專利名稱：包含嘧啶的nnrti和rt抑制劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含嘧啶的NNRTI和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的組合，用于治療感染HIV的患者或用于預(yù)防HIV傳播或感染。
背景技術(shù)：
盡管通過(guò)引入HAART治療(高活性的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療)已經(jīng)取得了顯著進(jìn)步，但是HIV病毒對(duì)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtTRIs)、蛋白酶抑制劑甚至是更新的融合抑制劑的耐受仍然是治療失敗的主要原因。例如，有一半接受抗-HIV聯(lián)合治療的患者沒(méi)有對(duì)治療充分響應(yīng)，這主要是因?yàn)椴《緦?duì)一個(gè)或更多個(gè)所用藥物的耐受。此外，已經(jīng)表明，耐受的病毒被攜帶到新的受感染個(gè)體，結(jié)果嚴(yán)重限制了這些首次用藥(drug-naive)患者的治療選擇。在2003年7月巴黎的國(guó)際AIDS會(huì)議上，研究者發(fā)布，目前對(duì)AIDS藥物耐藥性的最大研究發(fā)現(xiàn)了在歐洲有約百分之10的新感染人群具有耐藥菌株。確定耐藥性擴(kuò)散的較小實(shí)驗(yàn)已經(jīng)在舊金山高危城市中心進(jìn)行。這個(gè)實(shí)驗(yàn)表明，最高的耐藥水平為百分之27。
許多在商業(yè)上可得到的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)分布圖不允許相對(duì)低的治療劑量。通?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒劑的差溶解性與差藥物代謝動(dòng)力學(xué)分布圖使AIDS患者面臨高的藥量負(fù)擔(dān)(pill burden)，這對(duì)首次用藥的患者或一線治療來(lái)說(shuō)是尤其不希望的。此外，由于AIDS病毒甚至耐受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的聯(lián)合治療，醫(yī)師將提高活性藥物的血漿水平以便使所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑恢復(fù)抗變異HIV病毒的有效性，其后果是藥量負(fù)擔(dān)更大地增加。提高的血漿水平也可以導(dǎo)致增加對(duì)處方治療不順應(yīng)的危險(xiǎn)性以及增加副作用。
迄今為止已經(jīng)進(jìn)行了一些嘗試去設(shè)計(jì)聯(lián)合用藥方案。例如，150mg劑量的拉米夫定(核苷RT抑制劑，也稱為3TC)和300mg劑量的齊多夫定(核苷酸RT抑制劑，也稱為AZT)的組合，其被制成口服片，每日給藥兩次，或是相當(dāng)于300mg阿巴卡韋劑量的硫酸阿巴卡韋(核苷RT抑制劑)、150mg劑量的拉米夫定和300mg劑量的齊多夫定的組合，其被制成口服片，每日給藥兩次。
WO 93/23021描述了用于治療HIV感染的治療組合物，其含有齊多夫定和一種試劑，該試劑用于提高對(duì)耐受齊多夫定的HIV種群的抗病毒活性。
WO 96/01110描述了齊多夫定、拉米夫定和洛韋胺的三聯(lián)組合，后者是α-APA類的非核苷RT抑制劑。
新型抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的綜述刊登于Clinical Microbiology andInfection 2003，Vol.93，pp.186-193。
WO 03/016306具體公開(kāi)了具有HIV復(fù)制抑制性的多于250個(gè)嘧啶衍生物，其充當(dāng)了能抑制野生型和突變型菌株復(fù)制的非-核苷RT抑制劑(NNRTI)。一個(gè)所述的NNRTI是4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]氨基]-芐腈(在此稱為TMC278)。WO03/016306還公開(kāi)了合成這些化合物的方法。其進(jìn)一步公開(kāi)了所述NNRTI和其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的組合，所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑即蘇拉明(suramine)、噴他脒、胸腺噴丁、奧粟精胺、右旋糖酐(右旋糖酐硫酸鹽)、膦甲酸鈉(膦?；姿崛c)、齊多夫定(3′-疊氮-3′-脫氧胸苷，AZT)、去羥肌苷(2′，3′-二-脫氧肌苷，ddI)、扎西他濱(二脫氧胞苷，ddC)、拉米夫定(2′-3′-二脫氧-3′-硫胞苷，3TC)、司他夫定(2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷，d4T)、阿巴卡韋、奈韋拉平(11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并-[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮)、依非韋侖、地拉韋啶、TMC120、TMC125、替諾福韋、(S)-8-氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并-[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-2(1H)-硫酮、α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯-苯-乙酰胺、RO-5-3335、茚地那韋、利托那韋、沙奎那韋、洛匹那韋(ABT-378)、奈非那韋、安普那韋、TMC126、BMS-232632、VX-175、T-20、T-1249、AMD-3100和羥基脲。
盡管存在聯(lián)合治療，但是仍然需要改進(jìn)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，更具體而言是AIDS治療。這個(gè)需要對(duì)治療來(lái)說(shuō)是特別急切的，該治療不僅對(duì)野生型HIV病毒有效，而且對(duì)越來(lái)越普遍的耐藥HIV病毒也有效。這樣特別對(duì)一線治療來(lái)說(shuō)，強(qiáng)烈希望的是設(shè)計(jì)出一種具有低藥量負(fù)擔(dān)的聯(lián)合用藥法，其限制甚至是抑制耐藥病毒的再現(xiàn)并且能夠被長(zhǎng)期使用并保持有效。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供多于一種在治療上是有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合(combination)，該組合能長(zhǎng)時(shí)間用作首次用藥患者的一線治療。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供多于一種在治療上是有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合，其中抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物具有互補(bǔ)的耐藥曲線，這樣就產(chǎn)生了高耐藥屏障并且這樣就使得首次用藥的患者能長(zhǎng)時(shí)間服用該組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供多于一種在治療上是活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合，其中組合的每個(gè)活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物都能每天給予一次，這樣就降低了患者的藥量負(fù)擔(dān)。
本發(fā)明的還一個(gè)目的是提供多于一種在治療上是活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合，其中組合的每個(gè)活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物都能被聯(lián)合配制。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供多于一種在治療上是活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合，其中組合的每個(gè)治療有效量的活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物都能被聯(lián)合配制在一個(gè)單獨(dú)的藥物制劑中。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供多于一種活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合，該組合能用于預(yù)防HIV在人類中的傳播或傳染。
在此引用的所有參考文件都并入本文作為參考。
發(fā)明總述這樣本發(fā)明的第一個(gè)方面是提供一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給藥一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
這樣本發(fā)明的第二個(gè)方面是提供一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其中TMC278和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給藥一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
第三個(gè)方面是提供一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其中TMC278和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給藥一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
第四個(gè)方面是提供一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以及(iii)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其中TMC278和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑以及核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給藥一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
第五個(gè)方面是提供一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以及(iii)不同于(ii)的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的第二種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其中TMC278和第一以及第二核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給藥一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
另一個(gè)方面是提供一種包含藥學(xué)上可接受載體以及本文具體描述的組合的藥物制劑。
本發(fā)明還涉及本文具體描述的組合作為HIV抑制劑的用途及其在治療感染HIV的患者或預(yù)防HIV傳播或傳染中的用途。
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)了TMC278是強(qiáng)大的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其具有非常高的遺傳阻擋和允許每天給藥一次的良好藥動(dòng)曲線。令人驚奇的發(fā)現(xiàn)是TMC278具有所有這些性質(zhì)。這是不尋常的，因?yàn)槿藗儾荒茴A(yù)知通過(guò)給予特定的藥物，HIV-1基因組中將選擇何種突變，突變病毒在存在藥物壓力的情況下是否將具有任何存活機(jī)會(huì)，需要多少藥物來(lái)限制或抑制這種突變病毒的再現(xiàn)，以及以何種頻率給予這種藥物能持續(xù)抑制可突破藥物遺傳阻擋的耐藥病毒的發(fā)展。
發(fā)明詳述在此使用的術(shù)語(yǔ)“在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑”指的是，適于每24小時(shí)給藥的HIV抑制劑。術(shù)語(yǔ)“適于每24小時(shí)給藥”指的是那種能每24小時(shí)給藥并提供有效血漿濃度的活性成分以便在24小時(shí)內(nèi)能有效抑制HIV感染的HIV抑制劑。本發(fā)明使用的HIV抑制劑能每24小時(shí)給藥。
TMC278或4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈是已知的NNRTI，其能按照WO03/016306的記載制備。TMC278能以堿的形式使用或，其是優(yōu)選的，作為合適的藥學(xué)上可接受鹽的形式使用，尤其是作為酸加成鹽的形式使用。藥學(xué)上可接受的加成鹽表示包括有治療活性的非毒性鹽的形式。酸加成鹽的形式能通過(guò)用適宜的酸如無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸處理堿的形式來(lái)獲得，無(wú)機(jī)酸的例子有氫鹵酸例如鹽酸、氫溴酸等、硫酸、硝酸、磷酸等，有機(jī)酸的例子有醋酸、丙酸、羥乙酸、2-羥基-丙酸、2-氧代丙酸、草酸、胡蘿卜酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯-磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等酸。本發(fā)明優(yōu)選使用的是氫鹵酸鹽，尤其是鹽酸鹽。
TMC278存在于立體異構(gòu)體形式中，更具體而言以E-和Z-異構(gòu)體的形式存在。這兩個(gè)異構(gòu)體都可以用在本發(fā)明的組合中。每當(dāng)在本文中提及TMC278時(shí)，都意旨包括E-和Z-型以及這兩個(gè)形式的任何混合物。
用在本發(fā)明中的TMC278的優(yōu)選形式是E-異構(gòu)體，即(E)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈(以下稱為E-TMC278)。TMC278的Z-異構(gòu)體，即(Z)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈(以下稱為Z-TMC278)也能被使用。與E-異構(gòu)體相比，它具有相對(duì)高的對(duì)抗野生型HIV-1的能力，但是對(duì)抗單一和雙重突變體的活性較弱。表1顯示了TMC278的E和Z-異構(gòu)體的IC50值(以nM計(jì))。
表1
只要在本文中提及E-型TMC278(即E-TMC278)，都意旨包含純E-異構(gòu)體或E-和Z-型的任何同分異構(gòu)混合物，其中后者中E-型占大部分，即包含大于50％或尤其是大于80％的E-型，或甚至是大于90％E-型的同分異構(gòu)混合物。特別令人感興趣的是基本不含Z-型的E-型。在這里基本不含指的是沒(méi)有或幾乎沒(méi)有Z-型的E-Z-混合物，例如包含高達(dá)90％，尤其是95％或甚至是98％或99％E-型的同分異構(gòu)混合物。同樣地，只要在本文中提及Z-型TMC278(即Z-TMC278)，都意旨包含純Z-異構(gòu)體或Z-和E-型的任何同分異構(gòu)混合物，其中Z-型占大部分，即包含大于50％或尤其是大于80％Z-型，或甚至是大于90％Z-型的同分異構(gòu)混合物。特別令人感興趣的是基本不含E-型的Z-型。在這里基本不含指的是沒(méi)有或幾乎沒(méi)有E-型的E-Z-混合物，例如包含高達(dá)90％，尤其是95％或甚至是98％或99％Z-型的同分異構(gòu)混合物。
用在本發(fā)明中的也包括TMC278同分異構(gòu)體的鹽，尤其是以上提及的鹽。特別令人感興趣的是Z-TMC278鹽酸鹽，尤其是E-TMC278鹽酸鹽。
有利的是，核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在逆轉(zhuǎn)錄酶中選擇不會(huì)對(duì)TMC278產(chǎn)生耐受的突變。因此特別令人感興趣的是本文詳細(xì)說(shuō)明的任何組合，其中(1)TMC278和一種或多種核苷/核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑，以及(2)一種或多種核苷/核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在逆轉(zhuǎn)錄酶中選擇不會(huì)對(duì)TMC278產(chǎn)生耐受的突變。
具體而言，在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，以及(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其中(1)TMC278和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑，以及(2)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在逆轉(zhuǎn)錄酶中選擇不會(huì)對(duì)TMC278產(chǎn)生耐受的突變。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，以及(ii)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其中(1)TMC278和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑，以及(2)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在逆轉(zhuǎn)錄酶中選擇不會(huì)對(duì)TMC278產(chǎn)生耐受的突變。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以及(iii)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其中(1)TMC278和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑以及核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑，以及(2)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在逆轉(zhuǎn)錄酶中選擇不會(huì)對(duì)TMC278產(chǎn)生耐受的突變。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以及(iii)不同于(ii)中的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的第二種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中(1)TMC278和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑，以及(2)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在逆轉(zhuǎn)錄酶中選擇不會(huì)對(duì)TMC278產(chǎn)生耐受的突變。
能用在本發(fā)明組合主題中的優(yōu)選核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑包括替諾福韋及其前藥雙索羅基雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽(tenofovirdisoproxil fumarate)。
替諾福韋(tenofovir)是目前在商業(yè)上可獲得的具有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性的腺苷核苷酸類似物。雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽(替諾福韋DF)是每日口服給予一次的替諾福韋前藥。就抗病毒活性來(lái)說(shuō)，替諾福韋DF需要被水解成ANP類似物然后磷酸化為活性二磷酸鹽部分[Arimilli等AntiviralChemistry and Chemotherapy 1997，86(557-564)；Fridland等.Antiviral Research 1997，34]。前藥在進(jìn)入到淋巴細(xì)胞或巨噬細(xì)胞后，定量轉(zhuǎn)化為親代類似物，替諾福韋，并被磷酸化為單和二磷酸鹽代謝物。使此藥磷酸化的細(xì)胞酶是腺苷酸激酶和二磷酸核苷激酶[Robbins等Antimicrobial Agents and Chemotherapy1995，3910(2304-2308)；Robbins等Antimicrobial Agents andChemotherapy 1998，423(612-617)]。與其它核苷類似物例如齊多夫定或司他夫定不同的是，它們兩者的磷酸化都是細(xì)胞周期依賴型的，而替諾福韋在休眠以及周期中的外周血淋巴細(xì)胞中都有效地被磷酸化[Robbins等1998]。替諾福韋能抑制HIV-1在可靶向HIV的不同細(xì)胞類型中復(fù)制，包括初級(jí)人血淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞[Perno等Antiviral Research 1992(289-304)；Perno等Molecular Pharmacology1996，502(359-366)]。替諾福韋二磷酸鹽的主要目標(biāo)是逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)。替諾福韋二磷酸鹽是脫氧腺苷三磷酸結(jié)合到新生的前病毒DNA鏈中的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。替諾福韋二磷酸鹽對(duì)HIV-1 RT的抑制具有約0.9μM的抑制常數(shù)，如果該類似物結(jié)合到生長(zhǎng)的病毒DNA鏈上，那么它就可能終止進(jìn)一步的鏈延長(zhǎng)。替諾福韋對(duì)病毒RT的抑制比其對(duì)細(xì)胞DNA聚合酶的抑制更有效[Suo等Journal of BiologicalChemistry 1998，27342(2750-2758)]。在淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞細(xì)胞類型(MT-2、CEM、ACH8)中抑制50％各種HIV-1毒株復(fù)制所需的濃度(EC50)為0.2到10μM?？共《拘Ч谔嬷Z福韋的非毒性劑量下實(shí)現(xiàn)(選擇性指數(shù)為100到2000)。目前可得到的替諾福韋DF是每日攝取一次的300mg片劑。
病毒對(duì)替諾福韋的耐受性在體外出現(xiàn)得比較緩慢。表達(dá)K65R突變的重組病毒顯示在體外對(duì)替諾福韋的易感性降低到1/3[Cherrington等Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1997，37th]。值得注意的是，在RT上表達(dá)M184V與拉米夫定有關(guān)的耐藥突變的臨床HIV菌株顯示為野生型或提高的在體外對(duì)替諾福韋的易感性，與突變體酶Ki的變化無(wú)關(guān)[Miller等InterscienceConference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1998，]。使用替諾福韋(劑量30mg/kg)對(duì)新生恒河猴進(jìn)行的長(zhǎng)期治療(5到15周)，該治療在接種猴免疫缺陷病毒后3周開(kāi)始，會(huì)導(dǎo)致對(duì)替諾福韋的易感性降低到約五分之一的SIV出現(xiàn)[Van Rompay等AntimicrobialAgents and Chemotherapy 1996，4011(2586-2591)]。這個(gè)低水平的耐受與出現(xiàn)K65R突變有關(guān)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，以及(ii)替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，其中TMC278和替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以及(iii)雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽；其中TMC278和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑以及雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
能用在本發(fā)明組合中的優(yōu)選核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑包括阿巴卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽、恩曲他濱、外消旋FTC和拉米夫定(也稱為3TC)。
恩曲他濱(emtricitabine)或(-)-FTC是外消旋FTC或(±)-順-4-氨基-5-氟-1-[2-(羥甲基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊-5-基]-2(1H)-嘧啶酮(FTC)的左旋(-)對(duì)映體形式。它是在商業(yè)上可得到的核苷類似物并表現(xiàn)出抗HIV-1的活性[Hoong等Journal of Organic Chemistry 1992(5563-5565)；Jeong等Journal of Medicinal Chemistry 1993，362(181-195)；Van Roey等Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1993，46(369-375]。據(jù)報(bào)道，F(xiàn)TC的(-)-β-對(duì)映體的體外抗-HIV-1活性比(+)-β-對(duì)映體大19倍，(+)-對(duì)映體對(duì)骨髓祖細(xì)胞的毒性比(-)-對(duì)映體要明顯大[Schinazi等Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992，3611(2423-2431)]。HIV-1耐受FTC的可能性在人PBMCs和MT-2細(xì)胞中在漸增的藥物濃度存在下通過(guò)病毒的連續(xù)傳代來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。高耐藥HIV-1變體在兩個(gè)或多個(gè)侵染循環(huán)后支配了復(fù)制病毒群體。來(lái)自耐藥病毒顆粒的RT對(duì)FTC的5′-三磷酸鹽的易感性比來(lái)自親代藥物易感病毒的酶要低至15到50分之一。由耐藥病毒擴(kuò)增的RT基因的DNA序列分析一致證實(shí)，密碼子184由Met(ATG)突變?yōu)閂al(GTG或GTA)[Schinazi等Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1993，374(875-881)；Tisdale等Antiviral Research 1993，20Suppl 1；Smith等Journal of Virology 1997，713(2357-2362)；Harrer等Journal ofInfectious Diseases 1996，1732(476-479)；Tisdale等Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United States of America1993，9012(5653-5656)]。鑒于在感染HIV的患者中所觀察到的逆轉(zhuǎn)錄酶YMDD上的這個(gè)單突變，所以(-)-FTC不適于單獨(dú)治療并且需要與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑聯(lián)合給藥來(lái)有效治療感染HIV的患者。可得到的恩曲他濱是每天攝取一次的200mg膠囊。
拉米夫定的化學(xué)名為(-)-2′，3′-二脫氧-3′-硫胞嘧啶核苷并且作為抗病毒核苷類似物記載于例如EP-382526中。它也是被充分確定并且是有用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑，其可在商業(yè)上獲得，例如作為150mg的口服片劑。拉米夫定與齊多夫定的組合(300mg齊多夫定/150mg拉米夫定)，以及與拉米夫定和硫酸阿巴卡韋的組合(300mg齊多夫定/150mg拉米夫定/300mg阿巴卡韋的等價(jià)物)也能在商業(yè)上獲得。
阿巴卡韋是被充分確定并且是有用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑，其可在商業(yè)上獲得，例如強(qiáng)度等于20mg阿巴卡韋堿/ml的硫酸阿巴卡韋口服液，或是強(qiáng)度等于300mg阿巴卡韋堿的硫酸阿巴卡韋口服片。硫酸阿巴卡韋與拉米夫定和齊多夫定的組合(300mg齊多夫定/150mg拉米夫定/300mg阿巴卡韋的等價(jià)物)也能在商業(yè)上獲得。
阿巴卡韋是具有有效且選擇性抗-HIV活性的碳環(huán)核苷。光學(xué)活性形式的阿巴卡韋記載于EP-434 450中。具有未被詳細(xì)說(shuō)明的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型的阿巴卡韋順式-異構(gòu)體記載于EP-349 242中。阿巴卡韋是發(fā)展到今天最有效的NRTI之一。在短時(shí)間阿巴卡韋單獨(dú)治療后觀察到病毒載量的平均降低值大于1.4 log10 RNA拷貝數(shù)(copies)/ml。在體外，耐藥病毒沒(méi)有被阿巴卡韋迅速選擇。直至在MT-4細(xì)胞中傳八到十代后才在野生型或耐受齊多夫定的HIV-1菌株中觀察到對(duì)阿巴卡韋易感性的顯著降低。在體外用阿巴卡韋傳代期間，于HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)密碼子，65R、74V、115F和/或184V上選擇了一組耐藥突變，在HIV實(shí)驗(yàn)室菌株中需要這些突變的組合以在阿巴卡韋易感性方面降低至10分之1。在提高的阿巴卡韋濃度下，HIV-1傳代中檢測(cè)到的第一個(gè)突變是M184V，其在HIV-1易感性方面僅降低至三分之一。對(duì)3TC的表型耐藥和/或184V突變的存在不防礙病毒載量對(duì)阿巴卡韋治療的反應(yīng)。對(duì)多重核苷的耐藥與對(duì)阿巴卡韋的反應(yīng)降低或缺乏有關(guān)[Kumar等Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1999，433(603-608)；Lanier等International Conference on Retroviruses andOpportunistic Infections 1998，5thChicago；發(fā)布于1999年4月16日]。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)恩曲他濱，其中TMC278和恩曲他濱是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)拉米夫定，其中TMC278和拉米夫定是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)阿巴卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，TMC278和阿巴卡韋是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)硫酸阿巴卡韋，其特征在于，TMC278和硫酸阿巴卡韋是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)恩曲他濱，以及(iii)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其中TMC278和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑以及恩曲他濱是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)拉米夫定，以及(iii)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其中TMC278和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑以及拉米夫定是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)阿巴卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽，或優(yōu)選硫酸阿巴卡韋，以及(iii)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其中TMC278和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑以及阿巴卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽，或優(yōu)選硫酸阿巴卡韋是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)恩曲他濱，以及(iii)替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，其中TMC278和恩曲他濱以及替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)拉米夫定，以及(iii)替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，其中TMC278和拉米夫定以及替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)阿巴卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽形式，優(yōu)選硫酸阿巴卡韋，以及(iii)替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，其中TMC278和阿巴卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽形式，優(yōu)選硫酸阿巴卡韋以及替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
還包括以下優(yōu)選的三聯(lián)組合(a)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥；和恩曲他濱以及雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽；(b)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥；和拉米夫定以及雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽。
(c)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥；和硫酸阿巴卡韋以及雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽。
(d)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥；和恩曲他濱以及拉米夫定；(e)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥；恩曲他濱和阿巴卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選硫酸阿巴卡韋。
(f)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥；阿巴卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選硫酸阿巴卡韋以及拉米夫定。
特別的是，在(a)-(f)的每個(gè)組合中，活性成分，尤其是TMC278、恩曲他濱、拉米夫定、阿巴卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽形式，優(yōu)選硫酸阿巴卡韋，以及替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
本發(fā)明的二聯(lián)組合可以包含一種或多種額外的活性成分，其可以是用于治療感染HIV患者的試劑或其它活性劑。本發(fā)明的三聯(lián)組合同樣可以包含一種或多種額外的活性成分，其可以是用于治療感染HIV患者的試劑或其它活性劑。優(yōu)選的是，這些額外試劑中的任何一個(gè)在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的。
本發(fā)明組合的活性成分可以同時(shí)、并行或順序給予。同時(shí)給藥可以通過(guò)使用整體(unitary)藥物制劑或分開(kāi)的藥物制劑來(lái)進(jìn)行。通常，該組合可以通過(guò)局部、口服、直腸、靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)途徑給予。對(duì)HIV感染的一線治療來(lái)說(shuō)，使用整體藥物制劑來(lái)同時(shí)給藥是優(yōu)選的。
這樣，在另一個(gè)方面中提供了一種產(chǎn)品，其包含在本文中詳細(xì)描述過(guò)的組合作為用于同時(shí)、單獨(dú)或順序使用來(lái)抗HIV感染的聯(lián)合制劑。
本發(fā)明還提供了一種產(chǎn)品，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑；作為用于同時(shí)、單獨(dú)或順序使用來(lái)抗HIV感染的聯(lián)合制劑。
在再一個(gè)方面中提供了一種產(chǎn)品，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑；作為用于同時(shí)、單獨(dú)或順序使用來(lái)抗HIV感染的聯(lián)合制劑。
在另一個(gè)方面中提供了一種產(chǎn)品，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑；作為用于同時(shí)、單獨(dú)或順序使用來(lái)抗HIV感染的聯(lián)合制劑。
在另一個(gè)方面中提供了一種產(chǎn)品，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以及(iii)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑以及核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑；作為用于同時(shí)、單獨(dú)(separate)或順序使用來(lái)抗HIV感染的聯(lián)合制劑。
在另一個(gè)方面中提供了一種產(chǎn)品，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以及(iii)與核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(ii)不同的第二個(gè)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑；作為用于同時(shí)、單獨(dú)或順序使用來(lái)抗HIV感染的聯(lián)合制劑。
本發(fā)明產(chǎn)品中的活性成分以治療有效量存在，后者意為在某一時(shí)間內(nèi)即每次攝入制劑之間的時(shí)間內(nèi)，優(yōu)選約24小時(shí)，足以施加充分HIV抑制效果的量。
特別的實(shí)施方案是以上詳細(xì)描述的產(chǎn)品，其包含一個(gè)或多個(gè)在本文中提及的具體活性成分例如恩曲他濱、外消旋FTC、拉米夫定、替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽。
上述產(chǎn)品可以包含活性成分的單獨(dú)制劑，或者可以聯(lián)合配制兩個(gè)或適用的話多個(gè)活性成分。
在再一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了包含在本文中詳細(xì)描述的組合和適宜載體的藥物制劑。
在另一個(gè)方面中提供了一種藥物制劑，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種藥物制劑，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個(gè)方面中提供了一種藥物制劑，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑以及核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個(gè)方面中提供了一種藥物制劑，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以及(iii)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑以及核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個(gè)方面中提供了一種藥物制劑，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以及(iii)不同于(ii)中的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的第二種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
本發(fā)明藥物制劑中的活性成分以治療有效量存在，后者意為在某一時(shí)間內(nèi)，即每次攝入制劑之間的時(shí)間內(nèi)，優(yōu)選約24小時(shí)，足以施加充分HIV抑制效果的量。
特別的實(shí)施方案是以上詳細(xì)描述的藥物制劑，其包含一個(gè)或多個(gè)在本文中提及的具體活性成分例如恩曲他濱、外消旋FTC、拉米夫定、替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽。
本發(fā)明的藥物制劑可以被配制成各種用于不同給藥類型的形式。為了制備本發(fā)明的藥物制劑，將有效量的活性成分，任選以加成鹽的形式，與藥學(xué)上可接受載體結(jié)合成均質(zhì)混合物，該載體可以采取各種形式，這取決于期望給藥制劑的形式。本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選被配制成適于，特別是適于口服、直腸、經(jīng)皮給藥或通過(guò)非胃腸注射給藥的單位劑型。例如，在制備口服劑型的制劑時(shí)，任何常規(guī)的藥學(xué)介質(zhì)都可以被使用，例如就口服液體制劑例如混懸液、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液來(lái)說(shuō)，有例如水、二醇、油、醇等；就粉末、丸劑、膠囊和片劑來(lái)說(shuō)，固體載體有例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于其給藥方便，因此片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，就其而言明顯使用了固態(tài)藥物載體。對(duì)于腸胃外組合物，載體將通常包含無(wú)菌水，至少占大部分，盡管可以包括其它成分，例如用于助溶的成分。例如可以制備可注射的溶液，其中載體包含生理鹽水、葡萄糖溶液或生理鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制備可注射的混懸液，就其而言可以使用適宜的液態(tài)載體、混懸劑等。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，本組合物能夠被制成口服片的形式，其進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑，其重量為150mg到600mg之間，適宜的是200到400mg。根據(jù)本發(fā)明包含活性成分的適宜口服片形式具有200mg到1500mg的總標(biāo)稱重量，適宜的是500mg到1250mg，更適宜的是600到1100mg。
本發(fā)明藥物制劑的優(yōu)勢(shì)在于本組合物的每個(gè)成分都能在一個(gè)藥物制劑中被聯(lián)合配制并且不必分別給藥。這種聯(lián)合配制成一個(gè)藥物形式的本組合物，其成分抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的每日治療量?jī)?yōu)選以一個(gè)單位劑量形式給予，但是，如果期望的話，也可以以多個(gè)單位劑量形式，例如兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或甚至更多個(gè)單位劑量形式給予。醫(yī)師根據(jù)患者情況的嚴(yán)重程度以及患者的體重、性別或者可能的其它參數(shù)例如每個(gè)藥物的吸收、生物分布、代謝和排泄速率的個(gè)體差異以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素，將能確定給藥的確切劑量。
本發(fā)明還提供了治療感染HIV患者的方法，所述方法包括給予在本文中詳細(xì)描述過(guò)的組合。
此外還提供了治療感染HIV患者的方法，所述方法包括給予TMC278或其立體異構(gòu)體形式或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，以及核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在該方法中，治療有效量的TMC278和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑能夠每天給予一次。
此外還提供了治療感染HIV患者的方法，所述方法包括給予TMC278或其立體異構(gòu)體形式或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，以及核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在該方法中，治療有效量的TMC278和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑能夠每天給予一次。
在本發(fā)明的再一個(gè)方面中涉及治療感染HIV患者的方法，所述方法包括給予TMC278或其立體異構(gòu)體形式或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，以及核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在該方法中，治療有效量的TMC278和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑能夠每天給予一次。
本發(fā)明的另一個(gè)方面包含治療感染HIV患者的方法，所述方法包括給予TMC278或其立體異構(gòu)體形式或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，以及核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在該方法中，治療有效量的TMC278、核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑能夠每天給予一次。
本發(fā)明的另一個(gè)方面包含治療感染HIV患者的方法，所述方法包括給予TMC278或其立體異構(gòu)體形式或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，以及核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，和不同于在前述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的第二個(gè)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在該方法中，治療有效量的TMC278、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑能夠每天給予一次。
在本發(fā)明的方法中，活性成分以治療有效量給予，后者意為在某一時(shí)間內(nèi)即每次攝入制劑之間的時(shí)間內(nèi)，優(yōu)選約24小時(shí)，足以施加充分HIV抑制效果的量。
特別的實(shí)施方案是以上詳細(xì)描述的方法，其中給予一種或多種在本文中提及的具體活性成分例如恩曲他濱、外消旋FTC、拉米夫定、替諾福韋和其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及用作藥物的本組合。另一個(gè)實(shí)施方案涉及用于制備治療HIV感染患者的藥劑的本發(fā)明組合。
特別令人感興趣的是在本文中詳細(xì)描述過(guò)的任何組合，或是基于所述組合的任何產(chǎn)品、藥物制劑、單位劑量形式，方法和用途，其中TMC278是E-TMC278，或優(yōu)選TMC278的鹽酸鹽或更優(yōu)選E-TMC278的鹽酸鹽。
本發(fā)明的組合對(duì)于治療AIDS以及相關(guān)的臨床情況例如與AIDS有關(guān)的綜合征(ARC)、漸進(jìn)擴(kuò)散的淋巴結(jié)病(PGL)或與AIDS有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)情況例如多發(fā)性硬化特別有用。本三聯(lián)組合對(duì)治療首次用藥的感染HIV的患者特別有用。
本發(fā)明的組合也能用于預(yù)防HIV在人中傳播或傳染，特別是性傳播。這樣，本發(fā)明就涉及根據(jù)本發(fā)明的組合在制備用于預(yù)防HIV通過(guò)性交或伴侶間的相關(guān)親密接觸而傳染或傳播的藥劑中的用途。本發(fā)明還涉及預(yù)防HIV通過(guò)性交或伴侶間的相關(guān)親密接觸而傳染或傳播的方法，包括給予需要它的受治者有效量的任何根據(jù)本發(fā)明的組合。
根據(jù)本發(fā)明組合的每種活性成分的各自日劑量可以為10mg到800mg，優(yōu)選50到400mg，更優(yōu)選50到300mg，或者是100到300mg。特別的是，TMC278的日劑量可以為10mg到500mg，優(yōu)選10到300，更優(yōu)選50到250mg，仍然更加優(yōu)選50到200mg，例如約100mg。
每日攝入的三聯(lián)組合的每對(duì)成分的重量比都可以在1/10到10/1的范圍內(nèi)變化。適宜的是，每對(duì)的重量比在1/6到6/1之間變化，更適宜的是1/4到4/1，優(yōu)選1/3到3/1，更優(yōu)選1/2到2/1。
表2列出了化合物E-TMC278、恩曲他濱和替諾福韋組合中每種活性成分日劑量的一些實(shí)例。
表3列出了TMC278、阿巴卡韋和拉米夫定組合中每種活性成分日劑量的一些實(shí)例，其中表格中提及的硫酸阿巴卡韋的劑量是阿巴卡韋堿的等效劑量。
這樣，根據(jù)本發(fā)明令人感興趣的組合含有日劑量為10mg到500mg的化合物E-(A)，日劑量為150mg的拉米夫定和日劑量為300mg阿巴卡韋堿的等價(jià)物。適宜的是，這種組合被配制成單一藥物形式。
根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)令人感興趣的組合含有日劑量為50mg到250mg的化合物E-(A)，日劑量為150mg的拉米夫定和日劑量為300mg阿巴卡韋堿的等價(jià)物。適宜的是，這種組合物被配制成單一藥物形式。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物(composition)，其是適于施用在可發(fā)生性交或相關(guān)親密接觸部位的形式，例如有生殖器、直腸、嘴、手、小腹、大腿上部，尤其是陰道和嘴，其含有藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的有效量的根據(jù)本發(fā)明的組合。對(duì)于適宜的特別合適的組合物，可以列舉的有所有一般被用于施用于陰道、直腸、嘴和皮膚的組合物，例如凝膠體、凝膠劑、乳膏劑、軟膏、膜劑、海綿、泡沫、陰道環(huán)、宮頸帽、用于直腸或陰道施用的栓劑、陰道片或直腸片或頰片、漱口劑。為了制備這種藥物組合物，將有效量的作為活性成分的三聯(lián)組合的每個(gè)具體化合物與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合成均質(zhì)混合物，該載體可以是各種形式，這取決于給藥的形式。為了提高這種藥物組合物在給藥部位的停留時(shí)間，有利的可以是在組合物中包括生物粘附劑，特別是生物粘附聚合物。生物粘附劑可以被定義為粘附到活體生物表面例如粘膜或皮膚組織的物質(zhì)。
這樣，本發(fā)明就還涉及一種藥物組合物，其含有藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的有效量的本三聯(lián)組合中的每個(gè)化合物，其特征在于，所述藥物組合物能生物粘附到用藥部位。優(yōu)選的是，用藥部位為陰道、直腸、嘴或皮膚，最優(yōu)選陰道。
Otten RA等在Journal of Virology(2000)，74(20)，9771-9775和Witvrouw M等在Antiviral Research(2000)，46(3)，215-221中公開(kāi)了替諾福韋在高危性接觸后能延緩HIV病毒侵入。
Pani A等在Antiviral Chemistry & Chemotherapy(2001)，12(Suppl.1)，51-59中記載了拉米夫定能延緩病毒侵入。
TMC278預(yù)防HIV通過(guò)性交或伴侶間相關(guān)親密接觸感染的能力能在以下實(shí)驗(yàn)中得到證明。來(lái)自未成熟單核細(xì)胞的樹(shù)突狀細(xì)胞(immMO-DC)代表了間質(zhì)樹(shù)突狀細(xì)胞的良好模型，它是性HIV傳播期間較早的靶標(biāo)和免疫反應(yīng)的重要啟動(dòng)因子。這些immMO-DC用于“體外”模型以檢測(cè)對(duì)HIV通過(guò)性交或伴侶間相關(guān)親密接觸感染的預(yù)防。實(shí)驗(yàn)部分記載了一個(gè)這樣的模型并且指出TMC278有效抑制HIV在MO-DC/CD4(+)T細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)物中的復(fù)制。
實(shí)施例實(shí)施例1E-TMC278的藥代動(dòng)力學(xué)設(shè)計(jì)一種雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的I期實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)單劑量化合物E-TMC278在健康男性志愿者中的安全性、耐受性和在活體外的藥代動(dòng)力學(xué)。將12.5、25和50mg的口服劑量配制到PEG400中并隨標(biāo)準(zhǔn)餐攝入。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果示于表4中。
另一個(gè)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照I期研究的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果也報(bào)道在表4中，該研究具有4個(gè)服藥期來(lái)評(píng)價(jià)化合物E-TMC278的單一100mg和200mg口服劑量在健康男性受試者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和活體外的藥代動(dòng)力學(xué)。隨機(jī)化是這樣的，每段時(shí)間有6個(gè)受試者接受同樣劑量的化合物E-TMC278，3個(gè)受試者接受安慰劑。每個(gè)服藥期之間有約14天的時(shí)間間隔。
表4說(shuō)明獲得了高度且與劑量成比例的暴露(exposures)。5個(gè)Cmax數(shù)據(jù)點(diǎn)的相關(guān)系數(shù)是0.9897，0到48小時(shí)的曲線下面積值(AUC0-48hr)的相關(guān)系數(shù)為0.9952。血藥濃度半衰期為37到39小時(shí)。化合物能被志愿者很好地耐受。沒(méi)有注意到藥物的有關(guān)副作用。
表4
實(shí)施例2化合物E-TMC278的病毒學(xué)描述在以細(xì)胞為基礎(chǔ)的試驗(yàn)中，使用HIV的天然宿主細(xì)胞測(cè)試化合物E-TMC278。MT-4細(xì)胞(人T細(xì)胞的細(xì)胞系)被HIV-1(野生型或突變體)感染并在10％胎牛血清的存在下暴露于不同濃度的抗病毒化合物中。與抗病毒活性平行確定細(xì)胞毒性以便可以評(píng)價(jià)抗病毒效果的選擇性。活性化合物必須穿過(guò)細(xì)胞膜以便干擾細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制步驟。
在37℃下孵育四天后，通過(guò)基于四唑的自動(dòng)比色測(cè)定評(píng)價(jià)HIV和模擬感染(mock-infected)細(xì)胞的成活力。這個(gè)方法能計(jì)算抑制病毒細(xì)胞病變的50％抑制濃度(IC50)、IC90和50％的細(xì)胞毒濃度(CC50)。CC50/IC50的比例，也稱為選擇系數(shù)，表示抗病毒效果的特異性。被測(cè)HIV菌株包括野生型(wt)HIV-1；一組單和雙突變體，通過(guò)定點(diǎn)誘變(SDM)獲得，和一組臨床分離物(isolates)，選擇用于NNRITs耐受。
對(duì)野生型和SDM突變體的活性使用定點(diǎn)誘變(SDM)和同源重組技術(shù)構(gòu)建一組有限的HIV-突變體。對(duì)已知是耐受商業(yè)上可獲得NNRTI的單和雙突變體的擴(kuò)展組檢測(cè)化合物E-TMC278。奈韋拉平(NVP)和依非韋侖被包括在內(nèi)作為對(duì)照。
結(jié)果示于表5中(所示數(shù)值是以nM為單位的IC50值)。對(duì)于野生型病毒，獲得的IC50為0.4nM(0.15ng/ml)，IC90為1.3nM(0.48ng/ml)。在這個(gè)選擇中對(duì)化合物E-TMC278的敏感性最低的HIV菌株是雙突變體100I+103N，IC50約為8nM，IC90約為16nM。
表5
體外耐藥的發(fā)展NNRTI是HIV-1的高選擇性抑制劑但是其目前的臨床應(yīng)用受到迅速出現(xiàn)的NNRTI(交叉)耐藥性的限制。在體外比較了對(duì)化合物E-TMC278和第一代NNRTI奈韋拉平和依非韋侖出現(xiàn)耐藥的速度。
在不同濃度化合物E-TMC278(40、200、1000和5000xIC50)的存在下，用野生型HIV-1以較高的感染復(fù)數(shù)(每個(gè)細(xì)胞＞1感染性病毒，使病毒種群的遺傳差異最大化)感染MT4細(xì)胞，并且每周監(jiān)測(cè)兩次病毒復(fù)制。收集出現(xiàn)的病毒用于表型和基因型分析。沒(méi)有病毒復(fù)制跡象的培養(yǎng)物進(jìn)一步在存在同樣濃度抑制劑的情況下進(jìn)行再培養(yǎng)，總的持續(xù)時(shí)間為30天(10代)。
對(duì)奈韋拉平的耐受出現(xiàn)在3-6天內(nèi)，在所有被測(cè)濃度下。入侵的病毒含有(harboured)典型的Y181C突變。用依非韋侖進(jìn)行的同樣實(shí)驗(yàn)導(dǎo)致在所有濃度下(高達(dá)5μM)在3到7天內(nèi)就選擇了G190E。使用野生型病毒時(shí)化合物E-TMC278沒(méi)有在30天內(nèi)選擇耐藥病毒。如果用雙耐藥突變體K103N+Y181C(IC50 0.8nM)代替野生型病毒，那么在所有被測(cè)的濃度下都出現(xiàn)耐藥。從單突變體Y181C(IC501.3nM)或103N(IC50 0.3nM)開(kāi)始，病毒入侵在40和200nM下沒(méi)有出現(xiàn)，但在10nM下出現(xiàn)。
在這個(gè)設(shè)計(jì)了高遺傳差異的實(shí)驗(yàn)中，HIV-1，對(duì)第一代NNRTI耐受，被迅速地選擇。耐藥病毒僅含有一個(gè)突變。相反，耐受化合物E-TMC278的HIV-1的出現(xiàn)被延緩了或沒(méi)有出現(xiàn)。
化合物E-TMC278的心血管和肺部安全性化合物E-TMC278，在體內(nèi)于覆蓋和超過(guò)人體內(nèi)目標(biāo)血漿水平的血漿水平下，以及在體外于覆蓋或超過(guò)體外抗病毒濃度的濃度下，對(duì)心血管和肺部的參數(shù)幾乎沒(méi)有或沒(méi)有影響。
實(shí)施例3測(cè)定化合物E-TMC278預(yù)防通過(guò)性交或伴侶間相關(guān)親密接觸感染HIV的能力的體外模型例如，在一個(gè)模型中，源自單核細(xì)胞的樹(shù)突狀細(xì)胞(MO-DC)被單變(monotropic)HIV菌株Ba-L以10-3感染復(fù)數(shù)(MOI)感染2小時(shí)。感染后，洗滌細(xì)胞6次并且以400.000細(xì)胞/ml重懸于10％BCS中。從與MO-DC相同的洗脫液的淋巴細(xì)胞級(jí)分純化出自體同源CD4(+)T細(xì)胞，并以2×106細(xì)胞/ml的濃度使用(MO-DC/CD4(+)T的比例為1/5)。
將連續(xù)稀釋的式(I)化合物(實(shí)驗(yàn)化合物)加入到MO-DC/CD4(+)T細(xì)胞的聯(lián)合培養(yǎng)物中。每個(gè)實(shí)驗(yàn)都在96孔板上進(jìn)行，其中每個(gè)孔包含50μl MO-DC，50μl CD4(+)T細(xì)胞和100μl實(shí)驗(yàn)化合物。培養(yǎng)基的一半，具有實(shí)驗(yàn)化合物，每周更新兩次。培養(yǎng)14天后在ELISA中分析上清液。為了確定抗病毒活性，測(cè)定能在原代培養(yǎng)末尾抑制50％病毒復(fù)制的實(shí)驗(yàn)化合物濃度(EC50)。對(duì)于化合物E-TMC278，EC50值為0.55nM。
實(shí)施例4制劑片劑制劑的組成如下恩曲他濱 300mg替諾福韋disoproxyl延胡索酸鹽 300mgE-TMC278鹽酸鹽110mgHPMC 2910 15mPa.s 24mg聚山梨醇酯20 6mg交聯(lián)聚維酮18mg一水乳糖 43mg硬脂酸鎂 3mg滑石粉6mg將活性成分和乳糖流化并噴射HPMC和聚山梨醇酯的水溶液(相當(dāng)于120mg/片)。隨后加入交聯(lián)聚維酮，仍然使其流化，然后加入硬脂酸鎂和滑石粉。用標(biāo)準(zhǔn)的壓片設(shè)備將由此得到的顆粒壓制成13mm的圓柱形片。
權(quán)利要求
1.一種組合，其含有(i)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈，也稱為TMC278，或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中TMC278和所述核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑以及核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其含有(i)TMC278，或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中TMC278和所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其含有(i)TMC278，或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中TMC278和所述核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其含有(i)TMC278，或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥；和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；以及(iii)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄醇抑制劑；其中TMC278和所述核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑以及核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其含有(i)TMC278，或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥；和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；以及(iii)與(ii)中的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑不同的第二種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中TMC278和所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合，其中TMC278以其E-異構(gòu)體的形式存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的組合，其中所述核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或一種或多種所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在所述逆轉(zhuǎn)錄酶中選擇不會(huì)對(duì)TMC278產(chǎn)生耐受的突變。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合，其中所述核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合，其中所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是恩曲他濱、外消旋FTC、拉米夫定(也稱為3TC)、阿巴卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合，其中所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是恩曲他濱。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合，其中所述組合含有(i)TMC 278或藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii)替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，和(iii)恩曲他濱。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合，其中所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是拉米夫定。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的組合，其中所述組合含有(i)TMC 278或藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii)替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，和(iii)拉米夫定。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合，其中所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是阿巴卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合，其中所述組合含有(i)TMC 278或藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii)替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，和(iii)阿巴卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合，其中所述組合含有(i)TMC 278或藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii)拉米夫定，和(iii)恩曲他濱。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合，其中所述組合含有(i)TMC 278或藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii)阿巴卡韋，或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(iii)恩曲他濱。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合，其中所述組合含有(i)TMC 278或藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii)拉米夫定，和(iii)阿巴卡韋，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的組合，其中每日攝入的所述三聯(lián)組合的每對(duì)成分的重量比可以在1/4到4/1間變化。
20.包含權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)請(qǐng)求保護(hù)的組合的產(chǎn)品，作為用于同時(shí)、分開(kāi)或順序使用來(lái)抗HIV感染的組合制劑。
21.含有藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)請(qǐng)求保護(hù)的組合的藥物制劑。
22.權(quán)利要求21的制劑，其含有作為活性成分的(i)TMC278或其立體異構(gòu)體形式或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以及(iii)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
23.如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)請(qǐng)求保護(hù)的組合作為藥物的應(yīng)用。
24.如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)請(qǐng)求保護(hù)的組合物用于生產(chǎn)預(yù)防HIV通過(guò)性交或伴侶間相關(guān)親密接觸而感染或傳播的藥劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及嘧啶組合物，其含有名為TMC278的NNRTI以及核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑例如恩曲他濱、拉米夫定或阿巴卡韋和/或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑例如替諾福韋，用于治療感染HIV的患者或預(yù)防HIV傳播或傳染。
文檔編號(hào)A61K31/52GK101060844SQ200480025426
公開(kāi)日2007年10月24日 申請(qǐng)日期2004年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月3日
發(fā)明者P·史脫夫 申請(qǐng)人:泰博特克藥品有限公司