專利名稱：用于治療精神分裂癥的雙重nk1/nk3拮抗劑的制作方法
1、本發(fā)明涉及式I化合物或其藥用活性酸加成鹽在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的芳基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基、-NR′S(O)2-烷基，或者是選自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的雜芳基，其是未取代的或者被烷基、鹵素或烷氧基所取代；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；R4、R5彼此獨立地是氫，-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH或-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-烷基，其中在各碳原子上的R′和R″可以彼此相同或不同，-C1，2-烷基，-C(O)H，-(CH2)o環(huán)烷基，其是未取代的或者被羥基取代，-(CH2)1，2，3NR′R″，-(CH2)1，2，3NR′C(O)-烷基，-(CH2)1，2，3NR′S(O)2-烷基，
-(CH2)oS(O)-烷基，-(CH2)oS-烷基，-(CH2)oS(O)2-烷基；-(CH2)oS(O)2-NR′R″；R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基。-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基，R″是氫或烷基；或者R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、-(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、-(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是含有-(CH2)1，2，3-O-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、-(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)1，2，3-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、-(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是含有-CH2CH＝CH-CH2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、-(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是含有-(CH2)2-S(O)2N(CH3)-CH2-的環(huán)，或是含有-S(O)-O-(CH2)2，3-的環(huán)，或者-NR4R5是
o是0、1、2或3。
式I化合物可含有某些不對稱碳原子。因此，本發(fā)明包括式I化合物的所有立體異構形式，包括單獨的對映體及其混合物。
式I化合物及其鹽的特征在于具有有價值的治療性能。已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)式I化合物對NK1和NK3受體同時具有很高的親和性(雙重NK1/NK3受體拮抗劑)，可用于治療精神分裂癥。
精神分裂癥是主要的神經(jīng)精神病中的一種，其特征在于嚴重的慢性精神損害。該毀滅性的疾病影響約1％的世界人口。其癥狀在成人期的早期出現(xiàn)，隨后是一段時期的社交障礙。精神分裂癥表現(xiàn)為幻聽和幻視、偏執(zhí)、妄想(陽性癥狀)、情感遲滯、抑郁、快感缺乏、言語貧乏、記憶力和注意力缺陷以及社交退縮(陰性癥狀)。
數(shù)十年來，科學家和臨床醫(yī)師一直在努力尋找用于精神分裂癥的藥理學治療的理想藥物。然而，該病癥由于一系列的癥狀所導致的復雜性使這些努力受到的阻礙。對于精神分裂癥的診斷目前還沒有特定的焦點特征，并且沒有單一的癥狀始終存在于所有的患者中。因此，已經(jīng)討論了將精神分裂癥診斷為單一病癥還是各種不同的病癥，但還沒有結論。在開發(fā)用于精神分裂癥的新藥物中的主要困難是缺少關于該疾病的原因和性質的知識。已在藥理學研究的基礎上提出了一些神經(jīng)化學的假設以合理化相應治療的開發(fā)多巴胺、血清素和谷氨酸鹽假說。但是考慮到精神分裂癥的復雜性，對于抗陽性和陰性征兆和癥狀的功效而言，可能需要適當?shù)亩嗍荏w親合特性。此外，由于精神分裂癥患者的低依從性，抗精神分裂癥的理想藥物優(yōu)選具有允許每天給藥一次的低劑量。
近年來，已有文獻報道了對選擇性NK1和NK2受體拮抗劑的臨床研究，其顯示了用于治療嘔吐、抑郁癥、焦慮、疼痛和偏頭痛(NK1)和哮喘(NK2和NK1)的結果。最令人興奮的數(shù)據(jù)產(chǎn)生于用NK1-受體拮抗劑治療化療誘導的嘔吐、惡心和抑郁癥以及用NK2-受體拮抗劑治療哮喘。相反地，直到2000年都沒有出現(xiàn)關于NK3受體拮抗劑的臨床數(shù)據(jù)。Sanofi-Synthelabo的奧沙奈坦(osanetant，SR 142，801)是首個發(fā)現(xiàn)的有可能用于治療精神分裂癥的NK3速激肽受體的有效的選擇性非肽類拮抗劑，并且已經(jīng)在文獻中進行了報道(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956和Psychiatric Disorders Study 4，Schizophrenia，2003年6月，DecisionRecources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。在II期臨床試驗中證實，SR142，801對精神分裂癥的陽性癥狀例如改變的行為、妄想、幻覺、極端的情緒、興奮性動作活動和語無倫次有效，但是對陰性癥狀例如抑郁、快感缺乏、社交孤立或記憶力和注意力缺陷的治療無效。
神經(jīng)激肽-3受體拮抗劑已被描述為可用于疼痛或炎癥以及精神分裂癥，Exp.Opinion.Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960和Current Opinionin Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956和Psychiatric Disorders Study4，Schizophrenia，2003年6月，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts。
另外，EP 1 192 952描述了用于治療抑郁癥和焦慮的含有NK3受體拮抗劑和CNS滲透性NK1受體拮抗劑的組合的藥物組合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，NK1受體拮抗作用的抗抑郁、心情改善特性和NK3受體拮抗作用的抗精神病癥狀的組合適于治療精神分裂癥中的陽性和陰性癥狀。
該優(yōu)點可以在抗精神分裂癥的理想藥物的給藥中得以實現(xiàn)。
式I化合物是記載于EP 1035115、WO 02/08232或WO 02/16324中的部分已知的化合物。
這些化合物被描述為對NK1受體具有活性，可用于治療涉及該受體的疾病，例如炎性狀態(tài)，包括偏頭痛、類風濕性關節(jié)炎、哮喘和炎性腸疾病，以及介導嘔吐反射和調節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥例如帕金森氏病、焦慮、疼痛、頭痛，特別是偏頭痛、阿耳茨海默氏病、多發(fā)性硬化、減弱嗎啡戒斷癥狀、心血管改變、水腫例如由熱損傷造成的水腫、慢性炎性疾病例如類風濕性關節(jié)炎、哮喘/支氣管高反應性和其它呼吸疾病，包括過敏性鼻炎、腸的炎性疾病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病、眼睛損傷和眼睛的炎性疾病。
神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑還可用于治療暈動病、用于治療誘發(fā)的嘔吐或用于治療精神免疫學病癥或身心疾病，參見Neurosci.Res.，1996，7，187-214，Can.J.Phys.，1997，75，612-621，Science，1998，281，1640-1645，Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993，WO 95/16679，WO95/18124和WO 95/23798，The New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3190-195，1999，US5,972,938。
本發(fā)明的目的是式I化合物及其可藥用鹽用于治療精神分裂癥的陽性和陰性癥狀的用途、式I的新化合物、其藥用活性酸加成鹽、式I化合物的所有立體異構形式，包括單獨的對映體及其混合物、以上提到的新化合物的制備、含有它們的藥物及其生產(chǎn)以及以上提到的化合物在控制或預防疾病、特別是上文中所提到的疾病和病癥或在生產(chǎn)相應藥物中的用途。
本發(fā)明的一種實施方案是如上所述的通式I-1化合物或其藥用活性酸加成鹽的用途 其中R1是芳基，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-低級烷基、-NR′S(O)2-低級烷基，或者是選自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的雜芳基，其是未取代的或者被低級烷基、鹵素或低級烷氧基所取代；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；R4、R5彼此獨立地是氫，-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH或-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-低級烷基，其中在各碳原子上的R′和R″可以彼此相同或不同，-C1，2-烷基，-C(O)H，-(CH2)o環(huán)烷基，其是未取代的或者被羥基取代，-(CH2)1，2，3NR′C(O)-低級烷基，-(CH2)1，2，3NR′S(O)2-低級烷基或-(CH2)oS(O)2-低級烷基；R′是氫、低級烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-低級烷基、-C(O)-環(huán)烷基或S(O)2-低級烷基；R″是氫或低級烷基；或者R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-低級烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-低級烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是含有-(CH2)1，2，3-O-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-低級烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-低級烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是含有-CH2CH＝CH-CH2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-低級烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代；
o是0、1、2或3。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物的用途，其中R1、R4和R5具有式I-1所描述的定義，R2和R3都是CF3。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″、-(CH2)oNR′-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-低級烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的環(huán)，其中所述的環(huán)被-CH2OH單取代或者被羥基和-CH2OH二取代，其中所述的化合物是(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、
(2R，3R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-羥基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的環(huán)，其中所述的環(huán)被NHC(O)CH3和-CH2OH二取代，該化合物是(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的環(huán)，其中所述的環(huán)被＝O和-CH2OH二取代，該化合物是(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基4-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的環(huán)，其中所述的環(huán)被鹵素和-CH2OH二取代或三取代，該化合物是(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5彼此獨立地是氫、-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH或-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-低級烷基，其中在各碳原子上的R′和R″可以彼此相同或不同，或者是-C1，2-烷基、-C(O)H、-(CH2)o環(huán)烷基，其是未取代的或者被羥基取代、-(CH2)1，2，3NR′C(O)-低級烷基、-(CH2)1，2，3NR′S(O)2-低級烷基、-(CH2)oS(O)2-低級烷基、-C(O)(CH2)oOH，R′是氫、低級烷基、-(CH2)oOH、-C(O)-低級烷基、-C(O)-環(huán)烷基或S(O)2-低級烷基，并且R″是氫或低級烷基。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5彼此獨立地是氫、-CH(CH2OH)CH2OH或-(CH2)1-3OH，該化合物是2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、N-{6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-(3-羥基-丙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺、N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-O-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″、-(CH2)oNR′-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-低級烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)2-O-(CH2)2-的環(huán)，其中所述的環(huán)被-CH2OH取代，該化合物是(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或(R)-(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)2-的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″、-(CH2)oNR′-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-低級烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH)2-S(O)2-(CH2)2-的環(huán)，其中所述的環(huán)被-CH2OH單取代，其中該化合物是(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物的用途，其中R1、R4和R5具有權利要求1所描述的定義，并且R2和R3不是二-CF3。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的環(huán)，其中所述的環(huán)被-CH2OH單取代，或者被OH和-CH2OH二取代，其中該化合物是(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物，其中R1是未取代的或取代的苯基，R4和R5彼此獨立地是氫、-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH或-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-低級烷基，其中在各碳原子上的R′和R″可以彼此相同或不同，或者是-C1，2-烷基，該化合物選自N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-丙基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[丁基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2，3-二羥基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(1-羥基甲基-3-甲基-丁基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-2-甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丁基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、N-{6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、
N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-(3-羥基-丙基)-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[(2-羥基-乙基)-丙基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-丙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、N-[6-[二-(2-羥基-丙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、N-[6-[二-(2-羥基-丙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(1R，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(1S，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[己基-(2-羥基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-戊基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-(3-羥基-丙基)-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-丙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物，其中R1是未取代的或取代的苯基，R4是氫，R5是未取代的或者被羥基取代的-(CH2)o-環(huán)烷基，該化合物選自反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(1RS，2RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物，其中R1是未取代的或取代的苯基，R4是氫，R5是-(CH2)1，2，3NR′C(O)-低級烷基或-(CH2)oS(O)2-低級烷基，該化合物選自2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或N-[6-(2-乙?；被?乙基氨基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物，其中R1是未取代的或取代的苯基，R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的環(huán)，所述的環(huán)被一個或兩個基團-(CR′R″)oOH所取代，該化合物選自(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2R，4S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-異丁酰胺、(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氟-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、(R)-2-(3，5-二氟-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(3R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(3R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2R，3R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(3S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(3S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(3R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2R，5S)-N-[6-(2，5-二-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、(2S，5S)-N-[6-(2，5-二-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、(2R，5R)-N-[6-(2，5-二-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，5-二氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氨基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-羥基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲硫基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲磺?；?苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-2-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-苯甲酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲?；?苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-甲?；?苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-羥基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲?；?苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氰基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲?；?苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氟-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物，其中R1是未取代的或取代的苯基，R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的環(huán)，所述的環(huán)被一至三個選自下列的取代基所取代-NR′R″、-(CH2)o-C(O)-低級烷基、-CH2OH、-(CH2)o-吡咯烷基、-(CH2)o-S(O)2-低級烷基、＝O、鹵素或-(CH2)oOC(O)NR′R″，該化合物選自(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(R)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-N-[6-[(3-乙?；?乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-甲磺?；?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(R)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(R)-N-[6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(R)-N-[6-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；被?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[3-(乙基-甲磺?；?氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(S)-N-[6-[3-(乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-(2-乙?；被?甲基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺或(S)-二甲基-氨基甲酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-2-基甲酯。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物，其中R1是未取代的或取代的苯基，R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3或5-的環(huán)，所述的環(huán)被-(CH2)oOH或-NR′R″單取代或二取代，該化合物選自(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-(2-羥基-乙基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶基-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[4-氨基-4′-(2-氯-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲磺酰基氨基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[4-乙?；被?4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基甲基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，5-二羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，
(3S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，4-二羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，4-二羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4′-(2-氯-苯基)-3，4-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4′-(2-氯-苯基)-3，4-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(2RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(2RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基-2-羥基甲基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基-3-羥基甲基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基-3-羥基甲基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺或(2RS，3RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4′-(2-氯-苯基)-3-羥基-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物，其中R1是未取代的或取代的苯基，R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)2，3-NR′-(CH2)2-的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或者被-(CH2)o-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-NR′R″或＝O單取代或二取代，該化合物選自N-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-(4-乙酰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺或2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(5-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物，其中R1是未取代的或取代的苯基，R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)2-O-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被-(CR′R″)oOH單取代或二取代，該化合物選自(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物，其中R1是未取代的或取代的苯基，R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被-(CR′R″)oOH單取代或二取代，該化合物選自(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物，其中R1是如上所述的未取代的或取代的苯基，R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-CH2CH＝CH-CH2-的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或者被-(CR′R″)oOH單取代，該化合物選自(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-2，5-二氫-吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明的另一種實施方案是式I-1化合物，其中R1是如權利要求1所述的未取代的或取代的雜芳基，該化合物選自(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，5-二甲基-異_唑基-4-基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲氧基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-氯-6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-[2，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-氯-6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-[2，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(2S，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-{6′-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基}-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-{6′-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基}-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺或2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺。
優(yōu)選的是如下式I化合物的用途，其中R1、R4和R5具有以上所描述的定義，并且R2和R3都是CF3。
進一步優(yōu)選的是如下式I化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代。
還優(yōu)選如下式I化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的環(huán)，其中所述的環(huán)被羥基、-CH2OH或-C(O)H單取代或二取代，例如下列化合物
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-羥基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-甲?；?吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺和(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺。
進一步優(yōu)選的是如下式I化合物，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的環(huán)，其中所述的環(huán)被NH2、NHS(O)2CH3、NCH3S(O)2CH3、N(CH2CH3)S(O)2CH3、NHC(O)CH3和-CH2OH單取代或二取代，例如下列化合物(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(R)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；被?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[3-(乙基-甲磺?；?氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺?；被?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(乙基-甲磺酰基-氨基)-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺。
進一步優(yōu)選的化合物的組是下列化合物其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的環(huán)，其中所述的環(huán)被＝O和-CH2OH二取代，例如下列化合物(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
還優(yōu)選下面的式I化合物其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的環(huán)，其中所述的環(huán)被鹵素和-CH2OH二取代或三取代。其涉及下列化合物(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
進一步優(yōu)選的化合物的組是下列化合物其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的環(huán)，其中所述的環(huán)被CH2S(O)2CH3、CH2SCH3或CH2S(O)CH3取代，例如下列化合物(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺?；谆?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(甲硫基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲亞磺?；谆?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺?；谆?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(RS)-3-((RS)-3-甲亞磺?；谆?-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺和(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；谆?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
其它優(yōu)選的式I化合物是下列化合物其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的環(huán)，其中所述的環(huán)被S(O)2CH3、SCH3、S(O)CH3或S(O)2N(CH3)2所取代，例如下列化合物2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；?氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲磺?；?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺酰基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-二甲基氨磺?；?4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲硫基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲亞磺?；?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲磺?；?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺。
進一步優(yōu)選其中的-NR4R5是下列基團 并且R′如權利要求1所述的化合物，該化合物是(1S，3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1R，3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(外消旋)-(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲亞磺?；?8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；?8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-4-硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氧代-1-氧雜-4λ6-硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-5-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(5，5-二氧代-1-氧雜-5λ6-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，4，4-四氧代-1λ6，4λ6-二硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，5，5-四氧代-1λ6，5λ6-二-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[(1S，5R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-8-氮雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(8，8-二氧代-8λ6-硫雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-((1S，4S)-5-甲磺?；?2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和(1R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(8-甲磺?；?3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
另一組優(yōu)選的式I化合物是下列化合物其中R4和R5彼此獨立地是氫、-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH或-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-烷基，其中在各碳原子上的R′和R″可以彼此相同或不同并且如權利要求1所定義，-C1，2-烷基、-C(O)H、-(CH2)o環(huán)烷基，其是未取代的或者被羥基取代，或者是-(CH2)1，2，3NR′R″、-(CH2)1，2，3NR′C(O)-烷基、-(CH2)1，2，3NR′S(O)2-烷基、-(CH2)oS(O)-烷基、-(CH2)oS-烷基、-(CH2)oS(O)2-烷基或-(CH2)oS(O)2-NR′R″。
特別優(yōu)選的是選自下列的化合物其中R4和R5彼此獨立地是氫、-CH(CH2OH)CH2OH或-(CH2)1-3OH，例如2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-{6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-(3-羥基-丙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
其中的R4和R5彼此獨立地是氫、(CH2)2SCH3、(CH2)2S(O)2CH3或(CH2)2S(O)2NHCH3的式I化合物也是優(yōu)選的，該化合物是2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲硫基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基氨磺?；?乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
其它優(yōu)選的化合物是下列化合物其中R4和R5彼此獨立地是氫、(CH2)2NH2、(CH2)2NHS(O)2CH3或(CH2)2NHC(O)CH3，例如N-[6-(2-氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺?；被?乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和N-[6-(2-乙?；被?乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺。
還優(yōu)選其它的式I化合物，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-O-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、-(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代。
該組化合物包括如下化合物，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)2-O-(CH2)2-的環(huán)，其中所述的環(huán)是未取代的或者被-CH2OH取代，例如(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-_唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
另一種優(yōu)選的式I化合物的組是下列化合物其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)1，2，3-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、-(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代。
選自該組的特別優(yōu)選的化合物是下列化合物其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)2-S(O)2-(CH2)2-的環(huán)，其中所述的環(huán)是未取代的或者被-CH2OH或甲基取代，例如下列化合物(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-噻唑烷-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1RS，4RS)-或(1RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例349的非對映外消旋體)，(1RS，4SR)-或(1RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例348的非對映外消旋體)，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(+)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(-)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧代-1λ4-[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，3]硫氮雜環(huán)庚烷-3-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基-1，1-二氧代-1λ6-[1，2，4]硫雜二氮雜環(huán)己烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
還優(yōu)選下列化合物其中R1、R4和R5具有如上所述的定義，并且R2和R3不是-CF3，例如下列化合物(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺和2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
式I化合物的優(yōu)選組還可以是下列化合物其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、=O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、-(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代。
該組中優(yōu)選的化合物是下列化合物其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的環(huán)，其中在N-原子上的R′是氫、低級烷基、C(O)H、C(O)CH3、C(O)-環(huán)丙基、S(O)2-烷基、S(O)2-CH2Cl或S(O)2-N(CH3)2，例如N-[6-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-(4-乙酰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(5-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；?咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-(3-乙?；?咪唑烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙磺?；?哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氯甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2RS，5SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，6R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2，6-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲?；?2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-環(huán)丙烷羰基-2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-(4-乙酰基-2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙基-2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-羥基甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2，2-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?2，2-二甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺和2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
下面是所述的式IA至IJ的化合物，它們是新的并且未記載于任何文獻中。
包括在式I內(nèi)的式IA的具體化合物或其藥用活性酸加成鹽 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且R4和R5彼此獨立地是氫、-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH或-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-烷基，其中在各碳原子上的R′和R″可以彼此相同或不同，并且是氫或C1，2-烷基；R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；R″是氫或烷基；o是0、1、2或3；
該化合物是下列化合物N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-丙基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[丁基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2，3-二羥基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(1-羥基甲基-3-甲基-丁基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-2-甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丁基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-{[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-(3-羥基-丙基)-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[(2-羥基-乙基)-丙基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-丙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-丙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-丙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1R，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1S，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[己基-(2-羥基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-戊基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-(3-羥基-丙基)-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-丙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
式IB的化合物或其藥用活性酸加成鹽 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且R4和R5彼此獨立地是氫、-(CH2)2SCH3、-(CH2)2S(O)2CH3、-(CH2)2S(O)2NHCH3、-(CH2)2NH2、-(CH2)2NHS(O)2CH3或-(CH2)2NHC(O)CH3；R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；R″是氫或烷基；o是0、1、2或3；例如2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲硫基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-(2-氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺?；被?乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基氨磺?；?乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
包括在式I內(nèi)的式IC的具體化合物或其藥用活性酸加成鹽 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；R4是氫；并且R5是未取代的或者被羥基取代的-(CH2)o-環(huán)烷基；R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；R″是氫或烷基；o是0、1、2或3。
該組化合物涉及如下化合物反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1RS，2RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
包括在式I內(nèi)的式ID的具體化合物或其藥用活性酸加成鹽 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或者被一個或多個選自(CR′R″)oOH的取代基所取代；R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；R″是氫或烷基；o是0、1、2或3；其中該化合物選自
(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，4S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(S)-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(3R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，3R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(2R，5S)-N-[6-(2，5-二-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，5S)-N-[6-(2，5-二-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2R，5R)-N-[6-(2，5-二-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，5-二氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氨基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-羥基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲硫基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-2-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]苯甲酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲?；?苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-甲?；?苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-羥基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲?；?苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氰基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氟-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(2S，4R)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺和(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺。
包括在式I內(nèi)的式ID的具體化合物，其中所述的環(huán)是未取代的或者被一至3個選自-NR′R″、-(CH2)o-C(O)-低級烷基、-CH2OH、-(CH2)o-吡咯烷基、-(CH2)o-S(O)2-烷基、＝O、鹵素或-(CH2)oOC(O)NR′R″的取代基所取代，該化合物為如下化合物(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(R)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-N-[6-[3-(乙?；?乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-甲磺?；?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(R)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，
(R)-N-[6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(R)-N-[6-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[3-(乙基-甲磺?；?氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-[3-(乙?；?乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-[2-(乙?；被?甲基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-二甲基-氨基甲酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-2-基甲酯，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-(2-羥基-乙基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[4-氨基-4′-(2-氯-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲磺酰基氨基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[4-乙?；被?4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基甲基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，5-二羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3S，5R)-5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，4-二羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，4-二羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，4-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，4-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基-2-羥基甲基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，
(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基-3-羥基甲基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基-3-羥基甲基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺或(2RS，3RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3-羥基-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺。
包括在式I內(nèi)的式IE的具體化合物或其藥用活性酸加成鹽 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代；
R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；R″是氫或烷基；o是0、1、2或3；其中該化合物是N-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-(4-乙酰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(5-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-(3-乙酰基-咪唑烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙磺?；?哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氯甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-二甲基氨磺?；?哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2RS，5SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，6R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2，6-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲酰基-2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-環(huán)丙烷羰基-2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-(4-乙?；?2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙基-2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-羥基甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2，2-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-2，2-二甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺或2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
包括在式I內(nèi)的式IF的具體化合物或其藥用活性酸加成鹽 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基、-NR′S(O)2-烷基，或者是選自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的雜芳基，其是未取代的或者被烷基、鹵素或烷氧基所取代；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3，并且R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-O-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、
-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代；R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；R″是氫或烷基；o是0、1、2或3；該化合物是(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-_唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
包括在式I內(nèi)的式IG的具體化合物或其藥用活性酸加成鹽 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且
R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代；R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；R″是氫或烷基；o是0、1、2、3或4；該化合物是(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-噻唑烷-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1RS，4RS)-或(1RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例349的非對映外消旋體)，(1RS，4SR)-或(1RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例348的非對映外消旋體)，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(+)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(-)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧代-1λ4-[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，3]硫氮雜環(huán)己烷-3-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明還涉及下面的式I化合物其中R1是如上所述的未取代的或取代的苯基，R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-CH2CH＝CH-CH2-的環(huán)，其是未取代的或者被-(CR′R″)oOH單取代，該化合物選自(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-2，5-二氫-吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
包括在式I內(nèi)的式IH化合物 其中R1是選自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的雜芳基，其是未取代的或者被烷基、鹵素或烷氧基所取代；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且其它取代基如上面的式I所述。
式IH化合物的例子是
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，5-二甲基-異_唑基-4-基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲氧基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-氯-6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-[2，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-氯-6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-[2，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-{6′-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基}-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-{6′-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基}-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺或2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基}-N-甲基-異丁酰胺。
包括在式I內(nèi)的式IJ的具體化合物或其藥用活性酸加成鹽 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的芳基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基、-NR′S(O)2-烷基；或者是選自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的雜芳基，其是未取代的或者被烷基、鹵素或烷氧基所取代；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且-NR4R5是 R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基，R″是氫或烷基；o是0、1、2或3；所述化合物的例子是(1S，3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1R，3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
(外消旋)-(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲亞磺?；?8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；?8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-4-硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氧代-1-氧雜-4λ6-硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-5-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(5，5-二氧代-1-氧雜-5λ6-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，4，4-四氧代-1λ6，4λ6-二硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，5，5-四氧代-1λ6，5λ6-二-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[(1S，5R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-8-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(8，8-二氧代-8λ6-硫雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-((1S，4S)-5-甲磺酰基-2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和(1R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(8-甲磺酰基-3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
在本說明書中使用的一般術語的下列定義與所述的術語是否是單獨出現(xiàn)或組合出現(xiàn)無關。
本文所使用的術語“低級烷基”是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。術語“烷基”是指含有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
術語“低級烷氧基”是指其中的烷基如以上所定義并且通過氧原子連接的基團。
術語“鹵素”是指氯、碘、氟和溴。
術語“環(huán)烷基”是指含有3-6個碳原子的飽和碳環(huán)基團。
術語“芳基”是指由一個或多個稠合環(huán)構成的單價環(huán)狀芳烴基團，其中至少一個環(huán)是芳香性的。
芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基、茚基、蒽醌基等。優(yōu)選的芳基是苯基。
“雜芳基”是指含有一個或多個在環(huán)內(nèi)含有一個、兩個或三個雜原子(選自氮、氧或硫)的環(huán)的單價芳香族碳環(huán)基團。雜芳基的例子包括但不限于咪唑基、異_唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、萘啶基等。優(yōu)選的雜芳基是異_唑基和吡啶基。
術語“可藥用酸性加成鹽”包括與無機和有機酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等所形成的鹽。
本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可通過本領域已知的、如方案1至14和實施例1至421所描述的方法、例如通過以下所述的方法制得，該方法包括a)將式II化合物
與式III化合物反應NHR4R5III以生成式I化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5具有以上所給出的含義，或者b)將式IV化合物 與下式化合物反應R1-B(OH)2或 或R1-ZnCl以生成式I化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5具有以上所給出的含義，并且，如果需要的話，在以上所給出的定義內(nèi)改變一個或多個取代基R1-R5，并且，如果需要的話，將得到的化合物轉化成可藥用酸加成鹽。
式I化合物通常按照以下方法制得a)向式II化合物、例如N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和式III的胺、例如L-脯氨醇的二甲基亞砜溶液中加入Na2CO3或K2CO3并將溶液在120-150℃下攪拌約22小時。冷卻至室溫后，將溶液用常規(guī)方法進行后處理，或者b)將式IV化合物、2-氯苯基硼酸、乙酸鈀(II)、三苯基膦、碳酸鈉和二甲氧基乙烷的混合物在約80℃下加熱90分鐘，然后將反應混合物冷卻至室溫，進行后處理并純化。
鹽的形成按照已知的并且是本領域任何技術人員熟悉的方法在室溫下進行。不僅考慮與無機酸形成的鹽，而且還考慮與有機酸形成的鹽。鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等是所述鹽的例子。
下面的方案1-14更詳細地描述了式I化合物的制備。原料是記載于EP 1035115、WO 02/08232或WO 02/16324的已知化合物，或者它們可按照本領域已知的方法制得。此外，中間體1、2、3A-3L、4A-4L和5A-5I的制備在實驗部分進行了更詳細的描述。
在所述的方案中使用下列縮寫詞DMF N，N-二甲基甲酰胺TFA 三氟乙酸DME 乙二醇二甲基醚KHMDS 六甲基二硅氮烷基鉀DMSO二甲基亞砜TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基-保護基THF 四氫呋喃Oxone 過一元硫酸鉀DEAD偶氮二甲酸二乙酯DIAD偶氮二甲酸二異丙酯
DMAP 4-(N，N-二甲基胺)吡啶RT室溫DBU 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯MW微波MCPBA 3-氯過苯甲酸方案1
方案2
方案3 方案4
方案5 方案6 方法7本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可通過以下方法制得將其中R4或R5含有-OH取代基的式I化合物進行反應， 以生成其中在-OH基團所連接的碳中心上絕對構型發(fā)生了反轉的式I化合物。這可以通過將其中R4或R5含有-OH取代基的式I化合物與三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯或二異丙酯和苯甲酸在THF中反應，然后用甲醇鈉或氫氧化鈉在甲醇中處理來進行。
方案8
方案9
方案10 方案11
方案12 方案13 方案14 方法15本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可通過以下方法制得將其中R4或R5含有-OH取代基的式I化合物進行反應
以生成其中在-OH基團所連接的碳中心上絕對構型發(fā)生了反轉并且其中的-OH基團轉化成了-S-烷基、-S(O)-烷基或S(O)2-烷基的式I化合物，該反應采用如下方法進行通過與甲磺酰氯和三乙基胺在二氯甲烷中反應將-OH基團首先轉化成-OS(O)2CH3基團。通過用硫代烷烴的鹽例如甲硫醇鈉在甲醇或DMF中進行處理將-OS(O)2CH3基團進一步轉化成-S-烷基。通過用Oxone在甲醇中或者用MCPBA在二氯甲烷中進行處理將-S-烷基氧化成-S(O)-烷基。可將含有-S(O)-烷基的式I化合物分離，或者不經(jīng)分離，通過用Oxone在甲醇中或者用MCPBA在二氯甲烷中進行處理將其進一步氧化成含有-S(O)2-烷基的化合物(實施例331和388)。
方法16本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可通過以下方法制得將其中R4或R5含有-OH取代基的式I化合物進行反應 以生成其中在-OH基團所連接的碳中心上絕對構型發(fā)生了反轉并且其中的-OH基團轉化成了-S(O)2-NR′R″基團的式I化合物，該反應采用如下方法進行通過與三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和硫代乙酸在THF中反應將-OH基團轉化成-SC(O)CH3基團。通過與過氧化氫水溶液在乙酸中反應將-SC(O)CH3基團氧化成-SO3H基團。將含有-SO3H的化合物依次用草酰氯和催化量的DMF的二氯甲烷溶液和胺進行處理以形成其中R4或R5含有-S(O)2-NR′R″基團的式I化合物。
正如上文所提到的那樣，式I化合物及其可藥用加成鹽具有有價值的藥理學性能。已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物是神經(jīng)激肽1和3受體的雙重拮抗劑。
按照以下給出的試驗研究該化合物。
NK1試驗化合物對NK1受體的親和性通過人類NK1受體在感染有人類NK1受體(利用Semliki病毒表達系統(tǒng))并且用[3H]物質P放射標記(終濃度0.6nM)的CHO細胞內(nèi)進行評價。結合試驗在HEPES緩沖液(50mM，pH 7.4)中進行，該緩沖液含有BSA(0.04％)亮抑蛋白酶肽(16.8μg/ml)、MnCl2(3mM)和磷酰二肽(2μM)。結合試驗由250μl膜懸浮液(在96孔板內(nèi)，約1.5μg/孔)、0.125μl置換劑的緩沖液和125μl[3H]物質P組成。置換曲線至少用化合物的7種濃度進行確定。將試驗試管在室溫下保溫60分鐘，然后將該試管的內(nèi)含物在真空下通過GF/C過濾器快速過濾，該過濾器用PEI(0.3％)預浸漬60分鐘，用3×1ml HEPES緩沖液(50mM，pH 7.4)洗滌。通過閃爍計數(shù)測定保留在過濾器上的放射性。所有試驗均在至少2個獨立的實驗中重復進行。
NK3重組人類NK3(hNK3)受體親和性在96孔板試驗中利用[3H]SR142801(終濃度0.3nM)在10種濃度的競爭化合物或緩沖液存在下放射標記hNK3受體來進行確定。利用10μM SB222200確定非特異性結合。試驗緩沖液由Tris-HCl(50mM，pH 7.4)、BSA(0.1％)、MnCl2(4mM)和磷酰二肽(1μM)組成。使用hNK3受體的膜制備物(在96孔板中，約2.5μg/孔)引發(fā)反應并在室溫下保溫90分鐘。通過在真空下用GF/C過濾器快速過濾來終止試驗，該過濾器用PEI(0.3％)預浸漬90分鐘，用含有0.1％BSA的3×0.5ml冰冷的Tris緩沖液(50mM，pH 7.4)洗滌。通過閃爍計數(shù)測定保留在過濾器上的放射性。所有試驗均在至少2個獨立的實驗中重復進行。
將該化合物的活性描述于下表中




































式I化合物及其可藥用酸加成鹽可用作藥物例如以藥物制劑的形式用作藥物。所述的藥物制劑可口服給藥，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸液的形式給藥。然而，也可以直腸給藥，例如以栓劑的形式給藥，或者胃腸外給藥，例如以注射溶液的形式給藥。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可以與用于生產(chǎn)片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的藥用惰性的無機或有機賦形劑一起進行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作例如片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的賦形劑。
用于軟明膠膠囊的適宜賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
用于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的適宜賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液的適宜賦形劑是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓劑的適宜賦形劑是例如天然的或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可含有其它治療上有價值的物質。
劑量可以在寬限度內(nèi)變化，當然，在每一具體病例中都應適合個體的需要。一般地，在口服給藥的情況下，日劑量為約10至1000mg/人的通式I化合物應該是適當?shù)?，當然，在需要時也可以超過上面的上限。
下面的實施例用于解釋本發(fā)明而不是對其進行限制。所有的溫度都是以攝氏度(℃)給出。
中間體1(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向1.00g(2.82mmol)(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的10mlDMF溶液中于-10℃下加入0.12g(3.1mmol)氫化鈉(60％的礦物油溶液)((6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的制備已記載于US2002/0022624A1)。將反應混合物升溫至室溫。1小時后，將混合物冷卻至-10℃，然后在5分鐘內(nèi)加入0.44ml(7.1mmol)碘甲烷。將反應混合物升溫至室溫。在室溫下放置2.5小時后，通過加入10ml NaHCO3飽和水溶液終止反應，將混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯＝4∶1)得到1.06g(100％)無色油狀標題化合物。
MS m/e(％)368(M+，1)。
中間體2(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺 向8.65g(19.6mmol)(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的20ml二氯甲烷溶液中于0℃下加入20.0ml(261mmol)三氟乙酸。在室溫下攪拌2小時后，將反應混合物真空濃縮。將殘余物用50ml飽和碳酸鈉溶液處理并用75ml乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機層用50ml鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到6.1g(87％)淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)268(M+，1)。
中間體3A[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
將6.05g(19.3mmol)(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺、23.6g(23.6mmol)2-氯苯基硼酸、441mg(1.96mmol)乙酸鈀(II)、1.03g(3.93mmol)三苯基膦、47.1ml 2N碳酸鈉溶液和50ml 1，2-二甲氧基乙烷的混合物在80℃下加熱90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫并用100ml乙酸乙酯稀釋。分離出水層并用100ml乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，然后通過快速色譜純化得到4.1g(83％)淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)253(M+H+，100)。
中間體3B[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-甲基-胺 按照以上制備[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用2-溴苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以86％的收率得到褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)297(M+H+，85)。
中間體3C[6-氯-4-(2-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺 按照以上制備[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用2-氯-4-氟苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以69％的收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)271(M+H+，100)。
中間體3D[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺 按照以上制備[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用4-氟-2-甲基-苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以80％的收率得到橙色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)251(M+H+，100)。
中間體3E[6-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺 按照以上制備[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用3-氟-2-甲基-苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)251(M+H+，100)。
中間體3F[6-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
按照以上制備[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用5-氟-2-甲基-苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)251(M+H+，100)。
中間體3G(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-甲基-胺 按照以上制備[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用鄰甲苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以92％的收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)233(M+H+，100)。
中間體3H[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺 按照以上制備[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用2，4-二氯苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以70％的收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)287(M+H+，100)。
中間體3I[6-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺 按照以上制備[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用3，4-二氯苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以68％的收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)287(M+H+，100)。
中間體3J[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺 按照以上制備[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用4-氟苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸以可比收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)237(M+H+，100)。
中間體3K[6-氯-4-(3-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺a)3-氯-2-甲基-苯基硼酸
在-78℃及氬氣下，向10.0g(48.7mmol)2-溴-6-氯甲苯和11.3ml(48.7mmol)硼酸三異丙酯的90ml干燥THF溶液中滴加30ml(49mmol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液。45分鐘后，將反應混合物升溫至室溫。通過加入5ml水終止反應，然后真空蒸發(fā)溶劑。加入1M鹽酸水溶液，然后用四份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。用庚烷結晶得到5.08g (61％)白色固體狀標題化合物。
b)[6-氯-4-(3-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺 按照以上制備[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(中間體3A)所述的方法用3-氯-2-甲基-苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到米白色固體狀標題化合物。
中間體3L{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-苯基]-6-氯-吡啶-3-基}-甲基-胺a)[2-(2-氯-5-甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基]-甲醇 按照以上制備[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用2-(羥基甲基)苯硼酸代替2-氯苯基硼酸以可比收率得到黃色油狀標題化合物。
MS m/e(％)249(M+H+，100)。
b){4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-苯基]-6-氯-吡啶-3-基}-甲基-胺 按照制備(S)-4-芐基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-嗎啉(實施例174a))所述的方法用[2-(2-氯-5-甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基]-甲醇代替(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇再經(jīng)萃取后以定量收率得到黃色油狀粗品標題化合物。
MS m/e(％)363(M+H+，100)。
中間體4A2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺 向20g(79mmol)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺的200ml四氫呋喃溶液中于0℃下滴加113ml(94.8mmol)0.91M二(三甲基甲硅烷基)氨化鉀的四氫呋喃溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。冷卻至0℃后，滴加27.7g(86.9mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。將反應混合物升溫至室溫并在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用220ml 1N碳酸氫鈉溶液處理，用三份200ml乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，用150ml二乙醚研制得到34.6g(82％)白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)535(M+H+，100)。
中間體4B2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺 按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-甲基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并經(jīng)快速色譜純化后以68％的收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)579(M+H+，98)。
中間體4C2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺 按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用[6-氯-4-(2-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并經(jīng)快速色譜純化后以52％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)553(M+H+，100)。
中間體4D2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺 按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并經(jīng)快速色譜純化后以87％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)533(M+H+，100)。
中間體4E2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺 按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用[6-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并經(jīng)快速色譜純化后以78％的收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)533(M+H+，100)。
中間體4F2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺 按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用[6-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)533(M+H+，100)。
中間體4G2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺 按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-甲基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并經(jīng)快速色譜純化后以78％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)514(M+，5)。
中間體4H2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺 按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并經(jīng)快速色譜純化后以57％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)569(M+H+，100)。
中間體4I2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺 按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用[6-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并經(jīng)快速色譜純化后以45％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)569(M+H+，100)。
中間體4J2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺 按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用[6-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并經(jīng)快速色譜純化后以92％的收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)519(M+H+，100)。
中間體4K2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(3-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺 按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(中間體4A)所述的方法用[6-氯-4-(3-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并經(jīng)快速色譜純化后以49％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)549(M+H+，100)。
中間體4L2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)苯基]-6-氯-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺 按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-苯基]-6-氯-吡啶-3-基}-甲基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并經(jīng)快速色譜純化后以76％的收率得到淺黃色油狀標題化合物。
MS m/e(％)645(M+H+，100)。
中間體5A2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯a)2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯將18.2g(82.8mmol)(3，5-二氯-苯基)-乙酸甲酯的15ml THF溶液于-20℃下加入到二異丙基氨化鋰的THF溶液中(通過將49.7ml(99.4mmol)2M二異丙基氨化鋰的THF/庚烷/乙基苯溶液加入到125ml THF中來得到)。攪拌45分鐘后，在相同的溫度下于30分鐘內(nèi)加入6.3ml(99.4mmol)碘甲烷的12ml THF溶液。向該溶液中于-20℃下補加49.7ml(99.4mmol)二異丙基氨化鋰的THF/庚烷/乙基苯溶液(2M)，然后加入6.3ml(99.4mmol)碘甲烷的12ml THF溶液。在室溫下攪拌2小時后，將溶液倒入500ml 2N鹽酸溶液中并用300ml CH2Cl2萃取三次。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(SiO2，CH2Cl2/己烷1∶2)得到淺黃色油狀的17.0g(83％)2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯。
MS m/e(％)246(M+，38)，187(100)。
b)2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酸向9.0g(36mmol)2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯的40ml乙醇溶液中加入40ml 2N氫氧化鈉溶液。在室溫下攪拌4小時后，加入150ml水并將溶液用200ml Et2O洗滌兩次。將水相用25％鹽酸溶液酸化，然后用150mlCH2Cl2萃取三次。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)得到米白色固體狀的8.3g(97％)2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酸。
MS m/e(％)232(M+，28)，187(100)。
c)2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯向8.3g(35.6mmol)2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酸在80ml CH2Cl2和4滴DMF中的溶液中于0℃下加入6.1ml(71.2mmol)草酰氯，然后將形成的混合物攪拌12小時。蒸發(fā)溶劑后得到淺黃色油狀的8.3g(93％)2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯，其不經(jīng)進一步純化即可使用。
中間體5B2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯按照與2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯所述的相類似的方式在步驟a)中使用(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯得到黃色油狀標題化合物。
中間體5C2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰氯按照與2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯所述的相類似的方式在步驟a)中使用(3-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯得到黃色油狀標題化合物。
中間體5D2-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙酰氯按照與2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯所述的相類似的方式在步驟a)中使用(3，5-二氟-苯基)-乙酸甲酯得到黃色油狀標題化合物。
中間體5E2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯按照與2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯所述的相類似的方式在步驟a)中使用(3-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯得到黃色油狀標題化合物。
中間體5F2-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯按照與2-(3，5-氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯所述的相類似的方式在步驟a)中使用(3，5-二甲基-苯基)-乙酸甲酯得到黃色油狀標題化合物。
中間體5G2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯按照WO 0279134A1所述的方法得到標題化合物。
中間體5H2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯按照與2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯所述的相類似的方式在步驟a)中使用(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸乙酯得到淺紅色油狀標題化合物。
中間體5I2-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酰氯按照與2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯所述的相類似的方式在步驟a)中使用(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酸乙酯得到淺黃色油狀標題化合物。
實施例1N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺a)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺向1.20g(4.74mmol)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和1.43g(5.68mmol)2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯的20ml甲苯溶液中加入1.27g(10.42mmol)4-二甲基氨基吡啶，然后將形成的溶液在120℃下攪拌48小時。冷卻至室溫后，將溶液倒入100ml 0.5N NaHCO3溶液中并用50mlCH2Cl2萃取三次。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1)得到1.90g(85％)白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)469.1(M+H+，100)。
b)N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺將0.14g(0.29mmol)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和4ml乙醇胺的溶液在130℃下攪拌9小時。冷卻至室溫后，將溶液倒入20ml 0.5N NaHCO3溶液中并用30ml CH2Cl2萃取三次。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯1∶3)得到0.08g(54％)白色泡沫狀標題化合物。MS m/e(％)492.2(M+H+，100)。
實施例2(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺向0.15g(0.32mmol)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和0.25g(2.47mmol)L-脯氨醇的2ml二甲基亞砜溶液中加入0.2g(1.55mmol)Na2CO3，然后將溶液在130℃下攪拌22小時。冷卻至室溫后，將溶液倒入20ml 0.5N NaHCO3溶液中并用30ml CH2Cl2萃取三次。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯1∶2)得到0.15g(87％)白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)532.2(M+H+，100)。
實施例3(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺向0.15g(0.32mmol)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和0.25g(2.13mmol)(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷的2ml二甲基亞砜溶液中加入0.2g(1.55mmol)Na2CO3，然后將溶液在130℃下攪拌9小時。冷卻至室溫后，將溶液倒入20ml 0.5N NaHCO3溶液中并用30ml CH2Cl2萃取三次。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯1∶2)得到0.05g(31％)白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)548.3(M+H+，100)。
實施例4(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺a)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1a)所述的相類似的方式從[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)485.3(M+H+，100)。
b)(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)550.3(M+H+，100)。
實施例5(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)566.3(M+H+，100)。
實施例6(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-異丁酰胺a)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1a)所述的相類似的方式從[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和2-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)435.2(M+H+，100)。
b)(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)516.3(M+H+，100)。
實施例7(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
a)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1a)所述的相類似的方式從[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)463.2(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)528.2(M+H+，100)。
實施例8(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)544.3(M+H+，100)。
實施例9(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺a)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1a)所述的相類似的方式從[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和2-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)427.1(M+H+，100)。
b)(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)492.3(M+H+，100)。
實施例10(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)508.3(M+H+，100)。
實施例11(S)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1a)所述的相類似的方式從(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-甲基-胺和2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)449.2(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)512.4(M+H+，100)。
實施例12(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)528.3(M+H+，100)。
實施例13(S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1a)所述的相類似的方式從(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-甲基-胺和2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)465.2(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)530.2(M+H+，100)。
實施例14(2R，4S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到橙色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)546.3(M+H+，100)。
實施例15(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-氟-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1a)所述的相類似的方式從(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-甲基-胺和2-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)415.2(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)480.2(M+H+，100)。
實施例16(2S，4R)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到橙色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)496.4(M+H+，100)。
實施例17(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1a)所述的相類似的方式從(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-甲基-胺和2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)443.1(M+Ht，100)。
b)(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)508.2(M+H+，100)。
實施例18(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)524.3(M+H+，100)。
實施例19(S)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照實施例1a)所述的方法從(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-甲基-胺和2-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)407.1(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基異丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)472.3(M+H+，100)。
實施例20(2S，4R)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)488.3(M+H+，100)。
實施例212-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照實施例1a)所述的方法從[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)464.1(M+，5)。
b)2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1b)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯苯基)-N-甲基-異丁酰胺和乙醇胺得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)490.2(M+H+，100)。
實施例22(S)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯苯基)-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)530.2(M+H+，100)。
實施例23(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)546.2(M+H+，100)。
實施例24(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺a)N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1a)所述的相類似的方式從[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)483.2(M+H+，100)。
b)(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)548.4(M+H+，100)。
實施例25(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)564.4(M+H+，100)。
實施例26(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-異丁酰胺a)N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-異丁酰胺按照與實施例1a)所述的相類似的方式從[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰氯得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)465.4(M+H+，100)。
b)(S)-N-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-異丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)530.3(M+H+，100)。
實施例27(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基吡咯烷得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)546.3(M+H+，100)。
實施例28(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
a)N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1a)所述的相類似的方式從[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和2-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)433.3(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)498.3(M+H+，100)。
實施例29(2S，4R)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)513.2(M+)，482.2(100)。
實施例30(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1a)所述的相類似的方式從[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到蠟樣固體狀標題化合物。
MS m/e(％)461.1(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)526.2(M+H+，100)。
實施例31(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)542.2(M+H+，100)。
實施例32(S)-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1a)所述的相類似的方式從[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和2-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)425.2(M+H+，100)。
b)(S)-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)490.4(M+H+，100)。
實施例33(2S，4R)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基苯基)-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)506.3(M+H+，100)。
實施例34(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-羥基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺向1.10g(2.37mmol)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺的20ml CH2Cl2溶液中于0℃下加入4.74ml(4.74mmol)BBr3(1M的CH2Cl2溶液)。將反應混合物升溫至室溫室溫，然后攪拌6小時。加入50ml水后將混合物用60ml CH2Cl2萃取三次。將殘余物通過快速色譜純化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯4∶1)得到0.70g(65％)白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)449.1(M+H+，100)。
b)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺向0.700g(1.56mmol)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-羥基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.215g(1.56mmol)K2CO3和0.2ml(1.56mmol)氯代二氟乙酸乙酯，然后將形成的懸浮液在65℃下加熱15小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入75ml水中，然后用80ml CH2Cl2萃取三次。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯4∶1)得到0.38g(49％)白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)499.1(M+H+，100)。
c)(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)564.2(M+H+，100)。
實施例35(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)580.5(M+H+，100)。
實施例36(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
a)2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例34a)、b)所述的相類似的方式從2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)479.1(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)544.3(M+H+，100)。
實施例37(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)560.3(M+H+，100)。
實施例38(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例34a)、b)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)497.1(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2S-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)562.2(M+H+，100)。
實施例39(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到淺褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)578.3(M+H+，100)。
實施例40(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺將30mg(0.056mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、200mg(1.27mmol)(2S，4S)-4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷和0.2ml二甲基亞砜的混合物在130℃下加熱24小時。冷卻至室溫后，通過自動制備型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶劑梯度5-95％CH3CN的0.1％TFA水溶液，6.0分鐘，λ＝230nm，流速40ml/分鐘)分離得到22mg(59％)白色固體狀標題化合物。
(2S，4S)-4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷可通過Terry Rosen，DanielT.W.Chu，Isabella M.Lico，Isabella M.Lico，Prabhavathi B.Fernandes，Kennan Marsh，Linus Shen，Valerie G.Cepa，Andre G.Pernet，J.Med.Chem.1988，31，1598所述的方法得到。
MS m/e(％)657(M+H+)。
實施例41(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從D-脯氨醇以8％的收率得到淺灰色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)600(M+H+)。
實施例42(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從L-脯氨醇以49％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)600(M+H+)。
實施例43(S)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從(S)-3-乙酰氨基吡咯烷以42％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)627(M+H+)。
實施例44(R)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從(R)-3-乙酰氨基吡咯烷以56％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)627(M+H+)。
實施例45(RS)-N-[6-[3-(乙?；?乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從(RS)-3-(N-乙?；?N-乙基氨基)吡咯烷以54％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)655(M+H+)。
實施例46(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從(S)-3-吡咯烷醇以7％的收率得到淺灰色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)586(M+H+)。
實施例47(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從(R)-3-吡咯烷醇以30％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)586(M+H+)。
實施例48(3R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羥基吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從(3R，4S)-吡咯烷-3，4-二醇以47％的收率得到白色固體狀標題化合物。
(3R，4S)-吡咯烷-3，4-二醇可通過Albert Defoin，Joaquim Pires，JaquesStreith，Helv.Chim.Acta 1991，74，1653所述的方法得到。
MS m/e(％)602(M+H+)。
實施例49(3R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二醇以61％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)602(M+H+)。
實施例50(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從(RS)-3-哌啶醇以55％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)600(M+H+)。
實施例512-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從4-羥基哌啶以47％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)600(M+H+)。
實施例522-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從4-(羥基甲基)-哌啶以43％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+)。
實施例53(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-(2-羥基-乙基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從(RS)-2-哌啶-2-基-乙醇以5％的收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)628(M+H+)。
實施例542-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從N-甲基乙醇胺以54％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)574(M+H+)。
實施例552-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從2-乙基氨基-乙醇以50％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)588(M+H+)。
實施例562-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-丙基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從N-丙基乙醇胺以34％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)602(M+H+)。
實施例572-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[丁基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從N-丁基乙醇胺以37％的收率得到無色蠟樣固體狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+)。
實施例58(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[(2，3-二羥基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從(RS)-2，3-二羥基-N-甲基丙基胺以48％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)604(M+H+)。
實施例59(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(1-羥基甲基-3-甲基-丁基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從L-亮氨醇以42％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+)。
實施例60反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從反式-4-氨基環(huán)己醇以42％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+)。
實施例61N-[6-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從1-乙?；哙阂?2％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)627(M+H+)。
實施例622-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從1-環(huán)丙基羰基哌嗪以32％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)653(M+H+)。
實施例63N-[6-(4-乙?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從1-乙?；哌哙阂?0％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)641(M+H+)。
實施例64(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷以54％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)653(M+H+)。
實施例65(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從(S)-(-)-3-(二甲基氨基)吡咯烷以56％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)613(M+H+)。
實施例66(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法從(RS)-3-甲基磺?；量┩橐?7％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)648(M+H+)。
實施例672-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將28.6g(56mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、50ml二甲基亞砜和50ml(830mmol)乙醇胺的混合物在140℃下攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫，用200ml乙酸乙酯稀釋并用200ml 1N碳酸鈉溶液和100ml水洗滌。將水層用兩份200ml乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物用150ml二異丙基醚和150ml庚烷的混合物結晶得到29.1g(93％)白色結晶狀標題化合物。M.p.117-118℃。
MS m/e(％)560(M+H+，100)。
實施例682-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以28％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)558(M+H+，100)。
實施例692-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以48％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)578(M+H+，100)。
實施例702-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以91％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)594(M+H+，100)。
實施例71(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用(S)-1-氨基-2-丙醇代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以78％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)608(M+H+，100)。
實施例72(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(S)-1-氨基-2-丙醇代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以65％的收率得到米白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)574(M+H+，100)。
實施例73(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(R)-1-氨基-2-丙醇代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以84％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)574(M+H+，100)。
實施例74(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(RS)-1-氨基-2-丙醇代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以79％的收率得到淺褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)574(M+H+，100)。
實施例752-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-2-甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-氧代-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向457mg(3.60mmol)草酰氯的17ml二氯甲烷溶液中在-75℃下于5分鐘內(nèi)滴加562mg(7.20mmol)二甲基亞砜的5ml二氯甲烷溶液。攪拌5分鐘后，于-65℃下滴加1.72g(3.00mmol)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的5ml二氯甲烷溶液。在-70℃下繼續(xù)攪拌1小時，然后加入2.6ml(15mmol)乙基二異丙基胺。在室溫下攪拌3小時后，將反應混合物用20ml二氯甲烷稀釋并用20ml水、20ml 1N鹽酸溶液和20ml飽和碳酸鈉溶液洗滌。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，然后通過快速色譜純化得到1.45g(85％)白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)572(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-2-甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向100mg(0.175mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-氧代-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的1ml四氫呋喃溶液中于室溫下加入3N-甲基溴化鎂的二乙醚溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后在65℃下攪拌3小時。冷卻至室溫后，將幾滴1N鹽酸水溶液加入到反應混合物中，然后用二氯甲烷萃取并用飽和碳酸鈉溶液洗滌。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，然后通過快速色譜純化得到51mg(50％)白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)588(M+H+，100)。
實施例762-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丁基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用1-氨基-2-丁醇代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以55％的收率得到黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)588(M+H+，100)。
實施例77(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(S)-1-氨基-2-丙醇代替乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以59％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)572(M+H+，100)。
實施例78(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以100％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)590(M+H+，100)。
實施例79(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用L-丙氨醇代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以14％的收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)574(M+H+，100)。
實施例80(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(R)-2-氨基-1-丙醇代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以24％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)574(M+H+，100)。
實施例812-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-氨基-1，3-丙二醇代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以34％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)590(M+H+，100)。
實施例82N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用二乙醇胺代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以41％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)604(M+H+，100)。
實施例83N-{6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用二乙醇胺代替乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以55％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)584(M+H+，100)。
實施例84N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用二乙醇胺代替乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以52％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)602(M+H+，100)。
實施例852-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-(3-羥基-丙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用3-(2-羥基乙基氨基)-1-丙醇代替乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以15％的收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+，100)。
實施例86N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用二乙醇胺代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以48％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)638(M+H+，100)。
實施例87N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺并且用二乙醇胺代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以65％的收率得到黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)638(M+H+，100)。
實施例88N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用二乙醇胺代替乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以68％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)588(M+H+，100)。
實施例892-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲硫基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(甲硫基)乙基胺代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以30％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)590(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將50mg(0.087mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲硫基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和130mg(0.212mmol)單過硫酸鉀三聚鹽在1ml甲醇中的混合物于室溫下攪拌3天。將反應用1ml 38％亞硫酸氫鈉溶液終止。將混合物用3ml飽和碳酸鈉溶液處理并用三份5ml乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮然后通過快速色譜純化得到29mg(55％)白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)622(M+H+，100)。
實施例90N-[6-(2-乙?；被?乙基氨基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用N-乙?；叶反嬉掖及凡⒔?jīng)快速色譜純化后以65％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)601(M+H+，100)。
實施例91反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用反式-4-氨基環(huán)己醇代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以42％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)648(M+H+，100)。
實施例92反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用反式-4-氨基環(huán)己醇代替乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以23％的收率得到淺褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)612(M+H+，100)。
實施例93(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用D-脯氨醇代替乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以58％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)598(M+H+，100)。
實施例94(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用D-脯氨醇代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以96％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)634(M+H+，100)。
實施例95(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用D-脯氨醇代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以97％的收率得到黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)634(M+H+，100)。
實施例96(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2R，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以76％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+，100)。
實施例97(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以62％的收率得到米白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+，100)。
實施例982-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用氮雜環(huán)丁烷-3-醇代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以23％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)572(M+H+，100)。
實施例99(S)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(S)-3-乙酰氨基吡咯烷代替乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以58％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)625(M+H+，100)。
實施例100(R)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(R)-3-乙酰氨基吡咯烷代替乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以75％的收率得到米白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)625(M+H+，100)。
實施例101(R)-N-[6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺向146mg(0.234mmol)(R)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺的5ml四氫呋喃溶液中于室溫下滴加0.31ml(0.28mmol)0.91N二(三甲基甲硅烷基)氨化鉀的四氫呋喃溶液。在室溫下攪拌30分鐘后，加入43mg(30mmol)碘甲烷。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然后用10ml乙酸乙酯稀釋并用10ml飽和碳酸鈉溶液洗滌。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，然后通過快速色譜純化得到130mg(87％)白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)639(M+H+，100)。
實施例102(R)-N-[6-[3-(乙?；?乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-N-[6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用碘乙烷代替碘甲烷并經(jīng)快速色譜純化后以41％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)653(M+H+，100)。
實施例103(S)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺將975mg(1.83mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、1.26g(9.15mmol)碳酸鉀和800mg(3.66mmol)(S)-3-(三氟乙酰氨基)吡咯烷鹽酸鹽在10ml二甲基亞砜中的混合物于130℃下攪拌52小時。冷卻至室溫后，將反應混合物用30ml叔丁基甲基醚稀釋并用20ml水和10ml飽和碳酸鈉水溶液洗滌。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物溶于25ml 2N氨的乙醇溶液。將溶液在室溫下攪拌18小時。將反應混合物濃縮，然后通過快速色譜純化得到640mg(60％)淺褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)583(M+H+，100)。
實施例104(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；被?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向600mg(1.03mmol)(S)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺的6ml二氯甲烷溶液中加入6mg(0.05mmol)4-(N，N二甲基氨基)吡啶、266mg(2.06mmol)N，N-二異丙基乙基胺和153mg(1.34mmol)甲磺酰氯。在室溫下攪拌18小時后，將反應混合物用20ml二氯甲烷稀釋并用20ml飽和碳酸鈉水溶液洗滌。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，濃縮，然后通過快速色譜純化得到553mg(81％)米白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)659([M-H+]-，100)。
實施例105(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-N-[6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；被?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(R)-N-[6-(3-乙酰氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以48％的收率得到米白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)675(M+H+，100)。
實施例106(S)-(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[3-(乙基-甲磺?；?氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向150mg(0.227mmol)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；被?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的1ml二甲基甲酰胺溶液中加入14mg(0.35mmol)氫化鈉(60％的礦物油分散液)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入22mg(0.27mmol)碘乙烷。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然后用10ml叔丁基甲基醚萃取，用20ml水和10ml飽和碳酸鈉水溶液洗滌。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，濃縮，然后通過快速色譜純化得到86mg(55％)米白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)689(M+H+，100)。
實施例107(S)-N-[6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-N-[6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(S)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺代替(R)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以62％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)639(M+H+，100)。
實施例108(S)-N-[6-[3-(乙?；?乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-N-[6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(S)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺代替(R)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺并且用碘乙烷代替碘甲烷并經(jīng)快速色譜純化后以59％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)639(M+H+，100)。
實施例109(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(S)-3-羥基吡咯烷代替乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以62％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)584(M+H+，100)。
實施例110(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(RS)-3-羥基吡咯烷醇代替乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以73％的收率得到米白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)584(M+H+，100)。
實施例1112-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-氧代-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以73％的收率得到米白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)582(M+H+，100)。
實施例112N-[4-氨基-4′-(2-氯-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-氧代-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以72％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)598(M+H+，100)。
b)N-[4-氨基-4′-(2-氯-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺向752mg(1.26mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺的7ml甲醇溶液中于室溫下加入970mg(12.6mmol)乙酸銨。將混合物在該溫度下攪拌5分鐘，冷卻至0℃，然后用119mg(1.89mmol)氰基硼氫化鈉處理。將反應混合物在5小時內(nèi)緩慢升溫至室溫，然后用20ml乙酸乙酯稀釋，用10ml鹽水洗滌，然后用20ml乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮然后通過快速色譜純化得到480mg(64％)白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)600(M+H+，100)。
實施例1132-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲磺?；被?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；被?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用N-[4-氨基-4′-(2-氯-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺代替(S)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以16％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)677(M+H+，100)。
實施例114N-[4-乙?；被?4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用4-羥基哌啶代替乙醇胺并經(jīng)快速色譜純化后以93％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)598(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]吡啶基-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-氧代-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以96％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)596(M+H+，100)。
c)N-[4-氨基-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備N-[4-氨基-4′-(2-氯-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以45％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)597(M+H+，100)。
d)N-[4-乙?；被?4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺向80mg(0.13mmol)N-[4-氨基-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和26mg(0.20mmol)N，N-二異丙基乙基胺的3ml二氯甲烷溶液中在0℃下加入12mg(0.15mmol)乙酰氯。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物用10ml二氯甲烷稀釋并用10ml飽和碳酸鈉水溶液洗滌。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，濃縮，然后通過快速色譜純化得到82mg(95％)白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)639(M+H+，100)。
實施例1152-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺將0.10g(0.20mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和0.45g(6.0mmol)2-(甲基氨基)乙醇的混合物在140℃下攪拌6小時。冷卻至室溫后，將反應混合物在水和叔丁基甲基醚之間進行分配并用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用飽和氯化銨水溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。進行快速柱色譜得到87mg(78％)淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)558(M+H+，100)。
實施例1162-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(乙基氨基)乙醇代替2-(甲基氨基)乙醇并經(jīng)快速色譜純化后以23％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)572(M+H+，100)。
實施例1172-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以87％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)554(M+H+，100)。
實施例1182-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{6-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用2-(乙基氨基)乙醇代替2-(甲基氨基)乙醇并經(jīng)快速色譜純化后以91％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)568(M+H+，100)。
實施例1192-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-丙基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用2-(丙基氨基)乙醇代替2-(甲基氨基)乙醇并經(jīng)快速色譜純化后以72％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)568(M+H+，100)。
實施例120(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-丙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用(S)-1-氨基-2-丙醇代替2-(甲基氨基)乙醇并經(jīng)快速色譜純化后以55％的收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)554(M+H+，100)。
實施例121N-{6-[二-(2-羥基-丙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用二-(2-羥基丙基)胺代替2-(甲基氨基)乙醇并經(jīng)快速色譜純化后以51％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)612(M+H+，100)。
實施例122(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用(S)-3-氨基-1，2-丙二醇代替2-(甲基氨基)乙醇并經(jīng)快速色譜純化后以76％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)570(M+H+，100)。
實施例123(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用(R)-3-氨基-1，2-丙二醇代替2-(甲基氨基)乙醇并經(jīng)快速色譜純化后以74％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)570(M+H+，100)。
實施例124N-[6-二-(2-羥基-丙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用二-(2-羥基丙基)胺代替2-(甲基氨基)乙醇并經(jīng)快速色譜純化后以71％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)632(M+H+，100)。
實施例125(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用(S)-3-氨基-1，2-丙二醇代替2-(甲基氨基)乙醇并經(jīng)快速色譜純化后以73％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)590(M+H+，100)。
實施例126(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用(R)-3-氨基-1，2-丙二醇代替2-(甲基氨基)乙醇并經(jīng)快速色譜純化后以65％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)590(M+H+，100)。
實施例127N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用2-(2-羥基-乙基氨基)-乙醇代替2-(甲基氨基)乙醇并經(jīng)快速色譜純化后以34％的收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)602(M+H+，100)。
實施例128N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用2-(2-羥基-乙基氨基)-乙醇代替2-(甲基氨基)乙醇并經(jīng)快速色譜純化后以9％的收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)602(M+H+，100)。
實施例129(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將800mg(1.38mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、4ml二甲基亞砜和1.15g(6.9mmol)(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷的混合物在130℃下攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫，用100ml乙酸乙酯稀釋并用200ml 1N碳酸鈉溶液和100ml水洗滌。將合并的水層用100ml乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過快速色譜純化得到434mg(48％)黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)660(M+H+，100)。
實施例130(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2R，3S)-2-(羥基甲基)-3-羥基吡咯烷代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以27％的收率得到黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)660(M+H+，100)。
實施例131(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(S)-1-氨基-2-丙醇代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以52％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)618(M+H+，89)。
實施例132反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用反式-4-氨基環(huán)己醇代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以39％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)658(M+H+，83)。
實施例133(S)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(S)-乙酰氨基吡咯烷代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以67％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)671(M+H+，100)。
實施例134N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用二乙醇胺代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以23％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)648(M+H+，100)。
實施例135(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以61％的收率得到黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)650(M+H+，100)。
實施例136(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以50％的收率得到黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)650(M+H+，100)。
實施例137(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用(2R，3S)-2-羥基甲基-吡咯烷-3-醇代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以45％的收率得到黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)650(M+H+，100)。
實施例138(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用(2R，3S)-2-(羥基甲基)-3-羥基吡咯烷代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以26％的收率得到米白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+，100)。
實施例139(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用(2R，4S)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以67％的收率得到米白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+，100)。
實施例140(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用(2S，4S)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以50％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+，100)。
實施例141(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4’-(2-氯-苯基)-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-5’-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用(RS)-2-哌啶甲醇代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以45％的收率得到米白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例1422-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用5mol％4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和2-氨基-1，3-丙二醇代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以23％的收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)588(M+H+，100)。
實施例1432-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用2-氨基-1，3-丙二醇代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以55％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)570(M+H+，100)。
實施例144(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用5mol％4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和L-蘇氨醇代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以32％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)604(M+H+，100)。
實施例145(1R，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用5mol％4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和L-別-蘇氨醇代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以23％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)604(M+H+，100)。
實施例146(1S，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用5mol％4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和D-別-蘇氨醇代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以18％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)604(M+H+，100)。
實施例147(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用5mol％4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和D-蘇氨醇代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以4％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)604(M+H+，100)。
實施例1482-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[己基-(2-羥基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用2-(己基氨基)乙醇代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以39％的收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)644(M+H+，100)。
實施例1492-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-戊基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用2-(N-戊基氨基)乙醇代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以38％的收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)630(M+H+，100)。
實施例1502-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-(3-羥基-丙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用3-(羥基乙基氨基)-1-丙醇代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以26％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)618(M+H+，100)。
實施例151(1RS，2RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用5mol％4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和(1RS，2RS)-2-氨基環(huán)己醇代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以46％的收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例152(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(1R，2R)-N-[6-(2-芐氧基-環(huán)戊基氨基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用5mol％4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和(1R，2R)-2-芐氧基-環(huán)戊基胺代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以58％的收率得到褐色固體狀標題化合物。
b)(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向0.15g(0.22mmol)(1R，2R)-N-[6-(2-芐氧基-環(huán)戊基氨基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺的2ml二氯甲烷溶液中在室溫下加入0.87ml(0.87mmol)1M三氯化硼的二氯甲烷溶液。2小時后，加入2ml 1M鹽酸終止反應，用1M NaOH水溶液中和，然后用3份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速色譜得到60mg(46％)米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)600(M+H+，100)。
實施例153(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(1S，2S)-2-芐氧基-環(huán)戊基胺代替步驟a)中的(1R，2R)-2-芐氧基-環(huán)戊基胺經(jīng)兩個步驟以8％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)600(M+H+，100)。
實施例154(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用(1S，2S)-2-芐氧基-環(huán)戊基胺代替步驟a)中的(1R，2R)-2-芐氧基-環(huán)戊基胺經(jīng)兩個步驟以15％的收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)598(M+H+，100)。
實施例155(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將11.0g(20.6mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、14.3g(103mmol)碳酸鉀和12.2g(75.7mmol)(2R，3S)-2-(羥基甲基)-3-羥基吡咯烷在110ml二甲基亞砜中的混合物在130℃下攪拌68小時。將反應混合物用800ml乙酸乙酯稀釋并用800ml飽和碳酸鈉溶液、500ml水和750ml鹽水洗滌。將合并的水層用兩份800ml乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過快速色譜純化得到8.48g(67％)淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例156(2R，3R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和實施例157(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-2，5-二氫-吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向400mg(0.65mmol)(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的6.5ml四氫呋喃溶液中于0℃下加入0.67ml(3.26mmol)偶氮二甲酸二異丙酯和398mg(3.26mmol)苯甲酸。將反應混合物冷卻至-78℃，然后加入855mg(3.26mmol)三苯基膦。將反應混合物緩慢升溫至室溫過夜。加入75ml飽和碳酸鈉溶液，然后用兩份75ml叔丁基甲基醚萃取。將有機層用75ml鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，然后通過快速色譜純化。將殘余物溶于20ml甲醇并用0.1ml 5.5M甲醇鈉的甲醇溶液處理。在室溫下攪拌3小時后，將反應混合物真空濃縮。將殘余物溶于75ml二氯甲烷并用60ml水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后通過快速色譜純化得到白色泡沫狀的117mg(29％)(2R，3R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和白色泡沫狀的155mg(40％)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-2，5-二氫-吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。(2R，3R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺MS m/e(％)614(M+H+，100)。
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-2，5-二氫-吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺MS m/e(％)596(M+H+，100)。
實施例158(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷代替(2R，3S)-2-(羥基甲基)-3-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以66％的收率得到米白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例159(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(S)-2-吡咯烷-2-基-丙-2-醇代替(2R，3S)-2-(羥基甲基)-3-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以36％的收率得到淺褐色無定形狀標題化合物。
MS m/e(％)626(M+H+，100)。
實施例160(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用(R)-哌啶-2-基甲醇代替(2R，3S)-2-(羥基甲基)-3-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以14％的收率得到淺褐色樹膠狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例161(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(S)-哌啶-2-基-甲醇代替(2R，3S)-2-(羥基甲基)-3-羥基吡咯烷并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以15％的收率得到淺褐色油狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例1622-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-14-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用氮雜環(huán)丁烷-3-醇代替(2R，3S)-2-(羥基甲基)-3-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以65％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)570(M+H+，100)。
實施例1632-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用氮雜環(huán)丁烷-3-醇代替(2R，3S)-2-(羥基甲基)-3-羥基吡咯烷并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以62％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)552(M+H+，100)。
實施例1642-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(5-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2，3，6，7-四氫-(1H)-1，4-二氮雜_-5-(4H)-酮代替(2R，3S)-2-(羥基甲基)-3-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以36％的收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)611(M+H+，100)。
實施例165(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將0.20g(0.38mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、0.23g(2.3mmol)L-脯氨醇和0.15g(1.1mmol)碳酸鉀在0.5ml二甲基亞砜中的混合物在密封試管中于180℃以及微波照射下加熱30分鐘。冷卻至室溫后，將反應混合物用水稀釋并用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到0.18g(78％)米白色固體狀的標題化合物。
MS m/e(％)598(M+H+，100)。
實施例166(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以47％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)598(M+H+，100)。
實施例167(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以40％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)598(M+H+，100)。
實施例168(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用D-脯氨醇代替L-脯氨醇并經(jīng)快速色譜純化后以45％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)580(M+H+，100)。
實施例169(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷代替L-脯氨醇并經(jīng)快速色譜純化后以57％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)651(M+H+，100)。
實施例170(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用3-(甲基磺?；?吡咯烷代替L-脯氨醇并經(jīng)快速色譜純化后以48％的收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)646(M+H+，100)。
實施例171(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用(RS)-吡啶-3-基-甲醇代替L-脯氨醇并經(jīng)快速色譜純化后以84％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)600(M+H+，100)。
實施例1722-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基甲基-4’-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-5’-基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用4-(羥基甲基)哌啶代替L-脯氨醇并經(jīng)快速色譜純化后以54％的收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)594(M+H+，100)。
實施例173(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-丙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用(R)-1-氨基-2-丙醇代替L-脯氨醇并經(jīng)快速色譜純化后以30％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)554(M+H+，100)。
實施例174(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(S)-4-芐基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-嗎啉將1.00g(4.82mmol)(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇、0.80g(5.3mmol)叔丁基-氯-二甲基-硅烷和0.72g(0.11mmol)咪唑的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液在室溫下攪拌90分鐘。依次加入水和1M氫氧化鈉水溶液，然后用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機層用1M氫氧化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮得到1.54g(99.3％)無色油狀的粗品標題化合物。
MS m/e(％)322(M+H+，100)。
b)(S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-嗎啉將1.54g(4.79mmol)(S)-4-芐基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-嗎啉的24ml乙醇溶液通過三次抽空并用氬氣沖洗的循環(huán)而進行脫氧。加入0.5g鈀碳(10％)后，將反應容器抽空然后充滿氫氣。將反應混合物在室溫及氫氣氛下攪拌過夜。用decalite過濾，真空蒸發(fā)溶劑得到1.08g(97.4％)無色油狀粗品標題化合物。
MS m/e(％)232(M+H+，100)。
c)(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將0.30g(0.56mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、0.17g(0.73mmol)(S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-嗎啉、0.01g(0.03mmol)十六烷基三甲基溴化銨、0.029g(0.056mmol)二(三-叔丁基膦)鈀(0)、0.07ml NaOH 50％和3ml甲苯的混合物通過兩個凍融循環(huán)進行脫氣。將反應混合物在氬氣氛及90℃下加熱3小時。冷卻至室溫后，將混合物用水稀釋并用三份甲苯萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。將殘余物溶于10ml甲醇和0.5ml濃鹽酸水溶液的混合物。在室溫下攪拌90分鐘后，將反應混合物用0.5M氫氧化鈉水溶液中和并用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到0.10g(30％)米白色固體狀的標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例175(R)-(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以61％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)596(M+H+，100)。
實施例176(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(RS)-(4-芐基-嗎啉-2-基)-甲醇代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)596(M+H+，100)。
實施例177(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(RS)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-硫代嗎啉按照以上制備(S)-4-芐基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-嗎啉所述的方法用(RS)-硫代嗎啉-3-基-甲醇代替(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇以92％的收率得到橙色油狀粗品標題化合物。
MS m/e(％)248(M+H+，100)。
b)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法的步驟c)用(RS)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-硫代嗎啉代替(S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-嗎啉并經(jīng)快速色譜純化后以55％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)630(M+H+，100)。
c)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲硫基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以80％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)662(M+H+，100)。
實施例178(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替步驟b)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)644(M+H+，100)。
實施例179(3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，5-二羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(3R，5R)-1-芐基-哌啶-3，5-二醇代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)596(M+H+，100)。
實施例180(3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(3R，5R)-1-芐基-哌啶-3，5-二醇代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+，100)。
實施例181(3S，5R)-5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(3R，5R)-1-芐基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-醇按照以上制備(S)-4-芐基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-嗎啉所述的方法用(3R，5R)-1-芐基-哌啶-3，5-二醇代替(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并經(jīng)快速色譜純化后以38％的收率得到淺褐色油狀標題化合物。
MS m/e(％)322(M+H+，100)。
b)(3S，5R)-1-芐基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-醇向1.8g(5.6mmol)(3R，5R)-1-芐基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-醇的50ml四氫呋喃溶液中于0℃下加入0.97ml(6.2mmol)偶氮二甲酸二乙酯和0.75g(6.2mmol)苯甲酸。將反應混合物冷卻至0℃，然后加入1.6g(6.2mmol)三苯基膦。將反應混合物在0℃下攪拌6小時。加入飽和碳酸鈉溶液，然后用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機層用飽和碳酸鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮然后通過快速色譜純化。將殘余物溶于50ml二_烷和18ml 1N氫氧化鈉水溶液的混合物。在70℃下攪拌5小時后，將反應混合物用叔丁基甲基醚稀釋。將各層分離，有機層用飽和碳酸鈉水溶液洗滌。將合并的水層用兩份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。進行快速色譜得到0.1g(6％)淺褐色油狀標題化合物。
MS m/e(％)322(M+H+，100)。
c)(3S，5R)-3，5-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶按照以上制備(S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-嗎啉所述的方法用(3S，5R)-1-芐基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-醇代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)346(M+H+，100)。
d)(3S，5R)-5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(3S，5R)-3，5-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶代替(S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-嗎啉并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+，100)。
實施例182(3S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(3S，4S)-1-芐基-吡咯烷-3，4-二醇代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)602(M+H+，100)。
實施例183(3S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(3S，4S)-1-芐基-吡咯烷-3，4-二醇代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)582(M+H+，100)。
實施例184(3R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(3R，4S)-3，4-二羥基-吡咯烷-1-甲酸芐酯代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)582(M+H+，100)。
實施例185(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，4-二羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(3RS，4SR)-3，4-二羥基-哌啶-1-甲酸芐酯代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)596(M+H+，100)。
實施例186(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，4-二羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(3RS，4SR)-3，4-二羥基-哌啶-1-甲酸芐酯代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)596(M+H+，100)。
實施例187(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，4二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(3RS，4SR)-3，4-二羥基-哌啶-1-甲酸芐酯代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+，100)。
實施例188(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，4-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(3RS，4SR)-3，4-二羥基-哌啶-1-甲酸芐酯代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+，100)。
實施例189(2RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用(2RS，4SR)-1-芐基-2-羥基甲基-哌啶-4-醇代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。(2RS，4SR)-1-芐基-2-羥基甲基-哌啶-4-醇可通過將(1RS，5SR)-2-芐基-6-氧雜-2-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮用氫化鋁鋰在四氫呋喃中于室溫下還原1小時來得到。
MS m/e(％)630(M+H+，100)。
實施例190(2RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基-2-羥基甲基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用(2RS，4SR)-1-芐基-2-羥基甲基-哌啶-4-醇代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)610(M+H+，100)。
實施例191(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基-3-羥基甲基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用外消旋非對映體混合物形式的1-芐基-3-羥基甲基-哌啶-4-醇(Gueller，Rolf；Binggeli，Alfred；Breu，Volker；Bur，Daniel；Fischli，Walter；等；Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1403-1408.)代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到淺黃色固體狀標題化合物。通過快速柱色譜將(3RS，4SR)-1-芐基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-哌啶與(3RS，4RS)-1-芐基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-哌啶分離，然后用于步驟b)。
MS m/e(％)610(M+H+，100)。
實施例192(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基-3-羥基甲基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用外消旋非對映體混合物形式的1-芐基-3-羥基甲基-哌啶-4-醇(Gueller，Rolf；Binggeli，Alfred；Breu，Volker；Bur，Daniel；Fischli，Walter；等；Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1403-1408.)代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。通過快速柱色譜將(3RS，4RS)-1-芐基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-哌啶與(3RS，4SR)-1-芐基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-哌啶分離，然后用于步驟b)。
MS m/e(％)610(M+H+，100)。
實施例193(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用外消旋非對映體混合物形式的1-芐基-3-羥基甲基-哌啶-4-醇(Gueller，Rolf；Binggeli，Alfred；Breu，Volker；Bur，Daniel；Fischli，Walter；等；Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1403-1408.)代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。通過快速柱色譜將(3RS，4SR)-1-芐基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-哌啶與(3RS，4RS)-1-芐基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-哌啶分離，然后用于步驟b)。
MS m/e(％)630(M+H+，100)。
實施例194(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用外消旋非對映體混合物形式的1-芐基-3-羥基甲基-哌啶-4-醇(Gueller，Rolf；Binggeli，Alfred；Breu，Volker；Bur，Daniel；Fischli，Walter；等；Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1403-1408.)代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。通過快速柱色譜將(3RS，4RS)-1-芐基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-哌啶與(3RS，4SR)-1-芐基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-哌啶分離，然后用于步驟b)。
MS m/e(％)630(M+H+，100)。
實施例195(2RS，3RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3-羥基-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(2RS，3RS)-3-羥基-2-羥基甲基-哌啶-1-甲酸芐酯將20.0g(105mmol)3-羥基-2-(羥基甲基)-哌啶鹽酸鹽、4.0g(18mmol)氧化鉑(IV)、4g木炭(Norit SX1)和300ml乙酸的混合物在室溫及10巴的氫壓下在高壓釜中攪拌20小時。濾出催化劑并用乙酸洗滌。將濾液真空濃縮，重新溶于異丙醇并用29.0g(210mmol)碳酸鉀處理。攪拌30分鐘后，將混合物過濾，將溶劑真空蒸發(fā)得到15.7g粗品(2RS，3RS)-2-羥基甲基-哌啶-3-醇。將一份2.0g粗品中間體溶于50ml二氯甲烷并用5.2ml(30mmol)N，N-二異丙基乙基胺和2.4ml(16mmol)氯甲酸芐酯在0℃下處理。45分鐘后，加入水和飽和氯化銨溶液。將混合物用四份二氯甲烷萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速色譜得到0.82g(23％，基于3-羥基-2-(羥基甲基)-吡啶鹽酸鹽)米白色油狀的標題化合物。
MS m/e(％)266(M+H+，92)。
b)(2RS，3RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3-羥基-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用(2RS，3RS)-3-羥基-2-羥基甲基-哌啶-1-甲酸芐酯代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)630(M+H+，100)。
實施例1962-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺a)[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-乙基]-甲基-胺向26ml(0.21mmol)8M甲基胺的乙醇溶液中在0℃下滴加31ml(0.11mmol)異丙醇鈦(IV)。將混合物在15分鐘內(nèi)升溫至室溫。加入17g(0.52mmol)1，3-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙-2-酮的10ml乙醇溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入6.6g(0.11mmol)氰基硼氫化鈉。攪拌24小時后，通過加入硅膠終止反應。將混合物真空濃縮，然后將殘余物轉移到硅膠色譜柱內(nèi)。進行快速色譜和Kugelrohr蒸餾(120℃/2mbar)得到5.2g(30％)淺黃色粘稠油狀的標題化合物。
MS m/e(％)334(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-乙基]-甲基-胺代替步驟c)中的(S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-嗎啉并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)602(M+H+，100)。
實施例197(2R，5S)-N-[6-(2，5-二-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和實施例198(2S，5S)-N-[6-(2，5-二-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺將0.30g(0.56mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、0.11g(0.68mmol)(2S，5S)-(-)-2，5-二(甲氧基甲基)吡咯烷、5mg(0.01mmol)十六烷基三甲基溴化銨、0.014g(0.027mmol)二(三叔丁基膦)鈀(O)、0.07ml NaOH 50％和2ml甲苯的混合物通過兩個凍融循環(huán)脫氣。將反應混合物在氬氣氛下于90℃下加熱過夜。冷卻至室溫后，將混合物用水稀釋并用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到0.09g粗品偶聯(lián)產(chǎn)物。將該物質溶于2ml二氯甲烷并用1.1ml(1.1mmol)1M三溴化硼的二氯甲烷溶液于0℃下處理。15分鐘后，通過加入水終止反應，然后用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到淺褐色固體狀的7mg(2％)(2R，5S)-N-[6-(2，5-二-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和淺褐色固體狀的6mg(2％)(2S，5S)-N-[6-(2，5-二-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺。
(2R，5S)-N-[6-(2，5-二-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺MS m/e(％)628(M+H+，100)。
(2S，5S)-N-[6-(2，5-二-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺MS m/e(％)628(M+H+，100)。
實施例199(2R，5R)-N-[6-(2，5-二-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，5S)-N-[6-(2，5-二-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2R，5R)-(+)-2，5-二(甲氧基甲基)吡咯烷代替(2S，5S)-(-)-2，5-二(甲氧基甲基)吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)628(M+H+，100)。
實施例200(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(2S，4R)-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯將26.5g(71.8mmol)(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯和25.4g(144mmol)(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷在260ml二甲基亞砜中的混合物于130℃下攪拌32小時。將反應混合物真空濃縮，用200ml 2N碳酸鈉溶液處理并用三份200ml乙酸乙酯萃取。將有機層用200ml 2N碳酸鈉溶液和200ml鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。進行快速色譜得到15.5g(48％)白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)450(M+H+，100)。
b)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向8.94g(19.9mmol)(2S，4R)-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的85ml二氯甲烷溶液中在0℃下加入50ml 2M氯化氫的二乙醚溶液。將反應混合物在室溫下攪拌22小時，然后真空濃縮。將殘余物重新溶于85ml二氯甲烷并用17ml(99.4mmol)N-乙基二異丙基胺處理。在0℃下滴加19.0g(59.7mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。將反應混合物在室溫下攪拌4小時并真空濃縮。加入250ml甲醇和70ml 3N氫氧化鉀溶液后，將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮以除去甲醇，然后用四份750ml二氯甲烷萃取。將合并的有機層用500ml 1N氫氧化鈉溶液和500ml鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后蒸發(fā)。進行快速色譜得到11g(87％)淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)632(M+H+，100)。
c)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將150mg(0.238mmol)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、38.7mg(0.284mmol)4-甲苯基硼酸、0.75ml 2N碳酸鈉溶液、5.3mg(0.024mmol)乙酸鈀和12mg(0.048mmol)三苯基膦在1.5ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物用10ml 2N碳酸鈉溶液處理并用兩份15ml乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。進行快速色譜得到112mg(79％)黃色泡沫狀標題化合物。
MSm/e(％)596(M+H+，100)。
實施例201(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟c)中用苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以72％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)596(M+H+，100)。
實施例202(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用4-氟苯基硼酸代替步驟c)中的4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以62％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)600(M+H+，100)。
實施例203(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用4-氯苯基硼酸代替步驟c)中的4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以41％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+，100)。
實施例204(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用4-二甲基氨基苯基硼酸代替步驟c)中的4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以76％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)625(M+H+，73)。
實施例205(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用3-溴苯基硼酸代替步驟c)中的4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以59％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)660(M+H+，45)。
實施例206(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用3-氯苯基硼酸代替步驟c)中的4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以68％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+，100)。
實施例207(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟c)中用3-氟苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以97％的收率得到淺褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)600(M+H+，100)。
實施例208(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，5-二氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟c)中用3，5-二氟苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以74％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)618(M+H+，100)。
實施例209(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用3，4-二氟苯基硼酸代替步驟c)中的4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以85％的收率得到固體狀標題化合物。
MS m/e(％)618(M+H+，100)。
實施例210(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟c)中用3-氟-4-甲基苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以60％的收率得到黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例211(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟c)中用4-氟-3-甲基苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以60％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例212(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟c)中用3-氯-4-氟苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以97％的收率得到淺褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)634(M+H+，100)。
實施例213(2S，4R)-N-[4-(2-氨基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟c)中用2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯胺代替4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以82％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)597(M+H+，100)。
實施例214(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟c)中用2-甲氧基苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以88％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)612(M+H+，100)。
實施例215(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-羥基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟c)中用2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯酚代替4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以61％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)598(M+H+，100)。
實施例216(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟c)中用2-甲苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以79％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)596(M+H+，100)。
實施例217(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲硫基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟c)中用(2-甲硫基)苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以86％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)628(M+H+，100)。
實施例218(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲磺?；?苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向150mg(0.239mmol)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲硫基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的1.5ml甲醇溶液中加入250mg(0.406mmol)單過硫酸鉀三聚鹽。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物用0.5ml亞硫酸氫鈉溶液(38％)處理然后攪拌30分鐘。加入5ml 2N碳酸鈉溶液，然后用兩份10ml二氯甲烷萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，然后通過快速色譜純化得到131mg(83％)白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)660(M+H+，100)。
實施例219(2S，4R)-2-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-2-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-苯甲酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟c)中用(2-氨基羰基)苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以33％的收率得到淺褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)625(M+H+，100)。
實施例220(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟c)中用2，4-二氟苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以78％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)618(M+H+，100)。
實施例221(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟c)中用2-氯-4-氟苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以76％的收率得到淺褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)634(M+H+，100)。
實施例222(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲?；?苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)2-(2-溴-5-氟-苯基)-[1，3]二氧戊環(huán)向2.0g(9.9mmol)2-溴-5-氟苯甲醛的20ml甲苯溶液中加入0.722ml(13.0mmol)乙烷-1，2-二醇和5mg(0.03mmol)甲苯-4-磺酸一水合物。將反應混合物在旋轉蒸發(fā)器中于60℃及200mbar下加熱4小時。蒸發(fā)溶劑并進行快速色譜后得到無色液體狀的2.32g(95％)標題化合物。
MS m/e(％)246(M+，13)。
b)4-氟-2-甲酰基苯基硼酸向2.30g(9.31mmol)2-(2-溴-5-氟-苯基)-[1，3]二氧戊環(huán)的15ml四氫呋喃溶液中在-70℃下滴加6.11ml(9.77mmol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液。將反應混合物在-74℃下攪拌1小時。在-70℃下滴加2.65ml(11.2mmol)硼酸三異丙酯。將反應混合物在2小時內(nèi)升溫至15℃。加入水(7ml)，然后通過加入37％鹽酸溶液將混合物酸化至pH 1。在60℃下加熱1小時后，將混合物冷卻至室溫并用三份50ml二乙醚萃取。將合并的有機層用50ml鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。進行快速色譜得到1.2g(77％)淺黃色液體狀標題化合物。
MS m/e(％)167(M+，1)。
c)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲?；?苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟c)中用4-氟-2-甲酰基苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以80％的收率得到淺褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)628(M+H+，100)。
實施例223(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向24mg(0.637mmol)硼氫化鈉的1ml甲醇溶液中于室溫下加入100mg(0.159mmol)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。攪拌1小時后，將反應混合物真空濃縮并在乙酸乙酯和飽和碳酸鈉溶液之間進行分配。將各層分離，將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，然后通過快速色譜純化得到78mg(78％)白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)630(M+H+，100)。
實施例224(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-甲?；?苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟c)中用2-甲?；交鹚岽?-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以68％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)610(M+H+，100)。
實施例225(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-羥基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-甲酰基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲?；?苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以52％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)612(M+H+，100)。
實施例226(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2，5-二氯苯基硼酸代替步驟c)中的4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以60％的收率得到淺褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)650(M+H+，49)。
實施例227(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用5-氟-2-甲基苯基硼酸代替步驟c)中的4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以67％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例228(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用3-氟-2-甲基苯基硼酸代替步驟c)中的4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以100％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例229(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2，3-二氯苯基硼酸代替步驟c)中的4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以20％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)650(M+H+，100)。
實施例230(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，5-二甲基-異_唑-4-基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用3，5-二甲基異_唑-4-硼酸代替步驟c)中的4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以80％的收率得到淺褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)601(M+H+，100)。
實施例231(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲氧基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2，6-二甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶代替步驟c)中的4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以67％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)643(M+H+，100)。
實施例232(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-氯-6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2-氯-3-吡啶基)硼酸代替步驟c)中的4-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以49％的收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)617(M+H+，100)。
實施例233(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺將0.12g(0.48mmol)三氟-甲磺酸2-甲基-吡啶-3-基酯、0.13g(0.52mmol)二(頻那醇)二硼、0.14g(1.4mmol)乙酸鉀和0.02g(0.02mmol)二氯[1，1′-二(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物在2.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在80℃及氬氣下加熱過夜。冷卻至室溫后，加入0.10g(0.16mmol)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和1.3ml脫氧的2M碳酸鈉水溶液。將反應混合物在80℃下加熱6小時。冷卻至室溫后，將混合物用水稀釋并用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到37mg(39％)米白色固體狀的標題化合物。
MS m/e(％)597(M+H+，100)。
實施例234(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-[2，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺向0.500g(2.09mmol)3-氯-2-碘-吡啶的6ml四氫呋喃溶液中在-40℃及氬氣氛下滴加1.04ml(2.09mmol)2M異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液。30分鐘后，緩慢加入2.3ml(4.2mmol)無水的1.8M氯化鋅的四氫呋喃溶液。加料完成后除去冷卻浴，然后將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。將一份1.6ml的該溶液加入到0.15g(0.24mmol)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和14mg(0.012mmol)四(三苯基膦)鈀(0)的1ml四氫呋喃溶液中。將混合物在100℃及微波照射下加熱30分鐘。冷卻至室溫后，加入0.5M氫氧化鉀溶液，然后將混合物用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到58mg(40％)淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)617(M+H+，100)。
實施例235(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(2S，4S)-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯按照以上制備(2S，4R)-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯所述的方法用(2S，4S)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以60％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)450(M+H+，100)。
b)(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2S，4S)-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯代替(2S，4R)-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯并經(jīng)快速色譜純化后以87％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)632(M+H+，100)。
c)(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-氯-4-氟苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并且用(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以58％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)634(M+H+，100)。
實施例236(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2，4-二氯苯基硼酸代替步驟c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以56％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)650(M+H+，100)。
實施例237(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2，4-二氟苯基硼酸代替步驟c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以78％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)618(M+H+，100)。
實施例238(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用4-氟-2-甲基苯基硼酸代替步驟c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以84％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例239(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法利用4-氟-2-甲?；交鹚岽娌襟Ec)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以71％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)628(M+H+，100)。
實施例240(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲?；?苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以47％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)630(M+H+，100)。
實施例241(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-甲苯基硼酸代替步驟c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以90％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)596(M+H+，100)。
實施例242(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-氟苯基硼酸代替步驟c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以47％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)600(M+H+，100)。
實施例243(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-三氟甲基苯基硼酸代替步驟c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以79％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)650(M+H+，100)。
實施例244(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-甲氧基苯基硼酸代替步驟c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以84％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)612(M+H+，100)。
實施例245(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氰基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)芐腈代替步驟c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以10％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)607(M+H+，100)。
實施例246(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-溴苯基硼酸代替步驟c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以68％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)660(M+H+，100)。
實施例247(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用苯基硼酸代替步驟c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以80％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)582(M+H+，100)。
實施例248(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用4-氟-3-甲基苯基硼酸代替步驟c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以92％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例249(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用3-氟-2-甲基苯基硼酸代替步驟c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以87％的收率得到淺褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例250(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用5-氟-2-甲基苯基硼酸代替步驟c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以48％的收率得到淺褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例251(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用3-氟苯基硼酸代替步驟c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以87％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)600(M+H+，100)。
實施例252(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用3，4-二氯苯基硼酸代替步驟c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以64％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)650(M+H+，100)。
實施例253(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2，3-二氯苯基硼酸代替步驟c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以77％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)650(M+H+，100)。
實施例254(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-氯-6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2-氯-3-吡啶基)硼酸代替步驟c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以48％的收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)617(M+H+，100)。
實施例255(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以48％的收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)597(M+H+，100)。
實施例256(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-[2，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-[2，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以24％的收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)617(M+H+，100)。
實施例257(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(2R，4R)-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯按照以上制備(2S，4R)-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯所述的方法用(2R，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以28％的收率得到淺褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)450(M+H+，100)。
b)(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2R，4R)-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯代替(2S，4R)-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯并經(jīng)快速色譜純化后以82％的收率得到淺褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)632(M+H+，100)。
c)(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-甲苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并且用(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以78％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)596(M+H+，100)。
實施例258(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用4-氟-2-甲基苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以85％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例259(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(2R，4S)-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯按照以上制備(2S，4R)-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯所述的方法用(2R，4S)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以14％的收率得到淺褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)450(M+H+，100)。
b)(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2R，4S)-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯代替(2S，4R)-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯并經(jīng)快速色譜純化后以71％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)632(M+H+，100)。
c)(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用4-氟-2-甲基苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并且用(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以78％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例260(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-甲苯基硼酸代替步驟c)中的4-氟-2-甲基苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以94％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)596(M+H+，100)。
實施例261(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(2R，3S)-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯按照以上制備(2S，4R)-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯所述的方法用(2R，3S)-2-(羥基甲基)-3-羥基吡咯烷代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以29％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)450(M+H+，100)。
b)(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2R，3S)-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯代替(2S，4R)-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯并經(jīng)快速色譜純化后以53％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)632(M+H+，100)。
c)(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-甲苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并且用(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以85％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)596(M+H+，100)。
實施例262(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(三氟甲基)苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以58％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)650(M+H+，100)。
實施例263(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-甲氧基苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以89％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)612(M+H+，100)。
實施例264(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-氟苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以70％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)600(M+H+，100)。
實施例265(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以79％的收率得到褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)582(M+H+，100)。
實施例266(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用4-氟苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以77％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)600(M+H+，100)。
實施例267(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用4-甲苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以53％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)596(M+H+，100)。
實施例268(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用3，4-二氯苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以45％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)650(M+H+，100)。
實施例269(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用3-氯苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以79％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+，100)。
實施例270(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2，5-二氯苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以50％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)650(M+H+，100)。
實施例271(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2，3-二氯苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以54％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)650(M+H+，100)。
實施例272(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-氯-4-氟苯硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以77％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)634(M+H+，100)。
實施例273(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用4-氟-2-甲?；交鹚岽娌襟Ec)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以60％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)628(M+H+，100)。
實施例274(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲?；?苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲?；?苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以48％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)630(M+H+，100)。
實施例275(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用3-氟-2-甲基苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以78％的收率得到米白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例276(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用5-氟-2-甲基苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以83％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
實施例277(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氟-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2，5-二氟苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以52％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)618(M+H+，100)。
實施例278(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶基-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以46％的收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)597(M+H+，100)。
實施例279(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(S)-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯按照以上制備(2S，4R)-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯所述的方法用L-脯氨醇代替(2S，4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以15％的收率得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)434(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(S)-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯代替(2S，4R)-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯并經(jīng)快速色譜純化后以74％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+，100)。
c)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-甲苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并且用(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以43％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)580(M+H+，100)。
實施例280(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-甲氧基苯基硼酸代替步驟步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以28％的收率得到黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)596(M+H+，100)。
實施例281(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-溴苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以23％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)644(M+H+，100)。
實施例282(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-氟苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以68％的收率得到黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)634(M+H+，100)。
實施例283(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2，4-二氯苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以29％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)634(M+H+，100)。
實施例284(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2，5-二氯苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以32％的收率得到黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)634(M+H+，100)。
實施例285(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2，3-二氯苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以18％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)634(M+H+，100)。
實施例286(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用3，4-二氯苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以34％的收率得到橙色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)634(M+H+，100)。
實施例287(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用4-氯苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以50％的收率得到黃色油狀標題化合物。
MS m/e(％)600(M+H+，100)。
實施例288(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用4-氟苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以45％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)644(M+H+，100)。
實施例289(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用苯基硼酸代替步驟c)中的2-甲苯基硼酸并經(jīng)快速色譜純化后以48％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)566(M+H+，100)。
實施例290(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(6′-氯-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基)-甲基-胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以60％的收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-2-甲基-[3，4]聯(lián)吡啶-3′-基)-N-甲基-異丁酰胺向2.77g(11.9mmol)(6′-氯-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基)-甲基-胺的120ml四氫呋喃溶液中在-78℃下滴加7.8ml(12mmol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液。30分鐘后，加入4.2g(13mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。將反應混合物在-78℃下攪拌5分鐘，然后在1小時內(nèi)升溫至室溫。用2M碳酸鈉水溶液稀釋，然后用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機層用2M碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。進行快速柱色譜得到4.8g(78％)米白色固體狀的標題化合物。
MS m/e(％)516(M+H+，100)。
c)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基)-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以65％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)581(M+H+，100)。
實施例291N-{6′-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基}-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用二乙醇胺代替乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基)-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以43％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)585(M+H+，100)。
實施例292(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(6′-氯-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基)-甲基-胺按照以上制備(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-[2，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用3-溴-4-甲基吡啶代替3-氯-2-碘-吡啶并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基)-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(6′-氯-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基)-甲基-胺代替(6′-氯-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基)-甲基-胺并經(jīng)快速色譜純化后以65％的收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)585(M+H+，100)。
c)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基)-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以39％的收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)581(M+H+，100)。
實施例293N-{6′-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基}-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用二乙醇胺代替乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基)-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以34％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)585(M+H+，100)。
實施例2942-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{6′-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基}-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(甲基氨基)乙醇代替乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基)-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以66％的收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)555(M+H+，100)。
實施例295(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(2S，4R)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-羥基-吡咯烷-2-基甲酯向1.5g(2.4mmol)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和0.4ml(5mmol)吡啶的24ml二氯甲烷溶液中于室溫下滴加0.22ml(2.4mmol)乙酸酐。在室溫下攪拌20小時后，將反應混合物用0.1M鹽酸水溶液稀釋并用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用2M碳酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到1.1g(71％)米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)638(M+H+，100)。
b)(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯向0.08ml(0.9mmol)草酰氯的2ml二氯甲烷溶液中于-78℃下滴加0.13ml(1.9mmol)二甲基亞砜，3分鐘后加入0.50g(0.78mmol)(2S，4R)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-羥基-吡咯烷-2-基甲酯的2ml二氯甲烷溶液。在-78℃下攪拌30分鐘后，加入0.7ml(4mmol)N，N-二異丙基乙基胺。將反應混合物在1小時內(nèi)升溫至室溫，用叔丁基甲基醚稀釋，然后用氯化銨水溶液洗滌。將水層用兩份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到0.47g(94％)白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)636(M+H+，100)。
c)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將60mg(0.094mmol)(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯和催化量的甲醇鈉的2ml甲醇溶液在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用水和鹽水稀釋并用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到13mg(23％)淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)594(M+H+，100)。
實施例296(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(2S，4R)-乙酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-4-羥基-吡咯烷-2-基甲酯按照以上制備(2S，4R)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-羥基-吡咯烷-2-基甲酯所述的方法用(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以52％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)656(M+H+，100)。
b)(S)-乙酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯按照以上制備(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯所述的方法用(2S，4R)-乙酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-4-羥基-吡咯烷-2-基甲酯代替(2S，4R)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-羥基-吡咯烷-2-基甲酯并經(jīng)快速色譜純化后以77％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)654(M+H+，100)。
c)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(S)-乙酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯代替(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯并經(jīng)快速色譜純化后以37％的收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)612(M+H+，100)。
實施例297(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(2S，4S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-4-氟-吡咯烷-2-基甲酯向0.14g(0.21mmol)(2S，4R)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-羥基-吡咯烷-2-基甲酯的2ml二氯甲烷溶液中于0℃下滴加0.03ml(0.2mmol)(二乙基氨基)三氟化硫。1小時后，將反應混合物用0.5M氫氧化鈉水溶液稀釋并用四份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到47mg(35％)白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)640(M+H+，100)。
b)(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2S，4S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-氟-吡咯烷-2-基甲酯代替(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯并經(jīng)快速色譜純化后以91％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)598(M+H+，100)。
實施例298(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2S，4R)-乙酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-4-羥基-吡咯烷-2-基甲酯代替步驟a)中的(2S，4R)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-羥基-吡咯烷-2-基甲酯并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+，100)。
實施例299(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-基甲酯向0.20g(0.31mmol)(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯的3ml二氯甲烷溶液中于室溫下加入0.19ml(1.5mmol)(二乙基氨基)三氟化硫。36小時后，將反應混合物在水和叔丁基甲基醚之間進行分配。各層分離，將有機層用0.5M氫氧化鈉水溶液洗滌。將合并的水層用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到93mg(45％)米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)658(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基甲酯代替(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯并經(jīng)快速色譜純化后以83％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+，100)。
實施例300(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(S)-乙酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯代替步驟a中的(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)634(M+H+，100)。
實施例301(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(2S，4S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-羥基-吡咯烷-2-基甲酯按照以上制備(2S，4R)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-羥基-吡咯烷-2-基甲酯所述的方法用(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以60％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)638(M+H+，100)。
b)(2S，4R)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-氟-吡咯烷-2-基甲酯按照以上制備(2S，4S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-氟-吡咯烷-2-基甲酯所述的方法用(2S，4S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-羥基-吡咯烷-2-基甲酯代替(2S，4R)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-羥基-吡咯烷-2-基甲酯并經(jīng)快速色譜純化后以69％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)640(M+H+，100)。
c)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-二氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(2S，4R)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-氟-吡咯烷-2-基甲酯代替(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯并經(jīng)快速色譜純化后以78％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)598(M+H+，100)。
實施例302(S)-N-[6-[2-(乙?；被?甲基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺a)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向0.20g(0.33mmol)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和54mg(0.37mmol)鄰苯二甲酰亞胺的3ml四氫呋喃溶液中于0℃下加入71mg(0.37mmol)偶氮二甲酸二乙酯(90％)和97mg(0.37mmol)三苯基膦。攪拌90分鐘后，將反應混合物升溫至室溫過夜。將混合物用0.1M氫氧化鈉水溶液稀釋并用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。進行快速色譜得到70mg(29％)淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)727(M+H+，100)。
b)(S)-N-[6-[2-(乙?；被?甲基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺將65mg(0.089mmol)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和7.0mg(0.14mmol)水合肼的1ml乙醇溶液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1M氫氧化鈉水溶液稀釋并用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，然后濃縮得到55mg粗品(S)-N-[6-(2-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺。將該物質溶于2ml二氯甲烷，然后在0℃下加入0.013ml(0.092mmol)三乙基胺和0.009ml(0.09mmol)乙酸酐。完成加料5分鐘后除去冷卻浴，然后在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。將反應混合物用0.5M氫氧化鈉水溶液稀釋并用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。進行快速色譜得到44mg(77％)米白色固體狀的標題化合物。
MS m/e(％)639(M+H+，100)。
實施例303(S)-二甲基-氨基甲酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-2-基甲酯向44mg(0.33mmol)1，1，3，3-四甲基-2-硫脲的1.5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中在室溫下加入0.027ml碘甲烷。攪拌50分鐘后，加入0.20g(0.33mmol)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和45mg(0.90mmol)氫化鈉(約50％礦物油的分散液)的0.5ml正己烷懸浮液。在室溫下攪拌1小時后，將反應混合物用水稀釋并用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。進行快速柱色譜得到90mg(40％)米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)669(M+H+，100)。
實施例304(3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(5R，3S)-1-芐基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-醇向1.8g(5.6mmol)(3R，5R)-1-芐基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-醇的50ml THF溶液中于0℃下依次加入0.75g(6.2mmol)苯甲酸、1.1g(6.2mmol)偶氮二甲酸二乙酯和1.6g(6.2mmol)三苯基膦。6小時后，將反應混合物用叔丁基甲基醚稀釋，用2N碳酸鈉水溶液洗滌。將水層用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用2N碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。進行快速色譜得到淺褐色油狀的0.80g(3S，5R)-苯甲酸1-芐基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-基酯。將該酯溶于50ml二_烷和18ml 1N氫氧化鈉水溶液的混合物。將反應混合物在70℃下加熱5小時。冷卻至室溫后，將混合物用叔丁基甲基醚萃取。將有機萃取液用2N碳酸鈉水溶液洗滌。將合并的水層用兩份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。進行快速色譜得到0.10g(17％)淺褐色油狀標題化合物。
MS m/e(％)322(M+H+，100)。
b)(3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(5R，3S)-1-芐基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-醇代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)614.7(M+H+，100)。
實施例305(3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(3R，5R)-3，5-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶按照以上制備(S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-嗎啉(實施例174b))所述的方法用(3R，5R)-1-芐基-哌啶-3，5-二醇代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)346(M+H+，100)。
b)(3R，5R)-3，5-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-1-甲酸芐酯向0.50g(1.4mmol)(3R，5R)-3，5-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶和0.15g(1.5mmol)三乙基胺的30ml THF溶液中于0℃下滴加0.26g(1.5mmol)氯甲酸芐酯的2ml THF溶液。完成加料后，將混合物在30分鐘內(nèi)升溫至室溫。用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，然后用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。進行快速色譜得到0.62g(90％)無色油狀標題化合物。
MS m/e(％)480(M+H+，100)。
c)(3R，5R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-5-羥基-哌啶-1-甲酸芐酯向8.7g(18mmol)(3R，5R)-3，5-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-1-甲酸芐酯的200ml THF溶液中于0℃下加入18ml(18mmol)1M四丁基氟化銨的THF溶液。完成加料后，將混合物升溫至室溫過夜。加入水，然后用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥。進行快速色譜得到1.1g(16％)淺黃色油狀標題化合物。
MS m/e(％)366(M+H+，98)。
d)(3S，5R)-3-苯甲酰氧基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-1-甲酸芐酯向2.8g(7.8mmol)(3R，5R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-5-羥基-哌啶-1-甲酸芐酯的70ml干燥THF溶液中于0℃下依次加入1.0g(8.5mmol)苯甲酸、1.7g(8.5mmol)偶氮二甲酸二乙酯和2.2g(8.5mmol)三苯基膦。6小時后，將反應混合物用叔丁基甲基醚稀釋，用2N碳酸鈉水溶液洗滌。將水層用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用2N碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。進行快速色譜得到2.8g(78％)黃色油狀標題化合物。
MS m/e(％)470(M+H+，100)。
e)(3S，5R)-3-苯甲酰氧基-5-羥基-哌啶-1-甲酸芐酯向2.3g(5.0mmol)(3S，5R)-3-苯甲酰氧基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-1-甲酸芐酯的20ml干燥THF溶液中于0℃下加入5.5ml(5.5mmol)1M四丁基氟化銨的THF溶液。完成加料后，將混合物在30分鐘內(nèi)升溫至室溫。加入水，然后用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥。經(jīng)Kugelrohr蒸餾得到1.7g(95％)淺黃色油狀標題化合物。
MS m/e(％)356(M+H+，100)。
f)(3S，5S)-3，5-二羥基-哌啶-1-甲酸芐酯按照以上制備(5R，3S)-1-芐基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-醇(實施例304a))所述的方法用(3S，5R)-3-苯甲酰氧基-5-羥基-哌啶-1-甲酸芐酯代替(3R，5R)-1-芐基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-醇并經(jīng)快速色譜純化后以4％的收率得到淺褐色油狀標題化合物。
MS m/e(％)252(M+H+，63)。
g)(3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(3S，5S)-3，5-二羥基-哌啶-1-甲酸芐酯代替步驟a)中的(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)616(M+H+，100)。
實施例306(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-甲酰基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-氧代-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例75a))所述的方法用(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到無色粘稠油狀標題化合物。
MS m/e(％)578(M+H+，100)。
實施例307(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(S)-2-甲磺?；谆?吡咯烷-1-甲酸芐酯向1.81g(25.8mmol)甲硫醇鈉的25ml甲醇懸浮液中加入1.35g(4.31mmol)2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸芐酯的25ml甲醇溶液。通過薄層色譜監(jiān)測轉化。原料完全消耗后，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用兩份水洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥。進行快速色譜得到淺黃色油狀的0.89g(3.4mmol，78％)(S)-2-甲硫基甲基-吡咯烷-1-甲酸芐酯。將該物質溶于25ml甲醇并用3.1g(5.1mmol)Oxone在室溫下處理。通過薄層色譜監(jiān)測轉化。原料完全消耗后，將反應混合物用水稀釋并用三份乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到0.86g(86％)無色油狀的粗品標題化合物。
MS m/e(％)297(M+，3)。
b)(S)-2-甲磺酰基甲基-吡咯烷將0.86g(2.9mmol)(S)-2-甲磺?；谆?吡咯烷-1-甲酸芐酯的15ml乙醇溶液通過三個抽真空然后用氬氣沖洗的循環(huán)進行脫氧。加入0.15g鈀碳(10％)后，將反應容器抽空然后充滿氫氣。將反應混合物在室溫及氫氣氛下攪拌過夜。用硅藻土過濾，真空蒸發(fā)溶劑得到淺黃色油狀的0.44g(93％)粗品標題化合物。
MS m/e(％)164(M+H+，100)。
c)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺?；谆?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(S)-2-甲磺?；谆?吡咯烷代替L-脯氨醇并經(jīng)制備型薄層色譜后得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)660(M+H+，100)。
實施例3082-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺將0.50g(0.94mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、0.32g(2.8mmol)4-(羥基甲基)哌啶、0.12g(2.8mmol)氯化鋰和0.39g(2.8mmol)碳酸鉀在5ml DMSO中的混合物于140℃下加熱24小時。冷卻至室溫后，將反應混合物用水稀釋并用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。進行快速柱色譜得到0.42g(74％)白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)612(M+H+，100)。
實施例3092-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲硫基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺a)甲磺酸5′-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基甲酯向0.42g(0.69mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺的7ml二氯甲烷溶液中于0℃下加入83mg(0.72mmol)甲磺酰氯和73mg(0.72mmol)三乙基胺。30分鐘后，將反應混合物用水稀釋并用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。進行快速柱色譜得到0.29g(63％)白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)690(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲硫基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺將0.29g(0.42mmol)甲磺酸5′-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基甲酯和44mg(0.63mmol)甲硫醇鈉的8ml DMF溶液在80℃下加熱30分鐘。冷卻至室溫后，將反應混合物用1N氫氧化鈉水溶液處理并用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。進行快速柱色譜得到0.25g(92％)白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)642(M+H+，100)。
實施例310(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲亞磺?；谆?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺向0.25g(0.39mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲硫基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺的10ml二氯甲烷溶液中于0℃下加入95mg(70％，0.39mmol)3-氯過苯甲酸。完成加料后，將反應混合物升溫至室溫并攪拌過夜。加入亞硫酸氫鈉水溶液并將混合物攪拌10分鐘。用1N氫氧化鈉水溶液堿化，然后用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。進行快速柱色譜得到0.23g(89％)白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)658(M+H+，100)。
實施例3112-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺?；谆?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺向0.22g(0.33mmol)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲亞磺酰基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺的5ml二氯甲烷溶液中于0℃下加入142mg(70％，0.58mmol)3-氯過苯甲酸。完成加料后，將反應混合物升溫至室溫并攪拌過夜。加入亞硫酸氫鈉水溶液并將混合物攪拌10分鐘。用1N氫氧化鈉水溶液堿化，然后用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。進行快速柱色譜得到0.13g(55％)白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)674(M+H+，100)。
實施例312(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(RS)-3-(羥基甲基)吡咯烷代替4-(羥基甲基)哌啶并經(jīng)快速色譜純化后以70％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)598(M+H+，100)。
實施例313(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲硫基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替步驟a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以66％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)628(M+H+，100)。
實施例3142-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(RS)-3-((RS)-甲亞磺?；谆?-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲亞磺?；谆?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲硫基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以86％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)644(M+H+，100)。
實施例315(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺酰基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(RS)-3-((RS)-甲亞磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺代替(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲亞磺?；谆?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以31％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)660(M+H+，100)。
實施例316(R)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺將939mg(1.76mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、1.22g(8.81mmol)碳酸鉀和770mg(3.52mmol)(R)-3-(三氟乙酰氨基)吡咯烷鹽酸鹽在20ml二甲基亞砜中的混合物在130℃下攪拌52小時。冷卻至室溫后，將反應混合物用30ml叔丁基甲基醚稀釋并用20ml水和10ml飽和碳酸鈉水溶液洗滌。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，濃縮，然后溶于25ml 2N氨的乙醇溶液。將溶液在室溫下攪拌18小時。將反應混合物濃縮，然后通過快速色譜純化得到670mg(65％)淺褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)583(M+H+，100)。
實施例317(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；被?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向620mg(1.06mmol)(R)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺的6ml二氯甲烷溶液中在室溫下加入7mg(0.05mmol)4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、275mg(2.13mmol)N，N-二異丙基乙基胺和158mg(1.38mmol)甲磺酰氯。攪拌18小時后，將反應混合物用20ml二氯甲烷稀釋并用20ml飽和碳酸鈉水溶液洗滌。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，濃縮后通過快速色譜純化得到618mg(88％)米白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)659(M+H+，66)。
實施例318(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺向150mg(0.227mmol)(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；被?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的1ml二甲基甲酰胺溶液中于室溫下加入15mg(0.34mmol)氫化鈉(55％礦物油的分散液)。在室溫下攪拌30分鐘后加入39mg(27mmol)碘甲烷。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然后用10ml乙酸乙酯稀釋并用10ml飽和碳酸鈉溶液洗滌。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，然后通過快速色譜純化得到120mg(78％)白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)675(M+H+，100)。
實施例319(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[3-(乙基-甲磺酰基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用碘乙烷代替碘甲烷并經(jīng)快速色譜純化后以84％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)689(M+H+，100)。
實施例3202-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺?；被?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；被?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用N-[4-氨基-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例114c))代替(R)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以93％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)673([M-H+]-，90)。
實施例3212-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(甲磺?；?甲基-氨基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺?；被?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；被?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以98％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)689(M+H+，100)。
實施例3222-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(乙基-甲磺酰基-氨基)-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺?；被?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用碘乙烷代替碘甲烷并經(jīng)快速色譜純化后以95％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)703(M+H+，100)。
實施例3232-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺將150mg(0.28mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和0.16g(0.84mmol)4-(三氟甲基)哌啶鹽酸鹽在2ml 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯中的混合物于140℃下加熱20小時。冷卻至室溫后，將反應混合物用水稀釋并用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，然后通過快速色譜純化得到62mg(34％)淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)650(M+H+，100)。
實施例3242-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；?氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲硫基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例309)所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例162)代替步驟a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以38％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)600(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向0.25g(0.42mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的10ml二氯甲烷溶液中于0℃下加入206mg(70％，0.84mmol)3-氯過苯甲酸。完成加料后，將反應混合物升溫至室溫并攪拌2小時。加入亞硫酸氫鈉的水溶液并將混合物攪拌10分鐘。用1N氫氧化鈉水溶液堿化，然后用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。進行快速柱色譜得到0.16g(60％)白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)632(M+H+，100)。
實施例325(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲磺?；?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(RS)-3-羥基哌啶代替4-(羥基甲基)哌啶并經(jīng)快速色譜純化后以60％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)598(M+H+，100)。
b)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲磺?；?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；?氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例324)所述的方法用(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺代替步驟a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以5％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)660(M+H+，100)。
實施例326
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺?；?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例114a))代替步驟a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺再經(jīng)快速柱色譜后以35％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)660(M+H+，100)。
實施例327(1S，3R，5R)-2-(3，-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用降托品代替4-(羥基甲基)哌啶并經(jīng)快速色譜純化后以57％的收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)624(M+H+，100)。
實施例328(1R，3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(5R，3S)-1-芐基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-醇(實施例304a))所述的方法用(1S，3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(3R，5R)-1-芐基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-醇并經(jīng)快速色譜純化后以37％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)624(M+H+，100)。
實施例329(外消旋)-(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲亞磺酰基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲硫基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(1R，3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替步驟a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以45％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)654(M+H+，100)。
b)(外消旋)-(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲亞磺?；?8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲亞磺酰基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲硫基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以78％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)670(M+H+，100)。
實施例330(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺酰基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(外消旋)-(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲亞磺?；?8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲亞磺?；谆?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以60％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)686(M+H+，100)。
實施例3312-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-二甲基氨磺?；?4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺a)硫代乙酸5′-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2]聯(lián)吡啶-4-基酯將0.22g(0.84mmol)三苯基膦和0.15g(0.84mmol)偶氮二甲酸二乙酯的3.33ml THF溶液在0℃下攪拌15分鐘。將該溶液于0℃下加入到0.25g(0.42mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺和64mg(0.84mmol)硫代乙酸的10ml THF溶液中。通過薄層色譜監(jiān)測轉化。原料完全消耗后，加入2N碳酸鈉水溶液。將混合物用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。進行快速柱色譜得到0.16g(59％)白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)656(M+H+，100)。
b)5′-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-磺酸向0.16g(0.24mmol)硫代乙酸5′-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基酯的1ml乙酸懸浮液中于室溫下加入0.12ml(1.2mmol)30％過氧化氫水溶液。加熱至60℃后得到澄清溶液。在該溫度下繼續(xù)攪拌20小時。冷卻至室溫后，加入亞硫酸氫鈉水溶液并將混合物攪拌10分鐘。用1N鹽酸鹽水溶液酸化至pH 1，然后用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。進行快速柱色譜得到0.13g(83％)淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)660([M-H+]-，100)。
c)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-二甲基氨磺?；?4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺向0.13g(0.19mmol)5′-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-磺酸的2ml二氯甲烷溶液中于0℃下加入0.33ml(0.39mmol)草酰氯和一滴DMF。30分鐘后，將反應混合物在2小時內(nèi)升溫至室溫。向黃色反應混合物中加入1.8ml(20mmol)二甲基胺水溶液(60％)。1小時后，將反應混合物用水稀釋并用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。進行快速柱色譜得到92mg(69％)白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)689(M+H+，100)。
實施例3322-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲硫基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲硫基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例51)代替步驟a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以59％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)630(M+H+，100)。
實施例333(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲亞磺?；?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲亞磺?；谆?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲硫基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲硫基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以84％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)646(M+H+，100)。
實施例3342-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲磺?；?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺?；谆?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲亞磺酰基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲亞磺?；谆?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以86％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)662(M+H+，100)。
實施例3352-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-4-硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向0.20g(0.34mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺的5ml二氯甲烷溶液中于0℃下加入0.03g(0.4mmol)2-巰基乙醇和0.11g(0.34mmol)三氟化硼醚合物。1小時后，將反應混合物升溫至室溫并攪拌過夜。用2N氫氧化鈉水溶液稀釋，然后用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到0.22g(98％)白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)656(M+H+，100)。
實施例3362-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氧代-1-氧雜-4λ6-硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；?氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-4-硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以55％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)688(M+H+，100)。
實施例3372-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-5-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-4-硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用3-巰基-1-丙醇代替2-巰基乙醇并經(jīng)快速色譜純化后以84％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)670(M+H+，100)。
實施例3382-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(5，5-二氧代-1-氧雜-5λ6-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；?氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-5-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以70％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)702(M+H+，100)。
實施例3392-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，4，4-四氧代-1λ6，4λ6-二硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，4-二硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-4-硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用1，2-乙二硫醇代替2-巰基乙醇并經(jīng)快速色譜純化后以41％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)672(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，4，4-四氧代-1λ6，4λ6-二硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；?氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，4-二硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用4當量代替2當量的3-氯過苯甲酸并經(jīng)快速色譜純化后以33％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)736(M+H+，100)。
實施例3402-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，5，5-四氧代-1λ6，5λ6-二-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，5-二-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-4-硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用1，3-丙二硫醇代替2-巰基乙醇并經(jīng)快速色譜純化后以41％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)686(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，5，5-四氧代-1λ6，5λ6-二-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；?氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，5-二-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用4當量代替2當量的3-氯過苯甲酸并經(jīng)快速色譜純化后以4％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)750(M+H+，100)。
實施例3412-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽代替4-(三氟甲基)哌啶鹽酸鹽。并經(jīng)快速色譜純化后以12％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)638(M+H+，100)。
實施例342(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-_唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將0.10g(0.17mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例142)、12mg(0.39mmol)低聚甲醛和61mg(0.51mmol)硫酸鎂在2ml 1，2-二氯甲烷中的混合物于85℃下加熱至原料完全消耗。冷卻至室溫后，將反應混合物用水稀釋并用3份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到60mg(59％)米白色固體狀的標題化合物。
MS m/e(％)600(M+H+，100)。
實施例3432-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺(實施例115)所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用嗎啉代替2-(甲基氨基)乙醇并經(jīng)快速色譜純化后以67％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)584(M+H+，100)。
實施例3442-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[(1S，5R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-8-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將0.15g(0.28mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、0.13g(0.84mmol)8-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽和0.20g(1.4mmol)碳酸鉀在1ml二甲基亞砜中的混合物于150℃下在微波照射下在密封管中加熱30分鐘。加入另一份0.06g(0.4mmol)8-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽，然后將反應混合物于150℃下在微波照射下在密封管中繼續(xù)加熱30分鐘。冷卻至室溫后，將反應混合物用水稀釋并用四份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。進行快速柱色譜得到32mg(18％)淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)610(M+H+，100)。
實施例3452-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲硫基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例155)所述的方法用2-(甲硫基)乙基胺代替(2R，3S)-2-(羥基甲基)-3-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以19％的收率得到淺橙色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)588(M+H+，100)。
實施例3462-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-甲磺?；谆?吡咯烷-1-甲酸芐酯(實施例307a))所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲硫基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(S)-2-甲硫基甲基-吡咯烷-1-甲酸芐酯并經(jīng)快速色譜純化后以54％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)620(M+H+，100)。
實施例3472-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-噻唑烷-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將0.25g(0.47mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和0.59g(6.6mmol)噻唑烷的混合物于微波照射下在密封試管中在180℃下加熱30分鐘三次，然后在250℃下加熱15分鐘一次。將反應混合物用0.2M氫氧化鈉水溶液稀釋并用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜并高真空干燥(70-90℃/1-2毫巴)3小時得到33mg(12％)黃色油狀標題化合物。
MS m/e(％)586(M+H+，100)。
實施例348(1RS，4RS)-或(1RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例349的非對映外消旋物)和實施例349(1RS，4SR)-或(1RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例348的非對映外消旋物)a)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-羥基甲基-乙基氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-4-芐基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-嗎啉(實施例174a))所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例142)代替(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并經(jīng)快速色譜純化后以42％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)702(M+H+，100)。
b)(RS)-硫代乙酸2-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙酯向0.19mg(0.71mmol)三苯基膦的10ml干燥THF溶液中在0℃及氬氣下加入0.12g(0.71mmol)偶氮二甲酸二乙酯。30分鐘后加入0.50g(0.71mmol)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-羥基甲基-乙基氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的5ml干燥THF溶液和0.06g(0.9mmol)硫代乙酸。將反應混合物升溫至室溫過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，然后用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到0.28g(52％)白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)760(M+H+，100)。
c)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-1-巰基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將0.28mg(0.37mmol)(RS)-硫代乙酸2-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙酯的10ml乙醇溶液和4ml 2N氨的乙醇溶液的混合物加熱回流4小時。冷卻至室溫后，將反應混合物真空濃縮得到0.22g粗品標題化合物，為淺褐色無定形殘余物，不經(jīng)進一步純化直接將其用于下一步驟。
d)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-巰基甲基-乙基氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-4-芐基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-嗎啉(實施例174a))所述的方法用(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-1-巰基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(R)-(4-芐基-嗎啉-3-基)-甲醇并經(jīng)萃取后以定量收率得到淺褐色無定形殘余物狀標題化合物。
e)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-噻唑烷-3-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-_唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例342)所述的方法用(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-巰基甲基-乙基氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以39％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)730(M+H+，100)。
f)(1RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和(1RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向50mg(0.069mmol)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-噻唑烷-3-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的2ml二氯甲烷溶液中于0℃下加入17mg(70％，0.069mmol)3-氯過苯甲酸。完成加料后，將反應混合物在3小時內(nèi)升溫至室溫。加入飽和碳酸鈉水溶液并將混合物用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物(80mg褐色油)溶于2ml THF并用0.07ml(0.07mmol)1M四丁基氟化銨的THF溶液于室溫下處理。在室溫下攪拌過夜后，將反應混合物用2N碳酸鈉水溶液稀釋并用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。進行制備型薄層色譜得到白色固體狀的24mg(55％)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的一種非對映外消旋物和白色固體狀的11mg(25％)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的另一種非對映外消旋物。無法對這兩種非對映外消旋物的相對構型進行指定。
(1RS，4RS)-或(1RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺MS m/e(％)632(M+H+，100)。
(1RS，4SR)-或(1RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺MS m/e(％)632(M+H+，100)。
實施例350(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(1RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和(1RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2摩爾當量代替1摩爾當量的3-氯過苯甲酸從(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-噻唑烷-3-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺制備，以83％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)648(M+H+，100)。
實施例351(1S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(8，8-二氧代-8λ6-硫雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(1S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-8-硫雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例155)所述的方法用(1S，5R)-8-硫雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽代替(2R，3S)-2-(羥基甲基)-3-羥基吡咯烷并經(jīng)快速色譜純化后以22％的收率得到淺黃色粘稠油狀標題化合物。
MS m/e(％)626(M+H+，100)。
b)(1S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(8，8-二氧代-8λ6-硫雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-甲磺?；谆?吡咯烷-1-甲酸芐酯(實施例307a))所述的方法用(1S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-8-硫雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(S)-2-甲硫基甲基-吡咯烷-1-甲酸芐酯并經(jīng)快速色譜純化后以42％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)658(M+H+，100)。
實施例352(+)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺通過在Chiralpak AD柱上(庚烷/乙醇85∶15)進行制備型HPLC分離(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例178)得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)644(M+H+，100)。
實施例353(-)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺通過在Chiralpak AD柱上(庚烷/乙醇85∶15)進行制備型HPLC分離(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例178)以81％對映體過量得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)644(M+H+，100)。
實施例354(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧代-1λ4-[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和實施例3552-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例323)所述的方法用[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽代替4-(三氟甲基)哌啶鹽酸鹽并經(jīng)快速色譜純化后以41％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)614(M+H+，100)。
b)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧代-1λ4-[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向0.11g(0.18mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的2ml二氯甲烷溶液中在室溫下加入63mg(70％，0.27mmol)3-氯過苯甲酸。將反應混合物攪拌過夜。用2M碳酸鈉水溶液稀釋，然后用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。進行快速柱色譜得到白色固體狀的71mg(66％)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧代-1λ4-[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和白色固體狀的32mg(29％)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧代-1λ4-[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺MS m/e(％)630(M+H+，100)。
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺MS m/e(％)646(M+H+，100)。
實施例3562-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，3]硫氮雜環(huán)己烷-3-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將2.0g(3.8mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和5.6g(75mmol)3-氨基-1-丙醇的混合物在180℃及微波照射下加熱40分鐘。用水稀釋，然后用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速色譜得到1.9g(87％)白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)572(M+H+，100)。
b)硫代乙酸3-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-丙酯按照以上制備(RS)-硫代乙酸2-[5-{(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；?-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙酯(實施例349b))所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-羥基甲基-乙基氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以69％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)630(M+H+，100)。
c)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-巰基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向1.3g(2.0mmol)硫代乙酸3-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-丙酯的20ml甲醇溶液中加入5ml 25％氫氧化銨水溶液。將反應混合物在50℃下加熱1小時。冷卻至室溫后，將混合物用1N鹽酸水溶液酸化，用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮以定量收率得到淺黃色固體狀的粗品標題化合物。
MS m/e(％)588(M+H+，100)。
d)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[1，3]硫氮雜環(huán)己烷-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-_唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例342)所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-巰基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以68％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)600(M+H+，100)。
e)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，3]硫氮雜環(huán)己烷-3-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；?氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例324b))所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[1，3]硫氮雜環(huán)己烷-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以73％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)632(M+H+，100)。
實施例357N-[6-(2-氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺將1.0g(1.9mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和5.0ml(75mmol)乙二胺的混合物在130℃下加熱6小時。冷卻至室溫后，將反應混合物用20ml叔丁基甲基醚稀釋，然后用20ml飽和碳酸鈉水溶液、20ml水和20ml飽和碳酸鈉水溶液洗滌。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮，然后通過快速色譜純化得到0.92g(88％)白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)557(M+H+，100)。
實施例3582-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基氨基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例317)所述的方法用N-[6-(2-氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺代替(R)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以89％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)633([M-H+]-，74)。
實施例3592-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；?咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向0.20g(0.36mmol)N-[6-(2-氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺的2ml 1，2-二氯乙烷溶液中加入42mg(0.48mmol)低聚甲醛和0.13g(1.1mmol)硫酸鎂。在室溫下攪拌18小時后加入0.14g(1.1mmol)N，N-二異丙基乙基胺、2mg(0.02mmol)4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和62mg(0.54mmol)甲磺酰氯。將反應混合物加熱至80℃，然后在該溫度下保持4小時。冷卻至室溫后，將反應混合物用20ml叔丁基甲基醚稀釋，然后用兩份20ml飽和碳酸鈉水溶液洗滌。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮然后通過快速色譜純化得到93mg(40％)白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)647(M+H+，100)。
實施例360N-[6-(2-乙?；被?乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例356a))所述的方法用N-乙?；叶反?-氨基-1-丙醇并經(jīng)快速色譜純化后以48％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)599(M+H+，100)。
實施例361N-[6-(3-乙?；?咪唑烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺向50mg(0.090mmol)N-[6-(2-氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺的2ml 1，2-二氯乙烷溶液中加入3mg(0.1mmol)低聚甲醛和32mg(0.27mmol)硫酸鎂。在室溫下攪拌過夜后，補加3mg(0.1mmol)低聚甲醛并將反應混合物加熱至85℃。1小時后，將反應混合物冷卻至室溫，然后用14mg(0.13mmol)三乙基胺和11mg(0.13mmol)乙酰氯萃取。通過薄層色譜監(jiān)測轉化。原料完全消耗后，將反應混合物用水稀釋并用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮然后通過快速色譜純化得到40mg(73％)米白色固體狀的標題化合物。
MS m/e(％)611(M+H+，100)。
實施例3622-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺(實施例115)所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用哌嗪代替2-(甲基氨基)乙醇并經(jīng)萃取后以98％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)565(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向0.16g(0.31mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺和38mg(0.38mmol)三乙胺的4ml二氯甲烷溶液中在0℃下加入38mg(0.33mmol)甲磺酰氯。完成加料后，將反應混合物升溫至室溫。通過薄層色譜監(jiān)測轉化。原料完全消耗后，將反應混合物用水稀釋，然后用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到0.15g(75％)白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)643(M+H+，100)。
實施例3632-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替步驟a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以73％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)663(M+H+，100)。
實施例3642-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(3-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(中間體4K)代替步驟a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以79％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)677(M+H+，100)。
實施例3652-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(中間體4E)代替步驟a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以77％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)661(M+H+，100)。
實施例3662-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(中間體4D)代替步驟a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以83％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)661(M+H+，100)。
實施例3672-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(中間體4D)代替步驟a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺并且用乙磺酰氯代替步驟b)中的甲磺酰氯并經(jīng)快速色譜純化后以78％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)675(M+H+，100)。
實施例3682-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氯甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(中間體4D)代替步驟a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺并且用氯代甲磺酰氯代替步驟b)中的甲磺酰氯并經(jīng)快速色譜純化后以84％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)695(M+H+，100)。
實施例3692-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-二甲基氨磺?；?哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(中間體4D)代替步驟a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺并且用二甲基氨磺酰氯代替步驟b)中的甲磺酰氯并經(jīng)快速色譜純化后以84％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)695(M+H+，100)。
實施例370(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將0.20g(0.38mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、0.11g(1.1mmol)(R)-2-甲基哌嗪和0.10g(0.72mmol)碳酸鉀在0.3ml二甲基亞砜中的混合物在180℃及微波照射下在密封試管中加熱30分鐘。冷卻至室溫后，將反應混合物用0.3M氫氧化鈉水溶液稀釋并用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。進行快速柱色譜得到0.12g(51％)米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)597(M+H+，100)。
b)(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法(實施例362b))用(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以87％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)675(M+H+，100)。
實施例371(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(R)-1-芐基-3-甲基-哌嗪將1.0g(10mmol)(R)-2-甲基哌嗪、1.3g(10mmol)芐基氯和4.1g(30mmol)碳酸鉀在10ml乙醇中的混合物加熱回流過夜。冷卻至室溫后，將反應混合物用0.5M氫氧化鈉水溶液稀釋并用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。進行快速柱色譜得到0.93g(49％)米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)191(M+H+，100)。
b)(R)-N-[6-(4-芐基-2-甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺將0.20g(0.38mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、93mg(0.49mmol)(R)-1-芐基-3-甲基-哌嗪、0.01g(0.03mmol)十六烷基三甲基溴化銨、0.038g(0.074mmol)二(三叔丁基膦)鈀(O)、0.05ml NaOH50％和2ml甲苯的混合物通過兩個凍融循環(huán)進行脫氣。將反應混合物在氬氣及90℃下加熱48小時。冷卻至室溫后，將混合物用水和鹽水稀釋并用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到95mg(37％)淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)687(M+H+，100)。
c)(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將0.11g(0.17mmol)(R)-N-[6-(4-芐基-2-甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺的3ml乙酸溶液通過三次抽真空然后用氬氣沖的循環(huán)洗進行脫氧。加入0.02g鈀碳(10％)后，將反應容器抽空，然后充滿氫氣。將反應混合物在室溫及氫氣氛下攪拌3小時。將反應混合物用硅藻土過濾，然后用叔丁基甲基醚洗滌。將濾液用2M氫氧化鈉水溶液洗滌。將水層用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到98mg(98％)米白色固體狀粗品標題化合物，其不經(jīng)進一步純化即可用于下一步驟。
MS m/e(％)597(M+H+，100)。
d)(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例362b))所述的方法用(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以87％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)675(M+H+，100)。
實施例372(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(中間體4A)代替步驟b)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)677(M+H+，100)。
實施例373(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(中間體4G)代替步驟b)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)657(M+H+，100)。
實施例374(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例370)所述的方法用(S)-2-甲基哌嗪代替步驟a)中的(R)-2-甲基哌嗪并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)675(M+H+，100)。
實施例375(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例370)所述的方法用(S)-2-甲基哌嗪代替步驟a)中的(R)-2-甲基哌嗪并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(中間體4A)代替步驟b)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)677(M+H+，100)。
實施例376(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例370)所述的方法用(S)-2-甲基哌嗪代替步驟a)中的(R)-2-甲基哌嗪并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(中間體4G)代替步驟b)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)657(M+H+，100)。
實施例377(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(S)-2-甲基哌嗪代替步驟a)中的(R)-2-甲基哌嗪并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)675(M+H+，100)。
實施例378(2RS，5SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
a)(2RS，5SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將0.20g(0.38mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺、87mg(0.75mmol)(2RS，5SR)-二甲基-哌嗪、0.01g(0.03mmol)十六烷基三甲基溴化銨、0.01g(0.02mmol)二(三叔丁基膦)鈀(O)、0.075ml NaOH 50％和3ml甲苯的混合物通過兩個凍融循環(huán)脫氣。將反應混合物在氬氣及90℃下加熱48小時。冷卻至室溫后，將混合物用水和鹽水稀釋并用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到96mg(42％)淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)611(M+H+，100)。
b)(2RS，5SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例362b))所述的方法用(2RS，5SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以69％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)689M+H+，100)。
實施例379(2S，6R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2，6-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用順式-2，6-二甲基-哌嗪代替步驟a)中的(R)-2-甲基哌嗪并經(jīng)快速色譜純化后以1％的總收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)689(M+H+，100)。
實施例380(3S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(2RS，5SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用順式-2，6-二甲基-哌嗪代替步驟a)中的(2RS，5SR)-二甲基-哌嗪并經(jīng)快速色譜純化后以56％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)689(M+H+，100)。
實施例381(1S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-((1S，4S)-5-甲磺?；?2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(1S，4S)-N-[6-(5-芐基-2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(1S，4S)-(+)-2-芐基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷二氫溴酸鹽代替4-(三氟甲基)哌啶鹽酸鹽并經(jīng)快速色譜純化后以85％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)685(M+H+，100)。
b)(1S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(5-甲磺?；?2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例371的步驟c)和d))所述的方法用(1S，4S)-N-[6-(5-芐基-2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺代替步驟c)中的(R)-N-[6-(4-芐基-2-甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以80％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)673(M+H+，100)。
實施例382(1R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(8-甲磺?；?3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(1S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(5-甲磺?；?2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用(1R，5S)-8-芐基-3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽代替步驟a)中的(1S，4S)-(+)-2-芐基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷二氫溴酸鹽并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)687(M+H+，100)。
實施例383(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(S)-N-[6-(2-芐氧基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例371c))所述的方法用(S)-1-芐基-3-(芐氧基甲基)哌嗪(按照WO 2001009111所述的方法制得)代替步驟b)中的(R)-1-芐基-3-甲基-哌嗪以可比收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)703(M+H+，100)。
b)(S)-N-[6-(2-芐氧基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例362b))所述的方法用(S)-N-[6-(2-芐氧基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以89％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)781(M+H+，100)。
c)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例152b))所述的方法用(S)-N-[6-(2-芐氧基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺代替(1R，2R)-N-[6-(2-芐氧基-環(huán)戊基氨基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以72％的收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)691(M+H+，100)。
實施例384(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲?；?2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將0.35ml(3.7mmol)乙酸酐和0.17ml(4.6mmol)甲酸在50℃下加熱2小時。冷卻至室溫后，將一份0.08ml該混合物加入到0.5ml THF中。在0℃下滴加0.10g(0.14mmol)(S)-N-[6-(2-芐氧基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例383a))的1ml THF溶液。通過薄層色譜監(jiān)測轉化。原料完全消耗后，將反應混合物用水稀釋并用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到淺黃色固體狀的0.11g粗品(S)-N-[6-(2-芐氧甲基-4-甲酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺。
按照以上制備(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例152b))所述的方法用粗品(S)-N-[6-(2-芐氧基甲基-4-甲?；?哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺代替(1R，2R)-N-[6-(2-芐氧基-環(huán)戊基氨基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以58％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)641(M+H+，100)。
實施例385(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-環(huán)丙烷羰基-2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用環(huán)丙烷甲酰氯代替步驟b)中的甲磺酰氯并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)681(M+H+，100)。
實施例386(S)-N-[6-(4-乙?；?2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法用乙酸酐代替步驟b)中的甲磺酰氯并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)655(M+H+，100)。
實施例387(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙基-2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(S)-N-[6-(2-芐氧基甲基-4-乙基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例371c))所述的方法用(S)-1-芐基-3-(芐氧基甲基)哌嗪(按照WO 2001009111所述的方法制得)代替步驟b)中的(R)-1-芐基-3-甲基-哌嗪并且在步驟c)中用乙醇代替乙酸作為溶劑以5％的收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)731(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙基-2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基1-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例152b))所述的方法用(S)-N-[6-(2-芐氧基甲基-4-乙基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺代替(1R，2R)-N-[6-(2-芐氧基-環(huán)戊基氨基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以58％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)641(M+H+，100)。
實施例3882-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基氨磺?；?乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)2-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙磺酸按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例165)所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(中間體4A)代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并且用?；撬岽鍸-脯氨醇再經(jīng)快速柱色譜后以49％的收率得到淺褐色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)622([M-H+]-，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基氨磺酰基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-二甲基氨磺?；?4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例331步驟c))所述的方法用12M N-甲基胺的水溶液代替二甲基胺溶液再經(jīng)快速柱色譜后以77％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)637(M+H+，100)。
實施例3892-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基-1，1-二氧代-1λ6-[1，2，4]硫雜二氮雜環(huán)己烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-_唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例342)所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基氨磺?；?乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以31％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)649(M+H+，100)。
實施例390(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-氧代-2λ4-[1，2，3]_噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向0.20g(0.36mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺的5ml二氯甲烷溶液中在室溫下依次加入0.11g(1.1mmol)三乙基胺和0.05g(0.4mmol)亞硫酰氯。1小時后，將反應混合物用水稀釋并用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到0.17g(77％)白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)606(M+H+，100)。
實施例391(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)(S)-4-芐基-2-芐氧基甲基-1-甲磺?；?哌嗪按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例362b))所述的方法用(S)-1-芐基-3-(芐氧基甲基)哌嗪代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺并經(jīng)萃取后以定量收率得到淺褐色油狀標題化合物。
MS m/e(％)375(M+H+，100)。
b)(S)-2-芐氧基甲基-1-甲磺?；?哌嗪按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例371c))所述的方法用(S)-4-芐基-2-芐氧基甲基-1-甲磺?；?哌嗪代替(R)-N-[6-(4-芐基-2-甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺再經(jīng)萃取后以60％的收率得到淺褐色油狀標題化合物。MS m/e(％)285(M+H+，100)。
c)(S)-N-[6-(3-芐氧基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-N-[6-(4-芐基-2-甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例371b))所述的方法用(S)-2-芐氧基甲基-1-甲磺?；?哌嗪代替(R)-1-芐基-3-甲基-哌嗪并經(jīng)快速色譜純化后以55％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)781(M+H+，100)。
d)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例152b))所述的方法用(S)-N-[6-(3-芐氧基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺代替(1R，2R)-N-[6-(2-芐氧基-環(huán)戊基氨基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以96％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)691(M+H+，100)。
實施例392(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟a)中用(R)-代替(S)-1-芐基-3-(芐氧基甲基)哌嗪并且在步驟c)中用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(中間體4G)代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺再經(jīng)快速柱色譜后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)673(M+H+，100)。
實施例393(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟a)中用(R)-代替(S)-1-芐基-3-(芐氧基甲基)哌嗪再經(jīng)快速柱色譜后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)691(M+H+，100)。
實施例3942-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例323)所述的方法用2，2-二甲基-哌嗪二乙酸鹽代替4-(三氟甲基)哌嗪鹽酸鹽再經(jīng)快速柱色譜后以27％的收率得到淺褐色無定形樹脂狀標題化合物。
MS m/e(％)611(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例362b))所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺再經(jīng)快速柱色譜后以69％的收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)689(M+H+，100)。
實施例3952-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟a)中用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(中間體4G)代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺再經(jīng)快速柱色譜后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)671(M+H+，100)。
實施例396(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-羥基甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-苯基]-6-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例370)所述的方法在步驟a)中用(S)-2-甲基-哌嗪代替(R)-2-甲基哌嗪并且在步驟b)中用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-苯基]-6-氯-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺(中間體4L)代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)787(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-羥基甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將73mg(0.093mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-苯基]-6-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺在5ml 1M鹽酸的甲醇溶液中的溶液在室溫下攪拌。通過薄層色譜監(jiān)測轉化。原料完全消耗后，將反應混合物用1M氫氧化鈉水溶液稀釋并用三份叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。進行快速柱色譜得到62mg(定量)淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)673(M+H+，100)。
實施例3972-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2，2-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟a)中用2，2-二甲基-哌嗪二乙酸鹽代替(R)-2-甲基-哌嗪并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)689(M+H+，100)。
實施例3982-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?2，2-二甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺所述的方法在步驟a)中用2，2-二甲基-哌嗪二乙酸鹽代替(R)-2-甲基-哌嗪并且在步驟b)中用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(中間體4G)代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以可比收率得到米白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)671(M+H+，100)。
實施例399(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1a)所述的相類似的方式從(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-甲基-胺和2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)439(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)504(M+H+，100)。
實施例400(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)520(M+H+，100)。
實施例4012-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1a)所述的相類似的方式從[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)457(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1b)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和乙醇胺得到米白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)482(M+H+，100)。
實施例402(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)522(M+H+，100)。
實施例403(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)538(M+H+，100)。
實施例404(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺a)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1a)所述的相類似的方式從[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到淺黃色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)459(M+H+，100)。
b)(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)540(M+H+，100)。
實施例4052-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二羥基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺向2.8g(6.4mmol)N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺的70ml CH2Cl2溶液中于0℃下加入19ml(19mmol)BBr3(1M的CH2Cl2溶液)。將反應混合物升溫至室溫并攪拌15小時。加入50ml水后，將混合物用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(SiO2，CH2Cl2/甲醇)得到2.5g(95％)白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)409(M+H+，87)。
b)2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺向2.5g(6.1mmol)N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二羥基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺的60ml DMF溶液中加入1.7g(12mmol)K2CO3和1.5ml(12mmol)氯二氟乙酸乙酯，然后將形成的懸浮液在65℃下加熱15小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入250ml水中并用三份CH2Cl2萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯)得到0.71g(23％)無色粘稠油狀標題化合物。
MS m/e(％)511(M+H+，100)。
c)2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1b)所述的相類似的方式從2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺和乙醇胺得到米白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)536(M+H+，100)。
實施例406(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)592(M+H+，100)。
實施例407(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)576(M+H+，100)。
實施例4082-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例406a)、b)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺得到無色油狀標題化合物。
MS m/e(％)529(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1b)所述的相類似的方式從2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和乙醇胺得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)554(M+H+，100)。
實施例409(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到淺褐色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)594(M+H+，100)。
實施例410(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺
a)2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例406a)、b)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺得到無色油狀標題化合物。
MS m/e(％)531(M+H+，100)。
b)(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)612(M+H+，100)。
實施例411(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)596(M+H+，100)。
實施例4122-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例1b)所述的相類似的方式從2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和乙醇胺得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)556(M+H+，100)。
實施例413(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)610(M+H+，100)。
實施例414(2S，4R)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺a)N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺按照與實施例1a)所述的相類似的方式從(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-甲基-胺和2-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酰氯(中間體5I)得到淺黃色油狀標題化合物。
MS m/e(％)462(M+，8)。
b)(2S，4R)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)544(M+H+，100)。
實施例415(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺a)N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺按照與實施例1a)所述的相類似的方式從[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和2-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酰氯(中間體5I)得到白色固體狀標題化合物。
MS m/e(％)481(M+H+，100)。
b)(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺按照與實施例3)所述的相類似的方式從N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺和(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)562(M+H+，100)。
實施例4162-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺開始并且用哌嗪代替L-脯氨醇得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)581(M+H+，100)。
實施例4172-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺開始并且用哌嗪代替L-脯氨醇得到米白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)579(M+H+，100)。
實施例4182-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例362b))所述的方法用2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以84％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)659(M+H+，100)。
實施例4192-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例362b))所述的方法用2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以88％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)657(M+H+，100)。
實施例4202-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺按照與實施例2)所述的相類似的方式從N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺開始并且用哌嗪代替L-脯氨醇得到淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)561(M+H+，100)。
實施例4212-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照以上制備2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例362b))所述的方法用2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺并經(jīng)快速色譜純化后以61％的收率得到白色泡沫狀標題化合物。
MS m/e(％)639(M+H+，100)。
實施例A按照常規(guī)方式生產(chǎn)具有下列組成的片劑mg/片活性物質5乳糖45玉米淀粉15微晶纖維素 34硬脂酸鎂1片劑重100
實施例B生產(chǎn)具有下列組成的膠囊mg/膠囊活性物質10乳糖155玉米淀粉30滑石5膠囊的填充重量200將活性物質、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎機中混合。將混合物返回到混合器中，向其中加入滑石并充分混合。將混合物通過機器填充到硬明膠膠囊中。
實施例C生產(chǎn)具有下列組成的栓劑mg/栓劑活性物質15栓劑基質1285總重1300將栓劑基質在玻璃或鋼容器中熔化，充分混合，然后冷卻至45℃。然后向其中加入細粉末狀的活性物質并攪拌，直至完全分散。將混合物倒入適宜尺寸的栓劑膜具中，冷卻，然后將栓劑從膜具中除去并單獨包裝在蠟紙或金屬箔中。
權利要求
1.通式I化合物或其藥用活性酸加成鹽在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的芳基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基、-NR′S(O)2-烷基，或者是選自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的雜芳基，其是未取代的或者被烷基、鹵素或烷氧基取代；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；R4、R5彼此獨立地是氫，-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH或-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-烷基，其中在各碳原子上的R′和R″可以彼此相同或不同，-C1，2-烷基，-C(O)H，-(CH2)o環(huán)烷基，其是未取代的或者被羥基取代，-(CH2)1，2，3NR′R″，-(CH2)1，2，3NR′C(O)-烷基，-(CH2)1，2，3NR′S(O)2-烷基，-(CH2)oS(O)-烷基，-(CH2)oS-烷基，-(CH2)oS(O)2-烷基；-(CH2)oS(O)2-NR′R″；R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基，R″是氫或烷基；或者R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、-(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、-(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是含有-(CH2)1，2，3-O-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、-(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)1，2，3-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、-(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是含有-CH2CH＝CH-CH2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、-(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是含有-(CH2)2-S(O)2N(CH3)-CH2-的環(huán)，或是含有-S(O)-O-(CH2)2，3-的環(huán)或者-NR4R5是 或 o是0、1、2或3。
2.通式I-1化合物或其藥用活性酸加成鹽在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途 其中R1是芳基，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-低級烷基、-NR′S(O)2-低級烷基，或者是選自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的雜芳基，其是未取代的或者被低級烷基、鹵素或低級烷氧基所取代；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；R4、R5彼此獨立地是氫，-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH或-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-低級烷基，其中在各碳原子上的R′和R″可以彼此相同或不同，-C1，2-烷基，-C(O)H，-(CH2)o環(huán)烷基，其是未取代的或者被羥基取代，-(CH2)1，2，3NR′C(O)-低級烷基，-(CH2)1，2，3NR′S(O)2-低級烷基或-(CH2)oS(O)2-低級烷基；R′是氫、低級烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-低級烷基、-C(O)-環(huán)烷基或S(O)2-低級烷基；R″是氫或低級烷基；或者R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-低級烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-低級烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是含有-(CH2)1，2，3-O-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-低級烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-低級烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是含有-CH2CH＝CH-CH2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-低級烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-低級烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代；o是0、1、2或3。
3.權利要求1所述的式I化合物的用途，其中該化合物是雙重的NK1/NK3受體拮抗劑。
4.權利要求1所述的式I化合物的用途，用于治療精神分裂癥中的陽性和陰性癥狀。
5.權利要求1所述的式I化合物的用途，其中式I化合物包括所有的立體異構形式、單獨的對映體及其混合物。
6.權利要求1所述的式I化合物的用途，其中R1、R4和R5具有權利要求1所述的定義，并且R2和R3都是CF3。
7.權利要求1所述的式I化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代。
8.權利要求7所述的式I化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的環(huán)，其中所述的環(huán)被羥基、-CH2OH或-C(O)H單取代或二取代。
9.權利要求8所述的式I化合物的用途，其中該化合物是(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-羥基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-甲?；?吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺和(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺。
10.權利要求7所述的式I化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的環(huán)，其中所述的環(huán)被NH2、NHS(O)2CH3、NCH3S(O)2CH3、N(CH2CH3)S(O)2CH3、NHC(O)CH3和-CH2OH單取代或二取代。
11.權利要求10所述的式I化合物的用途，該化合物是(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(R)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；被?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[3-(乙基-甲磺酰基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺?；被?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(乙基-甲磺?；?氨基)-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺。
12.權利要求7所述的式I化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的環(huán)，其中所述的環(huán)被＝O和-CH2OH二取代。
13.權利要求12所述的式I化合物的用途，該化合物是(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
14.權利要求7所述的式I化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的環(huán)，其中所述的環(huán)被鹵素和-CH2OH二取代或三取代。
15.權利要求14所述的式I化合物的用途，該化合物是(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
16.權利要求7所述的式I化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的環(huán)，其中所述的環(huán)被CH2S(O)2CH3、CH2SCH3或CH2S(O)CH3取代。
17.權利要求16所述的式I化合物的用途，該化合物是(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺?；谆?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(甲硫基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲亞磺酰基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺?；谆?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(RS)-3-((RS)-3-甲亞磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺和(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
18.權利要求7所述的式I化合物，其中R4和R5與它們所連接的N.原子一起形成含有-(CH2)3-5-的環(huán)，其中所述的環(huán)被S(O)2CH3、SCH3、S(O)CH3或S(O)2N(CH3)2所取代。
19.權利要求18所述的式I化合物，該化合物是2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；?氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲磺酰基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺?；?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-二甲基氨磺?；?4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲硫基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲亞磺?；?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲磺?；?3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺。
20.權利要求1所述的式I化合物的用途，其中-NR4R5是下列基團 或 并且R′如權利要求1所述。
21.權利要求20所述的式I化合物的用途，該化合物是(1S，3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1R，3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(外消旋)-(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲亞磺?；?8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；?8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-4-硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氧代-1-氧雜-4λ6-硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-5-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(5，5-二氧代-1-氧雜-5λ6-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，4，4-四氧代-1λ6，4λ6-二硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，5，5-四氧代-1λ6，5λ6-二-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[(1S，5R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-8-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(8，8-二氧代-8λ6-硫雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-((1S，4S)-5-甲磺?；?2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和(1R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(8-甲磺?；?3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
22.權利要求1所述的式I化合物的用途，其中R4和R5彼此獨立地是氫、-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH 或-(CR′R″)1-(CR′R″)1- (CR′R″)0，1-烷基，其中在各碳原子上的R′和R″可以彼此相同或不同并且如權利要求1所定義，-C1，2-烷基、-C(O)H、-(CH2)o環(huán)烷基，其是未取代的或者被羥基取代，或者是-(CH2)1，2，3NR′R″、-(CH2)1，2，3NR′C(O)-烷基、-(CH2)1，2，3NR′S(O)2-烷基、-(CH2)oS(O)-烷基、-(CH2)oS-烷基、-(CH2)oS(O)2-烷基或-(CH2)oS(O)2-NR′R″。
23.權利要求22所述的式I化合物的用途，其中R4和R5彼此獨立地是氫、-CH(CH2OH)CH2OH或-(CH2)1-3OH。
24.權利要求23所述的式I化合物的用途，該化合物是2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-{6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-(3-羥基-丙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
25.權利要求22所述的式I化合物的用途，其中R4和R5彼此獨立地是氫、(CH2)2SCH3、(CH2)2S(O)2CH3或(CH2)2S(O)2NHCH3。
26.權利要求25所述的式I化合物的用途，該化合物是2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲硫基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基氨磺?；?乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
27.權利要求22所述的式I化合物的用途，其中R4和R5彼此獨立地是氫、(CH2)2NH2、(CH2)2NHS(O)2CH3或(CH2)2NHC(O)CH3。
28.權利要求27所述的式I化合物的用途，該化合物是N-[6-(2-氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基氨基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和N-[6-(2-乙?；被?乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺。
29.權利要求5所述的式I化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-O-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、-(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代。
30.權利要求29所述的式I化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)2-O-(CH2)2-的環(huán)，其中所述的環(huán)是未取代的或者被-CH2OH取代。
31.權利要求30所述的式I化合物的用途，該化合物是(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-_唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
32.權利要求5所述的式I化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)1，2，3-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、-(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代。
33.權利要求32所述的式I化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)2-S(O)2-(CH2)2-的環(huán)，其中所述的環(huán)是未取代的或者被-CH2OH或甲基取代。
34.權利要求33所述的式I化合物的用途，其中該化合物是(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-噻唑烷-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1RS，4RS)-或(1RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例349的非對映外消旋體)，(1RS，4SR)-或(1RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例348的非對映外消旋體)，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(+)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(-)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧代-1λ4-[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，3]硫氮雜環(huán)庚烷-3-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基-1，1-二氧代-1λ6-[1，2，4]硫雜二氮雜環(huán)己烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
35.權利要求1所述的式I化合物的用途，其中R1、R4和R5具有權利要求1所述的定義，并且R2和R3不是-CF3。
36.權利要求35所述的式I化合物的用途，其中該化合物是(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺和2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
37.權利要求5所述的式I化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代烷基、鹵素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、-(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代。
38.權利要求37所述的式I化合物的用途，其中R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的環(huán)，其中在N-原子上的R′是氫、低級烷基、C(O)H、C(O)CH3、C(O)-環(huán)丙基、S(O)2-烷基、S(O)2-CH2Cl或S(O)2-N(CH3)2。
39.權利要求38所述的式I化合物的用途，其中該化合物是N-[6-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-(4-乙?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(5-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；?咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-(3-乙酰基-咪唑烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙磺?；?哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氯甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-二甲基氨磺?；?哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2RS，5SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，6R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2，6-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲?；?2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-環(huán)丙烷羰基-2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-(4-乙?；?2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙基-2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-羥基甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2，2-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?2，2-二甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺和2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
40.包括在權利要求1所述的式I內(nèi)的具體化合物 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且R4和R5彼此獨立地是氫、-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH或-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-低級烷基，其中在各碳原子上的R′和R″可以彼此相同或不同，并且是氫或C1，2-烷基；R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；R″是氫或烷基；o是0、1、2或3；其中該化合物是下列化合物N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-丙基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[丁基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2，3-二羥基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(1-羥基甲基-3-甲基-丁基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-2-甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-丁基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-{[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-(3-羥基-丙基)-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[(2-羥基-乙基)-丙基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-丙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-丙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-丙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羥基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1R，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1S，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-1-羥基甲基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[己基-(2-羥基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-戊基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羥基-乙基)-(3-羥基-丙基)-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-丙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
41.包括在權利要求1所述的式I內(nèi)的化合物 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且R4和R5彼此獨立地是氫、-(CH2)2SCH3、-(CH2)2S(O)2CH3、-(CH2)2S(O)2NHCH3、-(CH2)2NH2、-(CH2)2NHS(O)2CH3或-(CH2)2NHC(O)CH3；R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；R″是氫或烷基；o是0、1、2或3。
42.權利要求41所述的式I化合物，其中該化合物是2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲硫基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-(2-氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺?；被?乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基氨磺?；?乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
43.包括在權利要求1所述的式I內(nèi)的具體化合物 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；R4是氫；并且R5是未取代的或者被羥基取代的-(CH2)o-環(huán)烷基；R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；R″是氫或烷基；o是0、1、2或3；該化合物是反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1RS，2RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)己基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基-環(huán)戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
44.包括在權利要求1所述的式I內(nèi)的具體化合物 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或者被一個或多個選自(CR′R″)oOH的取代基所取代；R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；R″是氫或烷基；o是0、1、2或3；該化合物是(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，4S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，3R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，5S)-N-[6-(2，5-二-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，5S)-N-[6-(2，5-二-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2R，5R)-N-[6-(2，5-二-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，5-二氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氨基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-羥基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲硫基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-2-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]苯甲酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲?；?苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-甲?；?苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-羥基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲?；?苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氰基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-對甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲?；?苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羥基甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氟-苯基)-6-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-N-[6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺和(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-異丁酰胺。
45.包括在權利要求1所述的式I內(nèi)的具體化合物 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代-NR′R″、-(CH2)o-C(O)-烷基、-CH2OH、-(CH2)o-吡咯烷基、-(CH2)o-S(O)2-低級烷基、＝O、鹵素或-(CH2)o-OC(O)NR′R″，R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；R″是氫或烷基；o是0、1、2或3；該化合物選自(2S，4S)-N-[6-(4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(R)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-N-[6-[3-(乙?；?乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-甲磺?；?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(R)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(R)-N-[6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(R)-N-[6-[3-(乙?；?乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；被?吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[3-(乙基-甲磺酰基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-[3-(乙?；?乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-(3-乙?；被?吡咯烷-1-基)-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-[2-(乙?；被?甲基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-二甲基-氨基甲酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-2-基甲酯，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-(2-羥基-乙基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[4-氨基-4′-(2-氯-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲磺酰基氨基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[4-乙酰基氨基-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基甲基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，5-二羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3S，5R)-5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，4-二羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，4-二羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，4-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，4-二羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基-2-羥基甲基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基-3-羥基甲基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基-3-羥基甲基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺或(2RS，3RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3-羥基-2-羥基甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺。
46.包括在權利要求1所述的式I內(nèi)的具體化合物 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代；R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；R″是氫或烷基；o是0、1、2或3；其中該化合物是N-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-(4-乙酰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(5-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺?；?咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-[6-(3-乙?；?咪唑烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙磺?；?哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氯甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-二甲基氨磺?；?哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2RS，5SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，6R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2，6-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(3S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲酰基-2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-環(huán)丙烷羰基-2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-N-[6-(4-乙酰基-2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙基-2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-羥基甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2，2-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?2，2-二甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺或2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
47.包括在權利要求1所述的式I內(nèi)的具體化合物 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基、-NR′S(O)2-烷基，或者是選自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的雜芳基，其是未取代的或者被烷基、鹵素或烷氧基所取代；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3，并且R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-O-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代；R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；R″是氫或烷基；o是0、1、2或3；該化合物是(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(R)-(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-_唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
48.包括在權利要求1所述的式I內(nèi)的具體化合物 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)2-的環(huán)，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的環(huán)，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代；R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；R″是氫或烷基；o是0、1、2或3；該化合物是(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-噻唑烷-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1RS，4RS)-或(1RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例349的非對映外消旋體)，(1RS，4SR)-或(1RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例348的非對映外消旋體)，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(+)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(-)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧代-1λ4-[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，4]硫氮雜環(huán)庚烷-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，3]硫氮雜環(huán)己烷-3-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
49.權利要求1所述的式I化合物，其中R1是如上所述的未取代的或取代的苯基，R4和R5與它們所連接的N-原子一起形成含有-CH2CH＝CH-CH2-的環(huán)，其是未取代的或者被-(CR′R″)oOH單取代，該化合物選自(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羥基甲基-2，5-二氫-吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
50.權利要求1所述的式I化合物 其中R1是選自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的雜芳基，其是未取代的或者被烷基、鹵素或烷氧基所取代；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且其它取代基如權利要求1中的式I所述。
51.權利要求50所述的化合物，該化合物是(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，5-二甲基-異_唑基-4-基)-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲氧基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-氯-6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-[2，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-氯-6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6′-(4-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-[2，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(3-羥基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-{6′-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-2-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基}-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基]-N-甲基-異丁酰胺，N-{6′-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基}-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺或2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{6′-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-4-甲基-[3，4′]聯(lián)吡啶-3′-基}-N-甲基-異丁酰胺。
52.按照權利要求1所述的式I化合物 其中R1是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代的芳基烷基、烷氧基、鹵素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2-烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基、-NR′S(O)2-烷基；或者是選自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的雜芳基，其是未取代的或者被烷基、鹵素或烷氧基所取代；R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且-NR4R5是 或 R′是氫、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-鹵代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基，R″是氫或烷基；o是0、1、2或3。
53.按照權利要求52所述的化合物，其中該化合物是(1S，3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1R，3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(外消旋)-(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲亞磺酰基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-4-硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氧代-1-氧雜-4λ6-硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-5-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(5，5-二氧代-1-氧雜-5λ6-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，4，4-四氧代-1λ6，4λ6-二硫雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，5，5-四氧代-1λ6，5λ6-二-硫雜-9-氮雜-螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[(1S，5R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-8-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(8，8-二氧代-8λ6-硫雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，(1S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-((1S，4S)-5-甲磺?；?2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺和(1R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(8-甲磺?；?3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
54.制備權利要求4至53所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)將式II化合物 與式III化合物反應NHR4R5III生成式I化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5具有權利要求1所給出的含義，或者b)將式IV化合物 與下式化合物反應R1-B(OH)2或 或R1-ZnCl生成式I化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5具有權利要求1所給出的含義，并且，如果需要的話，在以上所給出的定義內(nèi)改變一個或多個取代基R1-R5，并且，如果需要的話，將得到的化合物轉化成可藥用酸加成鹽。
55.含有權利要求40至53中的任何一項所要求的化合物和可藥用賦形劑的藥物。
56.用于治療精神分裂癥中的陽性和陰性癥狀的權利要求55所述的藥物。
57.以上所述的本發(fā)明。
全文摘要
通式Ⅰ化合物或其藥用活性酸加成鹽在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途，其中取代基如權利要求1所述。
文檔編號A61K31/46GK1852712SQ200480025360
公開日2006年10月25日 申請日期2004年6月25日 優(yōu)先權日2003年7月3日
發(fā)明者T·霍夫曼, A·科布勒特, J-U·彼得斯, P·施奈德, A·斯萊特, H·施塔德勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司