專利名稱：Vegf受體抑制劑與其它治療劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種使用藥劑組合來預(yù)防或治療哺乳動物、特別是人的疾病的方法，所述疾病如以細(xì)胞增殖和炎性細(xì)胞浸潤為特征的疾病、冠心病(coronary diseases)、高血壓、腎病、糖尿病或眼部疾病和病癥，所述藥劑組合包括(a)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑(VEGF抑制劑)；和(b)一種或多種第二治療劑。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，包含(a)VEGF抑制劑；(b)一種或多種第二治療劑；和(c)可藥用載體。
本發(fā)明還涉及商業(yè)包裝或產(chǎn)品，包含(a)VEGF抑制劑的藥物制劑；和(b)第二種治療劑的藥物制劑，用于同時、并行(concurrent)、分別或相繼使用。
組合伙伴(a)和(b)可以在一個組合的單元劑型中或在兩個分開的單元劑型中一起、接連或分別施用。所述單元劑型也可以是固定的組合。
背景技術(shù)：
在調(diào)節(jié)胚胎分化和正常發(fā)育期間血管系統(tǒng)和其組件的生長和分化的網(wǎng)絡(luò)中樞中，以及在大量病理學(xué)異常和疾病中，都存在被稱為VEGF或VGEF的血管生成因子(angiogenic factor)和其細(xì)胞受體，VEGF或VGEF最初被稱為血管通透因子(VPF)。參見Breier等人，Trends Cell Biol，Vol.6，454-456頁(1996)，在此引入作為參考。
VEGF是一種二聚的、二硫鍵-連接的46-kDa糖蛋白，由正常細(xì)胞系和腫瘤細(xì)胞系產(chǎn)生。其是內(nèi)皮細(xì)胞特異性促細(xì)胞分裂劑，在體內(nèi)測試系統(tǒng)例如兔角質(zhì)中顯示出血管生成活性，其對于內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞是趨化性的，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中纖溶酶原激活劑，然后在微血管形成過程中參與細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白質(zhì)降解。已知大量VEGF同工型，其顯示出相當(dāng)?shù)纳飳W(xué)活性，但分泌它們的細(xì)胞類型和它們結(jié)合肝素的能力是不同的。此外，還存在VEGF家族的其它成員，例如胎盤生長因子和VEGF-C。
VEGF受體是跨膜受體酪氨酸激酶。它們的特征在于具有7個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的胞外結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。已知多種類型的VEGF受體，例如VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。
不斷有證據(jù)提示當(dāng)VEGF抑制劑與其它治療劑組合使用時，它們會更加有效。對于功效和安全性而言，都存在協(xié)同作用和加合的優(yōu)勢。治療劑與VEGF抑制劑的組合的治療作用可使得組合中每種組分的安全劑量范圍較低。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種使用藥劑組合來預(yù)防或治療哺乳動物、特別是人的疾病的方法，所述疾病如以細(xì)胞增殖和炎性細(xì)胞浸潤為特征的疾病、冠心病、高血壓、腎病、糖尿病或眼部疾病和病癥，所述藥劑組合包括(a)VEGF受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑(VEGF抑制劑)；和(b)一種或多種第二治療劑。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，包括(a)VEGF抑制劑；(b)一種或多種第二治療劑；和(c)可藥用載體。
本發(fā)明還涉及商業(yè)包裝或產(chǎn)品，包括(a)VEGF抑制劑的藥物制劑；和(b)第二種治療劑的藥物制劑，用于同時、并行、分別或相繼使用。
治療劑術(shù)語“第二治療劑”是涵蓋具有不同作用機制的許多治療劑的廣義術(shù)語。
術(shù)語“治療劑”特別是指除VEGF抑制劑或其衍生物外的任意治療劑。其包括但不限于i.血管抑制性(angiostatic)類固醇；ii.光敏劑；iii.含有皮質(zhì)類固醇的植入劑；iv.AT1受體拮抗劑；v.ACE抑制劑；vi.環(huán)加氧酶抑制劑；vii.IGF-IR抑制劑；viii.mTOR激酶抑制劑；ix.抑生長激素受體拮抗劑；x.PI3K抑制劑；xi.Raf激酶抑制劑；xii.PKC抑制劑；xiii.整聯(lián)蛋白拮抗劑；xiv.內(nèi)源性抗血管生成分子；和xv.PEDF和類似物。
本文使用的血管抑制性類固醇指的是阻斷或抑制血管生成的藥劑，例如anecortave、去炎松、氫化可的松、11-α-表氫皮質(zhì)醇(epihydrocotisol)、去氧可的松、17α-羥孕酮、皮質(zhì)酮、去氧皮質(zhì)酮、睪酮、雌酮和地塞米松。
本文使用的光敏劑指的是在所謂的光動力學(xué)療法(PDT)中被激光激活的分子。含有光敏劑和激光治療方案的優(yōu)選的PDT療法公開于已公布的歐洲專利680365B1和國際申請WO 97/33619中。在PDT中，光敏劑在受到脈絡(luò)膜新生血管形成(CNV)影響的眼部組織即目標(biāo)眼部組織中聚集，并被具有光敏劑可吸收的波長的激光激活。在本發(fā)明中，VEGF-抑制劑在PDT治療所用的光敏劑之前、之后和/或同時施用。PDT與VEGF-抑制劑的組合也稱為輔助PDT。
VEGF-抑制劑可與光敏劑依次或同時施用，優(yōu)選的方法是以固定的組合同時施用。
優(yōu)選的光敏劑選自氯、bacteriochlorine、酞菁、卟啉、紫紅素、部花青(merocyanine)、脫鎂葉綠甲酯酸(pheophorbide)和補骨脂素。
非常優(yōu)選的光敏劑選自卟啉類，典型地為所謂的綠卟啉、verteporfin或BPD-MA，其以商品名為Visudyne出售。
任意上述光敏性化合物都可用于本發(fā)明的方法。當(dāng)然，也可使用兩種或者多種光敏性化合物的混合物；然而，治療效果取決于光敏性化合物對光的吸收，因此如果使用混合物，優(yōu)選具有相似的最大吸收的組分。
含有皮質(zhì)類固醇的植入劑包括藥劑，如氟輕松和地塞米松。
AT1受體拮抗劑指藥劑，如纈沙坦(DIOVAN)或坎地沙坦。
ACE抑制劑包括貝那普利(CIBACEN)、enazepril(LOTENSIN)、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利和群多普利。
如本文使用的術(shù)語環(huán)加氧酶抑制劑包括但不限于例如Cox-2抑制劑、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物，如塞來昔布(CELEBREX)、洛芬昔布(VIOXX)、艾托考昔(etoricoxib)、伐地考昔(BEXTRA)或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸(lumiracoxib，PREXIGE)。
術(shù)語IGF-IR抑制劑指的是靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子I受體活性的化合物，特別是抑制IGF-IR受體酪氨酸激酶活性的化合物，例如公開于WO 02/092599的那些化合物，特別是反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和順式-7-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺或這些化合物的可藥用鹽。
術(shù)語mTor激酶抑制劑指的是靶向、降低或抑制絲氨酸/蘇氨酸mTOR激酶家族的活性/功能的化合物，特別是抑制mTOR激酶家族成員的化合物、蛋白或抗體，例如CCI-779、ABT578、SAR543、雷怕霉素及其衍生物/類似物、來自Ariad的AP23841和AP23573、everolimus(CERTICAN，RAD001)和西羅莫司(RAPAMUNE)。
如本文使用的“抑生長激素受體拮抗劑”指的是靶向、治療或抑制抑生長激素受體的化合物，如奧曲肽(octreotide)和SOM230。
靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf家族成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成員或PI3激酶(PI3K)家族成員或PI3-激酶-相關(guān)的激酶家族成員和/或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶家族(CDK)成員的活性的化合物特別地是公開于美國專利No.5,093,330中的那些星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其它化合物的實例包括例如UCN-01、safingol、BAY43-9006、苔蘚蟲素I、哌立福辛(perifosine)；依莫佛新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis3521；LY333531/LY379196；異喹啉(isochinoline)化合物，如公開于WO 00/09495中的那些；FTIs；PD184352或者QAN697(PI3K抑制劑)。
如本文使用的術(shù)語整聯(lián)蛋白拮抗劑包括但不限于例如α5β1拮抗劑、αvβ3拮抗劑和αvβ5拮抗劑。
內(nèi)源性抗血管生成分子包括制管張素和內(nèi)皮抑素(endostatin)。
如本文使用的“PEDF和類似物”指的是色素上皮衍生因子(PEDF)、PEDF片段或其類似物。
另外，也包括本文所公開組合的活性成分的相應(yīng)的立體異構(gòu)體以及相應(yīng)的晶體變型，如溶劑合物和多晶型。在本文公開的組合中用作活性成分的化合物可分別制備和施用，如引用文獻中所公開。
以代號、通用名或商品名識別的活性劑的結(jié)構(gòu)可取自現(xiàn)行版的標(biāo)準(zhǔn)綱要“默克索引”或數(shù)據(jù)庫，例如Patent International，例如IMS WorldPublication，或者上下文中提及的出版物。其相應(yīng)的內(nèi)容在此引入作為參考。
應(yīng)當(dāng)理解，對組分(a)和(b)的指代意味著還包括任意活性物質(zhì)的可藥用鹽。如果組分(a)和(b)所包含的活性物質(zhì)具有例如至少一個堿性中心，則它們可形成酸加成鹽。如果需要，也可形成相應(yīng)的存在另外的堿性中心的酸加成鹽。具有酸基例如COOH的活性物質(zhì)可與堿形成鹽。在組分(a)和/或(b)中包含的活性物質(zhì)或其可藥用鹽可以以水合物形式使用或包括用于結(jié)晶的其它溶劑。
VEGF抑制劑化合物VEGF抑制劑尤其是抑制至少一種VEGF受體酪氨酸激酶的化合物、蛋白或抗體。
用于本發(fā)明的VEGF抑制劑包括式(I)的那些 其中用于式(I)的變量為n為1至6，且包括6；W為O或S；R1和R3彼此獨立地表示氫、低級烷基或低級酰基；R2代表環(huán)烷基、芳基或單或二環(huán)雜芳基，該雜芳基包含一個或多個環(huán)氮原子和0、1或2個彼此獨立地選自氧和硫的雜原子，在每種情況下的基團是未取代的或是單或多取代的；R和R′彼此獨立地為氫或低級烷基；和X表示芳基或單或二環(huán)雜芳基，該雜芳基包含一個或多個環(huán)氮原子和0、1或2個彼此獨立地選自氧和硫的雜原子，在每種情況下的基團是未取代的或是單或多取代的；或其N-氧化物或可能的互變異構(gòu)體；或可藥用鹽。
除非另有說明，在本發(fā)明公開的內(nèi)容中，對于式(I)化合物而言，上下文中使用的通用術(shù)語優(yōu)選具有下述含義前綴“低級”表示具有不超過且包括最多7個碳原子、尤其不超過且包括最多4個碳原子的基團，所述基團是直鏈或具有單個或多個分支的支鏈。
當(dāng)對于化合物、鹽等使用復(fù)數(shù)形式時，也意味著包括單個化合物、鹽等。
任意不對稱碳原子，例如在其中R或R′為低級烷基的式(I)化合物中的不對稱碳原子，可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型、優(yōu)選(R)-或(S)-構(gòu)型存在。因此，化合物可以以異構(gòu)體的混合物或作為純異構(gòu)體、優(yōu)選作為對映體-純的非對映體存在。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物可能的互變異構(gòu)體。
X優(yōu)選為吡啶基或苯基，最優(yōu)選其為3-或4-吡啶基。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，X被低級烷氧基取代。
在本發(fā)明的另一非常優(yōu)選的實施方案中，X具有式X′的結(jié)構(gòu)， 其中Rx為氫或低級烷基。
R2優(yōu)選為被低級烷基、低級炔基、鹵素優(yōu)選氟和三氟甲基單取代或二取代的苯基；或被低級烷基、優(yōu)選叔-丁基取代的環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)己基。
R3優(yōu)選為氫。W優(yōu)選為O。整數(shù)n優(yōu)選為1或2，非常優(yōu)選為1。
低級烷基優(yōu)選為從1且包括1至7且包括7個碳原子、優(yōu)選從1且包括1至5且包括5個碳原子的直鏈或支鏈烷基；優(yōu)選的低級烷基為戊基如正戊基、丁基如正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、丙基如正丙基或異丙基、乙基或甲基。優(yōu)選的低級烷基是甲基、丙基或叔丁基。
低級?；鶅?yōu)選為甲?；蛞阴；?。
“芳基”為經(jīng)由位于該基團芳環(huán)碳原子的鍵與分子連接的芳族基團。在優(yōu)選的實施方案中，芳基為具有6-14個碳原子的芳族基團，特別是苯基、萘基、四氫萘基、芴基或菲基，且是未取代的或被一個或多個、優(yōu)選不超過三個、尤其是一個或兩個取代基取代，所述取代基尤其選自氨基、單或二取代的氨基、鹵素、低級烷基、取代的烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷?；⒘u基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；⒈郊柞；?、氨基甲?；?、N-單或N，N-二取代的氨基甲?；?、脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低級烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低級烷硫基、烷基苯硫基、低級烷基亞磺?；?、苯基亞磺酰基、苯基-低級烷基亞磺?；⑼榛交鶃喕酋；⒌图壨榛酋；?、苯基磺?；?、苯基-低級烷基磺酰基、烷基苯基磺?；?、鹵素-低級烷基巰基、鹵素-低級烷基磺?；缬绕涫侨淄榛酋；⒍u基硼(-B(OH)2)、雜環(huán)基和與環(huán)的相鄰C-原子結(jié)合的低級亞烷二氧基如亞甲二氧基。芳基更優(yōu)選為苯基或萘基，在每種情況下是未取代的或被選自下述的一個或兩個取代基獨立地取代鹵素，尤其是氟、氯或溴；羥基；被低級烷基如甲基或被鹵素-低級烷基如三氟甲基醚化的羥基；低級烷基，如甲基或丙基；低級炔基，如1-丙炔基；酯化的羧基，尤其是低級烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或異丙氧基羰基；N-單取代的氨基甲酰基，特別是被低級烷基如甲基、正-丙基或異-丙基單取代的氨基甲?；?；取代的烷基，尤其是低級烷基如甲基或乙基，被低級烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧基羰基取代；和鹵素-低級烷基，最優(yōu)選三氟甲基。
被與兩個相鄰C原子連接的低級亞烷二氧基如亞甲二氧基取代的苯基形式的芳基優(yōu)選為3，4-亞甲二氧基苯基。
環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，可以是未取代的或被一個或多個、尤其是一個或兩個選自上述對芳基取代基所定義的取代基取代，最優(yōu)選被低級烷基如甲基、低級烷氧基如甲氧基或乙氧基或羥基取代。
取代的烷基為如后來定義的烷基，尤其是低級烷基，優(yōu)選甲基；其中可以存在一個或多個、尤其是不超過三個取代基，取代基主要選自鹵素尤其是氟、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級烷酰基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基和苯基-低級烷氧基羰基。尤其優(yōu)選三氟甲基。
單-或二取代的氨基尤其為被一個或兩個彼此獨立地選自下述的基團取代的氨基低級烷基如甲基；羥基-低級烷基如2-羥乙基；苯基-低級烷基；低級烷?；缫阴；?；苯甲?；蝗〈谋郊柞；?，其中苯基尤其被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自下述的取代基取代硝基、氨基、鹵素、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷酰基和氨基甲?；缓捅交?低級烷氧基羰基，其中苯基是未取代的或尤其被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自下述的取代基取代硝基、氨基、鹵素、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷?；桶被柞；?；且優(yōu)選為N-低級烷基氨基如N-甲基氨基、羥基-低級烷基氨基如2-羥乙基氨基、苯基-低級烷基氨基如芐基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-苯基-低級烷基-N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基苯基氨基、低級烷酰基氨基如乙?；被蜻x自苯甲?；被捅交?低級烷氧基羰基氨基的取代基，其中苯基在每種情況下是未取代的或尤其被硝基或氨基取代，或也被鹵素、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷?；?、氨基甲酰基或氨基羰基氨基取代。
鹵素尤其為氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
醚化的羥基尤其為C8-20烷氧基如正癸氧基、低級烷氧基(優(yōu)選)如甲氧基、乙氧基、異丙氧基或正戊氧基、苯基-低級烷氧基如芐氧基，或苯氧基，或作為替代或除了前述基團C8-20烷氧基如正癸氧基之外的基團鹵素-低級烷氧基如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。
酯化的羥基尤其為低級烷酰氧基、苯甲酰氧基、低級烷氧基羰基氧基如叔丁氧基羰基氧基或苯基-低級烷氧基羰基氧基如芐氧基羰基氧基。
酯化的羧基尤其為低級烷氧基羰基如叔丁氧基羰基、異丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、苯基-低級烷氧基羰基或苯氧基羰基。
烷?；饕獮橥榛驶?，尤其為低級烷?；缫阴；?。
N-單-或N，N-二取代的氨基甲?；绕錇樵谀┒说由媳灰粋€或兩個獨立地選自低級烷基、苯基-低級烷基和羥基-低級烷基取代的氨基甲?；?。
烷基苯硫基尤其為低級烷基苯硫基。
烷基苯基磺?；绕錇榈图壨榛交酋；?br> 烷基苯基亞磺?；绕錇榈图壨榛交鶃喕酋；?。
包含一個或多個環(huán)氮原子和0、1或2個彼此獨立地選自氧或硫的雜原子、在每種情況下是未取代的或是單或多取代的單或二環(huán)雜芳基指的是其中將該雜環(huán)基結(jié)合至式(I)分子其余部分的環(huán)是不飽和的雜環(huán)部分，且優(yōu)選是這樣一種環(huán)，其中至少在結(jié)合環(huán)中但也任選在任意稠合環(huán)中，一個或多個、優(yōu)選1-4個、最優(yōu)選1或2個碳原子被選自氮、氧和硫的雜原子分別替代；其中結(jié)合環(huán)優(yōu)選具有5-12、更優(yōu)選5-7個環(huán)原子；且可以是未取代的或被一個或多個、尤其是一個或兩個選自上述對芳基取代基所定義的基團的取代基取代，最優(yōu)選被低級烷基如甲基、低級烷氧基如甲氧基或乙氧基或羥基取代；優(yōu)選所述單或二環(huán)雜芳基選自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、quinnolinyl、蝶啶基、中氮茚基(indolizinyl)、3H-吲哚基、吲哚基、異吲哚基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、呋咱基和苯并[d]吡唑基。更優(yōu)選的單或二環(huán)雜芳基選自吡咯基、苯并咪唑基如1-苯并咪唑基、吲唑基尤其是5-吲唑基、吡啶基尤其是2-、3-或4-吡啶基、異喹啉基尤其是3-異喹啉基、喹啉基尤其是4-喹啉基、吲哚基尤其是3-吲哚基、噻唑基或苯并[d]吡唑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，吡啶基在氮原子鄰位被羥基取代，因此至少部分以相應(yīng)的互變異構(gòu)體吡啶-(1H)2-酮的形式存在。
雜環(huán)基尤其為具有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元雜環(huán)系統(tǒng)，其可以是不飽和的或完全或部分飽和的，且為未取代的或尤其被低級烷基如甲基取代；優(yōu)選選自2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1H-吡唑-3-基和1-甲基-吡唑-3-基的基團。
鹽尤其為式(I)化合物的可藥用鹽。
這類鹽由具有堿性氮原子的式(I)化合物形成，例如酸加成鹽，優(yōu)選與有機或無機酸形成，特別是可藥用鹽。適宜的無機酸為例如鹵酸如鹽酸、硫酸或磷酸。適宜的有機酸為例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、氨基酸如谷氨酸或天門冬氨酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環(huán)己烷羧酸、金剛烷羧酸、苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、苦杏仁酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有機質(zhì)子酸如抗壞血酸。
非常優(yōu)選選自下列的化合物2-[2-(4-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3，4-二(三氟甲基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[5-氟-3-三氟甲基-苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(反式-4-叔丁基-環(huán)己烷)-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丙基-苯基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丁基-苯基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正戊基-苯基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(1-丙炔基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5-吲唑基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-異喹啉基)-3-吡啶甲酰胺；
2-[(吡啶-6(1H)-酮-3-基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；和其可藥用鹽。
而且，非常優(yōu)選選自下列的化合物2-(苯基甲基氨基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺鹽酸鹽，2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-(順式-4-叔丁基-環(huán)己基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(1-氧化(oxido)-4-吡啶基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[3-(N-甲基-甲酰胺基)苯基]甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(1-甲基-吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-丙炔基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(3-羥苯基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮--5-基)甲基]氨基-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(正-丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5-噻唑基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-羥苯基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-異喹啉基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(3-異喹啉基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(苯并[d]吡唑-5-基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(順式-4-叔丁基-環(huán)己基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-(反式-4-叔丁基-環(huán)己基)-3-吡啶甲酰胺；2-[(1-氧化-4-吡啶基)甲基氨基]-N-[4-丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[4-乙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基]氨基-N-[3，4-二(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；2-[(1-甲基-吡啶-2(1H)-酮-5-基)甲基氨基]-N-[3，4-二(三氟甲基)-苯基]-3-吡啶甲酰胺；和其可藥用鹽。
最優(yōu)選的式(I)化合物是2-[(吡啶-6(1H)-酮-3-基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酰胺或其可藥用鹽。
式(I)的VEGF抑制劑及其制備方法公開于2001年8月2日公布的WO 01/55114中，在此將其引入。
其它的VEGF抑制劑包括式(II)的化合物 其中式(II)化合物的取代基為W為O或S；X為NR8；Y為CR9R10-(CH2)n，其中R9和R10彼此獨立地為氫或低級烷基；和n為從0且包括0至3且包括3的整數(shù)；或Y為SO2；R1為芳基；R2為包含一個或多個環(huán)氮原子的單或二環(huán)雜芳基，條件是R2不能表示2-苯鄰二甲酰亞氨基，并且當(dāng)Y＝SO2時，不能表示2，1，3-苯并噻二唑-4-基；R3、R4、R5和R6中任一個彼此獨立地為H或非氫取代基；和R7和R8彼此獨立地為H或低級烷基；或其N-氧化物或可藥用鹽。
除非另有說明，對于式(II)化合物而言，上下文使用的通用術(shù)語具有下述含義前綴“低級”表示具有不超過且包括最多7個碳原子、尤其是不超過且包括最多4個碳原子的基團，所述基團是直鏈或具有單個或多個分支的支鏈。
當(dāng)對于化合物、鹽等使用復(fù)數(shù)形式時，也意味著包括單個化合物、鹽等。
任意不對稱的碳原子，例如在其中R9為烷基的式(II)化合物中的不對稱碳原子，可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型、優(yōu)選(R)-或(S)-構(gòu)型存在。因此，化合物可以作為異構(gòu)體的混合物或作為純異構(gòu)體、優(yōu)選作為對映體-純的非對映體存在。
本發(fā)明還涉及式(II)化合物可能的互變異構(gòu)體。
低級烷基優(yōu)選為具有1且包括1至7且包括7個碳原子、優(yōu)選1且包括1至4且包括4個的碳原子的烷基，并且是直鏈或支鏈的；優(yōu)選地，低級烷基為丁基如正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基；丙基如正-丙基或異丙基；乙基；或者優(yōu)選甲基。
標(biāo)記n優(yōu)選為0或1，尤其是0。
Y優(yōu)選為亞甲基(CH2)或亞乙基(CH2-CH2)，最優(yōu)選亞甲基。
“芳基”為經(jīng)由位于該基團芳環(huán)碳原子的鍵與分子連接的芳族基團。在優(yōu)選的實施方案中，芳基為具有6-14個碳原子的芳族基團，特別是苯基、萘基、四氫萘基、芴基或菲基，且是未取代的或被一個或多個、優(yōu)選不超過三個、尤其是一個或兩個取代基取代，所述取代基尤其選自氨基、單或二取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；?、苯甲酰基、氨基甲?；?、N-單或N，N-二取代的氨基甲?；?、脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低級烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低級烷硫基、烷基苯硫基、低級烷基亞磺酰基、苯基亞磺酰基、苯基-低級烷基亞磺酰基、烷基苯基亞磺?；⒌图壨榛酋；⒈交酋；?、苯基-低級烷基磺酰基、烷基苯基磺?；?、低級鏈烯基、低級烷?；Ⅺu素-低級烷基巰基、鹵素-低級烷基磺?；缬绕涫侨淄榛酋；?、二羥基硼(-B(OH)2)、雜環(huán)基和與環(huán)的相鄰C-原子結(jié)合的低級亞烷二氧基如亞甲二氧基；芳基優(yōu)選為苯基或萘基，在每種情況下是未取代的或被選自下述的一個或兩個取代基獨立地取代鹵素，尤其是氟、氯或溴；羥基；被低級烷基如甲基或被鹵素-低級烷基如三氟甲基醚化的羥基；酯化的羧基，尤其是低級烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或異丙氧基羰基；N-單取代的氨基甲?；?，特別是被低級烷基如甲基、正-丙基或異-丙基單取代的氨基甲?；坏图壨榛?，尤其是甲基、乙基或丙基；取代的烷基，尤其是低級烷基如甲基或乙基，被低級烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧基羰基取代；鹵素-低級烷基，尤其是三氟甲基；低級烷基亞磺?；缂谆鶃喕酋；?，和低級烷基磺?；缂谆酋；?。芳基優(yōu)選為3-或4-氯苯基、3-溴苯基、4-苯氧基苯基、2，3-或4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-或4-叔丁基苯基、4-正丙基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3，4-(三氟甲基)苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、4-甲基亞磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-聯(lián)苯基、萘基、2-萘基；四氫萘基，特別是5，6，7，8-四氫萘基；羥基萘基，特別是7-羥基萘基、8-羥基萘基或8-羥基-2-萘基；甲氧基萘基，特別是4-甲氧基-2-萘基；鹵代萘基，特別是4-氯萘基或3-溴-2-萘基。
單-或二取代的氨基尤其為被一個或兩個彼此獨立地選自下述的基團取代的氨基低級烷基如甲基；羥基-低級烷基如2-羥乙基；苯基-低級烷基；低級烷?；缫阴；?；苯甲?；?；取代的苯甲酰基，其中苯基尤其被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自下述的取代基取代硝基、氨基、鹵素、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷?；桶被柞；?；和苯基-低級烷氧基羰基，其中苯基是未取代的或尤其被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自下述的取代基取代硝基、氨基、鹵素、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷酰基和氨基甲?；?；且優(yōu)選為N-低級烷基氨基如N-甲基氨基、羥基-低級烷基氨基如2-羥乙基氨基、苯基-低級烷基氨基如芐基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-苯基-低級烷基-N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基苯基氨基、低級烷酰基氨基如乙?；被?，或選自苯甲?；被捅交?低級烷氧基羰基氨基的取代基，其中苯基在每種情況下是未取代的或尤其被硝基或氨基取代，或也被鹵素、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷酰基、氨基甲?；虬被驶被〈?br> 鹵素尤其為氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
在優(yōu)選的實施方案中，烷基具有不超過最多12個碳原子，尤其為低級烷基，尤其是甲基，或者是乙基、正-丙基、異丙基或叔丁基。
取代的烷基為如后來定義的烷基，尤其是低級烷基，優(yōu)選甲基；其中可以存在一個或多個、尤其是不超過三個取代基，取代基主要選自鹵素尤其是氟、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級烷?；被?、羥基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基和苯基-低級烷氧基羰基。尤其優(yōu)選三氟甲基。
醚化的羥基尤其為C8-20烷氧基如正癸氧基；低級烷氧基(優(yōu)選)如甲氧基、乙氧基、異丙氧基或正戊氧基；苯基-低級烷氧基如芐氧基；或苯氧基，或作為替代或除了前述基團C8-20烷氧基如正癸氧基之外的基團；鹵素-低級烷氧基如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。
酯化的羥基尤其為低級烷酰氧基、苯甲酰氧基、低級烷氧基羰基氧基如叔丁氧基羰基氧基；或苯基-低級烷氧基羰基氧基如芐氧基羰基氧基。
酯化的羧基尤其為低級烷氧基羰基如叔丁氧基羰基、異丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、苯基-低級烷氧基羰基或苯氧基羰基。
烷?；饕獮橥榛驶?，尤其為低級烷?；?，例如乙?；?。
N-單-或N，N-二取代的氨基甲酰基尤其在末端氮原子上被一個或兩個獨立地選自低級烷基、苯基-低級烷基和羥基-低級烷基的取代基取代。
烷基苯硫基尤其為低級烷基苯硫基。
烷基苯基磺酰基尤其為低級烷基苯基磺?；?br> 烷基苯基亞磺?；鶅?yōu)選為低級烷基苯基亞磺?；?。
雜環(huán)基尤其為具有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元雜環(huán)系統(tǒng)，其可以是不飽和的或完全或部分飽和的，且為未取代的或尤其被低級烷基如甲基取代；優(yōu)選選自2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1H-吡唑-3-基和1-甲基-吡唑-3-基的基團。
被與兩個相鄰C原子連接的低級亞烷二氧基如亞甲二氧基取代的苯基形式的芳基優(yōu)選為3，4-亞甲二氧基苯基。
雜芳基指的是其中將該雜環(huán)基結(jié)合至式(II)分子其余部分的環(huán)是不飽和的雜環(huán)部分，且優(yōu)選是單、二或三環(huán)、優(yōu)選單或雙環(huán)；其中至少在結(jié)合環(huán)中但也任選在任意稠合環(huán)中，一個或多個、優(yōu)選1-4個、最優(yōu)選3或4個碳原子被選自氮、氧和硫的雜原子分別替代；其中結(jié)合環(huán)優(yōu)選具有5-12、更優(yōu)選5-7個環(huán)原子；且可以是未取代的或被一個或多個、尤其是一個或兩個選自上述對芳基取代基所定義基團的取代基取代，最優(yōu)選被低級烷基如甲基取代；優(yōu)選雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡喃基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、低級烷基取代的咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基和呋咱基；更優(yōu)選選自三唑基，尤其是1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基或1，3，4-三唑基；吡啶基，尤其是2-、3-或4-吡啶基；吲哚基，尤其是3-吲哚基；低級-烷基噻唑基，尤其是2-(4-甲基噻唑基)；吡咯基，尤其是1-吡咯基；低級烷基咪唑基，尤其是4-(1-甲基咪唑基)、4-(2-甲基咪唑基)或4-(5-甲基咪唑基)；苯并咪唑基如1-苯并咪唑基；或四唑基如5-(1，2，3，4-四唑基)。
包含一個或多個環(huán)氮原子的單或二環(huán)雜芳基優(yōu)選如上對雜芳基所定義的雜芳基，條件是優(yōu)選至少一個氮存在于結(jié)合環(huán)(即將雜芳基連接到其余分子的鍵開始的環(huán))中作為環(huán)雜原子，并且前提是R2不能表示2-苯鄰二甲酰亞氨基，并且當(dāng)Y＝SO2時，R2不能表示2，1，3-苯并噻二唑-4-基。優(yōu)選為咪唑基，尤其是咪唑-4-基；喹啉基，尤其是3-、4-、5-喹啉基；萘啶基，尤其是3-(1，8-萘啶基)或4-(1，8-萘啶基)；或尤其是式(IIb)或(IIc)的部分
其中r為0-2；A、B、D和E彼此獨立地為N或CH，前提是這些基團中不能超過2個為N；優(yōu)選地，每個A、B、D和E為CH；和Q為低級烷基，尤其是甲基、羥基、低級烷氧基尤其是甲氧基、低級烷硫基尤其是甲硫基，或鹵素尤其是氟、氯或溴。
更優(yōu)選R2為3-吡啶基、4-吡啶基、4-喹啉基或5-喹啉基。最優(yōu)選地，R2為4-吡啶基。
非氫取代基優(yōu)選選自氨基、單-或二取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；?、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巰基、磺基、低級烷硫基、苯硫基、苯基-低級烷硫基、烷基苯硫基、低級烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?、苯基-低級烷基亞磺?；⑼榛交鶃喕酋；?、低級烷基磺?；?、苯基磺酰基、苯基-低級烷基磺?；⑼榛交酋；?、低級鏈烯基、低級烷?；?、鹵素-低級烷基巰基、鹵素-低級烷基磺?；缬绕涫侨淄榛酋；碗s環(huán)基。連接于環(huán)上相鄰C-原子的兩個非氫取代基也可以表示低級亞烷二氧基如亞甲二氧基、亞乙二氧基。優(yōu)選地，非氫取代基為低級烷基或鹵素，尤其是甲基、氯或氟。
優(yōu)選地，R7和R8為氫，且每個R3、R4、R5和R6獨立地為氫、氯或氟。
鹽尤其是式(II)化合物的可藥用鹽。
這類鹽由具有堿性氮原子的式(II)化合物形成，例如酸加成鹽，優(yōu)選與有機或無機酸形成，尤其是可藥用鹽。適宜的無機酸為例如鹵酸如鹽酸、硫酸或磷酸。適宜的有機酸為例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；氨基酸如谷氨酸或天門冬氨酸；馬來酸；羥基馬來酸；甲基馬來酸；環(huán)己烷羧酸；金剛烷羧酸；苯甲酸；水楊酸；4-氨基水楊酸；鄰苯二甲酸；苯乙酸；苦杏仁酸；肉桂酸；甲磺酸或乙磺酸；2-羥基乙磺酸；乙烷-1，2-二磺酸；苯磺酸；2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸；2-、3-或4-甲基苯磺酸；甲基硫酸；乙基硫酸；十二烷基硫酸；N-環(huán)己基氨基磺酸；N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有機質(zhì)子酸如抗壞血酸。
非常優(yōu)選選自下列的化合物2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氟-4-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氯-5-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲基苯基)-6-甲基苯甲酰胺；和2-[(4-喹啉基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；或其可藥用鹽。
而且，最優(yōu)選選自下列的化合物2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-氟-(4-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-苯基苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3，5-(二三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3，4-二-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(1，1-二甲基乙基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氰基苯基)苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-甲硫基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-乙?；被交?苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-[(氨基羰基)氨基]苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(二甲基氨基)苯基]苯甲酰胺；5-甲氧基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；3-甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；4，5-二氟-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N′-甲基-N′-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-甲基磺?；?苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-甲基亞磺?；交鵠苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-溴苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-苯甲?；交?苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(氨基羰基)苯基]苯甲酰胺；2-[(3-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-喹啉基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(5-喹啉基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-(2-甲基)吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-(1，2-二氫-2-氧代)吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺；2-[(4-喹啉基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(2-咪唑基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[2-(4-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[2-(3-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[1-甲基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(1-氧化-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；和2-[(4-吡啶基)甲基]甲基氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯萘基)苯甲酰胺；6-甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；6-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；3，4-亞甲二氧基-6-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；4，5-二甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；5-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正-丙基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丙基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(7-羥基萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(8-羥基-2-萘基)苯甲酰胺；4-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；5-甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5，6，7，8-四氫萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-聯(lián)苯基)苯甲酰胺；5-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(2-萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲氧基-2-萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-溴代-2-萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(異丙氧基羰基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(異丙基氨基甲?；?苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氯-4-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(2-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(甲氧基羰基甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-苯氧基苯基)苯甲酰胺；或其可藥用鹽。
最優(yōu)選的式(II)化合物為N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-[(1-氧-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺或其可藥用鹽。
式(II)的化合物及其制備方法公開于2000年5月18日公布的WO00/27820和美國專利No.6,448,277中，在此將其引入。
用于本發(fā)明的組合的其他VEGF抑制劑包括式(III)的那些 其中r為0至2，n為0至2，m為0至4，R1和R2(i)為低級烷基或(ii)一起形成子式(III*)的橋 結(jié)合經(jīng)由兩個末端碳原子實現(xiàn)，或(iii)一起形成子式(III**)的橋 其中一個或兩個環(huán)成員T1、T2、T3和T4為氮，其它的在每種情況下為CH，結(jié)合經(jīng)T1和T4實現(xiàn)；A、B、D和E彼此獨立地為N或CH，前提是這些基團中不能多于2個是N；G為低級亞烷基、被酰氧基或羥基取代的低級亞烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧雜(-O-)、硫雜(-S-)或亞胺基(-NH-)；Q為低級烷基；R為H或低級烷基；X為亞胺基、氧雜或硫雜；Y為未取代的或取代的芳基、吡啶基，或未取代的或取代的環(huán)烷基；和Z為氨基、單-或二取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；?、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基-低級烷硫基、烷基苯硫基、苯基磺?；?、苯基-低級烷基亞磺?；蛲榛交鶃喕酋；?，如果存在多于1個基團Z，則取代基Z相同或彼此不相同；和，其中如果存在波浪線表征的鍵，則該鍵是單鍵或雙鍵；或所定義化合物的N-氧化物，其中1或多個N原子載有氧原子，或具有至少一個成鹽基團的這種化合物的可藥用鹽。
除非另有說明，在本發(fā)明公開的內(nèi)容中，對于式(III)化合物而言，上下文中使用的通用術(shù)語優(yōu)選具有下述含義前綴“低級”表示具有不超過且包括最多7個碳原子、尤其不超過且包括最多4個碳原子的基團，所述基團是直鏈或具有單個或多個分支的支鏈。
當(dāng)對于化合物、鹽等使用復(fù)數(shù)形式時，也意味著包括單個化合物、鹽等。
任意不對稱的碳原子(例如在式(III)化合物中[或其N-氧化物]，其中n＝1和R為低級烷基)，可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型、優(yōu)選(R)-或(S)-構(gòu)型存在。雙鍵上或環(huán)上的取代基可以是順式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式。因此，化合物可以作為異構(gòu)體的混合物或作為純異構(gòu)體、優(yōu)選作為對映體-純的非對映體存在。
如果R1和R2一起形成子式(III*)的橋，相關(guān)的式(III)化合物具有式(IIIA)(當(dāng)提及式(III)化合物時，該通式化合物是上下文種特別優(yōu)選的)，
其中基團如上述對式(III)化合物所定義。
如果R1和R2一起形成子式(III**)的橋，相關(guān)的式(III)化合物具有式(IIIB) 其中基團如上述對式(III)化合物所定義。
環(huán)成員T1、T2、T3和T4中，優(yōu)選只有一個為氮，其余的三個為CH；優(yōu)選只有T3、尤其是T4為氮，而其它成員T1、T2和T4或T1、T2和T3為CH。
標(biāo)記r優(yōu)選為0或1。
標(biāo)記n優(yōu)選為0或1，尤其為0。
標(biāo)記m優(yōu)選為0、1或2，尤其為0或1。
在式(III)的環(huán)成員A、B、D和E中，不多于2個為N，，其余的均為CH。優(yōu)選地，每個環(huán)成員A、B、D和E均為CH。
如果G是二價基團-CH2-O-、-CH2-S-或-CH2-NH-，每種情形下的亞甲基與具有環(huán)成員A、B、D和E的環(huán)連接，而雜原子(O、S或NH)與式(III)中的酞嗪環(huán)連接。
低級亞烷基G可以是支鏈或優(yōu)選是直鏈的，尤其是支鏈的或優(yōu)選直鏈的C1-C4亞烷基，尤其是亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、三亞甲基(-CH2-CH2-CH2-)或四亞甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。G優(yōu)選為亞甲基。
被酰氧基取代的低級亞烷基中的?；鶅?yōu)選為芳基羰基氧基，其中芳基如下所定義，尤其是苯甲酰氧基或低級烷酰氧基，尤其苯甲酰氧基；被酰氧基取代的低級亞烷基尤其為被苯甲酰氧基取代的亞甲基。
被羥基取代的低級亞烷基優(yōu)選為羥基亞甲基(-CH(OH)-)。
G優(yōu)選為被酰氧基或羥基取代的低級亞烷基，或者在每種情況下優(yōu)選G如上下文以其他方式所定義。
Q優(yōu)選連接于A或D(r＝1)或者二者(r＝2)，其中如連接果Q，A和/或D則為C(-Q)。
低級烷基優(yōu)選為C1-C4-烷基，例如正丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、異丙基，或者尤其為甲基或乙基。
在優(yōu)選的實施方案中，芳基為具有6至14個碳原子的芳族基團，尤其是苯基、萘基、芴基或菲基，上述定義的基團是未取代的或被一個或多個、優(yōu)選不超過三個、尤其一個或兩個選自下述的取代基取代氨基、單-或二取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；被柞；?、N-單-或N，N-二取代的氨基甲?；㈦呋?、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基-低級烷硫基、烷基苯硫基、苯基亞磺?；⒈交?低級烷基亞磺?；?、烷基苯基亞磺酰基、苯基磺?；?、苯基-低級烷基磺?；屯榛交酋；?，或(作為替代或除了上述取代基之外)選自低級鏈烯基如乙烯基、苯基、低級烷硫基如甲硫基、低級烷?；缫阴；?、低級烷基巰基如甲巰基(-S-CH3)、鹵素-低級烷基巰基如三氟甲巰基(-S-CF3)、低級烷基磺酰基、鹵素-低級烷基磺?；缬绕涫侨淄榛酋；?、二羥基硼(-B(OH)2)、雜環(huán)基和與環(huán)上相鄰C-原子連接的低級亞烷二氧基如亞甲二氧基；芳基優(yōu)選為未取代的或被一個或兩個選自下述的取代基獨立地取代的苯基氨基；低級烷酰基氨基，尤其是乙?；被?；鹵素，尤其是氟、氯或溴；低級烷基，尤其是甲基或乙基或丙基；鹵素-低級烷基，尤其是三氟甲基；羥基；低級烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基；苯基-低級烷氧基，尤其是芐氧基；和氰基，或(作為替代或除了上述取代基之外)C8-C12烷氧基，尤其是正癸氧基、氨基甲?；?、低級烷基氨基甲酰基如正甲基-或正叔丁基氨基甲?；?、低級烷酰基如乙?；?、苯氧基、鹵素-低級烷氧基如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基、低級烷氧基羰基如乙氧基羰基、低級烷基巰基如甲基巰基、鹵素-低級烷基巰基如三氟甲基巰基、羥基-低級烷基如羥基甲基或1-羥基甲基、低級烷基磺?；缂谆酋；Ⅺu素-低級烷基磺?；缛淄榛酋；⒈交酋；?、二羥基硼(-B(OH)2)、2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基和與兩個相鄰C-原子連接的低級亞烷二氧基如亞甲二氧基。
當(dāng)上文下文提到基團或取代基作為前述基團或取代基“替代的或除此之外”，這些基團或取代基和那些前述的基團應(yīng)一起視為各個基團可從中選擇的一組取代基，或者尤其作為分開的基團。該表述并不意味著該表述后的任一基團可通過結(jié)合加入到前述基團成員中。即使不再提及表述“作為替代的或除此之外”，在下述定義的優(yōu)選式(III)化合物中，該表述適用于如本文定義的基團或取代基。
單-或二取代的氨基尤其為被一個或兩個彼此獨立地選自下述的基團取代的氨基低級烷基如甲基；羥基-低級烷基如2-羥乙基；苯基-低級烷基；低級烷酰基如乙?；?；苯甲?；?；取代的苯甲?；渲斜交俏慈〈幕蛴绕浔灰粋€或多個、優(yōu)選一個或兩個取代基取代，所述取代基選自硝基或氨基，或也選自鹵素、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷酰基和氨基甲?；缓捅交?低級烷氧基羰基，其中苯基是未取代的或尤其被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個取代基取代，所述取代基選自硝基或氨基，或也選自鹵素、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷酰基和氨基甲酰基；且優(yōu)選為N-低級烷基氨基如N-甲基氨基、羥基-低級烷基氨基如2-羥乙基氨基、苯基-低級烷基氨基如芐基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-苯基-低級烷基-N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基苯基氨基、低級烷?；被缫阴；被蜻x自苯甲?；被捅交?低級烷氧基羰基氨基的取代基，其中苯基在每種情況下是未取代的或尤其被硝基或氨基取代，或也被鹵素、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷?；虬被柞；〈?，或作為替代或除前述基團之外被氨基羰基氨基取代。
鹵素優(yōu)選為氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
在優(yōu)選的實施方案中，芳基具有不超過最多12個碳原子，尤其低級烷基，尤其是甲基，或乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。
取代的烷基為下述定義的烷基，尤其是低級烷基，優(yōu)選甲基；其中可以存在一個或多個、優(yōu)選不超過3個取代基，主要選自鹵素，尤其是氟，且還選自氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級烷?；被⒘u基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基和苯基-低級烷氧基羰基。尤其優(yōu)選三氟甲基。
醚化的羥基尤其為C8-C20烷氧基如正癸氧基、低級烷氧基(優(yōu)選)如甲氧基、乙氧基、異丙氧基或正戊氧基、苯基-低級烷氧基如芐氧基，或還有苯氧基，或作為替代或除前述基團C8-C20烷氧基如正癸氧基之外的鹵素-低級烷氧基如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。
酯化的羥基尤其為低級烷酰氧基、苯甲酰氧基、低級烷氧基羰基氧基如叔丁氧基羰基氧基或苯基-低級烷氧基羰基氧基如芐氧羰基氧基。
酯化的羧基尤其為低級烷氧基羰基如叔丁氧基羰基或乙氧基羰基、苯基-低級烷氧基羰基或苯氧基羰基。
烷?；饕獮橥榛驶?，尤其是低級烷?；?，例如乙酰基。
N-單-或N，N-二取代的氨基甲酰基尤其為在末端氮原子上被一個或兩個取代基低級烷基、苯基-低級烷基或羥基-低級烷基取代。
烷基苯硫基尤其為低級烷基苯硫基。
烷基苯基亞磺?；绕錇榈图壨榛交鶃喕酋；?。
吡啶基Y優(yōu)選為3-或4-吡啶基。
Z優(yōu)選為氨基、羥基-低級烷基氨基如2-羥乙基氨基、低級烷?；被缫阴；被?、硝基苯甲?；被?-硝基苯甲?；被?、氨基苯甲?；被?-氨基苯甲?；被⒈交?低級烷氧基羰基氨基如芐氧基羰基氨基，或鹵素如溴；優(yōu)選僅僅存在一個取代基(m＝1)，尤其是最后提及的那個，尤其是鹵素。特別尤其優(yōu)選其中Z不存在(m＝0)的式(III)化合物(或其N-氧化物)。
未取代的或取代的環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C8環(huán)烷基，其是未取代的或以如芳基、尤其是如對苯基所定義的相同的方式被取代，優(yōu)選環(huán)己基或環(huán)戊基或環(huán)丙基。
雜環(huán)基尤其是具有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的五元或六元雜環(huán)系統(tǒng)，其可以是不飽和的或完全或部分飽和，并且是未取代的或尤其被低級烷基如甲基取代；優(yōu)選選自2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3二氧戊環(huán)-2-基、1H-吡唑-3-基和1-甲基-吡唑3-基的基團。
被連接到兩個相鄰C-原子的低級亞烷二氧基如亞甲二氧基取代的苯基形式的芳基，優(yōu)選為3，4-亞甲二氧基苯基。
式(III*)和(IIIA)中以波浪線表征的鍵以單鍵或雙鍵存在。優(yōu)選二者同時為單鍵或雙鍵。
式(III)化合物的N-氧化物優(yōu)選這樣的N-氧化物，其中酞嗪環(huán)氮原子或具有環(huán)成員A、B、D和E的環(huán)的氮原子上載有氧原子，或者若干所述氮原子上載有氧原子。
鹽尤其是式(III)化合物(或其N-氧化物)的可藥用鹽。
式(III)的VEGF抑制劑及其制備方法公開于1998年8月20日公布的WO 98/35958，在此將其引入。
優(yōu)選的式(III)的化合物選自公開于WO 98/35958中的具體實施例。
根據(jù)本發(fā)明使用的最優(yōu)選的VEGF抑制劑是化學(xué)名為1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪(其它名稱Vatalanib、PTK787或ZK 222584)的式(III)化合物或其可藥用鹽，尤其是琥珀酸鹽。
適合用于本發(fā)明的其它VEGF抑制劑包括一般性或具體公開于WO03/040101、WO 03/040102、WO 00/09495、WO 00/27820、WO00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0769947中的化合物、蛋白質(zhì)或抗體；以下所述的那些Prewett等人，Cancer Res，Vol.59，5209-5218頁(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci USA，Vol.93，14765-14770頁(1996)；Zhu等人，Cancer Res，Vol.58，3209-3214頁(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，Vol.27，No.1，14-21頁(1999)；及WO 00/37502和WO 94/10202；ANGIOSTATIN，O’Reilly等人，Cell Vol.79，315-328頁(1994)所述；ENDOSTATIN，O’Reilly等人，Cell，Vol.88，277-285頁(1997)所述；鄰氨基苯甲酸酰胺類；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；SU11248；CEP-7055；CP-547,632；GW2286；PD173074；或抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，例如bevacizumab(AVASTIN)、HuMV833、IMC-1C11和ranibizumab(RhuFab)；VEGF aptamer，例如Macugon；和Angiozyme(RPI4610)。
組合因而，在第一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療哺乳動物、優(yōu)選人類患者疾病的方法，如以細(xì)胞增殖和炎性細(xì)胞浸潤為特征的疾病、冠心病、高血壓、腎病、糖尿病或眼部疾病和病癥，其包括并行或相繼使用藥學(xué)有效量的下述組合治療患者(a)VEGF抑制劑化合物，優(yōu)選式(I)、(II)或(III)的化合物；和(b)一種或多種第二治療劑。
在另一方面，本發(fā)明涉及包含下述組合的藥物組合物(a)VEGF抑制劑化合物，優(yōu)選式(I)、(II)或(III)的化合物；和(b)一種或多種第二治療劑。
再一方面，本發(fā)明提供了包含下述的藥物組合物(a)VEGF抑制劑化合物，優(yōu)選式(I)、(II)或(III)的化合物；和(b)一種或多種第二治療劑，以及可藥用載體。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合，包含(a)VEGF抑制劑化合物，優(yōu)選式(I)、(II)或(III)的化合物；和(b)一種或多種第二治療劑，選自血管抑制性類固醇、光敏劑、含有皮質(zhì)類固醇的植入劑、AT1受體拮抗劑、ACE抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑、IGF-IR抑制劑、mTOR激酶抑制劑、抑生長激素受體拮抗劑、PI3K抑制劑、Raf激酶抑制劑、PKC抑制劑、整聯(lián)蛋白拮抗劑、內(nèi)源性抗血管生成分子和PEDF和類似物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合，包含(a)VEGF抑制劑化合物，優(yōu)選式(I)、(II)或(III)的化合物；和(b)一種或多種第二治療劑，選自BPD-MA、lumiracoxib、塞來昔布、洛芬昔布、everolimus、SOM230、奧曲肽、QAN697、anecortave、去炎松、氟輕松、地塞米松、纈沙坦和貝那普利。
所有在此提及和定義的組分(a)和(b)的任意組合、包括施用這兩種組分治療溫血動物的方法、包含這兩種組分、用于同時、分別或相繼使用的藥物組合物、該組合用于延遲進展或治療本文提及疾病的用途或制備用于這些目的的藥物制劑/組合物的用途或包含該組分(a)和(b)的組合的商業(yè)產(chǎn)品，在此均稱為“本發(fā)明的組合”(因而該術(shù)語指的是這些實施方案中的每一個，因此在合適時可替換該術(shù)語)。
同時施用可以以例如以兩種或多種活性成分的一個固定組合的形式進行，或者同時施用獨立配制的兩種或多種活性成分。相繼使用(施用)優(yōu)選指的是在一個時間點施用組合中的一種(或多種)組分，在不同時間點施用其它組分，即以在時間上錯開的方式，優(yōu)選地，如此組合顯示出較獨立施用的單個化合物更有效(尤其顯示協(xié)同效果)。分別使用(施用)優(yōu)選指的是在不同的時間點彼此獨立地施用組合中的各組分，優(yōu)選指的是，組分(a)和(b)的施用使得不存在重疊方式(同時)的可測量血液水平的這兩種化合物的重疊。
兩種或多種的相繼、分別和同時施用的組合也是可能的，優(yōu)選組合組分-藥物顯示出聯(lián)合治療效果，該效果超出以一定的時間間隔獨立地使用組合組分-藥物時所發(fā)現(xiàn)的效果，尤其優(yōu)選協(xié)同效果，所述時間間隔足夠大，使得不能發(fā)現(xiàn)治療功效的相互作用。
“聯(lián)合治療活性”或“聯(lián)合治療效果”指的是化合物可以以這樣一種時間間隔分別給予(以時間上交錯的方式，尤其順序特定方式)，即它們優(yōu)選在待治療溫血動物、尤其是人中仍舊顯示出(優(yōu)選協(xié)同的)相互作用(聯(lián)合的治療效果)。無論情況如何，可尤其通過跟蹤血液水平來確定，顯示兩種化合物至少在某時間間隔期間存在于待治療人的血液中。
“藥學(xué)有效量”優(yōu)選涉及對疾病的進展在治療上有效或在廣義上預(yù)防有效的量。
本文使用的術(shù)語“商業(yè)包裝”或“產(chǎn)品”尤其定義了“組分盒(kit ofparts)”，意即如上定義的組分(a)和(b)可獨立給藥，通過使用具有不同量組分(a)和(b)的不同固定組合，即同時或在不同的時間點給藥。而且，這些術(shù)語包括商業(yè)包裝，包含(尤其是聯(lián)合)作為活性成分的組分(a)和(b)，以及用于同時、相繼(在時間上交錯，優(yōu)選以特定時間順序)或(較不優(yōu)選)分別使用以延緩進展或治療增殖疾病的使用說明書。組分盒的各部分則可以例如同時或在時間上交錯施用，即在不同的時間點和相同或不同的時間間隔施用組分盒的任一部分。非常優(yōu)選地，所選擇的時間間隔使得聯(lián)合使用各部分對所治療疾病的效果大于僅使用組合伙伴(a)和(b)中任一種可獲得的效果(可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法確定)。在組合制劑中待施用的組合伙伴(a)與組合伙伴(b)的總量比率可改變，例如以滿足待治療患者亞群的需要或單個患者的需要，不同的需要可歸因于患者的具體疾病、年齡、性別、體重等。優(yōu)選地，存在至少一種有益效果，例如組合伙伴(a)和(b)的效果互相增強，特別是超過加合的效果，因此該效果可用較低劑量的每種所聯(lián)合的藥物獲得，所述劑量低于僅用單個藥物而非聯(lián)合治療時可耐受的劑量，產(chǎn)生另外的有益效果，例如較少的副作用或非有效劑量的一種或兩種組合伙伴(組分)(a)和(b)的聯(lián)合治療效果，非常優(yōu)選組合伙伴(a)和(b)的強協(xié)同效果。
在使用組分(a)和(b)的組合和使用商業(yè)包裝的情況下，同時、相繼和分別使用的任何組合也是可能的，意思是，組分(a)和(b)可在同一時間點同時施用，然后在稍晚的時間點長期例如每日給藥超過3-4周僅施用低宿主毒性的一種組分，隨后在更晚的時間點(在隨后藥物組合治療過程中取得最優(yōu)的抗腫瘤效果)施用其它組分或兩種組分的組合等。
本發(fā)明的組合也可與其它治療、例如外科介入、高溫和/或放射療法聯(lián)合使用。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可通過常規(guī)方法制備，并且是適于腸道如口服或直腸和胃腸外施用于哺乳動物、包括人的那些，其包含治療有效量的VEGF抑制劑和至少一種治療劑，單獨或與一種或多種可藥用載體聯(lián)合，尤其是適于腸道和胃腸外應(yīng)用的那些。
藥物組合物包含約0.00002％至約100％、尤其對于即用輸注稀釋液包含0.0001-0.02％、或例如在注射液或輸注濃縮液或尤其是胃腸外制劑時包含約0.1％至約95％、優(yōu)選約1％至約90％、更優(yōu)選約20％至約60％的活性成分(在每種情形下采用重量百分比)。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以是例如單元劑量形式，例如安瓿、小瓶、糖衣丸、片劑、輸液袋或膠囊形式。
本發(fā)明制劑中應(yīng)用的每種組合伙伴的有效劑量可依賴于所應(yīng)用的具體化合物或藥用組合物、施用方式、所治療的病癥和所治療病癥的嚴(yán)重程度而異。本領(lǐng)域普通醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可容易地確定預(yù)防、治療或抑制病癥發(fā)展必需的每種活性成分的有效量。
用于腸道或胃腸外施用的組合治療的藥物制劑為例如單元劑型，如糖衣片、膠囊或栓劑及安瓿劑。如果沒有另外說明，這些制劑通過常規(guī)方法制備，例如借助常規(guī)混合、制粒、糖包衣、溶解或凍干方法。應(yīng)當(dāng)理解，每個劑型的獨立劑量中含有的組合伙伴的單元劑量本身不需要構(gòu)成其有效量，因為必需的有效量可通過施用多個劑量單元達到。本領(lǐng)域技術(shù)人員有能力確定組合伙伴的適合藥學(xué)有效量。
優(yōu)選地，化合物或其可藥用鹽以口服藥物制劑、以片劑、膠囊或糖漿劑或者如果合適作為胃腸外注射劑形式施用。
在制備口服施用的組合物中，可應(yīng)用任意可藥用介質(zhì)，如水、二醇類、油類、醇類、調(diào)味劑、防腐劑和著色劑。可藥用載體包括淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
活性成分的溶液、或者混懸液以及尤其是等滲水溶液或混懸液，可用于胃腸外施用活性成分，例如在包含單獨或與可藥用載體例如甘露醇一起的活性成分的凍干組合物的情況下，可以在使用前將配制這種溶液或混懸液。藥物組合物可以是滅菌的和/或可包含賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，并以本身已知的方法制備，例如借助常規(guī)溶解或凍干法。所述溶液或混懸液可包含增加粘性的物質(zhì)如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。油中的混懸液包含通常用于注射目的的植物油、合成或半合成油作為油組分。
等滲劑可選自任意本領(lǐng)域已知的那些，例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化鈉。輸液劑可用水性介質(zhì)稀釋。用作稀釋劑的水性介質(zhì)的量根據(jù)所需的活性成分在輸液中的濃度而定。輸注溶液可包含通常應(yīng)用于靜脈內(nèi)施用制劑中的其它賦形劑，例如抗氧劑。
本發(fā)明還涉及“組合的制劑”，本文使用的該術(shù)語尤其定義了“組分盒”，意即如上定義的組合伙伴(a)和(b)可獨立施用，或通過使用具有不同組合伙伴(a)和(b)的不同固定組合施用，即同時或在不同的時間點施用。因而，組分盒的各部分可例如同時施用或在時間上交錯施用，既在不同的時間點和相等或不同的時間間隔施用組分盒的任一部分。在組合制劑中待施用的組合伙伴(a)與組合伙伴(b)的總量比率可改變，例如以滿足待治療患者亞群的需要或單個患者的需要，該需要基于患者經(jīng)受的的任意副作用的嚴(yán)重性。
本發(fā)明尤其涉及組合制劑，其包含(a)一種或多種單元劑型的VEGF抑制劑；和(b)一種或多種單元劑型的第二治療劑。
治療的疾病本發(fā)明的組合用于治療或預(yù)防哺乳動物中以細(xì)胞增殖和炎性細(xì)胞浸潤為特征的疾病、冠心病、高血壓、腎病、糖尿病或眼部疾病或病癥。
本發(fā)明的組合也可用于預(yù)防或治療由持久性血管生成觸發(fā)的疾病，如牛皮癬和再狹窄，例如支架誘導(dǎo)性再狹窄；子宮內(nèi)膜異位；局限性回腸炎；關(guān)節(jié)炎例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；血管瘤；血管纖維瘤；眼部疾病例如滲出性形式的年齡相關(guān)性黃斑變性(濕型AMD)、年齡相關(guān)性黃斑變性(干型AMD)、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫(DME)、囊樣黃斑水腫(CME)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病(PDR)、缺血性視網(wǎng)膜病、眼部新生血管生成例如脈絡(luò)膜新生血管生成、視網(wǎng)膜新生血管生成、虹膜新生血管生成和角膜新生血管生成、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(retinopathy ofprematurity)、新生血管性青光眼、中心靜脈阻塞、角膜移植后效應(yīng)(aftereffect)、眼組織胞漿菌病和病理性近視。
本發(fā)明的組合也可用于預(yù)防或治療腎病例如腎小球腎炎；糖尿病性腎病變；惡性腎硬化；血栓性微血管病綜合征；移植排斥和腎小球?。焕w維變性疾病例如肝硬化；腎小球系膜的細(xì)胞增殖疾?。粍用}硬化；神經(jīng)組織損傷和用于抑制在球囊導(dǎo)管治療后的血管的再閉塞；用于血管修復(fù)或在插入為保持血管開放的機械裝置例如支架后；作為免疫抑制劑；作為無疤痕傷口治愈的助劑；和用于治療老年斑(age spot)和接觸性皮炎。
本發(fā)明的組合也可用于治療、預(yù)防或抑制以細(xì)胞增殖和炎性細(xì)胞浸潤為特征的疾病，如炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性支氣管炎、動脈硬化和移植排斥。
本發(fā)明的組合也可用于治療涉及VEGFR驅(qū)動的、尤其是VEGFR-3驅(qū)動的淋巴管生成(lymphangiogenesis)的疾病。
用本發(fā)明的組合預(yù)防或治療的另外的適應(yīng)癥包括冠心病，例如包括充血性心衰的心力衰竭。
權(quán)利要求
1.預(yù)防或治療哺乳動物疾病如以細(xì)胞增殖和炎性細(xì)胞浸潤為特征的疾病、冠心病、高血壓、腎病、糖尿病或眼部疾病和病癥的方法，包括施用藥學(xué)有效量的以下組合(a)VEGF抑制劑化合物；和(b)一種或多種選自下述的第二治療劑i.血管抑制性類固醇；ii.光敏劑；iii.含有皮質(zhì)類固醇的植入劑；iv.AT1受體拮抗劑；v.ACE抑制劑；vi.環(huán)加氧酶抑制劑；vii.IGF-IR抑制劑；viii.mTOR激酶抑制劑；ix.抑生長激素受體拮抗劑；x.PI3K抑制劑；xi.Raf激酶抑制劑；xii.PKC抑制劑；xiii.整聯(lián)蛋白拮抗劑；xiv.內(nèi)源性抗血管生成分子；和xv.PEDF和類似物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中VEGF抑制劑化合物為(i)式(I)的化合物 其中n為1至6，且包括6；W為O或S；R1和R3彼此獨立地代表氫、低級烷基或低級酰基；R2代表環(huán)烷基、芳基或單或二環(huán)雜芳基，該雜芳基包含一個或多個環(huán)氮原子和0、1或2個彼此獨立地選自氧和硫的雜原子，在每種情況下的基團是未取代的或是單或多取代的；R和R′彼此獨立地為氫或低級烷基；和X表示芳基或單或二環(huán)雜芳基，該雜芳基包含一個或多個環(huán)氮原子和0、1或2個彼此獨立地選自氧和硫的雜原子，在每種情況下的基團是未取代的或是單或多取代的；或其N-氧化物或可能的互變異構(gòu)體；或可藥用鹽；(ii)式(II)的化合物 其中W為O或S；X為NR8；Y為CR9R10-(CH2)n，其中R9和R10彼此獨立地為氫或低級烷基；和n為從0至3的整數(shù)，且包括0和3；或Y為SO2；R1為芳基；R2為包含一個或多個環(huán)氮原子的單或二環(huán)雜芳基，條件是R2不能表示2-苯鄰二甲酰亞氨基，并且當(dāng)Y＝SO2時，不能表示2，1，3-苯并噻二唑-4-基；R3、R4、R5和R6中任一個彼此獨立地為H或非氫的取代基；和R7和R8彼此獨立地為H或低級烷基；或其N-氧化物或其可藥用鹽；或(iii)式(III)的化合物 其中r為0至2，n為0至2，m為0至4，R1和R2(i)為低級烷基或(ii)一起形成子式(III*)的橋 結(jié)合經(jīng)由兩個末端碳原子實現(xiàn)，或(iii)一起形成子式(III**)的橋 其中一個或兩個環(huán)成員T1、T2、T3和T4為氮，其它的在每種情況下為CH，結(jié)合經(jīng)由T1和T4實現(xiàn)；A、B、D和E彼此獨立地為N或CH，前提是這些基團中不能多于2個是N；G為低級亞烷基、被酰氧基或羥基取代的低級亞烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧雜(-O-)、硫雜(-S-)或亞胺基(-NH-)；Q為低級烷基；R為H或低級烷基；X為亞胺基、氧雜或硫雜；Y為未取代的或取代的芳基、吡啶基，或未取代的或取代的環(huán)烷基；和Z為氨基、單-或二取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；?、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二取代的氨基甲?；㈦呋?、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基-低級烷硫基、烷基苯硫基、苯基磺?；?、苯基-低級烷基亞磺?；蛲榛交鶃喕酋；?，如果存在多于1個基團Z，則取代基Z可相同或彼此不相同；和，其中如果存在波浪線表征的鍵，則該鍵是單鍵或雙鍵；或所定義化合物的N-氧化物，其中1或多個N原子載有氧原子，或具有至少一個成鹽基團的這類化合物的可藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中VEGF抑制劑化合物為1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其包括施用藥學(xué)有效量的下述組合(a)VEGF抑制劑化合物；和(b)一種或多種選自下述的第二治療劑BPD-MA、lumiracoxib、塞來昔布、洛芬昔布、everolimus、SOM230、奧曲肽、QAN697、anecortave、去炎松、氟輕松、地塞米松、纈沙坦和貝那普利。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中VEGF抑制劑化合物為(i)式(I)的化合物 其中n為1至6，且包括6；W為O或S；R1和R3彼此獨立地代表氫、低級烷基或低級?；?；R2代表環(huán)烷基、芳基或單或二環(huán)雜芳基，該雜芳基包含一個或多個環(huán)氮原子和0、1或2個彼此獨立地選自氧和硫的雜原子，在每種情況下的基團是未取代的或是單或多取代的；R和R′彼此獨立地為氫或低級烷基；和X表示芳基或單或二環(huán)雜芳基，該雜芳基包含一個或多個環(huán)氮原子和0、1或2個彼此獨立地選自氧和硫的雜原子，在每種情況下的基團是未取代的或是單或多取代的；或其N-氧化物或可能的互變異構(gòu)體；或可藥用鹽；(ii)式(II)的化合物 其中W為O或S；X為NR8；Y為CR9R10-(CH2)n，其中R9和R10彼此獨立地為氫或低級烷基；和n為從0至3的整數(shù)，且包括0和3；或Y為SO2；R1為芳基；R2為包含一個或多個環(huán)氮原子的單或二環(huán)雜芳基，條件是R2不能表示2-苯鄰二甲酰亞氨基，并且當(dāng)Y＝SO2時，不能表示2，1，3-苯并噻二唑-4-基；R3、R4、R5和R6中任一個彼此獨立地為H或非氫的取代基；和R7和R8彼此獨立地為H或低級烷基；或其N-氧化物或其可藥用鹽；或(iii)式(III)的化合物 其中r為0至2，n為0至2，m為0至4，R1和R2(i)為低級烷基或(ii)一起形成子式(III*)的橋 結(jié)合經(jīng)由兩個末端碳原子實現(xiàn)，或(iii)一起形成子式(III**)的橋 其中一個或兩個環(huán)成員T1、T2、T3和T4為氮，其它的在每種情況下為CH，結(jié)合經(jīng)由T1和T4實現(xiàn)；A、B、D和E彼此獨立地為N或CH，前提是這些基團中不能多于2個是N；G為低級亞烷基、被酰氧基或羥基取代的低級亞烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧雜(-O-)、硫雜(-S-)或亞胺基(-NH-)；Q為低級烷基；R為H或低級烷基；X為亞胺基、氧雜或硫雜；Y為未取代的或取代的芳基、吡啶基，或未取代的或取代的環(huán)烷基；和Z為氨基、單-或二取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；?、氨基甲?；-單-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基-低級烷硫基、烷基苯硫基、苯基磺酰基、苯基-低級烷基亞磺酰基或烷基苯基亞磺?；?，如果存在多于1個基團Z，則取代基Z可相同或彼此不相同；和，其中如果存在波浪線表征的鍵，則該鍵是單鍵或雙鍵；或所定義化合物的N-氧化物，其中1或多個N原子載有氧原子，或具有至少一個成鹽基團的這類化合物的可藥用鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中VEGF抑制劑化合物是1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽。
7.藥物組合物，包括；(a)VEGF抑制劑化合物；和(b)一種或多種選自下述的第二治療劑i.血管抑制性固醇；ii.光敏劑；iii.含有皮質(zhì)類固醇的植入劑；iv.AT1受體拮抗劑；v.ACE抑制劑；vi.環(huán)加氧酶抑制劑；vii.IGF-IR抑制劑；viii.mTOR激酶抑制劑；ix.抑生長激素受體拮抗劑；x.PI3K抑制劑；xi.Raf激酶抑制劑；xii.PKC抑制劑；xiii.整聯(lián)蛋白拮抗劑；xiv.內(nèi)源性抗血管生成分子；和xv.PEDF和類似物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中VEGF抑制劑化合物為(i)式(I)的化合物 其中n為1至6，且包括6；W為O或S；R1和R3彼此獨立地代表氫、低級烷基或低級?；籖2代表環(huán)烷基、芳基或單或二環(huán)雜芳基，該雜芳基包含一個或多個環(huán)氮原子和0、1或2個彼此獨立地選自氧和硫的雜原子，在每種情況下的基團是未取代的或是單或多取代的；R和R′彼此獨立地為氫或低級烷基；和X表示芳基或單或二環(huán)雜芳基，該雜芳基包含一個或多個環(huán)氮原子和0、1或2個彼此獨立地選自氧和硫的雜原子，在每種情況下的基團是未取代的或是單或多取代的；或其N-氧化物或可能的互變異構(gòu)體；或可藥用鹽；(ii)式(II)的化合物 其中W為O或S；X為NR8；Y為CR9R10-(CH2)n，其中R9和R10彼此獨立地為氫或低級烷基；和n為從0至3的整數(shù)，且包括0和3；或Y為SO2；R1為芳基；R2為包含一個或多個環(huán)氮原子的單或二環(huán)雜芳基，條件是R2不能表示2-苯鄰二甲酰亞氨基，并且當(dāng)Y＝SO2時，不能表示2，1，3-苯并噻二唑-4-基；R3、R4、R5和R6中任一個彼此獨立地為H或非氫的取代基；和R7和R8彼此獨立地為H或低級烷基；或其N-氧化物或其可藥用鹽；或(iii)式(III)的化合物 其中r為0至2，n為0至2，m為0至4，R1和R2(i)為低級烷基或(ii)一起形成子式(III*)的橋 結(jié)合經(jīng)由兩個末端碳原子實現(xiàn)，或(iii)一起形成子式(III**)的橋 其中一個或兩個環(huán)成員T1、T2、T3和T4為氮，其它的在每種情況下為CH，結(jié)合經(jīng)由T1和T4實現(xiàn)；A、B、D和E彼此獨立地為N或CH，前提是這些基團中不能多于2個是N；G為低級亞烷基、被酰氧基或羥基取代的低級亞烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧雜(-O-)、硫雜(-S-)或亞胺基(-NH-)；Q為低級烷基；R為H或低級烷基；X為亞胺基、氧雜或硫雜；Y為未取代的或取代的芳基、吡啶基，或未取代的或取代的環(huán)烷基；和Z為氨基、單-或二取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；被柞；?、N-單-或N，N-二取代的氨基甲?；?、脒基、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基-低級烷硫基、烷基苯硫基、苯基磺?；?、苯基-低級烷基亞磺?；蛲榛交鶃喕酋；?，如果存在多于1個基團Z，則取代基Z可相同或彼此不相同；和，其中如果存在波浪線表征的鍵，則該鍵是單鍵或雙鍵；或所定義化合物的N-氧化物，其中1或多個N原子載有氧原子，或具有至少一個成鹽基團的這類化合物的可藥用鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中VEGF抑制劑化合物是1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，包括(a)VEGF抑制劑化合物；和(b)一種或多種選自下述的第二治療劑BPD-MA、lumiracoxib、塞來昔布、洛芬昔布、everolimus、SOM230、奧曲肽、QAN697、anecortave、去炎松、氟輕松、地塞米松、纈沙坦和貝那普利。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中VEGF抑制劑化合物為(i)式(I)的化合物 其中n為1至6，且包括6；W為O或S；R1和R3彼此獨立地代表氫、低級烷基或低級?；?；R2代表環(huán)烷基、芳基或單或二環(huán)雜芳基，該雜芳基包含一個或多個環(huán)氮原子和0、1或2個彼此獨立地選自氧和硫的雜原子，在每種情況下的基團是未取代的或是單或多取代的；R和R′彼此獨立地為氫或低級烷基；和X表示芳基或單或二環(huán)雜芳基，該雜芳基包含一個或多個環(huán)氮原子和0、1或2個彼此獨立地選自氧和硫的雜原子，在每種情況下的基團是未取代的或是單或多取代的；或其N-氧化物或可能的互變異構(gòu)體；或可藥用鹽；(ii)式(II)的化合物 其中W為O或S；X為NR8；Y為CR9R10-(CH2)n，其中R9和R10彼此獨立地為氫或低級烷基；和n為從0至3的整數(shù)，且包括0和3；或Y為SO2；R1為芳基；R2為包含一個或多個環(huán)氮原子的單或二環(huán)雜芳基，條件是R2不能表示2-苯鄰二甲酰亞氨基，并且當(dāng)Y＝SO2時，不能表示2，1，3-苯并噻二唑-4-基；R3、R4、R5和R6中任一個彼此獨立地為H或非氫的取代基；和R7和R8彼此獨立地為H或低級烷基；或其N-氧化物或其可藥用鹽；或(iii)式(III)的化合物 其中r為0至2，n為0至2，m為0至4，R1和R2(i)為低級烷基或(ii)一起形成子式(III*)的橋 結(jié)合經(jīng)由兩個末端碳原子實現(xiàn)，或(iii)一起形成子式(III**)的橋 其中一個或兩個環(huán)成員T1、T2、T3和T4為氮，其它的在每種情況下為CH，結(jié)合經(jīng)由T1和T4實現(xiàn)；A、B、D和E彼此獨立地為N或CH，前提是這些基團中不能多于2個是N；G為低級亞烷基、被酰氧基或羥基取代的低級亞烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧雜(-O-)、硫雜(-S-)或亞胺基(-NH-)；Q為低級烷基；R為H或低級烷基；X為亞胺基、氧雜或硫雜；Y為未取代的或取代的芳基、吡啶基，或未取代的或取代的環(huán)烷基；和Z為氨基、單-或二取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；被柞；?、N-單-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基-低級烷硫基、烷基苯硫基、苯基磺酰基、苯基-低級烷基亞磺?；蛲榛交鶃喕酋；?，如果存在多于1個基團Z，則取代基Z可相同或彼此不相同；和，其中如果存在波浪線表征的鍵，則該鍵是單鍵或雙鍵；或所定義化合物的N-氧化物，其中1或多個N原子載有氧原子，或具有至少一個成鹽基團的這類化合物的可藥用鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中VEGF抑制劑化合物是1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病選自銀屑??；再狹窄，例如支架誘導(dǎo)性再狹窄；子宮內(nèi)膜異位；局限性回腸炎；關(guān)節(jié)炎，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；血管瘤；血管纖維瘤；眼部疾病，如滲出性形式的年齡相關(guān)性黃斑變性(濕型AMD)、年齡相關(guān)性黃斑變性(干型AMD)、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫(DME)、囊樣黃斑水腫(CME)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病(PDR)、缺血性視網(wǎng)膜病、眼部新生血管形成如脈絡(luò)膜新生血管形成、視網(wǎng)膜新生血管形成、虹膜新生血管形成和角膜新生血管形成、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼、中心靜脈阻塞、角膜移植后效應(yīng)、眼組織胞漿菌病和病理性近視；腎病，如腎小球腎炎；糖尿病性腎病變；惡性腎硬化；血栓性微血管病綜合征；移植排斥和腎小球??；纖維變性疾病，如肝硬化；腎小球系膜細(xì)胞增殖疾?。粍用}硬化；神經(jīng)組織損傷；以及用于抑制在球囊導(dǎo)管治療后的血管再閉塞；用于血管修復(fù)或在插入為保持血管開放的機械裝置例如支架后；作為免疫抑制劑；作為無疤痕傷口治愈的助劑；和用于治療老年斑和接觸性皮炎。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病選自炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性支氣管炎、動脈硬化和移植排斥。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療患有以細(xì)胞增殖和炎性細(xì)胞浸潤為特征的疾病、冠心病、高血壓、腎病、糖尿病、或眼部疾病和病癥患者的組合療法。所述患者采用下述組合治療(a)VEGF抑制劑化合物；和(b)一種或多種第二治療劑，選自i.血管抑制性類固醇；ii.光敏劑；iii.含有皮質(zhì)類固醇的植入劑；iv.AT1受體拮抗劑；v.ACE抑制劑；vi.環(huán)加氧酶抑制劑；vii.IGF－IR抑制劑；viii.mTOR激酶抑制劑；ix.抑生長激素受體拮抗劑；x.PI3K抑制劑；xi.Raf激酶抑制劑；xii.PKC抑制劑；xiii.整聯(lián)蛋白拮抗劑；xiv.內(nèi)源性抗血管生成分子；和xv.PEDF和類似物。
文檔編號A61P35/00GK1856326SQ200480027535
公開日2006年11月1日 申請日期2004年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月23日
發(fā)明者G·博爾德, J·B·布盧根, J·M－J·黃, F·R·欣德, H·萊恩, E·J·拉圖爾, P·W·曼利, J·M·伍德 申請人:諾瓦提斯公司