專利名稱：粒狀緩釋制劑及其生產(chǎn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含藥物物質(zhì)的粒狀緩釋(sustained release)顆粒。
背景技術(shù)：
緩釋藥物制劑的早期公開出現(xiàn)在Keating的美國專利2990332中，其中使用了磺酸陽離子交換樹脂。藥物被離子化結(jié)合或吸附到離子交換樹脂顆粒上。藥物的一個要求是它包含堿性官能團。
此后，離子交換樹脂藥物復(fù)合物具有擴散阻礙包衣，其通過用藥物治療的人的胃液提供延緩作用。這種制劑的早期例子是Raghunathan的美國專利4,221,778，其中提供的樹脂為各種聚合物基質(zhì)，包括AMBERLITE IR120、陽離子交換樹脂和AMBERLITE XE69，其是從AMBERLITE IR120得到的較小尺寸的樹脂顆粒。提到的其它離子交換樹脂有甲基丙烯酸、丙烯酸、苯酚甲醛離子交換劑與纖維素或右旋糖酐聚合物基質(zhì)和無機離子交換基質(zhì)。在’778專利中，使用乙基纖維素作為在離子交換樹脂顆粒上的可透水的擴散阻礙包衣。
后來有大量出版物，其中用羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、山梨糖醇、羥丙基山梨糖醇和聚乙烯吡咯烷酮處理離子交換樹脂。一個這樣的例子是Chow等人的美國專利4,859,461。改變聚合物包衣的厚度能提供緩釋(extended realse)的持續(xù)時間。樹脂顆粒的有機包衣的變化公開在Nonomura等人的美國專利4,894,239中。在這個專利中，涂敷透水層到樹脂顆粒上。在一個例子中，磷酸二氫可待因在乙醇中被轉(zhuǎn)變成游離堿并與陽離子交換樹脂結(jié)合。被裝填的樹脂(loaded resin)然后被分離，干燥，然后用在丙酮中的甲基丙烯酸氨基烷酯包衣。這種顆粒產(chǎn)生8小時的釋放模式(pattern)。
在Oshlack和Chassin的美國專利5,968,551中找到得到緩釋藥物的另一方法，其中通過構(gòu)建一系列的大小為0.1mm至3mm的不同大小顆粒來提供阿片類物質(zhì)的單位劑量。在一些實施方案中，提供球形顆粒(sphericalparticles)，但然后用材料如乙基纖維素或水溶性纖維素如羥基低級烷基纖維素來包衣。公開了各種溶劑包衣方法。另外，公開了熔化制粒(meltpelletization)方法，其中阿片類物質(zhì)與粘合劑和其它任選成分混合。然后用高速剪切混合器對包含阿片類物質(zhì)的粘合劑材料進行造粒以得到所需的大小。
美國公開的申請2002/0031490描述了另一方法。該方法基于可用少量水水合的樹脂，由此樹脂吸收相對不溶于所用水量中的活性物質(zhì)。在這種體系中，活性物質(zhì)至少部分溶解在溶劑中。因此，還公開了水合樹脂分散在活性物質(zhì)用溶劑中的溶劑體系。溶劑包括有機溶劑如乙醇、二氯乙烷和1，1，2，2-四氟乙烷。
涉及包衣樹脂顆粒的各種緩釋制劑的其它例子包括美國專利6,001,392、6,228,398、4,996,047、4,959,219、4,847,077、4,762,709、4,690,933和EP911039。
現(xiàn)有技術(shù)已公開了緩釋組合物和包括包衣或包衣步驟的方法。由于這類方法時間長且昂貴，因此通過不需要聚合物薄膜包衣來控制藥物輸送的方法提供緩釋藥物顆粒將是有利的。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，提供一種通過不需要包衣的方法生產(chǎn)的包含緩釋離子交換樹脂顆粒物質(zhì)的藥物。本發(fā)明的緩釋顆粒包含與藥物物質(zhì)復(fù)合的離子交換樹脂，其中藥物物質(zhì)嵌入(embed)在通過造粒方法結(jié)合的粒狀顆粒擴散阻礙物質(zhì)(diffusion barrier material)的內(nèi)部和表面上。
勝于復(fù)合物的連續(xù)包衣，本發(fā)明的緩釋顆粒包含擴散阻礙物質(zhì)，該物質(zhì)包括具有藥物樹脂復(fù)合物顆粒的粒狀擴散物質(zhì)顆粒，其中藥物樹脂復(fù)合物嵌入到擴散阻礙物質(zhì)的內(nèi)部和表面上。擴散阻礙物質(zhì)與離子交換樹脂復(fù)合物在造粒方法中結(jié)合，造粒工藝依賴作用在復(fù)合物和形成擴散阻礙物質(zhì)的顆粒上的剪切力。通過典型手段使藥物物質(zhì)與合適的離子交換樹脂顆粒結(jié)合，然后利用使用造粒載體的造粒機沉積這些顆粒到粒狀顆粒擴散阻礙物質(zhì)的內(nèi)部和表面上來提供本發(fā)明的粒狀顆粒緩釋物質(zhì)。在本發(fā)明的一種實施方案中，在造粒結(jié)束后可提供球形的緩釋藥物顆粒，不用進行球形化(spheronization)的進一步步驟。本領(lǐng)域中已知的合適篩選技術(shù)可提供所需的顆粒大小。
本發(fā)明的緩釋顆粒能在哺乳動物體內(nèi)提供長期(extended period)如約8小時時間的藥物，但也可提供其它釋放時間。通過改變樹脂的藥物裝填量和改變顆粒中使用的擴散阻礙物質(zhì)的類型和數(shù)量，可通過本發(fā)明的方法得到各種釋放時間，這將在下文更充分地描述。
發(fā)明詳述如本領(lǐng)域中已知的，離子交換樹脂顆粒可與活性藥物物質(zhì)反應(yīng)形成復(fù)合物。陽離子交換樹脂可與包含堿性成分的藥物形成復(fù)合物，而陰離子交換樹脂可與包含酸性成分的藥物形成復(fù)合物。通常，使藥物與離子交換樹脂的水性懸浮液混合，并干燥復(fù)合物。復(fù)合到樹脂的藥物量可通過溶液pH的變化、通過復(fù)合物物理性質(zhì)的其它變化或通過水相中溶解的藥物濃度降低來檢測。
陽離子藥物帶有正電荷，并往往取代陽離子基團，一般通過離子鍵變得復(fù)合到樹脂上。由于堿性藥物一般為陽離子的，因此經(jīng)常使用陽離子交換樹脂制備具有堿性藥物的藥物-樹脂復(fù)合物。形成水不溶性藥物-樹脂復(fù)合物的一般方法是使陽離子交換樹脂的鈉鹽與陽離子藥物反應(yīng)或使藥物的堿形式與陽離子交換樹脂的酸形式反應(yīng)。
在本發(fā)明的新型實施中，可成功地使用大量不同的離子交換樹脂。選擇的離子交換樹脂應(yīng)對人無毒，并通常不應(yīng)妨礙藥物物質(zhì)的藥效。已知的用于本發(fā)明的離子交換樹脂有AMBERLITE IRP69(Rohm & Haas Chemical Co.的商標)等。這種樹脂為凝膠型二乙烯基苯磺酸陽離子交換樹脂。在本發(fā)明的產(chǎn)品和方法中可既使用陽離子交換樹脂又使用陰離子交換樹脂。用于實施本發(fā)明的合適樹脂包括由以下得到的官能化樹脂二乙烯基苯、苯乙烯、甲基丙烯酸、異丁烯酰胺、丙烯酸、丙烯酰胺、carbacrylic、苯酚甲醛、聚羥基樹脂、聚羧酸、羧乙烯、纖維素和右旋糖苷聚合物樹脂。也可使用兩性樹脂，即從上述單體得到但在同一聚合物中同時包含陰離子和陽離子位的那些。在本發(fā)明的實施中，還可使用兩性離子樹脂。本發(fā)明中使用的樹脂顆粒的尺寸范圍隨所用樹脂的類型變化。這種樹脂尺寸范圍典型為US.Std.Mesh100-400(150-37微米)。
可在半極性或極性溶劑如水中以離子形式存在的任何藥物活性成分都是用于本發(fā)明的潛在備選對象。合適的藥物物質(zhì)包括所有的酸性和堿性藥物。例子包括具有堿性基團如氨基、酰胺基、胍基和雜環(huán)基的藥物。其它例子包括為羧酸或酰胺或具有羰基或其它酸性基團的藥物。
大部分可用藥物物質(zhì)都能與離子交換樹脂形成復(fù)合物。典型的藥物包括但不限于鹽酸羥考酮、對苯二甲酸羥考酮、馬來酸氯苯那敏、可待因、嗎啡、右美沙芬(Dextromethorphan)、苯丙醇胺、偽麻黃堿、酸性酒石酸氫可酮、二氫可待因、嗎啡的鹽和衍生物、甲基麻黃堿、鹽酸曲馬多、麻黃堿、對氨基水楊酸、芬特明、毛果蕓香堿、甲氧氯普胺和茶堿。用于本發(fā)明的其它可能藥物包括α-腎上腺素能激動劑和阻斷劑；β-腎上腺素能激動劑和阻斷劑；麻醉性和非麻醉性止痛藥；減食欲劑；抗過敏藥；抗阿米巴藥；抗心絞痛藥；平喘藥；抗菌素如氨基糖苷類、碳頭孢烯類、碳青霉烯類、頭孢菌素類、頭霉素類、青霉素類、多肽類、四環(huán)素類、喹諾酮類和磺胺類藥；抗膽堿能藥；抗抑郁藥；抗真菌藥；非甾體類抗炎藥；解痙藥；抗?jié)兯帲豢共《舅?；抗焦慮藥；鈣通道阻斷劑；多巴胺受體激動劑和拮抗劑；麻醉拮抗劑；蛋白酶抑制劑；呼吸興奮劑；逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑；逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；鎮(zhèn)靜劑如苯二氮類衍生物；和腦、冠狀和外周血管擴張劑。當然，根據(jù)藥物的pKa，將選擇陰離子或陽離子交換樹脂。在一些情況下，根據(jù)藥物的物理化學(xué)性質(zhì)即pKa以及結(jié)合常數(shù)，可使用兩性樹脂。
在本發(fā)明的緩釋顆粒和方法中可使用許多其它藥物物質(zhì)。在本領(lǐng)域中尤其在Keating的上述US2,990,332中能得知大量這類例子，本文引入US2,990,332作為參考。
本發(fā)明的緩釋顆粒典型地包含約5％～約80％重量的藥物物質(zhì)。本發(fā)明顆粒的更優(yōu)選藥物含量為約10％～約60％重量，本發(fā)明顆粒藥物含量的更優(yōu)選范圍為約10％～約50％重量。
在本發(fā)明的方法中，形成離子交換樹脂的懸浮液，并施加藥物物質(zhì)到樹脂顆粒懸浮液中。或者，可將離子交換樹脂加入到藥物物質(zhì)的懸浮液或溶液中。離子力提供了藥物物質(zhì)與樹脂的復(fù)合。
然后以使用造粒載體的低或高剪切造粒方法準備將制備的樹脂-藥物復(fù)合物引入到擴散阻礙物質(zhì)中。造粒載體包括水以及水和醇的混合物。可通過改變混合物中醇的數(shù)量調(diào)整本發(fā)明緩釋顆粒的釋放曲線。在一種實施方案中，首先用含水造粒載體將擴散阻礙物質(zhì)引入到造粒裝置中，其中發(fā)生擴散阻礙物質(zhì)的部分水合。
在將擴散阻礙物質(zhì)加入到造粒設(shè)備中后，使上述樹脂-藥物復(fù)合物與擴散阻礙物質(zhì)結(jié)合。盡管不受任何理論約束，但認為剪切力使樹脂-藥物復(fù)合物結(jié)合到顆粒擴散阻礙物質(zhì)的內(nèi)部和表面上。擴散阻礙物質(zhì)不需要完全覆蓋樹脂-藥物復(fù)合物的顆粒。
優(yōu)選地，使用高剪切造粒方法。本發(fā)明方法中使用的典型高剪切造粒機為VG-5型造粒機或VG-25型；兩者都由Powrex Corp制造。
在本發(fā)明的緩釋顆粒中可使用任何擴散阻礙層材料。當然這類材料必須對藥物物質(zhì)惰性并且是無毒的。典型的擴散阻礙物質(zhì)包括但不限于乙基纖維素和微晶纖維素或它們的混合物、聚甲基丙烯酸酯和聚丙烯酸酯和它們的共聚物、殼聚糖、淀粉和乳糖或淀粉或乳糖與微晶纖維素的組合物。聚甲基丙烯酸酯的例子為由Rohm Pharma GmbH以商標名Eudragit出售的物質(zhì)。在一種實施方案中，擴散阻礙物質(zhì)為乙基纖維素和微晶纖維素的組合物。典型地，擴散阻礙物質(zhì)的標稱的(nominal)平均粒度在約20至約180微米的范圍內(nèi)，但可使用其它粒度范圍。
造粒后，干燥產(chǎn)品并通過典型方法分級?？墒褂萌魏魏线m的干燥裝置如流化床干燥器。如果需要可進行產(chǎn)品的進一步處理。該造粒方法可提供具有不規(guī)則形狀的顆粒。在一些情況下，需要球形。為了使產(chǎn)品成為球形，可將來自造粒工藝的產(chǎn)品擠成小細棒。棒典型地通過強制材料通過具有約0.5mm至約5mm范圍內(nèi)孔的沖模來生產(chǎn)，并通過典型方法制成球。提供球形顆粒的一種這類手段是將棒引入到制丸機(spheronizer)內(nèi)。然后將球形物過篩至所需的粒度范圍。在另一實施方案中，可在造粒結(jié)束后提供球形的緩釋藥物顆粒，不用進行球形化的進一步處理。例如，在用高剪切造粒機造粒時，通過顆粒進一步致密化和樹脂-藥物復(fù)合物在擴散阻礙物質(zhì)內(nèi)嵌入，顆粒生長得到控制。在顆粒干燥后，不需要進一步處理，就提供藥物物質(zhì)的緩釋。
可在各種劑型如粉劑、膠囊、液體混懸劑或其它常規(guī)劑型中包括本發(fā)明的緩釋顆粒。具體的應(yīng)用為組合帶有不同藥物物質(zhì)的緩釋顆粒組合的硬或軟明膠膠囊。
下面的實施例意在說明本發(fā)明，而不是以任何方式限制權(quán)利要求。除非另外說明，所有百分數(shù)都以重量計。
實施例1將1000克離子交換樹脂AMBERLITE IRP69懸浮在2升去離子水中，其中AMBERLITE IRP69由Rohm and Hass Chemical Co.出售，并具有在100～400范圍內(nèi)的US.Std.Mesh粒度。將600g酸性酒石酸氫可酮溶解在6升去離子水中，并在攪拌下加入到含水的樹脂懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。然后通過Buchner漏斗過濾懸浮液，并每次用1升去離子水洗滌三次。在流化床干燥器中干燥洗滌的濾餅至最終的水分含量為約10％。通過HPLC分析干粉末(氫可酮-樹脂復(fù)合物；HC-樹脂酸鹽)，以酸性酒石酸氫可酮重量計，測得具有等于45％的氫可酮含量。
高剪切造粒機裝備有5升的滾筒，并裝有來自上述的100g HC-樹脂酸鹽。噴灑去離子水(100g)到復(fù)合物上，并混合約5分鐘。向造粒滾筒中加入100克乙基纖維素粉末，并混合5分鐘，然后加入200克微晶纖維素，其以商標名Avicel PH-101(FMC Corp.的產(chǎn)品)出售，并再混合6分鐘。用339.9g去離子水造粒濕混合物。將濕顆粒分成兩部分(A和B部分)。
通過US.Std.Mesh#6篩子篩選A部分并流化床干燥。通過US.Std.Mesh#16和#20篩子篩選干顆粒并標記為A樣品。這部分的HPLC分析表明，以酸性酒石酸氫可酮重量計，氫可酮含量等于8.9％。在0.1N HCl中進行溶出試驗(槳100rpm；500ml；N＝3)，數(shù)據(jù)記錄在下面表3中。
使用利用0.8mm沖模的LCI Laboratory Dome Granulator(DG-L1型)將未過篩的部分B擠成細棒。使用Marumerizer(Fuii Paukal Co.，Ltd制造)將細棒制成球形物。利用流化床干燥器干燥球形物。將這樣產(chǎn)生的球形顆粒過篩，并且用HPLC分析US.Std.Mesh-16+20部分，表明顆粒包含8.9％重量的酸性酒石酸氫可酮。B部分被標記為B樣品。通過上述步驟進行這部分的溶出試驗，得到的數(shù)據(jù)提供在下面表1中。
表1
可通過單獨的造粒方法或通過擠出-制丸方法獲得緩釋離子交換樹脂復(fù)合物，如上面表1中的數(shù)據(jù)所示。在任何步驟中不用使用包衣方法或有機溶劑就實現(xiàn)這類方法。
實施例2按實施例1制備一批氫可酮-樹脂復(fù)合物，除了在引入到造粒工藝中時濕濾餅未被干燥而是處于濕狀態(tài)。用200g乙基纖維素(Dow Chemical Co.出售的Ethocel Standard 10FP Premium)、100g微晶纖維素(Avicel PH-101)和228.42g去離子水造粒水分含量為45.43％的183.3g氫可酮-樹脂復(fù)合物。通過US.Std.Mesh#10篩子將濕顆粒過篩，在流化床干燥器中干燥至最終4.2％的水分含量，并標記為C樣品。然后通過US.Std.Mesh#16和#20篩子將干顆粒過篩。按實施例1通過HPLC和通過溶出試驗來分析-16+20級分。數(shù)據(jù)記載在下面的表2中。
實施例3重復(fù)實施例2的程序，除了造?；|(zhì)為只有300g Avicel PH-101和181.8g濕氫可酮-樹脂復(fù)合物。最終產(chǎn)品標記為D樣品。按實施例1通過HPLC和通過溶出試驗來分析-16+20級分。數(shù)據(jù)記載在下面的表2中。
實施例4重復(fù)實施例2的程序，除了造粒基質(zhì)為200g Avicel PH-101、200g乙基纖維素和181.8g濕氫可酮-樹脂復(fù)合物。最終產(chǎn)品標記為E樣品。按實施例2將干顆粒過篩，并按實施例1所述通過HPLC和通過溶出試驗來分析-16+20級分。數(shù)據(jù)提供在下面的表2中。
表2
適當改變基質(zhì)可改變釋放曲線。
實施例5將粒度范圍為US.Std.Mesh#100-#400的1.5kg離子交換樹脂AMBERLITE IRP69的顆粒懸浮在6kg USP水中。在攪拌下向樹脂懸浮液中一次加入900g酸性酒石酸氫可酮。在室溫下攪拌混合物1小時，通過燒結(jié)玻璃漏斗過濾，并用USP水洗滌三次，每次1.5kg。
向Powrex高剪切造粒機的25升滾筒中裝入2.55kg微晶纖維素AvicelPH-101。用0.96kg USP水潤濕Avicel。造粒參數(shù)設(shè)置如下主葉片(mainblade)200rpm，交叉螺桿(cross-screw)400rpm，加水速率97g/min。加入全部水后，加入上述的0.806kg濕HC-樹脂酸鹽濾餅，并混合6分鐘。用1.316kg USP水造?；旌衔?。造粒參數(shù)為主葉片60rpm，交叉螺桿600rpm，加水速率133g/min。在加入全部水后，再使混合物混合6分鐘。通過US.Std.Mesh#4篩子過篩得到的濕顆粒，并在流化床干燥器中干燥至4.70％的最終水分含量。首先通過US.Std.Mesh#16篩子然后用#40篩子將干顆粒過篩。-16+40級分的產(chǎn)量為2.081kg，通過HPLC分析合并級分的氫可酮含量。產(chǎn)品標記為F樣品。進行如上面實施例1所述溶出試驗的六次重復(fù)試驗，該產(chǎn)品的數(shù)據(jù)提供在下面的表3中。
實施例6將離子交換樹脂AMBERLITE IRP69的顆粒(1.5kg；US.Std.Mesh#100-#400)懸浮在6kg USP水中。在攪拌下向樹脂懸浮液中一次加入900g酸性酒石酸氫可酮。在室溫下攪拌混合物1小時，通過燒結(jié)玻璃漏斗過濾，并用USP水洗滌三次，每次1.5kg。
向Powrex Hi-Shear造粒機的25升滾筒中裝入2.550kg微晶纖維素(Avicel PH-101)。用0.850kg USP水潤濕Avicel并造粒。造粒參數(shù)為主葉片200rpm，交叉螺桿400rpm，加水速率87g/min。加入全部水后，加入上述的1.391kg濕濾餅，并再使混合物混合6分鐘。用1.491kg USP水造?；旌衔?。造粒參數(shù)為主葉片60rpm，交叉螺桿600rpm，加水速率122g/min。在加入全部水后，再使混合物混合6分鐘。通過US.Std.Mesh#4篩子將得到的濕顆粒過篩，并在流化床干燥器中干燥至3.90％的最終水分含量。首先通過US.Std.Mesh#16篩子然后用#40篩子將干顆粒過篩。-16+40級分的產(chǎn)量為1.957kg。產(chǎn)品標記為G樣品，通過HPLC分析來測定氫可酮含量。該產(chǎn)品溶出速率的六次重復(fù)試驗的數(shù)據(jù)顯示在下面的表3中。按上面實施例1所述進行試驗。
實施例7將離子交換樹脂AMBERLITE IRP69的顆粒(1.5kg；US.Std.Mesh#100-#400)懸浮在4kg USP水中。升溫懸浮液至30℃-35℃。在攪拌下向樹脂懸浮液中一次加入300g馬來酸氯苯那敏。在30℃-35℃下攪拌混合物1小時，通過燒結(jié)玻璃漏斗過濾，并用USP水洗滌三次，每次1.5kg，得到濕濾餅(CP-樹脂酸鹽)。
向Powrex Hi-Shear造粒機的25升滾筒中裝入1.5kg微晶纖維素AvicelPH-101。用0.570kg USP水潤濕Avicel。造粒參數(shù)為主葉片80rpm，交叉螺桿400rpm，加水速率58g/min。加入全部水后，加入上述的3.151kg濕濾餅CP-樹脂酸鹽，并混合6分鐘。用1.651kg USP水造粒混合物。造粒參數(shù)為主葉片60rpm，交叉螺桿600rpm，加水速率102g/min。在加入全部水后，再使混合物混合6分鐘。通過US.Std.Mesh#4篩子將得到的濕顆粒過篩，并在流化床干燥器中干燥至5.31％的最終水分含量。首先通過US.Std.Mesh#16篩子然后用#40篩子將干顆粒過篩。-16+40級分的產(chǎn)量為1.450kg，水分含量為5.31％。產(chǎn)品標記為H樣品，通過HPLC分析-16+40級分的氯苯那敏含量。該產(chǎn)品溶出速率的六次重復(fù)試驗的數(shù)據(jù)顯示在下面的表3中。按上面實施例1所述進行試驗。
實施例8將離子交換樹脂AMBERLITE IRP69的顆粒(1.5kg；US.Std.Mesh#100-#400)懸浮在4kg USP水中。升溫懸浮液至30℃-35℃。在攪拌下向樹脂懸浮液中一次加入馬來酸氯苯那敏(300g)。在30℃-35℃下攪拌混合物1小時，通過燒結(jié)玻璃漏斗過濾，并用USP水洗滌三次，每次1.5kg。
向Powrex Hi-Shear造粒機的25升滾筒中裝入2.250kg微晶纖維素AvicelPH-101。用0.850kg USP水潤濕Avicel。造粒參數(shù)為主葉片200rpm，交叉螺桿400rpm，加水速率86g/min。加入全部水后，加入上述的1.522kg濕濾餅，并混合6分鐘。用1.622kg USP水造?；旌衔?。造粒參數(shù)為主葉片60rpm，交叉螺桿600rpm，加水速率122g/min。在加入全部水后，再使混合物混合6分鐘。通過US.Std.Mesh#4篩子將得到的濕顆粒過篩，并在流化床干燥器中干燥至4.40％的最終水分含量。首先通過US.Std.Mesh#16篩子然后用#40篩子將干顆粒過篩。-16+40級分的產(chǎn)量為2.105kg。產(chǎn)品標記為I樣品，并用HPLC分析氯苯那敏含量。該產(chǎn)品溶出速率的六次重復(fù)試驗的數(shù)據(jù)顯示在下面的表3中。按上面實施例1所述進行試驗。
表3
實施例9在約70℃下通過使4.00kg酸性酒石酸氫可酮和懸浮在USP水中的4.76kg離子交換樹脂顆粒(AMBERLITE IRP69；US.Std.Mesh#100-#400)混合來制備氫可酮polistirex。將得到的懸浮液離心，產(chǎn)品用USP水洗滌。干燥濕濾餅，并通過US.Std Mesh#30目篩子過篩。以酸性酒石酸氫可酮重量計，干燥產(chǎn)品的氫可酮含量等于大約56％。
向裝備有50升滾筒的Powrex Hi-Shear造粒機中裝入6.480kg微晶纖維素(Avicel PH-101)。向Avicel中加入USP水(2.398kg)，造粒機的主葉片在200rpm下，交叉螺桿在400rpm下。加水速率為0.2kg/min。然后向造粒機中加入按上述制備的氫可酮polistirex(0.720kg)，并與Avicel混合6分鐘。造粒機參數(shù)為主葉片200rpm；交叉螺桿400rpm。以0.2kg/min的速率向造粒機中的混合物中加入USP水(3.942kg)。造粒機參數(shù)為主葉片60rpm；交叉螺桿600rpm。在加入全部水后，再混合濕塊6分鐘。在這6分鐘內(nèi)，造粒機參數(shù)為主葉片60rpm；交叉螺桿600rpm。從造粒機中取出產(chǎn)品，并通過US.Std.Mesh#4篩子過篩得到13.31kg濕顆粒。使用裝備有4升滾筒和具有2mm槽的摩擦板(friction plate)的Marumerizer使大約3.3kg篩過的濕顆粒球形化。板速和丸化時間分別為約400rpm和4分鐘。然后在流化床處理器中干燥濕球形顆粒，并且最終水分含量為2.0％。重復(fù)丸化步驟直到所有濕顆粒被球形化。重復(fù)造粒步驟幾次，制得幾kg的干HP顆粒。合并所有的干HP顆粒，并通過US.Std.Mesh#18篩子過篩。通過HPLC分析最終產(chǎn)品代表性樣品的氫可酮含量。測得氫可酮含量等于5.5％重量。該產(chǎn)品溶出速率的六次重復(fù)試驗的數(shù)據(jù)顯示在下面的表4中。按上面實施例1所述進行試驗。
實施例10在約30℃下通過使3.12kg馬來酸氯苯那敏和懸浮在USP水中的26.00kg離子交換樹脂顆粒(AMBERLITE IRP69；US.Std.Mesh#100-#400)混合來制備氯苯那敏polistirex。將得到的懸浮液離心，產(chǎn)品用USP水洗滌。干燥濕濾餅，并通過美國標準#30目篩子過篩。干燥產(chǎn)品的氯苯那敏含量等于大約11％重量。
向裝備有50升滾筒的Powrex Hi-Shear造粒機中裝入3.960kg微晶纖維素(Avicel PH-101)。向Avicel中加入USP水(1.465kg)，造粒機的主葉片在200rpm下，交叉螺桿在400rpm下。加水速率為0.2kg/min。然后向造粒機中加入按上述制備的氯苯那敏polistirex(3.240kg)，并混合6分鐘。造粒機參數(shù)為主葉片200rpm；交叉螺桿400rpm。以0.2kg/min的速率向造粒機中的混合物中加入USP水(4.996kg)。造粒機參數(shù)為主葉片60rpm；交叉螺桿600rpm。在加入全部水后，再混合濕塊6分鐘。造粒機參數(shù)為主葉片60rpm；交叉螺桿600rpm。從造粒機中取出產(chǎn)品，并通過US.Std.Mesh#4篩子過篩得到13.55kg濕顆粒。使用裝備有4升滾筒和具有2mm槽的摩擦板的Marumerizer使大約3.3kg篩過的濕顆粒球形化。板速和丸化時間分別為約1000rpm和5分鐘。然后在流化床處理器中干燥濕球形顆粒，最終水分含量為4.3％。重復(fù)丸化步驟直到所有濕顆粒被球形化。重復(fù)造粒步驟幾次，制得幾kg干CP顆粒。合并所有的CP顆粒，并通過US.Std.Mesh#18篩子過篩。通過HPLC分析最終產(chǎn)品代表性樣品的氯苯那敏含量。測得氯苯那敏含量等于5.2t％重量。該產(chǎn)品溶出速率的六次重復(fù)試驗的數(shù)據(jù)顯示在下面的表4中。按上面實施例1所述進行試驗。
表4
通過將按上述制備的HP和CP顆粒裝填明膠膠囊來制備口服劑型。
降低造?；|(zhì)中的樹脂-藥物復(fù)合物水平可減緩藥物的釋放。由于藥物-樹脂復(fù)合物的濃度，不同的藥劑可具有不同的釋放速率。
盡管結(jié)合相當詳細闡述的具體實施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)認識到，這種描述只是說明性的，本發(fā)明不必然限制于此，因為考慮到公開內(nèi)容，替代實施方案和操作技術(shù)對本領(lǐng)域那些技術(shù)人員將是顯而易見的。因此，包括在不脫離所述發(fā)明的精神下作出的改變。
權(quán)利要求
1.粒狀緩釋藥物組合物，所述組合物包含與離子交換樹脂復(fù)合的藥物物質(zhì)，其中所述復(fù)合物嵌入到擴散阻礙物質(zhì)的內(nèi)部和表面上。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中藥物物質(zhì)為止痛劑。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中擴散阻礙物質(zhì)包括乙基纖維素。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中擴散阻礙物質(zhì)包括微晶纖維素。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中擴散阻礙物質(zhì)包括乙基纖維素和微晶纖維素。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中藥物物質(zhì)為選自以下治療劑中的一種α-腎上腺素能激動劑和阻斷劑；β-腎上腺素能激動劑和阻斷劑；麻醉性和非麻醉性止痛藥；減食欲劑；抗過敏藥；抗阿米巴藥；抗心絞痛藥；平喘藥；抗菌素如氨基糖苷類、碳頭孢烯類、碳青霉烯類、頭孢菌素類、頭霉素類、青霉素類、多肽類、四環(huán)素類、喹諾酮類和磺胺類藥；抗膽堿能藥；抗抑郁藥；抗真菌藥；非甾體類抗炎藥；解痙藥；抗?jié)兯?；抗病毒藥；抗焦慮藥；鈣通道阻斷劑；多巴胺受體激動劑和拮抗劑；麻醉拮抗劑；蛋白酶抑制劑；呼吸興奮劑；逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑；逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；鎮(zhèn)靜劑如苯二氮類衍生物；和腦、冠狀和外周血管擴張劑。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中藥物物質(zhì)選自鹽酸羥考酮、鹽酸曲馬多、右美沙芬、酸性酒石酸氫可酮、馬來酸氯苯那敏、可待因、嗎啡、氫可酮、苯丙醇胺、偽麻黃堿、二氫可待因、嗎啡的鹽和衍生物、甲基麻黃堿、麻黃堿、對氨基水楊酸、芬特明、毛果蕓香堿、甲氧氯普胺和茶堿。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中離子交換樹脂選自從以下得到的官能化樹脂二乙烯基苯、苯乙烯、甲基丙烯酸、異丁烯酰胺、丙烯酸、丙烯酰胺、carbacrylic、苯酚甲醛、聚羥基樹脂、聚羧酸、羧乙烯、纖維素、右旋糖苷、沸石、漂白土、泥煤、褐煤、人造沸石、白云石、氧化鐵水合物凝膠、氧化鋯水合物凝膠、活性炭、兩性離子樹脂和兩性樹脂。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中初始樹脂顆粒尺寸在約#10～約#400的US.Std.Mesh尺寸范圍內(nèi)。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中藥物物質(zhì)為酸性酒石酸氫可酮。
11.權(quán)利要求1的組合物，其中藥物物質(zhì)為馬來酸氯苯那敏。
12.權(quán)利要求1的組合物，以單位劑型的形式。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中劑型為明膠膠囊。
14.一種制備緩釋組合物的方法，其包括步驟A.在復(fù)合條件下形成離子交換樹脂和藥物物質(zhì)的懸浮液，由此形成樹脂-藥物復(fù)合物；B.引入顆粒擴散阻礙物質(zhì)和步驟A的樹脂-藥物復(fù)合物以及造粒載體到造粒機中，由此使樹脂-藥物復(fù)合物嵌入到擴散阻礙物質(zhì)的內(nèi)部和表面上。
15.權(quán)利要求14的方法，其中造粒載體選自水以及水和醇的混合物。
16.權(quán)利要求14的方法，其中造粒載體包括水。
17.權(quán)利要求14的方法，其中藥物物質(zhì)為止痛藥。
18.權(quán)利要求14的方法，其中擴散阻礙物質(zhì)選自乙基纖維素、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯和聚丙烯酸酯和它們的共聚物、殼聚糖、淀粉、乳糖和它們的混合物。
19.權(quán)利要求14的方法，其中擴散阻礙物質(zhì)包括乙基纖維素。
20.權(quán)利要求14的方法，其中擴散阻礙物質(zhì)包括微晶纖維素。
21.權(quán)利要求14的方法，其中擴散阻礙物質(zhì)包括乙基纖維素和微晶纖維素。
22.權(quán)利要求14的方法，其中藥物物質(zhì)為選自以下治療劑中的一種α-腎上腺素能激動劑和阻斷劑；β-腎上腺素能激動劑和阻斷劑；麻醉性和非麻醉性止痛藥；減食欲劑；抗過敏藥；抗阿米巴藥；抗心絞痛藥；平喘藥；抗菌素如氨基糖苷類、碳頭孢烯類、碳青霉烯類、頭孢菌素類、頭霉素類、青霉素類、多肽類、四環(huán)素類、喹諾酮類和磺胺類藥；抗膽堿能藥；抗抑郁藥；抗真菌藥；非甾體類抗炎藥；解痙藥；抗?jié)兯?；抗病毒藥；抗焦慮藥；鈣通道阻斷劑；多巴胺受體激動劑和拮抗劑；麻醉拮抗劑；蛋白酶抑制劑；呼吸興奮劑；逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑；逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；鎮(zhèn)靜劑如苯二氮類衍生物；和腦、冠狀和外周血管擴張劑。
23.權(quán)利要求14的方法，其中藥物物質(zhì)選自鹽酸羥考酮、鹽酸曲馬多、馬來酸氯苯那敏、右美沙芬、可待因、嗎啡、酸性酒石酸氫可酮、苯丙醇胺、偽麻黃堿、二氫可待因、嗎啡的鹽和衍生物、甲基麻黃堿、麻黃堿、對氨基水楊酸、芬特明、毛果蕓香堿、甲氧氯普胺和茶堿。
24.權(quán)利要求14的方法，其中離子交換樹脂選自從以下得到的官能化樹脂二乙烯基苯、苯乙烯、甲基丙烯酸、異丁烯酰胺、丙烯酸、丙烯酰胺、carbacrylic、苯酚甲醛、聚羥基樹脂、聚羧酸、羧乙烯、纖維素、右旋糖苷、沸石、漂白土、泥煤、褐煤、人造沸石、白云石、氧化鐵水合物凝膠、氧化鋯水合物凝膠、活性炭、兩性離子樹脂和兩性樹脂。
25.權(quán)利要求14的方法，其中初始樹脂顆粒尺寸在約#10-約#400的US.Std.Mesh尺寸范圍內(nèi)。
26.權(quán)利要求14的方法，其中藥物物質(zhì)為酸性酒石酸氫可酮。
27.權(quán)利要求1 4的方法，其中藥物物質(zhì)為馬來酸氯苯那敏。
28.權(quán)利要求14的組合物，其中擴散阻礙物質(zhì)選自乙基纖維素、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯和聚丙烯酸酯和它們的共聚物、殼聚糖、淀粉、乳糖和它們的混合物。
29.權(quán)利要求14的方法，還包括球形化的步驟。
30.權(quán)利要求29的方法，其中藥物物質(zhì)為酸性酒石酸氫可酮。
31.權(quán)利要求29的方法，其中藥物物質(zhì)為馬來酸氯苯那敏。
32.權(quán)利要求14的方法，其中B步驟包括首先引入A步驟的樹脂-藥物復(fù)合物到具有造粒載體的造粒機內(nèi)，然后引入顆粒擴散阻礙物質(zhì)到所述造粒機內(nèi)，由此由此使樹脂-藥物復(fù)合物嵌入到擴散阻礙物質(zhì)的內(nèi)部和表面上。
33.權(quán)利要求32的方法，其中造粒載體包括水。
34.權(quán)利要求32的方法，還包括在引入顆粒擴散阻礙物質(zhì)后加入造粒載體到造粒機內(nèi)。
35.權(quán)利要求34的方法，其中造粒載體包括水。
36.權(quán)利要求14的方法，其中B步驟包括首先引入顆粒擴散阻礙物質(zhì)和造粒載體到造粒機內(nèi)，然后引入A步驟的樹脂-藥物復(fù)合物到所述造粒機內(nèi)，由此使樹脂-藥物復(fù)合物嵌入到擴散阻礙物質(zhì)的內(nèi)部和表面上。
37.權(quán)利要求36的方法，其中造粒載體包括水。
38.權(quán)利要求36的方法，還包括在引入A步驟的樹脂-藥物復(fù)合物后加入造粒載體到造粒機內(nèi)。
39.權(quán)利要求38的方法，其中造粒載體包括水。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新型緩釋粒狀樹脂－藥物組合物，其包含與藥物物質(zhì)復(fù)合的離子交換樹脂，其中所述復(fù)合物被嵌入到擴散阻礙物質(zhì)的內(nèi)部和表面上。本發(fā)明還公開了制備粒狀復(fù)合物的新方法，其中使用含水造粒載體形成復(fù)合物和粒狀產(chǎn)品，由此避免在方法中包衣和大量有機溶劑的使用。
文檔編號A61K9/20GK1845722SQ200480025184
公開日2006年10月11日 申請日期2004年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月3日
發(fā)明者西瓦·N·拉曼, 約翰·P·坎寧安 申請人:馬林克羅特公司