專利名稱：使用酒精和精神活性物質(zhì)期間應(yīng)用的治療和預(yù)防劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物，并涉及用于戒癮(narcological)實(shí)踐以及用于預(yù)防目的的藥劑。
酒精和麻醉藥依賴的蔓延是嚴(yán)重的社會(huì)威脅，并構(gòu)成現(xiàn)代醫(yī)學(xué)-社會(huì)問題的復(fù)合體。根據(jù)WHO數(shù)據(jù)，攝入酒精的人數(shù)中約有6％患病，并且后來只有其中5～6％的人完全康復(fù)。
沉迷于麻醉劑的非醫(yī)學(xué)使用的人數(shù)以百萬。家庭使用乙醇的高水平、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)特性的因素、環(huán)境風(fēng)俗導(dǎo)致數(shù)千萬人間斷地或系統(tǒng)地濫用酒精，這成為獲得依賴綜合征某些體征的主要先決條件。
已知，治療患有酒精或麻醉藥依賴綜合征的患者的效果是有限的，因?yàn)樵卺t(yī)療醫(yī)院掛號(hào)治療后，癥狀緩和持續(xù)一年以上的患者只占少量的百分?jǐn)?shù)。因此，需要更注意開發(fā)治療(作用)的手段和方法，旨在預(yù)防與依賴相關(guān)的疾病，或旨在減少或阻滯那些引入酒精或精神活性物質(zhì)的藥理作用，因?yàn)樗鼈兊淖饔茫纬闪艘蕾?。問題的要點(diǎn)是作用于酒精依賴或其它對(duì)精神活性物質(zhì)的依賴發(fā)生的病理機(jī)制。
本發(fā)明提供了解決所述給定領(lǐng)域中問題的手段。
現(xiàn)在，已有人開發(fā)并提供使用多種藥物手段治療和防止酒精中毒、麻醉劑癮、以及與此相關(guān)的各種病狀。
對(duì)抗對(duì)酒精或其它毒性物質(zhì)依賴的手段之一是通過相應(yīng)適當(dāng)?shù)叵♂尪拘晕镔|(zhì)產(chǎn)生的順勢(shì)療法的制劑(RU 2148993 C1，2000)。
使用基于藥用植物的制劑也是已知的，例如，攝入后顯示強(qiáng)身、清除性和身心作用的藥劑“Narkoton”(RU 2142289 C1，1999)，還有抗氧化劑，例如，mexidol(RU 2145855 C1，2000)，以及阻止中毒的藥劑，例如，pycamylon、硫辛酸、維生素B6和泛醇的混合物(RU2165759 C1，2001)。
消除藥物濫用和化學(xué)物質(zhì)中毒的制劑在本領(lǐng)域是已知的，它以含硫化合物為基礎(chǔ)，包括硫代硫酸鈉、維生素C、硫酸鎂、和碳酸氫鈉(RU 2108101C1，1998)。
上述物質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)不同，在大多數(shù)情況下被用于消除攝入毒性物質(zhì)、酒精、精神活性物質(zhì)引起的的某些癥狀。然而，這些物質(zhì)不能有效地預(yù)防酒精中毒和/或藥物濫用的發(fā)展。
本發(fā)明的目的是使用沒有副作用或最少副作用的有效藥劑，預(yù)防由使用酒精飲料、家用級(jí)別酒精、具有成癮可能的物質(zhì)所誘導(dǎo)的病理過程的發(fā)生和/或阻斷和/或減少其發(fā)展速度，這種使用既可以是一次使用，也可以是反復(fù)地，尤其是長期、系統(tǒng)地使用。
通過提供用于口服或鼻給藥的藥劑達(dá)到了所述目的，該藥劑包含通式(1)的至少一種鄰位乙二硫醇，如果需要，摻入藥學(xué)上可接受的載體。術(shù)語鄰位乙二硫醇用于表示以下通式物質(zhì)或它們的含有成鹽基團(tuán)(-OH)或(-COOH)或(-SO3H)的衍生物鹽R1CH(SH)(CH(SH)R2(1)其中R1代表基團(tuán)(-H)或(-COOH)或(-SO3H)，R2代表基團(tuán)(-H)或(-COOH)、或(-OH)、或(-CH2-O-CH2-SO3H)、或(-CH2-COOH)、或(-CH2-OH)、或(-CH2-SO3H)。
從現(xiàn)有技術(shù)中，通式(1)的化合物是已知的。例如，在5卷的“Khimicheskaya Entsiklopediya”(“Khimicheskaya Entsiklopediya”，MoscowSovetskaya Entsiklopediya Publishers，1990，vol.2，PP.91-92)中提供了它們的說明和合成途徑。
下述物質(zhì)屬于鄰位乙二硫醇，尤其是1.具有下式結(jié)構(gòu)的二硫代甘油(“二巰丙醇(Dicaptol)”，二巰丙醇(Dimercaprol)，英國抗路易斯毒氣劑)
2.具有下式結(jié)構(gòu)的2，3-二巰基丙烷磺酸鈉(DMPS，“Unithiol”，“Dimaval”) 3.具有下式結(jié)構(gòu)的2，3-二巰基丁二酸(DMSA，“Succimer”) 4.具有下式結(jié)構(gòu)的2-(2，3-二巰基丙氧基)乙磺酸鈉(“Oxathiol”) 鄰位乙二硫醇被用作具有抗輻射活性的藥劑，在重金屬和它們的衍生物中毒的情況下，尤其在砷、鉛、汞中毒的情況下，也用作解毒劑(Mashkovsky M.D.“Drugs”2卷，MoscowMeditsina Publishers，1988，vol.2，PP.181-183)。這些是具有兩個(gè)鄰近巰基的低分子量化合物，由于該相鄰巰基的存在，它們良好地捕獲重金屬，包括放射性核素。
戒癮實(shí)踐中，在酒精譫妄、急性酒精中毒、麻醉劑中毒情況下，將2，3-二巰基丙烷磺酸鈉連同其它解毒藥用作復(fù)合治療中的輔助組分是已知的(Mashkovsky M.D.“Drugs”，MoscowMeditsinaPublishers，1993)。在阻止戒斷綜合征中將2，3-二巰基丙烷磺酸鈉用作實(shí)現(xiàn)解毒治療的步驟之一是已知的(G.V.Morozov(Ed.)，“Alcoholism”，MoscowMeditsina Publishers，1985，pp.314-321)。根據(jù)所述的目的，到現(xiàn)在為止，這些化合物只以注射劑形式使用，一直是作為輔助劑。
我們首先發(fā)現(xiàn)，在上述已知目的和更廣泛目的的情況下，鄰位乙二硫醇口服后顯示出意料之外的更高作用。此外，我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)，給予尤其口服乙二硫醇產(chǎn)生新的作用，其本身首先表現(xiàn)在阻斷和/或抑制由使用含酒精飲料和/或具有成癮可能的物質(zhì)，例如精神活性或促精神物質(zhì)引起的病理過程。
所建議的藥劑產(chǎn)生下列作用，該作用自身首先表現(xiàn)在與飲用家用級(jí)別酒精或沉迷于含酒精的飲料有關(guān)，也與使用精神活性物質(zhì)(PASs)有關(guān)-降低依賴形成的速度；-降低戒斷綜合征形成的速度；-阻斷或抑制戒斷綜合征的軀體自主神經(jīng)(somatovegetative)癥狀的發(fā)展；-阻斷或抑制戒斷綜合征的精神神經(jīng)病學(xué)癥狀的發(fā)展；-阻斷或抑制對(duì)酒精和/或PASs病態(tài)吸引的形成；-阻斷或抑制定量控制喪失癥狀的形成；-抑制耐受性發(fā)展；-在高耐受背景下抑制器官病理學(xué)的發(fā)展；-在高耐受背景下抑制軀體神經(jīng)學(xué)障礙的發(fā)展；-在高耐受背景下抑制自主神經(jīng)血管(vegetovascular)、自主神經(jīng)無力(vegetoasthenic)障礙的發(fā)展；-在高耐受背景下抑制精神病樣障礙或精神障礙的發(fā)展；-減少酒精和/或攝入的其它PASs的增強(qiáng)特性；-減少器官病理學(xué)，尤其是腦、肝、心肌的病理學(xué)發(fā)展的速度；-減少軀體神經(jīng)學(xué)障礙發(fā)展的速度；-抑制精神病樣障礙、精神障礙的發(fā)展；-減少認(rèn)知遺忘功能的降低速度，尤其是防止酒精中毒遺忘癥的發(fā)生。
由于我們發(fā)現(xiàn)了通式(1)化合物的新性質(zhì)，本發(fā)明再一方面是使用至少一種鄰位乙二硫醇作為藥劑，該藥劑預(yù)防酒精中毒(根據(jù)WHO命名，為酒精依賴綜合征)的發(fā)展和/或?qū)z入具有成癮可能的物質(zhì)，例如精神活性物質(zhì)的依賴性。此目的是新穎的，它不是基于這些物質(zhì)的已知解毒、抗氧化性質(zhì)。
我們揭示了所述物質(zhì)的新性質(zhì)，由于該性質(zhì)它們對(duì)于新的目的作用顯示出來。
已知，當(dāng)攝入乙醇和/或麻醉劑時(shí)，發(fā)病機(jī)理的共同連接是神經(jīng)介導(dǎo)調(diào)節(jié)系統(tǒng)失調(diào)，尤其是兒茶酚胺系統(tǒng)失調(diào)。關(guān)于酒精急性中毒，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能的變化是由乙醇本身和其代謝物，首先是乙醛引起的。它們?cè)黾觾翰璺影窂哪I上腺素能末梢釋放。乙醛能與兒茶酚胺，尤其與多巴胺發(fā)生縮合反應(yīng)，得到四氫異喹啉(THIQs)。THIQs之一，豬毛菜酚(Salsolinol)，是一種致幻劑，它導(dǎo)致戒斷綜合征的發(fā)展。乙醛與5-羥色胺縮合導(dǎo)致也是強(qiáng)致幻劑的哈馬靈的形成。THIQs在腦神經(jīng)元積蓄，其表現(xiàn)為“偽介質(zhì)”而不是兒茶酚胺，導(dǎo)致阿片受體激活，降低腦啡肽合成和導(dǎo)致戒斷綜合征、酒精中毒、依賴的發(fā)展。
給予，包括和特別地，預(yù)防性給予鄰位乙二硫醇，導(dǎo)致阻斷或抑制THIQs的形成過程，因此，導(dǎo)致對(duì)戒斷綜合征和依賴綜合征的形成過程，以及也對(duì)THIQs出現(xiàn)的其它后果產(chǎn)生同樣的作用。
腦多巴胺能系統(tǒng)在多種精神障礙的發(fā)生過程中起重要的作用。已經(jīng)證實(shí)多巴胺參與控制腦的增強(qiáng)機(jī)制，尤其地，下丘腦的自體刺激作用。也已證實(shí)鈣也參與乙醇對(duì)多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生的作用。
乙醇的急性作用也被2-氨基戊二酸(谷氨酸)神經(jīng)介導(dǎo)系統(tǒng)介導(dǎo)，主要通過N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體起作用。乙醇通過抑制所述的活性，改變谷氨酸能(glutamatergic)系統(tǒng)的活性。NMDA受體由于長時(shí)突觸后突觸增強(qiáng)作用，參與記憶痕跡的形成。NMDA受體與鈣通道有關(guān)，其興奮增強(qiáng)細(xì)胞膜對(duì)新的鈣離子的透過性。乙醇甚至在低劑量也引起離子流減少，抑制NMDA-興奮的鈣捕獲，也阻斷鈣誘導(dǎo)的長時(shí)程增強(qiáng)作用。
細(xì)胞內(nèi)鈣(它受NMDA受體活性介導(dǎo))水平的上升也認(rèn)為是調(diào)節(jié)“GABA受體/氯通道”復(fù)合體(GABA表示γ-氨基丁酸)的活性。據(jù)稱負(fù)責(zé)抑制興奮的GABA能神經(jīng)介導(dǎo)系統(tǒng)也是乙醇毒性作用的靶點(diǎn)。這些系統(tǒng)均由鈣離子水平調(diào)節(jié)。
已知，GABA能系統(tǒng)參與酒精依賴和乙醇戒斷現(xiàn)象的形成機(jī)制，尤其是由GABA-介導(dǎo)的氯離子流。濫用乙醇，尤其是其系統(tǒng)地或長期地消費(fèi)，導(dǎo)致GABA能神經(jīng)元傳導(dǎo)失調(diào)，GABA受體和離子流的性質(zhì)的改變。已經(jīng)證實(shí)cAMP(環(huán)腺苷一磷酸)系統(tǒng)和鎂離子負(fù)責(zé)維持GABA能系統(tǒng)起作用的正常水平。也證實(shí)了NMDA受體系統(tǒng)和與其有關(guān)的鈣通道的失調(diào)現(xiàn)象在戒斷綜合征的發(fā)生、神經(jīng)應(yīng)激性的增加和其它神經(jīng)和精神障礙中的職責(zé)。
乙醇和其它PASs對(duì)神經(jīng)激素調(diào)節(jié)的不利作用也是已知的。神經(jīng)激素可以改變傳入輸入的有效性或促進(jìn)其從一個(gè)多感覺輸入通道轉(zhuǎn)換到另一個(gè)，也就是說，調(diào)整大的腦細(xì)胞群的功能狀況的變化。這是調(diào)節(jié)行為過程、改變?cè)鰪?qiáng)系統(tǒng)的有效性、調(diào)節(jié)情感狀態(tài)、學(xué)習(xí)和記憶痕跡鞏固過程的基礎(chǔ)。一些神經(jīng)激素的釋放是鈣-依賴性的，也依賴于生物膜的狀態(tài)。
許多其它PASs對(duì)腦作用尤其是通過PASs或其代謝物與神經(jīng)組織細(xì)胞生物膜的受體蛋白相互作用，以及與其它起物質(zhì)，包括離子，尤其金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)的功能孔作用的膜結(jié)構(gòu)相互作用而發(fā)生的。一些金屬，例如鈣、鎂在調(diào)節(jié)神經(jīng)元對(duì)信號(hào)的反應(yīng)中起重要作用。
鄰位乙二硫醇顯著影響鈣交換，因此促進(jìn)鈣離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。它們也影響鈣釋放過程和細(xì)胞內(nèi)沉積的蓄積。由于這種作用，VDs能夠改變乙醇和/或其它PASs對(duì)鈣代謝的不利作用，此不利作用影響突觸的興奮和抑制過程，然后導(dǎo)致CNS功能障礙，尤其地，導(dǎo)致記憶障礙、遺忘癥和更嚴(yán)重認(rèn)知-遺忘和行為障礙。就鎂離子而論，VDs具有一樣的性質(zhì)，這也使減低乙醇和/或PASs施用的藥理作用水平成為可能。
施用乙醇和/或其它的PASs的許多藥理作用是由它們對(duì)生物細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的作用產(chǎn)生的。在此我們研究了類脂雙層的物理和物理化學(xué)性質(zhì)的變化，尤其是其流動(dòng)性的增加。急性注射乙醇和/或PASs引起的流動(dòng)性失調(diào)干擾神經(jīng)過程的正常過程。在系統(tǒng)性中毒中細(xì)胞膜對(duì)流動(dòng)性變化適應(yīng)的過程，導(dǎo)致流動(dòng)性作用的減少，這成為耐受性和依賴性形成的構(gòu)成機(jī)理之一，是發(fā)生酒精中毒和麻醉劑癮的基礎(chǔ)。
乙醇和/或其它的PASs中毒中，生物膜的毒性損傷背后的主要因素是膜脂質(zhì)成分的自由基氧化與生物的抗氧化抵抗力同時(shí)減少的機(jī)制。含SH基團(tuán)的化合物，與尿酸、維生素E、A、C一起，屬于基礎(chǔ)內(nèi)源性抗氧化劑一類，因?yàn)樗鼈冎皇窃谘趸瘧?yīng)激中保護(hù)生物膜中起主要作用。給予乙醇和/或PASs的藥理作用減少天然抗氧化劑的活性，尤其含SH基的那些天然抗氧化劑的活性，毒性代謝產(chǎn)物快速耗盡天然抗氧化劑的貯存，然后氧化應(yīng)激獲得發(fā)展。頻繁或間斷地但強(qiáng)的中毒導(dǎo)致生物膜不可逆的損壞和細(xì)胞死亡，神經(jīng)組織退化過程因此加劇。軸突的髓鞘也與自由基氧化機(jī)理一致地漸漸退化，這導(dǎo)致軸突神經(jīng)病變、興奮的假突觸傳遞的作用、以及精神病理學(xué)集和神經(jīng)病理學(xué)集結(jié)(building-up)。
鄰位乙二硫醇能夠停止生物膜的自由基損壞過程，尤其地，它們保護(hù)軸突的髓鞘免受損害，保護(hù)肝細(xì)胞、血管、腦結(jié)構(gòu)。依靠鄰位乙二硫醇以上性質(zhì)，他們的給予使阻斷或減少對(duì)心肌組織、胰腺、血管系統(tǒng)和生物的其它器官和系統(tǒng)的損傷作用成為可能。
連位乙二硫醇對(duì)與給予乙醇和/或其他PASs的藥理作用有關(guān)的過程的這些及其他作用，決定了上面說到的并且是所要求保護(hù)的方案的技術(shù)結(jié)果。
給予乙醇和許多其它促精神的物質(zhì)例如，阿片樣物質(zhì)、大麻素類、等所產(chǎn)生的毒性作用，通過它們對(duì)生物的許多器官和系統(tǒng)產(chǎn)生的作用表現(xiàn)出來，即導(dǎo)致同時(shí)觸發(fā)或激活許多病理學(xué)過程。考慮到鄰位乙二硫醇的上述性質(zhì)，能斷言它們有利地作用于許多這樣的病理學(xué)過程，但是，這種作用被證明或?qū)崿F(xiàn)，盡管同時(shí)，卻有不同的強(qiáng)度。對(duì)特定病理學(xué)過程的作用強(qiáng)度，首先，取決于過程經(jīng)歷的狀態(tài)。一些過程的發(fā)生能被預(yù)防性給予根據(jù)本發(fā)明的藥劑而阻斷，而其它已經(jīng)開始的病理學(xué)過程能被攝入這些藥劑而抑制。對(duì)由給予乙醇和/或其它PASs引起的毒性作用而導(dǎo)致的特定病理學(xué)過程的作用強(qiáng)度也取決于本發(fā)明藥劑的劑量、個(gè)體的身體和其它情況、攝入藥劑的策略、毒性負(fù)荷和其它因素。
我們發(fā)現(xiàn)上述生理學(xué)上有利的作用在口服時(shí)表現(xiàn)出特別的強(qiáng)度。在通過口粘膜的局部給藥、鼻給藥和吸入療法中也產(chǎn)生好的作用。顯然，這與物質(zhì)進(jìn)入肝的高滲透速度和物質(zhì)與肝酶的相互作用情況相關(guān)。
我們?cè)谏衔乃@示的這些作用實(shí)質(zhì)上拓寬了迄今知道的鄰位乙二硫醇的性質(zhì)。它們已知的解毒活性用于阻止急性停用的情況，也就是，用于治療患有酒精中毒的人。在震顫性譫妄的情況下，進(jìn)行用2，3-二巰基丙烷磺酸鈉治療是考慮到遭受酒精中毒的患者處于疾病晚期，其特征是存在嚴(yán)重的精神障礙。已知的抗氧化性質(zhì)也有利于補(bǔ)充鄰位乙二硫醇新的潛力。早期我們揭示鄰位乙二硫醇緩解家庭水平的宿醉的嚴(yán)重性，后來被認(rèn)為是它使用后第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)使用乙醇的不利后果。這種作用就羰基化合物而論通過物質(zhì)活性進(jìn)行調(diào)節(jié)(RU 2157647C1，2000)?，F(xiàn)在，再基于試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的作用，和基于他們的理論解釋，可以斷言，鄰位乙二硫醇作為活性物質(zhì)的作用在與使用乙醇分開給予鄰位乙二硫醇時(shí)表現(xiàn)出來，例如，在使用乙醇前幾周(過程攝取)或幾天或數(shù)小時(shí)預(yù)防性給藥，以及使用乙醇后24小時(shí)或24小時(shí)以上給藥。對(duì)于其它的具有成癮可能的物質(zhì)具有相同的作用效果。重要指出我們已經(jīng)確立了鄰位乙二硫醇對(duì)不同病因?qū)W的依賴性發(fā)病機(jī)理的共同連接的作用，該病因與給予乙醇無關(guān)，而只是不同來源的促精神物質(zhì)。
因此，有充分理由得出關(guān)于鄰位乙二硫醇的已知性質(zhì)與上述性質(zhì)的協(xié)同作用的結(jié)論，上述性質(zhì)允許鄰位乙二硫醇被推薦用于新目的。
提出的藥劑的藥物形式可以包括適用于口服、鼻、通過口粘膜的局部(包括透頰和舌下)給藥或吸入給藥的形式。藥物形式可以包括組合物，由方便的、分離的劑量單位代表，和由藥學(xué)上眾所周知的任何方法制備。所有這些藥物方法包括將活性物質(zhì)與液體載體或細(xì)粉碎的固體輔料或如果需要與兩者混合的步驟，如果需要，接著將產(chǎn)品制成期望的形狀。
適用于口服給予的藥物形式可以是分離的單位例如片劑、扁囊劑、淀粉膠囊，每種含有規(guī)定量的活性成分；或呈粉末或顆粒形式；或呈溶液、混懸液或乳劑形式?；钚猿煞忠材芤源笸鑴┗蚝齽┬问交蚣兊男问?即沒有載體)呈現(xiàn)?？诜钠瑒┖捅饽覄?，除其它的生理學(xué)活性組分外，還能包含普通被采用的添加物，例如粘合劑、填充劑、潤滑劑、泡騰劑(aerators)、潤濕劑。片劑可以選擇性地同一種或多種添加的成分一起通過壓制或模鑄制備。壓制片能通過在合適的機(jī)器中將以自由-流動(dòng)的形式，如粉或顆粒，選擇性地與粘合劑、潤滑劑、無活性的稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合的活性成分進(jìn)行壓制而生產(chǎn)。模鑄片可通過將用無活性液體稀釋劑潤濕的粉末狀的化合物的混合物在合適機(jī)器中壓模成模制品而制備。片劑也能依據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域熟知的方法用被膜包衣。液體口服制劑可以是例如水或油混懸液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑的形式，或者以供在使用前用水或其它合適溶劑混合的干燥產(chǎn)品的形式呈現(xiàn)。這樣的液體制劑，除了另外引進(jìn)的生理學(xué)活性成分外，還可以包含普通被采用的添加物，例如懸浮劑、非-水溶劑(可以包含食用油)、調(diào)味劑、著色劑或防腐劑。上述形式能被選擇地生產(chǎn)以提供含活性物質(zhì)的緩釋或控釋制劑。
用于經(jīng)口粘膜局部給予，例如透頰或舌下的形式包括含有活性成分在矯味劑例如碳水化合物，例如，蔗糖、阿拉伯膠或西黃蓍膠中的糖錠，和含有在例如明膠、甘油、碳水化合物、阿拉伯膠等基質(zhì)中的活性成分的錠劑。如上形式的上述活性物質(zhì)鼻內(nèi)給藥能以氣霧劑或霧化的粉末或滴劑的形式應(yīng)用。滴劑能用含一種或多種分散劑、增溶劑或懸浮劑的水性或非水性基質(zhì)配制。液體氣霧劑能從加壓包裝中方便地給予。關(guān)于吸入給藥，可方便地將本發(fā)明的化合物從吹入器、吸入加壓包裝、或其它方便的獲得氣霧劑噴霧的工具中引入。加壓包裝可以包含合適的拋射劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氧化碳或其它合適氣體。在加壓的氣霧劑情形中，劑量單位能通過提供閥門遞送測(cè)量的量而確定。
可選擇地，對(duì)于吸入或吹入給予根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)，可能使用干粉樣制劑，例如，合適粉樣的基質(zhì)，例如乳糖、淀粉，滑石粉，與活性物質(zhì)的粉樣混合物。粉樣的組合物可以呈單劑量的形式，例如呈膠囊、藥筒、明膠或膏藥包裝的形式，在吸入器或吹入器的幫助下，從這些形式中引入粉末。
如果必要，上述形式能適用于提供活性物質(zhì)的連續(xù)釋放。
根據(jù)本發(fā)明的藥物藥劑也可以含有一種或多種活性成分，通常添加這些成分用來增強(qiáng)本發(fā)明物質(zhì)的作用，也用來獲得添加成分與本發(fā)明化合物的之間的協(xié)同作用。添加的活性成分可以是選自下面一組的物質(zhì)維生素、維生素前體、維生素衍生物、有機(jī)酸、有機(jī)酸衍生物、脂類，生理活性肽、氨基酸、氨基酸衍生物、酶、酶衍生物、酶前體、輔酶、輔酶衍生物、輔酶前體、碳水化合物、蛋白質(zhì)、和其混合物。例如，添加為神經(jīng)介質(zhì)的氨基酸，例如甘氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)是有利的。添加金屬離子源是有利的，因?yàn)橐爰状己鸵恍┢渌腜ASs擾亂了水-電解質(zhì)的平衡。添加二價(jià)的金屬離子源也是有利的，因?yàn)檫@些金屬中的一些，例如鎂、鈣、錳，在酶催化過程中起重要作用并成為輔酶制劑的一部分。鈣(為如上所述的許多過程的調(diào)節(jié)劑，也對(duì)其代謝起對(duì)毒性抑制作用)缺乏會(huì)加速許多病理過程的發(fā)展。在根據(jù)本發(fā)明藥劑的制劑中有益添加物也可以是脂類源，特別是磷脂例如卵磷脂的源、糖脂源，和其它肝保護(hù)劑，特別是維生素例如α-生育酚、它們的前體、它們的衍生物、生理活性肽例如神經(jīng)肽、以及其它許多已知的生理活性物質(zhì)。
應(yīng)該理解除了部分上述成分外，本發(fā)明藥劑還可以包含其它成分，即常規(guī)用于所給定應(yīng)用領(lǐng)域并用于所特別處理的藥劑形式的物質(zhì)。例如口服給予的藥劑可以包含調(diào)味劑或結(jié)構(gòu)-形成劑。
優(yōu)選的分劑量形式是含有根據(jù)本發(fā)明藥劑的有效劑量，如以下展示，或所示劑量的合適部分的那些形式。
為了實(shí)現(xiàn)推薦的根據(jù)本發(fā)明目的，上述含有有效量的活性成分的藥劑可以口服或用其它常規(guī)途徑服用，每天給予0.1～250mg/kg(每千克受藥者的體重)的劑量。通常正常成年人的每天劑量水平從約5mg～約10g變化，在每天為約50mg～約2g的更窄范圍內(nèi)，最優(yōu)選每天為100mg～1000mg。片劑或制備藥劑的其它形式(以分離單元形式呈現(xiàn))為方便起見可以含有以這樣的劑量有效的量或多個(gè)量，例如含有50～300mg，通常約100～250mg的單元。
根據(jù)本發(fā)明的藥劑優(yōu)選口服給予，藥劑的精確量，即藥劑的劑量，應(yīng)該依照使用說明或?qū)＜业耐扑]獲取。然而，實(shí)際使用量將取決于許多因素，包括性別、年齡、體重、與服用酒精和/或PAS的情況相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素、個(gè)體的身體狀況和精神神經(jīng)情況等。當(dāng)確定藥劑的給予時(shí)間和持續(xù)時(shí)間(頻率)時(shí)，相同范圍中的因素也必須考慮。藥劑可以被推薦以過程的形式給予。它可以在使用酒精飲料和/或PASs前，或使用酒精飲料和/或PASs后一段時(shí)間，或使用酒精飲料和/或PASs的前和后，或與其它的使用乙醇或PAS(s)的組合一起被處方。上述以及其他調(diào)節(jié)給予藥劑的時(shí)機(jī)和使用乙醇和/或PAS(s)的時(shí)機(jī)之間的時(shí)間關(guān)系的變體可以部分地重復(fù)。
下面給出的實(shí)施例說明了發(fā)明的本質(zhì)，但不用來限制權(quán)利要求組的范圍。
實(shí)施例1.2，3-二巰基丙烷磺酸鈉片混合25g 2，3-二巰基丙烷磺酸鈉(粉狀物質(zhì))、5g乳糖、10g二氧化硅氣凝膠、30g淀粉、5g淀粉葡萄糖酸(glucolate)鈉鹽、5g硬脂酸鎂、1g泛酸鈣、7g葉酸、7g抗壞血酸，潤濕混合物，徹底地?cái)嚢?，均勻化處理和壓片得到片劑，每?.5g。
片劑的配方， 重量％mg2，3-二巰基丙烷磺酸鈉30150mg乳糖 5 25mg二氧化硅氣凝膠 1050mg玉米淀粉 30150mg淀粉葡萄糖酸鈉鹽 5 25mg
硬脂酸鎂525mg泛酸鈣 15mg葉酸735mg抗壞血酸735mg潤濕劑 余量實(shí)施例2.用顆粒填充的快速溶解膠囊，其包含二巰丙醇50mg2，3-二巰基丁二酸 50mg2，3-二巰基丙烷磺酸鈉 100mg琥珀酸 100mg枸櫞酸鈣100mg卵磷脂 50mg氧化鎂 50mg維生素B6鹽酸鹽 20mg顆粒遵照藥學(xué)領(lǐng)域已知的技術(shù)生產(chǎn)。
在試驗(yàn)動(dòng)物和志愿者的臨床實(shí)踐中，測(cè)試了用于上述目的的可能性。
鄰位乙二硫醇(以2，3-二巰基丙烷磺酸鈉為例)的預(yù)防和保護(hù)性質(zhì)的研究由作者聯(lián)合RF衛(wèi)生部國家麻醉研究中心和莫斯科市衛(wèi)生保健委員會(huì)的莫斯科預(yù)防麻醉劑癮研究和預(yù)防中心主動(dòng)進(jìn)行。
實(shí)施例3.這項(xiàng)工作的試驗(yàn)部分利用初始體重為150～250g的Wistar-100系的雄性大鼠進(jìn)行。動(dòng)物保持在人工照明條件(每天12小時(shí))下和連續(xù)不斷的接觸到水中標(biāo)準(zhǔn)配方飼料。每組動(dòng)物由10只組成。
為了用麻醉性鎮(zhèn)痛藥建立急性中毒模型，大鼠被一次性向腹膜內(nèi)給予鹽酸嗎啡，劑量為每千克體重25kg的量。
麻醉劑慢性中毒是通過7天內(nèi)以每千克動(dòng)物體重從10mg均勻地增加到70mg的劑量向動(dòng)物腹膜內(nèi)給予鹽酸嗎啡而建模的。動(dòng)物的對(duì)照組(CGs)被給予同樣體積的生理溶液。
在急性試驗(yàn)條件下以及在慢性試驗(yàn)中，給予動(dòng)物麻醉劑后20分鐘，第一試驗(yàn)組(TG-1)的動(dòng)物口服接受明膠膠囊中的2，3-二巰基丙烷磺酸鈉(15mg/kg體重)。動(dòng)物在急性給藥后2.5小時(shí)，或在慢性試驗(yàn)情況下，在最后一次給予嗎啡(慢性試驗(yàn)的第七天)后斷頭處死。
通過在30天期間提供給動(dòng)物自由接近12％乙醇溶液(唯一的液體來源)建立慢性酒精中毒的模型。一部分動(dòng)物(第一試驗(yàn)組，TG-1)在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)與乙醇溶液一起一次性接受25mg/kg動(dòng)物體重量的2，3-二巰基丙烷磺酸鈉；第二部分動(dòng)物(第二試驗(yàn)組，TG-2)接受空膠囊而不是2，3-二巰基丙烷磺酸鈉。對(duì)照組(CG)自由接近作為液體來源的飲用水。
動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果顯示，在慢性嗎啡化與慢性酒精化的個(gè)體血漿中脂質(zhì)過氧化的終產(chǎn)物的TBA-陽性化合物(根據(jù)硫代巴比土酸試驗(yàn))的濃度，獲得的值確實(shí)不同于一個(gè)類似的沒有向其使用2，3-二巰基丙烷磺酸鈉的組；降低。在口服給予2，3-二巰基丙烷磺酸鈉時(shí)，主要的內(nèi)源性抗氧化劑-維生素E、A、SH-基團(tuán)的含量維持在接近對(duì)照組的值的水平。
圖.1以柱型顯示數(shù)據(jù)，其表征嗎啡急性中毒各試驗(yàn)動(dòng)物組中脂質(zhì)過氧化物水平。
圖.2顯示關(guān)于嗎啡慢性中毒試驗(yàn)中測(cè)量每組大鼠血漿中的維生素E和A的水平的數(shù)據(jù)。所有三組動(dòng)物的水平比較顯示，只接受嗎啡和空膠囊的動(dòng)物中出現(xiàn)的維生素E和A的水平消失。接受嗎啡和2，3-二巰基丙烷磺酸鈉的動(dòng)物的維生素E和A的平均含量維持在對(duì)照組的值水平。在其它內(nèi)源性抗氧化劑的變化中觀察到同樣的情況。
表征肝細(xì)胞膜損害的酶(ALT-丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，AST-天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)的活性，也證實(shí)確實(shí)低于對(duì)照組(沒有使用2，3-二巰基丙烷磺酸鈉)。在嗎啡慢性中毒試驗(yàn)中的大鼠肝組織勻漿中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶活性的測(cè)量值顯示，平行接受二巰基丙烷磺酸鈉和嗎啡的大鼠中ALT活性兩倍低于接受嗎啡與空膠囊的動(dòng)物。
在乙醇慢性引入試驗(yàn)的另一部分中，研究了2，3-二巰基丙烷磺酸鈉給藥途徑的差別。一組慢性酒精化大鼠一次口服接受2，3-二巰基丙烷磺酸鈉膠囊，而另一組通過注射一次接受相同劑量的2，3-二巰基丙烷磺酸鈉(25mg/kg體重)。動(dòng)物在給予2，3-二巰基丙烷磺酸鈉后2.5小時(shí)斷頭處死。使用肝組織勻漿，進(jìn)行了脂質(zhì)過氧化物(TBA-陽性產(chǎn)物)、甘油三酯的含量，轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST的活性的對(duì)比研究。為統(tǒng)一比較每個(gè)特征，口服接受2，3-二巰基丙烷磺酸鈉的動(dòng)物組的特征水平被采用為100％。
圖.3顯示比較這些特征的圖形數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)證明口服給予2，3-二巰基丙烷磺酸鈉產(chǎn)生比注射給藥本質(zhì)上更好的表征對(duì)肝組織乙醇毒性作用程度的生化參數(shù)值。這些差別在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的。
2，3-二巰基丙烷磺酸鈉的預(yù)防、保護(hù)和抗毒性性質(zhì)的第二部分，研究了其在“口服”應(yīng)用中對(duì)攝入低-酒精飲料(啤酒)的志愿者狀況的影響。
實(shí)施例4.關(guān)于對(duì)志愿者的試驗(yàn)，建立了3組一個(gè)對(duì)照組和兩個(gè)試驗(yàn)組。試驗(yàn)的參與者是兩種性別的成年志愿者，既往病歷中沒有慢性疾病，也不濫用酒精飲料。試驗(yàn)持續(xù)了兩周。酒精中毒通過有規(guī)律的(在2周中)每晚攝入一升含大量醛的低-級(jí)別啤酒而建立。試驗(yàn)受試者攝入其他酒精飲料不受限制。在第一周期間第一試驗(yàn)組(TG-1)晚上接受酒精載入，早晨口服接受水溶液形式的250mg量的2，3-二巰基丙烷磺酸鈉。在第二周期間第一試驗(yàn)組早晨接受250ml飲用水而不是2，3-二巰基丙烷磺酸鈉，晚上維持酒精載入。第二試驗(yàn)組(TG-2)相反，晚上接受類似的酒精載入，在試驗(yàn)第一周期間接受250ml水，在第二周期間早晨接受2，3-二巰基丙烷磺酸鈉溶液。如此設(shè)計(jì)的試驗(yàn)允許揭示在毒性的酒精載入足夠高水平時(shí)2，3-二巰基丙烷磺酸鈉保護(hù)的可能性。試驗(yàn)受試者每天在醫(yī)療監(jiān)控下。也進(jìn)行了試驗(yàn)受試者生物學(xué)流體的生化研究，其用來評(píng)價(jià)脂質(zhì)過氧化(LPO)的速度和生物的內(nèi)源性抗氧化劑抵抗系統(tǒng)的情況。測(cè)量了POL產(chǎn)物(TAB-試驗(yàn))-丙二醛(MDA)的濃度，維生素E和A的水平，SH-基團(tuán)的水平，以及酶-肝病理學(xué)標(biāo)記(ALT，AST)活性和甘油三酯水平。
試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在戒斷的背景下口服使用2，3-二巰基丙烷磺酸鈉，在攝入制劑后8～10分鐘消除了戒斷主觀感覺。攝入水不會(huì)緩和這種情況?？陀^的生化值也證實(shí)這種由制劑對(duì)試驗(yàn)受試者產(chǎn)生的作用。對(duì)于試驗(yàn)中所有參與者，注意到在酒精中毒背景下，在沒有攝入制劑和使用了這種制劑的相同值之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差別通過非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所述數(shù)據(jù)。
攝入酒精而沒有2，3-二巰基丙烷磺酸鈉的試驗(yàn)組中參與者在試驗(yàn)中測(cè)量的所有生化值在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地更差。在第一周期間在晚上使用酒精的背景下，服用2，3-二巰基丙烷磺酸鈉的第一試驗(yàn)組沒有導(dǎo)致生化值的惡化，而在第二周期間，當(dāng)服用制劑被飲水替換時(shí)，數(shù)值顯著地惡化。1周服用酒精接著1周服用酒精和2，3-二巰基丙烷磺酸鈉(TG-2)導(dǎo)致試驗(yàn)受試者生化值恢復(fù)至初始(基礎(chǔ))水平。
圖.4顯示兩組試驗(yàn)受試者的MDA數(shù)據(jù)。在兩周試驗(yàn)期間每2天測(cè)量尿。
圖.5顯示兩組試驗(yàn)受試者的被測(cè)量的氨基轉(zhuǎn)移酶(以AST為例)的活性水平數(shù)據(jù)。測(cè)量進(jìn)行了三次試驗(yàn)開始時(shí)，試驗(yàn)開始后的1周，2周內(nèi)。
獲得的數(shù)據(jù)令人信服地證實(shí)2，3-二巰基丙烷磺酸鈉的系統(tǒng)保護(hù)作用，其表現(xiàn)在阻斷戒斷綜合征的發(fā)展、抑制甚至阻斷對(duì)肝臟實(shí)質(zhì)的毒性作用、阻斷過氧化過程因此防止乙醇毒性作用的過程發(fā)展。
權(quán)利要求
1.一種藥劑，用于預(yù)防由使用含酒精飲料和/或有成癮可能的物質(zhì)誘導(dǎo)的病理過程的發(fā)生和/或預(yù)防其發(fā)展和/或減少其發(fā)展速度，其特征在于其包含有效量的如下通式中的至少一種鄰位乙二硫醇或它們的含成鹽基團(tuán)(-OH)或(-COOH)或(-SO3H)的衍生物鹽，作為至少一種活性成分，R1CH(SH)(CH(SH)R2(1)其中R1代表基團(tuán)(-H)或(-COOH)或(-SO3H)，R2代表基團(tuán)(-H)或(-COOH)、或(-OH)、或(-CH2-COOH)、或(-CH2-SO3H)、或(-CH2-O-CH2-SO3H)，呈適合于口服或鼻給予的形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑，其特征在于所述有成癮可能的物質(zhì)是麻醉性物質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2任一項(xiàng)的藥劑，其特征在于其用于達(dá)到至少一種選自下組的效果-降低依賴形成的速度；-降低戒斷綜合征形成的速度；-阻斷或抑制戒斷綜合征的軀體自主神經(jīng)癥狀的發(fā)展；-阻斷或抑制戒斷綜合征的精神神經(jīng)學(xué)癥狀的發(fā)展；-阻斷或抑制對(duì)酒精和/或PASs的病態(tài)吸引的形成；-阻斷或抑制定量控制喪失癥狀的形成；-抑制耐受性發(fā)展；-在高耐受背景下抑制器官病理學(xué)發(fā)展；-在高耐受背景下抑制軀體神經(jīng)學(xué)障礙的發(fā)展；-在高耐受背景下抑制自主神經(jīng)血管、自主神經(jīng)無力障礙的發(fā)展；-在高耐受背景下抑制精神病樣障礙、精神障礙的發(fā)展；-減少酒精和/或另外攝入的PASs加強(qiáng)的特性；-減少器官病理學(xué)，尤其是腦、肝、心肌的病理學(xué)發(fā)展的速度；-減少軀體神經(jīng)學(xué)障礙發(fā)展的速度；-抑制精神病樣障礙或精神障礙的發(fā)展；-減少認(rèn)知遺忘功能的降低速度，尤其地，防止酒精中毒遺忘癥的發(fā)生。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)的藥劑，其特征在于其含有藥學(xué)上合適的載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥劑，其特征在于所述的載體包含選自下組的輔助物質(zhì)粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑、潤濕劑、無活性溶劑、表面活性劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、食用油、調(diào)味劑、食用著色劑或其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的藥劑，其特征在于其被制備呈經(jīng)口粘膜局部給藥的形式，其中上述的載體包含選自下組的成分調(diào)味劑、碳水化合物、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、甘油和其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的藥劑，其特征在于其被制備呈用于鼻給藥的形式，其中上述的載體包含選自下組的成分分散劑、增溶劑、懸浮劑或其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的藥劑，其特征在于其被制備呈用于吸入給藥的形式，其中上述的載體包含拋射劑。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥劑，其特征在于通式(1)的鄰位乙二硫醇的每天用量是約5mg～約10g。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥劑，其特征在于通式(1)的鄰位乙二硫醇的每天用量是約50mg～約2g。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥劑，其特征在于通式(1)的鄰位乙二硫醇的每天用量是約100mg～約1000mg。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11任一項(xiàng)的藥劑，其特征在于其還包含至少一種金屬離子源，用于維持水-電解質(zhì)平衡和/或酶活性和/或神經(jīng)調(diào)節(jié)的正常水平以及興奮或抑制傳遞系統(tǒng)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥劑，其特征在于所述的金屬是二價(jià)的金屬，例如鈣、鎂、錳等。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～13任一項(xiàng)的藥劑，其特征在于其還包含至少一種選自下組的成分維生素、維生素前體、維生素衍生物、有機(jī)酸、有機(jī)酸衍生物、脂類、生理活性肽、氨基酸、氨基酸衍生物、酶、酶衍生物、酶前體、輔酶、輔酶衍生物、輔酶前體、碳水化合物、蛋白質(zhì)、和其混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1～14任一項(xiàng)的藥劑，其特征在于其預(yù)期為預(yù)防或治療性預(yù)防的目的，用于可能產(chǎn)生酒精中毒和/或精神活性物質(zhì)依賴的發(fā)生或發(fā)展的情況。
16.具有阻斷或抑制四氫異喹啉(THIQs)形成的特性的通式(1)的至少一種鄰位乙二硫醇用于制備藥劑的用途，該藥劑預(yù)期用于阻斷和/或預(yù)防病理過程的發(fā)展和/或用于降低其發(fā)展速度，該病理過程由使用含酒精飲料和/或有成癮可能的物質(zhì)所引起。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物的用途，其特征在于達(dá)到至少一種選自下組的效果-降低依賴形成的速度；-降低戒斷綜合征形成的速度；-阻斷或抑制戒斷綜合征的軀體自主神經(jīng)癥狀的發(fā)展；-阻斷或抑制戒斷綜合征的精神神經(jīng)學(xué)癥狀的發(fā)展；-阻斷或抑制對(duì)酒精和/或PASs病態(tài)吸引的形成；-阻斷或抑制定量控制喪失癥狀的形成；-抑制耐受性發(fā)展；-在高耐受背景下抑制器官病理學(xué)發(fā)展；-在高耐受背景下抑制軀體神經(jīng)學(xué)障礙的發(fā)展；-在高耐受背景下抑制自主神經(jīng)血管、自主神經(jīng)無力障礙的發(fā)展；-在高耐受背景下抑制精神病樣障礙或精神障礙的發(fā)展；-減少酒精和/或另外攝入的PASs增強(qiáng)的特性；-減少器官病理學(xué)，尤其是腦、肝、心肌的病理學(xué)發(fā)展的速度；-減少軀體神經(jīng)學(xué)障礙發(fā)展的速度；-抑制精神病樣障礙或精神障礙的發(fā)展；-減少認(rèn)知遺忘功能的降低速度，尤其地，防止酒精中毒遺忘癥的發(fā)生。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或權(quán)利要求17的用途，其中所述鄰位乙二硫醇是2，3-二巰基丙烷磺酸鈉(DMPS)。
19.通式(1)的至少一種鄰位乙二硫醇作為預(yù)防酒精中毒和/或攝入有成癮可能的物質(zhì)依賴的發(fā)生或發(fā)展的藥劑的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中所述鄰位乙二硫醇是2，3-二巰基丙烷磺酸鈉(DMPS)。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物并涉及發(fā)展方式和方法，其用于戒癮實(shí)踐和用于預(yù)防措施以便減少患這類威脅性現(xiàn)代疾病的風(fēng)險(xiǎn)，例如依賴性疾病，尤其是酒精中毒、麻醉劑癮和毒癮。所述發(fā)明提供使用已知化合物，亦即鄰位乙二硫醇用于開發(fā)醫(yī)療藥劑，其具有預(yù)防形成依賴性疾病，尤其是戒斷綜合征的基礎(chǔ)的病理過程的發(fā)生或發(fā)展，或者降低其速度。發(fā)明物質(zhì)減少或阻斷因乙醇注射和/或麻醉藥引起的藥理效應(yīng)，因此直接影響依賴性疾病，尤其是酒精中毒的致病機(jī)制。據(jù)說所述藥劑口服給予時(shí)特別有效。所述發(fā)明伴隨著試驗(yàn)材料，其證明本發(fā)明的藥劑和提供在消費(fèi)含酒精的飲料或麻醉藥前和后使用它的預(yù)防方法的大的前景。本發(fā)明的使用使減少患酒精中毒和麻醉劑癮病的程度，以及減少家庭使用酒精過程中酒精的毒性作用成為可能。
文檔編號(hào)A61K31/095GK1845727SQ200480025242
公開日2006年10月11日 申請(qǐng)日期2004年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月2日
發(fā)明者謝爾蓋·米哈伊洛維奇·澤諾維奇, 鮑里斯·海莫維奇·斯特雷勒茨 申請(qǐng)人:謝爾蓋·米哈伊洛維奇·澤諾維奇, 鮑里斯·海莫維奇·斯特雷勒茨