專利名稱：：包括2－亞烷基－19－去甲－維生素d衍生物和二膦酸鹽的組合的藥物組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包括給藥于需要其的患者2-亞烷基-19-去甲-維生素D衍生物和二膦酸鹽的組合的藥物組合物和治療方法。尤其本發(fā)明涉及包括給藥于需要的患者治療有效量的2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3和二膦酸鹽的藥物組合物和治療方法。
背景技術(shù)：
：維生素D是一般術(shù)語，指一類甾體分子。維生素D的活性形式，稱作1，25-二羥基維生素D3(1，25-二羥基膽鈣化甾醇)，是在人體內(nèi)通過7-去氫膽甾醇轉(zhuǎn)化成維生素D3(膽鈣化甾醇)生物合成的。該轉(zhuǎn)化發(fā)生在皮膚并且需要UV輻射，其典型地是來自陽光。維生素D3然后在肝臟中代謝成25-羥基維生素D3(25-羥基膽鈣化甾醇)，然后其在腎臟中進一步代謝成維生素D的活性形式1，25-二羥基維生素D3。1，25-二羥基維生素D3然后分布在整個體內(nèi)與細胞內(nèi)維生素D受體結(jié)合。維生素D的活性形式是已知涉及礦物質(zhì)代謝和骨生長并且促進鈣的腸吸收的激素。維生素D類似物在1998年12月1日出版的美國專利號5,843,928中公開。公開的化合物是2-亞烷基-19-去甲-維生素D衍生物，并且特征在于相對于1，25-二羥基維生素D3，有低腸鈣轉(zhuǎn)運活性以及高骨鈣動員活性。本發(fā)明提供使用2-亞烷基-19-去甲-維生素D衍生物，具體是化合物2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3(也稱為2MD)和二膦酸鹽的組合進行治療的方法。本發(fā)明也提供包括2-亞烷基-19-去甲-維生素D衍生物具體是化合物2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3(也稱為2MD)和二膦酸鹽的藥物組合物。發(fā)明概述本發(fā)明提供包括化合物2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3和二膦酸鹽的藥物組合物。本發(fā)明的具體實施方式是包括化合物2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25二羥基維生素D3和二膦酸鹽的藥物組合物，其中該二膦酸鹽選自替魯膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、唑來膦酸鹽、伊班膦酸鹽、利塞膦酸鹽、依替膦酸鹽、氯膦酸鹽或帕米膦酸鹽。更具體地，本發(fā)明提供包括化合物2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3和阿侖膦酸鹽或利塞膦酸鹽的藥物組合物。本發(fā)明也提供治療老年骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、骨折、骨移植、乳腺癌、前列腺癌、肥胖癥、骨質(zhì)減少、男性骨質(zhì)疏松、虛弱(frailty)、肌肉損傷或少肌癥(sarcopenia)的方法，該方法包括給藥于需要的患者治療有效量的2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3和治療有效量的二膦酸鹽。治療方法的具體實施方式為在上面剛剛說明的方法，其中該2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3和二膦酸鹽是口服給藥。本發(fā)明的其他實施方式是在上面說明的治療方法，其中該2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3是胃腸道外給藥或透皮給藥。本發(fā)明的另外實施方式是如下治療方法，其中該二膦酸鹽選自替魯膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、唑來膦酸鹽、伊班膦酸鹽、利塞膦酸鹽、依替膦酸鹽、氯膦酸鹽或帕米膦酸鹽。本發(fā)明的具體實施方式是其中該二膦酸鹽是阿侖膦酸鹽或利塞膦酸鹽的治療方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及使用2-亞烷基-19-去甲-維生素D衍生物和二膦酸鹽的組合治療如下疾病的藥物組合物和方法代謝性骨疾病、老年骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、甾體介導(dǎo)的骨質(zhì)疏松、低骨轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松(lowboneturnoverosteoporsis)、骨軟化癥、腎病性骨營養(yǎng)不良、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、宿主抗移植物排斥、移植排斥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨折、骨移植、痤瘡、禿發(fā)癥、干皮癥(dryskin)、皮膚強度不足(insufficientskinfirmness)、皮脂分泌不足、皺紋、高血壓、白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肥胖癥、骨質(zhì)減少、男性骨質(zhì)疏松、性腺機能減退、男性更年期、虛弱、肌肉損傷、少肌癥、骨肉瘤、低血鈣性抽搐、甲狀旁腺功能減退、佝僂病、維生素D缺乏、食欲缺乏、由攻擊性運動行為導(dǎo)致的低骨量(lowbonemassresultingfromaggressiveathleticbehavior)以及用于提高青春期的骨量峰值(peakbonemass)以及治療和預(yù)防二次髖骨折。在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及使用2-亞基基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3衍生物和二膦酸鹽治療以下疾病的方法代謝性骨疾病、老年骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、甾體介導(dǎo)的骨質(zhì)疏松、低骨轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松、骨軟化癥、腎病性骨營養(yǎng)不良、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、宿主抗移植物排斥、移植排斥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨折、骨移植、痤瘡、禿發(fā)癥、干皮癥、皮膚強度不足、皮脂分泌不足、皺紋、高血壓、白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肥胖癥、骨質(zhì)減少、男性骨質(zhì)疏松、性腺機能減退、男性更年期、虛弱、肌肉損傷、少肌癥、骨肉瘤、低血鈣性抽搐、甲狀旁腺功能減退、佝僂病、維生素D缺乏、食欲缺乏、由攻擊性運動行為導(dǎo)致的低骨量，以及用于提高青春期的骨峰值以及治療和預(yù)防二次髖骨折。在優(yōu)選實施方式中，使用該組合進行治療的方法是老年骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、骨折、骨移植、乳腺癌、前列腺癌、肥胖癥、骨質(zhì)減少、男性骨質(zhì)疏松、虛弱、肌肉損傷和少肌癥。骨質(zhì)減少是骨稀少，但不到骨質(zhì)疏松所見的程度，是真正骨質(zhì)疏松之前的階段。世界衛(wèi)生組織發(fā)起了基于骨量密度(BMD)的特征范疇以指出人是否具有正常骨、骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松。正常骨密度是在青年成人平均骨密度的高一個標準偏差至低一個標準偏差之內(nèi)(+1或-1)。骨質(zhì)減少(低骨量)定義為低于青年成人平均值的1～2.5個標準偏差(-1～-2.5)的骨密度，骨質(zhì)疏松定義為低于青年成人平均值的2.5個或更多的標準偏差(＞-2.5)的骨密度。性腺機能減退一般定義為不充分的性腺功能，已證明在配子生成和/或性激素的分泌方面不足，這能導(dǎo)致青春期延遲和/或生殖機能不全。有三種主要類型的性腺機能減退1)原發(fā)性腺機能減退；2)繼發(fā)性腺機能減退和3)抗性(resistance)性腺機能減退。在原發(fā)性腺機能減退中，對睪丸間細胞的損傷損害雄性激素的產(chǎn)生。在繼發(fā)性腺機能減退中，下丘腦或腦下垂體的疾病損害促性腺素分泌，以及在抗性性腺機能減退中，對雄性激素的身體反應(yīng)不足。佝僂病是兒童期疾病，涉及骨的軟化和弱化，主要是由于缺乏維生素D、鈣和/或磷酸鹽所引起。食欲缺乏是具有下列特征的疾病拒絕將體重維持在或高于對于年齡和身高的最小正常體重(例如，體重減輕導(dǎo)致維持體重少于期望的85％；或在生長期不能產(chǎn)生期望的體重增加，導(dǎo)致體重少于期望的85％)；即使體重過輕也強烈地害怕增加體重或變胖；以及以對人體重或身材上有影響的、對自身評價體重或身材有不相稱影響的、或否定當前低體重的嚴重性的方式進行干擾。本發(fā)明化合物和組合能夠用于治療食欲缺乏以及能夠用于治療食欲缺乏相關(guān)的骨丟失。能夠使用本發(fā)明化合物和組合進行治療的另外的疾病是攻擊性運動行為相關(guān)的骨丟失，尤其是在女性中。攻擊性的參與鍛煉、體育或運動能夠?qū)е鹿莵G失，在女性中其通常伴隨有ammenorhea。表現(xiàn)出攻擊性運動行為的男性也表現(xiàn)出骨丟失。男性更年期(也叫做男性絕經(jīng)期或viropause)是男性的自然事件，其典型地發(fā)生在年齡40和55歲之間。男性更年期是睪酮激素水平的衰退。隨著睪酮水平的衰退，男性進入男性更年期，可以觀察到不同的變化或病癥，包括精力和力量減少、身體脂肪增加、骨質(zhì)疏松、抑郁、精神敏度(mentalacuity)降低、不能維持肌肉、心血管疾病、動脈粥樣硬化、性欲降低、性高潮強度降低、勃起機能障礙、應(yīng)激性增加，及關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)僵直，尤其是在手和腳中。此外，男性遭受或已經(jīng)遭受的男性更年期能夠具有男子女性型乳房、血清脂質(zhì)疾病，包括血膽固醇過多、脈管反應(yīng)性降低、性腺機能減退，及良性前列腺增生。虛弱的特征在于骨骼肌量的進行性的和不斷地丟失，導(dǎo)致跌傷的高度風險、疾病康復(fù)的困難、住院時間的延長及在日常生活中需要援助的長期殘疾。肌肉量、體力和身體工作能力(physicalperformance)的減少典型地導(dǎo)致生活質(zhì)量降低、獨立性喪失及死亡率。虛弱通常與年齡相關(guān)，但當由于其他因素比如疾病誘導(dǎo)的惡質(zhì)病、不能行動、或藥物誘導(dǎo)的少肌癥引起肌肉喪失(muscleloss)和力量下降發(fā)生時，也會導(dǎo)致。用來表示虛弱的另外的術(shù)語是少肌癥，其是骨骼肌量(musclemass)或性質(zhì)(quality)喪失的總稱。促成骨骼肌全部性質(zhì)的骨骼肌特性的實例包括收縮性、纖維大小和類型、疲勞能力、激素反應(yīng)性、葡萄糖攝取/代謝和毛細血管密度。即使不存在肌肉量的損失，肌肉性質(zhì)的喪失能導(dǎo)致體力喪失和削弱的身體工作能力。文中使用的術(shù)語“肌肉損傷”是對任何肌肉組織的損傷。肌肉損傷能夠由于因事故、運動損傷、內(nèi)分泌失調(diào)、疾病、創(chuàng)傷或手術(shù)操作引起的對肌肉組織的身體外傷而引發(fā)。本發(fā)明方法通過促進肌肉損傷修復(fù)而對治療肌肉損傷是有用的。在中年以上的女性中的骨質(zhì)疏松是通過以下來測定的在青春期至成人期增長起來的骨量峰值的量，該骨峰值的絕經(jīng)前維持，以及絕經(jīng)后骨量損失的比率。骨量峰值的測定包括遺傳、營養(yǎng)、負重(鍛煉)和環(huán)境因素。因此在青春期骨量峰值的提高是希望的，以最大化骨骼量以防止在生命后期骨質(zhì)疏松的發(fā)展。同樣地，男性在青春期的骨量峰值提高也是希望的。髖骨折對醫(yī)源和患者發(fā)病率和死亡率具有顯著的影響。沒有多少已確認為髖骨折的患者被考慮為減少再次骨折風險的防范措施。當前，10-13％的患者后來有二次髖骨折。在患有二次髖骨折的患者中，在二次骨折后維持獨立行走能力的患者少于在第一次后的(分別是53和91％，P＜0.0005)。PearseE.O.等，Injury，2003，34(7)，518-521。二次髖骨折后，患者的行動性水平?jīng)Q定他們將來的社會獨立性。老年患者和那些具有多次跌倒史的患者具有較短的骨折時間間隔。二次髖骨折對患者的行動性和社會獨立性具有顯著的影響。因此期望有新方法來防止二次髖骨折。骨肉瘤是相對普遍、高惡性原發(fā)性骨腫瘤，具有轉(zhuǎn)移至肺的傾向。骨肉瘤在10～20歲的人中最普遍，盡管它能在任何年齡發(fā)生。所有骨肉瘤的大約一半是位于膝區(qū)域，但它能在任何骨中被發(fā)現(xiàn)。疼痛和積聚(mass)是骨肉瘤的通常癥狀。骨肉瘤的典型治療是聯(lián)合手術(shù)的化學治療?；蛘咴谑中g(shù)前或者在手術(shù)后用藥物例如甲氨蝶呤、多柔比星、順鉑或卡鉑的化學治療能夠用于治療骨肉瘤。甲狀旁腺功能減退是低血鈣的傾向，經(jīng)常與由于激素缺乏導(dǎo)致的慢性手足抽搐有關(guān)，特征在于低血清鈣和高血清磷水平。甲狀旁腺功能減退經(jīng)常跟隨甲狀腺切除術(shù)中對若干甲狀旁腺的意外切除或損傷。暫時甲狀旁腺功能減退是甲狀腺次全切除術(shù)后普遍的，并且以少于熟練完成的甲狀腺切除術(shù)的百分之三持久地發(fā)生。低血鈣性抽搐是低血鈣導(dǎo)致的手足抽搐的形式。低血鈣特征在于在正常血漿蛋白濃度的存在下，總血漿鈣濃度降低，低于8.8mg/dL(毫克/分升)。手足抽搐可以以自發(fā)癥狀或潛在癥狀而顯示。手足抽搐，當顯示時，特征在于感覺癥狀，比如唇、舌、指和腳的感覺異常；手足痙攣，可以是延長的和疼痛的；全身肌痛；和面部肌肉痙攣。潛在的手足抽搐需要激發(fā)的試驗來引發(fā)并且一般在少于嚴重降低的血漿鈣濃度比如7～8mg/dL時發(fā)生。低血鈣性抽搐也在對動物的獸醫(yī)實踐中被觀察到。例如在馬中的低血鈣性抽搐是與血清離子鈣的急性耗竭(depletion)相關(guān)的罕見疾病，并且有時與鎂和磷酸鹽的血清濃度改變相關(guān)。它在延長的體力活動或遷徙(遷徙性手足抽搐)后和在泌乳母馬(泌乳手足抽搐)中發(fā)生。征兆是可變的并且涉及神經(jīng)肌肉應(yīng)激性過高。本發(fā)明還涉及治療以下疾病的藥物組合物，疾病為代謝性骨疾病、老年骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、甾體介導(dǎo)的骨質(zhì)疏松、低骨轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松、骨軟化癥、腎病性骨營養(yǎng)不良、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、宿主抗移植物排斥、移植排斥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨折、骨移植、痤瘡、禿發(fā)癥、干皮癥、皮膚強度不足、皮脂分泌不足、皺紋、高血壓、白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肥胖癥、骨質(zhì)減少、男性骨質(zhì)疏松、性腺機能減退、男性更年期、虛弱、肌肉損傷、少肌癥、骨肉瘤、低血鈣性抽搐、甲狀旁腺功能減退、佝僂病、維生素D缺乏、食欲缺乏、由攻擊性運動行為導(dǎo)致的低骨量，以及提高青春期骨量峰值并且治療和預(yù)防髖二次骨折；該藥物組合物包括2-亞烷基-19-去甲-維生素D衍生物，比如式I化合物，和二膦酸鹽和載體、溶劑、稀釋劑等。在一個實施方式中，本發(fā)明的組合包括治療有效量的第一化合物，所述第一化合物是2-亞烷基-19-去甲-維生素D衍生物，例如式I化合物；和治療有效量的第二化合物，該第二化合物是二膦酸鹽。尤其優(yōu)選的組合是2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3和二膦酸鹽的組合。能在本發(fā)明中使用的2-亞烷基-19-去甲-維生素D衍生物在美國專利號5,843,928中公開，這些衍生物的特征在于如下所示的通式I其中Y1和Y2可以相同或不同，各選自氫和羥基保護基團，R6和R8可以相同或不同，各選自氫、烷基、羥基烷基和氟烷基，或一起來代表基團-(CH2)x-，其中X是2～5的整數(shù)，并且基團R代表任何對于維生素D型化合物已知的典型側(cè)鏈。更具體地，R能代表飽和或不飽和1～35個碳的烴基，其可以是可含有一個或多個其他取代基比如羥基或被保護的羥基、氟、羰基、酯、環(huán)氧基、氨基或其他雜原子基團的直鏈、支鏈或環(huán)。這種類型的優(yōu)選側(cè)鏈由以下結(jié)構(gòu)所表示其中立體化學中心(相應(yīng)于甾體編號中的C-20)可以具有R或S構(gòu)型(即，或者關(guān)于碳20的天然構(gòu)型或20-表構(gòu)型)，以及其中Z選自Y、-OY、-CH2OY、-C≡CY和-CH＝CHY，其中該雙鍵可以具有順式或反式幾何構(gòu)型，并且其中Y選自氫、甲基、-COR5和以下結(jié)構(gòu)基團其中m和n獨立地代表0～5的整數(shù)，其中R1選自氫、氘、羥基、被保護的羥基、氟、三氟甲基和C1-5烷基，該C1-5烷基可以是直鏈或支鏈并且任選地具有羥基或被保護的羥基取代基，并且其中各R2、R3和R4獨立地選自氘、含氘烷基、氫、氟、三氟甲基和C1-5烷基，該C1-5烷基可以是直鏈或支鏈并且任選地具有羥基或被保護的羥基取代基，并且其中R1和R2一起代表氧代基團或亞烷基、＝CR2R3、或基團-(CH2)p-，其中p是2～5的整數(shù)，并且其中R3和R4一起代表氧代基團或基團-(CH2)q-，其中q是2～5的整數(shù)，并且其中R5代表氫、羥基、被保護的羥基、或C1-5烷基并且其中在側(cè)鏈的20、22或23位置的任何CH-基團可以被氮原子代替，或者其中分別在20、22和23位置的-CH(CH3)-、-CH(R3)-或-CH(R2)-任何基團可以被氧或硫原子代替。在C-20的甲基取代基的波浪線表明碳20可以具有R構(gòu)型或S構(gòu)型。具有天然20R-構(gòu)型的側(cè)鏈特別重要的實例是下式(a)、(b)、(c)、(d)和(e)所代表的結(jié)構(gòu)，即在25-羥基維生素D3中存在的側(cè)鏈(a)；維生素D3(b)；25-羥基維生素D2(c)；維生素D2(d)；以及25-羥基維生素D2的C-24差向異構(gòu)體(e)；文中所用的術(shù)語“羥基保護基團”表示通常用于暫時保護羥基官能團的任何基團，比如例如烷氧基羰基、?；?、烷基甲硅烷基或烷基芳基甲硅烷基(此后簡稱為“甲硅烷基”基團)，和烷氧基烷基。烷氧基羰基保護基團是烷基-O-CO-基，比如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基或烯丙氧基羰基。術(shù)語“?；北硎舅挟悩?gòu)體形式的1～6個碳的烷?；鶊F，或1～6個碳的羧基烷?；鶊F，比如乙二酰基、丙二酰基、丁二?；臀於；蚍枷沲；热绫郊柞；虮畸u素、硝基或烷基取代的苯甲?；?。術(shù)語“烷基”，除非文中另有說明，表示所有異構(gòu)體形式的1～10個碳的直鏈或支鏈烷基基團。烷氧基烷基保護基團是例如以下的基團甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、或四氫呋喃基和四氫吡喃基。優(yōu)選的甲硅烷基保護基團是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二丁基甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二苯基叔丁基甲硅烷基和類似烷基化的甲硅烷基。術(shù)語“芳基”，除非文中另有說明，指苯基或任何被烷基、硝基和鹵素取代的苯基?！氨槐Ｗo的羥基”基團是被通常用于羥基官能團的暫時或永久保護的如前述限定的任何上述基團例如甲硅烷基、烷氧基烷基、酰基或烷氧基羰基所衍生或保護的羥基。術(shù)語“羥基烷基”、“含氘的烷基”和“氟烷基”指分別被一個或多個羥基、氘或氟所取代的任何烷基基團。應(yīng)當注意在說明書中術(shù)語“24-高(homo)”指在側(cè)鏈的碳24位添加一個亞甲基并且術(shù)語“24-高”指添加兩個亞甲基。同樣，術(shù)語″三高”指添加三個亞甲基。同樣，術(shù)語“26，27-二甲基”指在碳26和27位添加甲基使得例如R3和R4是乙基。同樣，術(shù)語“26，27-二乙基”指在碳26和27位添加乙基使得R3和R4是丙基。在下列化合物中，連接在碳2位的具體的亞烷基取代基應(yīng)當加入到命名中。例如，如果亞甲基是該亞烷基取代基，術(shù)語“2-亞甲基”應(yīng)當在每個命名的化合物之前。如果亞乙基是該亞烷基取代基，術(shù)語“2-亞乙基”應(yīng)當在每個命名的化合物之前等等。此外，如果連接在碳20位的甲基是在其表或非天然構(gòu)型中，術(shù)語“20(S)”或“20-表”應(yīng)當包括在每個下列被命名的化合物中。如果需要，該命名的化合物也能夠是維生素D2型。當側(cè)鏈是不飽和的時，結(jié)構(gòu)I的2-亞烷基-化合物的具體的和優(yōu)選的實例是19-去甲-24-高-1，25-羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-24-二高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-24-三高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-26，27-二甲基-24-高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-26，27-二甲基-24-二高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-26，27-二甲基-24-三高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-26，27-二乙基-24-高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-26，27-乙基-24-高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-26，27-二乙基-24-三高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-26，27-二丙基-24-高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-26，27-丙基-24-二高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；及19-去甲-26，27-二丙基-24-三高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3。當側(cè)鏈是飽和的時，結(jié)構(gòu)I的2-亞烷基-化合物的具體的和優(yōu)選的實例是19-去甲-24-高-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-24-二高-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-24-三高-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-26，26-二甲基-24-高-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-26，27-二甲基-24-二高-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-26，27-二甲基-24-三高-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-26，27-二乙基-24-高-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-26，27-二乙基-24-二高-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-26，27-二乙基-24-三高-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-26，27-二丙基-24-高-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-26，27-二丙基-24-二高-1，25-二羥基維生素D3；及19-去甲-26，27-二丙基-24-三高-1，25-二羥基維生素D3。多膦酸鹽，包括二膦酸鹽，在本發(fā)明的組合物和方法中作為第二化合物是有用的。可例舉的多膦酸鹽包括在美國專利3,683,080中公開的類型的多膦酸鹽。優(yōu)選的多膦酸鹽是成對的二膦酸鹽(文中指二膦酸鹽)。優(yōu)選的二膦酸鹽是通式A的那些其中R4是H、OH或Cl；以及R5是(a)具有1～6個碳原子的烷基，任選的被氨基、烷基氨基、二烷基氨基或雜環(huán)基取代；(b)鹵素；(c)芳基硫，優(yōu)選氯取代的；(d)具有5～7個碳的環(huán)烷基氨基；或(e)具有一個或兩個雜原子的飽和5或6員含氮雜環(huán)；或其藥學上可接受的鹽或前藥。式A中R5定義內(nèi)的“烷基氨基”和“二烷基氨基”中的“烷基”可以具有1～5個碳原子并能夠獨立地在二烷基氨基中選擇。式A中R5定義內(nèi)的術(shù)語“雜環(huán)基”指具有一個或兩個環(huán)和獨立地選自N、O和S的1～3個雜原子的飽和或不飽和5～7員雜環(huán)基。R5定義內(nèi)的術(shù)語″芳基硫”中的術(shù)語″芳基”指取代的或非取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或任何這些基團的稠環(huán)系統(tǒng)，比如萘基。當被取代時，R5內(nèi)的該芳基是被一個或多個烷基、烷氧基、鹵素、氨基、巰基、硝基、羥基、?；?、芳基或氰基所取代。式A化合物包括4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸鹽(阿侖膦酸鹽)、(3-氨基-1-羥基亞丙基)-二膦酸鹽(帕米膦酸鹽)、[2-(2-吡啶基)亞乙基]-二膦酸鹽(吡膦酸鹽)、(二氯亞甲基)二膦酸(氯膦酸)及其二鈉鹽(氯膦酸鹽)、N，N-二甲基-3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-二膦酸鹽(mildronate，奧帕膦酸鹽)、1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亞丙基-1，1-二膦酸鹽(伊班膦酸鹽)、1-羥基-2-(3-吡啶基)亞乙基-1，1-二膦酸鹽(利塞膦酸鹽)、1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鹽(依替膦酸鹽)、1-羥基-3-(1-吡咯烷基)亞丙基-1，1-二膦酸鹽(EB-1053)、1-羥基-2-(1-咪唑基)亞乙基-1，1-二膦酸鹽(唑來膦酸鹽)、1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亞乙基-1，1-二膦酸鹽(米諾膦酸鹽)、1-(4-氯苯基硫)亞甲基-1，1-二膦酸鹽(替魯膦酸鹽)、1-(環(huán)庚基氨基)亞甲基-1，1-二膦酸鹽(cimadronate，英卡膦酸)、6-氨基-1-羥基亞己基-1，1-二膦酸鹽(奈力膦酸鹽)。術(shù)語二膦酸鹽指以二膦酸形式的化合物及其可藥用的鹽。例如文中使用的術(shù)語阿侖膦酸鹽包括阿侖膦酸(游離酸形式)連同其可藥用的鹽，比如阿侖膦酸鈉。同樣，術(shù)語利塞膦酸鹽指利塞膦酸及其可藥用的鹽，比如利塞膦酸鈉。文中使用的二膦酸鹽的定義也包括這些化合物的可水解的酯形式。替魯膦酸二鈉是尤其優(yōu)選的二膦酸鹽。伊班膦酸鹽是尤其優(yōu)選的二膦酸鹽。阿侖膦酸鹽是尤其優(yōu)選的二膦酸鹽。唑來膦酸鹽是尤其優(yōu)選的二膦酸鹽。其他優(yōu)選的二膦酸鹽是6-氨基-1-羥基-亞己基-二膦酸鹽和1-羥基-3(甲基戊基氨基)-亞丙基-二膦酸鹽。多膦酸鹽，包括二膦酸鹽，可以以酸的形式、或可溶性堿金屬鹽和堿土金屬鹽的形式給藥。同樣也包括多膦酸鹽的可水解酯。具體實例包括乙烷-1-羥基1，1-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-1-羥基-1，1-二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷羥基二膦酸、乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸、乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸、丙烷-3-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、丙烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、苯基氨基甲烷二膦酸、N，N-二甲基氨基甲烷二膦酸、N(2-羥基乙基)氨基甲烷二膦酸、丁烷-4-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、戊烷-5-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、己烷-6-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸及其可藥用的酯和鹽。本發(fā)明組合物和方法中尤其優(yōu)選的二膦酸鹽包括替魯膦酸、阿侖膦酸、唑來膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸、依替膦酸、氯膦酸和帕米磷酸及其可藥用的鹽或前藥或前藥的鹽。本發(fā)明的組合物和方法中使用的二膦酸鹽是本領(lǐng)域已知的并且在文獻中說明了。替魯膦酸、相關(guān)化合物及其鹽已經(jīng)在美國專利號4,134,969；4,578,376；4,621,077；4,876,248；4,980,171；5,405,994和5,656,288中說明。美國專利5,405,994公開了替魯膦酸二鈉半水合物和替魯膦酸二鈉一水合物。美國專利號5,656,288公開了替魯膦酸二鈉四水合物。阿侖膦酸鹽，以其一鈉鹽三水合物的形式，上市為Fosamax，在美國專利號4,621,077、4,922,007、5,019,651、5,510,517和5,648,491中說明。例如，阿侖膦酸鹽，以二膦酸的形式能夠如美國專利4,621,077所說明的來制備，其步驟在以下重現(xiàn)。將1摩爾的4-氨基丁酸、1.5摩爾的亞磷酸和500cc的無水氯苯的混合物加熱至100℃。在該溫度下，在強烈攪拌下加入1.5摩爾的三氯化磷。在100℃攪拌混合物31/2小時直到密相完全形成，然后冷卻。過濾固體，用少量的氯苯洗滌并溶解于水中。將溶液加熱至沸點1小時，然后冷卻并用活性炭脫色。將材料過濾并用過量的熱甲醇沉淀。將如此得到的粗材料在20％的鹽酸中加熱回流8小時。通過蒸餾除去鹽酸并且從水中將殘渣重結(jié)晶。該產(chǎn)品是白色晶體粉末形式的4-氨基-1-羥基丁基(butan)-1，1-二膦酸。唑來膦酸鹽，以其游離酸一水合物，上市為Zometa，在美國專利號4,939,130中說明。伊班膦酸鹽在美國專利號4,927,814中說明。吡膦酸鹽在美國專利號4,761,406中說明。氯膦酸鹽在比利時專利672,205(1966)和J.Org.Chem.1967，32，4111中說明。英卡膦酸鹽在美國專利號4,970,335中公開。利塞膦酸鹽，以其一鈉鹽半五水合物(2.5H2O)的形式，上市為Actonel_，在美國專利號5,583,122；5,994,329；6,015,801；6,096,342和6,165,513中說明。例如，利塞膦酸鹽能夠根據(jù)下列步驟制備，其如在美國專利5,583,122的實施例3中說明。2-(2-吡啶基)-1-羥基-乙烷-1，1-二膦酸的合成。將裝備有回流冷凝器和磁力攪拌棒的3頸圓底燒瓶中加入6.94克(0.04摩爾)2-吡啶乙酸、9.84克(0.14摩爾)亞磷酸，和150ml氯苯。將該反應(yīng)混合物在沸水浴上加熱，并隨著攪拌滴加入16.5克(0.12摩爾)三氯化磷。將反應(yīng)混合物加熱21/2小時，在這期間形成粘稠黃色油。然后將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻并將氯苯溶液從固體化產(chǎn)品中倒出。將含有該固體化產(chǎn)品的反應(yīng)燒瓶中加入150ml水并在沸水浴中加熱幾小時。然后將熱溶液以Celite545_(硅藻土，MallinckrodtBaker，Inc.，Phillipsburg，NJ)過濾。將300ml甲醇加入到該熱濾液中并進行沉淀。在冰中冷卻1小時后，過濾沉淀然后用甲醇/水(1/1體積/體積)、甲醇和乙醚洗滌，并風干。產(chǎn)品可以從熱水中重結(jié)晶。收率大約是5.9克(52％)。樣品以P-31和C-13NMR鑒定。本發(fā)明也涉及治療以下疾病的藥物組合物，疾病為代謝性骨疾病、老年骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、甾體介導(dǎo)的骨質(zhì)疏松、低骨轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松、骨軟化癥、腎病性骨營養(yǎng)不良、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、宿主抗移植物排斥、移植排斥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨折、骨移植、痤瘡、禿發(fā)癥、干皮癥、皮膚強度不足、皮脂分泌不足、皺紋、高血壓、白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肥胖癥、骨質(zhì)減少、男性骨質(zhì)疏松、性腺機能減退、男性更年期、虛弱、肌肉損傷、少肌癥、骨肉瘤、低血鈣性抽搐、甲狀旁腺功能減退、佝僂病、維生素D缺乏、食欲缺乏、由攻擊性運動行為導(dǎo)致的低骨量以及提高青春期骨量峰值并且預(yù)防髖二次骨折，包括給藥于需要的患者2-亞烷基-19-去甲-維生素D衍生物比如式I化合物，和二膦酸鹽和載體、溶劑、稀釋劑等的組合。應(yīng)當注意，當化合物在文中討論時，關(guān)注化合物可以作為可藥用的鹽、前藥、或前藥的鹽來給藥于患者。所有這些變化都包括在本發(fā)明內(nèi)。術(shù)語“需要該治療的患者”指患有或具有以下疾病風險的人或其他動物，疾病是代謝性骨疾病、老年骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、甾體介導(dǎo)的骨質(zhì)疏松、低骨轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松、骨軟化癥、腎病性骨營養(yǎng)不良、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、宿主抗移植物排斥、移植排斥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨折、骨移植、痤瘡、禿發(fā)癥、干皮癥、皮膚強度不足、皮脂分泌不足、皺紋、高血壓、白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肥胖癥、骨質(zhì)減少、男性骨質(zhì)疏松、性腺機能減退、男性更年期、虛弱、肌肉損傷、少肌癥、骨肉瘤、低血鈣性抽搐、甲狀旁腺功能減退、佝僂病、維生素D缺乏、食欲缺乏、由攻擊性運動行為導(dǎo)致的低骨量，以及用于提高青春期骨量峰值和預(yù)防二次髖骨折。文中所用的術(shù)語“治療”、“治療”或“治療”包括預(yù)防(例如預(yù)防劑)，減輕治療(palliative)和治愈治療?！翱伤幱玫摹敝冈撦d體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽或前藥必須是與制劑中其他的成分相容的，并且對患者是無害的。術(shù)語“前藥”指在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成本發(fā)明化合物的化合物。該轉(zhuǎn)變可以以不同的機理發(fā)生，比如通過在血中水解。應(yīng)用前藥的討論被T.Higuchi和W.Stella在“Pro-drugsasNovelDeliverySystems”，A.C.S.SymposiumSeries第14卷，以及在BioreversibleCarriersinDrugDesign，編者EdwardB.Roche，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987中提供。例如，當本發(fā)明化合物含有羧酸官能團時，前藥能夠包括用以下基團代替該酸基的氫原子而形成的酯，基團比如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷?；趸谆?、具有4～9個碳原子的1-(烷?；趸?乙基、具有5～10個碳原子的1-甲基-1-(烷?；趸?-乙基、具有3～6個碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4～7個碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5～8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3～9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4～10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(比如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶并-、吡咯烷并-或嗎啉并(C2-C3)烷基。相似地，當本發(fā)明化合物包括醇官能團時，前藥能夠通過用以下基團代替該醇基的氫原子而形成，基團比如(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀?；?、(C1-C6)烷?；ⅵ?氨基(C1-C4)烷?；?、芳基?；挺?氨基?；颚?氨基?；?α-氨基?；?，其中每個α-氨基?；毩⒌剡x自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(該基團由糖類(carbohydrate)的半縮醛形式的脫羥基產(chǎn)生)。當本發(fā)明化合物包括胺官能團，前藥能夠通過用以下基團代替該胺基團的氫原子而形成，基團比如RX-羰基、RXO-羰基、NRXRX1-羰基，其中RX和RX1各自獨立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或RX-羰基是天然α氨基酰基或天然α-氨基?；?天然α-氨基酰基、其中YX是H、(C1-C6)烷基或芐基)的-C(OH)C(O)OYX、其中YX0是(C1-C4)烷基并且YX1是(C1-C6)烷基的-C(OYX0)YX1、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y)Y其中YX2是H或甲基并且YX3是單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，嗎啉并、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。表述“可藥用的鹽”指含有陰離子的非毒性陰離子鹽，例如(但不限于)氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、二硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽和4-甲苯-磺酸鹽。該表述也指非毒性陽離子鹽比如(但不限于)鈉、鉀、鈣、鎂、銨或質(zhì)子化的benzathine(N，N’-二芐基亞乙基二胺)、膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、meglamine(N-甲基-葡糖胺)、苯乙芐胺(N-芐基苯乙胺)、哌嗪或氨丁三醇(2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)。應(yīng)當認為本發(fā)明化合物能夠以放射標記形式存在，即所述化合物可以含有一個或多個含有原子量或質(zhì)量數(shù)不同于通常天然發(fā)現(xiàn)的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子。氫、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分別包括3H、14C、32P、35S、18F和36Cl。含有這些放射性同位素和/或其他原子的其他放射性同位素的本發(fā)明化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。氚即3H和碳-14即14C放射性同位素由于它們?nèi)菀字苽浜蜋z測而尤其優(yōu)選。本發(fā)明的放射性標記化合物一般能夠用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。常規(guī)地，這樣的放射性標記的化合物能夠通過實施文中公開的方法來制備，除了用容易獲得的放射性標記反應(yīng)物代替非放射性標記的反應(yīng)物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當認為本發(fā)明的一些化合物具有至少一個不對稱碳原子并且因此是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體混合物能夠基于它們的物理化學差別通過自身已知的方法例如色譜法和/或分步結(jié)晶來拆分成它們單個的非對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體能夠通過與適當?shù)男饣钚曰衔?例如乙醇)反應(yīng)將對映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體混合物，拆分非對映異構(gòu)體并且轉(zhuǎn)化(例如水解，包括化學水解方法和微生物脂酶水解方法，即酶催化的水解)單個非對映異構(gòu)體成相應(yīng)的純對映異構(gòu)體從而被拆分。所有這些異構(gòu)體包括非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體及其混合物被認為是本發(fā)明的一部分。同樣，本發(fā)明的一些化合物是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如被二芳基所取代)并被認為是本發(fā)明的一部分。此外，當本發(fā)明的化合物，包括式I化合物或者二膦酸鹽，形成水合物或溶劑合物時，它們也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明化合物的給藥能夠以系統(tǒng)和/或局部地遞送本發(fā)明化合物的任何方法進行。這些方法包括口服、胃腸道外和十二指腸內(nèi)途徑等。一般地，本發(fā)明化合物以口服給藥，但胃腸道外給藥(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、透皮、皮下、直腸的或髓內(nèi))也可應(yīng)用，例如當口服給藥不適合于靶位或當患者不能攝入藥物時。本發(fā)明化合物也可以在適合的載體或稀釋劑中局部應(yīng)用于患者體內(nèi)或體表(inoronapatient)部位。2MD和本發(fā)明其他2-亞烷基-19-去甲-維生素D衍生物能夠以大約0.01μg/天～大約10μg/天的范圍給藥于病人。優(yōu)選劑量范圍是大約0.05μg/天～大約1μg/天并且更優(yōu)選劑量范圍是大約0.1μg/天～大約0.4μg/天。通常二膦酸鹽的劑量是單劑量二膦酸鹽活性成分0.002mg/kg～20.0mg/kg，尤其是0.01mg/kg～10.0mg/kg給藥于需要其的患者。術(shù)語″mg/kg”指患者每千克體重二膦酸鹽的毫克?？缮虡I(yè)獲得的二膦酸鹽的劑型的實例包括鈉鹽形式的利塞膦酸鹽(利塞膦酸鈉)5mg、30mg和35mg口服片劑，上市為Actonel_，和也為鈉鹽形式的阿侖膦酸鹽(阿侖膦酸鈉)5mg、10mg、35mg、40mg和70mg口服片劑，上市為Fosamax_。二膦酸鹽的劑量能夠以例如每天、一周兩次或一周一次給藥。當然，給藥的量和時間取決于被治療的受治療者、病情的嚴重性、給藥方式和主治醫(yī)生的判斷。因此，由于患者與患者之間的差異性，文中所給劑量是指導(dǎo)性的并且醫(yī)生可以逐漸增加藥物的劑量以達到醫(yī)生認為適合患者的治療?？紤]到期望治療的程度，醫(yī)生必需平衡多種因素比如患者的年齡、預(yù)成疾病的存在和其他疾病的存在。劑量可以給藥一天一次或多于一天一次并且可以以緩釋或控釋制劑給藥。采用速釋和控釋和/或緩釋制劑的組合來給藥化合物也是可以的。2MD或其他2-亞烷基-19-去甲-維生素D衍生物和二膦酸鹽或其組合的給藥能夠根據(jù)任何連續(xù)的或間隔的給藥方案進行。一天一次、一天多次、一周一次、一周多次、每兩周一次、每兩周多次、一月一次、一月多次、每兩月一次、每三月一次、每六月一次以及一年一次給藥是2MD或其他2-亞烷基-19-去甲-維生素D衍生物和二膦酸鹽或其組合給藥方案的非限制性實例。本發(fā)明化合物一般以包括至少一種本發(fā)明化合物和可藥用的載體或稀釋劑的藥物組合物的形式給藥。因此，本發(fā)明化合物能夠以任何常規(guī)的口服、胃腸道外，直腸的或透皮劑型給藥。對于口服給藥，藥物組合物能夠以溶液、混懸液、片劑、丸劑、膠囊、粉末等的形式。含有不同賦形劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑可被采用，同時具有不同的崩解劑比如淀粉優(yōu)選馬鈴薯或木薯淀粉和某些復(fù)合硅酸鹽，和粘合劑比如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，潤滑劑比如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石通常對于壓片目的是有用的。相似類型的固體組合物也被用作軟膠囊和硬膠囊的填料；在該關(guān)系中，優(yōu)選材料也包括乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)和高分子量聚乙二醇。當需要含水混懸液和/或酏劑口服給藥時，本發(fā)明化合物能夠組合有不同增甜劑、調(diào)味劑、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑，以及稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、乙二醇、甘油和其不同組合。2MD和其他2-亞烷基-19-去甲-維生素D衍生物的可接受制劑的一個實例是含有溶解了2MD或其他2-亞烷基-19-去甲-維生素D衍生物的neobe油的軟明膠膠囊。其他適合的制劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的。對于胃腸道外給藥目的，在蓖麻油或花生油中或含水丙二醇中的溶液、以及相應(yīng)水溶性鹽的無菌水溶液能夠被采用。這樣的水溶液如果必要可以是適當緩沖的，并且該液體稀釋劑首先用飽和鹽水或葡萄糖調(diào)成等滲的。這些水溶液尤其適合于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下和腹腔內(nèi)注射目的。在該關(guān)系中，所用的無菌含水介質(zhì)都通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標準技術(shù)容易地得到。對于透皮(例如局部)給藥目的，制備稀無菌、含水或部分含水溶液(通常以大約0.1％～5％濃度)，其他類似于上述胃腸外溶液。制備具有一定量活性成分的多種藥物組合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或參照該公開是明顯的。制備藥物組合物的方法的實例見Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，第19版，(1995)。本發(fā)明的另一方面是包括以下的試劑盒a.于第一單位劑型中的一定量的2-亞烷基-19-去甲-維生素D衍生物，比如式I化合物，和可藥用的載體或稀釋劑；b.于第二單位劑型中的一定量的二膦酸鹽，和可藥用的載體或稀釋劑；以及c.容器。該試劑盒包括兩種分開的藥物組合物2-亞烷基-19-去甲-維生素D衍生物，比如式I化合物，和如上說明的第二化合物。該試劑盒包括用于容納該分開的組合物的容器裝置，比如分開的瓶或分開的箔包裝，然而，該分開的組合物也可以被含有在單個不分開的容器中。典型地，該試劑盒包括該分開組分的給藥說明書。當分開的組分優(yōu)選以不同劑型(例如口服和胃腸道外)給藥、以不同給藥間隔給藥、或當該主治醫(yī)生要求組合中的單獨組分逐漸增加時，試劑盒形式是尤其有利的。這樣的試劑盒的實例是所謂的泡眼包裝。泡眼包裝在包裝工業(yè)中是熟知的并且廣泛用于藥物單位劑型(片劑、膠囊等)的包裝。泡眼一般由相對硬的材料的薄片組成，該材料覆蓋有優(yōu)選是透明塑料材料的箔。在包裝過程中塑料箔中形成凹陷。該凹陷具有要被包裝的片劑或膠囊的尺寸。接下來，片劑或膠囊被放置于凹陷中，并且在與凹陷形成的方向相反的方向上，面對塑料箔封上相對硬的材料。結(jié)果是，片劑或膠囊被封在塑料箔和薄片之間的凹陷內(nèi)。優(yōu)選薄片的強度是能夠通過用手施加壓力于凹陷上就會在凹陷處薄片中形成開口使片劑或膠囊從泡眼包裝中移出。然后該片劑或膠囊能夠通過所述開口而移出?？梢云谕谠撛噭┖猩咸峁┯洃泿椭?memoryaid)，例如以在片劑或膠囊的旁邊的數(shù)字的形式，該數(shù)字相應(yīng)于這樣指定(specified)的劑型應(yīng)當被攝取的用藥的天數(shù)。這樣的記憶幫助的另外實例是印刷在卡片上的日歷，例如，如下“第一周，星期一，星期二，...等...第二周，星期一，星期二...”等。記憶幫助的其他變化將容易明顯。“每日劑量”能夠是給藥日被攝取的單個片或膠囊，或幾個片或膠囊。同樣，式I化合物、其前藥、或所述化合物或所述前藥的可藥用的鹽的每日劑量能夠由一個片或膠囊組成，而第二化合物的每日劑量能夠由幾個片或膠囊組成并且反之亦然。記憶幫助應(yīng)當反映這些。在本發(fā)明的另外具體實施例中，提供了為了預(yù)期用途而設(shè)計成將每日劑量分配成一次一個的分配器(dispenser)。優(yōu)選地，該分配器裝備有記憶幫助，以更促進服藥的順應(yīng)性。這樣的記憶幫助的實例是指明已經(jīng)分配的每日劑量的數(shù)量的機械計數(shù)器。這樣的記憶幫助的另外實例是電池供電微芯片記憶，配對有液晶讀數(shù)器或可聽提醒信號，例如讀出最后每日劑量被服用的日期和/或在下次劑量要被服用時提醒人。2-亞烷基-19-去甲-維生素D衍生物和二膦酸鹽能夠以相同劑型或不同劑型中在相同的時間或不同的時間給藥。給藥方法的所有變化都被考慮。給藥的優(yōu)選方法是在相同的時間以相同的劑型給藥該組合。另外優(yōu)選的給藥方法是將2-亞烷基-19-去甲-維生素D衍生物以一種劑型中給藥并且二膦酸鹽以另外劑型，兩者同時被使用。1α-羥基-2-烷基-19-去甲-維生素D化合物尤其是具有基本結(jié)構(gòu)I的1α-羥基-2-甲基-19-去甲-維生素D化合物的制備能夠通過通常一般方法進行，即將雙環(huán)Windaus-Grundmann型酮II與烯丙型氧化膦III縮合成相應(yīng)的2-亞甲基-19-去甲-維生素D類似物IV，然后在后者化合物中在C-1和C-3脫保護在結(jié)構(gòu)II、III和IV中，基團Y1和Y2和R代表上述限定的基團；Y1和Y2優(yōu)選地是羥基-保護基團，也應(yīng)當理解R中的可以是敏感的或干擾縮合反應(yīng)的任何官能團(functionalities)如本領(lǐng)域熟知適當?shù)乇槐Ｗo。上述顯示的方法代表匯集合成概念的應(yīng)用，其已經(jīng)有效地應(yīng)用于維生素D化合物的制備[例如Lythgoe等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，590(1978)；Lythgoe，Chem.Soc.Rev.9，449(1983)；Toh等，J.Org.Chem.48，1414(1983)；Baggiolini等，J.Org.Chem.51，3098(1986)；Sardina等，J.Org.Chem.51，1264(1986)；J.Org.Chem.51，1269(1986)；DeLuca等，美國專利號5,086,191；DeLuca等，美國專利號5,536，713]。通用(general)結(jié)構(gòu)II的茚烷酮(hydrindanones)是已知的或能夠用已知的方法制備。這樣的已知雙環(huán)酮的特別重要的實例是具有上述(a)、(b)、(c)和(d)側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)，即25-羥基格倫德曼酮(f)[Baggiolini等，J.Org.Chem.51，3098(1986)]；格倫德曼酮(g)[Inhoffen等，Chem.Ber.90，664(1957)]；25-羥基Windaus酮(h)[Baggiolini等，J.Org.Chem.51，3098(1986)]和Windaus酮(i)[Windaus等，Ann.，524，297(1936)]對于通用結(jié)構(gòu)III的所要求的氧化膦的制備，已經(jīng)開發(fā)了新的合成途徑，如Perlman等，TetrahedronLett.32，7663(1991)和DeLuca等，美國專利號5,086,191中說明的，從商品化的(1R，3R，4S，5R)-(-)-奎尼酸容易得到的奎尼酸甲酯衍生物1開始。由起始甲酯轉(zhuǎn)變成期望的A-環(huán)合成子的整個方法，在圖解1中概述。因此，1的仲4-羥基用RuO4(用RuCl3和NaIO4作為共氧化劑的催化法)氧化。使用這樣的強氧化劑對于該非常阻礙的羥基的有效氧化方法是必要的。然而，其他更普遍使用的氧化劑也能應(yīng)用(例如吡啶_重鉻酸鹽)，盡管通常要求更長的時間來完成。合成的第二步包括被空間阻礙的4-酮化合物2與由甲基三苯基溴化_和正-丁基鋰制備得的內(nèi)_鹽的Wittig反應(yīng)。其他的堿也能夠用于反應(yīng)性的亞甲基正膦的產(chǎn)生，如t-BuOK、NaNH2、NaH、K/HMPT、NaN(TMS)2等。對于4-亞甲基化合物3的制備，能夠使用一些說明的Wittig方法的改良，例如，2與活化的亞甲基三苯基膦的反應(yīng)[Corey等，TetrahedronLett.26，555(1985)]?；蛘?，能夠應(yīng)用廣泛用于非反應(yīng)性酮的亞甲基化的其他方法，例如與由甲基二苯基膦氧化物用正丁基鋰去質(zhì)子化而得到的PO-內(nèi)_鹽的Wittig-Horner反應(yīng)[Schosse等，Chimia30，197(1976)]，或酮與甲基亞磺酸鈉[Corey等，J.Org.Chem.28，1128(1963)]和甲基亞磺酸鉀[Greene等，TetrahedronLett.3755(1976)]的反應(yīng)。用氫化鋁鋰或其他適合的還原劑(例如DIBALH)還原酯3提供二醇4，該二醇4然后被高碘酸鈉氧化成環(huán)己酮衍生物5。該方法的下一步驟包括酮5與(三甲基甲硅烷基)乙酸甲酯的Peterson反應(yīng)。將產(chǎn)生的烯丙型酯6用氫化二異丁基鋁處理，并且依次將形成的烯丙型醇7轉(zhuǎn)換成期望的A-環(huán)氧化膦(A-ringphosphineoxide)8。7到8的轉(zhuǎn)變涉及3步，即，用正丁基鋰和對甲苯磺酰氯進行原位甲苯磺?；?，然后與二苯基膦鋰鹽反應(yīng)并用過氧化氫氧化。通用結(jié)構(gòu)IV的幾種2-亞甲基-19-去甲-維生素D化合物可以使用A-環(huán)合成子8和具有所要求的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的合適的Windaus-Grundmann酮II來合成。因此，例如，Wittig-Horner偶合產(chǎn)生期望的被保護的維生素化合物10，該偶合是由8和正丁基鋰產(chǎn)生的膦氧基鋰負碳離子(lithiumphosphinoxycarbanion)與根據(jù)公開方法[Sicinski等，J.Med.Chem.37，3730(1994)]制備的被保護的25-羥基格倫德曼酮9進行的偶合。在用AG50W-X4陽離子交換樹脂脫保護之后，其提供1α，25-二羥基-2-亞甲基-19-去甲-維生素D3(11)。通過氧化膦8與被保護的(20S)-25-羥基格倫德曼酮13(圖解II)的類似的偶合實現(xiàn)C-20的差向異構(gòu)化，并且提供19-去甲-維生素14，其在羥基-保護基團水解之后產(chǎn)生(20S)-1α，25-二羥基-2-亞甲基-19-去甲-維生素D3(15)。如上所說的，其他2-亞甲基-19-去甲-維生素D類似物可以用文中公開的方法合成。例如1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲-維生素D3能夠通過提供格倫德曼酮(g)而得到。本申請中引用的所有文件，包括專利和專利申請，作為參考引入。以下列出的實施例用于說明本發(fā)明的具體實施方式，并不以任何方式限制本發(fā)明，包括權(quán)利要求。實施例在本申請中使用下列縮寫。NMR核磁共振mp熔點H氫h小時min分鐘t-Bu叔丁基THF四氫呋喃n-BuLi正丁基鋰MS質(zhì)譜HPLC高效液相色譜法SEM測量標準誤差Ph苯基Me甲基Et乙基DIBALH氫化二異丁基鋁LDA二異丙基氨基鋰式I化合物的制備在美國專利號5,843,928中說明如下在這些實施例中，用阿拉伯數(shù)字表示的具體化合物(例如1、2、3等)指在前面說明書中和圖解I和圖解II中說明的具體結(jié)構(gòu)。實施例11α，25-二羥基-2-亞甲基-19-去甲-維生素D3(11)的制備參考圖解1，起始的奎寧酸甲酯衍生物1由在前面說明的商品化的(-)-奎寧酸得到[Perlman等，TetrahedronLett.32，7663(1991)和DeLuca等，美國專利號5,086,191]。1mp.82-82.5℃(由己烷)，1HNMR(CDCl3)δ0.098，0.110，0.142，和0.159(每個為3H，每個為s，4×SiCH3)，0.896和0.911(9H和9H，每個為s，2×Si-t-Bu)，1.820(1H，dd，J＝13.1，10.3Hz)，2.02(1H，ddd，J＝14.3，4.3，2.4Hz)，2.09(1H，dd，J＝14.3，2.8Hz)，2.19(1H，ddd，J＝13.1，4.4，2.4Hz)，2.31(1H，d，J＝2.8Hz，OH)，3.42(1H，m；加入D2O之后dd，J＝8.6，2.6Hz)，3.77(3H，s)，4.12(1H，m)，4.37(1H，m)，4.53(1H，brs，OH)。(a)奎寧酸甲酯衍生物1中4-羥基的氧化(3R，5R)-3，5-雙(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-羥基-4-氧代環(huán)己烷羧酸甲酯(2)。向在水(42mL)中的氯化釕(III)水合物(434mg，2.1mmol)和高碘酸鈉(10.8g，50.6mmol)的攪拌的混合物中加入奎寧酸甲酯1(6.09g，14mmol)的CCl4/CH3CN(1∶1，64mL)溶液。持續(xù)強力攪拌8h。加入幾滴2-丙酮，將混合物傾入水中并用氯仿萃取。合并有機萃取物，用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)產(chǎn)生暗色油狀殘留物(大約5g)，其用快速色譜純化。用己烷/乙酸乙酯(8∶2)洗脫產(chǎn)生純的油狀4-酮2(3.4g，56％)1HNMR(CDCl3)δ0.054，0.091，0.127，和0.132(每個為3H，每個為s，4×SiCH3)，0.908和0.913(9H和9H，每個為s，2×Si-t-Bu)，2.22(1H，dd，J＝13.2，11.7Hz)，2.28(1H，～dtJ＝14.9，3.6Hz)，2.37(1H，dd，J＝14.9，3.2Hz)，2.55(1H，ddd，J＝13.2，6.4，3.4Hz)，3.79(3H，s)，4.41(1H，t，J～3.5Hz)，4.64(1H，s，OH)，5.04(1H，dd，J＝11.7，6.4Hz)；MSm/z(相對強度)無M+，375(M+-t-Bu，32)，357(M+-t-Bu-H2O，47)，243(31)，225(57)，73(100)。(b)4-酮2的Wittig反應(yīng)(3R，5R)-3，5-雙[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-羥基-4-亞甲基環(huán)己烷羧酸甲酯(3)。于氬氣下向0℃的甲基三苯基溴化_(2.813g，7.88mmol)的無水THF(32mL)中攪拌逐滴加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，6.0mL，15mmol)。然后加入MePH3P+Br-的另外部分(2.813g，7.88mmol)并且該溶液于0℃攪拌10min，于室溫攪拌40min。再次將該桔紅色混合物冷卻到0℃并將4-酮2(1.558g，3.6mmol)的無水THF(16+2mL)溶液在20min內(nèi)虹吸入反應(yīng)燒瓶中。然后反應(yīng)混合物于0℃攪拌1h并于室溫攪拌3h。然后將混合物小心地傾入到鹽水濃度1％HCl中并用乙酸乙酯和苯萃取。合并的有機萃取物用稀NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)產(chǎn)生橙色油狀殘留物(大約2.6g)，其用快速色譜純化。用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脫產(chǎn)生純的無色油狀的4-亞甲基化合物3(368mg，24％)1HNMR(CDCl3)δ0.078，0.083，0.092，和0.115(每個為3H，每個為s，4×SiCH3)，0.889和0.920(9H和9H，每個為s，2×Si-t-Bu)，1.811(1H，dd，J＝12.6，11.2Hz)，2.10(2H，m)，2.31(1H，dd，J＝12.6，5.1Hz)，3.76(3H，s)，4.69(1H，t，J＝3.1Hz)，4.78(1H，m)，4.96(2H，m；加入D2O之后1H，brs)，5.17(1H，t，J＝1.9Hz)；MSm/z(相對強度)無M+，373(M+-t-Bu，57)，355(M+-t-Bu-H2O，13)，341(19)，313(25)，241(33)，223(37)，209(56)，73(100)。(c)4-亞甲基化合物3中的酯基團的還原[(3R，5R)-3，5-雙[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-羥基-4-亞甲基環(huán)己基]甲醇(4)。(i)于0℃于氬氣下向攪拌的酯3(90mg，0.21mmol)的無水THF(8mL)溶液中加入氫化鋁鋰(60mg，1.6mmol)。1h后除去冷卻浴，并于6℃連續(xù)攪拌12h，接著于室溫攪拌6h。多余的反應(yīng)物用飽和Na2SO4水溶液分解(decomposed)，并且混合物用乙酸乙酯和乙醚萃取，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。使用己烷/乙酸乙酯(9∶1)的殘留物快速色譜提供未反應(yīng)的底物(12mg)和純的晶體二醇4(35mg，基于回收的酯3的48％)1HNMR(CDCl3+D2O)δ0.079，0.091，0.100，和0.121(每個為3H，每個為s，4×SiCH3)，0.895和0.927(9H和9H，每個為s，2×Si-t-Bu)，1.339(1H，t，J～12Hz)，1.510(1H，dd，J＝14.3，2.7Hz)，2.10(2H，m)，3.29和3.40(1H和1H，每個為d，J＝11.0Hz)，4.66(1H，t，J～2.8Hz)，4.78(1H，m)，4.92(1H，t，J＝1.7Hz)，5.13(1H，t，J＝2.0Hz)；MSm/z(相對強度)無M+，345(M+-t-Bu，8)，327(M+-t-Bu-H2O，22)，213(28)，195(11)，73(100)。(ii)于-78℃在氬氣下將氫化二異丁基鋁(在甲苯中1.5M，2.0mL，3mmol)加入到酯3(215mg，0.5mmol)的無水乙醚(3mL)溶液中。將混合物于-78℃攪拌3h接著在-24℃攪拌1.5h，用乙醚(10mL)稀釋并通過緩慢加入2N酒石酸鉀鈉來終止。將溶液溫熱至室溫并攪拌15min，傾入到鹽水中并用乙酸乙酯和乙醚洗滌。合并有機萃取物，用稀(大約1％)HCl和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。該結(jié)晶殘留物用快速色譜純化。用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脫產(chǎn)生結(jié)晶二醇4(43mg，24％)。(d)鄰位二醇4的裂解(cleavage)(3R，5R)-3，5-雙[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-亞甲基環(huán)己酮(5)。于0℃將高碘酸鈉的飽和水(2.2mL)加入到二醇4(146mg，0.36mmol)的甲醇(9mL)溶液中。將溶液于0℃攪拌1h，傾入到鹽水中并用乙醚和苯萃取。將有機萃取物合并，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將油狀殘留物溶于己烷(1mL)并施加到硅膠Sep-Pak柱(cartridge)上。用己烷/乙酸乙酯(95∶5)洗脫無色油狀的純4-亞甲基環(huán)己酮衍生物5(110mg，82％)1HNMR(CDCl3)δ0.050和0.069(6H和6H，每個為s，4×SiCH3)，0.881(18H，s，2×Si-t-Bu)，2.45(2H，ddd，J＝14.2，6.9，1.4Hz)，2.64(2H，ddd，J＝14.2，4.6，1.4Hz)，4.69(2H，dd，J＝6.9，4.6Hz)，5.16(2H，s)；MSm/z(相對強度)無M+，355(M+-Me，3)，313(M+-t-Bu，100)，73(76)。(e)烯丙型酯6的制備[(3′R，5′R)-3′，5′-雙[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4′-亞甲基環(huán)亞己基]乙酸甲酯(6)。于-78℃于氬氣下向二異丙基胺(37μL，0.28mmol)的無水THF(200μL)溶液中攪拌加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，113μL，0.28mmol)，然后加入(三甲基甲硅烷基)乙酸甲酯(46μL，0.28mmol)。15min后，逐滴加入無水THF(200+80μL)中的酮化合物5(49mg，0.132mmol)。將溶液于-78℃攪拌2h并用飽和NH4Cl將反應(yīng)混合物終止，傾入到鹽水中并用乙醚和苯萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物溶于己烷(1mL)并施加到硅膠Sep-Pak柱上。用己烷和己烷/乙酸乙酯(98∶2)洗脫產(chǎn)生無色油狀的純的烯丙型酯6(50mg，89％)1HNMR(CDCl3)δ0.039，0.064和0.076(6H，3H和3H，每個為s，4×SiCH3)，0.864和0.884(9H和9H，每個為s，2×Si-t-Bu)，2.26(1H，dd，J＝12.8，7.4Hz)，2.47(1H，dd，J＝12.8，4.2Hz)，2.98(1H，dd，J＝13.3，4.0Hz)，3.06(1H，dd，J＝13.3，6.6Hz)，3.69(3H，s)，4.48(2H，m)，4.99(2H，s)，5.74(1H，s)；MSm/z(相對強度)426(M+，2)，411(M+-Me，4)，369(M+-t-Bu，100)，263(69)。(f)烯丙型酯6的還原2-[(3′R，5′R)-3′，5′-雙[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4′-亞甲基環(huán)亞己基]乙醇(7)。于-78℃于氬氣下將氫化二異丁基鋁(甲苯中1.5M，1.6mL，2.4mmol)緩慢加入到烯丙型酯6(143mg，0.33mmol)的甲苯/二氯甲烷(2∶1，5.7mL)的攪拌溶液中。攪拌在-78℃持續(xù)1h接著在-46℃(環(huán)己酮/干冰浴)25min。通過緩慢加入酒石酸鉀鈉(2N，3mL)、稀HCl(2N，3mL)和H2O(12mL)將混合物終止，然后用二氯甲烷(12mL)稀釋并用乙醚和苯萃取。將有機萃取物合并，用稀(大約1％)HCl和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物用快速色譜純化。用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脫產(chǎn)生結(jié)晶烯丙型醇7(130mg，97％)1HNMR(CDCl3)δ0.038，0.050和0.075(3H，3H和6H，每個為s，4×SiCH3)，0.876和0.904(9H和9H，每個為s，2×Si-t-Bu)，2.12(1H，ddJ＝12.3，8.8Hz)，2.23(1H，dd，J＝13.3，2.7Hz)，2.45(1H，dd，J＝12.3，4.8Hz)，2.51(1H，dd，J＝13.3，5.4Hz)，4.04(1H，m；加入D2O之后dd，J＝12.0，7.0Hz)，4.17(1H，m；加入D2O之后dd，J＝12.0，7.4Hz)，4.38(1H，m)，4.49(1H，m)，4.95(1H，brs)，5.05(1H，t，J＝1.7Hz)，5.69(1H，～t，J＝7.2Hz)；MSm/z(相對強度)398(M+，2)，383(M+-Me，2)，365(M+-Me-H2O，4)，341(M+-t-Bu，78)，323(M+-t-Bu-H2O，10)，73(100)。(g)烯丙型醇7轉(zhuǎn)化成氧化膦8[2-[(3′R，5′R)-3′，5′-雙[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4′亞甲基環(huán)亞己基]乙基]二苯基氧化膦(8)。于0℃于氬氣下向烯丙型醇7(105mg，0.263mmol)的無水THF(2.4mL)中加入n-BuLi(己烷中2.5M，105μL，0.263mmol)。將新鮮重結(jié)晶的甲基苯磺酰氯(50.4mg，0.264mmol)溶于無水THF(480μL)中接著加入到烯丙型醇-BuLi溶液中。將混合物于0℃攪拌5min接著于0℃放置(setaside)。在用氬氣代替空氣的另外的干燒瓶中，在攪拌下于0℃將n-BuLi(2.5M己烷溶液，210μL，0.525mmol)加入到PH2PH(93μL，0.534mmol)的無水THF(750μL)中。在氬氣壓下將紅色溶液虹吸入甲苯磺酸鹽溶液中直到持續(xù)橙色(大約1/2的該溶液被加入)。得到的混合物于0℃再攪拌30min接著通過加入H2O(30μL)而終止。溶劑在減壓下蒸發(fā)并且殘留物被再溶于二氯甲烷(2.4mL)中并用10％H2O2于0℃攪拌1h。分離有機層，用冷亞硫酸鈉水溶液和H2O洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物應(yīng)用快速色譜。用苯/乙酸乙酯(6∶4)洗脫產(chǎn)生半結(jié)晶氧化膦8(134mg，87％)1HNMR(CDCl3)δ0.002，0.011和0.019(3H，3H，和6H，每個為s，4×SiCH3)，0.855和0.860(9H和9H，每個為s，2×Si-t-Bu)，2.0-2.1(3H，brm)，2.34(1H，m)，3.08(1H，m)，3.19(1H，m)，4.34(2H，m)，4.90和4.94(1H和1H，每個為s)，5.35(1H，～q，J＝7.4Hz)，7.46(4H，m)，7.52(2H，m)，7.72(4H，m)；MSm/z(相對強度)無M+，581(M+-1，1)，567(M+-Me，3)525(M+-t-Bu，100)，450(10)，393(48)。(h)被保護的25-羥基格倫德曼酮9與氧化膦8的Wittig-Horner偶合1α，25-二羥基-2-亞甲基-19-去甲-維生素D3(11)。于0℃于氬氣下于攪拌下向氧化膦8(33.1mg，56.8μmol)的無水THF(450μL)溶液中緩慢加入nBuLi(2.5M己烷溶液，23μL，57.5μmol)。溶液變成深橙色。混合物冷卻至-78℃并緩慢加入根據(jù)公開的方法[Sicinski等，J.Med.Chem.37，3730(1994)]制備的預(yù)冷的(-78℃)被保護的羥基酮9(9.0mg，22.8μmol)的無水THF(200+100μL)溶液。將混合物于氬氣下于-78℃攪拌1h接著于0℃攪拌18h。加入乙酸乙酯并將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物溶于己烷并施加到硅膠Sep-Pak柱上，用己烷/乙酸乙酯(99∶1，20mL)洗脫產(chǎn)生19-去甲-維生素衍生物10(13.5mg，78％)。然后將Sep-Pak用己烷/乙酸乙酯(96∶4)，10mL)洗脫以回收一些未變的C，D-環(huán)酮9(2mg)，并用乙酸乙酯(10mL)洗脫以回收二苯基氧化膦(20mg)。為了分析的目的，被保護的維生素10的樣品進一步用采用己烷/乙酸乙酯(99.9∶0.1)溶劑體系的HPLC(6.2mm×25cmZorbax-Sil柱，4mL/min)純化。無色油狀純的化合物以Rv26mL被洗脫UV(己烷中)λmax224，253，263nm；1HNMR(CDCl3)δ0.025，0.049，0.066和0.080(每個為3H，每個為s，4×SiCH3)，0.546(3H，s，18-H3)，0.565(6H，q，J＝7.9Hz，3×SiCH2)，0.864和0.896(9H和9H，每個為s，2×Si-t-Bu)，0.931(3H，d，J＝6.0Hz，21-H3)，0.947(9H，t，J＝7.9Hz，3×SiCH2CH3)，1.188(6H，s，26-和27-H3)，2.00(2H，m)，2.18(1H，dd，J＝12.5，8.5Hz，4β-H)，2.33(1H，dd，J＝13.1，2.9Hz，10β-H)，2.46(1H，ddJ＝12.5，4.5Hz，4α-H)，2.52(1H，dd，J＝13.1，5.8Hz，10α-H)，2.82(1H，brd，J＝12Hz，9β-H)，4.43(2H，m，1β-和3α-H)，4.92和4.97(1H和1H，每個為s，＝CH2)，5.84和6.22(1H和1H，每個為d，J＝11.0Hz，7-和6-H)；MSm/z(相對強度)758(M+，17)，729(M+-Et，6)，701(M+-t-Bu，4)，626(100)，494(23)，366(50)，73(92)。將被保護的維生素10(4.3mg)溶于苯(150μL)中并加入在甲醇(800μL)中的樹脂(AG50W-X4，60mg；用甲醇預(yù)洗滌)。混合物于氬氣下于室溫攪拌17h，用乙酸乙酯/乙醚(1∶1，4mL)稀釋并傾析。將樹脂用乙醚(8mL)洗滌并將合并的有機相用鹽水和飽和NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物用使用己烷/2-丙醇(9∶1)溶劑體系的HPLC(62mm×25cmZorbax-Sil柱，4mL/min)純化。以Rv29mL收集白色固體狀的分析純的2-亞甲基-19-去甲-維生素11(2.3mg，97％)(1α，25-二羥基維生素D3在相同體系以Rv52mL被洗脫)UV(在EtOH中)λmax243.5，252，262.5nm；1HNMR(CDCl3)δ0.552(3H，s，18-H3)，0.941(3H，d，J＝6.4Hz，21-H3)，1.222(6H，s，26-和27-H3)，2.01(2H，m)，2.27-2.36(2H，m)，2.58(1H，m)，2.80-2.88(2H，m)，4.49(2H，m，1β-和3α-H)，5.10和5.11(1H和1H，每個為s，＝CH2)，5.89和6.37(1H和1H，每個為d，J＝11.3Hz，7-和6-H)；MSm/z(相對強度)416(M+，83)，398(25)，384(31)，380(14)，351(20)，313(100)。實施例2(20S)-1α，25-二羥基-2-亞甲基-19-去甲-維生素D3(15)的制備圖解II說明了被保護的(20S)-25-羥基格倫德曼酮13的制備及其與氧化膦8(按照實施例1中說明所得到的)的偶合。(a)羥基酮12的硅烷基化(20S)-25-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-脫(des)-A，B-膽甾烷-8-酮(13)。酮12(Tetrionics，Inc.Madison，W1.；56mg，0.2mmol)和咪唑(65mg，0.95mmol)的無水DMF(1.2mL)的溶液用三乙基甲硅烷基氯化物(95μL，0.56mmol)處理，并且混合物于氬氣下于室溫攪拌4h。加入乙酸乙酯并分離水層和有機層。乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物于己烷/乙酸乙酯(9∶1)中通過硅膠Sep-Pak柱，蒸發(fā)后用使用己烷/乙酸乙酯(9∶1)溶劑體系的HPLC(9.4mm×25cmZorbax-Sil柱，4mL/min)純化。無色油狀的純的被保護的羥基酮13(55mg，70％)以Rv35mL被洗脫1HNMR(CDCl3)δ0.566(6H，q，J＝7.9Hz，3×SiCH2)，0.638(3H，s，18-H3)，0.859(3H，d，J＝6.0Hz，21-H3)，0.947(9H，t，J＝7.9Hz，3×SiCH2CH3)，1.196(6H，s，26-和27-H3)，2.45(1H，dd，J＝11.4，7.5Hz，14α-H).(b)被保護的(20S)-25-羥基格倫德曼酮13與氧化膦8的Wittig-Horner偶合(20S)-1α，25-二羥基-2-亞甲基-19-去甲-維生素D3(15)。于0℃于氬氣下于攪拌下向氧化膦8(15.8mg，27.1μmol)的無水THF(200μL)溶液中緩慢加入nBuLi(2.5M己烷溶液，11μL，27.5μmol)。溶液變成深橙色。將混合物冷卻至-78℃并緩慢加入預(yù)冷的(-78℃)被保護的羥基酮13(8.0mg，20.3μmol)的無水THF(100μL)溶液。將混合物于氬氣下于-78℃攪拌1h并于0℃攪拌18h。加入乙酸乙酯，接著將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物溶于己烷并施加到硅膠Sep-Pak柱上，用己烷/乙酸乙酯(99.5∶0.5，20mL)洗脫產(chǎn)生無色油狀19-去甲-維生素衍生物14(7mg，45％)。然后將Sep-Pak用己烷/乙酸乙酯(96∶4，10mL)洗脫以回收一些未變的C，D-環(huán)酮13(4mg)，并用乙酸乙酯(10mL)洗脫以回收二苯基氧化膦(9mg)。為了分析的目的，被保護的維生素14的樣品進一步用采用己烷/乙酸乙酯(99.9∶0.1)溶劑體系的HPLC(6.2mm×25cmZorbax-Sil柱，4mL/min)純化。14UV(己烷中)λmax244，253.5，263nm；1HNMR(CDCl3)δ0.026，0.049，0.066和0.080(每個為3H，每個為s，4×SiCH3)，0.541(3H，s，18-H3)，0.564(6H，q，J＝7.9Hz，3×SiCH2)，0.848(3H，d，J＝6.5Hz，21-H3)，0.864和0.896(9H和9H，每個為s，2xSi-t-Bu)，0.945(9H，t，J＝7.9Hz，3×SiCH2CH3)，1.188(6H，s，26-和27-H3)，2.15-2.35(4H，brm)，2.43-2.53(3H，brm)，2.82(1H，brd，J＝12.9Hz，9β-H)，4.42(2H，m，1β和3α-H)，4.92和4.97(1H和1H，每個為s，＝CH2)，5.84和6.22(1H和1H，每個為d，J＝11.1Hz，7-和6-H)；MSm/z(相對強度)758(M+，33)，729(M+-Et，7)，701(M+-t-Bu，5)，626(100)，494(25)，366(52)，75(82)，73(69)。將被保護的維生素14(5.0mg)溶于苯(160μL)中并加入在甲醇(900μL)中的樹脂(AG50W-X4，70mg；用甲醇預(yù)洗滌)。混合物于氬氣下于室溫攪拌19h，用乙酸乙酯/乙醚(1∶1，4mL)稀釋并傾析。樹脂用乙醚(8mL)洗滌并將合并的有機相用鹽水和飽和NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物用使用己烷/2-丙醇(9∶1)溶劑體系的HPLC(62mm×25cmZorbax-Sil柱，4mL/min.)純化。以Rv28mL收集分析純的2-亞甲基-19-去甲-維生素15(2.6mg，95％)[在相同體系中(20R)-類似物以Rv29mL洗脫并且1α，25-二羥基維生素D3以Rv52mL被洗脫]白色固體UV(在EtOH中)λmax243.5，252.5，262.5nm；3HNMR(CDCl3)δ0.551(3H，s，18-H3)，0.858(3H，d，J＝6.6Hz，21-H3)，1.215(6H，s，26-和27-H3)，1.95-2.04(2H，m)，2.27-2.35(2H，m)，2.58(1H，dd，J＝13.3，3.0Hz)，2.80-2.87(2H，m)，(2H，m，1β-和3α-H)，5.09和5.11(1H和1H，每個為s，＝CH2)，5.89和6.36(1H和1H，每個為d，J＝11.3Hz，7-和6-H)；MSm/z(相對強度)416(M+，100)，398(26)，380(13)，366(21)，313(31)。2-亞甲基-取代的19-去甲-1，25-(OH)2D3化合物及其20S-異構(gòu)體的生物活性式I化合物的生物活性在美國專利號5,843,928中如下說明。19-去甲-1，25-(OH)2D3或其20S-異構(gòu)體的2-位上引入亞甲基，對與豬腸維生素D受體的結(jié)合具有很少或沒有影響。所有化合物相等地良好地結(jié)合于豬受體上，包括標準1，25-(OH)2D3。由這些結(jié)果，認為可能是由于所有化合物具有相等的生物活性。然而令人驚訝的是，該2-亞甲基取代產(chǎn)生主要作用于骨的高選擇性類似物。當以長期方式給藥7天時，受試的最有效的化合物是2-亞甲基-19-去甲-20S-1，25-(OH)2D3(表1)。當以130pmol/天給藥時，它的在骨鈣動員(血清鈣)方面的活性是至少10的數(shù)量級并且可能是多于天然激素的100-1,000倍。在同一條件下，以130pmol給藥劑量下兩個劑量的1，25-(OH)2D3產(chǎn)生血清鈣13.8mg/100ml的血清鈣值。當以260pmol/天給藥時，消耗骨(expenseofbone)，產(chǎn)生令人驚訝的14mg/100ml的血清鈣值。為了顯示其選擇性，在130或260pmol劑量，該化合物在腸鈣轉(zhuǎn)運上沒有產(chǎn)生顯著的變化，而1，25-(OH)2D3在唯一受試的劑量即260pmol/天就產(chǎn)生了腸鈣轉(zhuǎn)運的期望的提高。2-亞甲基-19-去甲-1，25-(OH)2D3在兩個劑量水平也都具有很強的骨鈣動員而且顯示沒有腸鈣轉(zhuǎn)運活性。該化合物的骨該動員活性可能是1，25-(OH)2D3的10-100倍。這些結(jié)果表明19-去甲-1，25-(OH)2D3的2-亞甲基和20S-2-亞甲基衍生物對于鈣從骨的動員是選擇性的。表2表明了腸和血清鈣兩者對單一大劑量的不同化合物的反應(yīng)，再次支持表1得出的結(jié)論。這些結(jié)果表明2-亞甲基-19-去甲-20S-1，25-(OH)2D3在誘導(dǎo)HL-60細胞分化成單核細胞中是很有效的。2-亞甲基-19-去甲化合物具有相似于1，25-(OH)2D3的活性。這些結(jié)果表明了2-亞甲基-19-去甲-20S-1，25-(OH)2D3和2-亞甲基-19-去甲-1，25-(OH)2D3化合物作為抗癌劑尤其是抗白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌和前列腺癌，或作為治療牛皮癬的藥物的潛力。類似物對豬腸受體的競爭性結(jié)合通過Dame等說明的方法(Biochemistry25，4523-4534，1986)來進行。HL-60原髓細胞(promyelocytic)向單核細胞的分化按照Ostrem等說明的(J.Biol.Chem.262，14164-14171，1987)來測定。表1雄性斷奶大鼠從SpragueDawleyCo.(Indianapolis，Ind.)得到并喂0.47％鈣、0.3％磷維生素D-缺乏飼料(diet)1周，然后喂含有0.02％鈣、0.3％磷的相同的飼料2周。在最后一周內(nèi)，它們每天被腹腔注射0.1ml95％丙二醇和5％乙醇中的確定劑量的化合物7天。對照動物只接受0.1ml的95％丙二醇和5％乙醇。最后給藥24小時后，將大鼠處死并通過如前面說明的外翻囊技術(shù)測定腸鈣轉(zhuǎn)運，并通過在model3110PerkinElmer儀器(Norwalk，Conn.)上的原子吸收光譜測定血清鈣。每組有5只大鼠并且數(shù)值表示為均值(±)SEM。表2<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="836">對長期劑量的19-去甲-1，25-(OH)2D3的2-亞甲基衍生物及其20S異構(gòu)體的腸鈣轉(zhuǎn)運和血清鈣(骨鈣動員)活性的反應(yīng)組腸鈣轉(zhuǎn)運(S/M)血清鈣(mg/100ml)-D對照1，25-(OH)2D32-亞甲基-19-去甲-1，25(OH)2D32-亞甲基-19-去甲-20S-1，25-(OH)2D34.2±0.35.8±0.35.3±0.55.5±0.64.7±0.15.7±0.26.4±0.18.0±0.1</table></tables>雄性斷奶大鼠從SpragueDawleyCo.(Indianapolis，Ind.)得到并喂Suda等說明的(J.Nutr.100，1049-1052，1970)0.47％鈣、0.3％磷飼料1周，然后喂含有0.02％鈣和0.3％磷的相同的飼料另外2周。在這一點上，它們接受溶于0.1ml95％丙二醇/5％乙醇中的確定劑量的單次頸靜脈注射。給藥24小時后，將大鼠處死并通過如表1說明的來測定腸鈣轉(zhuǎn)運和血清鈣?；衔锏膭┝繛?50pmol并且每組有5只動物。數(shù)據(jù)表示為均值(±)SEM。據(jù)此，下式Ia化合物與式I的那些化合物一起也被本發(fā)明所包括在上式Ia中，Y1、Y2、R6、R8和Z的定義為如文中前述的。在X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9方面，這些取代基可以相同或不同，并且選自氫或低級烷基，即C1-5烷基比如甲基、乙基或正丙基。此外，成對的取代基X1與X4或X5、X2或X3與X6或X7、X4或X5與X8或X9，當與分別相應(yīng)于8、14、13，或14、13、17，或13、17、20位的化合物中心部分的三個相鄰的碳原子一起時，可以相同或不同并且形成飽和或不飽和、取代的或非取代的碳環(huán)3、4、5、6或7員環(huán)。本發(fā)明優(yōu)選的化合物可以以下式之一來表示在上述式Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih中，Y1、Y2、R6、R8、R、Z、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8的定義是如文中前述的。取代基Q代表飽和或不飽和、取代的或非取代的、包括0、1、2、3或4個碳原子的烴鏈，但優(yōu)選是基團-(CH2)k-，其中k是等于2或3的整數(shù)。制備式Ia-Ih化合物的方法是已知的。具體地參考是1994年7月7日提交并在1995年1月19日公開的國際申請?zhí)朠CT/EP94/02294，其國際公開號是WO95/01960。圖解1圖解1(續(xù))圖解2權(quán)利要求1.一種藥物組合物，包括化合物2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3和二膦酸鹽。2.權(quán)利要求1的組合物，其中該二膦酸鹽選自替魯膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、唑來膦酸鹽、伊班膦酸鹽、利塞膦酸鹽、依替膦酸鹽、氯膦酸鹽或帕米膦酸鹽。3.權(quán)利要求2的組合物，其中該二膦酸鹽是阿侖膦酸鹽。4.權(quán)利要求2的組合物，其中該二膦酸鹽是利塞膦酸鹽。5.一種治療老年骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、骨折、骨移植、乳腺癌、前列腺癌、肥胖癥、骨質(zhì)減少、男性骨質(zhì)疏松、虛弱、肌肉損傷或少肌癥的方法，該方法包括給藥于需要該治療的患者治療有效量的2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3和治療有效量的二膦酸鹽。6.權(quán)利要求5的方法，其中該2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3和二膦酸鹽是口服給藥。7.權(quán)利要求5的方法，其中該2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3是胃腸道外給藥。8.權(quán)利要求5的方法，其中該2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3是透皮給藥。9.權(quán)利要求5的方法，其中該2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3和二膦酸鹽是基本上同時給藥。10.權(quán)利要求5的方法，其中治療的是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。11.一種治療老年骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、骨折、骨移植、乳腺癌、前列腺癌、肥胖癥、骨質(zhì)減少、男性骨質(zhì)疏松、虛弱、肌肉損傷或少肌癥的方法，該方法包括給藥于需要該治療的患者治療有效量的2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3和選自以下的治療有效量的二膦酸鹽替魯膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、唑來膦酸鹽、伊班膦酸鹽、利塞膦酸鹽、依替膦酸鹽、氯膦酸鹽或帕米膦酸鹽。12.權(quán)利要求11的方法，其中該二膦酸鹽是阿侖膦酸鹽。13.權(quán)利要求12的方法，其中治療的是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。14.權(quán)利要求11的方法，其中該二膦酸鹽是利塞膦酸鹽。15.權(quán)利要求14的方法，其中治療的是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。全文摘要本發(fā)明涉及包括給藥于需要的患者2－亞烷基－19－去甲－維生素D衍生物和二膦酸鹽的組合的藥物組合物和治療方法。具體而言，本發(fā)明涉及包括給藥于需要的患者2－亞甲基－19－去甲－20(S)－1α，25－二羥基維生素D3和二膦酸鹽的藥物組合物和治療方法。文檔編號A61K31/663GK1852719SQ200480027165公開日2006年10月25日申請日期2004年9月6日優(yōu)先權(quán)日2003年9月19日發(fā)明者安德魯·G·李申請人:輝瑞產(chǎn)品公司