素樣生長因子(IGF-I和IGF-II)、血管緊張素II、心臟和腦的促尿鈉排泄肽(ANP和BNP)、白細(xì)胞介素I(IL-1)和運(yùn)鐵蛋白的因子。還可使用結(jié)合這些因子的受體的單克隆抗體作為BBB轉(zhuǎn)運(yùn)載體。具有吸附介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)的靶向機(jī)理的BBB轉(zhuǎn)運(yùn)載體實(shí)例包括陽離子基團(tuán)，如陽離子化的LDL、白蛋白或與多熔素偶合的辣根過氧化酶、陽離子化白蛋白或陽離子化免疫球蛋白。諸如強(qiáng)腓肽同系物E-2078和ACTH同系物依比拉肽的小的堿性寡肽也可通過吸附介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)通過大腦，并且是潛在的轉(zhuǎn)運(yùn)載體。其它BBB轉(zhuǎn)運(yùn)載體靶向作用于將營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦的系統(tǒng)。這類BBB轉(zhuǎn)運(yùn)載體的實(shí)例包括己糖部分(如葡萄糖)、單羧酸(如乳酸)和中性氨基酸(如苯丙氨酸)、胺(如膽堿)、堿性氨基酸(如精氨酸)、核苷(如腺苷)、嘌呤堿(如腺嘌呤)和胸腺激素(如triiodothyridine)。營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)的細(xì)胞外區(qū)域的抗體也可用作轉(zhuǎn)運(yùn)載體。其它可能的載體包括血管緊張素II和ANP，它們可能與調(diào)節(jié)BBB滲透性有關(guān)。在某些情況下，可在傳遞進(jìn)入大腦之后，將連接所述治療藥物和傳遞載體的鍵斷裂，以釋放該生理活性藥物。連接鍵的實(shí)例包括二硫鍵、酯鍵、硫醚鍵、酰胺鍵、酸性不穩(wěn)定連接以及Schiff堿性連接。還可用抗生物素蛋白/生物素連接，其中抗生物素蛋白與BBB藥物傳遞載體共價(jià)結(jié)合?？股锼氐鞍妆旧砜勺鳛樗幬飩鬟f載體。包括將組合物受體介導(dǎo)性傳遞通過血腦屏障的胞吞傳遞也可適于本發(fā)明藥物。運(yùn)鐵蛋白受體介導(dǎo)的傳遞公開于美國專利號5,672,683；5,383,988；5,527,527；5,977,307；和6,015,555。運(yùn)鐵蛋白介導(dǎo)的傳遞也是已知的。P.M.Friden等，Pharmacol.Exp.Ther.278，1491-98(1996)；H.J.Lee，Pharmacol.Exp.Ther.292，1048-52(2000)。EGF受體介導(dǎo)的傳遞公開于Y.Deguchi等，Bioconjug.Chem.10，32-37(1999)，胞吞傳遞公開于A.Cerletti等，J.DrugTarget.8，435-46(2000)。還可將胰島素片斷用作傳遞通過血腦屏障的載體。M.Fukuta等，Pharm.Res.11，1681-88(1994)。通過中性抗生物素蛋白與陽離子化人血白蛋白的軛合傳遞藥物也已有說明。Y.S.Kang等，Pharm.Res.1，1257-64(1994)。為增強(qiáng)本發(fā)明藥物滲透進(jìn)入血腦屏障的其它修飾，可采用本領(lǐng)域已知的方法和衍生物完成。例如，美國專利No.6,024,977公開靶向作用于大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的共價(jià)極化脂質(zhì)軛合物。美國專利No.5,017,566公開環(huán)糊精衍生物，其包含二氫吡啶氧化還原靶向部位的類脂物形式的包涵體復(fù)合物。美國專利No.5,023,252公開包含一種神經(jīng)病學(xué)活性藥物和一種促進(jìn)藥物傳遞通過血腦屏障的化合物的藥用組合物的用途，所述化合物包括大環(huán)酯、二酯、酰胺、二酰胺、脒、二脒、硫酯、二硫酯、硫代酰胺、酮或內(nèi)酯。美國專利No.5,024,988公開帶有環(huán)糊精衍生物的水不溶性藥物的胃腸外給藥溶液。美國專利No.5,039,794公開促進(jìn)化合物傳遞通過血腦屏障的轉(zhuǎn)移性腫瘤衍生的外出因子的用途。美國專利No.5,112,863公開N-酰基氨基酸衍生物作為傳遞通過血腦屏障的抗精神病藥物的用途。美國專利No.5,124,146公開在與腦部損害有關(guān)的滲透性增加的部位處傳遞治療藥物通過血腦屏障的方法。美國專利No.5,153,179公開?；母视秃脱苌镌谟糜诟纳萍?xì)胞膜滲透的藥物中的用途。美國專利No.5,177,064公開用于傳遞通過血腦屏障的核苷抗病毒藥物的類脂磷酸鹽衍生物的用途。美國專利No.5,254,342公開受體介導(dǎo)的血腦屏障的胞吞傳遞，其采用運(yùn)鐵蛋白受體結(jié)合增強(qiáng)或加速該過程的藥用組合物進(jìn)行。美國專利No.5,258,402公開用抗驚厥的氨基磺酸鹽的亞胺酯衍生物治療癲癇。美國專利No.5,270,312公開作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的取代的哌嗪類化合物。美國專利No.5,284,876公開多巴胺藥物的脂肪酸軛合物。美國專利No.5,389,623公開傳遞通過血腦屏障的抗炎甾體或甾體性激素的脂質(zhì)二氫吡啶衍生物的用途。美國專利No.5,405,834公開釋放激素的促甲狀腺素的前藥衍生物。美國專利No.5,413,996公開神經(jīng)學(xué)活性藥物的酰氧基烷基磷酸鹽軛合物在腦組織中這些藥物的陰離子螯合作用。美國專利No.5,434,137公開采用血管舒緩激肽稠合進(jìn)入頸動脈，選擇性打開異常腦組織的毛細(xì)血管的方法。美國專利No.5,442,043公開在具有生理活性但不能通過血腦屏障的肽和不具有生理活性但能通過受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用通過血腦屏障的肽之間的肽軛合物。美國專利No.5,466,683公開一種治療癲癇的抗驚厥藥的水溶性同系物。美國專利No.5,525,727公開在腦組織中不同吸收和保留的組合物，它包含催眠鎮(zhèn)痛劑及其激動劑和拮抗劑與二氫吡啶的脂質(zhì)形式的一種軛合物，其能在吸收中形成一種氧化還原鹽而通過血腦屏障，阻止再進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)中。一氧化氮是體內(nèi)正常組織中外周脈管系統(tǒng)的血管舒張劑。通過一氧化氮合成酶增加一氧化氮的產(chǎn)生能在不使血壓降低的情況下引起血管舒張。通過腦組織的血流的血壓非依賴性增加可增加血液中組合物的腦內(nèi)的生物利用度。這種一氧化氮的增加可通過給與L-精氨酸刺激進(jìn)行。由于一氧化氮增加，從而使腦血流量增加，血流中的藥物隨增加的血流流入腦組織。因此，可將藥用組合物帶入基本上同時(shí)增加L-精氨酸量的血流的患者的血流中后，L-精氨酸可用于在本發(fā)明藥用組合物中增強(qiáng)藥物向腦組織中的傳遞，如WO00/56328中所述。增強(qiáng)血腦屏障滲透性的其它修飾實(shí)例公開于國際(PCT)申請公開號WO85/02342中，其公開包含甘油脂質(zhì)或其衍生物的藥物組合物。PCT公開號WO089/11299公開一種抗體與酶的化學(xué)軛合物，其被專一地傳遞至大腦損傷部位激活分別給予的神經(jīng)病學(xué)活性前藥。PCT公開號WO91/04014公開通過采用傳遞專一性受體配體或抗體將靶向作用于大腦組織的藥物在脂質(zhì)體中包囊，而將治療和診斷藥物傳遞通過血腦屏障的方法。PCT公開號WO91/04745公開采用能增加血管內(nèi)皮中牢固結(jié)合點(diǎn)的滲透性的細(xì)胞粘附分子及其片段，傳遞通過血腦屏障。PCT公開號WO91/14438公開了采用修飾的、嵌合的單克隆抗體促進(jìn)物質(zhì)傳遞通過血腦屏障。PCT公開號WO94/01131公開脂質(zhì)化蛋白質(zhì)，包括抗體。PCT公開號WO94/03424公開了使用氨基酸衍生物作為藥物軛合物促進(jìn)傳遞通過血腦屏障。PCT公開號WO94/06450公開神經(jīng)病學(xué)活性藥物與二氫吡啶型氧化還原靶向部分的軛合物，其包括氨基酸連接鍵和脂肪族殘基。PCT公開號WO94/02178公開傳遞通過血腦屏障的靶向抗體的脂質(zhì)體。PCT公開號WO95/07092公開了使用藥物-生長因子軛合物傳遞通過血腦屏障。PCT公開號WO96/00537公開用于將生物活性藥物傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的部位的作為可注射藥物傳遞載體的聚合的微球體。PCT公開號WO96/04001公開腦組織傳遞的神經(jīng)學(xué)活性藥物的ω-3-脂肪酸軛合物。PCT公開號WO96/22303公開腦組織傳遞的神經(jīng)學(xué)活性藥物的脂肪酸和甘油脂質(zhì)軛合物。通常來講，制備本發(fā)明藥物的酯、酰胺或肼衍生物對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是非常熟悉的，例如由對應(yīng)的羧酸和適合的試劑制備。例如，可使含有羧酸的化合物或其活性等價(jià)物與含有羥基的化合物或其活性等價(jià)物反應(yīng)，得到對應(yīng)的酯。參見，例如R.C.Larock編輯的第二版“ComprehensiveOrganicTransformations”，VCHPublishersJohnWiley&Sons，Ltd.(199989)出版；M.B.Smith和J.March編輯的第五版“March’sAdvancedOrganicChemistry”，JohnWiley&Sons，Ltd.(2000)出版。前藥本發(fā)明還涉及本文所公開的所述化學(xué)式藥物的前藥。前藥是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性形式的藥物(參見，例如Silverman，1992，“TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction，”AcademicPress，Chp.8)。前藥用于改變具體藥物的生物學(xué)分布(例如使藥物進(jìn)入一般不能進(jìn)入的蛋白酶的活性部位)或藥動學(xué)。例如，可將羧酸基團(tuán)酯化，例如用甲基或乙基，生成酯。當(dāng)將酯給予患者時(shí)，該酯經(jīng)酶促性或非酶促性、還原性、氧化性或水解性裂解，除去陰離子基團(tuán)?？捎媚芰呀怙@示出中間體藥物，接著分解得到活性藥物的部分，將陰離子基團(tuán)酯化(如酰氧基甲基酯)。可通過酯酶或其它機(jī)理，將前藥部分體內(nèi)代謝為羧酸。前藥的實(shí)例及其用途在本領(lǐng)域是熟知的(參見，例如Berge等，“PharmaceuticalSalts”，J.Pharm.Sci.66，1-19(1997))。前藥可在所述藥物的最后的分離和純化過程中原位制備，或者通過使個(gè)別的游離酸形式的純化的藥物與適當(dāng)?shù)难苌噭┓磻?yīng)制備。通過在催化劑存在下，用醇處理，可將羧酸轉(zhuǎn)化為酯?？蓴嗔训聂人崆八幉糠值膶?shí)例包括取代的和未取代的、支鏈或非支鏈低級烷基酯部分(如乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、環(huán)戊酯、己酯、環(huán)己酯)、低級鏈烯基酯、二低級烷基氨基低級烷基酯(如二甲基氨基乙基酯)、?；被图壨榛?、酰氧基低級烷基酯(如新戊?；趸谆?、芳基酯(苯基酯)、芳基低級烷基酯(如芐基酯)、取代的(例如甲基、鹵代或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基低級烷基酯、酰胺、低級烷基酰胺、二低級烷基酰胺和羥基酰胺。藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明藥物的某些實(shí)施方案可包含堿性官能團(tuán)，如氨基或烷基氨基，因此能夠與藥學(xué)上可接受的酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明中術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指本發(fā)明藥物的相對無毒性的、無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可在本發(fā)明藥物的最后的分離和純化過程中原位制備，或者通過使個(gè)別的本發(fā)明游離堿形式的純化藥物與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)，然后分離形成的鹽制備。代表性的鹽包括氫鹵酸鹽(包括氫溴酸鹽和氫氯酸鹽)、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽和十二烷基磺酸鹽等。參見，例如Berge等，“PharmaceuticalSalts”，J.Pharm.Sci.66，1-19(1997)。在其它情況下，本發(fā)明的藥物可含有一或多個(gè)酸性官能團(tuán)，因此，能夠與藥學(xué)上可接受的堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。在這些情況下的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指本發(fā)明藥物的相對無毒性的、無機(jī)和有機(jī)堿加成鹽。同樣地，這些鹽可在所述藥物的最后的分離和純化過程中原位制備，或者通過使個(gè)別的本發(fā)明游離酸形式的純化藥物與適當(dāng)?shù)膲A(例如藥學(xué)上可接受的金屬陽離子氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、與氨或與藥學(xué)上可接受的有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)制備。代表性的堿金屬和堿土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等。用于形成堿加成鹽的代表性有機(jī)胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等?！八帉W(xué)上可接受的鹽”還包括例如經(jīng)用其酸或堿式鹽處理修飾的藥物的衍生物，如本申請以下或別處進(jìn)一步說明。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括堿性殘基(如胺)的無機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基(如羧酸)的堿或有機(jī)堿鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括常規(guī)的無毒性鹽或由例如無毒性無機(jī)或有機(jī)酸形成的母體藥物的季銨鹽。這些常規(guī)的無毒性鹽包括那些衍生如下無機(jī)酸的鹽，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和由如下有機(jī)酸制備的鹽，如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羥乙磺酸?？赏ㄟ^常規(guī)化學(xué)方法，用含有堿性或酸性部分的母體藥物合成藥學(xué)上可接受的鹽。通?？稍谒蛴袡C(jī)溶劑中或者在這兩種溶劑的混合溶劑中，使這些藥物的游離酸或堿的形式與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)制備這些鹽。所述化合物的所有酸、堿和其它離子和非離子形式都包括在本發(fā)明的化合物之內(nèi)。例如，如果化合物是此處所示的酸的形式，所述化合物的鹽的形式也包括在內(nèi)。同樣地，如果化合物是此處所示的鹽的形式，其酸和/堿的形式也包括在內(nèi)。本發(fā)明化合物的合成本發(fā)明化合物通?？赏ㄟ^諸如以下所述的通用反應(yīng)流程中說明的方法或者通過其修飾的方法，采用易獲得的原料、試劑和常規(guī)合成步驟制備。在這些反應(yīng)中，也可能利用本身已知的變式，但在此并未提及。也包括在此所述的化合物的功能和結(jié)構(gòu)上的等價(jià)物，其中制備了取代基的一或多個(gè)簡單的變式，它們具有所述藥物相同的通用性質(zhì)，對所述化合物的基本性質(zhì)或用途不產(chǎn)生不良影響?？筛鶕?jù)如在所提供的具體方法中說明的本文所述的合成流程和方案，很容易地制備本發(fā)明化合物。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚可使用形成本發(fā)明化合物的其它合成途徑，以下所提供的僅為實(shí)例，并不限定本發(fā)明。參見，例如R.Larock編輯“ComprehensiveOrganicTransformations”，VCHPublishers(1989)。還應(yīng)清楚可使用本領(lǐng)域中標(biāo)準(zhǔn)的各種保護(hù)和脫保護(hù)策略(參見例如Greene和Wuts，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”)。相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚任何具體的保護(hù)基團(tuán)(如氨和羧基保護(hù)基)的選擇將根據(jù)隨后反應(yīng)的條件依據(jù)被保護(hù)基團(tuán)的穩(wěn)定性而定，并能清楚做出適當(dāng)?shù)倪x擇。本領(lǐng)域技術(shù)人員有關(guān)這些方面的知識通過下列大量的化學(xué)文獻(xiàn)的樣本進(jìn)一步說明J.P.Greenstein和M.Winitz的“ChemistryoftheAminoAcids”，JohnWiley&Sons，Inc.NewYork(1961)；R.Larock的“ComprehensiveOrganicTransformations”，VCHPublishers(1989)；T.D.Ocain等，J.Med.Chem.31，2193-99(1988)；E.M.Gordon等，J.Med.Chem.31，2199-10(1988)；M.Bodansky和A.Bodanszky的“PracticeofPeptideSynthesis”，Springer-Verlag，NewYork(1984)；T.Greene和P.Wuts的“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”(1991)；G.M.Coppola和H.F.Schuster的“AsymmetricSynthesisConstructionofChiralMoleculesUsingAminoAcids”，JohnWiley&Sons，Inc.NewYork(1987)；J.Johns的“TheChemicalSynthesisofPeptides”O(jiān)xfordUniversityPress，NewYork(1991)；以及P.D.Bailey的“IntroductionofPeptideChemistry”JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork(1992)。本發(fā)明化合物的合成可在溶劑中進(jìn)行。適合的溶劑為在室溫條件及常壓下的液體，或者在反應(yīng)所用的溫度和壓力條件下保持液體狀態(tài)。可使用的溶劑并不特別嚴(yán)格，前提是它們不干擾反應(yīng)本身(即，它們優(yōu)選為惰性溶劑)并且它們可溶解適量的反應(yīng)物即可。根據(jù)環(huán)境要求，可將溶劑蒸餾或脫氣。溶劑可以是例如脂肪烴(如，己烷、庚烷、輕石油醚、石油醚、環(huán)己烷或甲基環(huán)己烷)和鹵代烴(如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯)；芳烴(如，苯、甲苯、四氫化萘、乙基苯或二甲苯)；醚(如，二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙基叔丁基醚、乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷或二亞乙基乙二醇二甲醚)；腈(如，乙腈)；酮(如，丙酮)；酯(如，乙酸甲酯或乙酸乙酯)；及其混合物。反應(yīng)完成后，一般根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，將產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中分離出來。例如，如果產(chǎn)物為固體，任選在減壓下，通過蒸發(fā)或過濾除去溶劑。反應(yīng)完成后，可將水加入到殘留物中，使水層呈酸性或堿性，過濾沉淀的化合物，當(dāng)處理水敏感化合物時(shí)，應(yīng)小心進(jìn)行。類似地，可將水加入到反應(yīng)混合物中，用疏水性溶劑提取目標(biāo)化合物?？蓪⒂袡C(jī)層用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂或硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到目標(biāo)化合物。如果必要，可將得到的目標(biāo)化合物經(jīng)例如重結(jié)晶、再沉淀、層析或者通過加入酸或堿將其轉(zhuǎn)化為鹽而進(jìn)行純化。本發(fā)明化合物可以以用適合溶劑制成的溶液形式或無溶劑(例如，冷凍干燥)的形式提供。在本發(fā)明另一方面，可將進(jìn)行本發(fā)明方法必需的化合物和緩沖劑包裝成藥劑盒。根據(jù)本發(fā)明的方法，該藥劑盒可在商業(yè)上用于治療或預(yù)防淀粉樣蛋白相關(guān)疾病，所述藥劑盒可包括用于本發(fā)明方法的使用說明書。其它藥劑盒組分可包括酸、堿、緩沖劑、無機(jī)鹽、溶劑、抗氧劑、防腐劑或金屬螯合劑。其它藥劑盒組分為純組合物形式或者為加入一或多種其它藥劑盒組分的水性溶液或有機(jī)溶液的形式。任何或所有藥劑盒組分也任選包含緩沖劑。應(yīng)清楚本發(fā)明中無論任何情況下提供的數(shù)值和范圍，例如受試群體的年齡、劑量和血液水平，這些數(shù)值和范圍所包括的所有數(shù)值和范圍均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。另外，這些數(shù)值和范圍中的所有值也可以是范圍的上限或下限。本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚或能夠清楚除采用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)方法外，本發(fā)明所述的具體流程、實(shí)施方案、權(quán)力要求以及實(shí)施例尚有眾多的等同替換。這些等同替換也被認(rèn)定在本發(fā)明范圍之內(nèi)，并涵蓋于其后所附的權(quán)力要求書中。本申請全文引用的所有的參考文獻(xiàn)、授權(quán)的專利以及公開的專利申請均通過引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明通過下列并不構(gòu)成任何限定的實(shí)施例進(jìn)一步說明。實(shí)施例通過NIH的癲癇癥分類的抗驚厥的藥物研究(ADD)計(jì)劃進(jìn)行所述匹魯卡品、MES和PTZ分析測試(參見，例如StablesandKupferberg(1997)TheNIHanticonvulsantDrugDevelopment(ADD)ProgramPreclinicalAnticonvulsantScreeningProject，Libby&，Sons)。采用雄性CarworthFarm#1小鼠或雄性Sprague-Dawley大鼠對所有化合物進(jìn)行測試。將各試驗(yàn)化合物以300、100和30mg/kg的劑量，通過腹腔注射給予。匹魯卡品分析依照加拿大動物管理委員會的指導(dǎo)原則并在Queen’sUniversity動物道德委員會監(jiān)管下，使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠進(jìn)行癲癇發(fā)作模型試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)方法采用Turski等人(1984)在BrainRes.321237中所述的前期方法進(jìn)行。將試驗(yàn)化合物以100mg/kg的劑量通過腹腔內(nèi)注射(i.p.)給予。在腹腔給予匹魯卡品鹽酸鹽(350mg/kg)20分鐘后，誘發(fā)癲癇發(fā)作。在給予匹魯卡品后的30分鐘觀察期內(nèi)沒有出現(xiàn)陣攣性的抽搐，即定義為具有保護(hù)作用。MES誘導(dǎo)的發(fā)作模型為進(jìn)行最大限度的電休克癲癇發(fā)作試驗(yàn)(MES)，將預(yù)先用一滴電解質(zhì)溶液(0.9％NaCl)處理的角膜電極施于動物眼睛中，在所述試驗(yàn)化合物作用達(dá)到峰值時(shí)，給予0.2秒的電刺激(小鼠50mA，大鼠150mA；60Hz)。將動物用手束縛，為觀察癲癇發(fā)作，在刺激的瞬間放開手。后腿強(qiáng)直性伸肌部分的廢除(后腿強(qiáng)直性伸展不能超過身體平面的90度角)表明該化合物預(yù)防MES-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的擴(kuò)展。PTZ誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作模型在皮下亞戊基四唑(PTZ)-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作模型中，在給予試驗(yàn)化合物后0.5和4小時(shí)后，腹腔內(nèi)注射PTZ(小鼠85mg/kg；大鼠70mg/kg)誘導(dǎo)發(fā)作。在30分鐘觀察期內(nèi)對陣攣性抽搐的抑制作用，即定義為保護(hù)作用。用[3H]GABA測量大鼠腦膜中GABAA受體的結(jié)合在該測試中，使用[3H]GABA測定結(jié)合(EnnaSJ等，Currentprotocolsinpharmacology.NewYorkJohnWiley&Sons，1998)。通過洗滌劑處理該薄膜增加其特異性。用TritonX-100培養(yǎng)，多次再懸浮，然后離心破壞可結(jié)合[3H]GABA的神經(jīng)元GABA吸收部位，之后除去與放射配體競爭結(jié)合位點(diǎn)的內(nèi)源性GABA組織。在用[3H]蠅覃醇muscimol標(biāo)記GABAA受體時(shí)，由于蠅覃醇對其它類型的GABA受體有很低的親和力，洗滌處理不是很重要。[3H]蠅覃醇也可用于更特異性地測定與GABAA受體的結(jié)合。膜的制備按如下所述用新鮮的大腦制備粗制的突觸體薄膜部分。材料新鮮的大腦樣本；0.32M蔗糖，冰冷卻；帶Teflon杵的Potter-Elvehjem玻璃勻漿儀；冷凍離心分離機(jī)(帶SS-34和SM-24轉(zhuǎn)子的SorvallRC-5或等同物)；組織勻漿儀(Polytron、Brinkmann；Tissumizer、Tekmar)；10％TritonX-100的Tris檸檬酸鹽緩沖液(參見關(guān)于緩沖液的基本方案1)；[3H]GABAA(NENLifeSciences)；組織增溶劑(例如BTS-450、貝克曼)；與有機(jī)溶劑兼容的閃爍混合液；15ml聚丙烯離心管。膜的制備將新鮮腦組織置于配有Teflon杵的Potter-Elvehjem玻璃勻漿儀內(nèi)的15體積冰冷卻的0.32M蔗糖溶液中，勻化。然后在4℃下，以1000xg速度，將該勻漿液離心10分鐘。棄去生成的沉淀物，在4℃下，以20,000xg速度，將上清液離心20分鐘。使用組織勻漿儀(終點(diǎn)設(shè)置)30秒，將得到的沉淀物再次懸浮于20ml冰冷卻的蒸餾水中。然后在4℃下，以8000xg速度，將該懸浮液離心20分鐘。用手輕輕振搖離心管，使圍繞著沉淀物的松軟的淡黃色表層懸浮于上清液中，而不干擾沉淀物本身。棄去沉淀物，在4℃下，以48,000xg速度，將該懸浮液離心20分鐘。棄去得到的上清液，在-20℃下將該沉淀物(粗制的突觸體薄膜沉淀物)至少保存18小時(shí)，然后用于GABA受體結(jié)合分析測試。GABAA受體的制備使用組織勻漿儀，在50ml聚丙烯離心管內(nèi)，將先前冷藏的組織或腦膜再次懸浮于50體積的冰冷卻的Tris檸檬酸鹽緩沖液中。在4℃下，以50,000xg速度，將該勻漿液離心10分鐘。將得到的沉淀物再次懸浮于足量的Tris檸檬酸鹽緩沖液中，得到的濃度為1mg蛋白質(zhì)/ml。然后加入足量的10％TritonX-100的Tris檸檬酸鹽緩沖液，得到的洗滌劑濃度為0.05％(v/v)。然后37℃水浴中，將該懸浮液培養(yǎng)20分鐘，隨后在4℃下，以50,000xg速度離心10分鐘。將得到的沉淀物再懸浮，如上離心2次。然后，將沉淀物再懸浮于足量的Tris乙酸鹽緩沖液中，得到終濃度為0.5mg蛋白質(zhì)/ml。GABA結(jié)合GABAA受體的測定為進(jìn)行競爭性測試，將下列組分制成1ml的體積，用Tris檸檬酸鹽緩沖液稀釋，分別置于冰中的15ml聚丙烯離心管中8.0nM[3H]GABA(測定總結(jié)合)8.0nM[3H]GABA+[200μM(-)-荷包牡丹堿甲氧啶(methiodine)或20μM蠅覃醇](測定非置換性結(jié)合)bicuculline8.0nM[3H]GABA+各種濃度的未標(biāo)記化合物所有測試均以一式兩份或三份形式進(jìn)行。在最后的2ml培養(yǎng)體積內(nèi)，[3H]GABA、荷包牡丹堿甲氧啶和蠅覃醇的終濃度分別為4nM、100μM和10μM。使用未標(biāo)記的荷包牡丹堿或未標(biāo)記的蠅覃醇來確定非特異性的結(jié)合(空白)，當(dāng)從總結(jié)合(只含[3H]GABA的管中組織)中減去該值時(shí)，顯示出與GABAA受體結(jié)合的放射性配體的量。為得到置換產(chǎn)生的結(jié)合位點(diǎn)的飽和度數(shù)值，同上所述制備1ml溶液，但溶液包含8.0nM[3H]GABA；8.0nM[3H]GABA+各種濃度(2.0至1000nM)的未標(biāo)記的GABA。開始測試時(shí)，將1ml組織混懸液加入各冰凍管中，輕輕地渦旋，以混合各管的內(nèi)容物。2ml培養(yǎng)體積內(nèi)的組織的終濃度為約0.25mg蛋白質(zhì)/ml，該濃度處于[3H]GABA結(jié)合GABAA受體的組織線性范圍內(nèi)。將各管置冰水浴(4℃)內(nèi)培養(yǎng)5分鐘，達(dá)到結(jié)合的平衡。通過在4℃下，以50,000xg速度，將混合液離心10分鐘，終止該結(jié)合反應(yīng)。棄去放射活性的上清液，將該組織沉淀物用5ml冰冷的Tris檸檬酸鹽緩沖液快速且表面性地沖洗三次。將1ml組織增溶劑加入到各管中，然后在室溫下使所述組織溶解。組織溶解后，立即加入4m1與有機(jī)溶劑兼容的閃爍混合液。將各管的內(nèi)容物分別置于各閃爍管中，通過液體閃爍光度計(jì)定量放射活性。以結(jié)合[3H]GABA部分(y-軸)對應(yīng)所述競爭性分子的濃度的對數(shù)值作圖給出數(shù)據(jù)。癲癇癥的SMS模型使用癲癇癥的“自發(fā)的周期性癲癇發(fā)作”(SRS)模型評價(jià)1期癲癇發(fā)生的模型中的候選化合物(參見，例如Mello，E等，Epliepsia(1993)34985；Cavalheiro，J等，Epliepsia(1991)32778)。在SPS模型中，通過注射(380mg/kgi.p.)給予成年雄性Sprague-Dawley大鼠(約260g)紅藻氨酸。在25分鐘內(nèi)，該動物進(jìn)入癲癇狀態(tài)，該狀態(tài)一般持續(xù)15-20小時(shí)(盡管在該階段約10％動物死亡)。讓大鼠自然恢復(fù)，無限制地供給食物和水，保持12小時(shí)光亮/黑暗循環(huán)。在剛開始約13-15天，大鼠出現(xiàn)自發(fā)的周期性發(fā)作，該發(fā)作頻率為約4-5次/周。每天給大鼠錄像8小時(shí)，查看錄像帶以計(jì)算行為性的癲癇發(fā)作(包括點(diǎn)頭、前肢抽筋和爆跳)。觀察所述動物幾周至幾個(gè)月(2周至3個(gè)月)，以評價(jià)足夠數(shù)量的癲癇發(fā)作?？稍谝韵聝蓚€(gè)時(shí)段中的一個(gè)時(shí)段給予用于評價(jià)的試驗(yàn)化合物時(shí)段1，在第一天，在癲癇狀態(tài)終止后，但在SRS發(fā)作前；或時(shí)段2，在第30天，當(dāng)大鼠已經(jīng)歷SRS約兩周時(shí)。在時(shí)段1給予的候選化合物用以評價(jià)其抗癲癇發(fā)生的特性(預(yù)防癲癇發(fā)作的開始的能力)；在時(shí)段2給予的化合物用以評價(jià)該藥物作為抗癲癇發(fā)作藥物抑制已確立的癲癇發(fā)作的能力。作為參考對照，在時(shí)段1或時(shí)段2中的一個(gè)時(shí)段給予標(biāo)準(zhǔn)抗驚厥劑苯妥英(20mg/kg/天，靜脈注射，持續(xù)10天)。如同所預(yù)期的那樣，當(dāng)在時(shí)段1給予苯妥英時(shí)，苯妥英對預(yù)防癲癇發(fā)作的發(fā)生無效，而當(dāng)在時(shí)段2給予時(shí)，苯妥英75％有效地減少發(fā)作頻率50％或以上。結(jié)合和抗纖維生成的測試試驗(yàn)化合物從商業(yè)來源購買或合成及通過質(zhì)譜(“MS”)測試法篩選。MS分析給出關(guān)于化合物結(jié)合淀粉樣蛋白的能力的數(shù)據(jù)。在對Aβ40的MS測試中，將樣品制成水溶液(如果必要，在水中加入20％乙醇增溶)，200μM試驗(yàn)化合物和20μM溶解的Aβ40，或400μM試驗(yàn)化合物和40μM溶解的Aβ40。通過加入0.1％氫氧化鈉水溶液，將各樣品的pH值調(diào)節(jié)至7.4(±0.2)。然后使用WatersZQ4000質(zhì)譜儀，通過電噴霧電離質(zhì)譜，分析該溶液。在樣品制備后的2小時(shí)內(nèi)，以25μL/min的流速直接輸注導(dǎo)入樣品。源頭溫度保持在70℃，所有分析的錐孔電壓為20V。用Masslynx3.5軟件處理數(shù)據(jù)。MS分析給出關(guān)于化合物結(jié)合可溶性Aβ的能力的數(shù)據(jù)，而ThT、EM和CD分析給出關(guān)于抑制纖維發(fā)生的數(shù)據(jù)。表3中概括了結(jié)合Aβ的分析測試結(jié)果。除采用200μM試驗(yàn)化合物和20μM溶解的IAPP外，在同樣條件下進(jìn)行IAPP分析測試。以下解答描述表3中所用的代碼，將結(jié)合力以吸收強(qiáng)度為基礎(chǔ)定量。表3的解答也可以采用紫外吸收分析法，該分析給出試驗(yàn)化合物結(jié)合(纖維)Aβ的能力的表征。以盲樣方式進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)。在37℃下，在Tris緩沖鹽水(20mMTris、150mMNaCl，含有0.01％疊氮化鈉，pH7.4)中，將20μM的試驗(yàn)化合物與50μM的Aβ(1-40)纖維培養(yǎng)1小時(shí)。培養(yǎng)后，以21000g的速度，將該溶液離心20分鐘，使Aβ(1-40)纖維與任何結(jié)合的試驗(yàn)化合物沉淀。通過讀取吸收值，測定上清液中保留的試驗(yàn)化合物的量。然后通過比較保留在含有Aβ的培養(yǎng)液的上清液中的量與保留在不含Aβ纖維的對照培養(yǎng)液中的量，計(jì)算結(jié)合的試驗(yàn)化合物的量。硫磺素T和剛果紅都是已知的能結(jié)合Aβ纖維的物質(zhì)，在各分析試驗(yàn)中用作陽性對照。分析前，將試驗(yàn)化合物稀釋至40μM，該濃度是終試驗(yàn)濃度的兩倍，然后采用HewlettPackard8453UV/VIS分光光度計(jì)掃描，如果吸收度能夠測定，測定吸收度。表3本發(fā)明還涉及新的化合物及其合成方法。因此，以下實(shí)施例用于說明如何可以制備某些所述化合物。本發(fā)明化合物的合成可以根據(jù)流程1合成本發(fā)明化合物的外消旋化合物和N-乙酰化衍生物。流程1Wittig反應(yīng)原料醛(I)由Sigma-Aldrich市售提供。向-40℃下的溴化甲基三苯(21.43g，60mmol，2eq.)的THF(150mL，無水)混懸液中，加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，24mL，2eq.)。在-20℃下，將混合物攪拌45分鐘。然后將混合物冷卻至-30℃，通過注射器向混合物中加入所述醛(30mmol，1eq.)的THF(30mL，無水)溶液。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。至TLC表明原料醛完全消失，加入水(100mL)猝滅反應(yīng)物。分離有機(jī)層，將水層用乙酸乙酯提取(3×30mL)。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮。采用快速柱層析進(jìn)行純化(用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得到無色油狀物的苯乙烯II(約90％收率)無色油狀物4-甲基苯氧基苯乙烯(IIa)，1HNMR(CDCl3，500MHz)δppm7.29-7.26(m，1H)，7.16-7.12(M，3H)，7.05(s，1H)，6.94-6.87(m，3H)，6.67(dd，1H，J＝17.5，11Hz)，5.72(d，1H，J＝17.5Hz)，5.25(d，1H，J＝11Hz)，2.35(s，3H).13CNMR(CDCl3，125MHz)δppm158.26，154.89，139.61，136.58，133.16，130.48，129.92，121.16，119.29，118.02，116.21，114.76，20.94.鏈烯的氨基磺?；瘜O3·DMF(30mmol，4.6g，1eq.)溶解于乙腈(30mL，無水)中，然后向該溶液中加入三氟甲磺酸(30mmol，2.64mL)。將該溶液在氮?dú)庀聰嚢琛ittig反應(yīng)中得到的苯乙烯衍生物II(30mmol)溶解于乙腈(10mL)中，通過注射器加入到所述溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。待通過TLC監(jiān)測原料完全消失后，將反應(yīng)混合物濃縮，得到黃色膠狀物的粗產(chǎn)物。MS表明為所需產(chǎn)物。該步驟中不進(jìn)行純化。脫乙酰化將該上一步驟獲得的粗產(chǎn)物溶于3NHCl(20mL)中，回流過夜?；亓鬟^程中形成固體。將反應(yīng)物冷卻至室溫，濃縮至一半的體積。真空過濾收集固體，用水/乙腈重結(jié)晶純化。2-氨基-2-[3-(4-甲基苯氧基)苯基]乙磺酸(化合物A)基于原料醛計(jì)算的總收率為40.1％，白色固體，1HNMR(DMSO，500MHz)δppm8.27(s，3H)，7.41-7.31(m，1H)，7.22-7.19(m，4H)，6.946.92(m，3H)，4.51(d，J＝9Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.5，11.5Hz，1H)，2.84(dd，J＝14，2.5Hz，1H)，2.30(s，3H).13CNMR(DMSO，125MHz)δppm157.43，153.74，139.10，132.94，130.47，130.42，121.86，119.04，118.09，116.97，53.82，51.78，20.28.2-氨基-2-[3-(4-氯苯氧基)苯基]乙磺酸(化合物B)白色固體，基于原料醛計(jì)算的總收率為44.1％，1HNMR(DMSO，500MHz)δppm8.28(br，3H)，7.47-7.42(m，3H)，7.26-7.21(m，2H)，7.07-7.02(m，3H)4.54(br，1H)，3.10(dd，1H，J＝14，11.5Hz)，2.86(dd，1H，J＝14，2Hz)；13CNMR(DMSO，125MHz)δppm155.41，155.28，139.31，130.61，129.91，127.41，122.76，120.40，118.92，117.69，53.78，51.68.2-氨基-2-(3-苯氧基)苯基乙磺酸(化合物C)白色固體，基于原料醛計(jì)算的總收率為30.7％，1HNMR(DMSO，500MHz)δppm8.27(br，3H)，7.42-7.38(m，3H)，7.22-7.13(m，3H)，7.02-6.96(m，3H)，4.51(dd，1H，J＝11.5，2Hz)，3.08(dd，J＝14，11Hz，1H)，2.85(dd，J＝14.5，2.5Hz，1H)，13CNMR(DMSO，125MHz)δppm156.78，156.28，139.20，130.52，130.10，123.67，122.33，118.71，118.67，117.63，53.78，51.74.ES-MS294(M+1).2-氨基-2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]乙磺酸(化合物D)基于原料醛計(jì)算的總收率為36.8％，白色固體，1HNMR(DMSO，500MHz)δppm8.30(s，3H)，7.65-7.62(m，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.32-7.29(m，4H)，7.107.08(m，1H)，4.57(dd，1H，J＝11，2Hz)，3.12(dd，1H，J＝14，11Hz)，2.89(dd，1H，J＝14.5，2.5Hz).13CNMR(DMSO，125MHz)δppm157.84，156.43，140.19，132.12，131.48，124.08，122.90，120.71，120.68，120.20，119.08，115.55，115.52，54.46，52.34.ES-MS362(M+1).2-氨基-2-[3-(3，4-二氯苯氧基)苯基]乙磺酸(化合物E)基于原料醛計(jì)算的總收率為45.7％，白色固體，1HNMR(DMSO，500MHz)δppm8.28(s，3H)，7.65-7.64(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.30-7.26(m，3H)，7.10-7.09(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，4.56(d，1H，J＝11.5Hz)，3.10(dd，1H，J＝14，11.5Hz)，2.88(dd，1H，J＝14.5，1.5Hz).13CNMR(DMSO，125MHz)δppm156.12，155.77，139.47，132.04，131.61，130.75，125.54，123.41，120.41，119.46，118.88，118.17，3.76，51.63.ES-MS363(M+1).手性(D或L)化合物的合成流程2說明D-異構(gòu)體的合成。采用手性試劑-(DHQ)2PHAL的鏡像對映體，以相同的途徑合成對應(yīng)的L-異構(gòu)體。流程2Wittig反應(yīng)原料醛(1)由Sigma-Aldrich市售提供。向-40℃下的溴化甲基三苯(21.43g，60mmol，2eq.)的THF(150mL，無水)混懸液中，加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，24mL，2eq.)。在-20℃下，將混合物攪拌45分鐘。然后將混合物冷卻至-30℃，通過注射器向混合物中加入所述醛(I)(30mmol，1eq.)的THF(30mL，無水)溶液。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。至TLC表明原料醛(I)完全消失，加入水(100mL)猝滅反應(yīng)物。分離有機(jī)層，將水層用乙酸乙酯提取(3×30mL)。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮。采用快速柱層析進(jìn)行純化(用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得到無色油狀物的苯乙烯2(約90％收率)。4-甲基苯氧基苯乙烯(2a)，無色油狀物，1HNMR(CDCl3，500MHz)δppm7.29-7.26(m，1H)，7.16-7.12(m，3H)，7.05(s，1H)，6.94-6.87(m，3H)，6.67(dd，1H，J＝17.5，11Hz)，5.72(d，1H，J＝17.5Hz)，5.25(d，1H，J＝11Hz)，2.35(s，3H).13CNMR(CDCl3，125MHz)δppm158.26，154.89，139.61，136.58，133.16，130.48，129.92，121.16，119.29，118.02，116.21，114.76，20.94.劇烈的氨基羥基化用NaOH水溶液(50mL，0.4N)和t-BuOCl(27mmol，3.1mL，3.1eq)處理氨基甲酸叔丁基酯(3.16g，27mmol，3.1eq.)的正丙醇(35mL)溶液中。然后將該溶液冷卻至0℃。加入(DHQD)2PHAL(0.435mmol，340mg，0.05eq)的正丙醇(35mL)溶液。將該溶液攪拌10分鐘。加入4-氯苯氧基苯乙烯(2b)(8.7mmol，2g，1eq)的正丙醇(35mL)溶液，接著加入鋨酸鉀(160mg，0.35mmol，4％eq)的NaOH水溶液(15mL，0.4)溶液。反應(yīng)開始時(shí)，溶液為淺綠色，然后逐漸變?yōu)闇\黃色。1小時(shí)后，原料完全消失，加入飽和亞硫酸鈉水溶液(30mL)猝滅反應(yīng)物。將混合物攪拌30分鐘。然后，將混合物真空濃縮，用乙酸乙酯提取(3×40mL)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速柱層析純化(用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得到白色固體的3b，1.35g，收率42％。1HNMR(CDCl3，500MHz)δppm7.29-7.24(m，3H)，7.04-7.03(m，1H)，6.95-6.85(m，4H)，5.52br.，1H)，4.71(br，1H)，3.76-3.68(br，2H)，3.18(br.，1H)，1.43(s，9H).以相同的方式，制備3a、3c至3e。甲磺?；磻?yīng)向化合物3b(960mg，2.6mmol)的THF(20mL，無水)溶液中通過注射器加入DIPEA(二異丙基乙胺，10mmol，1.74mL，3.8eq.)。然后將該溶液冷卻至0℃。通過注射器滴加入甲磺酰氯(4mmol，0.31mL，1.5mmol)。室溫下，將反應(yīng)物攪拌過夜。將反應(yīng)物通過加入飽和氯化銨水溶液(10mL)猝滅。將混合液用DCM提取(3×30mL)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。通過硅膠快速柱層析(用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得到為白色固體的化合物4b(950mg，82％)。1HNMR(CDCl3，500MHz)δppm7.36-7.26(m，4H)，7.08-7.06(m，1H)，6.96-6.92(m，3H)，5.20-5.10(br，1H)，4.90-5.10(br.1H)，4.50-4.40(br.1H)，4.40-4.35(br.1H)，2.94(s，3H)，1.43(s，9H).13CNMR(CDCl3，125MHz)δppm157.66，155.68，155.26，140.22，130.62，130.09，128.85，121.97，120.49，118.60，117.31，80.62，71.23，53.63，37.75，28.51Boc的脫保護(hù)將以上步驟得到的化合物4b(950mg，2.15mmol)溶解于HCl(10mL，4N二氧六環(huán)溶液)中。室溫下，將該溶液攪拌過夜。然后通過減壓除去溶劑。將得到的淺黃色固體用水/乙腈重結(jié)晶，得到白色固體的5b(360mg，50％)。5b白色固體，1HNMR(CDCl3，500MHz)δppm9.13(s，3H)，7.32-7.27(m，4H)，7.19(s，1H)，6.98-6.93(m，3H)，4.68-4.62(m，2H)，4.56-4.53(m，1H)，3.13(s，3H)。13CNMR(CDCl3，125MHz)δppm157.95，155.09，133.84，131.30，130.23，129.30，122.58，120.87，119.91，118.41，67.41，54.62，38.25.SN2取代向化合物5a(400mg)的水(10mL)溶液中加入亞硫酸鈉(1g)。將該奶狀混合液攪拌過夜。然后將該混合液用乙酸乙酯提取(3×10mL)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。通過制備HPLC得到終產(chǎn)物(6a，化合物G)。得量60mg，白色固體。D20+6.67(2.7，MeOH).1HNMR(DMSO，500MHz)δppm8.27(s，3H)，7.41-7.31(m，1H)，7.22-7.19(m，4H)，6.94-6.92(m，3H)，4.51(d，J＝9Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.5，11.5Hz，1H)，2.84(dd，J＝14，2.5Hz，1H)，2.30(s，3H).13CNMR(DMSO，125MHz)δppm157.43，153.74，139.10，132.94，130.47，130.42，121.86，119.04，118.09，116.97，53.82，51.78，20.28.ES-MS307(M+1).合成2-氨基-2-(3-氯苯基)乙磺酸(化合物H)室溫下，向SO3·DMF復(fù)合物(1.22g，8.0mmol)和三氟甲磺酸(0.7mL，8mmol)的乙腈(20mL，無水)溶液中滴加入3-氯苯乙烯(1.0g，7.22mmol)的乙腈(5mL，無水)溶液。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入水，將混合物繼續(xù)攪拌3小時(shí)。真空濃縮，得到粗品的乙酰基氨基磺酸，其可直接用于下一步的水解。將該粗產(chǎn)物溶于3NHCl溶液中，然后在劇烈回流下加熱過夜。然后將該溶液部分真空濃縮，用乙腈稀釋以沉淀所述氨基磺酸，過濾，用乙腈洗滌。得到880mg，收率為52％白色固體的2-氨基-2-(3-氯苯基)乙磺酸產(chǎn)物。1HNMR(DMSO，500MHz)δ8.31(s，3H)，7.59(s，1H)，7.44(s，3H)，4.57(d，1H，J＝8.5Hz)，3.14(dd，1H，J＝14.5，11.5Hz)，2.90(dd，1H，J＝14，3Hz).13CNMR(DMSO，125MHz)δ139.37，133.27，130.68，128.69，127.50，126.27，53.52，51.46.合成2-氨基-2-(4-氟苯基)乙磺酸(化合物I)室溫下，向SO3·DMF復(fù)合物(1.53g，10mmol)和三氟甲磺酸(0.88mL，10mmol)的乙腈(20mL，無水)溶液中滴加入4-氟苯乙烯(1.0g，8.2mmol)的乙腈(5mL，無水)溶液。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入水，將混合物繼續(xù)攪拌3小時(shí)。真空濃縮，得到粗品的乙酰基氨基磺酸，其可直接用于下一步的水解。將該粗產(chǎn)物溶于3NHCl溶液中，然后在劇烈回流下加熱過夜。然后將該溶液部分真空濃縮，用乙腈稀釋以沉淀所述氨基磺酸，過濾，用乙腈洗滌。得到為白色固體(1.43g)，收率為79.5％的2-氨基-2-(4-氟苯基)乙磺酸。1HNMR(DMSO，500MHz)δ8.27(s，3H)，7.54-7.51(m，2H)，7.27-7.24(m，2H)，4.56(d，1H，J＝9.5Hz)，3.15(dd，1H，J＝14，11.5Hz)，2.85(dd，1H，J＝14，2.5Hz).13CNMR(DMSO，125MHz)δ162.13(d，J＝242.5Hz)，133.36(d，J＝2.88Hz)，129.75(d，J＝8.5Hz)，115.60(d，J＝17.6Hz)，53.74，51.31.合成2-氨基-2-(4-氯苯基)乙磺酸(化合物K)室溫下，向SO3·DMF復(fù)合物(1.8g，12mmol)和三氟甲磺酸(1.05mL，12mmol)的乙腈(20mL，無水)溶液中滴加入4-氯苯乙烯(1.38g，10mmol)的乙腈(5mL，無水)溶液。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入水，將混合物繼續(xù)攪拌3小時(shí)。真空濃縮，得到粗品的乙?；被撬幔淇芍苯佑糜谙乱徊降乃?。將該粗產(chǎn)物溶于3NHCl溶液中，然后在劇烈回流下加熱過夜。然后將該溶液部分真空濃縮，用乙腈稀釋以沉淀所述氨基磺酸，過濾，用乙腈洗滌。得到為白色固體(1.43g)的2-氨基-2-(4-氯苯基)乙磺酸。1HNMR與該結(jié)構(gòu)一致。合成2-氨基-2-苯基乙磺酸(化合物L(fēng))室溫下，向SO3·DMF復(fù)合物(1.8g，12mmol)和三氟甲磺酸(1.05mL，12mmol)的乙腈(20mL，無水)溶液中滴加入苯乙烯(1.04g，10mmol)的乙腈(5mL，無水)溶液。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入水，將混合物繼續(xù)攪拌3小時(shí)。真空濃縮，得到粗品的乙酰基氨基磺酸，其可直接用于下一步的水解。將該粗產(chǎn)物溶于3NHCl溶液中，然后在劇烈回流下加熱過夜。然后將該溶液部分真空濃縮，用乙腈稀釋以沉淀所述氨基磺酸，過濾，用乙腈洗滌。得到為白色固體(1.1g)的2-氨基-2-苯基乙磺酸。1HNMR與該結(jié)構(gòu)一致。合成2-氨基-3-苯基丙磺酸(化合物J)步驟1向化合物1(2.51g，10mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中通過注射器加入三乙胺(10mL，75mmol)。然后將該溶液冷卻至0℃。通過注射器滴加入甲磺酰氯(0.94mL，12mmol)。室溫下，將反應(yīng)物攪拌過夜。將反應(yīng)物通過加入飽和氯化銨水溶液(50mL)猝滅。將混合液用二氯甲烷提取(3×30mL)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。通過硅膠快速層析柱，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到為白色固體的純產(chǎn)物2(2.57g，80％)。步驟2將以上步驟得到的化合物2(2.57g)溶解于HCl(20mL，4N二氧六環(huán)溶液)中。室溫下，將該溶液攪拌過夜。然后通過減壓將體積濃縮至一半。向該溶液中加入乙腈(20mL)。將混合物在冰浴中冷卻。收集形成的白色結(jié)晶3，真空干燥。得量1.4g。步驟3向化合物3(1.4g)的水(10mL)溶液中加入亞硫酸鈉(1.5g)。攪拌過夜，該澄清的溶液逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槟虪罨旌弦?。然后將該混合液用?100mL)稀釋，通過酸性樹脂柱，用水漂洗。濃縮洗脫液，形成白色固體。收集白色固體，用乙腈洗滌。得到為白色固體的2-氨基-3-苯基丙磺酸，得量0.75g。1HNMR(DMSO，500MHz)δ7.92(s，3H)，7.37-7.24(m，5H)，3.52-3.60(m，1H)，3.00(dd，1H，J＝13，5Hz)，2.76(dd，1H，J＝13，9Hz)，2.63-2.60(m，2H).13CNMR(DMSO，125MHz)δ136.08，129.39，128.70，127.0，50.88，50.03，37.96.合成2-氨基-4-甲基-戊烷-1-磺酸步驟1向化合物1(3.25g，15mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中通過注射器加入三乙胺(10mL，75mmol)。然后將該溶液冷卻至0℃。通過注射器滴加入甲磺酰氯(1.56mL，20mmol)。室溫下，將反應(yīng)物攪拌過夜。將反應(yīng)物通過加入飽和氯化銨水溶液(50mL)猝滅。將混合液用二氯甲烷提取(3×30mL)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。通過硅膠快速層析柱，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到為白色固體的純產(chǎn)物2(2.50g)。步驟2將以上步驟得到的化合物2(2.5g)溶解于HCl(20mL，4N二氧六環(huán)溶液)中。室溫下，將該溶液攪拌過夜。然后通過減壓將體積濃縮至一半。向該溶液中加入乙腈(20mL)。將混合物在冰浴中冷卻。收集形成的白色結(jié)晶3，真空干燥。得量1.8g。步驟3向化合物3(1.8g)的水(15mL)溶液中加入亞硫酸鈉(4g)。攪拌過夜，該澄清的溶液逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槟虪罨旌弦?。然后將該混合液用?100mL)稀釋，通過酸性樹脂柱，用水漂洗。濃縮洗脫液，形成白色固體。收集白色固體，用乙腈洗滌。得量1.2g。1HNMR和13CNMR與該結(jié)構(gòu)一致，約含5％雜質(zhì)。合成2-氨基-2-(4-溴苯基)乙磺酸(化合物M)室溫下，向SO3·DMF復(fù)合物(0.9g，6mmol)和三氟甲磺酸(0.55mL，6mmol)的乙腈(20mL，無水)溶液中滴加入4-溴苯乙烯(1.0g，5.46mmol)的乙腈(5mL，無水)溶液。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜，加入水，將混合物繼續(xù)攪拌3小時(shí)。真空濃縮，得到粗品的乙?；被撬幔淇芍苯佑糜谙乱徊降乃?。將該粗產(chǎn)物溶于3NHCl溶液中，然后在劇烈回流下加熱過夜。然后將該溶液部分真空濃縮，用乙腈稀釋以沉淀所述氨基磺酸，過濾，用乙腈洗滌。得到白色固體的2-氨基-2-(4-溴苯基)乙磺酸(0.9g)。1HNMR(DMSO，500MHz)8.30(s，3H)，7.62(d，2H，J＝8.5Hz)，7.42(d，2H，J＝8.5Hz)，4.53(br，1H)，3.12(dd，1H，J＝14，11Hz)，2.85(dd，1H，J＝14，3Hz).13CNMR(DMSO，125MHz)δ136.55，131.69，129.74，122.03，53.65，51.46.合成2-氨基-2-(4-甲基苯基)乙磺酸(化合物N)室溫下，向SO3·DMF復(fù)合物(1.8g，10mmol)和三氟甲磺酸(0.88mL，10mmol)的乙腈(20mL，無水)溶液中滴加入4-甲基苯乙烯(1.18g，10mmol)的乙腈(5mL，無水)溶液。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜，加入水，將混合物繼續(xù)攪拌3小時(shí)。真空濃縮，得到粗品的乙酰基氨基磺酸，其可直接用于下一步的水解。將該粗產(chǎn)物溶于3NHCl溶液中，然后在劇烈回流下加熱過夜。然后將該溶液部分真空濃縮，用乙腈稀釋以沉淀所述氨基磺酸，過濾，用乙腈洗滌。得到白色固體的2-氨基-2-(4-甲基苯基)乙磺酸(0.65g)。1HNMR(DMSO，500MHz)8.23(s，3H)，7.33(d，2H，J＝8Hz)，7.22(d，2H，J＝8Hz)，4.48(d，1H，J＝4Hz)，3.13(dd，1H，J＝14，11Hz)，2.79(dd，1H，J＝14，1.5Hz)，2.30(s，3H).13CNMR(DMSO，125MHz)δ138.12，134.12，129.31，127.19，53.88，51.78，20.70.合成2-氨基-2-萘基乙磺酸(化合物O)室溫下，向SO3·DMF復(fù)合物(1.8g，12mmol)和三氟甲磺酸(1.05mL)的乙腈(20mL，無水)溶液中滴加入2-萘乙烯(1.54g，10mmol)的乙腈(5mL，無水)溶液。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜，加入水，將混合物繼續(xù)攪拌3小時(shí)。真空濃縮，得到粗品的乙?；被撬?，其可直接用于下一步的水解。將該粗產(chǎn)物溶于3NHCl溶液中，然后在劇烈回流下加熱過夜。然后將該溶液部分真空濃縮，用乙腈稀釋以沉淀所述氨基磺酸，過濾，用乙腈洗滌。得到白色固體的2-氨基-2-萘基乙磺酸(0.73g)。1HNMR(DMSO，500MHz)8.38(s，3H)，8.05-7.91(m，4H)，7.62-7.56(m，3H)，4.72-4.68(br，1H)，3.26(dd，1H，J＝14.5，11.5Hz)，2.97(dd，1H，J＝14.5，3Hz).13CNMR(DMSO，125MHz)δ134.47，132.76，132.60，128.52，127.98，127.59，126.70，126.65，126.63，124.74，53.78，52.21.合成2-氨基-2-(3-溴苯基)乙磺酸(化合物P)室溫下，向SO3·DMF復(fù)合物(0.9g，6mmol)和三氟甲磺酸(0.55mL，6mmol)的乙腈(20mL，無水)溶液中滴加入3-溴苯乙烯(1.0g，5.46mmol)的乙腈(5mL，無水)溶液。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜，加入水，將混合物繼續(xù)攪拌3小時(shí)。真空濃縮，得到粗品的乙?；被撬?，其可直接用于下一步的水解。將該粗產(chǎn)物溶于3NHCl溶液中，然后在劇烈回流下加熱過夜。然后將該溶液部分真空濃縮，用乙腈稀釋以沉淀所述氨基磺酸，過濾，用乙腈洗滌。得到白色固體的2-氨基-2-(3-溴苯基)乙磺酸(1.16g)。1HNMR(DMSO，500MHz)和13CNMR與該結(jié)構(gòu)一致。合成2-氨基-2-(4-甲基苯基)乙磺酸(化合物Q)室溫下，向SO3·DMF復(fù)合物(1.8g，10mmol)和三氟甲磺酸(0.88mL，10mmol)的乙腈(20mL，無水)溶液中滴加入3-甲基苯乙烯(1.18g，10mmol)的乙腈(5mL，無水)溶液。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜，加入水，將混合物繼續(xù)攪拌3小時(shí)。真空濃縮，得到粗品的乙酰基氨基磺酸，其可直接用于下一步的水解。將該粗產(chǎn)物溶于3NHCl溶液中，然后在劇烈回流下加熱過夜。然后將該溶液部分真空濃縮，用乙腈稀釋以沉淀所述氨基磺酸，過濾，用乙腈洗滌。得到白色固體的2-氨基-2-(4-甲基苯基)乙磺酸(0.98g)。1HNMR和13CNMR與該結(jié)構(gòu)一致。權(quán)利要求1.一種在患者中治療或預(yù)防淀粉樣蛋白相疾病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的式(I)的化合物，以便治療或預(yù)防患者的所述淀粉樣蛋白相疾病，其中所述式(I)的化合物為下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。2.一種在患者中抑制癲癇發(fā)生的方法，該方法包括給予患者有效量的化合物，以便抑制所述患者癲癇的發(fā)生，其中所述化合物為式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、N-取代的同系物和前藥其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；條件是當(dāng)Z為C＝O時(shí)，n為1、2、3或4。3.一種治療患有癲癇發(fā)生相關(guān)疾病的患者的方法，該方法包括給予所述患者有效量的化合物，以便治療所述患者，其中所述化合物為式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、N-取代的同系物和前藥其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；條件是當(dāng)Z為C＝O時(shí)，n為1、2、3或4。4.一種在患者中治療驚厥的方法，該方法包括給予所述患者有效量的化合物，以便治療所述患者，其中所述化合物為式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、N-取代的同系物和前藥其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；條件是當(dāng)Z為C＝O時(shí)，n為1、2、3或4。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中m是0、1或2。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中n是0、1或2。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中R3是芳基。8.權(quán)利要求7的方法，其中R3是苯基。9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中Z是S(O)2。10.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物為式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥其中R4各自獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、硫醇基、氨基、氰基、硝基、烷基、芳基、碳環(huán)或雜環(huán)基；J不存在，或者是氧、氮、硫，或者是包含下列的二價(jià)連接部分低級亞烷基、亞烷基氧基、亞烷基氨基、亞烷基硫基、亞烷基氧基烷基、亞烷基氨基烷基、亞烷基硫基烷基、鏈烯基、鏈烯基氧基、鏈烯基氨基或鏈烯基硫基；以及q為1、2、3、4或5。11.權(quán)利要求10的方法，其中R4是芳基。12.權(quán)利要求11的方法，其中R4是苯基。13.權(quán)利要求10的方法，其中R4是鹵素。14.權(quán)利要求10的方法，其中R4是烷基。15.權(quán)利要求14的方法，其中R4是甲基或三氟甲基。16.權(quán)利要求10-15中任一項(xiàng)的方法，其中J不存在。17.權(quán)利要求10-16中任一項(xiàng)的方法，其中m是0、1或2。18.權(quán)利要求10-17中任一項(xiàng)的方法，其中n是0或1。19.權(quán)利要求10-18中任一項(xiàng)的方法，其中手性碳具有R-構(gòu)型。20.權(quán)利要求10-18中任一項(xiàng)的方法，其中手性碳具有S-構(gòu)型。21.權(quán)利要求10的方法，其中所述化合物為下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥22.權(quán)利要求10的方法，其中所述化合物為下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥23.權(quán)利要求10的方法，其中所述化合物為下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥24.權(quán)利要求10的方法，其中所述化合物為下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥其中R5選自氫、鹵素、氨基、氰基、硝基、羥基、羰基、硫醇基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、?；?、烷基氨基和酰基氨基；以及q為1、2、3、4或5。25.權(quán)利要求24的方法，其中所述化合物為式(IV)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥26.權(quán)利要求25的方法，其中m是0。27.權(quán)利要求25的方法，其中所述化合物選自下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥28.權(quán)利要求25的方法，其中所述化合物選自表2中的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥。29.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物為式(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中R6為取代的或未取代的雜環(huán)部分。30.權(quán)利要求29的方法，其中m是0或1。31.權(quán)利要求29或30的方法，其中n是0。32.權(quán)利要求29-31中任一項(xiàng)的方法，其中R6是噻唑基、唑基、吡唑基、吲哚基、吡啶基、噻嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、二氫咪唑基、二氫噻唑基、唑烷基、噻唑烷基、四氫嘧啶基或嗪基。33.權(quán)利要求29-32中任一項(xiàng)的方法，其中Z是S(O)2。34.權(quán)利要求29的方法，其中所述化合物選自下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥35.一種式(II)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；q為1、2、3、4或5；R1為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基，或是與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R4各自獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、硫醇基、氨基、氰基、硝基、烷基、芳基、碳環(huán)或雜環(huán)基；J不存在，或者是共價(jià)鍵、氧、氮、硫，或者是選自但不限于下列的二價(jià)連接部分低級亞烷基、亞烷基氧基、亞烷基氨基、亞烷基硫基、亞烷基氧基烷基、亞烷基氨基烷基、亞烷基硫基烷基、鏈烯基、鏈烯基氧基、鏈烯基氨基或鏈烯基硫基；以及條件是當(dāng)J是共價(jià)鍵，n是1，m是0或1，X是氧，且R4是氫時(shí)，R2不是氫或?；?；及條件是當(dāng)q是1，m是0，n是1，J是共價(jià)鍵，R4是對位上的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯代、溴代、羥基，或碘代，且X是氧時(shí)，R2不是氫；條件是當(dāng)q是2，m是0，n是1，J是共價(jià)鍵，R4是鄰位和對位上的甲基，及X是氧時(shí)，R2不是氫；條件是當(dāng)q是2，m是0，n是1，J是共價(jià)鍵，R4是2和6位上的氯代，及X是氧時(shí)，R2不是?；?6.權(quán)利要求35的化合物，其中R4是芳基。37.權(quán)利要求36的化合物，其中R4是苯基。38.權(quán)利要求35-37中任一項(xiàng)的化合物，其中m是0或1。39.權(quán)利要求35-38中任一項(xiàng)的化合物，其中n是0或1。40.權(quán)利要求35-39中任一項(xiàng)的化合物，其中X是氧。41.權(quán)利要求35-40中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是氫。42.權(quán)利要求35-41中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是氫。43.權(quán)利要求35-42中任一項(xiàng)的化合物，其中R4是烷基。44.權(quán)利要求43的化合物，其中R4是三氟烷基或甲基。45.權(quán)利要求35-44中任一項(xiàng)的化合物，其中J是氧。46.權(quán)利要求35-42中任一項(xiàng)的化合物，其中R4是鹵素。47.權(quán)利要求35-42中任一項(xiàng)的化合物，其中R4各自是氫。48.權(quán)利要求35的化合物，其中所述化合物為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥49.權(quán)利要求35的化合物，其中所述化合物為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥50.權(quán)利要求35的化合物，其中所述化合物為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥51.權(quán)利要求35的化合物，其中所述化合物為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥52.權(quán)利要求35的化合物，其中所述化合物為下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中R5選自氫、鹵素、氨基、氰基、硝基、羥基、羰基、硫醇基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、烷基氨基和?；被?；以及q為選自1-5的整數(shù)。53.權(quán)利要求52的化合物，其中所述化合物為式(IV)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥54.權(quán)利要求53的化合物，其中m是0。55.權(quán)利要求53的化合物，其中所述化合物選自下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥56.權(quán)利要求53的化合物，其中所述化合物選自表2中的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥。57.一種式(V)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1為氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R6是取代的或未取代的雜環(huán)部分；R7為氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基。58.權(quán)利要求57的化合物，其中m是0或1。59.權(quán)利要求57或58的化合物，其中n是0。60.權(quán)利要求57-59中任一項(xiàng)的化合物，其中R6是噻唑基、唑基、吡唑基、吲哚基、吡啶基、噻嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、二氫咪唑基、二氫噻唑基、唑烷基、噻唑烷基、四氫嘧啶基或嗪基。61.權(quán)利要求57-60的化合物，其中Z是S(O)2。62.權(quán)利要求57的化合物，其中所述化合物選自下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥63.一種用于治療淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的藥劑盒，它包括式(I)的化合物以及用于本發(fā)明方法中的使用說明書，其中所述式I的化合物為下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。64.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述疾病是阿爾茨海默氏病、腦淀粉樣蛋白血管病、包涵體肌炎、黃斑變性或唐氏綜合征。65.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中淀粉樣蛋白纖維的形成或沉積、神經(jīng)變性或細(xì)胞毒性被降低或抑制。66.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物選自表和圖中所示的那些化合物。67.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述淀粉樣蛋白相關(guān)疾病是阿爾茨海默氏病、腦淀粉樣蛋白血管病、唐氏綜合征、包涵體肌炎或黃斑變性。68.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述淀粉樣蛋白相關(guān)疾病是II型糖尿病。69.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者為人。70.本權(quán)利要求書中任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中所述化合物引起阿爾茨海默氏病患者認(rèn)知功能的穩(wěn)定、預(yù)防認(rèn)知功能的進(jìn)一步退化，或者預(yù)防、減慢或阻止疾病的發(fā)展。71.本權(quán)利要求書中任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中所述患者患有腦外傷、疼痛、休克、焦慮癥、精神分裂癥、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化、精神病、腦缺局部血、亨廷頓氏舞蹈病、腦膜炎、運(yùn)動神經(jīng)疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、癌癥、纖維性癲癇發(fā)作或癡呆。72.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者患有淀粉樣蛋白相關(guān)疾病和癲癇發(fā)生相關(guān)疾病。73.權(quán)利要求72的方法，其中所述淀粉樣蛋白相關(guān)疾病是阿爾茨海默氏病。74.權(quán)利要求72的方法，其中所述癲癇發(fā)生相關(guān)疾病是癲癇。75.一種抑制患者癲癇發(fā)生的方法，該方法包括給予所述患者有效量的化合物，以便抑制癲癇發(fā)生，其中所述化合物為式II、III、IV或V或前述權(quán)利要求中定義的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、N-取代的同系物和前藥。76.一種治療患者癲癇發(fā)生相關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予所述患者有效量的化合物，以使能治療所述患者的癲癇相關(guān)癥狀，其中所述化合物為式II、III、IV或V或前述權(quán)利要求中定義的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、N-取代的同系物和前藥。77.一種治療患者驚厥的方法，該方法包括給予所述患者有效量的化合物，以便治療所述患者的驚厥，其中所述化合物為式II、III、IV或V或前述權(quán)利要求中定義的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、N-取代的同系物和前藥。78.權(quán)利要求2-4和75-77中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物調(diào)節(jié)GAT-1、GAT-2或GAT-3。79.權(quán)利要求2-4和75-77中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物抑制突觸GABA的吸收。80.權(quán)利要求2-4和75-77中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物是GABA受體激動劑。81.權(quán)利要求2-4和75-77中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物是谷氨酸能興奮調(diào)節(jié)劑。82.權(quán)利要求2-4和75-77中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物是谷氨酸能興奮抑制劑。83.權(quán)利要求2-4和75-77中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物與NMDA受體相互作用。84.權(quán)利要求2-4和75-77中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物能夠透過血腦屏障。85.權(quán)利要求2-4和75-77中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物不具有毒性。86.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述癲癇發(fā)生相關(guān)疾病是腦外傷、疼痛、休克、焦慮癥、精神分裂癥、其它精神病、腦缺局部血、亨廷頓氏舞蹈病、運(yùn)動神經(jīng)疾病、腦膜炎、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、神經(jīng)手術(shù)所致疾病、癌癥、纖維性癲癇發(fā)作或癡呆。87.權(quán)利要求86的方法，其中所述癲癇發(fā)生相關(guān)疾病是癲癇。88.一種藥用組合物，它包含治療有效量的化合物和藥學(xué)上可接受的載體，其中所述化合物為權(quán)利要求48-51、55、56和62的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、N-取代的同系物和前藥。89.用于治療癲癇發(fā)生相關(guān)疾病的藥用組合物，它包含有效量的權(quán)利要求2-4和75-77中任一種的化學(xué)式的化合物，其中所述有效量可有效地治療癲癇發(fā)生相關(guān)疾病。90.權(quán)利要求89的藥用組合物，其中所述癲癇發(fā)生相關(guān)疾病是腦外傷、疼痛、休克、焦慮癥、精神分裂癥、其它精神病、腦缺局部血、亨廷頓氏舞蹈病、運(yùn)動神經(jīng)疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、神經(jīng)手術(shù)所致疾病、腦膜炎、癌癥、纖維性癲癇發(fā)作或癡呆。91.權(quán)利要求90的藥用組合物，其中所述癲癇發(fā)生相關(guān)疾病是癲癇。93.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物抑制或調(diào)節(jié)GABA轉(zhuǎn)氨酶。94.一種在患者中抑制淀粉樣蛋白沉積的方法，該方法包括給予所述患者有效量的治療性的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥，以便治療性的化合物抑制淀粉樣生成的蛋白質(zhì)與基膜的糖蛋白或蛋白聚糖成分之間的相互作用，從而抑制淀粉樣蛋白的沉積其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。95.一種降低患有淀粉樣蛋白沉積患者的淀粉樣蛋白沉積的方法，該方法包括給予所述患者有效量的治療性的式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥，以便降低淀粉樣蛋白的沉積其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。96.根據(jù)權(quán)利要求94-95中任一項(xiàng)的方法，其中所述治療性化合物經(jīng)口服給予。97.根據(jù)權(quán)利要求94-96中任一項(xiàng)的方法，其中所述治療性化合物在藥學(xué)上可接受的載體中給予。98.權(quán)利要求97的方法，其中所述治療性化合物經(jīng)口服給予。99.權(quán)利要求97或98的方法，其中所述治療性化合物在藥學(xué)上可接受的載體中給予。100.一種在患者中抑制淀粉樣蛋白沉積的方法，該方法包括給予所述患者有效量的治療性的式(I)的化合物，以便治療性的化合物生化分布至預(yù)定的靶向位置不被阻止，同時(shí)保持治療性的化合物的活性，并由此抑制淀粉樣蛋白的沉積，其中所述式I化合物為下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。101.一種在患者中抑制淀粉樣蛋白沉積的方法，該方法包括給予所述患者有效量的治療性的式(I)的化合物，以便該治療性的化合物抑制淀粉樣生成的蛋白質(zhì)與基膜的成分之間相互作用，從而抑制淀粉樣蛋白的沉積，所述治療性的化合物為式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。102.一種在患者中抑制淀粉樣蛋白沉積的方法，該方法包括給予所述患者有效量的治療性的式(I)的化合物，以便抑制淀粉樣生成的蛋白質(zhì)與基膜的構(gòu)成物之間的相互作用，從而抑制淀粉樣蛋白的沉積，所述治療性的化合物為式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。103.一種降低患有淀粉樣蛋白沉積的患者淀粉樣蛋白沉積的方法，該方法包括給予所述患者有效量的治療性的式(I)的化合物，以便降低患者的淀粉樣蛋白的沉積，其中所述治療性的化合物為式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。104.一種在患者中抑制淀粉樣蛋白沉積的方法，該方法包括給予所述患者有效量的治療性的式(I)的化合物，以便該治療性的化合物抑制淀粉樣生成的蛋白質(zhì)與構(gòu)成基膜的糖蛋白或蛋白聚糖之間相互作用，從而抑制淀粉樣蛋白的沉積，其中所述治療性的化合物為式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。105.根據(jù)權(quán)利要求35-53中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的藥物中的用途，其中所述式(I)化合物為下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。106.一種用于治療淀粉樣蛋白相疾病的藥用組合物，它包含根據(jù)權(quán)利要求35-62中任一項(xiàng)的化合物或式(I)化合物。107.一種藥用組合物，它包含根據(jù)權(quán)利要求35-62中任一項(xiàng)的化合物。108.一種包含式(I)化合物的藥用組合物，其中所述式I化合物為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。109.一種用于治療淀粉樣蛋白病的藥用組合物，它包含有效抑制患者淀粉樣蛋白沉積的量的治療性化合物，該治療性化合物為式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。110.一種治療淀粉樣蛋白病的藥用組合物，它包含有效抑制淀粉樣生成的蛋白質(zhì)與基膜的構(gòu)成物之間的相互作用而抑制患者中淀粉樣蛋白的沉積的量的治療性化合物，所述治療性的化合物為式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥其中X為氧或氮；Z為C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨(dú)立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨(dú)立為氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或者是-(CH2)p-Y；Y是氫或選自下列的雜環(huán)部分噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；p為0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。全文摘要本發(fā)明涉及通過給予患者治療量的本發(fā)明化合物，治療或預(yù)防患者淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的方法。還包括通過給予患者有效量的抗癲癇發(fā)生藥物抑制患者癲癇發(fā)生的方法。還包括通過給予患者有效量的抗癲癇病藥物治療患有癲癇發(fā)生相關(guān)疾病的患者的方法。還涉及通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物治療驚厥的方法。文檔編號A61K31/185GK1882375SQ200480023756公開日2006年12月20日申請日期2004年6月21日優(yōu)先權(quán)日2003年6月23日發(fā)明者X·孔,W·盧,X·吳申請人:神經(jīng)化學(xué)(國際)有限公司