專利名稱：含服藥物的輸送的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于含服藥物輸送的錠劑和用于含服藥物輸送的錠劑的制備方法。
背景技術(shù)：
含服藥物輸送的已知形式使用快速溶解技術(shù)，該技術(shù)地特征在于快速的藥物釋放。已知的快速溶解產(chǎn)品是口腔速溶片(Zydis)，其被配制成具有非常低密度和最小量賦形劑的薄片。因此，例如US 5,939,091描述了制備包含速溶山梨糖醇的快速溶解藥片的方法。同樣地，WO 02/085119描述了用于口內(nèi)輸送包含羥丙基甲基纖維素膜的煙堿的劑型。該輸送體系的特征在于快速溶解提供了煙堿幾乎瞬時(shí)的輸送。
在其他形式中，可改變藥片的結(jié)構(gòu)以提供所希望的輸送分布圖。因此，WO 03/039518描述了包括兩層的用于煙堿輸送的口服制劑，第一層為含服藥物輸送而提供，第二層為通過胃或腸的輸送而提供。該制劑提供了煙堿在口腔內(nèi)的初始快速釋放，隨后煙堿在內(nèi)臟中的緩慢持續(xù)釋放。
在WO 01/37814中也是同樣的策略，其描述了包含煙堿的雙層口含片。這些藥片提供了來自含有改性乳糖和硬脂酸鎂的藥片的煙堿的雙相釋放。
用于煙堿給藥的一些已知制劑包含樹膠。例如，WO 02/076211描述了包含煙堿的口服制劑。描述了作為具有基質(zhì)的硬錠劑的制劑，所述基質(zhì)為玻璃態(tài)即無定形物理狀態(tài)。這些錠劑在高溫下(例如120℃)進(jìn)行制備和沉淀并包含碳酸鈉緩沖劑。
其他的制劑包括EP 0 500 658，其描述了包含用于含服藥物輸送的刺激物單元的煙堿，其可包含樹膠組分和作為甜味劑的糖組分；以及包括US 6,183,775，其描述了包含可溶填料、不溶的成膜劑和可膨脹聚合物的控釋錠劑。通過壓縮干燥顆粒而制得錠劑。
其他已知的劑型包括
—US 3,590,111，其描述了通過濕造粒和干造粒工藝來制備藥片。成分包括瓜耳膠、二糖和六元飽和脂肪醇。
—US 4,829,056，其公開了包含埃托啡作為活性成分和包括至少一種單糖或二糖和刺槐豆膠的賦形劑的口含片。
—US 5,470,566，其公開了包含膠基、味道增強(qiáng)劑和用于中和牙斑的尿素的抗齲齒口香糖。
—GB 2 049 417，其公開了壓縮成錠劑的可包含甘露糖醇和黃原膠的抗酸組合物。
—US 5,156,845描述了包含非生齲齒性的甜味劑如山梨糖醇、膠基和氟化物的干含服錠劑，和
—WO 96/00070，其公開了還包含咖啡因的含煙堿組合物。劑型的實(shí)例包括包含糖和粘合物的錠劑，該粘合物包括樹膠。
已知的輸送體系易于在口腔內(nèi)產(chǎn)生藥物的快速釋放，或者不能提供可控的釋放速度。用于煙堿給藥的已知輸送體系的其他缺點(diǎn)是由于揮發(fā)性或化學(xué)不穩(wěn)定性，煙堿在制備或儲(chǔ)存中可能會(huì)損失。
包含碳酸鈉的已知硬錠劑的其他缺陷是碳酸鈉緩沖劑會(huì)在制備所需的溫度下分解。所述錠劑也會(huì)經(jīng)歷可變的或過快的藥物釋放，這是因?yàn)樗鼈兙哂锌纱龠M(jìn)咀嚼或吸吮的口感，而不是保留錠劑并使其溶解。
因此，存在對(duì)穩(wěn)定的并能提供可控的藥物口腔輸送的改進(jìn)藥物輸送體系的需求。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了用于含服藥物輸送的玻璃態(tài)錠劑，其包括
a)基質(zhì)；
b)活性劑；
c)水；和
d)選擇性的一種或一種以上組分，該組分選自調(diào)味劑、味道掩蔽劑、著色劑、緩沖劑組分、pH調(diào)節(jié)劑、賦形劑、穩(wěn)定劑和甜味劑，
其中所述基質(zhì)包括(i)至少一種樹膠和(ii)至少一種非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇。
特別優(yōu)選本發(fā)明的錠劑的基質(zhì)包括
(i)至少一種樹膠，和
(ii)至少一種糖和/或至少一種糖醇，其特征在于組分(ii)的主要部分由以下組成
A.至少一種非結(jié)晶糖，
B.至少一種非結(jié)晶糖醇，或
C.至少一種非結(jié)晶糖和至少一種非結(jié)晶糖醇的混合物。
優(yōu)選該錠劑的特征在于組分(ii)的50重量％～90重量％、更優(yōu)選55重量％～85重量％，和最優(yōu)選60重量％～80重量％由以下物質(zhì)組成
A.至少一種非結(jié)晶糖，
B.至少一種非結(jié)晶糖醇，或
C.至少一種非結(jié)晶糖和至少一種非結(jié)晶糖醇的混合物。
優(yōu)選組分A、B和C以預(yù)先存在的非結(jié)晶形態(tài)加入到組合物中。
根據(jù)本發(fā)明的錠劑的另一種定義，特別優(yōu)選本發(fā)明的錠劑的基質(zhì)包括
(i)至少一種樹膠，和
(ii-a)至少一種糖和/或至少一種糖醇，其特征在于組分(ii-a)的主要部分由糖和/或糖醇的非結(jié)晶混合物組成。
在制備根據(jù)該另一種定義的錠劑中，并不需要將組分A、B和C以預(yù)先存在的非結(jié)晶形態(tài)加入到組合物中。
換句話說，組分(ii-a)中的糖和/或糖醇初始可為結(jié)晶形態(tài)。因此可通過形成包含至少一種結(jié)晶糖和/或至少一種結(jié)晶糖醇的混合物來制備本發(fā)明的錠劑，借此形成混合物的行為(或在混合物上進(jìn)行的順序處理步驟，如加熱或蒸發(fā)水分)導(dǎo)致了混合物在整體上是非結(jié)晶的。因此在一個(gè)實(shí)施方式中，混合物是由(A)非結(jié)晶山梨糖醇和(B)結(jié)晶級(jí)的木糖醇形成，混合物在整體上是非結(jié)晶的。
因?yàn)榉墙Y(jié)晶糖和/或糖醇是甜的，因此不需要使用另外的甜味劑(如蔗糖)。事實(shí)上，已驚奇地發(fā)現(xiàn)如果本發(fā)明的錠劑基本不含蔗糖，則所述錠劑的有利藥學(xué)性能最為顯著?！盎静缓崽恰币馕吨V劑包含小于10重量％的蔗糖，優(yōu)選小于5重量％和最優(yōu)選小于2重量％的蔗糖。特別希望錠劑包含小于1重量％的蔗糖。
本發(fā)明的典型的玻璃態(tài)錠劑以指定的相對(duì)重量份數(shù)(水除外)包括下面的基質(zhì)組分
阿拉伯膠55～62
山梨糖醇27～34
木糖醇 7～11
堿金屬(例如Na)磷酸鹽 1～13
特別是
阿拉伯膠56～58
山梨糖醇29～31
木糖醇 8～10
堿金屬(例如Na)磷酸鹽 1.5～2.0
錠劑的典型含水量為5重量％～20重量％，特別是10重量％～15重量％。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的錠劑顯示出了改善的隨時(shí)間流逝的pH穩(wěn)定性和活性劑的穩(wěn)定性，并提供了可控的藥物釋放分布圖。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，錠劑提供了活性劑的可控釋放。根據(jù)該實(shí)施方式，錠劑逐漸地溶解或崩解，因此釋放了用于通過口腔黏膜吸收的可控劑量的藥物。該可控的藥物釋放避免了藥物最初的爆發(fā)性輸送，而且在一些情況下，允許患者滴定可接受的藥物量。因此，例如，一旦活性劑給藥后，癥狀減弱到可忍受水平或消失，則患者可以從口腔中吐出錠劑。
活性劑的釋放分布圖或錠劑的溶解分布圖由基質(zhì)組成和錠劑尺寸所決定，并可根據(jù)活性劑的特性和所希望的效果進(jìn)行變化。因此，通過改變錠劑尺寸和/或錠劑中的樹膠比例可改變?nèi)芙夥植紙D，同時(shí)維持相同量的活性劑。整個(gè)錠劑的尺寸越小則會(huì)導(dǎo)致溶解越快。同樣地，降低樹膠濃度會(huì)導(dǎo)致更快的錠劑溶解。
本發(fā)明的錠劑的合適的溶解分布圖是在20分鐘后，約35％～65％的錠劑已溶解，40分鐘后，約60％～90％的錠劑已溶解，和60分鐘后，超過70％的錠劑已溶解。優(yōu)選的錠劑尺寸在300mg～2g范圍內(nèi)。錠劑通常不小于300mg～400mg且不大于約1.5g、約1.75g或約2g。通常，錠劑尺寸(就大小和形狀而言)應(yīng)適合將錠劑置于口腔內(nèi)。
可以改變基質(zhì)組分的比例以改變?nèi)芙夥植紙D?；|(zhì)通常包括40％～90％的樹膠組分和60％～10％的非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇組分。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)包括50％～80％或優(yōu)選55％～75％的樹膠組分和20％～50％或優(yōu)選25％～45％的非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇組分。
為了計(jì)算每種組分的百分比分擔(dān)量，必須意識(shí)到最后的錠劑通常會(huì)具有約5重量％～20重量％，典型地為約10％～15％的含水量。當(dāng)使用阿拉伯樹膠時(shí)，阿拉伯樹膠具有的含水量通常為約10％。除非以無水當(dāng)量計(jì)來限定成分的比例，否則應(yīng)考慮到這個(gè)因素。
在本發(fā)明的錠劑中可使用任何合適的樹膠。合適的樹膠包括阿拉伯膠(gum acacia)、阿拉伯樹膠(gum arabic)、角豆樹膠、角叉菜膠、印度樹膠(ghattii gum)、瓜耳膠、刺梧桐樹膠、果膠、黃蓍膠、刺槐豆膠和黃原膠。對(duì)于錠劑的生產(chǎn)，優(yōu)選的樹膠組分是阿拉伯膠，特別是以噴霧干燥形式供應(yīng)的阿拉伯膠。
除了樹膠，基質(zhì)還可包括一種或一種以上的非結(jié)晶糖和/或一種或一種以上的非結(jié)晶糖醇?？缮藤彽玫讲⒖煞奖愕厥褂梅墙Y(jié)晶形態(tài)的糖或糖醇。可選擇地，可對(duì)糖或糖醇進(jìn)行加熱處理以提供非結(jié)晶性能。例如，可將糖或糖醇加熱到約110℃～120℃，優(yōu)選113℃～117℃，例如約114℃直到轉(zhuǎn)化成非結(jié)晶形態(tài)。根據(jù)本發(fā)明使用的合適的糖和糖醇包括非結(jié)晶或經(jīng)處理形態(tài)的葡萄糖、麥芽糖、蔗糖、果糖、葡萄糖漿、轉(zhuǎn)化糖漿、蜂蜜、左旋糖、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇和異麥芽酮糖醇(isomalt)。優(yōu)選的非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇包括山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇和異麥芽酮糖醇的非結(jié)晶形態(tài)(或混合物)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
，非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇是非結(jié)晶形態(tài)的山梨糖醇或非結(jié)晶形態(tài)的山梨糖醇與少量(最高為45％)的木糖醇的混合物。優(yōu)選將木糖醇以非結(jié)晶形態(tài)加入到山梨糖醇/木糖醇混合物中。然而，已發(fā)現(xiàn)如果結(jié)晶級(jí)的木糖醇與非結(jié)晶山梨糖醇相混合，可獲得所得的非結(jié)晶混合物。因此，通常，在與其他組分混合前，優(yōu)選以非結(jié)晶形態(tài)提供各錠劑組分。然而，如果使用多于一種的糖或糖醇，組分(iii)的整體上的非結(jié)晶性質(zhì)可源于使用了混合物這個(gè)事實(shí)，而不用考慮最初以結(jié)晶形式提供多種糖/糖醇中的一種這個(gè)事實(shí)。
基質(zhì)的非結(jié)晶性質(zhì)產(chǎn)生了玻璃態(tài)、無定形的錠劑，其通常為半透明和柔韌的。在本發(fā)明具體實(shí)施方式
中制備的錠劑(在實(shí)施例中更詳細(xì)地描述)證明有長期的活性劑穩(wěn)定性。已發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明錠劑中的活性劑的藥力和/或完整性在例如3、6、9、12或18個(gè)月的儲(chǔ)存期后仍基本恒定。
基質(zhì)的玻璃態(tài)、非結(jié)晶性質(zhì)導(dǎo)致了活性劑在水解上的顯著降低或可導(dǎo)致根本不水解。盡管不想被理論所限制，據(jù)信基質(zhì)(例如水凝膠)的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致了具有更少的水和更少的自由離子(特別地是羥基離子)來引發(fā)水解。而且，活性劑被束縛在基質(zhì)中且通過蒸發(fā)從錠劑中損失的很少或不損失。相反地，在結(jié)晶基質(zhì)例如那些已知的非凝膠錠劑中，活性劑更容易受到水解的影響，且更容易受到蒸發(fā)的影響。因此，本發(fā)明的錠劑在儲(chǔ)存中顯示出了改善的穩(wěn)定性。
基質(zhì)的非結(jié)晶性質(zhì)還可有助于本發(fā)明錠劑的含水量的長期穩(wěn)定性。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的錠劑在儲(chǔ)存例如3、6、9、12或18個(gè)月后，仍具有基本不變的含水量。
據(jù)信非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇，特別是當(dāng)以這里所述的優(yōu)選比例使用時(shí)，會(huì)有助于本發(fā)明錠劑的玻璃態(tài)結(jié)構(gòu)。因此，非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇是錠劑的結(jié)構(gòu)性組分，而不僅僅是甜味劑，并有助于改善錠劑的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的錠劑通常包含水。因此根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，錠劑具有約5重量％～20重量％的最終含水量。本發(fā)明的錠劑可包含例如約9重量％～15重量％的水，優(yōu)選包含約10重量％～13重量％的水。
本發(fā)明的錠劑可進(jìn)一步包含緩沖體系，該緩沖體系包含緩沖劑組分。例如，緩沖體系可包含一種或一種以上的堿金屬鹽和相應(yīng)的弱酸或弱堿。可使用任何合適的生理上可配伍的緩沖劑體系，其可在所希望的錠劑pH下提供緩沖能力。例如，其可包含磷酸鹽、檸檬酸鹽和碳酸鹽緩沖劑，但根據(jù)本發(fā)明可使用的優(yōu)選緩沖體系是磷酸鹽緩沖劑體系。磷酸鹽緩沖劑體系可包含例如磷酸二氫鈉和磷酸三鈉，且其他磷酸鹽緩沖劑的細(xì)節(jié)展示在實(shí)施例中。最優(yōu)選地，排除了檸檬酸鹽和碳酸鹽緩沖劑，且單一緩沖劑是磷酸鹽。
優(yōu)選錠劑中的緩沖劑體系在口腔中提供了適合于活性劑的口腔吸收的pH。可根據(jù)活性劑改變緩沖劑，且通常進(jìn)行改變以提供使得在該pH時(shí)活性劑為非離子形態(tài)的pH。對(duì)于含煙堿錠劑，pH優(yōu)選為7.5～9.0，更優(yōu)選為8.0～8.4。錠劑還可包含適合將pH調(diào)節(jié)到希望范圍的pH調(diào)節(jié)劑。盡管可使用任何合適的調(diào)節(jié)劑，但所述pH調(diào)節(jié)劑通常為堿性pH調(diào)節(jié)劑，例如水溶性堿鹽。合適的pH調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
本發(fā)明的錠劑中緩沖劑的存在(特別是磷酸鹽緩沖劑)導(dǎo)致改善了錠劑的pH值的長期穩(wěn)定性。例如，在儲(chǔ)存最長達(dá)3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月或18個(gè)月期間，錠劑pH值可基本穩(wěn)定。已發(fā)現(xiàn)磷酸鹽緩沖劑體系的使用在提供錠劑pH的長期穩(wěn)定性方面特別有效。
而且，已發(fā)現(xiàn)緩沖劑特別是磷酸鹽緩沖劑的存在有助于儲(chǔ)存期間活性劑的長期穩(wěn)定性。這部分地歸因于可以保持穩(wěn)定的pH。本發(fā)明錠劑中的活性劑在最長3個(gè)月、最長6個(gè)月、最長9個(gè)月、最長12個(gè)月或最長18個(gè)月是穩(wěn)定的。盡管不想被理論所限制，據(jù)信在優(yōu)選的磷酸鹽緩沖劑和其他組分(特別是非結(jié)晶的山梨糖醇)之間的協(xié)同效應(yīng)有助于所述的優(yōu)點(diǎn)。
此外，活性劑在錠劑中以特定形式例如非離子形式存在是理想的。通過改變緩沖劑和/或pH調(diào)節(jié)劑的性質(zhì)或用量，可將錠劑pH設(shè)為適合于所給活性劑的特定的值或值的范圍。
據(jù)信控制錠劑的pH，特別是使用磷酸鹽緩沖劑在提供改善的味道或“口感”方面是有利的。磷酸鹽緩沖劑的使用例如避免了有時(shí)與其他緩沖劑(如碳酸鹽)有關(guān)的“肥皂”味道或質(zhì)地的出現(xiàn)。這在鼓勵(lì)不情愿的患者進(jìn)行必需的藥物治療方面是有用的。
碳酸鹽緩沖劑不是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈冊(cè)诟邷貢r(shí)易于分解，導(dǎo)致在基質(zhì)中形成氣泡。檸檬酸鹽緩沖劑對(duì)于堿性緩沖錠劑，例如具有煙堿作為活性劑的錠劑來說不是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈儾荒芴峁┳罴训膒H。
本發(fā)明的錠劑可選擇性地包含調(diào)味劑、維生素、抗氧化劑、抗真菌劑、抗細(xì)菌劑、味道掩蔽劑、著色劑、賦形劑、穩(wěn)定劑和甜味劑。合適的組分可選自本領(lǐng)域已知的那些組分。調(diào)味劑可包括乳脂糖調(diào)味劑QL17192、檸檬油、橙油和綠薄荷調(diào)味劑79020。著色劑可包括批準(zhǔn)用于食品或藥物應(yīng)用的任何著色劑。賦形劑可包括滑石、玉米淀粉和Capol4348F。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，賦形劑在錠劑的表面上形成被膜且本身未加入到錠劑中。甜味劑可包括人造甜味劑如阿斯巴特和糖精鈉、如前所列的糖和糖醇。優(yōu)選用作甜味劑的糖或糖醇是非結(jié)晶的或經(jīng)過處理而賦予了非結(jié)晶特性，且不存在蔗糖。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了用于含服藥物輸送的錠劑，其包含基質(zhì)和磷酸鹽緩沖劑，其中基質(zhì)包含(i)樹膠，和(ii)糖或糖醇。
在本發(fā)明另一個(gè)方面的錠劑中，磷酸鹽緩沖劑優(yōu)選包含pH調(diào)節(jié)劑和一種或一種以上的磷酸鹽緩沖劑。通常緩沖劑和其組分如用于本發(fā)明其他錠劑的所述。另外，除基質(zhì)外，該方面錠劑的其余組分如關(guān)于本發(fā)明其他錠劑所述?；|(zhì)的糖組分并非必須為非結(jié)晶的，因此本發(fā)明的該方面涉及基于磷酸鹽緩沖劑體系在制備用于含服錠劑的基質(zhì)中的用途。如本文所提供的實(shí)施例表明，發(fā)現(xiàn)使用基于磷酸鹽的緩沖劑可以給予味道和穩(wěn)定性上的優(yōu)點(diǎn)。
通常，關(guān)于本發(fā)明的所有錠劑，活性劑可選自任何希望進(jìn)行口腔輸送的(即通過口腔黏膜吸收)的活性劑、藥物、藥劑等。
特別適合使用本發(fā)明的錠劑進(jìn)行輸送的藥物包括生物堿如煙堿、生物堿藥物、止吐劑(例如5-HT拮抗劑)、用于偏頭痛治療的物質(zhì)(例如5-HT激動(dòng)劑)、止痛劑(例如大麻、9-THC和生物堿)、受益于快速吸收的藥物、用于急性治療的藥物、需要或優(yōu)選躺下服用的藥物、不能或不愿意吞咽的患者服用的藥物或不希望用大量水服用的藥物。藥物優(yōu)選通過口腔黏膜立刻吸收。特別適合用于通過本發(fā)明的錠劑進(jìn)行輸送的藥物是首過效應(yīng)并非有益的藥物，即是在肝臟中作為新陳代謝的結(jié)果，其藥力降低的藥物。對(duì)這類藥物來說黏膜輸送是理想的，因?yàn)樗鼈冎苯釉谘髦斜晃斩皇紫冉?jīng)過肝臟。
使用本發(fā)明錠劑的進(jìn)行輸送的特別優(yōu)選藥物包括煙堿、止痛劑9-THC、止吐劑昂丹司瓊(5-HT3拮抗劑)和抗偏頭痛藥舒馬曲坦(5-HT1激動(dòng)劑)。使用本發(fā)明的錠劑進(jìn)行輸送的藥物可選擇性地為藥物上可接受的鹽的形式。
對(duì)于其中活性劑是煙堿的錠劑來說，可以作為合成煙堿或來自煙草植物即煙草(Nicotiana)屬的煙堿提取物進(jìn)行提供。煙堿可為游離堿、藥物上可接受的酸加成鹽或氧化產(chǎn)物如煙堿-1′-N-氧化物的形式。本發(fā)明的錠劑也可包含與煙堿具有相同活性方向的生物堿，該生物堿包括去甲煙堿和山梗菜堿(例如半邊蓮科和半邊蓮屬的物質(zhì))、甲基新煙堿和新煙堿。
本發(fā)明的藥物輸送體系可用來施用任何合適劑量的活性劑。典型劑量可在0.5mg～10mg的范圍內(nèi)，但是通過本發(fā)明的錠劑可輸送最大約200mg的劑量。具有相同尺寸但不同藥物濃度的錠劑通常可提供不同劑量的所給藥物。
通過本發(fā)明的錠劑所提供的輸送體系特別適合于在希望限制患者與活性劑的接觸的情況下使用的活性劑。錠劑的控釋特性允許患者對(duì)藥物劑量進(jìn)行自滴定。例如，當(dāng)使用錠劑來輸送用于治療偏頭痛或止痛的試劑時(shí)這是有用的。一旦吸收了足夠的活性劑而克制了該活性劑給藥所針對(duì)的癥狀時(shí)，可從患者口中移走殘余的錠劑。
根據(jù)第二個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備用于含服藥物輸送的錠劑的方法，該錠劑包含基質(zhì)、活性劑和水，該方法包括以下步驟
(a)將樹膠、至少一種非結(jié)晶糖或糖醇和水進(jìn)行混合；
(b)加入活性劑并混合；
(c)模塑混合物以形成錠劑。
本發(fā)明的方法優(yōu)選包括至少一個(gè)通常在步驟(a)和(d)之間進(jìn)行的加熱步驟(d)和最后的調(diào)整步驟以降低錠劑的含水量。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備用于含服藥物輸送的錠劑的方法，該錠劑包含基質(zhì)、活性劑和水，該方法包括以下步驟
a)將樹膠、至少一種非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇和水進(jìn)行混合；
b)在混合下加熱混合物；
c)加入活性劑并混合；和
d)模塑混合物以形成錠劑。
該方法包括在水中加熱和混合樹膠和糖組分的組合的步驟，確保得到充分混合的均質(zhì)體。已知的方法并未一起加熱和混合這些組分，且可導(dǎo)致在錠劑中具有不一致的組成的錠劑，導(dǎo)致了不一致的質(zhì)地或外觀。根據(jù)本發(fā)明的方法制備的錠劑具有一致的組成并證實(shí)具有改善的外觀和改善的儲(chǔ)存期間的穩(wěn)定性。
優(yōu)選在步驟(b)中將混合物加熱到至少90℃，通常約110℃～120℃，更優(yōu)選為113℃～117℃。這確保了組分完全溶解，確保了基質(zhì)組分為非結(jié)晶形態(tài)，并促進(jìn)了均質(zhì)體的制備。
本發(fā)明的方法和組分可以有利地允許在相對(duì)低的溫度進(jìn)行經(jīng)蒸煮物質(zhì)的制備和活性成分的加入。制備含糖錠劑和/或甜食的已知方法通常使用超過100℃和經(jīng)常超過130℃的溫度。我們發(fā)現(xiàn)可以避免這些高溫而仍然能生產(chǎn)出基質(zhì)，該基質(zhì)具有一致的性能且能夠產(chǎn)生在儲(chǔ)存期間穩(wěn)定的錠劑。本發(fā)明的方法使用足夠的水以保證樹膠和糖組分在所用溫度能完全溶解，且在該方法中所使用的水量可高于現(xiàn)有技術(shù)方法中所使用的水量。結(jié)果，本發(fā)明的方法通常包括在模塑后干燥錠劑的步驟，且該方法通常不包括在模塑前將水基本上從該物質(zhì)中除去的溫度或條件下進(jìn)行混合和/或加熱的步驟。另外，一旦制備了基質(zhì)，在足夠低的溫度下將活性劑加入到該物質(zhì)中，以避免活性劑因熱分解或由于揮發(fā)而損失?；钚詣┑奶砑觾?yōu)選在100℃或更低，更優(yōu)選為90℃或更低，特別為80℃或更低的溫度進(jìn)行。后續(xù)處理步驟，例如模塑步驟也在優(yōu)選100℃或更低，更優(yōu)選90℃或更低且特別在80℃或更低的溫度進(jìn)行。作為結(jié)果的優(yōu)點(diǎn)是在錠劑的制備期間和模塑期間或模塑之后活性劑的損失或分解最小化。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法提供了在錠劑間具有改善的活性劑含量均勻性的錠劑。
根據(jù)活性劑的性質(zhì)，可以多種方式對(duì)將要加入到經(jīng)蒸煮物質(zhì)中的活性劑進(jìn)行配制。例如，可以以微粉化的粉末、乙醇溶液或水溶液的形式加入活性劑。
任選地，該方法可進(jìn)一步包括加入一種或一種以上緩沖劑，以及加入pH調(diào)節(jié)劑以將pH調(diào)節(jié)到約7.5～9.0的步驟。在加入所有組分后但在模塑之前可使混合物靜置以允許空氣從該物質(zhì)中逸出。在處理步驟期間使用較低的溫度導(dǎo)致降低了錠劑組分的分解，例如降低了含碳酸鹽組分的分解，該分解能釋放可在混合物中形成氣泡的二氧化碳。這些導(dǎo)致改善了錠劑的組成和外觀。
上述模塑步驟(d)通常包括子步驟(d1)將混合物傳送到模塑裝置和(d2)模塑混合物以形成錠劑。模塑后可進(jìn)行包括干燥錠劑的其它步驟。
因此，例如，通過將非結(jié)晶山梨糖醇、木糖醇的70％溶液和阿拉伯膠組合，溶解在水中，并加熱到約113℃～117℃，例如114℃的溫度，從而可制得根據(jù)本發(fā)明的具體錠劑。可通過直接熱傳遞，例如使用噴射加熱器或通過使用熱交換表面的間接加熱來完成加熱。加熱到該溫度為木糖醇賦予了非結(jié)晶特性。
加熱之后，用另外的水沖洗管道，將緩沖劑和選擇性的調(diào)味劑加入到經(jīng)蒸煮物質(zhì)中，并例如用氫氧化鈉調(diào)節(jié)該物質(zhì)的pH。
對(duì)于含煙堿的錠劑來說，所述物質(zhì)的pH優(yōu)選為比錠劑最終pH低約0.5pH單位～1.5pH單位。優(yōu)選經(jīng)蒸煮物質(zhì)的pH值落入pH 6.9～7.1范圍內(nèi)，加入煙堿后優(yōu)選錠劑的最終pH值為8.0～8.5。將煙堿加入到溶于70％醇或水溶液中的經(jīng)蒸煮物質(zhì)中。優(yōu)選使用在70％醇中的10％煙堿溶液。優(yōu)選將混合物攪拌至少10分鐘，然后靜置約30分鐘以允許空氣從成型之前的該物質(zhì)中逸出。在靜置期間，優(yōu)選將物質(zhì)保持在約70℃。
優(yōu)選地在將煙堿加入該物質(zhì)中后，錠劑的模塑不能過度延遲。若將該物質(zhì)在靜置溫度保持一段延長的時(shí)間，則會(huì)因具有低蒸汽壓的煙堿的揮發(fā)而導(dǎo)致效力損失。
可使用已知技術(shù)對(duì)錠劑進(jìn)行模塑。在該方法中，可將該物質(zhì)轉(zhuǎn)移到位于澆注漏斗上面的熱漏斗中。然后可將該物質(zhì)通過噴嘴澆注到預(yù)成型淀粉模具的托盤上。優(yōu)選淀粉模具通過進(jìn)行多次模塑過程，例如7～8次或10次，進(jìn)行調(diào)整處理。該調(diào)整處理提供了反復(fù)的壓縮和加熱以除去水，并且導(dǎo)致了由淀粉模具帶來的增強(qiáng)的形狀保持性。在將所述物質(zhì)澆注到模具中后，將模具堆疊并轉(zhuǎn)移到干燥烘箱中?？蓪㈠V劑在任何合適的溫度，例如63℃～67℃干燥約30小時(shí)～34小時(shí)。優(yōu)選地，錠劑的最終水含量為約10％。
因此，重量為約2.25g的錠劑可具有約為1.50g的最終重量。干燥后，從淀粉模具中篩出錠劑，并使用空氣噴射器或刷子將淀粉從錠劑表面上除去。然后可用包衣或抗粘劑如Capol將錠劑被覆。該包衣給錠劑提供了光亮面或蠟狀面，阻止了粘結(jié)，并除去了粘附到錠劑表面上的任何殘留的淀粉。
制備本發(fā)明的錠劑的方法與通常用于制備片劑的方法截然不同，所述片劑是通過壓縮干燥或粒狀組分而形成。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了(i)樹膠組分和(ii)非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇組分在制備用于含服錠劑的基質(zhì)中的用途?；|(zhì)在性質(zhì)上優(yōu)選是玻璃態(tài)和非結(jié)晶的。例如組分的實(shí)施方式可使用任何合適的樹膠組分和非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇組分?？赏ㄟ^第二個(gè)實(shí)施方式的方法中的下列步驟(a)和(b)來使用組分制備基質(zhì)。
通常，本發(fā)明的包含水、阿拉伯膠、非結(jié)晶山梨糖醇、非結(jié)晶木糖醇、非結(jié)晶麥芽糖醇、非結(jié)晶異麥芽酮糖醇或其他非結(jié)晶糖醇衍生物、同系物或相關(guān)的糖和選擇性組分例如磷酸鹽緩沖劑、氫氧化鈉或氫氧化鉀和調(diào)味劑的優(yōu)選錠劑落于下式中
賦形劑或活性成分錠劑
藥物物質(zhì)0.01mg～200mg
噴霧干燥的阿拉伯膠(無水當(dāng)量)600mg～1000mg
山梨糖醇、糖醇、衍生物或同系物 200mg～500mg
非結(jié)晶的木糖醇 100mg～200mg
磷酸鹽(1) 0～50mg
磷酸鹽(2) 0～50mg
pH調(diào)節(jié)劑到所希望的pH
凈化水 總量的9％～15％
調(diào)味劑 0～10mg
總量1000～2000
現(xiàn)在以下面的非限定實(shí)施例來解釋本發(fā)明。
實(shí)施例
實(shí)施例1錠劑的制備(一般工藝和裝置)
裝置
使用下面的裝置
分配勺、樣品勺、桶和蓋子；分批混合容器；漿液泵；質(zhì)量泵；噴射式蒸煮鍋；收集罐；混合罐；淀粉模塑機(jī)；淀粉模塑托盤；干燥室；產(chǎn)品托盤和蓋子；拋光鼓。
初始樣品
來自配制區(qū)域的貯水池中的250mL凈化水樣品。送至實(shí)驗(yàn)室檢測大腸桿菌(E.coli)和總的活需氧菌計(jì)數(shù)。記錄導(dǎo)電率。
緩沖溶液的制備
在配衡的桶中，分配30kg在70℃純化的水。加入緩沖劑并溶解和攪拌。保留以用于緩沖步驟的添加。
制備30％的氫氧化鈉溶液在配衡的桶中分配14kg凈化水，并在恒定攪拌下小心加入氫氧化鈉。當(dāng)所有的氫氧化鈉溶解后，攪拌并保留以用于后面步驟的添加。
煙堿溶液的制備
通過將14升的96％乙醇與6升凈化水混合而制得約70％的乙醇溶液。
1mg的10％煙堿溶液將煙堿分配到配衡的桶中。加入5kg的70％乙醇溶液，混合并封蓋。保留用于后面步驟的添加。
2mg的10％煙堿溶液將煙堿分配到配衡的桶中。加入10kg的70％乙醇溶液，混合并封蓋。保留用于后面步驟的添加。
4mg的10％煙堿溶液將煙堿分配到配衡的桶中。加入20kg的70％乙醇溶液，混合并封蓋。保留用于后面步驟的添加。
未蒸煮物質(zhì)的制備
將276kg的凈化水分配到分批混合容器中。加熱到70℃并恒溫保持該溫度。加入山梨糖醇液體(非結(jié)晶的)、阿拉伯膠(噴霧干燥的)和木糖醇。保持在68℃～72℃的溫度攪拌加熱預(yù)混合的漿液30分鐘～40分鐘。
將所述物質(zhì)泵送到收集罐中。開動(dòng)泵直到分批混合容器變空并用水完成該轉(zhuǎn)移。
使所述物質(zhì)的溫度升高到70℃～74℃并開動(dòng)噴射式蒸煮鍋。將所述物質(zhì)經(jīng)過噴射式蒸煮鍋從收集罐中泵送到混合罐中，保持溫度為113℃～117℃和真空度為-0.4BAR～-0.8BAR。持續(xù)蒸煮過程直到所有的物質(zhì)都經(jīng)過噴射式蒸煮鍋進(jìn)入到混合容器中。用水完成該轉(zhuǎn)移。通過真空力將最后的所述物質(zhì)吸入到混合罐中。保持蒸煮溫度為113℃～117℃。
調(diào)味劑
對(duì)于傳統(tǒng)口味—將經(jīng)蒸煮的物質(zhì)無攪拌放置約20分鐘。低速開動(dòng)攪拌器并加入2.2kg乳脂糖調(diào)味劑QL 17192。
對(duì)于柑橘口味—將經(jīng)蒸煮的物質(zhì)無攪拌放置約20分鐘。低速開動(dòng)攪拌器并加入2.1kg橙油BP和0.5kg檸檬油Ph.Eur(歐洲藥典級(jí))。
對(duì)于綠薄荷口味—將經(jīng)蒸煮的物質(zhì)無攪拌放置約20分鐘。低速開動(dòng)攪拌器并加入2.0kg綠薄荷調(diào)味劑。
緩沖劑和煙堿的加入
持續(xù)攪拌的同時(shí)，加入以前步驟中制備的緩沖劑溶液。加入8.5kg的30％氫氧化鈉溶液，且如果需要，可進(jìn)一步加入30％的氫氧化鈉溶液直到使pH為6.7～7.1。在持續(xù)攪拌該物質(zhì)的同時(shí)加入10％的煙堿溶液，用1升凈化水完成該轉(zhuǎn)移。使用凈化水調(diào)節(jié)最后批次的重量到1190.0kg。關(guān)閉罐并攪拌5分鐘。保持溫度在68℃～70℃。
模塑和加工
(注當(dāng)使用預(yù)調(diào)整處理的淀粉時(shí)，模塑可與分批配制同時(shí)進(jìn)行。)
模塑機(jī)和模具的準(zhǔn)備選擇合適的模具并撒上滑石粉。安裝到模塑機(jī)上。如果使用新的模塑淀粉，用淀粉裝滿大型的貯料斗并循環(huán)運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)器，填滿和清空托盤直到完成10個(gè)循環(huán)。在每個(gè)循環(huán)后向貯料斗中加入25kg淀粉。如果使用預(yù)使用過(調(diào)整處理過)的模塑淀粉，填充大型貯料斗并向大型貯料斗提供預(yù)填充的托盤以進(jìn)行清空，再填充和堆集。
將所述物質(zhì)靜置20分鐘。
設(shè)定模塑漏斗的溫度為70℃。將配制的物質(zhì)從混合罐中泵送到大型機(jī)器的模塑漏斗中。在轉(zhuǎn)移完成后，將初始轉(zhuǎn)移的配制物質(zhì)靜置20分鐘。開動(dòng)模塑機(jī)并通過48個(gè)接口將其澆注到淀粉模具中，將模制重量調(diào)節(jié)到2.25g。將大型儲(chǔ)罐自動(dòng)保持在恒定填充水平直到從混合罐中移走所有的配制產(chǎn)品。
以每分鐘6～11個(gè)托盤的速度運(yùn)行模塑機(jī)直到所有的配制物質(zhì)均被澆注。一旦模塑完成，將堆積的托盤轉(zhuǎn)移到干燥室中。在63℃～67℃將錠劑干燥30小時(shí)～34小時(shí)。記錄溫度、時(shí)間和干燥氣氛(％RH)。關(guān)閉干燥室內(nèi)的加熱并將錠劑冷卻24小時(shí)。在繼續(xù)之前空氣溫度應(yīng)降至30℃。將托盤返回到模塑機(jī)。從淀粉中篩選和篩分錠劑而將錠劑收集在經(jīng)標(biāo)記的產(chǎn)品托盤中。一旦收集滿，用托盤蓋將經(jīng)標(biāo)記的托盤封蓋。
修整
將樣品用于化學(xué)和微生物測試。將錠劑轉(zhuǎn)移到分類線上，并剔除任何損壞或畸形的錠劑。將經(jīng)分類的錠劑轉(zhuǎn)移到拋光鼓中并以約1g/千克錠劑的速度施加Capol 4348F。(只有約2/3的所施加的Capol 4348F沉積在錠劑上)。在拋光樣品期間每30分鐘，收裝樣品。保留該樣品用于質(zhì)量控制釋放測試。記錄重量和采集每個(gè)樣品所花費(fèi)的時(shí)間。將錠劑包裝到帶標(biāo)記的雙層包裝的聚乙烯袋中。記錄每袋的重量并將散裝包裝的錠劑發(fā)送到Inpac進(jìn)行打包。
打包
檢查散裝容器以證明其包裝物的相同性。集中錠劑，并包裝密封，且對(duì)其進(jìn)行標(biāo)記。在打包過程中，定期采集“已修整的包裝樣品”并進(jìn)行檢驗(yàn)錠劑計(jì)數(shù)。
注解
如果使用新的模塑淀粉，則在開始分批配制前完成模塑。為了確保循環(huán)淀粉的質(zhì)量，在每次模塑運(yùn)行前進(jìn)行總的活菌計(jì)數(shù)測試。
用于錠劑的原料
煙堿(堿性)Ph Eur-Siegfried CMS，Zofingen瑞士
滑石粉Ph Eur-mfs
乳脂糖調(diào)味劑QL 17192-Quest International PO Box 21400CABussum荷蘭
磷酸三鈉十二水合物超純E339-Merck KGaA，64271 Darmstadt德國
木糖醇CX Ph Eur-Danisco Sweeteners，Redhill Surrey，英國
C*Sorbidex NC 16205/7(山梨糖醇-非結(jié)晶Ph Eur)-CerestarKrefeld德國
Instantgum AS-(阿拉伯膠Ph Eur)-Colloides NatuerelsInternational，Rouen，法國
Meritena 100-(玉米淀粉Ph Eur)，Amylum Group，Vaexjoe，瑞典
Capol 4348F-Kaul GMBH，Elmsholm德國(拋光抗粘劑)
乙醇96％Ph Eur-Kemetyl，Haninge瑞典
磷酸二氫鈉二水合物Ph Eur-Merck KGaA Darmstadt，德國
氫氧化鈉Ph Eur-Merck KGaA Darmstadt，德國
檸檬油Ph Eur
橙油BP-R.C Treat and Co Ltd，Suffolk英國
綠薄荷調(diào)味劑79020-Givaudan，Dortmund德國
實(shí)施例2
使用實(shí)施例1的方法制備錠劑，其具有如下構(gòu)成
傳統(tǒng)口味
*＝在制備過程中蒸發(fā)
在錠劑制劑中未包括的賦形劑
**＝只在表面上，未進(jìn)入到錠劑中
實(shí)施例3
使用實(shí)施例1的方法制備錠劑，其具有如下構(gòu)成
柑橘口味
*＝在制備過程中蒸發(fā)
在錠劑制劑中未包括的賦形劑
**＝只在表面上，未進(jìn)入到錠劑中
實(shí)施例4
使用實(shí)施例1的方法制備錠劑，其具有如下構(gòu)成
綠薄荷口味
*＝在制備過程中蒸發(fā)
在錠劑制劑中未包括的賦形劑
**＝只在表面上，未進(jìn)入到錠劑中
實(shí)施例5
使用實(shí)施例1的方法制備錠劑，在錠劑B中用麥芽糖醇代替山梨糖醇，所述錠劑具有下面的構(gòu)成
乳脂糖口味
+基于在試驗(yàn)性批次生產(chǎn)中使用的9.2％含水量
由于水的加入和經(jīng)澆注錠劑的干燥，所有的鹽均以無水當(dāng)量給出。
實(shí)施例6錠劑中的pH的測量
通過測量溶液的pH來測量根據(jù)本發(fā)明制備的錠劑的pH，這也是為了與已知錠劑相比較，所述溶液是通過將1g精細(xì)粉碎的錠劑溶解在20mL去離子水中而制得的。
實(shí)施例7錠劑的溶解
為了提供在20分鐘時(shí)＝平均35％～65％、在40分鐘時(shí)＝平均60％～90％和在60分鐘時(shí)＝平均大于70％的溶解分布圖，以及為了提供在長期儲(chǔ)存后該分布圖的穩(wěn)定性，從而制備了錠劑。
在生產(chǎn)后的0個(gè)月和12個(gè)月測量了第一批次的錠劑，具有如下結(jié)果(數(shù)字表示溶解百分比)
表1
對(duì)含煙堿的乳脂糖口味的錠劑進(jìn)行了第二次測試，具有如下結(jié)果
表2
使用Basket法(Ph.Eur.，2.9.3，“用于固體劑型的溶解測試(Dissolution test for solid dosage forms)”)在100rpm時(shí)測量了在pH為6.8的混合磷酸鹽緩沖劑(5.76g/L的正磷酸氫二鈉、2.29g/L的正磷酸二氫鉀，1000mL)中的溶解。
實(shí)施例8錠劑性能
對(duì)本發(fā)明的錠劑的穩(wěn)定性進(jìn)行了測試，并將具有不同配方的本發(fā)明錠劑與已知錠劑進(jìn)行了比較。
活性成分的穩(wěn)定性
對(duì)錠劑的活性成分的長期穩(wěn)定性進(jìn)行了測試，且數(shù)據(jù)示于表3中。這些數(shù)據(jù)證明了錠劑具有增強(qiáng)的穩(wěn)定性特征。已顯示磷酸鹽緩沖劑體系的引入補(bǔ)充了生物堿(煙堿)的化學(xué)穩(wěn)定性。這與文獻(xiàn)例如在制藥賦形劑手冊(cè)(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(作者H.Kibbe，Ph.D，Pharmaceutical Press 2000)中描述的不相容性相反。
表3
儲(chǔ)存在25℃/60％RH下的具有磷酸鹽緩沖劑的含生物堿(煙堿)的錠劑的長期測定穩(wěn)定性。
對(duì)比數(shù)據(jù)
對(duì)2種已知含煙堿產(chǎn)物的穩(wěn)定性進(jìn)行了測試，且數(shù)據(jù)顯示如下。
表4
25℃/60％RH
表5
40℃/75％RH
pH穩(wěn)定性
對(duì)由以磷酸鹽緩沖的錠劑制備的水溶液(5％)的pH進(jìn)行了測量，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的延長這些數(shù)據(jù)對(duì)優(yōu)異的pH穩(wěn)定性予以證實(shí)。所得結(jié)果示于表6a和6b中。數(shù)據(jù)顯示比表7a和7b中所示的檸檬酸鹽緩沖體系具有更好的穩(wěn)定性。
所用的磷酸鹽緩沖劑是磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鈉和其他堿土金屬磷酸鹽及其水合物鹽中的一種或兩種或兩種以上的組合。
表6a
在25℃/60％RH時(shí)儲(chǔ)存的具有磷酸鹽緩沖劑的含生物堿(煙堿)的錠劑的pH穩(wěn)定性。
表6b
在25℃/60％RH時(shí)儲(chǔ)存的具有檸檬酸鹽緩沖劑的含生物堿(煙堿)的錠劑的pH穩(wěn)定性。
表7a
在40℃/75％RH時(shí)儲(chǔ)存的具有磷酸鹽緩沖劑的含生物堿(煙堿)的錠劑的pH穩(wěn)定性。
表7b
在40℃/75％RH時(shí)儲(chǔ)存的具有檸檬酸鹽緩沖劑的含生物堿(煙堿)的錠劑的pH穩(wěn)定性。
含水量
在穩(wěn)定性研究期間評(píng)價(jià)了錠劑的含水量，且所得到的磷酸鹽緩沖的生物堿(煙堿)錠劑和檸檬酸鹽緩沖的生物堿錠劑的數(shù)據(jù)示于表8a和8b中。
為了使含水量占錠劑總重量的9％～15％而制備了錠劑，該含水量是通過在105℃干燥24小時(shí)后的損失而確定的，該含量在儲(chǔ)存期間是穩(wěn)定的。
表8a
在25℃/60％RH時(shí)儲(chǔ)存的具有磷酸鹽緩沖劑的含生物堿(煙堿)的錠劑的含水量。
表8b
在25℃/60％RH時(shí)儲(chǔ)存的用檸檬酸鹽緩沖劑制備的含生物堿(煙堿)的錠劑的含水量。
實(shí)施例9～14
使用實(shí)施例1的改進(jìn)方法制備錠劑，其中將活性劑作為微粉化粉末或乙醇溶液或者水溶液加入到制劑中。在實(shí)施例9～11中，其中藥物是昂丹司瓊，將藥物作為粉末或乙醇溶液而加入。對(duì)于實(shí)施例12～14，其中藥物是舒馬曲坦琥珀酸鹽，將藥物作為粉末或水溶液而加入。
用緩沖劑或不用緩沖劑而制得錠劑，以對(duì)基質(zhì)實(shí)現(xiàn)生理學(xué)或穩(wěn)定性增強(qiáng)的pH值。
實(shí)施例9
如上所述制備錠劑，其具有如下構(gòu)成
昂丹司瓊4mg/8mg(鹽酸鹽)
阿拉伯膠250mg～400mg
木糖醇 50mg～200mg
山梨糖醇80mg～250mg
水 40mg～80mg
調(diào)味劑 5mg～15mg
著色劑 3mg～5mg
有或者沒有苦味減弱劑(0.1mg～20mg)
實(shí)施例10
如上所述制備錠劑，其具有如下構(gòu)成
昂丹司瓊4mg/8mg(鹽酸鹽)
阿拉伯膠250mg～400mg
木糖醇 50mg～200mg
異麥芽酮糖醇80mg～250mg
水 40mg～80mg
調(diào)味劑 5mg～15mg
著色劑 3mg～5mg
有或者沒有苦味減弱劑(0.1mg～20mg)
實(shí)施例11
如上所述制備錠劑，其具有如下構(gòu)成
昂丹司瓊4mg/8mg(鹽酸鹽)
阿拉伯膠250mg～400mg
木糖醇 50mg～200mg
麥芽糖醇80mg～250mg
水 40mg～80mg
調(diào)味劑 5mg～15mg
著色劑 3mg～5mg
有或者沒有苦味減弱劑(0.1mg～20mg)
實(shí)施例12
如上所述制備錠劑，其具有如下構(gòu)成
舒馬曲坦(琥珀酸鹽) 50mg/100mg
阿拉伯膠300mg～500mg
木糖醇 100mg～200mg
山梨糖醇100mg～300mg
水 50mg～100mg
調(diào)味劑 5mg～15mg
著色劑 3mg～5mg
有或者沒有苦味減弱劑(0.1mg～20mg)
實(shí)施例13
如上所述制備錠劑，其具有如下構(gòu)成
舒馬曲坦(琥珀酸鹽)50mg/100mg
阿拉伯膠 300mg～500mg
木糖醇100mg～200mg
異麥芽酮糖醇 100mg～300mg
水50mg～100mg
調(diào)味劑5mg～15mg
著色劑3mg～5mg
有或者沒有苦味減弱劑(0.1mg～20mg)
實(shí)施例14
如上所述制備錠劑，其具有如下構(gòu)成
舒馬曲坦(琥珀酸鹽)50mg/100mg
阿拉伯膠 300mg～500mg
木糖醇100mg～200mg
麥芽糖醇 100mg～300mg
水50mg～100mg
調(diào)味劑5mg～15mg
著色劑3mg～5mg
有或者沒有苦味減弱劑(0.1mg～20mg)
因此為了藥物的可控口腔釋放和輸送，本發(fā)明提供了錠劑及其制備方法。
權(quán)利要求
1.用于含服藥物輸送的玻璃態(tài)錠劑，該錠劑包含
a)基質(zhì)；
b)活性劑；
c)水；和
d)選擇性的一種或一種以上組分，該組分選自調(diào)味劑、味道掩蔽劑、著色劑、緩沖劑組分、pH調(diào)節(jié)劑、賦形劑、穩(wěn)定劑和甜味劑，
其中所述基質(zhì)包含(i)至少一種樹膠和(ii)至少一種非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇。
2.如權(quán)利要求1所述的錠劑，其中所述的基質(zhì)包含
(i)至少一種樹膠，和
(ii)至少一種糖和/或至少一種糖醇，其特征在于所述組分(ii)的主要部分由以下物質(zhì)組成
A.一種或一種以上的非結(jié)晶糖，
B.一種或一種以上的非結(jié)晶糖醇，或
C.一種或一種以上的非結(jié)晶糖和一種或一種以上的非結(jié)晶糖醇的混合物。
3.如權(quán)利要求2所述的錠劑，其特征在于所述組分(ii)的50重量％～90重量％由以下物質(zhì)組成
A.一種或一種以上的非結(jié)晶糖，
B.一種或一種以上的非結(jié)晶糖醇，或
C.一種或一種以上的非結(jié)晶糖和一種或一種以上的非結(jié)晶糖醇的混合物。
4.如權(quán)利要求2所述的錠劑，其特征在于所述組分(ii)的55重量％～85重量％由以下物質(zhì)組成
A.一種或一種以上的非結(jié)晶糖，
B.一種或一種以上的非結(jié)晶糖醇，或
C.一種或一種以上的非結(jié)晶糖和一種或一種以上的非結(jié)晶糖醇的混合物。
5.如權(quán)利要求2所述的錠劑，其特征在于所述組分(ii)的60％～80％由以下物質(zhì)組成
A.一種或一種以上的非結(jié)晶糖，
B.一種或一種以上的非結(jié)晶糖醇，或
C.一種或一種以上的非結(jié)晶糖和一種或一種以上的非結(jié)晶糖醇的混合物。
6.如權(quán)利要求1所述的錠劑，該錠劑包含(i)至少一種樹膠，和(ii-a)至少一種糖和/或至少一種糖醇，其特征在于組分(ii-a)的主要部分由糖和/或糖醇的非結(jié)晶混合物組成。
7.如權(quán)利要求6所述的錠劑，其特征在于所述組分(ii-a)的至少50重量％由糖和/或糖醇的非結(jié)晶混合物組成。
8.如權(quán)利要求6所述的錠劑，其特征在于所述組分(ii-a)的至少55重量％由糖和/或糖醇的非結(jié)晶混合物組成。
9.如權(quán)利要求6所述的錠劑，其特征在于所述組分(ii-a)的至少60重量％由糖和/或糖醇的非結(jié)晶混合物組成。
10.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的錠劑，該錠劑包含小于10重量％的蔗糖。
11.如權(quán)利要求10所述的錠劑，該錠劑包含小于5重量％的蔗糖。
12.如權(quán)利要求10所述的錠劑，該錠劑包含小于2重量％的蔗糖。
13.如權(quán)利要求10所述的錠劑，該錠劑包含小于1重量％的蔗糖。
14.如權(quán)利要求1所述的錠劑，其中所述基質(zhì)包含40重量％～90重量％的樹膠組分(i)和60重量％～10重量％的非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇組分(ii)。
15.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的錠劑，其中所述樹膠組分(i)選自阿拉伯膠、阿拉伯樹膠、角豆樹膠、角叉菜膠、印度樹膠、瓜耳膠、刺梧桐樹膠、果膠、黃蓍膠、刺槐豆膠或黃原膠中的一種或一種以上的物質(zhì)。
16.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的錠劑，其中所述非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇組分(ii)選自非結(jié)晶形態(tài)的山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇和異麥芽酮糖醇中的任意一種或一種以上的物質(zhì)。
17.如權(quán)利要求16所述的錠劑，其中所述非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇是非結(jié)晶形態(tài)的山梨糖醇；非結(jié)晶木糖醇；或非結(jié)晶山梨糖醇與非結(jié)晶木糖醇的混合物。
18.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的錠劑，其中所述組分(ii)的至少50％由非結(jié)晶形態(tài)的山梨糖醇組成。
19.如權(quán)利要求19所述的錠劑，其中所述組分(ii)的至少60％由非結(jié)晶形態(tài)的山梨糖醇組成。
20.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的錠劑，其中所述組分(ii)的至少70％由非結(jié)晶形態(tài)的山梨糖醇組成。
21.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的錠劑，其中所述組分(ii)的至少75％由非結(jié)晶形態(tài)的山梨糖醇組成。
22.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的錠劑，該錠劑包含約5重量％～20重量％的水。
23.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的錠劑，該錠劑包含一種或一種以上的緩沖劑。
24.如權(quán)利要求23所述的錠劑，該錠劑包含堿和緩沖劑鹽。
25.如權(quán)利要求23所述的錠劑，其中所述緩沖劑包含一種或一種以上的磷酸鹽。
26.如權(quán)利要求1～25任一項(xiàng)所述的錠劑，該錠劑包含至少一種堿金屬磷酸鹽作為緩沖劑。
27.如權(quán)利要求26所述的錠劑，其中所述堿金屬磷酸鹽選自磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉。
28.如權(quán)利要求23～27所述的錠劑，其中所述緩沖劑提供范圍為7.5～9.0的最終錠劑pH。
29.如權(quán)利要求23～28任一項(xiàng)所述的錠劑，該錠劑包含堿性pH調(diào)節(jié)劑。
30.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的錠劑，該錠劑的溶解分布圖使得
20分鐘后，35％～65％的錠劑已溶解；
40分鐘后，60％～90％的錠劑已溶解；和
60分鐘后，大于70％的錠劑已溶解。
31.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的錠劑，其中所述活性劑選自煙堿、止吐劑、用于偏頭痛治療的物質(zhì)和止痛劑。
32.如權(quán)利要求31所述的錠劑，其中所述止吐劑是昂丹司瓊。
33.如權(quán)利要求31所述的錠劑，其中所述用于偏頭痛治療的物質(zhì)是舒馬曲坦。
34.如權(quán)利要求31所述的錠劑，其中所述止痛劑是Δ9-THC。
35.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的錠劑，該錠劑包含甜味劑，其中所述甜味劑是非結(jié)晶糖、非結(jié)晶糖醇或經(jīng)處理成為非結(jié)晶的糖或糖醇。
36.用于含服藥物輸送的錠劑，該錠劑包含基質(zhì)和磷酸鹽緩沖劑，其中所述基質(zhì)包含(i)樹膠和(ii)非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇。
37.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的玻璃態(tài)錠劑，該錠劑以不包括水的規(guī)定的相對(duì)重量份數(shù)包含下面的基質(zhì)組分
阿拉伯膠55～62
山梨糖醇27～34
木糖醇 7～11
磷酸鈉 1～13
38.如權(quán)利要求37所述的玻璃態(tài)錠劑，該錠劑以不包括水的規(guī)定的相對(duì)重量份數(shù)包含下面的基質(zhì)組分
阿拉伯膠56～58
山梨糖醇29～31
木糖醇 8～10
磷酸鈉 1.5～2.0
39.如權(quán)利要求37或38所述的玻璃態(tài)錠劑，該錠劑以1mg/劑錠劑～5mg/劑錠劑的量包含作為活性成分的煙堿。
40.如權(quán)利要求39所述的玻璃態(tài)錠劑，該錠劑具有2g～3g的質(zhì)量。
41.一種制備用于含服藥物輸送的錠劑的方法，所述錠劑包含基質(zhì)、活性劑和水，所述方法包括以下步驟
a)將樹膠、一種或一種以上的非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇和水進(jìn)行混合；
b)在混合條件下加熱混合物；
c)加入活性劑并混合；和
d)模塑混合物以形成錠劑。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中將所述混合物加熱到約110℃～120℃。
43.如權(quán)利要求41或42所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括以下步驟
b1)加入一種或一種以上的緩沖劑；和
b2)加入pH調(diào)節(jié)劑以將pH調(diào)節(jié)到約7.5～9.0。
44.如權(quán)利要求41～43任一項(xiàng)所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括將混合物靜置的步驟。
45.如權(quán)利要求41～44任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟d)包括以下的子步驟
d1)將混合物轉(zhuǎn)移到模塑裝置；和
d2)模塑混合物以形成錠劑。
46.如權(quán)利要求41～45任一項(xiàng)所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括將錠劑干燥。
47.如權(quán)利要求41～46任一項(xiàng)所述的方法，其中將活性劑以微粉化粉末、乙醇溶液或水溶液的形式加入。
48.如權(quán)利要求41～47任一項(xiàng)所述的方法，其中所制備的玻璃態(tài)錠劑如權(quán)利要求1～40任一項(xiàng)所定義。
49.制備用于口腔輸送的錠劑的方法，所述錠劑包含基質(zhì)、活性劑和水，所述方法包括以下步驟
a)將樹膠、一種或一種以上的非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇進(jìn)行混合；
b)加入活性劑并混合；和
c)模塑混合物以形成錠劑。
50.(i)樹膠組分和(ii)非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇組分在用于含服錠劑的基質(zhì)的制備中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了隨著時(shí)間流逝，具有穩(wěn)定pH和穩(wěn)定活性成分水平的錠劑。該錠劑包括在基質(zhì)中的(i)至少一種樹膠和(ii)至少一種非結(jié)晶糖或非結(jié)晶糖醇的組合，其被設(shè)計(jì)成用于藥物的可控口腔輸送。該錠劑還包含水和選自調(diào)味劑、味道掩蔽劑、著色劑、緩沖劑組分、pH調(diào)節(jié)劑、賦形劑、穩(wěn)定劑和甜味劑的選擇性組分。本發(fā)明還提供了制備該錠劑的方法。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1845724SQ200480025530
公開日2006年10月11日 申請(qǐng)日期2004年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月5日
發(fā)明者安德斯·達(dá)姆, 亞諾什·梅杰, 彼得·塔斯科 申請(qǐng)人:艾羅七號(hào)有限公司