專利名稱：胍衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的胍衍生物 其中A表示CH或N；B表示N或R1取代的C原子；Q表示3～6個任選取代的C原子的鏈，其一個或多個可被替換為-N(R’)-、-O-或-S(O)m，當(dāng)存在多個這種原子和基團(tuán)時，這些原子和基團(tuán)可以是相同或者不同的；R1、R’表示氫或取代基；m表示0、1或2；通式I的堿性化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，含酸基團(tuán)的通式I化合物與堿的藥學(xué)上可接受的鹽，含羥基或羧基的通式I化合物的藥學(xué)上可接受的酯，水合物或其溶劑化物。
這些化合物是新化合物，并且其特征在于其重要的藥效學(xué)性質(zhì)。這些化合物具有作為神經(jīng)肽FF的受體拮抗劑的作用并且適合用于疼痛的治療，用于對疼痛的過敏(痛覺過敏)、慢性、急性、長期性或臨時性疼痛的控制，這些疼痛可以是源于手術(shù)的、外傷的或病理的，其具有預(yù)防或治療阿片耐受性和/或阿片依賴性的優(yōu)勢。本發(fā)明的物質(zhì)還適合用于酒精、精神藥物和尼古丁依賴性的戒斷癥狀的治療，以及用于這些依賴性的預(yù)防或消除。另外本化合物還可被用于胰島素分泌、食物攝入、記憶功能、血壓的調(diào)節(jié)、和電解質(zhì)和能量平衡的調(diào)節(jié)，以及用于小便失禁的治療。
通式I的胍衍生物——其包含一個或多個不對稱中心——可以以旋光純的對映體的形式、對映體的混合物(例如消旋物)的形式、或任選地旋光純的非對映體的形式、非對映體的混合物、非對映的消旋物或非對映的消旋物的混合物的形式存在。
FF(NPFF)、AF(NPAF)、SF(NPSF)和VF(NPVF)神經(jīng)肽是具有疼痛調(diào)節(jié)特性的相關(guān)神經(jīng)傳遞介質(zhì)。連同近來發(fā)現(xiàn)的G-蛋白偶聯(lián)受體、NPFF1和NPFF2，它們形成調(diào)節(jié)各種類型的哺乳動物(比如人類、老鼠、小白鼠、牛等)的疼痛敏感性的內(nèi)部系統(tǒng)的大部分。所述的神經(jīng)肽似乎在阿片依賴性的痛覺喪失和阿片耐受性的發(fā)展兩方面起著重要作用。(綜述文章Roumy和Zajac，Europ.J.Pharm.1998，345，1-11；Panula等，Prog.Neurobiol.1996，48，461-87)。根據(jù)其它報道，NPFF似乎在各種生理過程(比如胰島素分泌，調(diào)節(jié)食物攝入、記憶功能、血壓、電解質(zhì)平衡)也起著重要作用(Panula等，Prog.Neurobiol.1996，48，461-487)。
功能性NPFF1和NPFF2受體在脂肪細(xì)胞中的影響以及NPFF與NPAF在脂肪新陳代謝中對于信號傳遞關(guān)鍵部位的效果表明該兩個肽，除了它們原本具有的疼痛調(diào)節(jié)作用之外，對身體能量的存儲和使用也有影響(Lefrère等，J.Biol.Chem.2002，277(42)，39169)。
用于治療慢性疼痛的現(xiàn)行方案是以NSAIDs(非甾族抗炎藥物)、大麻和阿片為基礎(chǔ)的。因此，例如嗎啡衍生物與μ-阿片受體結(jié)合從而具有止痛作用。與μ-阿片受體結(jié)合的阿片涉及神經(jīng)肽FF的釋放。基于動物試驗推測釋放的NPFF降低了所服用的阿片的止痛效果并導(dǎo)致對阿片的耐受性。為了在更長的治療期內(nèi)獲得持續(xù)不變的止痛效果，由于這種耐受性，必須使用不斷提高的阿片劑量，而這將最終導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。如本申請的開始部分所已經(jīng)提到的那樣，迄今為止兩個神經(jīng)肽FF受體是已知的，NPFF1受體主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，NPFF2受體則尤其位于脊髓中。NPFF2受體的活化顯示出阿片樣的止痛效果。通過拮抗劑防止NPFF1受體對阿片耐受性的發(fā)展同時也增加其效果。
Kawakami J.K.等(PCT申請WO03/026667，2003年4月3日公開)描述了作為NPFF受體的配體的喹唑啉胍和喹啉胍-衍生物。
如本申請的開始部分所已經(jīng)提到的那樣，本發(fā)明的物質(zhì)是新的化合物，并且其特征在于其重要的藥效學(xué)性質(zhì)。由于其具有阻滯神經(jīng)肽FF與神經(jīng)肽FF1受體亞型相互作用的性能，本發(fā)明的通式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽適合用作藥品，尤其是用于治療疼痛和痛覺過敏，用本發(fā)明的物質(zhì)來補充現(xiàn)行慢性疼痛的治療方法，其具有預(yù)防或治療不良的阿片耐受性和/或依賴性的優(yōu)點。本發(fā)明的物質(zhì)還適合用于酒精、精神藥物和尼古丁依賴性的戒斷癥狀的治療，并用于預(yù)防或消除這些依賴性。另外其用于調(diào)節(jié)胰島素分泌、食物攝入、記憶功能、血壓、電解質(zhì)和能量平衡并用于治療小便失禁。
本發(fā)明的主題是作為治療活性成分的新型物質(zhì)；用于制備它們的方法和中間體；包含上述物質(zhì)之一的藥品；該藥品的制備；上述物質(zhì)用于預(yù)防和治療疼痛過敏(痛覺過敏)、慢性、急性、長期性或臨時性疼痛(其可以是源于手術(shù)的，外傷的或病理的)、用于預(yù)防和治療酒精、精神藥物和尼古丁依賴性的戒斷癥狀、用于預(yù)防或消除這些依賴性、用于調(diào)節(jié)胰島素分泌、食物攝入、記憶功能、血壓、電解質(zhì)和能量平衡、用于治療小便失禁、或用于制備相關(guān)藥品的用途。
如果通式I中的B是被R1取代的C原子，那么R1取代基可以是氫或低級烷基、鹵代烷基、烷基胺基、環(huán)烷基胺基、烷氧基、鹵代烷氧基或烷基硫基?？赡艿膬?yōu)選的R1為甲基、乙基、三氟甲基、甲胺基、乙胺基、異丙胺基、環(huán)丙胺基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基硫烷基和乙基硫烷基，特別優(yōu)選甲基和三氟甲基。
如果通式I鏈Q(jìng)中的一個或多個C原子被取代，那么-其中一個C原子可以帶有1或2個(即成對的)相同或不同的取代基；或-其中幾個C原子可以各自帶有1或2個(即成對的)相同或不同的取代基；通式I中，Q與嘧啶環(huán)可以共同形成喹唑啉、環(huán)戊二烯并嘧啶、芳庚并嘧啶、吡啶并嘧啶、吡喃并嘧啶、噻喃并嘧啶、嘧啶并氮雜卓(pyrimidozepine)或芳辛并嘧啶骨架，其僅包含嘧啶成分的三個雙鍵，例如6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶、5，6，7，8-四氫-喹唑啉、6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并嘧啶、5，6，7，8，9，10-六氫-芳辛并嘧啶、6，7-二氫-5H-吡咯并嘧啶或5，6，7，8-四氫-吡啶并嘧啶骨架。
通式I中，Q和吡啶環(huán)還可以共同形成吡啶、喹啉、芳庚并吡啶、芳辛并吡啶、吡咯并吡啶、吡啶并吡啶、氮雜吡啶(pyridoazepine)、呋喃并吡啶(furopyridine)、吡喃并吡啶、噻吩并吡啶或噻喃并吡啶骨架，其僅包含吡啶成分的三個雙鍵，例如6，7-二氫-5H-[1]吡啶、5，6，7，8-四氫-喹啉、6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并[b]吡啶、5，6，7，8，9，10-六氫-芳辛并[b]吡啶、二氫-吡咯并吡啶、二氫呋喃并吡啶、二氫噻吩并吡啶或1，2，3，4-四氫-吡啶并吡啶骨架。
通式I中，Q和吡嗪環(huán)還可以共同形成環(huán)戊二烯并吡嗪、吡咯并吡嗪、呋喃并吡嗪、噻吩并吡嗪、喹喔啉、吡啶并吡嗪、吡喃并吡嗪、硫二氮雜萘、芳庚并吡嗪、三氮雜苯并環(huán)庚烯、氧二氮雜苯并環(huán)庚烯或硫二氮雜苯并環(huán)庚烯骨架，其僅包含吡嗪成分的三個雙鍵，例如6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并吡嗪、5，6，7，8-四氫-喹喔啉、6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并吡嗪、5，6，7，8，9，10-六氫-芳辛并吡嗪、6，7-二氫-5H-吡咯并吡嗪或5，6，7，8-四氫-吡啶并吡嗪骨架。
通式I中，Q和三嗪環(huán)還可以共同形成二氫化環(huán)戊二烯并三嗪、四氫-苯并三嗪、四氫化芳庚并三嗪，二氫-吡咯并三嗪或四氫-吡啶并三嗪骨架，其僅包含三嗪成分的三個雙鍵，例如6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[1，2，4]三嗪、5，6，7，8-四氫-苯并[1，2，4]三嗪、6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并[1，2，4]三嗪、5，6，7，8，9，10-六氫-1，2，4-三氮雜(triaza)-苯并環(huán)辛烯、6，7-二氫-5H-吡咯[3，4-e][1，2，4]三嗪、5，6，7，8-四氫-吡啶[4，3-e][1，2，4]三嗪或5，6，7，8-四氫-吡啶[3，4-e][1，2，4]三嗪骨架。
通式II代表本發(fā)明的化合物的族
其中R2～R7表示氫、烷基、烷?；?、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷酰基、烷氧基烷基氨基甲酰基、烷氧基烷基硫基氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷?；⑼榛０坊?、烷基胺基羰基、烷基芳基胺基、烷基氨基甲?；?、烷基硫代氨基甲?；?、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基烯二氧基、烷基亞磺酰基、烷基亞磺酰基烷基、烷基磺?；⑼榛酋；榛?、烷基硫基、烷基磺胺基(alkylsulphonanido)、烷基硫基烷基、炔基、胺基、胺基烷基、胺基烷酰基、胺基?；?、烷基胺基、烷基胺基烷基、烷基胺基烷酰基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基烷?；?、烷基胺基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、芳基、芳基烯基、芳基烷基氧基、芳基烷基、芳基烷基酰胺基、芳基烷?；?、芳基酰胺基、芳基胺基、芳基胺基羰基、芳基氨基甲酰基、硫代芳基氨基甲酰基、芳氧基、芳氧基烷基、芳氧基烷酰基、芳氧基烷基胺基、芳氧基烷基氨基甲?；?、芳氧基烷基硫基氨基甲?；?、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷酰基、芳氧基羰基烷基胺基、芳氧基羰基烷基氨基甲?；?、芳氧基羰基烷基硫基氨基甲?；?、芳基亞磺?；?、芳基亞磺?；榛?、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、芳基磺酰基烷?；⒎蓟前坊?arylsulphonamido)、硫代芳基、硫代芳基烷基、硫代芳基烷?；Ⅳ然?carboxy)、羧基(carboxyl)、羧基烷基、羧基烷基酰胺基、氰基、氰基烷基、氰基烷基酰胺基、氰基烷?；h(huán)烷基、環(huán)烷基酰胺基、環(huán)烷?；h(huán)烷基胺基、環(huán)烷基胺基羰基、環(huán)烷基氧基羰基、環(huán)烷基氧基羰基烷基、環(huán)烷基氧基-羰基烷基酰胺基、環(huán)烷基氧基羰基烷?；⒍榛坊驶?、二烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基酰胺基、二烷基胺基烷酰基、二芳基胺基、甲酸基、甲酸基烷基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基酰胺基、鹵代烷?；?、鹵代烷基胺基、雜芳基胺基、雜芳基酰胺基、雜環(huán)基烷基酰胺基、雜芳基胺基羰基、雜芳氧基羰基烷基、雜芳氧基羰基烷基酰胺基、雜芳氧基羰基烷酰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基胺基、雜環(huán)基酰胺基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷酰基、雜環(huán)基烷基胺基、雜環(huán)基烷基酰胺基、雜芳基烷基、雜芳基烷?；?、雜芳基烷基胺基、雜芳基烷基酰胺基、雜環(huán)基烷基胺基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基烷基、雜環(huán)基烷氧基-羰基烷酰基、雜環(huán)基烷氧基羰基烷基胺基、雜環(huán)基烷氧基羰基烷基酰胺基、羥基、羥基烷基、羥基烷?；淞蚧蛳趸?。
可能的優(yōu)選的R2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、1，1-二甲丙基或苯基。如果R3～R7不為氫，那么它們優(yōu)選為甲基或另一種低級烷基。
本發(fā)明的化合物的另一個亞組可以由通式III表示 其中，R’表示烷基、烷?；?、烯基、炔基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基胺基烷酰基、烷基氨基甲?；⑼檠趸驶榛被柞；?、烷氧基羰基烷基硫基氨基甲酰基、烷基硫基氨基甲?；?、單-或二-取代胺基烷酰基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷?；⒎蓟被柞；⑼檠趸轷；?、烷基磺?；⒘虼蓟被柞；?、芳氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷?；⒎佳趸驶榛被柞；⒎佳趸驶榛蚧?氨基甲?；?、芳基磺?；?、環(huán)烷基、環(huán)烷?；h(huán)烷基氨基甲?；h(huán)烷基硫基氨基甲?；?、環(huán)烷基羰基、環(huán)烷基氧基羰基烷基、環(huán)烷基氧基羰基烷?；?、環(huán)烷基氧基羰基烷基氨基甲?；h(huán)烷基氧基羰基烷基硫基氨基甲?；?、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷氧基羰基烷基、雜環(huán)基烷氧基羰基烷酰基、雜環(huán)基烷氧基羰基烷基氨基甲?；?、雜環(huán)基烷氧基羰基烷基硫基氨基甲?；?、雜芳氧基羰基烷基、雜芳氧基羰基烷基氨基甲?；螂s芳氧基羰基烷基硫基氨基甲酰基。
R’優(yōu)選甲基、乙基、丙基、己基、2，2-二甲基丙酰、環(huán)丙基甲基、2-環(huán)己基乙基、丙炔基、乙基氧基羰基乙基、苯甲基、正丁基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苯甲基氧基羰基、3-甲基丁酰、戊酰、苯乙酰、2-丙基戊酰、環(huán)丙烷羰基、異丁酰、丁-3-烯?；?-甲氧基乙?；?、丙烷-2-磺?；?、丁烷-1-磺酰基、甲烷磺?；⑹宥』趸驶坊；?-二甲基胺基丁酰。
特別優(yōu)選的通式I化合物為外消旋-N-(4-甲基-6-丙基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(6-異丙基-4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(4，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；和外消旋-N-(6-叔丁基-4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍。
其它的特別優(yōu)選的通式I化合物為外消旋-N-(4-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(4-甲基-6-苯基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-[6-(1，1-二甲基-丙基)-4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基]-胍；外消旋-N-(8-叔丁基-4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(4，6-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并嘧啶-2-基)-胍；
外消旋-N-(4-甲基-5，6，7，8，9，10-六氫-芳辛并嘧啶-2-基)-胍；和外消旋-N-(8-仲丁基-4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍。
優(yōu)選的通式I化合物還有外消旋-N-(4，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(8-烯丙基-4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(4-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-2-基)-胍；外消旋-N-(8-己環(huán)(cyclohex)-1-烯基-4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(6-異丙基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(6-丙基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(6-苯基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；和外消旋-N-(6-叔丁基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍。
通式I化合物的其他的代表性化合物為還有外消旋-N-[8-(2-氰基-乙基)-4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基]-胍；外消旋-2-胍基-4-甲基-7，8-二氫-5H-吡啶[4，3-d]嘧啶-6-羧酸叔丁基酯；外消旋-N-(6-苯基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(6-異丙基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基)-胍；外消旋-N-(6-苯基-5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基)-胍；外消旋-N-(5，6，7，8-四氫-喹喔啉-2-基)-胍；外消旋-N-(6-苯基-5，6，7，8-四氫-喹喔啉-2-基)-胍；外消旋-N-(7-苯基-5，6，7，8-四氫-喹喔啉-2-基)-胍；外消旋-6，7，8-四氫-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-胍；外消旋-N-(7-苯基-5，6，7，8-四氫-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-胍；和N-(6-苯基-5，6，7，8-四氫-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-胍。
單獨或組合使用的術(shù)語“烷基”表示帶1～8個C原子的線性、支鏈或環(huán)烴基團(tuán)。烷基的代表性(但非限制性的)實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基(或2-甲基丙基)、環(huán)丙基甲基、正戊烷基、異戊烷基、異戊基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。該烷基基團(tuán)可以帶有一個或多個各自獨立地選自以下取代基烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基烯二氧基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、胺基、胺基羰基、芳基、芳基烯基、芳基烷基氧基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亞磺?；?、芳基磺?；⒘虼蓟?、羧基、氰基、甲酸基、鹵素、鹵代烷氧基、雜環(huán)基、羥基、氫硫基、硝基等，其經(jīng)由烷基的任意碳原子連接。
單獨或組合使用的術(shù)語“低級烷基”表示帶1～4個C原子烷基。低級烷基的代表性(但非限制性的)實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“烯基”表示帶2～8個C原子的線性或支鏈烴基團(tuán)，其中至少存在一個碳-碳雙鍵(RaRbC＝CRcRd)。RaRb表示各自獨立地選自以下取代基氫氣、烷基、烷氧基、烷氧基烷基等。烯基的代表性(但非限制性的)實例為乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“亞烴基二氧基”表示-O(CH2)nO基團(tuán)。其中n表示1或2，O原子結(jié)合于主分子骨架上的兩個相鄰C原子。亞烴基二氧基的代表性(但非限制性的)實例是甲烯基二氧基、乙烯基二氧基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“炔基”表示帶2～8個C原子的線性或支鏈烴基團(tuán)，其中至少存在一個碳-碳三鍵(Ra-C≡C-Rb)。Ra和Rb表示各自獨立地選自以下取代基氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基等，炔基的代表性(但非限制性的)實例為乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“烷氧基”表示主骨架連接氧橋的烷基。烷氧基的代表性(但非限制性的)實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
單獨或組合使用的術(shù)語“烷氧基烷基”表示連接烷基基團(tuán)的烷氧基。烷氧基烷基的代表性(但非限制性的)實例為叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
單獨或組合使用的術(shù)語“烷氧基羰基”表示經(jīng)由羰基連接的烷氧基。烷氧基羰基的代表性(但非限制性的)實例為甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“烷氧基羰基烷基”表示經(jīng)由烷基連接的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性(但非限制性的)實例為甲氧基羰基丙基、乙氧基羰基丁基、2-叔丁氧基羰基乙基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“烷基羰基”表示經(jīng)由羰基連接的烷基。烷基羰基的代表性(但非限制性的)實例為乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基、1-氧代戊基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“烷基羰基烷基”表示經(jīng)由烷基連接的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性(但非限制性的)實例為2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基、3-氧代戊基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“烷基羰基氧基”表示經(jīng)由氧橋連接的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性(但非限制性的)實例為乙?；趸?、乙基羰基氧基、叔丁基羰基氧基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“烷基亞磺酰基”表示經(jīng)由亞磺?；B接的烷基。烷基亞磺?；拇硇?但非限制性的)實例是甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?。
單獨或組合使用的術(shù)語“烷基亞磺?；榛北硎窘?jīng)由烷基連接的烷基亞磺?；?。烷基亞磺?；榛拇硇?但非限制性的)實例為甲基亞磺酰基甲基、乙基亞磺?；谆?。
單獨或組合使用的術(shù)語“烷基磺?；北硎窘?jīng)由磺酰基連接的烷基。烷基磺?；拇硇?但非限制性的)實例為甲基磺酰基、乙基磺?；?。
單獨或組合使用的術(shù)語“烷基磺酰基烷基”表示經(jīng)由烷基連接的烷基磺?；?。烷基磺?；榛拇硇?但非限制性的)實例為甲基磺?；谆⒁一酋；谆?。
單獨或組合使用的術(shù)語“烷基硫基”表示經(jīng)由硫基連接的烷基。烷基硫基的代表性(但非限制性的)實例為甲基硫烷基、乙基硫烷基、叔丁基硫烷基、己基硫烷基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“烷基硫基烷基”表示經(jīng)由烷基連接的烷基硫基。烷基硫基烷基的代表性(但非限制性的)實例為甲基硫烷基甲基、2-(乙基硫烷基)乙基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“胺基”表示基-NReRf，其中Re和Rf表示各自獨立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、?；?、烷基羰基、芳基羰基、氨基甲?；?、脲基、甲酸基、烷基磺酰基、芳基磺酰基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“胺基烷基”表示經(jīng)由烷基連接的胺基。胺基烷基的代表性(但非限制性的)實例為胺基甲基、2-(胺基)乙基、苯甲基-(甲基)胺基甲基、二甲基胺基甲基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“胺基羰基”表示經(jīng)由羰基連接的胺基。胺基羰基的代表性(但非限制性的)實例為二甲基胺基羰基、苯甲基胺基羰基、乙基胺基羰基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“胺基羰基烷基”表示經(jīng)由烷基連接的胺基羰基。胺基羰基烷基的代表性(但非限制性的)實例為2-胺基-2-氧代乙基、2-(苯甲基胺基)-2-氧代乙基、2-(甲基胺基)-2-氧代乙基、4-胺基-4-氧代丁基、4-(二甲基胺基)-4-氧代丁基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“芳基”表示含至少一個芳香環(huán)的芳香性碳環(huán)，例如苯基、聯(lián)苯基，或者其中至少一個環(huán)為芳香性的稠環(huán)系統(tǒng)，例如1，2，3，4-四氫化萘基、萘基、蒽基、菲基、芴基等。該芳基可以具有一個或多個各自獨立地以下取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基烯二氧基、烷基亞磺?；?、烷基亞磺?；榛?、烷基硫炔基、烷基磺?；榛?、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、胺基、胺基烷基、胺基羰基、胺基羰基烷基、芳基烯基、芳基烷基氧基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；榛?、芳基磺?；?、芳基磺酰基烷基、硫代芳基、硫代芳基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酸基、甲酸基烷基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜環(huán)基、羥基、羥基烷基、氫硫基、硝基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“芳基烯基”表示經(jīng)由烯基連接的芳基。芳基烯基的代表性(但非限制性的)實例為2-苯基乙烯基、3-苯基丙烯-2-基、2-萘并惡二噻戊-2-基乙烯基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“芳基烷氧基”表示經(jīng)由烷氧基連接的芳基。芳基烷氧基的代表性(但非限制性的)實例為2-苯基乙氧基、5-苯基戊氧基、3-萘并惡二噻戊-2-基丙氧基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“芳基烷基”表示經(jīng)由烷基連接的芳基。該芳基可以是取代的或未被取代的。芳基烷基的代表性(但非限制性的)實例為苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-萘并惡二噻戊-2-基乙基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“芳氧基”表示連接氧基的芳基。該芳基可以是取代的或未被取代的。代表性(但非限制性的)芳氧基實例是苯氧基、萘基氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、3，4-二甲氧基苯氧基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“氨基甲?；北硎?C(O)NReRf基團(tuán)。
單獨或組合使用的術(shù)語“氨基硫羰基”表示-C(S)NReRf基團(tuán)。
單獨或組合使用的術(shù)語“碳?；北硎?C(O)基團(tuán)。
單獨或組合使用的術(shù)語“羧基”表示-CO2H基團(tuán)。
單獨或組合使用的術(shù)語“羧基烷基”表示經(jīng)由烷基連接的羧基。羧基烷基的代表性(但非限制性的)實例為羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“氰基”表示-C≡N。
單獨或組合使用的術(shù)語“氰基烷基”表示經(jīng)由烷基連接的氰基。氰基烷基的代表性(但非限制性的)實例為氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“環(huán)烷基”表示具有3～15個碳原子的飽和的環(huán)烴基團(tuán)，其可以具有一個或多個取代基。該取代基獨立地選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基烯二氧基、烷基亞磺?；?、烷基亞磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺?；榛?、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、胺基、胺基烷基、胺基羰基、胺基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷基氧基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳基亞磺酰基、芳基亞磺?；榛⒎蓟酋；?、芳基磺酰基烷基、硫代芳基、硫代芳基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酸基、甲酸基烷基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜環(huán)基、羥基、羥基烷基、氫硫基、硝基等。環(huán)烷基的代表性(但非限制性的)實例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。在多環(huán)的環(huán)烷基基團(tuán)中稠環(huán)之一可以是芳香的，例如1-茚滿基、2-茚滿基、四氫化萘基等。
術(shù)語“環(huán)烯基”或“環(huán)炔基”表示至少包含一個碳-碳雙鍵或三鍵的環(huán)烴基團(tuán)。如同環(huán)烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)可以帶有一個或多個取代基。
單獨或組合使用的術(shù)語“甲酸基”表示-C(O)H基團(tuán)。
單獨或組合使用的術(shù)語“甲酸基烷基”表示經(jīng)由烷基連接的甲酸基。甲酸基烷基的代表性(但非限制性的)實例為甲酸基甲基、2-甲酸基乙基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“鹵代”或“鹵素”表示氟、溴、氯或碘。
單獨或組合使用的術(shù)語“鹵代烷基”表示至少一個氫原子被鹵素取代的烷基。鹵代烷基的代表性(但非限制性的)實例為氯代甲基、2-氟代乙基、三氟代甲基、五氟代乙基、2-氯代-3-氟代戊烷基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“鹵代烷氧基”表示至少一個氫原子被鹵素取代的烷氧基。鹵代烷氧基的代表性(但非限制性的)實例為氯代甲氧基、2-氟代乙氧基、三氟代甲氧基、五氟代乙氧基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“雜環(huán)基”表示具有至多15個環(huán)上原子的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，其至少包含一個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子，該環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的、不飽和的或芳香的。雜環(huán)基的代表性(但非限制性的)實例是呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基(oxadiazolyl)、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷啉基、哌嗪基、吡咯基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫化呋喃基、四氫化噻吩基、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷啉基、噻吩基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑、苯并呋喃基、吲哚、吲哚啉基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚、異吲哚啉基、異醌醇啉基、醌醇啉基等。該雜環(huán)基基團(tuán)可以具有一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基烯二氧基、烷基亞磺?；?、烷基亞磺?；榛⑼榛酋；⑼榛酋；榛⑼榛蚧?、烷基硫基烷基、炔基、胺基、胺基烷基、胺基羰基、胺基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷基氧基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳基亞磺酰基、芳基亞磺?；榛?、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、硫代芳基、硫代芳基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、甲酸基、甲酸基烷基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜環(huán)基、雜芳基、羥基、羥基烷基、氫硫基、硝基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“雜芳基”是雜環(huán)基的一個特例，表示其中至少一個環(huán)為雜芳基的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)。
單獨或組合使用的術(shù)語“雜環(huán)基烯基”表示經(jīng)由烯基連接的雜環(huán)基。雜環(huán)基烯基的代表性(但非限制性的)實例為2-吡啶-3-基乙烯基、3-喹啉-3-基丙烯-2-基、5-吡啶-4-基戊二烯-4-基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“雜環(huán)基烷氧基”表示經(jīng)由烷氧基連接的雜環(huán)基。雜環(huán)基烷氧基的代表性(但非限制性的)實例為2-吡啶-3-基乙氧基、3-喹啉-3-基丙氧基、5-吡啶-4-基戊氧基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“雜環(huán)基烷基”表示經(jīng)由烷基連接的雜環(huán)基。雜環(huán)基烷基的代表性(但非限制性的)實例為2-吡啶-3-基甲基、2-嘧啶-2-基丙基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“雜環(huán)基氧基”表示經(jīng)由氧橋連接的雜環(huán)基。雜環(huán)基氧基的代表性(但非限制性的)實例為吡啶-3-基氧基、喹啉-3-基氧基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“羥基的”或“羥基”表示-OH基團(tuán)。
單獨或組合使用的術(shù)語“羥基烷基”表示至少一個氫原子被羥基取代的烷基。羥基烷基的代表性(但非限制性的)實例為羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-乙基-4-羥基庚基等。
單獨或組合使用的術(shù)語“硝基”表示-NO2基團(tuán)。
單獨或組合使用的術(shù)語“氧代”表示＝O基團(tuán)。
單獨或組合使用的術(shù)語“氧基”表示-O-基團(tuán)。
術(shù)語“氫硫基”和“硫醇”表示-SH基團(tuán)。
術(shù)語“硫代”、“亞磺?；焙汀盎酋；北硎?S(O)n基團(tuán)，n＝0、1或2。
本發(fā)明的通式I化合物可以游離形態(tài)存在藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、通式I化合物的酸與堿的藥學(xué)上可接受的鹽、含羥基或羧基的通式I化合物的藥學(xué)上可接受的酯、水合物或其溶劑化物。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指這樣的鹽它不降低游離堿的生物效應(yīng)和性能且沒有生物學(xué)上或其它不良的影響。
該酸加成鹽是通過使用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，優(yōu)選鹽酸或氫溴酸)或使用有機酸(例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等等)從游離堿制備得到的。如果某些通式I化合物是由如下所述的碳酸雙胍酯的環(huán)加成反應(yīng)制備的，它們可以形成碳酸鹽的形式。
包含酸基團(tuán)的通式I化合物可以與無機堿或有機堿形成鹽。優(yōu)選的無機堿鹽是(但非排他性地)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。優(yōu)選的有機堿鹽是(但非排他性地)與任選取代的伯、仲、叔胺(包括所有天然產(chǎn)生的取代的胺)的鹽；與環(huán)胺的鹽以及與堿性離子-交換樹脂(例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺樹脂等)的鹽。包含酸基團(tuán)的通式I化合物還以兩性離子的形式存在。
本發(fā)明還包括含羥基或羧基的通式I化合物的藥學(xué)上可接受的酯?！八帉W(xué)上可接受的酯”是指通式I化合物相應(yīng)的官能團(tuán)通過它們再在體內(nèi)被再次轉(zhuǎn)化為其活化形式的方式被衍生成酯基。一方面COOH基可以被酯化。該類酯的合適實例是烷基和芳烷基酯(aralkylesters)。優(yōu)選的該類酯是甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和苯甲基酯以及(R/S)-1-[(異丙氧基羰基)氧基]乙酯。尤其優(yōu)選乙酯和同分異構(gòu)的丁基酯。另一方面OH基可以被酯化。該化合物的實例包含生理可接受的和新陳代謝不穩(wěn)定的酯基，例如甲氧基甲基酯、甲基硫代甲基酯、新戊酰氧基甲酯和類似的酯基。
在下面的測試中檢查通式I化合物與NPFF受體的親和性在標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)條件下繁殖適合于神經(jīng)肽FF受體結(jié)合的研究(中國倉鼠卵巢細(xì)胞，CHOSP10)的倉鼠細(xì)胞，其在各自條件下分別產(chǎn)生NPFF1或NPFF2受體。抽出該細(xì)胞培養(yǎng)基并向每個17cm的皮氏培養(yǎng)皿加入5ml的緩沖劑A(5mM三氨基甲烷鹽酸緩沖液(Tris)pH＝7.4，1mM MgCl2)。刮去該細(xì)胞-培養(yǎng)皿的細(xì)胞并轉(zhuǎn)移到50ml的Falcon容器中。然后在450g下將該細(xì)胞離心5分鐘，將其再次懸浮于緩沖劑A中并在多穩(wěn)渦流器上攪拌30秒。在30000g下離心分離20分鐘后，丟棄上層清液并在500μl緩沖劑C(75mM三氨基甲烷鹽酸緩沖液pH＝7.4，25mM MgCl2，250mM蔗糖，0.1mM PMSF，0.1mM菲繞啉)中處理該薄膜晶片。該薄膜-緩沖混合物則分成部分和深度凝固。通過Lowry方法確定部分(凝固)的蛋白質(zhì)含量。
在最大容積250μl中進(jìn)行結(jié)合試驗。將相當(dāng)于35μg蛋白質(zhì)含量的100μl薄膜—緩沖混合物與95μl結(jié)合緩沖液(50mM三氨基甲烷鹽酸緩沖液pH 7.4，60mM NaCl，0.1％朊酶一游離BSA，0.01％NaN3)混合。在每個容器中每一測試點加入5μl測試物質(zhì)的濃度后，每一測試點加入50μl的0.2nM125I-Tyrl-NPFF(NEN，NEX381)。在室溫下培養(yǎng)90分鐘后通過GF/C過濾器(微孔過濾器(MAHFC1H60))吸出該樣品，且過濾器用300μl(Packard Filtermate)冰冷的結(jié)合緩沖液清洗3次。加入55μl Microscint 40(Packard 6013641)閃爍液體后，在γ粒子計數(shù)管(Packard，Top Count NXT)中對測量點進(jìn)行定量。
在1μl未標(biāo)記的神經(jīng)肽FF存在下確定非特異性結(jié)合。特異性結(jié)合定義為總數(shù)與非特異性結(jié)合之差。IC50值定義為拮抗劑(其置換50％的125I標(biāo)記的神經(jīng)肽FF)的濃度。通過結(jié)合值分對數(shù)/對數(shù)變換后的線性回歸分析確定該濃度。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物顯示上述的受體結(jié)合研究中IC50值低于1000nM，尤其優(yōu)選的化合物顯示IC50值低于100nM，特別優(yōu)選低于10nM。在上述生物試驗中研究的通式I化合物的代表性實例的結(jié)果概括于下表1。
表1NPFF 1受體結(jié)合
如本申請的開始部分所已經(jīng)提到的那樣，本發(fā)明的化合物由于其具有阻滯神經(jīng)肽FF的性能，因而在疼痛、過敏性疼痛(痛覺過敏)、慢性、急性、長期性或臨時性疼痛(這些疼痛可以是源于手術(shù)的、外傷的或病理的)的治療上是有用的。所有這些充實了現(xiàn)行的慢性疼痛的治療方法，并且具有預(yù)防或治療不希望的阿片耐受性和/或依賴性的優(yōu)點。本發(fā)明的物質(zhì)還適合用于治療酒精、精神藥物和尼古丁依賴性的戒斷癥狀，并用于預(yù)防或消除這些依賴性。另外該化合物可以用于調(diào)節(jié)胰島素分泌、食物攝入、記憶功能、血壓、電解質(zhì)和能量平衡并用于治療小便失禁。
可以使用通常已知且本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將本發(fā)明的化合物改造成合適的醫(yī)學(xué)劑型。該劑型是例如藥片、糖衣片劑、糖錠劑、膠囊、注射溶液等。該醫(yī)學(xué)劑型的合適賦形劑和輔助劑的制備也是通常已知的，且為每個熟練的技術(shù)人員熟知。除一種或多種本發(fā)明的化合物外，這些劑型還可以包含其他的藥理學(xué)活性物質(zhì)。
本發(fā)明化合物或其劑型的劑量由值班醫(yī)生根據(jù)各患者實際所需進(jìn)行配方。一般來說，患者每kg體重使用本發(fā)明化合物的日劑量為0.1～20mg，優(yōu)選0.5～5mg。
本發(fā)明通式I的胍衍生物與相應(yīng)的起始產(chǎn)物和中間產(chǎn)物，使用已知的有機合成、分離和純化(使用已知工藝比如沉淀、色譜法、結(jié)晶、制備型反相-HPLC等)方法可以制得。
可能得到的立體異構(gòu)體混合物(比如消旋物)可以通過通常常規(guī)方法來離析，優(yōu)選手性相色譜法。
一般地，包含通式I化合物的二環(huán)胍基可以按照下列路線1制得路線1 按照已知方法(例如?；⒓柞；?、烷基化、胺烷基化、鹵化或氧化)，使用官能團(tuán)W將通式1化合物(其中在Q中可能存在的氮原子被保護(hù)或相應(yīng)地使用基團(tuán)R’-釋放性基團(tuán)取代)的α位活化形成羰基，從而使用含氮的試劑(比如通式3的雙胍、氨基脲、氨基胍、胍、甘氨脒、嘧啶基乙酰胺或羥胺)對所得到的通式2的化合物與進(jìn)行環(huán)化縮合，任選地使用已知的方法將所得到的通式4化合物轉(zhuǎn)化成通式I的目標(biāo)化合物，任選地分離所得到的化合上位于氮原子(可能存在的)的保護(hù)基，這些氮原子任選地用基團(tuán)R’釋放性試劑相對取代，且所得到的堿性化合物與酸生成藥學(xué)上可接受的鹽，或所得到的含酸基團(tuán)的堿性化合物與堿生成藥學(xué)上可接受的鹽，或所得到的含羥基或羧基的化合物被轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酯，且所得到的產(chǎn)品被轉(zhuǎn)化為水合物或溶劑。
由此，可根據(jù)下列路線2制備通式IV的二環(huán)嘧啶衍生物(其還代表了通式I化合物的亞組)，路線2 可以通過已知方法將通式I的環(huán)烷酮的α位置酰化(J.Med.Chem.1989，32(2)，351-357)或甲酰化(例如J.Org.Chem.2000，65，7145-7150)形成羰基。1，3-二氧代化合物(5)與雙胍(3)通過已知的方式發(fā)生下列環(huán)化縮合得到所需要的通式IV的2-胍衍生物(Org.Lett.2001，3(24)，3887-3889)。通常，通式I的雜環(huán)基氧代化合物也可以類似地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式IV的目標(biāo)化合物。應(yīng)當(dāng)牢記，存在于起始產(chǎn)物Q中的-NH-基具有常見保護(hù)基。
可根據(jù)下列路線3制備通式V的二環(huán)嘧啶衍生物(其還代表了通式I化合物darstellen的一個亞組)，路線3
可以通過多步合成A(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I，1984，1173)、B(Chem.Ber.1957，90，711-20)或C(J.Org.Chem.1993，58(4)，887-891)以環(huán)狀酮為起始原料得到通式9的化合物。比如使用氨基氰(NH2CN)、在酸(例如鹽酸或硝酸)的存在下將其可以變成所需要的通式V的胍基嘧啶。
可根據(jù)已經(jīng)的方法根據(jù)下列路線4制備通式VI的二環(huán)吡嗪衍生物(其表示通式I化合物的另一個的亞組)，路線4 通式1的環(huán)酮被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式15二酮，其隨后與通式16的甘氨酰胺在適宜的堿的存在下反應(yīng)(US 3,505,327；1970年4月17)。所得到的通式17化合物與適當(dāng)?shù)柠u化劑生成相應(yīng)的鹵素衍生物，優(yōu)選生成通式18的氯化物(雜環(huán)1989，28(2)，783-789)。在適當(dāng)?shù)膲A存在下與胍置換生成所需要的通式VI的制成品。
可根據(jù)下列路線5從通式15的環(huán)二酮開始制備通式VII的二環(huán)三嗪衍生物(其還代表了通式I化合物的另一個的亞組)，路線5
根據(jù)已知的方法，通過與氨基脲反應(yīng)，通式15的環(huán)二酮被轉(zhuǎn)化為通式19的單縮氨基脲，其在適當(dāng)?shù)膲A存在下環(huán)化生成相應(yīng)的通式20的羥基三嗪之后，與適當(dāng)?shù)柠u化劑鹵化(優(yōu)選氯化)生成通式21的鹵素化合物，其使用胍和適當(dāng)?shù)膲A轉(zhuǎn)化形成所需要的通式VII胍基三嗪?；蛘撸ㄊ?5環(huán)二酮使用氨基胍變成通式22的2-氨基-三嗪衍生物，其然后通過已知的胍基化方法(優(yōu)選與氨基氰反應(yīng))生成所需要的通式VII制成品。也可以通過使用氨基鉀或氨水轉(zhuǎn)化通式21的鹵代化合物得到通式22的2-氨基-三嗪衍生物。
優(yōu)選按照下述路線6制備本發(fā)明通式III的化合物，路線6 以通式23的環(huán)氮雜酮為起始原料，在已知條件下使用各自相應(yīng)的R’釋放劑(例如鹵代烷、羧酸鹵化物或酸酐，或偶聯(lián)劑存在下的羧酸和作為輔助劑的堿、和氯甲酸酯、磺酰鹵化物、異氰酸酯、異硫氰酸鹽等)轉(zhuǎn)化將本申請開始部分所定義的R’自由基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式24的化合物，其然后在路線2-5所規(guī)定的條件下轉(zhuǎn)化成通式III的目標(biāo)化合物。
所需要作為起始產(chǎn)物的通式23的環(huán)氮雜酮可以按照資料文獻(xiàn)提供的方法來制備(Yokoo等，Bull.Chem.Soc.Japan 1959，29，631；Griss等DE 2206385，1972年2月10日版)。
通常，本發(fā)明通式I的胍衍生物和相應(yīng)的中間產(chǎn)品的合成都是在有機溶劑的溶解狀態(tài)進(jìn)行。保護(hù)層的引入和去除的一般方法是熟練的技術(shù)人員所熟知的(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley和Sons，1999)。
在所選擇的反應(yīng)條件下表現(xiàn)不活潑的有機溶劑是合適的。優(yōu)選醚(例如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃或乙二醇二甲基醚)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇或叔丁醇)、烴(苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分)、鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯)、或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用以上提到溶劑的混合物。
可被用于所述的方法的堿通常為無機或有機堿。優(yōu)選堿金屬類氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)、堿土金屬氫氧化物(例如氫氧化鋇)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉或碳酸鉀)、堿土金屬碳酸鹽(例如碳酸鈣)、堿或堿土金屬醇鹽(例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、叔丁氧鉀或有機胺比如三烴基-(C1-C6)-胺、三乙胺、雜環(huán)胺、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))、吡啶、4-二甲基胺吡啶、N-甲基一哌啶或N-甲基嗎啉)。還可使用堿金屬，例如鈉或其氫化物，例如氫化鈉。所提到的適宜的堿在方便時還可被用作酸結(jié)合輔助劑。
如果方便，在合適的堿(例如三乙胺、N-乙基嗎啉、N-甲基哌啶或二異丙基乙胺)存在下，干燥劑——例如碳二亞胺(例如二異丙基碳二亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺或N-(3-二甲基胺丙基)-N’-乙基碳二亞胺-鹽酸鹽)、羰基化合物(例如羰二咪唑)、1，2-唑酮化合物(例如2-乙基-5-苯基異唑酮-3-磺酸鹽)、丙烷膦酸酸酐、氯甲酸異丁酯、苯并三唑基氧基-三羧甲基氨基甲烷(tris)-(二甲胺)磷-六氟代磷酸鹽(BOP)、二苯基氨基磷酸酯或甲烷硫酰氯化物——可以用作偶聯(lián)劑。
以下實例用于說明本發(fā)明，但是并非是對本發(fā)明的限制。
實施例1N-(4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基)-胍-碳酸鹽將2-乙?；h(huán)己酮(500μmol，Aldrich)與雙胍3(1mmol)和碳酸鉀(2.5mmol)倒入EtOH(2毫升)并在a)微波爐(10分鐘，120℃)或b)80℃-整夜條件下反應(yīng)。反應(yīng)完成后該反應(yīng)混合物與水混合直到碳酸鹽全部溶解，并濾出沉淀一整夜的產(chǎn)品。tR1.39；MS(正離子)m/z 206.37[M+H]+。
雙胍碳酸鹽3(實施例1的試劑)在120℃～140℃下將雙氰胺(476mmol)、氯化銨(12mol)和苯酚(120g)的混合物加熱6小時。為了處理，將反應(yīng)混合物倒入水中(500ml)并用二乙醚萃取多次以去除苯酚。添加飽和碳酸鉀溶液得到沉淀產(chǎn)品并濾出。在甲醇3重結(jié)晶后，得到幾乎無色的固體形式的碳酸鹽。(Org.Lett.2001，3(24)，3887-3889)。
類似于實施例1的制備，表格2中實施例2～26以相應(yīng)的環(huán)α-?；獮槠鹗荚蟻碇苽?。如果產(chǎn)品沒有結(jié)晶出來，則在硅膠上進(jìn)行層析純化(洗脫劑乙酸乙酯/丙酮/水/乙酸16∶2∶1∶1)且產(chǎn)品以乙酸酯的形式被相應(yīng)地分離出來。碳酸鹽和乙酸鹽都可以通過溶解在甲醇化的HCl重并隨后在真空中除去該溶劑轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的HCl鹽。
表2顯示實施例1～26的產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)式(包括從所得鹽衍生的陰離子的酸)、相應(yīng)的堿的名稱、其成分式、分子量、制備它們的起始產(chǎn)物以及物理數(shù)據(jù)。所有的產(chǎn)品為外消旋物。
使用的環(huán)α-酰基酮為市售的，或根據(jù)已知文獻(xiàn)的方法(J.Med.Chem.1989，32(2)，351-357；J.Org.Chem.2000，65(21)，7145-7150；J.Med.Chem.1971，14(10)，997-998)由相應(yīng)的環(huán)烷酮酰化來制備。不同類型的化合物的方法實例描述如下外消旋-2-乙酰-4-苯基一環(huán)己酮(實例3的起始產(chǎn)物)將4-苯環(huán)已酮(10mmol，Lancaster)的苯溶液(5ml)逐滴加入到NaH(20mmol)的純乙酸乙酯懸浮液(20mmol)中，完全釋放氣體后在40℃攪拌混合物3小時。然后用水混合，反應(yīng)混合物用乙醚萃取三次，該化合有機相用水和飽和氯化鈉溶液清洗，在硫酸鈉上干燥并在真空中除去溶劑。在硅膠上用己烷/EtOAc 15∶1的柱型層析純化后得到干凈的產(chǎn)品。tR2.14；MS(正離子)m/z217.26[M+H]+。(J.Med.Chem.1989，32(2)，351-357)。
用類似的方法制備表格2中實施例4～18的起始產(chǎn)物，其根據(jù)實施例1所述的方法轉(zhuǎn)化，且作為粗制品無需層析純化。
外消旋-3-乙酰-4-氧代一哌啶-1-羧酸叔丁基酯(實施例19的起始產(chǎn)物)將4-氧代一哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.5mmol)的純THF(1ml)溶液在78℃下加入到新制備的LDA(2.76mmol)的純THF溶液(2ml)中，并在該溫度下攪拌2小時。然后逐滴加入溶有于THF(1.5ml)的乙?；溥?2.76mmol)并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物一整夜。用乙醚萃取三次接著加入飽和氯化銨溶液，該化合有機相用水和飽和氯化鈉溶液清洗，在硫酸鈉上干燥并在真空中除去溶劑。在硅膠上用己烷/EtOAc 5∶1的柱型層析純化后得到黃色油狀產(chǎn)品。tR2.09；MS(neg.Ion.)m/z 240.41[M-H]-。(J.Med.Chem.1989，32(2)，351-357)。
用實施例1所述的方法轉(zhuǎn)化胍基衍生物。
外消旋-5-異丙基-2-氧代-環(huán)己胺甲醛(cyclohexanecarbaldehyde)(實例20的起始產(chǎn)物)甲酸乙酯(6mmol)的乙醚溶液(2ml)逐滴加入到甲醇鈉(6mmol)和4-異丙基-環(huán)己酮(3mmol)的純乙醚懸浮液(3ml)中，完全釋放氣體后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物一整夜。濾出固體物，用乙醚清洗并在高真空中干燥。得到淺黃色的產(chǎn)品。tR2.26；MS(正離子)m/z 169.32[M+H]+。(J.Org.Chem.2000，65(21)，7145-7150)。
用類似的方法制備表格2中實施例21～23的起始產(chǎn)物，并根據(jù)實施例1所述的方法轉(zhuǎn)化。
外消旋-4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙?；?-環(huán)己酮(實施例24的起始產(chǎn)物)三氟乙酸乙酯(6mmol)的乙醚溶液(2ml)逐滴加入到甲醇鈉(6mmol)和4-叔丁基-環(huán)己酮(3mmol)的純乙醚懸浮液(3ml)中，完全釋放氣體后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物一整夜。之后用水混合，反應(yīng)混合物用乙醚萃取三次，該化合有機相用水和飽和氯化鈉溶液清洗，在硫酸鈉上干燥并在真空中除去溶劑。所得到的黃色油作為粗制品未經(jīng)進(jìn)一步純化與雙碳酸胍按照實施例1所述的方法進(jìn)行轉(zhuǎn)化。(J.Med.Chem.1971，14(10)，997-998)。
用類似的方法制備表格2中實施例25～26的起始產(chǎn)物，其根據(jù)實施例1所述的方法進(jìn)行轉(zhuǎn)化，且作為粗制品無需層析純化。
分析方法使用反相HPLC(保留時間tR)，在裝備有MassLynx-NT質(zhì)譜儀的WatersAlliance LC上，在水/0.06％甲酸(A)和乙腈/0.06％甲酸(B)的線性梯度(在3分鐘內(nèi)B從5％到95％)的GROM-SIL 120 ODS-4HE HPLC柱(粒子尺寸3μm，柱長30mm，直徑2mm)、流速0.3ml/min對所得到的化合物進(jìn)行分析。
表2實施例1～26產(chǎn)品的分析數(shù)據(jù)


權(quán)利要求
1.通式I的胍衍生物 其中A表示CH或N；B表示N或R1取代的C原子；Q表示3～6個任選取代的C原子的鏈，其一個或多個可被替換為-N(R’)-、-O-或-S(O)m，當(dāng)存在多個這種原子和基團(tuán)時，這些原子和基團(tuán)可以是相同或者不同的；R1、R’表示氫或取代基；m表示0、1或2；通式I的堿性化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，含酸基團(tuán)的通式I化合物與堿(生成)的藥學(xué)上可接受的鹽，含羥基或羧基的通式I化合物的藥學(xué)上可接受的酯水合物或其溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q和嘧啶環(huán)共同形成喹唑啉、環(huán)戊二烯并嘧啶、芳庚并嘧啶、吡啶并嘧啶、吡喃并嘧啶、噻喃并嘧啶、嘧啶并氮雜卓或芳辛并嘧啶骨架，其僅包含嘧啶成分的三個雙鍵。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q和吡啶環(huán)共同形成吡啶、喹啉、芳庚并吡啶、芳辛并吡啶、吡咯并吡啶、萘啶、氮雜吡啶、呋喃并吡啶、吡喃并吡啶、噻吩并吡啶或噻喃并吡啶骨架，其僅包含吡啶成分的三個雙鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q和吡嗪環(huán)共同形成環(huán)戊二烯并吡嗪、吡咯并吡嗪、呋喃并吡嗪、噻吩并吡嗪、喹喔啉、吡啶并吡嗪、吡喃并吡嗪、硫二氮雜萘、芳庚并吡嗪、三氮雜苯并環(huán)庚烯、氧二氮雜苯并環(huán)庚烯或硫二氮雜苯并環(huán)庚烯骨架，其僅包含吡嗪成分的三個雙鍵。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q和三嗪環(huán)共同形成二氫化環(huán)戊二烯并三嗪、四氫-苯并三嗪、四氫化芳庚并三嗪，二氫-吡咯并三嗪或四氫-吡啶并三嗪骨架，其僅包含三嗪成分的三個雙鍵。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Q和嘧啶環(huán)共同形成6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶、5，6，7，8-四氫-喹唑啉、6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并嘧啶、5，6，7，8，9，10-六氫-芳辛并嘧啶、6，7-二氫-5H-吡咯并嘧啶或5，6，7，8-四氫-吡啶并嘧啶骨架。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中Q和吡啶環(huán)共同形成6，7-二氫-5H-[1]吡啶、5，6，7，8-四氫-喹啉、6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并[b]吡啶、5，6，7，8，9，10-六氫-芳辛并[b]吡啶、二氫-吡咯并吡啶、二氫化呋喃并吡啶、二氫化噻吩并吡啶或1，2，3，4-四氫-萘啶骨架。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中Q和吡嗪環(huán)共同形成6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并吡嗪、5，6，7，8-四氫-喹喔啉、6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并吡嗪、5，6，7，8，9，10-六氫-芳辛并吡嗪、6，7-二氫-5H-吡咯并吡嗪或5，6，7，8-四氫-吡啶并吡嗪骨架。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中Q和三嗪環(huán)共同形成6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[1，2，4]三嗪、5，6，7，8-四氫-苯并[1，2，4]三嗪、6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并[1，2，4]三嗪、5，6，7，8，9，10-六氫-1，2，4-三氮雜-苯并環(huán)辛烯、6，7-二氫-5H-吡咯[3，4-e][1，2，4]三嗪、5，6，7，8-四氫-吡啶[4，3-e][1，2，4]三嗪或5，6，7，8-四氫-吡啶[3，4-e][1，2，4]三嗪骨架。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～3、6和7任一項所述的化合物，其中B是被R1取代的C原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R1表示氫、低級烷基、鹵代烷基、烷基胺基、環(huán)烷基胺基、烷氧基、鹵代烷氧基或烷基硫基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R1表示甲基、乙基、三氟甲基、甲胺基、乙胺基、異丙胺基、環(huán)丙胺基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基硫烷基和乙基硫烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～12任一項所述的化合物，其中Q-其中一個C原子帶有1或2個相同或不同的取代基；或-其中幾個C原子各自帶有1或2個相同或不同的取代基；
14.根據(jù)權(quán)利要求1～13任一項所述的的通式II化合物 其中R2～R7表示氫、烷基、烷?；?、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷酰基、烷氧基烷基氨基甲?；?、烷氧基烷基硫基氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷?；?、烷基酰胺基、烷基胺基羰基、烷基芳基胺基、烷基氨基甲?；⑼榛虼被柞；⑼榛驶?、烷基羰基氧基、烷基烯二氧基、烷基亞磺酰基、烷基亞磺?；榛?、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基硫基、烷基磺胺基、烷基硫基烷基、炔基、胺基、胺基烷基、胺基烷?；?、胺基?；⑼榛坊?、烷基胺基烷基、烷基胺基烷?；?、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基烷?；?、烷基胺基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、芳基、芳基烯基、芳基烷基氧基、芳基烷基、芳基烷基酰胺基、芳基烷酰基、芳基酰胺基、芳基胺基、芳基胺基羰基、芳基氨基甲酰基、硫代芳基氨基甲酰基、芳氧基、芳氧基烷基、芳氧基烷酰基、芳氧基烷基胺基、芳氧基烷基氨基甲?；?、芳氧基烷基硫基氨基甲酰基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷酰基、芳氧基羰基烷基胺基、芳氧基羰基烷基氨基甲?；?、芳氧基羰基烷基硫基氨基甲?；⒎蓟鶃喕酋；⒎蓟鶃喕酋；榛?、芳基磺酰基、芳基磺?；榛?、芳基磺?；轷；⒎蓟前坊?、硫代芳基、硫代芳基烷基、硫代芳基烷?；?、羧基、羧基、羧基烷基、羧基烷基酰胺基、氰基、氰基烷基、氰基烷基酰胺基、氰基烷?；?、環(huán)烷基、環(huán)烷基酰胺基、環(huán)烷?；?、環(huán)烷基胺基、環(huán)烷基胺基羰基、環(huán)烷基氧基羰基、環(huán)烷基氧基羰基烷基、環(huán)烷基氧基-羰基烷基酰胺基、環(huán)烷基氧基羰基烷?；⒍榛坊驶?、二烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基酰胺基、二烷基胺基烷?；?、二芳基胺基、甲酸基、甲酸基烷基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基酰胺基、鹵代烷?；?、鹵代烷基胺基、雜芳基胺基、雜芳基酰胺基、雜環(huán)基烷基酰胺基、雜芳基胺基羰基、雜芳氧基羰基烷基、雜芳氧基羰基烷基酰胺基、雜芳氧基羰基烷?；㈦s環(huán)基、雜環(huán)基胺基、雜環(huán)基酰胺基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷酰基、雜環(huán)基烷基胺基、雜環(huán)基烷基酰胺基、雜芳基烷基、雜芳基烷酰基、雜芳基烷基胺基、雜芳基烷基酰胺基、雜環(huán)基烷基胺基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基烷基、雜環(huán)基烷氧基-羰基烷?；?、雜環(huán)基烷氧基羰基烷基胺基、雜環(huán)基烷氧基羰基烷基酰胺基、羥基、羥基烷基、羥基烷?；淞蚧蛳趸?。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R2表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、1，1-二甲丙基或苯基。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的化合物，其中如果R3～R7不為于氫，則它們表示甲基或另一種低級烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1～13任一項所述的通式III化合物 其中，R’表示烷基、烷酰基、烯基、炔基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基胺基烷?；⑼榛被柞；?、烷氧基羰基烷基氨基甲?；⑼檠趸驶榛蚧被柞；?、烷基硫基氨基甲?；我换蚨?取代胺基烷?；⒎蓟?、芳基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷酰基、芳基氨基甲?；⑼檠趸轷；?、烷基磺?；?、硫代芳基氨基甲酰基、芳氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷?；?、芳氧基羰基烷基氨基甲?；?、芳氧基羰基烷基硫基-氨基甲?；?、芳基磺酰基、環(huán)烷基、環(huán)烷?；h(huán)烷基氨基甲?；?、環(huán)烷基硫基氨基甲?；?、環(huán)烷基羰基、環(huán)烷基氧基羰基烷基、環(huán)烷基氧基羰基烷?；?、環(huán)烷基氧基羰基烷基氨基甲?；h(huán)烷基氧基羰基烷基硫基氨基甲?；?、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷氧基羰基烷基、雜環(huán)基烷氧基羰基烷?；?、雜環(huán)基烷氧基羰基烷基氨基甲?；?、雜環(huán)基烷氧基羰基烷基硫基氨基甲?；?、雜芳氧基羰基烷基、雜芳氧基羰基烷基氨基甲酰基或雜芳氧基羰基烷基硫基氨基甲?；?br> 18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的通式III化合物，其中R’表示甲基、乙基、丙基、己基、2，2-二甲基丙酰、環(huán)丙基甲基、2-環(huán)己基乙基、丙炔基、乙基氧基羰基乙基、苯甲基、正丁基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苯甲基氧基羰基、3-甲基丁酰、戊酰、苯乙酰、2-丙基戊酰、環(huán)丙烷羰基、異丁酰、丁基-3-烯?；?、2-甲氧基乙酰基、丙烷-2-磺酰基、丁烷-1-磺?；⒓淄榛酋；?、叔丁基氧基羰基胺基丙?；?-二甲基胺基丁酰。
19.外消旋-N-(4-甲基-6-丙基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(6-異丙基-4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(4，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；和外消旋-N-(6-叔丁基-4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍。
20.外消旋-N-(4-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(4-甲基-6-苯基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-[6-(1，1-二甲基-丙基)-4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基]-胍；外消旋-N-(8-叔丁基-4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(4，6-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(4-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并嘧啶-2-基)-胍；外消旋-N-(4-甲基-5，6，7，8，9，10-六氫-芳辛并嘧啶-2-基)-胍；和外消旋-N-(8-仲丁基-4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍。
21.外消旋-N-(4，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(8-烯丙基-4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(6-異丙基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(4-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-2-基)-胍；外消旋-N-(6-丙基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-(8-己環(huán)-1-烯基-4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；和外消旋-N-(6-叔丁基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍。
22.外消旋-N-(6-苯基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-N-[8-(2-氰基-乙基)-4-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基]-胍；外消旋-N-(6-異丙基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉酮-2-基)-胍；外消旋-2-胍基-4-甲基-7，8-二氫-5H-吡啶[4，3-d]嘧啶-6-羧酸叔丁基酯；外消旋-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基)-胍；外消旋-N-(6-苯基-5，6，7，8-四氫-喹啉-2-基)-胍；外消旋-N-(5，6，7，8-四氫-喹喔啉-2-基)-胍；外消旋-N-(6-苯基-5，6，7，8-四氫-喹喔啉-2-基)-胍；外消旋-N-(7-苯基-5，6，7，8-四氫-喹喔啉-2-基)-胍；外消旋-6，7，8-四氫-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-胍；外消旋-N-(7-苯基-5，6，7，8-四氫-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-胍；和N-(6-苯基-5，6，7，8-四氫-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-胍。
23.用做治療活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1～22任一項所述的化合物。
24.包含如權(quán)利要求1～22任一項所述的化合物和惰性載體的藥品。
25.如權(quán)利要求1～22任一項所述的化合物作為神經(jīng)肽FF受體-拮抗劑用于治療疼痛和痛覺過敏、用于治療酒精、精神藥物和尼古丁依賴性的戒斷癥狀以及用于預(yù)防或消除這些依賴性、用于調(diào)節(jié)胰島素分泌、食物攝入、記憶功能、血壓、電解質(zhì)和能量平衡并用于治療小便失禁、或用于制備相應(yīng)的藥品的用途。
26.制備如權(quán)利要求1～22任一項所述的化合物的方法，其特征在于a)下列通式1的化合物，其中可能存在于Q的氮原子可以是被保護(hù)的或被R’取代的， 在α位酰化或甲?；纬婶驶玫降纳鲜鐾ㄊ?化合物與上述通式3的雙胍進(jìn)行環(huán)化縮合生成上述通式IV的化合物；或者b)通式1的化合物，其中存在于Q的氮原子可以是被保護(hù)的或被R’取代的， 經(jīng)由A)上式6～8的化合物；或B)上式10～11的化合物；或C)上式12～14的化合物；轉(zhuǎn)化成上式9的化合物，且在酸的存在下使用氨基氰將該化合物轉(zhuǎn)化成上式V的化合物；或c)通式1的化合物，其中可能存在于Q的氮原子可能是被保護(hù)的或被R’取代的， 轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的上式15的二酮，在堿的存在下與上式16的甘氨酰胺反應(yīng)，所得到的上式17的化合物鹵化形成相應(yīng)的上式18的氯化物，且在堿的存在下使用胍將其轉(zhuǎn)化成上式VI的化合物；或d)通式15的化合物，其中可能存在于Q的氮原子可能是被保護(hù)的或被R’取代的， A)使用氨基脲轉(zhuǎn)化成上式19的化合物，在堿的存在下環(huán)化形成上式20的化合物，鹵化形成相應(yīng)的上式21的氯化物，Aa)在堿的存在下使用胍；或Ab)使用氨基鉀或氨水轉(zhuǎn)化成上式22的化合物，接著與氨基氰反應(yīng)得到上式22的化合物，轉(zhuǎn)化成上式VII的化合物；或B)使用氨基胍轉(zhuǎn)化成上式22的化合物，并使用氨基氰轉(zhuǎn)化成上式VII的化合物；然后任選地分離所得化合中位于氮原子(可能存在的)的保護(hù)基，這些氮原子任選地用釋放基團(tuán)R’的試劑相應(yīng)地取代，且所得到的堿性化合物與酸生成藥學(xué)上可接受的鹽，或所得到的含酸基團(tuán)的化合物與堿生成藥學(xué)上可接受的鹽，或所得到的含羥基或羧基的化合物變成藥學(xué)上可接受的酯，且所得到的產(chǎn)品被轉(zhuǎn)化為水合物或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的胍衍生物，并涉及其水合物或溶劑化物，其用于疼痛、痛覺過敏的治療，酒精、精神藥物和尼古丁上癮的戒斷癥狀的治療，或者從這些成癮癥中恢復(fù)，以及胰島素分泌、食物攝入、記憶功能、血壓的調(diào)節(jié)、和電解質(zhì)與能量平衡的調(diào)節(jié)，以及小便失禁的治療中用作神經(jīng)肽FF的受體拮抗劑。
文檔編號A61P29/00GK1845907SQ200480025329
公開日2006年10月11日 申請日期2004年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月5日
發(fā)明者安雅·費克爾, 海茵策·弗雷茨, 庫爾特·希爾珀特, 弗爾克爾·貝呂, 托馬斯·吉勒, 奧利維爾·瓦爾登艾爾 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司