專利名稱：子宮內(nèi)膜異位癥的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及子宮內(nèi)膜異位癥以及相關(guān)疾患和病癥的治療方法。
背景技術(shù)：
在The Merck Mannal，17th edition，Merck&Co.，Inc.，Whitehouse Station，New Jersey，USA，chapter 239中，子宮內(nèi)膜異位癥定義為“一種功能性的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔外的非惡性疾患”。它有時(shí)稱作子宮外子宮內(nèi)膜異位癥或者外在性子宮內(nèi)膜異位癥。子宮內(nèi)膜異位組織含有雌激素和孕激素受體，使其可以隨著月經(jīng)周期中激素水平的變化而生長(zhǎng)和分化。子宮內(nèi)膜異位癥通常限于腹部器官的腹膜表面或者漿膜表面，常見(jiàn)于卵巢、闊韌帶后部、后盲管、以及子宮骶韌帶(有時(shí)形成子宮骶結(jié)節(jié))。較少見(jiàn)的部位包括小腸和大腸、輸尿管、膀胱、陰道、手術(shù)疤痕、胸膜、以及心包的漿膜表面。子宮內(nèi)膜異位癥的臨床表現(xiàn)為骨盆疼痛、骨盆包塊、月經(jīng)改變和不孕，而位于腸道或膀胱的病變可在排便或排尿過(guò)程中引起疼痛、腹脹、以及隨著月經(jīng)而出現(xiàn)的直腸出血(大多數(shù)子宮內(nèi)膜異位植入物在月經(jīng)期間都會(huì)出血)。卵巢或附件結(jié)構(gòu)上的子宮內(nèi)膜異位植入物可以形成子宮內(nèi)膜瘤(一種位于卵巢的囊性包塊)或附件粘連。據(jù)報(bào)道，子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)現(xiàn)于10％-15％的25-44歲之間月經(jīng)活躍的女性，以及25％-50％的不孕女性。
內(nèi)在性子宮內(nèi)膜異位癥包括腺肌病(adenomyosis)或者腺肌瘤。腺肌病，又稱子宮內(nèi)子宮內(nèi)膜異位癥，為子宮內(nèi)膜組織侵入子宮肌肉組織(子宮肌層)。如果病變彌漫，稱為腺肌??；而如果病變局限于子宮的較小區(qū)域則稱為腺肌瘤。僅在少數(shù)患者引起癥狀，通常在育齡晚期。月經(jīng)過(guò)多和月經(jīng)間期出血是最常見(jiàn)的主訴，其次是疼痛(尤其是痛經(jīng))以及膀胱和直腸壓迫?，F(xiàn)在，人們不再認(rèn)為口服類固醇類避孕藥以及GnRH激動(dòng)劑或拮抗劑有效，相反口服避孕藥還可能使癥狀加重。僅手術(shù)(肌瘤切除術(shù)或者子宮切除術(shù))被認(rèn)為是有療效的。
子宮內(nèi)膜異位癥的治療包括藥物抑制卵巢功能以阻止子宮內(nèi)膜植入物的生長(zhǎng)和活性、保守性手術(shù)切除盡可能多的子宮內(nèi)膜異位組織、前二種治療的組合應(yīng)用以及全子宮切除術(shù)，通常同時(shí)切除卵巢和輸卵管。藥物治療包括雌激素抑制，例如采用雌激素/孕激素組合制品的連續(xù)性口服避孕(通常副作用包括腹脹、乳房觸痛、突破出血以及深靜脈血栓形成)；促性腺激素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑或拮抗劑，例如鼻內(nèi)萘法瑞林以及皮下或緩釋型利普安(通常副作用包括潮熱、情緒不穩(wěn)、陰道干燥、以及骨骼失礦質(zhì)，但由于骨質(zhì)流失的危險(xiǎn)，該治療通常限制在少于6個(gè)月)；雄激素，例如口服達(dá)那唑(通常副作用包括男性化效應(yīng)如體重增加、痤瘡和多毛，以及其它的副作用，包括情緒不穩(wěn)、萎縮性陰道炎、肝功能障礙以及對(duì)脂類的不良作用)；以及孕激素，例如口服和/或肌內(nèi)甲羥孕酮(通常的副作用包括突破出血、體重增加、情緒不穩(wěn)、抑郁以及萎縮性陰道炎)。
例如，Lamb，美國(guó)專利第4,038,389號(hào)披露了一種甲羥孕酮的水性腸外配方(INN-被稱為醋酸甲羥孕酮)，其包含混合物中的200-600g.L-1微粉化的甲羥孕酮的混懸劑，該混合物包含水、硫酸鈉、季銨潤(rùn)濕劑、以及甘油、丙二醇、聚乙二醇、或者聚丙二醇，可選地含有親水膠體。
Labrie，美國(guó)專利第5,362,720號(hào)披露了一種治療乳腺和子宮內(nèi)膜癌、骨質(zhì)疏松癥以及子宮內(nèi)膜異位癥的方法，該治療方法是通過(guò)低劑量應(yīng)用孕激素或者其它具有促成雄性性狀活性及微弱男性化活性的類固醇衍生物，如甲羥孕酮。提出了多種給藥途徑，其中優(yōu)選皮下緩釋，旨在達(dá)到低于50nmol.L-1的血清濃度，根據(jù)患者的反應(yīng)，優(yōu)選在1nmol.L-1到10、15或者25nmol.L-1之間。
Bologna et al.，美國(guó)專利第5,543,150號(hào)披露了一種用于子宮內(nèi)膜癌預(yù)防的黃體酮治療法，該方法采用相對(duì)較低的血清黃體酮濃度(例如1-6μg.L-1)，并用交聯(lián)的聚卡波非作為載體經(jīng)陰道遞送來(lái)實(shí)現(xiàn)。
國(guó)際PCT中請(qǐng)第WO 00/15766號(hào)、美國(guó)專利第6,287,602號(hào)以及美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)第2002/0012703號(hào)各自描述了治療細(xì)胞增生性疾病(如癌癥，包括子宮內(nèi)膜癌)的藥物配方，其包括高爾基體干擾劑、生物相容性載體、以及溶劑。高爾基體干擾劑為布雷菲德菌素A，而生物相容性載體為甲殼質(zhì)或者殼聚糖。該配方可以包括另外的活性試劑，包括甲羥孕酮，并且據(jù)稱優(yōu)選的給藥途徑是瘤內(nèi)或病變內(nèi)(定義為與腫瘤足夠接近的區(qū)域以便活性試劑可以對(duì)腫瘤本身表現(xiàn)出預(yù)期的藥理學(xué)活性)給藥。
國(guó)際PCT申請(qǐng)第WO 02/28387號(hào)以及美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)第2002/0061303號(hào)各自披露了一種配方，該配方含有高爾基體干擾劑(例如WO 00/15766中描述的試劑)、溶劑以及藥學(xué)上可接受的載體，其中高爾基體干擾劑的量可以抑制血管生成但無(wú)細(xì)胞毒性。這些配方用于醫(yī)治需要抗血管生成治療的患者。
國(guó)際PCT公開(kāi)第WO 00/21511號(hào)披露了皮下孕激素用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的應(yīng)用。據(jù)稱合適的孕激素包括甲羥孕酮、黃體酮、炔諾酮、去氧孕酮、以及左炔諾孕酮。
Ragavan et al.，美國(guó)專利第6,416,778號(hào)描述了用于藥物局部遞送的配方，包括類固醇例如黃體酮、雌激素、抗雌激素以及抗孕酮，尤其是微顆?；蚣{米顆粒配方中的微粉化的達(dá)那唑。這些配方可以用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜細(xì)菌感染、癌癥、以及內(nèi)分泌疾病。
這些治療中沒(méi)有一個(gè)如預(yù)期的那樣有效，因此需要開(kāi)發(fā)針對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的有效的藥物治療，子宮內(nèi)膜異位癥包括子宮外子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、子宮骶韌帶的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)或腺肌結(jié)節(jié)以及其它部位的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)如疤痕子宮內(nèi)膜異位癥。因此在本發(fā)明的目標(biāo)中，目標(biāo)之一就是提供更加有效的子宮內(nèi)膜異位癥的治療方法及其所需的組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了子宮內(nèi)膜異位癥的治療方法，子宮內(nèi)膜異位癥包括子宮外子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、子宮骶韌帶的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)或腺肌結(jié)節(jié)以及其它部位的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)比如疤痕子宮內(nèi)膜異位癥。根據(jù)這些方法，病變內(nèi)給予有效量的孕激素。
因此，子宮內(nèi)膜異位癥，包括子宮外子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、子宮骶韌帶的腺肌結(jié)節(jié)以及子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)例如疤痕子宮內(nèi)膜異位癥，可以通過(guò)病變內(nèi)給予孕激素得到有效治療，給藥方式包括但不限于經(jīng)陰道、內(nèi)窺鏡或者開(kāi)放性手術(shù)(包括經(jīng)剖腹手術(shù))。為此還提供了組合物。
本發(fā)明還提供了通過(guò)病變內(nèi)給藥治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥劑，子宮內(nèi)膜異位癥包括子宮外子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、子宮骶韌帶的腺肌結(jié)節(jié)、以及其它部位的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)如疤痕子宮內(nèi)膜異位癥。藥劑配方適于病變內(nèi)遞送，并且含有孕激素作為活性組分。通常藥劑為活性組分的懸浮液，特別是非油基懸浮液。預(yù)期還有一些其它配方。對(duì)藥劑進(jìn)行配制以提高藥劑在注射部位的保存力并將該處的炎性反應(yīng)減到最小。這些配方也可以通過(guò)病變內(nèi)給藥用于纖維瘤的治療。
另外，本發(fā)明還提供了孕激素在制備用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥劑中的應(yīng)用，子宮內(nèi)膜異位癥包括子宮外子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、子宮骶韌帶的腺肌結(jié)節(jié)、以及其它部位的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)如疤痕子宮內(nèi)膜異位癥，其中藥劑是通過(guò)病變內(nèi)給藥。
具體實(shí)施例方式
定義除非另有說(shuō)明，否則這里所用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的相同的含義。本文的整個(gè)披露內(nèi)容所涉及的所有的專利、專利申請(qǐng)、公開(kāi)的申請(qǐng)和出版物、網(wǎng)站材料以及其它公開(kāi)材料，除非另有指明，全部以引用方式結(jié)合于本文中作為參考。如果本文的術(shù)語(yǔ)有多個(gè)定義，則在此部分的定義優(yōu)先?？梢岳斫猓绻麉⒖嘉墨I(xiàn)鏈接到URL或者其它這樣的標(biāo)識(shí)符或地址，則這些標(biāo)識(shí)符可能變化，并且因特網(wǎng)上的特定信息也可能會(huì)變化，但等效信息眾所周知并且可以容易地獲得，例如通過(guò)搜索因特網(wǎng)和/或適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)庫(kù)。另外參考文獻(xiàn)證實(shí)了這些信息的可用性及其公眾傳播。
在本申請(qǐng)以及其權(quán)利要求中，除非上下文另有指明，單數(shù)包括復(fù)數(shù)。因此，提到一種孕激素包括提到兩種或兩種以上孕激素，提到一種賦形劑則包括提到兩種或兩種以上賦形劑，等等。
如在本文中所使用的，“子宮內(nèi)膜異位癥”指的是功能性子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在除了子宮內(nèi)膜以外的身體部位(也就是宮腔外)或者出現(xiàn)于子宮肌層內(nèi)的任何非惡性疾患。對(duì)于本文來(lái)說(shuō)，它還包括病變中出現(xiàn)腺肌組織的疾病，例如腺肌病/腺肌瘤。因此術(shù)語(yǔ)“子宮內(nèi)膜異位癥”包括如在The Merck Manual中所定義的“子宮內(nèi)膜異位癥”和腺肌病，其中，前者子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在宮腔外，包括子宮骶結(jié)節(jié)、子宮內(nèi)膜瘤、附件粘連；后者子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮肌層內(nèi)。
因此，如在本文中所使用的，子宮內(nèi)膜異位癥包括的病癥通常指的是子宮外子宮內(nèi)膜異位癥(或如在The Merck Manual中定義的子宮內(nèi)膜異位癥)、子宮內(nèi)膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、子宮骶韌帶的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)或腺肌結(jié)節(jié)、其它部位的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)如疤痕子宮內(nèi)膜異位癥，以及功能性子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜以外部位的任何非惡性疾患。
如在本文中所使用的，“子宮內(nèi)膜異位組織”為在子宮內(nèi)膜異位癥中見(jiàn)到的子宮內(nèi)膜組織，即出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜以外部位的子宮內(nèi)膜組織。子宮肌層組織指的是子宮肌肉層內(nèi)的組織。這種組織也出現(xiàn)在本文所治療的病變中。
如在本文中所使用的，“治療”包括下述的一個(gè)或多個(gè)降低癥狀的頻率和/或嚴(yán)重程度、消除癥狀和/或其潛在原因、以及改善或者治療損害。因此，子宮內(nèi)膜異位癥的治療包括如減輕患子宮內(nèi)膜異位癥婦女所遭受的疼痛，和/或促成子宮內(nèi)膜異位病變的消退或消失。
孕激素的“有效量”意為達(dá)到定義的“治療”效果的足夠的量。治療在獲得期望療效的同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)不希望的效應(yīng)(“副作用”)，所以開(kāi)藥或者進(jìn)行治療的醫(yī)師在決定如何組成恰當(dāng)?shù)摹坝行Я俊睍r(shí)，將權(quán)衡可能的益處和可能的危險(xiǎn)。另外，因?yàn)椴煌瑡D女之間的子宮內(nèi)膜異位組織的量不盡相同，所以孕激素給藥的“有效量”也可能變化。因此不可能指定一個(gè)精確的“有效量”。然而，考慮到本文所披露的內(nèi)容，熟練的醫(yī)生能夠確定任何個(gè)體患者的恰當(dāng)?shù)摹坝行Я俊薄?br> 如在本文中所使用的，“病變內(nèi)給藥”指的是給藥至病理性區(qū)域內(nèi)部或區(qū)域之內(nèi)。通過(guò)注射入病變內(nèi)部和/或滴注入事先存在的空腔例如子宮內(nèi)膜瘤內(nèi)來(lái)進(jìn)行給藥。關(guān)于本文提供的子宮內(nèi)膜異位癥的治療，病變內(nèi)給藥指的是在子宮內(nèi)膜異位組織或這種組織形成的囊腫之內(nèi)進(jìn)行治療，例如通過(guò)注射入囊腫內(nèi)部?！安∽儍?nèi)給藥”也包括對(duì)如此接近子宮內(nèi)膜異位組織的組織內(nèi)部給藥以便孕激素可以直接對(duì)子宮內(nèi)膜異位組織發(fā)揮作用，但是不包括對(duì)遠(yuǎn)離子宮內(nèi)膜異位組織的組織給藥，此時(shí)孕激素要通過(guò)體循環(huán)對(duì)子宮內(nèi)膜異位組織發(fā)揮作用。病變內(nèi)給藥或遞藥包括經(jīng)陰道、內(nèi)窺鏡或者開(kāi)放性手術(shù)給藥(包括但不限于經(jīng)過(guò)剖腹手術(shù))。
如在本文中所使用的，經(jīng)陰道指的是全部過(guò)程，包括通過(guò)陰道進(jìn)行的藥物遞送，包括陰道內(nèi)遞送和經(jīng)陰道聲像圖檢查(經(jīng)陰道超聲波檢查)。
如在本文中所使用的，受治療者包括任何哺乳動(dòng)物，具代表性的是雌性哺乳動(dòng)物，包括人類，治療就是為其所設(shè)想的。受治療者也稱作患者。
如在本文中所使用的，用于單劑量給藥的配方意思是可以直接給藥而無(wú)需進(jìn)一步調(diào)整(例如稀釋)的組合物。
如在本文中所使用的，組合指兩項(xiàng)或多項(xiàng)之間的任何聯(lián)合。
如在本文中所使用的，組合物指的是任何混合物。它可以是溶液、懸浮液、液體、粉末、糊劑、水性、非水性或者其任意組合。
如在本文中所使用的，流體指任何可以流動(dòng)的組合物。因此流體包括半固體、糊劑、溶液、水性混合物、凝膠、洗液、乳膏形式的組合物，以及其它這樣的組合物。
如在本文中所使用的，試劑盒是一種帶包裝的組合，其可選地包括用于該用途的組合和/或其它反應(yīng)和組分的使用說(shuō)明書(shū)。
藥劑適合在這些方法中使用的藥劑含有孕激素作為活性組分。典型的是它包含孕激素作為單一的活性組分。藥劑的孕激素含量是這樣的以便在一定量的適于病變內(nèi)給藥的藥劑中提供有效量的孕激素，例如孕激素的濃度為1-50％(w/v)，如5-25％，例如約5-20％，如10％(w/v)。孕激素將被減小為適于通過(guò)注射進(jìn)行病變內(nèi)給藥的粒度。如果孕激素將在藥劑中給藥，其中其為溶液或者懸浮液，則孕激素最好微粉化，例如減小為一定的細(xì)度，以致99重量％的微粒的粒度小于10μm，以及75重量％的微粒的粒度小于5μm。微粉化的微粒可以為任何適當(dāng)?shù)拇笮?，包括大?0μm，并且可以直至100μm的粒度。
例如，孕激素可以為下述的一種或者多種黃體酮、去氧孕酮、依托孕烯(etonogestrel)、孕二烯酮、左炔諾孕酮、甲羥孕酮、炔諾酮、炔諾肟酯以及炔諾孕酮。每個(gè)病變?cè)屑に氐牡湫陀昧吭诨钚陨舷喈?dāng)于0.2-5g黃體酮，例如1-2g黃體酮。
合適的賦形劑是眾所周知的，并且包括但不限于水性(或者水可溶混的)以及非水性溶劑。典型的非水性溶液藥劑的制備如下混合溶劑、將剩余的賦形劑和孕激素溶解到溶劑混合物中、消毒并過(guò)濾得到的溶液、并將其裝入無(wú)菌容器。
現(xiàn)有的孕激素的可注射制劑，例如黃體酮，是油基的，因而不能注射入生殖道組織。本文提供的配方不是油基的，因此可以避免與油基制劑相關(guān)的炎性過(guò)程。另外還包括含有微粒懸浮液(懸浮體)的配方，其可以增加局部組織的藥物濃度。
用于該藥劑的溶劑包括但不限于水、C2-6鏈烷醇、二醇和多元醇例如丙二醇、甘油、聚乙二醇、以及聚丙二醇。賦形劑包括但不限于溶解促進(jìn)劑，其可以包括上面提到的鏈烷醇、二醇和多元醇；緩沖劑，例如醋酸鹽、檸檬酸鹽、以及磷酸/磷酸鹽的組合物；潤(rùn)濕劑(表面活性劑)例如季銨鹽、聚氧乙烯醚例如辛苯昔醇、聚山梨酯、聚氧乙基化山梨坦酯、以及其它陰離子、非離子和陽(yáng)離子表面活性劑；螯合劑例如依地酸二鈉以及其它依地酸鹽；抗氧化劑例如抗壞血酸及其鹽類和酯類、BHA、BHT、亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽、生育酚及其酯類；抗微生物劑例如但不限于氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸酯類及其鹽類和酯類、硫柳汞、芐索氯銨、苯扎氯銨；滲透劑(tonicifier)例如電解質(zhì)如氯化鈉以及單糖類和二糖類，例如右旋糖。
藥劑(包括水性藥劑)還可以含有增粘劑和懸浮劑例如親水膠體，如右旋糖苷、明膠、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇和聚維酮、以及離子性親水膠體例如羧甲基纖維素鈉。非水性藥劑能夠完全溶解孕激素，但是如果其不能完全溶解孕激素，它們也可以含有增粘劑和懸浮劑。合適的賦形劑及其配方的進(jìn)一步指導(dǎo)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解(參見(jiàn)，例如，標(biāo)準(zhǔn)藥物參考書(shū)如“RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy”，20th edition，A.Gennaro，ed.，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia，USA)。
典型的懸浮液藥劑例如含水懸浮液的制備如下混合溶劑、將剩余的賦形劑溶解到溶劑混合物中、消毒所得到的溶液(例如通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾)、加入已經(jīng)滅菌的孕激素、研磨和/或混合得到的懸浮液使其均一、消毒懸浮液(例如通過(guò)加熱或過(guò)濾)、如有必要進(jìn)行過(guò)濾、裝入無(wú)菌容器(常用容積在1到10mL之間)。藥劑可以配制成用于直接給藥(單劑量)或者配制成給藥前在載體內(nèi)進(jìn)行稀釋。
盡管任何含有適于病變內(nèi)給藥的藥劑的孕激素均可用于這些方法，但本文還是提供了一些特殊藥劑。這些特殊藥劑配制成懸浮液(典型的是微粉化的懸浮液)，并含有一定濃度的孕激素，以將約為0.2-5g黃體酮，例如1-2g黃體酮/劑量，遞送到病變處，濃度為1-50％(w/v)。下面的實(shí)施例1描述了一種本文提供的示例性的懸浮液藥劑。
該藥劑可以作為制造的制品包裝，包括包裝材料、本發(fā)明的藥劑(其被配制用于單劑量給藥用于病變內(nèi)給藥以治療子宮內(nèi)膜異位癥的病變內(nèi)給藥的單劑量給藥)、以及標(biāo)簽(表明該藥劑通過(guò)病變內(nèi)給藥用于治療子宮內(nèi)膜異位癥)。
本發(fā)明提供了該藥劑與一種或多種針的組合(產(chǎn)品)。另外本發(fā)明還提供了實(shí)施本文方法的試劑盒。這些試劑盒包括一種或多種容器(例如密封的小瓶)，裝有足夠的用于單劑量給藥的藥物組合物，以及一種或多種適于病變內(nèi)注射治療子宮內(nèi)膜異位癥的注射針，例如20G(gauge，刻度)注射針。該配方可以用如安瓿或者小瓶等容器提供。試劑盒可以包括獨(dú)立的或者預(yù)載的注射器和針頭，還可以包括無(wú)菌水，當(dāng)需要時(shí)用于稀釋配方，其取決于病變大小以及其它參數(shù)。
治療方法本文提供的子宮內(nèi)膜異位癥的治療方法利用孕激素的病變內(nèi)給藥，其中孕激素配制成藥劑，特別是非油基配方。給藥是通過(guò)注射入子宮內(nèi)膜異位組織或由這樣的組織形成的囊腫的內(nèi)部，或者注射入直接環(huán)繞子宮內(nèi)膜異位組織的組織，二者是如此接近以至使孕激素能夠直接作用于子宮內(nèi)膜異位組織。
典型地，通過(guò)例如腹腔鏡或者超聲使該組織可視化，而孕激素是通過(guò)病變內(nèi)(囊腫內(nèi))注射給藥，其通過(guò)例如在超聲引導(dǎo)下或者借助任何其它合適的方法直接可視化?？梢允褂煤线m量的孕激素，其以每個(gè)病變/囊腫約1-2gm黃體酮來(lái)表示。精確的量通常根據(jù)病例來(lái)決定，其依賴于一些參數(shù)，例如子宮內(nèi)膜異位組織包塊的大小、給藥方式、以及次數(shù)和治療之間的時(shí)間間隔。其它孕激素的量應(yīng)該相當(dāng)于一定量的黃體酮(的療效)，如有必要其可以進(jìn)行體外和/或體內(nèi)分析。黃體酮可以根據(jù)可應(yīng)用于不同國(guó)家的不同藥典像USP/NF/BP/IP等進(jìn)行分析。
遞送正如已經(jīng)指出的，本文的方法采用藥劑的病變內(nèi)遞送，直至病變內(nèi)部。病變內(nèi)遞送包括例如，經(jīng)陰道、內(nèi)窺鏡或者開(kāi)放性手術(shù)給藥(包括經(jīng)剖腹手術(shù))。遞送可以通過(guò)如下方法實(shí)現(xiàn)采用如注射針或其類似裝置注射、或者通過(guò)類似的可注射的或注射器樣的裝置(其可以遞送入病變內(nèi)部)進(jìn)行遞送，如經(jīng)陰道、用內(nèi)窺鏡或者通過(guò)開(kāi)放性手術(shù)給藥(包括經(jīng)剖腹手術(shù))。
在實(shí)施這些方法時(shí)，遞送可以與病變內(nèi)容物的抽吸相結(jié)合。例如，遞送包括陰道內(nèi)和經(jīng)陰道遞送。對(duì)于陰道內(nèi)/經(jīng)陰道遞送來(lái)說(shuō)，可以應(yīng)用超聲探測(cè)器來(lái)引導(dǎo)注射針從陰道進(jìn)入病變(例如子宮內(nèi)膜瘤和子宮骶結(jié)節(jié))的遞送。在超聲引導(dǎo)下，探測(cè)器尖端置于病變內(nèi)部，如有必要，將病變內(nèi)容物吸出，并且將制劑注射入病變內(nèi)部。
遞送系統(tǒng)在示范性的遞送系統(tǒng)中，一支17G到20G的注射針可以用于藥物注射。這樣的系統(tǒng)可以用于病變內(nèi)遞送，包括但不限于經(jīng)陰道、內(nèi)窺鏡或者開(kāi)放性手術(shù)給藥(包括經(jīng)剖腹手術(shù))。為了治療子宮內(nèi)膜瘤，采用17G或18G的注射針在超聲引導(dǎo)下，吸出病變濃稠的內(nèi)容物，并遞送制劑。所采用的注射針的長(zhǎng)度有賴于病變的深度?？梢圆捎妙A(yù)載式注射器以及其它可以避免需要重裝藥物的給藥系統(tǒng)。
下面的實(shí)施例僅是為了說(shuō)明的目的而不是用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1含有黃體酮的懸浮液藥劑的制備無(wú)菌條件下，約22℃，將聚乙二醇400(100ml)攪拌溶于水。往得到的溶液中依次加入下列物質(zhì)并攪拌10gm羧甲基纖維素鈉、0.1gm對(duì)羥基苯甲酸甲酯、0.1gm對(duì)羥基苯甲酸丙酯、以及1ml聚山梨酯80(吐溫80)。然后加入微粉化的黃體酮(40g，無(wú)菌)，攪拌混合物直至得到均勻的懸浮液。該懸浮液通過(guò)高壓滅菌、然后過(guò)濾以確保均勻，接著分成等份裝入無(wú)菌條件下密封的小瓶。最終的配方是一種白色懸浮液，該白色懸浮液含有100mg/mL黃體酮，pH在4到7.5之間，粘度為53-60cP，能夠方便地用標(biāo)準(zhǔn)的17G至20G的注射針進(jìn)行注射。該懸浮液存儲(chǔ)時(shí)均勻并穩(wěn)定，而沒(méi)有任何沉淀。
實(shí)施例2年輕婦女，患有已證實(shí)的4級(jí)子宮內(nèi)膜異位癥，曾做過(guò)兩次骨盆手術(shù)，表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性的雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜瘤、不孕以及骨盆劇烈疼痛一名28歲的婦女主訴骨盆劇烈疼痛、痛經(jīng)、以及不孕，持續(xù)三年。一年前曾因?yàn)轭愃浦髟V的處理進(jìn)行了腹腔鏡檢查，發(fā)現(xiàn)4級(jí)子宮內(nèi)膜異位癥、5到6厘米的雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜瘤、閉塞性POD、輸卵管周以及卵巢側(cè)粘連，當(dāng)時(shí)進(jìn)行了治療。由于病變持續(xù)存在，她開(kāi)始口服達(dá)那唑，每天800mg，達(dá)4個(gè)月。隨后就是腹腔鏡檢查后6個(gè)月進(jìn)行了骨盆重建手術(shù)。進(jìn)行了剖腹手術(shù)、雙側(cè)卵巢囊腫切除術(shù)以及粘連松解術(shù)。手術(shù)后，她經(jīng)歷過(guò)幾個(gè)周期的誘導(dǎo)排卵及懷孕處理，但均未成功。
她的癥狀復(fù)發(fā)了。體檢再加上超聲評(píng)估證實(shí)卵巢出現(xiàn)了復(fù)發(fā)性的子宮內(nèi)膜異位囊腫，右側(cè)4厘米以及左側(cè)5厘米。
在超聲引導(dǎo)下，用18G的注射針從囊腫中抽吸出25cc巧克力色的流體。鹽水沖洗后，往每個(gè)囊腫內(nèi)滴注實(shí)施例1的懸浮液中的2g黃體酮。該患者通過(guò)疼痛評(píng)分(目測(cè)類比法)、直接問(wèn)卷和超聲檢查進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。12周末時(shí)，超聲檢查顯示她兩側(cè)卵巢正常，而且不再感到疼痛。她經(jīng)歷了兩個(gè)周期的超排卵和人工受精(IUI)。在第二個(gè)治療周期時(shí)她懷孕了，正在妊娠中。
實(shí)施例341歲，4級(jí)有癥狀的子宮內(nèi)膜異位癥以及子宮骶腺肌結(jié)節(jié)幾年前，一名從未生育過(guò)的41歲的婦女被診斷為子宮內(nèi)膜異位癥。1990年診斷為4級(jí)子宮內(nèi)膜異位癥時(shí)接受了剖腹手術(shù)，當(dāng)時(shí)做的是骨盆重建術(shù)。隨后她經(jīng)歷了反復(fù)的藥物治療的嘗試，包括口服避孕藥、達(dá)那唑、以及緩釋型GNRH類似物。她還曾接受了一次失敗的IVF嘗試。當(dāng)生活質(zhì)量由于骨盆和直腸的劇烈疼痛而受到干擾時(shí)，她提出了子宮切除術(shù)的請(qǐng)求。
體檢和超聲評(píng)估顯示她有右側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜瘤、子宮固定、左側(cè)卵巢觸痛、以及子宮骶腺肌結(jié)節(jié)。在超聲引導(dǎo)下，經(jīng)陰道對(duì)子宮內(nèi)膜瘤進(jìn)行了抽吸。將實(shí)施例1的懸浮液中的2g黃體酮滴注入子宮內(nèi)膜瘤內(nèi)部，腺肌結(jié)節(jié)則進(jìn)行注射。10天以內(nèi)，她報(bào)告說(shuō)骨盆疼痛有所改善。在接下來(lái)15個(gè)月的隨訪中，癥狀未復(fù)發(fā)。就痛經(jīng)、性交困難和骨盆疼痛而論，她的生活質(zhì)量得到了顯著改善，再也沒(méi)有要求過(guò)任何創(chuàng)傷性手術(shù)。
實(shí)施例437歲，患有卵巢、膀胱和疤痕的子宮內(nèi)膜異位癥一名37歲的經(jīng)產(chǎn)婦，1987年因?yàn)楫a(chǎn)科原因?qū)嵤┝讼露纹矢巩a(chǎn)術(shù)。1995年疤痕上出現(xiàn)包塊性病變。該病變被切除并證明是疤痕子宮內(nèi)膜異位癥。隨后于2000年出現(xiàn)慢性骨盆疼痛以及泌尿癥狀。體檢、超聲檢查和膀胱鏡檢查顯示右側(cè)卵巢有子宮內(nèi)膜瘤、接近疤痕的膀胱壁有子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)。
抽吸了子宮內(nèi)膜瘤后往囊腫內(nèi)滴注1g黃體酮。進(jìn)行了膀胱鏡檢查，并且往膀胱內(nèi)每個(gè)結(jié)節(jié)各滴注1g黃體酮。
隨后進(jìn)行了12個(gè)月以上的隨訪，該患者保持無(wú)癥狀。就骨盆疼痛和泌尿癥狀而論她的生活質(zhì)量已變?yōu)榱己谩１苊饬舜笮凸桥枋中g(shù)，即經(jīng)腹全子宮切除術(shù)、雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)、膀胱壁切除以及重建。
實(shí)施例543歲圍絕經(jīng)期婦女，患有子宮內(nèi)膜瘤、子宮腺肌病和骨盆疼痛2001年9月，一名43歲的經(jīng)產(chǎn)婦被介紹引見(jiàn)，主訴有骨盆劇烈疼痛、左下腹疼痛以及嚴(yán)重的痛經(jīng)。常規(guī)使用止痛劑和解痙劑不能減輕疼痛。體檢和超聲檢查顯示子宮腺肌病和左側(cè)卵巢的子宮內(nèi)膜瘤。該患者已被勸說(shuō)接受經(jīng)腹全子宮切除術(shù)，但是她請(qǐng)求保守治療，并希望可以避免手術(shù)以及失去卵巢的可能性。
經(jīng)陰道對(duì)子宮內(nèi)膜瘤進(jìn)行了抽吸，將實(shí)施例1的懸浮液中的2g黃體酮滴注入腔內(nèi)，隨后是陰道內(nèi)給與微粉化的黃體酮達(dá)8周。該患者保留了卵巢，而且近兩年沒(méi)有癥狀。
因?yàn)閷?duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)做調(diào)整是顯而易見(jiàn)的，所以本發(fā)明僅由所附權(quán)利要求的范圍所限制。
權(quán)利要求
1.一種治療子宮內(nèi)膜異位癥的方法，包括病變內(nèi)給予孕激素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述孕激素選自由黃體酮、去氧孕酮、依托孕烯、孕二烯酮、左炔諾孕酮、甲羥孕酮、炔諾酮、炔諾肟酯、以及炔諾孕酮組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述孕激素是黃體酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)項(xiàng)所述的方法，其中所述孕激素通過(guò)非油基的懸浮液給藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述孕激素被微粉化。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)項(xiàng)所述的方法，其中每個(gè)病變所用孕激素的量在活性方面相當(dāng)于0.2-5g黃體酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)項(xiàng)所述的方法，其中所述孕激素作為藥劑中單一的活性組分而應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)項(xiàng)所述的方法，其中所述子宮內(nèi)膜異位癥是子宮外子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、子宮骶韌帶的腺肌結(jié)節(jié)、和/或除了子宮骶韌帶外其它的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)。
9.孕激素在制備治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥劑中的應(yīng)用，其中所述藥劑是經(jīng)病變內(nèi)給予。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述孕激素選自由黃體酮、去氧孕酮、依托孕烯、孕二烯酮、左炔諾孕酮、甲羥孕酮、炔諾酮、炔諾肟酯、以及炔諾孕酮組成的組。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中所述孕激素是黃體酮。
12.根據(jù)權(quán)利要求9至11中任一權(quán)項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述藥劑是含有所述孕激素的懸浮液。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述孕激素是微粉化的。
14.根據(jù)權(quán)利要求9至13中任一權(quán)項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中每個(gè)病變所用孕激素的量在活性方面相當(dāng)于0.2-5g黃體酮。
15.根據(jù)權(quán)利要求9至14中任一權(quán)項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述藥劑包括所述孕激素作為單一的活性組分。
16.一種通過(guò)病變內(nèi)給藥用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥劑，包含孕激素作為活性組分，配制成非油基的懸浮液用于病變內(nèi)給藥來(lái)治療子宮內(nèi)膜異位癥。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥劑，其被配制成用于單劑量給藥。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或權(quán)利要求17所述的藥劑，其中所述孕激素選自由黃體酮、去氧孕酮、依托孕烯、孕二烯酮、左炔諾孕酮、甲羥孕酮、炔諾酮、炔諾肟酯以及炔諾孕酮組成的組。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥劑，其中所述孕激素是黃體酮。
20.根據(jù)權(quán)利要求16至19中任一權(quán)項(xiàng)所述的藥劑，其中所述孕激素是微粉化的。
21.根據(jù)權(quán)利要求16至20中任一權(quán)項(xiàng)所述的藥劑，其中所述孕激素的濃度為制劑的1-50％(w/v)。
22.根據(jù)權(quán)利要求16至21中任一權(quán)項(xiàng)所述的藥劑，其中所述孕激素是單一的活性組分。
23.一種組合產(chǎn)品，包括根據(jù)權(quán)利要求16至22中任一權(quán)項(xiàng)所述的藥劑；以及注射針。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組合產(chǎn)品，其中所述注射針是17-20G的注射針。
25.一種試劑盒，包括根據(jù)權(quán)利要求23或者權(quán)利要求24所述的組合產(chǎn)品，以及可選的用于所述藥劑病變內(nèi)給藥的說(shuō)明書(shū)。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的試劑盒，其中所述藥劑裝在密封容器內(nèi)，用于單劑量給藥。
27.一種制品，包括包裝材料、被配制用于單劑量給藥的用于病變內(nèi)給藥以治療子宮內(nèi)膜異位癥的根據(jù)權(quán)利要求16至22中任一權(quán)項(xiàng)所述的藥劑、以及標(biāo)簽，所述標(biāo)簽顯示所述藥劑是用于經(jīng)病變內(nèi)給藥以治療子宮內(nèi)膜異位癥。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)項(xiàng)所述的方法，其中所述病變內(nèi)遞藥是通過(guò)陰道內(nèi)或者經(jīng)陰道遞送來(lái)進(jìn)行。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至8以及28中任一權(quán)項(xiàng)所述的方法，其中在遞送所述藥劑之前，病變的內(nèi)容物被抽吸。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至8、28以及29中任一權(quán)項(xiàng)所述的方法，其中遞送是通過(guò)直接可視化或者通過(guò)超聲輔助的可視化加以引導(dǎo)。
31.一種治療纖維瘤的方法，包括病變內(nèi)給予纖維瘤根據(jù)權(quán)利要求16-22中任一權(quán)項(xiàng)所述的藥劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中病變內(nèi)遞藥是經(jīng)陰道而實(shí)現(xiàn)。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述遞藥是通過(guò)內(nèi)窺鏡或經(jīng)開(kāi)放性手術(shù)給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中給藥是經(jīng)剖腹手術(shù)。
35.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中病變內(nèi)遞藥是經(jīng)陰道而實(shí)現(xiàn)。
36.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述遞藥是通過(guò)內(nèi)窺鏡或經(jīng)開(kāi)放性手術(shù)給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其中給藥是經(jīng)剖腹手術(shù)。
全文摘要
子宮內(nèi)膜異位癥，包括子宮外子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、子宮骶韌帶的腺肌結(jié)節(jié)以及子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)例如疤痕子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)，可以通過(guò)孕激素的病變內(nèi)給藥有效治療，包括經(jīng)陰道、內(nèi)窺鏡或者開(kāi)放性手術(shù)給藥，包括經(jīng)剖腹手術(shù)；為此還提供了組合物。
文檔編號(hào)A61K31/57GK1845723SQ200480025218
公開(kāi)日2006年10月11日 申請(qǐng)日期2004年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月3日
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