專利名稱：用于液態(tài)活性劑制劑控制釋放的抗?jié)B透的滲透裝置和劑型的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及能提供液態(tài)活性劑制劑的控制釋放的滲透裝置(osmotic engines)和劑型。更具體地說，本發(fā)明涉及滲透裝置、劑型和方法，其在提供液態(tài)活性劑制劑的控制釋放的滲透驅(qū)動(dòng)劑型中能保持滲透裝置的功能并降低空體積形成。
現(xiàn)有技術(shù)發(fā)展水平能控制釋放液態(tài)活性劑制劑的滲透劑型是本領(lǐng)域已知的。例如，美國專利6,174,547(“′547專利”)、美國專利5,830,502(“′502專利”)、美國專利5,614,578(“′578專利”)、國際公開號(hào)WO 95/34285(“′285公開文本”)和國際公開號(hào)WO 01/41742(“′742公開文本”)教導(dǎo)了被配置成能提供液態(tài)活性劑制劑的控制釋放的控釋劑型。這些參考文獻(xiàn)中教導(dǎo)的劑型包括作為貯庫的膠囊，包含在膠囊中的液態(tài)活性劑制劑，由位于膠囊內(nèi)的可膨脹滲透組合物形成的滲透裝置，在膠囊上形成的速率控制膜，以及出孔。如′285公開文本的教導(dǎo)，位于膠囊內(nèi)的可膨脹滲透組合物可以通過阻擋層而與液態(tài)活性劑制劑分隔開，其中阻擋層基本上不能滲透液體。在實(shí)施中，水通過膠囊壁從作用環(huán)境中被拉進(jìn)可膨脹的滲透組合物中。隨著水進(jìn)入可膨脹的滲透組合物，滲透裝置就在膠囊內(nèi)膨脹并通過出孔將液態(tài)活性劑制劑排到作用環(huán)境中。
盡管′547專利、′502專利、′578專利、′285公開文本和′742公開文本教導(dǎo)的劑型能用于實(shí)現(xiàn)液態(tài)活性劑制劑的控制釋放，但是隨時(shí)間的推移，包括在這種劑型中的滲透裝置的功能可能會(huì)退化。當(dāng)滲透裝置出現(xiàn)退化時(shí)，就能通過以下現(xiàn)象得以證明明顯不同于目標(biāo)速率的釋放速率，液態(tài)活性劑制劑的不完全泵出，或檢測(cè)到滲透裝置中的剩余藥量增加。此外，當(dāng)根據(jù)′547專利、′502專利、′578專利、′285公開文本或′742公開文本的教導(dǎo)來設(shè)計(jì)劑型時(shí)，能用于釋放的液態(tài)活性劑制劑的數(shù)量可能隨時(shí)間而顯著地減少。特別是，可能在包含液態(tài)活性劑制劑的貯庫中形成空體積。這種空體積不僅表示從劑型中遞送的液態(tài)活性劑制劑的量已耗盡，而且當(dāng)出現(xiàn)空體積時(shí)，其也能干擾或改變液態(tài)活性劑制劑的釋放，這使得活性劑的釋放速率與目標(biāo)值相距甚遠(yuǎn)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)′547專利、′502專利、′578專利、′285公開文本或′742公開文本的教導(dǎo)制備的劑型所出現(xiàn)的滲透裝置的退化和空體積的形成可能導(dǎo)致液態(tài)活性劑制劑遷移到包括在滲透裝置內(nèi)的可膨脹滲透組合物中。即使這種劑型包括位于可膨脹滲透組合物和液態(tài)活性劑制劑之間的阻擋層，那么也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包括在劑型中的液態(tài)活性劑制劑可能被吸到阻擋層周圍并進(jìn)入到可膨脹滲透組合物中。還發(fā)現(xiàn)，隨時(shí)間的推移，液態(tài)活性劑制劑甚至可能遷移到阻擋層內(nèi)，這能進(jìn)一步促成在劑型內(nèi)形成空體積并增加包含在滲透裝置內(nèi)的剩余藥量。如果液態(tài)活性劑隨時(shí)間推移而遷移到滲透裝置的可膨脹滲透組合物中，那么滲透裝置的功能便可能降低。例如，當(dāng)液態(tài)活性劑制劑疏水性時(shí)，如果其被吸入到包括在滲透裝置內(nèi)的可膨脹滲透組合物中，那么該疏水性制劑就能防止?jié)B透裝置完全水合并致使裝置活動(dòng)過早地停止。此外，隨著液態(tài)活性劑制劑遷移到可膨脹滲透組合物內(nèi)，存在于制劑貯庫內(nèi)的液態(tài)活性劑的數(shù)量也隨之下降，這使得在貯庫內(nèi)形成了空體積并降低了能用于遞送的制劑量。
因此在本領(lǐng)域中要進(jìn)行改進(jìn)以提供這樣一種滲透裝置，其不僅能用于生產(chǎn)控制遞送液態(tài)活性劑制劑的劑型，而且也能設(shè)計(jì)成可更好地抵抗包括在劑型內(nèi)的液態(tài)活性劑制劑滲透的形式。這種滲透裝置將有助于控制釋放液態(tài)活性劑的劑型的制備，即隨時(shí)間的推移，其釋放速率的穩(wěn)定性提高并減少由于空體積的形成而出現(xiàn)的遞送或定量給藥問題。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，具有這些性質(zhì)的劑型可進(jìn)一步促進(jìn)能從液態(tài)活性劑制劑中控制遞送活性劑的劑型的發(fā)展和商業(yè)化，特別是預(yù)期在給藥前要長時(shí)間貯存的劑型。
發(fā)明概述本發(fā)明一方面包括適用于能提供液態(tài)活性劑制劑的控制遞送的劑型中的滲透裝置。特別是，本發(fā)明提供了一種能抵抗液態(tài)活性劑制劑滲透的滲透裝置。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗?jié)B透的滲透裝置包括具有抗?jié)B透包衣的可膨脹滲透組合物，該包衣在可膨脹滲透組合物的至少一部分上提供。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗?jié)B透的滲透裝置包括被抗?jié)B透包衣包封的可膨脹滲透組合物。任選地，本發(fā)明的抗?jié)B透的滲透裝置可以包括阻擋層。當(dāng)本發(fā)明的抗?jié)B透的滲透裝置既包括阻擋層又包括抗?jié)B透包衣時(shí)，阻擋層可以位于抗?jié)B透包衣內(nèi)或抗?jié)B透包衣外。本發(fā)明滲透裝置的抗?jié)B透特性可有助于劑型的制備，該劑型不僅能提供液態(tài)活性劑制劑的控制釋放，而且還能改進(jìn)長期的釋放速率功能并降低隨時(shí)間推移而在劑型內(nèi)形成空體積的趨勢(shì)。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的抗?jié)B透的滲透裝置包括抗?jié)B透包衣時(shí)，包衣的構(gòu)造和組成能隨例如可能與抗?jié)B透的滲透裝置接觸的液態(tài)活性劑制劑的特性而變化。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗?jié)B透包衣是經(jīng)配制的疏水性包衣，以降低或防止水性或其它親水性液態(tài)活性劑制劑的滲透。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗?jié)B透包衣是經(jīng)配制的親水性包衣，以降低或防止疏水性液態(tài)活性劑制劑的滲透。然而，包括在本發(fā)明的抗?jié)B透的滲透裝置中的抗?jié)B透包衣對(duì)裝置所提供的釋放速率性質(zhì)卻沒有不利的影響。因此，當(dāng)本發(fā)明的抗?jié)B透的滲透裝置包括抗?jié)B透包衣時(shí)，包衣就被配制或配置成能允許水從作用環(huán)境中進(jìn)入到包括在抗?jié)B透的滲透裝置內(nèi)的可膨脹滲透組合物中的形式。
本發(fā)明另一方面包括制備抗?jié)B透的滲透裝置的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明用于制備抗?jié)B透裝置的方法包括提供可膨脹滲透組合物和用抗?jié)B透包衣將所述的可膨脹滲透組合物包衣，所述包衣覆蓋了可膨脹滲透組合物的至少一部分外表面。在另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明用于制備抗?jié)B透裝置的方法包括在抗?jié)B透包衣中基本上包封可膨脹滲透組合物。在根據(jù)本發(fā)明用于制備抗?jié)B透裝置方法的再一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括提供可膨脹滲透組合物和阻擋層以及提供抗?jié)B透包衣，所述包衣位于阻擋層的外表面并位于可膨脹滲透組合物的至少一部分外表面上。在這種實(shí)施方案中，可膨脹滲透組合物和阻擋層能作為雙層片狀組合物形式被提供。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明用于制備抗?jié)B透裝置的方法包括提供可膨脹滲透組合物，用抗?jié)B透包衣將所述組合物包衣，所述包衣至少部分覆蓋可膨脹滲透組合物的外表面，然后將阻擋層置于抗?jié)B透包衣的外表面上。當(dāng)阻擋層位于抗?jié)B透包衣的外表面上時(shí)，阻擋層可以粘附在抗?jié)B透包衣上或簡(jiǎn)單地位于與抗?jié)B透包衣接觸的位置上。
本發(fā)明另一方面包括能提供液態(tài)活性劑制劑的控制遞送的滲透劑型。本發(fā)明的劑型包括根據(jù)本發(fā)明的抗?jié)B透的滲透裝置、貯庫和包含在貯庫內(nèi)的液態(tài)活性劑制劑。對(duì)根據(jù)本發(fā)明的劑型進(jìn)行配置以能提供液態(tài)活性劑制劑的控制遞送，根據(jù)本發(fā)明而設(shè)計(jì)的劑型能減少或防止液態(tài)活性劑制劑遷移到包括在滲透裝置內(nèi)的可膨脹滲透組合物中。特別的是，包括在根據(jù)本發(fā)明劑型中的抗?jié)B透的滲透裝置能減少或完全防止液態(tài)活性劑制劑遷移到包括在抗?jié)B透的滲透裝置內(nèi)的可膨脹滲透組合物中。因此根據(jù)本發(fā)明而設(shè)計(jì)的劑型能更好地保持劑型隨時(shí)間推移的釋放速率功能并減少發(fā)生于劑型貯庫內(nèi)的空體積形成。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型包括貯庫，位于貯庫內(nèi)的液態(tài)活性劑制劑，包括可膨脹滲透組合物和抗?jié)B透包衣的抗?jié)B透的滲透裝置，速率控制膜，和能遞送液態(tài)活性劑制劑的出孔。對(duì)速率控制膜進(jìn)行配置和制備以使得將劑型給予到作用環(huán)境中時(shí)，水能通過速率控制膜以受控的速率進(jìn)入可膨脹滲透組合物中。水進(jìn)入到抗?jié)B透的滲透裝置的可膨脹滲透組合物中的受控流入量能引起可膨脹滲透組合物膨脹，這致使液態(tài)活性劑制劑受控地通過出孔而排出。
本發(fā)明再一個(gè)方面包括用于制備能提供液態(tài)活性劑制劑的控制釋放的劑型的方法。在每個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明用于制備控釋劑型的方法都包括提供抗?jié)B透裝置、貯庫和液態(tài)活性劑制劑，將液態(tài)活性劑制劑裝入到貯庫內(nèi)，可操縱地連接抗?jié)B透裝置、貯庫和液態(tài)活性劑制劑，使得當(dāng)抗?jié)B透裝置運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，液態(tài)活性劑制劑就從貯庫內(nèi)排出。根據(jù)本發(fā)明的抗?jié)B透的滲透裝置的任何一個(gè)實(shí)施方案都可以用在制備控釋劑型的方法中。本發(fā)明用于制備能提供液態(tài)活性劑制劑的控制釋放的劑型的方法還包括提供速率控制膜，對(duì)其進(jìn)行配制和配置以使得在將劑型給予到作用環(huán)境中時(shí)抗?jié)B透裝置能受控地膨脹，以及提供隨著劑型的運(yùn)轉(zhuǎn)能允許液態(tài)活性劑制劑從貯庫內(nèi)排出的出孔。
附圖簡(jiǎn)述

圖1至圖8提供了根據(jù)本發(fā)明的有代表性的抗?jié)B透的滲透裝置和劑型的截面圖。
圖9提供了通過本發(fā)明抗?jié)B透裝置的一個(gè)實(shí)施方案的抗?jié)B透裝置的液態(tài)制劑攝取的圖解說明，并與通過沒有根據(jù)本發(fā)明而制備的滲透裝置的液態(tài)制劑攝取進(jìn)行了比較。
圖10提供了本發(fā)明劑型的兩個(gè)不同實(shí)施方案的釋放速率功能的圖解說明，并與沒有抗?jié)B透裝置的其它兩種劑型的速率釋放功能進(jìn)行了比較。
圖11提供了本發(fā)明劑型的兩個(gè)不同實(shí)施方案的累積釋放速率特性，并與沒有抗?jié)B透裝置的兩種其它劑型的累積釋放速率特性進(jìn)行了比較。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括抗?jié)B透的滲透裝置。根據(jù)本發(fā)明的抗?jié)B透的滲透裝置包括可膨脹的滲透組合物。術(shù)語“抗?jié)B透的滲透裝置”和“抗?jié)B透裝置”可在本文中互換使用，并且表示包括可膨脹滲透組合物，并且被配置或配制以使得當(dāng)被包括在劑型內(nèi)時(shí)，在給予劑型前，滲透裝置表現(xiàn)出小于5％重量的液態(tài)活性劑制劑攝取。優(yōu)選地，對(duì)本發(fā)明的抗?jié)B透的滲透裝置進(jìn)行配制或配置，以使得當(dāng)其被包括在劑型內(nèi)時(shí)，滲透裝置在給予劑型前表現(xiàn)出3％重量或更小的液態(tài)活性劑制劑攝取，特別優(yōu)選的是，能在給予劑型前表現(xiàn)出1％重量或更小的液態(tài)活性劑制劑攝取。根據(jù)本發(fā)明的抗?jié)B透的滲透裝置能降低或防止與以下現(xiàn)象有關(guān)的潛在性能問題即欲從劑型中遞送的液態(tài)活性劑制劑向包括在滲透裝置內(nèi)的可膨脹滲透組合物中遷移。
包括在根據(jù)本發(fā)明劑型的抗?jié)B透裝置內(nèi)的可膨脹滲透組合物可以使用任何物質(zhì)和方法來制備和形成以得到具有以下性能的組合物其能與包括在劑型內(nèi)的貯庫可操縱地連接，可以適于劑型的預(yù)期應(yīng)用，具有足夠的滲透壓以使水在期望的時(shí)間內(nèi)從作用環(huán)境中進(jìn)入，并能膨脹以產(chǎn)生隨著水進(jìn)入組合物而足以引起液態(tài)活性劑制劑從貯庫內(nèi)排出的力。包括在本發(fā)明抗?jié)B透裝置內(nèi)的可膨脹滲透組合物能用已知的物質(zhì)和方法制備，并且可以對(duì)其進(jìn)行配制以提供本身就具有滲透抵抗力或能產(chǎn)生滲透抵抗力的可膨脹滲透組合物。目前，包括在本發(fā)明抗?jié)B透裝置內(nèi)的可膨脹滲透組合物優(yōu)選形成片狀組合物，該組合物包括在與水或水性生物液體接觸后能溶脹或膨脹的親水性聚合物。
包括在本發(fā)明抗?jié)B透裝置內(nèi)的可膨脹滲透組合物可以還包括能提高可膨脹滲透組合物產(chǎn)生的滲透壓的滲透劑(osmagent)，給可膨脹滲透組合物提供穩(wěn)定性和均勻性的混懸劑，壓片潤滑劑，抗氧化劑，或無毒著色劑或染料。適于用在本發(fā)明抗?jié)B透的滲透裝置中的用于形成可膨脹滲透組合物的物質(zhì)和方法在以下文獻(xiàn)中有所教導(dǎo)例如美國專利6,174,547和6,245,357，以及專利公開號(hào)WO95/34285、US-2002-0071863 A1、US-2003-0232078 A1和US-2003-0918619 A1，在此將每篇文獻(xiàn)的內(nèi)容完全并入本文作為參考。
當(dāng)包括在本發(fā)明滲透裝置內(nèi)的可膨脹滲透組合物由片狀的親水性聚合物組合物形成時(shí)，可膨脹滲透組合物一般將需要進(jìn)一步的加工以便使可膨脹滲透組合物能抵抗液態(tài)活性劑制劑的滲透。例如，可以為可膨脹滲透組合物提供覆蓋可膨脹滲透組合物的至少一定面積的抗?jié)B透包衣，其中對(duì)包衣進(jìn)行配制以抵抗給定液態(tài)活性劑制劑的滲透。因此，如圖1所示，本發(fā)明抗?jié)B透裝置10的一個(gè)實(shí)施方案包括被抗?jié)B透包衣14覆蓋的可膨脹滲透組合物12。
用于形成包括在本發(fā)明抗?jié)B透的滲透裝置10內(nèi)的抗?jié)B透包衣14的物質(zhì)將隨可膨脹滲透組合物必須對(duì)其產(chǎn)生滲透抵抗力的液態(tài)活性劑制劑的性質(zhì)。特別地，為了使可膨脹滲透組合物12抵抗疏水性液態(tài)活性劑制劑的滲透，在可膨脹滲透組合物上提供的抗?jié)B透包衣14一般將是能基本上不讓疏水性液態(tài)活性劑制劑滲透的親水性包衣。或者，為了使可膨脹滲透組合物12抵抗親水性液態(tài)活性劑制劑的滲透，在可膨脹滲透組合物上提供的抗?jié)B透包衣14一般將是能基本上不讓親水性液態(tài)活性劑制劑滲透的疏水性包衣。本文使用的“基本上不讓滲透”指的是這樣的包衣組合物，其能充分不讓液態(tài)活性劑制劑滲透以使可膨脹滲透組合物能如本文所定義的那樣抵抗?jié)B透。然而在每個(gè)實(shí)例中，都對(duì)包括在本發(fā)明抗?jié)B透裝置10內(nèi)的抗?jié)B透包衣14進(jìn)行配制和配置以使得當(dāng)把抗?jié)B透裝置10置于劑型中時(shí)，包括在抗?jié)B透裝置10內(nèi)的可膨脹滲透組合物12能如所需要的那樣發(fā)揮作用。
抗?jié)B透包衣14可以使用各種不同的來自天然的或合成的物質(zhì)制備?？梢杂糜谥苽淇?jié)B透包衣14的基本上不讓疏水性液態(tài)活性劑制劑滲透的物質(zhì)的實(shí)例包括但不限于天然來源的動(dòng)物材料，例如白蛋白動(dòng)物膠、酪蛋白、蟲膠、蜂蠟，天然來源的植物材料，例如油、樹脂、蠟、橡膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、松香、香脂、巴西棕櫚蠟、亞麻子油，和來自植物的蛋白、淀粉和糊精，有機(jī)和無機(jī)材料，例如硅酸鹽、氧化鎂、磷酸鹽、鉛黃和含硫材料，合成的材料，例如合成高彈體、合成橡膠、丁基合成橡膠、聚異丁烯、聚丁二烯混合物、聚異戊二烯、氯丁橡膠、聚氨酯、硅酮、聚硫化物和聚烯烴，熱塑材料和纖維素衍生物，例如醋酸纖維素、醋酸-丁酸纖維素、癸酸纖維素、硝酸纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素，乙烯基聚合物例如聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚氯乙烯，聚酯材料例如聚酯、聚苯乙烯，和聚酰胺，聚丙烯酸酯材料例如甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯聚合物、氰基丙烯酸酯，聚醚材料例如聚羥基醚和聚酚醚，聚砜材料、熱固性氨基塑料例如尿素和三聚氰胺甲醛，環(huán)氧材料例如環(huán)氧聚酰胺、環(huán)氧瀝青、環(huán)氧聚硫化物和環(huán)氧尼龍，酚醛樹脂例如苯酚和間苯二酚甲醛、酚腈、酚氯丁橡膠和酚環(huán)氧物，聚芳族材料例如聚酰亞胺、聚苯并咪唑和聚亞苯基，和呋喃材料例如苯酚糠醛。優(yōu)選使用親水性聚合物材料例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羥乙基纖維素(HEC)來形成基本上不讓疏水性液態(tài)活性劑制劑滲透的抗?jié)B透包衣14?？捎糜谔峁┗旧喜蛔層H水性液態(tài)活性劑制劑滲透的抗?jié)B透包衣14的材料的實(shí)例包括但不限于乳膠材料。例如，獲自Colorcon，Inc.的Surelease乳膠材料，獲自BASF的KollicoatSR乳膠材料，EudragitSR和其它聚甲基丙烯酸酯乳膠材料能用于提供基本上不讓親水性液態(tài)活性劑制劑滲透的抗?jié)B透包衣14。
當(dāng)需要時(shí)，抗?jié)B透包衣14可以使用能提供所需包衣特性的物質(zhì)混合物來制備。例如，為了得到具有所希望的包衣特性的抗?jié)B透包衣14，就可能需要使用成膜物質(zhì)的混合物來制備包衣材料。此外，根據(jù)本發(fā)明的抗?jié)B透包衣14可以包括一種物質(zhì)，例如增塑劑，其能通過提供成膜物質(zhì)或成膜物質(zhì)的混合物來改進(jìn)包衣的性質(zhì)。特別地，當(dāng)使用HPMC來形成包括在本發(fā)明抗?jié)B透裝置內(nèi)的抗?jié)B透包衣14時(shí)，優(yōu)選使用增塑劑例如PEG 8000來制成HPMC包衣。重要的是，優(yōu)選對(duì)抗?jié)B透包衣14進(jìn)行配制，以使得抗?jié)B透包衣14的抗張強(qiáng)度能被隨著抗?jié)B透裝置14發(fā)揮作用和可膨脹滲透組合物12的膨脹而由可膨脹滲透組合物所產(chǎn)生的力所壓制。
如圖1所示，當(dāng)在可膨脹滲透組合物12上提供的抗?jié)B透包衣14能滲透水時(shí)，例如包括親水性聚合物或水溶性成分的包衣，抗?jié)B透包衣14就可以完全包封可膨脹滲透組合物12。對(duì)包封可膨脹滲透組合物12的抗?jié)B透包衣14進(jìn)行配制以呈現(xiàn)透水性，該透水性能以一種速度充分允許水進(jìn)入可膨脹滲透組合物12中，該速度能允許抗?jié)B透裝置10按所需要的那樣膨脹以提供活性劑制劑所希望的釋放速率。此外，如果需要的話，可以調(diào)節(jié)包封可膨脹滲透組合物12的抗?jié)B透包衣14的厚度和透水性以對(duì)引入了本發(fā)明抗?jié)B透裝置10的劑型的釋放特性提供進(jìn)一步的控制措施。例如，為了延緩液態(tài)活性劑制劑從劑型中遞送，其中劑型引入了抗?jié)B透裝置10，該裝置具有包封可膨脹滲透組合物12并且能透過水的抗?jié)B透包衣14，就可以增加抗?jié)B透包衣14的厚度直至達(dá)到所希望的延緩。
然而，如圖2所示，包括在本發(fā)明抗?jié)B透裝置10內(nèi)的抗?jié)B透包衣14不需要完全包封可膨脹的滲透組合物12。事實(shí)上，當(dāng)包括在本發(fā)明抗?jié)B透裝置10內(nèi)的抗?jié)B透包衣14不滲透水時(shí)或不能充分滲透水以使抗?jié)B透裝置10不能如所期望的那樣發(fā)揮作用時(shí)，就將抗?jié)B透包衣14配置成以下形式抗?jié)B透包衣14不包封可膨脹滲透組合物12。照此，水能以一種速率通過可膨脹滲透組合物12而被攝取，該速率能使抗?jié)B透裝置10如所期望的那樣而發(fā)揮作用。
在一些實(shí)例中，本發(fā)明抗?jié)B透裝置10的抗?jié)B透性可以不需要在抗?jié)B透裝置10內(nèi)包括額外的阻擋層。當(dāng)是這種情況時(shí)，本發(fā)明的抗?jié)B透裝置10就不僅能保持裝置的功能，而且還能提高引入了裝置的劑型的載藥量，因?yàn)榘ㄔ趧┬蛢?nèi)的液態(tài)活性劑型的量能通過阻擋層通常占有的體積量而增加。
然而，根據(jù)本發(fā)明的抗?jié)B透裝置10也可以包括阻擋層16，如圖3至圖8所示。當(dāng)抗?jié)B透裝置10與控釋劑型聯(lián)合時(shí)，就可以使用阻擋層16來進(jìn)一步降低或防止包括在劑型內(nèi)的活性劑制劑與包括在抗?jié)B透裝置10內(nèi)的可膨脹滲透組合物12混合，特別是在將劑型給予到使用化境中以及抗?jié)B透裝置10在劑型內(nèi)發(fā)揮作用后。因此，盡管阻擋層16不是必須的，但是在本發(fā)明抗?jié)B透裝置10內(nèi)使用阻擋層16能在抗?jié)B透裝置10停止發(fā)揮作用后或已經(jīng)填滿包括在劑型內(nèi)的貯庫內(nèi)部后，進(jìn)一步降低劑型內(nèi)殘留的剩余活性劑的量。阻擋層16也能提高一致性，有了它，可膨脹滲透組合物12的驅(qū)動(dòng)力就能將活性劑制劑轉(zhuǎn)移以從劑型中遞送。
將包括在本發(fā)明抗?jié)B透的滲透裝置10內(nèi)的阻擋層16配制成基本上不滲透液態(tài)組合物的組合物。適于形成用在本發(fā)明抗?jié)B透裝置10中的阻擋層16的物質(zhì)包括但不限于聚合組合物、高密度聚乙烯、蠟、橡膠、苯乙烯丁二烯、磷酸鈣、聚硅氧烷、尼龍、Teflon、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、鹵代聚合物、微晶高乙酰化纖維素混合物或高分子量的液態(tài)不可滲透聚合物。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的抗?jié)B透裝置10包括阻擋層16和抗?jié)B透包衣14時(shí)，阻擋層16可以位于抗?jié)B透包衣14內(nèi)，如圖3和圖4所示的那樣，或在抗?jié)B透包衣14的外表面上，如圖5和圖6所示的那樣。制備根據(jù)本發(fā)明的抗?jié)B透裝置10，其中裝置具有直接與可膨脹滲透組合物12接觸并且位于抗?jié)B透包衣14內(nèi)部的阻擋層16，能允許可膨脹滲透組合物12和阻擋層16形成片狀、雙層組合物，然后用抗?jié)B透包衣14對(duì)其進(jìn)行包衣。在例如專利公開號(hào)WO 95/34285、US-2003-0232078A1和US-2003-0198619 A1中教導(dǎo)了適于生成雙層片的材料和方法，其中雙層片包括可膨脹滲透組合物12和阻擋層16，在此將每篇文獻(xiàn)的內(nèi)容完全并入本文作為參考。
能使用任何適宜的方法將位于抗?jié)B透裝置10外表面上的阻擋層16置于抗?jié)B透包衣14的外表面上，其中裝置包括抗?jié)B透包衣14。例如，阻擋層16可以通過例如適宜的壓片技術(shù)而形成所期望的那樣，然后使用任何適宜的粘合材料或技術(shù)將其粘附到抗?jié)B透包衣14的外表面?；蛘呤?，位于抗?jié)B透包衣14外表面的阻擋層16直到裝置在劑型的內(nèi)部時(shí)才需要被粘附或形成抗?jié)B透裝置10的一部分，此時(shí)就可以對(duì)劑型進(jìn)行裝配，以使抗?jié)B透裝置10包括與抗?jié)B透包衣14接觸的阻擋層并置于藥物制劑和可膨脹滲透組合物12之間，其中可膨脹的滲透組合物包括在抗?jié)B透裝置10內(nèi)。
包括在本發(fā)明抗?jié)B透裝置10內(nèi)的抗?jié)B透包衣14能使用任何方法生成，所述方法能提供位于可膨脹滲透組合物12上的具有預(yù)期結(jié)構(gòu)和厚度的抗?jié)B透包衣，其中可膨脹的滲透組合物包括在抗?jié)B透裝置10內(nèi)。例如，可以使用本領(lǐng)域已知的噴霧包衣或浸漬包衣技術(shù)將抗?jié)B透包衣14置于可膨脹滲透組合物12上。或者是，可以使用收縮性薄膜包裝處理將抗?jié)B透包衣14置于可膨脹滲透組合物上，其中所述處理包括用例如形狀記憶型聚合物材料包衣可膨脹滲透組合物，并對(duì)聚合物材料進(jìn)行處理以收縮成合適的大小并形成抗?jié)B透包衣14。
本發(fā)明還包括能提供液態(tài)活性劑制劑的控制釋放的劑型。根據(jù)本發(fā)明的劑型包括貯庫，包括在貯庫內(nèi)的液態(tài)活性劑制劑，根據(jù)本發(fā)明的抗?jié)B透裝置和出孔。將抗?jié)B透裝置置于劑型內(nèi)，這樣隨著裝置發(fā)揮作用，包括在抗?jié)B透裝置內(nèi)的可膨脹滲透組合物就能膨脹到貯庫內(nèi)并在貯庫中通過出孔而排出液態(tài)活性劑。根據(jù)本發(fā)明的劑型也能被配置成以下形式在將劑型給予到作用環(huán)境中后，水以受控的速率通過包括在抗?jié)B透裝置內(nèi)的可膨脹滲透組合物而被攝入，以使抗?jié)B透裝置受控地膨脹?？?jié)B透裝置的受控膨脹反過來使液態(tài)活性劑制劑從劑型中受控地排出或釋放。
圖1至圖8說明了本發(fā)明劑型的不同實(shí)施方案。圖1至圖8中說明的劑型20的每個(gè)實(shí)施方案都包括抗?jié)B透裝置10，其能通過用抗?jié)B透包衣14包衣可膨脹滲透組合物12來抵抗液態(tài)活性劑制劑的滲透。如圖1至圖7所示，本發(fā)明的劑型20優(yōu)選被配置成以下形式抗?jié)B透的滲透裝置10僅部分位于貯庫22內(nèi)。在附圖所說明的實(shí)施方案中，劑型10還包括速率控制膜24，其在使用時(shí)能控制水進(jìn)入到可膨脹滲透組合物12中的速率，其中可膨脹的組合物包括在抗?jié)B透裝置10內(nèi)。因此，包括在圖1至圖8所說明實(shí)施方案中的速率控制膜24能有助于抗?jié)B透裝置10受控地膨脹到貯庫22中，這致使液態(tài)活性劑制劑26以受控的速率通過出孔而被排出。
包括在本發(fā)明劑型20內(nèi)的貯庫22能形成包含預(yù)期量液態(tài)活性劑制劑的形式，并能如所期望的那樣被制成可適應(yīng)本發(fā)明控釋劑型20的一個(gè)或多個(gè)成分的形式。例如，貯庫22能被制成以下形式其具有包括開口40的第一終端32，開口具有一定的大小和形狀以適應(yīng)抗?jié)B透裝置10。此外，雖然本發(fā)明劑型10的貯庫22可以被制成一般的長方形，但是根據(jù)本發(fā)明的劑型20卻不限于此，并且可以被制成包括貯庫22的形式，其具有所期望的大小和形狀以適合特定的劑型或活性劑的給藥應(yīng)用。
盡管貯庫可以被制成完全包裹抗?jié)B透的滲透裝置10的膠囊形式，如圖8所示的那樣，但是優(yōu)選的是本發(fā)明的劑型20包括不完全包封抗?jié)B透裝置10的貯庫22。將劑型20設(shè)計(jì)成貯庫22完全包封抗?jié)B透裝置10的形式能使劑型簡(jiǎn)化并改善劑型的長期結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。用在抗?jié)B透的滲透裝置內(nèi)的具有高水平滲透活性的可膨脹滲透組合物可以使形成膠囊或貯庫的包封抗?jié)B透裝置的材料脫水到以下程度在給藥前，膠囊或貯庫材料就變得易碎且開裂，或者有其它結(jié)構(gòu)方面的危害。圖1至圖7所示劑型的設(shè)計(jì)能使形成貯庫的材料和包括在抗?jié)B透裝置10內(nèi)的可膨脹滲透組合物12間的任何相互作用最小化或完全避免，直至劑型被給予并且開始工作后。照此，據(jù)信圖1至圖7所示的設(shè)計(jì)不僅能簡(jiǎn)化根據(jù)本發(fā)明劑型20的設(shè)計(jì)，而且還能改善劑型20隨時(shí)間推移的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。
對(duì)根據(jù)本發(fā)明的劑型20進(jìn)行設(shè)計(jì)以包括不完全包封抗?jié)B透裝置10的貯庫22，也能有助于不透水貯庫材料的使用，當(dāng)需要的時(shí)侯。本發(fā)明抗?jié)B透裝置10的固有功能取決于從作用環(huán)境中進(jìn)入的水流量，如果貯庫22是由不透水材料形成的，并且被配置成貯庫22完全包封抗?jié)B透裝置10的形式，那么抗?jié)B透裝置10就不能如所期望的那樣發(fā)揮作用以使液態(tài)活性劑制劑受控地釋放。
包括在本發(fā)明口服劑型10內(nèi)的貯庫22可以由各種物質(zhì)形成。能與預(yù)期的液態(tài)活性劑制劑相容，能形成具有預(yù)期形狀和大小的貯庫，能適于用在口服劑型中，并且能抵抗預(yù)期的貯存條件和操作壓力的任何物質(zhì)都能用于提供包括在根據(jù)本發(fā)明劑型20內(nèi)的貯庫22。貯庫可以由透水或不透水材料制成，這取決于包括在劑型20內(nèi)的液態(tài)活性劑制劑和劑型20的預(yù)期性能特征。用在根據(jù)本發(fā)明劑型中的貯庫22可以用任何適宜的方法制備。物質(zhì)和方法的實(shí)例，例如適宜的浸漬包衣和注入塑型技術(shù)，記載于以下文獻(xiàn)中例如美國專利6,183,466、6,174,547、6,153,678、5,830,502和5,614,578、專利公開號(hào)WO 95/34285、US-2002-0071863A1、US 2004 0058000A1、US-2003-0232078A1和US-2003-0198619A1，在此將每篇文獻(xiàn)的內(nèi)容完全并入作為參考。
可用于形成包括在本發(fā)明劑型20內(nèi)的貯庫22的透水材料包括一般用于制備口服給予、填充了液體的膠囊的物質(zhì)。例如，包括在本發(fā)明劑型20內(nèi)的透水貯庫22可以使用親水性聚合物或親水性明膠物質(zhì)來形成，例如通常用于形成口服給藥的膠囊的親水性明膠物質(zhì)。親水性聚合物材料，包括纖維質(zhì)材料，提供了用于形成本發(fā)明劑型20的貯庫22的首選透水材料。相對(duì)于制備劑型一般使用的明膠材料而言，水溶性聚合物對(duì)水份損失更加不敏感，而且對(duì)水含量的變化也不敏感。結(jié)果是，使用親水性聚合物材料形成的貯庫22一般能在包括于本發(fā)明劑型20內(nèi)的液態(tài)活性劑制劑26和抗?jié)B透裝置10暴露后更好地保持其結(jié)構(gòu)完整性。此外，因?yàn)橛H水性聚合物材料一般對(duì)水份損失較不敏感，所以用親水性聚合物制備的貯庫22能使較少的水從形成貯庫22本身的材料內(nèi)進(jìn)入到液態(tài)活性劑制劑中。
當(dāng)本發(fā)明劑型20的貯庫22由透水材料形成時(shí)，優(yōu)選的是，透水材料由親水性聚合物材料形成。明膠材料的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，例如生成用于遞送液態(tài)制劑的膠囊所一般使用的明膠材料，對(duì)水合的變化較敏感。特別的是，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如果含水量下降到約8％，那么一般的明膠材料就會(huì)變得易碎且可能破裂。然而，如果一般明膠材料的含水量超過約13％，那么該材料就會(huì)變得過軟和發(fā)粘并需要進(jìn)一步的處理步驟，這種必須的處理步驟能提供具有一個(gè)或多個(gè)預(yù)期包衣或底衣(subcoats)的貯庫。這種對(duì)水含量的敏感性是有問題的，因?yàn)橐簯B(tài)活性劑制劑26和包括在抗?jié)B透的滲透裝置10內(nèi)的可膨脹滲透組合物12能具有相對(duì)高的滲透活性，這能使水遷移出明膠材料而達(dá)到以下程度材料變得易碎、破裂或呈現(xiàn)出結(jié)構(gòu)上的不適宜性。因此，即使明膠材料可以用于提供本發(fā)明劑型20的貯庫22，但是這種材料卻不是目前所優(yōu)選的，特別是當(dāng)包括在劑型內(nèi)的液態(tài)活性劑制劑26具有較高的滲透活性且期望劑型具有延長的貯存期時(shí)。
可以用作包括在多層貯庫22內(nèi)的透水材料的親水性聚合物材料包括但不限于多糖物質(zhì)例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚(乙烯醇-共-乙二醇)和其它的水溶性聚合物。盡管包括在本發(fā)明劑型20的貯庫22內(nèi)的透水材料可以使用單一的聚合物材料來制備，但是也可以使用多于一種聚合物的混合物來制備透水材料。目前，由于用于口服給予液態(tài)活性劑制劑的HPMC膠囊在商業(yè)上可以獲得，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可使用由HPMC形成的囊體來提供具有適宜性能特征的貯庫22，因此包括在本發(fā)明劑型20的貯庫22內(nèi)的透水材料優(yōu)選使用HPMC物質(zhì)形成。
當(dāng)貯庫22是由不透水材料形成時(shí)，貯庫22能使用單一的物質(zhì)或組合的物質(zhì)來制備。用于生成貯庫22的物質(zhì)不需要完全不滲透水，其中貯庫適于用在根據(jù)本發(fā)明的劑型20中并且根據(jù)本發(fā)明是不透水的。本文使用的術(shù)語“不滲透”指的是由一種材料形成的貯庫，該材料具有小于約10-4(mil-cm/atm-hr)的水流量。當(dāng)包括在本發(fā)明劑型內(nèi)的貯庫22是由不透水材料形成時(shí)，材料的不透水性就能降低或防止水從外環(huán)境中通過貯庫進(jìn)入到液態(tài)活性劑制劑內(nèi)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，適于用在根據(jù)本發(fā)明劑型20中的不透水貯庫22由單層不透水的材料形成。適于形成這種貯庫22的材料包括但不限于不透水的聚合物材料。當(dāng)使用單層的不透水材料形成貯庫22時(shí)，聚合物優(yōu)選合成樹脂或合成樹脂的組合?？梢杂糜谛纬少A庫22的不透水合成樹脂的實(shí)例包括例如線性縮聚樹脂、濃縮聚合的樹脂、添加聚合的樹脂、鄰苯二甲酸酐的樹脂、聚乙烯樹脂例如聚乙烯、聚丙烯及其共聚物、甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯聚合物樹脂、聚己酸內(nèi)酯和聚己酸內(nèi)酯與二丙交酯、二乙交酯、戊內(nèi)酯或癸內(nèi)酯的共聚物?？梢赃x擇不同的不滲透聚合物材料和不同的不滲透聚合物材料的組合來提供具有預(yù)期的滲透性、相容性和穩(wěn)定性的貯庫22。不透水貯庫可以使用例如本領(lǐng)域已知的包衣或成型技術(shù)來形成，例如以下文獻(xiàn)記載的那些技術(shù)美國專利6,183,466、6,153,678、5,830,502和5,614,578以及美國專利公開號(hào)US-2004-0058000A1。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括在根據(jù)本發(fā)明劑型20內(nèi)的不透水貯庫22能包括兩個(gè)或多個(gè)不同的材料層。例如，如圖7所示，本發(fā)明劑型20的貯庫22能包括被不透水底衣52包裹的透水材料50。透水材料50可以由親水性物質(zhì)或其它能透水的物質(zhì)形成，例如本文已經(jīng)描述過的親水性聚合物和明膠材料。包括在根據(jù)本發(fā)明劑型20的不透水貯庫22內(nèi)的透水材料50也能由透水和不透水材料的組合形成。包括在這種貯庫22內(nèi)的透水材料可以由已知的方法制備并形成，例如本文記載過的用于由親水性聚合物或明膠材料形成透水貯庫22的技術(shù)。包括在根據(jù)本發(fā)明劑型20的貯庫22內(nèi)的不透水底衣16能使用任何適宜的不透水材料來形成，其能包裹或位于透水材料50上。然而，乳膠材料，例如獲自Colorcon，Inc.的Surelease乳膠材料，獲自BASF的KollicoatSR乳膠材料，EudragitSR和其它聚甲基丙烯酸酯乳膠材料，是優(yōu)選用于形成不透水底衣16的材料?？梢允褂萌魏芜m宜的包衣或成層技術(shù)將不透水底衣52置于透水材料50上，其中透水材料包括在根據(jù)本發(fā)明劑型的不透水貯庫22內(nèi)。適于提供不透水底衣52的包衣方法記載于例如美國專利公開號(hào)US-2004-0058000A1中。
包括在本發(fā)明劑型20上的速率控制膜24能允許水或水性液體以受控的速率進(jìn)入抗?jié)B透的滲透裝置內(nèi)，并籍此有助于抗?jié)B透裝置10的受控膨脹。包括在根據(jù)本發(fā)明劑型20內(nèi)的速率控制膜24在預(yù)期的作用環(huán)境中是無毒的并能在劑型20的使用期間保持其物理和化學(xué)的完整性。調(diào)節(jié)速率控制膜24的厚度或化學(xué)組成能控制在給予劑型20后包括在抗?jié)B透裝置10內(nèi)的可膨脹滲透組合物12的膨脹速率。因此，包括在本發(fā)明口服劑型10內(nèi)的速率控制膜24能控制根據(jù)本發(fā)明的劑型20所能達(dá)到的釋放速率或釋放速率曲線。
用在本發(fā)明劑型10內(nèi)的速率控制膜24可以使用任何能透水的，基本上不滲透活性劑的，藥學(xué)上可接受的并且與本發(fā)明劑型的其它成分相容的材料制成。通常，速率控制膜24將能使用包括半透聚合物、半透均聚物、半透共聚物和半透三聚物在內(nèi)的材料形成半透膜。半透聚合物是本領(lǐng)域已知的，如美國專利號(hào)4,077,407所例舉的，在此將其并入本文作為參考，它們能通過由Interscience Publishers，Inc.，New York出版的Encyclopedia of Polymer Science and Technology，第3卷，第325到354，1964所記載的方法制備。包括在本發(fā)明劑型10內(nèi)的速率控制膜24還包括給速率控制膜24提供彈性和延展性的增塑劑，或幫助調(diào)節(jié)流體的滲透性或通過速率控制膜24的流量的流量調(diào)節(jié)劑例如流量增加或流量降低劑。
包括在根據(jù)本發(fā)明劑型20內(nèi)的速率控制膜24至少位于包括在根據(jù)本發(fā)明劑型20內(nèi)的貯庫22或抗?jié)B透裝置10所處的部分。當(dāng)劑型包括包封了抗?jié)B透裝置的貯庫22時(shí)，如圖8所示，速率控制膜24就至少位于貯庫所處的部分，其以在給予劑型20后使得抗?jié)B透裝置10能受控地進(jìn)行水合的方式而被提供于貯庫上。當(dāng)本發(fā)明的劑型20被配置成以下形式時(shí)，即抗?jié)B透裝置10僅部分嵌入貯庫22中并且沒有完全包封貯庫22，包括在劑型中的速率控制膜24就至少位于抗?jié)B透裝置10所處的部分，其中裝置沒有在貯庫22內(nèi)被包封。然而，如圖1至圖7所示，包括在本發(fā)明劑型10內(nèi)的速率控制膜24也能位于貯庫22和抗?jié)B透裝置10的暴露部分上。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的劑型20包括能透水的貯庫22時(shí)，包括在劑型20內(nèi)的控制膜24就優(yōu)選覆蓋貯庫22和抗?jié)B透的滲透裝置10的任何暴露部分。
提供適于用在根據(jù)本發(fā)明劑型20內(nèi)的速率控制膜24的方法是本領(lǐng)域已知的，并且包括任何適宜的包衣技術(shù)，例如適宜的浸漬包衣或噴霧包衣法。記載了適于制備適合用在本發(fā)明口服劑型20內(nèi)的速率控制膜的材料和方法的其它文獻(xiàn)包括，例如美國專利6,174,547和6,245,357以及專利公開號(hào)WO 95/34285、US-2002-0071863 A1、US-2003-0232078 A1和US-2003-0198619 A1，在此將其內(nèi)容完全并入本文作為參考。
本發(fā)明的劑型20可以包括任何所希望的液態(tài)活性劑制劑26。如本文所用的那樣，表述“活性劑”包括任何能被給予以對(duì)受治者提供有益效果的藥物、治療化合物或組合物。本文使用的表述“液態(tài)活性劑制劑”意旨包含活性劑并且能從本發(fā)明的劑型20流入作用環(huán)境中的制劑。適于用在本發(fā)明劑型中的液態(tài)活性劑制劑26可以是純的液態(tài)活性劑或存在活性劑的溶液、混懸液、膏劑、乳劑、自乳化組合物、脂質(zhì)體組合物或其它流動(dòng)劑型。液態(tài)活性劑制劑26在低于預(yù)期作用環(huán)境的溫度下如預(yù)期動(dòng)物或人受試者的體溫下可以是固態(tài)的或不流動(dòng)的，但是這種制劑應(yīng)該至少在將劑型給予到作用環(huán)境中后能變得易流動(dòng)。粘合劑、抗氧化劑、藥學(xué)上可接受的載體、滲透促進(jìn)劑等可以添加到液態(tài)活性劑制劑26中的活性劑內(nèi)，液態(tài)活性劑制劑26可以包括表面活性劑或表面活性劑的混合物。美國專利6,174,547和6,245,357以及專利公開號(hào)WO 95/34285、US-2002-0071863A1、US-2003-0232078A1和US-2003-0198619A1詳細(xì)例舉了可用于形成適于用在本發(fā)明劑型內(nèi)的液態(tài)活性劑制劑的藥物、載體和其它成分，在此將其完全并入本文作為參考。
包括在本發(fā)明劑型20內(nèi)的出孔28具體可以為適于釋放液態(tài)活性劑制劑26的各種不同結(jié)構(gòu)中的一種。例如，如附圖所示，包括在根據(jù)本發(fā)明劑型20內(nèi)的出孔28可以僅包括穿透速率控制膜24所形成的孔30或穿透劑型10的速率控制膜24和不透水底衣16而形成的孔30，其中劑型包括由多個(gè)材料層形成的貯庫22。由孔30形成的出孔28可以由任何適宜的方法形成，例如通過適宜的機(jī)械或激光鉆孔技術(shù)形成。
盡管圖1至圖8所示的孔30沒有完全穿透包括在劑型20內(nèi)的貯庫22，但是孔30能在將劑型置于預(yù)期的作用環(huán)境中或在預(yù)期的作用環(huán)境中開始運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)形成。特別地，當(dāng)本發(fā)明的劑型20包括由單層不透水材料形成的貯庫22時(shí)，形成于速率控制膜24上的孔30就能產(chǎn)生轉(zhuǎn)換點(diǎn)，在此時(shí)形成貯庫22的材料就能隨著包括在劑型10內(nèi)的可膨脹滲透組合物18開始發(fā)揮作用并且對(duì)貯庫22內(nèi)的液體施壓而被損害?；蛘呤?，當(dāng)本發(fā)明的劑型10包括透水材料并且孔30使這種材料暴露在作用環(huán)境中時(shí)，存在于作用環(huán)境中的水就能削弱或溶解貯庫20的暴露部分，這就使包括在貯庫22內(nèi)的液態(tài)活性劑制劑26隨抗?jié)B透裝置10的膨脹和逆著液態(tài)活性劑制劑26發(fā)揮作用而被排出。
然而，本發(fā)明的劑型不限于由孔30形成的出孔。當(dāng)需要的時(shí)候，出孔可以包括完全穿透速率控制膜和貯庫的孔。此外，機(jī)械或激光鉆孔技術(shù)可以用于生成這種出孔。然而，當(dāng)本發(fā)明劑型的出孔是穿過貯庫而形成時(shí)，就需要加封出孔的密封物。若干方法中的任何一種都可用于形成這種密封物。例如，形成或位于出孔內(nèi)的密封物可以包括覆蓋出孔并位于劑型外表面部分的材料層，或者密封物可以包括阻塞物，例如塞子、軟木塞或不滲透的塞子，或是易蝕的成分，例如明膠塞或加壓的葡萄糖塞。不管其具體形式如何，密封物都將包含不滲透液態(tài)活性劑制劑的材料，至少在給予劑型后是這樣。還未提及的適宜密封材料包括高密度的聚烯烴、鋁化的聚乙烯、橡膠、硅、尼龍、合成的氟Teflon、氯化烴聚烯烴和氟化的乙烯聚合物。
包括在本發(fā)明劑型內(nèi)的出孔還可以包括不止一個(gè)孔，當(dāng)需要的時(shí)候，出孔可以包括例如多孔成分、多孔遮蓋物(overlay)、多孔插入物、空心纖維、毛細(xì)管、多微孔插入物或多微孔遮蓋物。此外，不管所提供出孔的特定結(jié)構(gòu)如何，本發(fā)明的控釋劑型都能被制成具有兩個(gè)或多個(gè)出孔的形式，以用來在使用期間遞送活性劑制劑。對(duì)適于用在控釋劑型中的出孔的描述已被公開于例如已經(jīng)被本文參考的那些專利和專利公開文件以及美國專利號(hào)3,845,770、3,916,899和4,200,098中，在此將其完全并入本文作為參考。
盡管由孔30形成的出孔僅是用在本發(fā)明劑型20中的各種不同出孔中的一種，但是如圖解實(shí)施方案所示而形成的出孔28是人們所希望的，因?yàn)樗鼈冊(cè)趧┬?0被施用前不需要貯庫22完全滲透。這種設(shè)計(jì)能降低在給予劑型10以前，液態(tài)活性劑制劑從劑型20中滲漏的可能性。此外，如圖1至圖8所示，包括在出孔28內(nèi)的孔30能用已知的機(jī)械或激光鉆孔技術(shù)來簡(jiǎn)單地形成。
不管其精確結(jié)構(gòu)如何，根據(jù)本發(fā)明劑型的設(shè)計(jì)都提供了這樣一種劑型，其不僅能控制釋放液態(tài)活性劑制劑，而且還能隨時(shí)間的推移更好地保護(hù)包括在劑型內(nèi)的滲透裝置的釋放速率功能并降低在給予劑型前貯庫內(nèi)形成空體積的可能性。這種性能歸功于本發(fā)明劑型的設(shè)計(jì)，特別是包括在本發(fā)明劑型內(nèi)的抗?jié)B透裝置。根據(jù)本發(fā)明的劑型可以被設(shè)計(jì)成結(jié)合任何根據(jù)本發(fā)明的抗?jié)B透裝置實(shí)施方案的形式，在每個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型都被配置成以下形式其能降低或消除包括在劑型內(nèi)的液態(tài)活性劑制劑與包括在抗?jié)B透裝置內(nèi)的可膨脹滲透組合物直接接觸的可能性。
本發(fā)明還包括制備能提供液態(tài)活性劑制劑的控制釋放的劑型的方法。在每個(gè)實(shí)施方案中，用于制備控釋劑型的本發(fā)明方法都包括提供抗?jié)B透裝置，貯庫和液態(tài)活性劑制劑，將液態(tài)活性劑制劑裝入貯庫內(nèi)，和可操縱地連接抗?jié)B透裝置、貯庫和液態(tài)活性劑制劑，使得隨抗?jié)B透裝置的運(yùn)轉(zhuǎn)，液態(tài)活性劑制劑能從貯庫中被排出。根據(jù)本發(fā)明任何抗?jié)B透裝置的實(shí)施方案都可以用在制備控釋劑型的方法中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，制備根據(jù)本發(fā)明劑型的方法包括提供貯庫、液態(tài)活性劑制劑和根據(jù)本發(fā)明的抗?jié)B透裝置，其中裝置包括被抗?jié)B透包衣包裹的可膨脹滲透組合物。貯庫中裝有液態(tài)活性劑制劑，抗?jié)B透裝置通過使用任何適宜的方法被部分嵌入到貯庫內(nèi)，方法有例如能控制插入深度或控制插入力度的插入器。將液態(tài)活性劑制劑裝入貯庫后，當(dāng)抗?jié)B透裝置位于貯庫內(nèi)時(shí)，優(yōu)選的是使用能控制插入力度的插入器將抗?jié)B透裝置插入到貯庫內(nèi)，在液態(tài)活性劑制劑被裝入到貯庫后，抗?jié)B透裝置位于貯庫內(nèi)時(shí)，優(yōu)選能控制插入深度的插入器。
在本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，劑型通過以下步驟制備提供貯庫、液態(tài)活性劑制劑和根據(jù)本發(fā)明的抗?jié)B透裝置，其中裝置包括由可膨脹滲透組合物和阻擋層形成的雙層組合物。這種雙層組合物可以是雙層片狀組合物。當(dāng)這種抗?jié)B透裝置是由根據(jù)本發(fā)明的方法而提供時(shí)，本發(fā)明的方法包括以下步驟對(duì)抗?jié)B透裝置進(jìn)行定向以使包括在抗?jié)B透裝置內(nèi)的阻擋層在最終的劑型內(nèi)位于液態(tài)活性劑制劑和可膨脹滲透組合物之間。此外，抗?jié)B透裝置優(yōu)選僅部分嵌入貯庫內(nèi)，可以使用任何適宜的方法將抗?jié)B透裝置嵌入到貯庫內(nèi)，例如能控制嵌入深度或控制嵌入力度的插入器。
在制備根據(jù)本發(fā)明劑型的方法中所提供的貯庫可以是根據(jù)已經(jīng)在本文描述過的不透水貯庫或透水貯庫。然而，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的方法包括提供不透水的貯庫時(shí)，其中貯庫由包裹了不透水底衣的透水材料形成，在形成不透水底衣后，抗?jié)B透裝置就優(yōu)選位于貯庫內(nèi)。這樣做一般易于在包括于貯庫內(nèi)的透水材料上形成不透水底衣。
本發(fā)明的方法還包括形成速率控制膜。速率控制膜可以使用已經(jīng)記載的方法和材料形成，在本發(fā)明的方法中，速率控制膜在抗?jié)B透裝置和貯庫已經(jīng)被連接后形成。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，制備根據(jù)本發(fā)明劑型的方法包括提供貯庫，提供抗?jié)B透裝置，將抗?jié)B透裝置至少部分嵌入到貯庫內(nèi)，和至少在貯庫部分或抗?jié)B透裝置部分形成速率控制膜，這樣，在給予到作用環(huán)境中后，抗?jié)B透裝置就能以受控的速率膨脹。當(dāng)本發(fā)明方法所提供的貯庫完全包封抗?jié)B透的滲透裝置時(shí)，提供速率控制膜的步驟就包括至少在貯庫部分提供速率控制膜。然而，當(dāng)本發(fā)明的方法包括提供沒有包封抗?jié)B透裝置的貯庫和將抗?jié)B透插入到貯庫中以使抗?jié)B透貯庫的一部分暴露時(shí)，提供速率控制膜的步驟就包括至少在抗?jié)B透裝置的暴露部分提供速率控制膜。當(dāng)然，根據(jù)本發(fā)明制備劑型的方法，提供速率控制膜還可以包括提供基本上覆蓋貯庫外表面或覆蓋抗?jié)B透暴露部分和貯庫幾乎所有外表面的速率控制膜。
根據(jù)本發(fā)明用于形成劑型的方法還包括提供出孔。提供出孔的步驟可以包括生成孔，或提供其它適宜的裝置或結(jié)構(gòu)，其能便于液態(tài)活性劑制劑從包括在劑型內(nèi)的貯庫中隨抗?jié)B透裝置在作用環(huán)境中發(fā)揮作用而排出。取決于所形成出孔的類型，可以在將液態(tài)活性劑制劑裝入到貯庫之前或之后提供出孔。例如，當(dāng)出孔包括穿過貯庫而形成的孔和密封孔的塞子或遮蓋物時(shí)，該出孔優(yōu)選在出孔形成后形成。然而，當(dāng)出孔包括不完全穿透貯庫的孔時(shí)，出孔優(yōu)選在將液態(tài)活性劑制劑裝入貯庫后形成。
在每個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明用于制備控釋劑型的方法都能有助于這樣一種劑型的制備，其能控制釋放液態(tài)活性劑制劑并在釋放速率功能方面能改進(jìn)長期穩(wěn)定性并能降低隨時(shí)間的推移形成而空體積的趨勢(shì)。提供根據(jù)本發(fā)明的抗?jié)B透裝置，尤其能制備控釋的液態(tài)活性劑劑型，其中液態(tài)活性劑制劑向包括在抗?jié)B透裝置內(nèi)的可膨脹滲透組合物中的遷移被降低或完全消除了。因此，用于制備劑型的本發(fā)明方法能有助于制備一種控制釋放液態(tài)活性劑的劑型，其受潛在的釋放速率易變性的影響相對(duì)較小并防止空體積形成，而易變性和空體積形成則是通過以下方法制得的劑型所具有的，該方法不要求使用根據(jù)本發(fā)明的抗?jié)B透裝置。
實(shí)施例以下提供的實(shí)施例是說明性的并絕非是對(duì)所主張的發(fā)明進(jìn)行限制。
實(shí)施例1制備根據(jù)本發(fā)明的示例性抗?jié)B透的滲透裝置。該示例性的抗?jié)B透的滲透裝置包括可膨脹滲透組合物和與之一起形成雙層片的阻擋層。該可膨脹滲透組合物通過使用標(biāo)準(zhǔn)的NaCMC組合物來形成，阻擋層通過使用Kollidon SR來形成。該雙層片包括280mg的NaCMC可膨脹滲透組合物和80mg的Kollidon阻擋層組合物。為了使該雙層片不讓疏水性液態(tài)活性劑制劑滲透并能完成該示例性抗?jié)B透裝置的制備，我們用由HPMC形成的抗?jié)B透包衣對(duì)包括可膨脹滲透組合物和阻擋層的雙層片進(jìn)行包裹。Aeromatic包衣機(jī)用于在表1所述的包衣條件下于雙層片上提供HPMC 6cps和PEG 8000(90/10w/w比例)的7％含水分散物。
實(shí)施例2
為了對(duì)示例性抗?jié)B透裝置攝取的疏水性液態(tài)活性劑制劑進(jìn)行定量，我們?cè)诹鶄€(gè)示例性裝置中加入入四種不同的液態(tài)制劑中，它們是類似的藥物制劑(Cremaphor EL、Cremaphor EL/Myvacet 50/50、Cremaphor EL/癸酸75/25和CremaphorEL/癸酸50/50)。在加入到液態(tài)制劑后的1小時(shí)和約50小時(shí)時(shí)測(cè)定每個(gè)裝置增加的重量。
示例性抗?jié)B透裝置吸收的液態(tài)制劑量能通過浸漬在四個(gè)藥物制劑中的每一個(gè)之前稱量每個(gè)裝置的重量來測(cè)定。在1小時(shí)時(shí)從液態(tài)制劑中除去裝置，進(jìn)行第二次稱量以確定從液態(tài)制劑中吸收獲得的任何重量含量，然后再次浸入到液態(tài)制劑中。約50小時(shí)后，再次從液態(tài)制劑中移去裝置，并進(jìn)行第三次稱量以再次確定從液態(tài)活性劑制劑中吸收獲得的重量含量。在每次從液態(tài)制劑中移去裝置以進(jìn)行稱量時(shí)，都在稱量前用Kimwipe對(duì)裝置進(jìn)行徹底的擦拭。1小時(shí)時(shí)的重量增量提供了一種用于任何由于假象例如表面糙度而產(chǎn)生的重量增量的基線，這種假象歸咎于藥物制劑在裝置表面的聚集，而不是滲透。
為了評(píng)價(jià)示例性抗?jié)B透裝置所提供的滲透性能，也可以制備不包括抗?jié)B透包衣(“未包衣的裝置”)的滲透裝置并浸漬在同樣的液態(tài)制劑中。除了不用HPMC抗?jié)B透包衣包裹用于形成未包衣裝置的雙層片外，均按照示例性抗?jié)B透裝置的制備來精確地制備該未包衣的裝置。使用與用在示例性抗?jié)B透裝置上的相同程序來將未包衣裝置浸漬在四種不同的藥物制劑中。測(cè)定未包衣裝置的重量增量作為對(duì)照。
重量增量研究揭示了示例性抗?jié)B透裝置，即“包衣裝置”，能顯著降低液態(tài)制劑的攝取。圖9說明了包衣和未包衣的裝置在浸漬到四種液態(tài)制劑中的每種制劑后的1小時(shí)和50時(shí)攝取的液態(tài)制劑。圖9說明了相對(duì)于未包衣裝置(白黑條圖)而言，隨時(shí)間的推移而被包衣裝置(灰色有斑紋的條圖)攝取的藥物層。對(duì)包衣裝置來說，Cremaphor ELremaphor EL/Myvacet(1∶1)、Cremaphor EL/癸酸(3∶1)和Cremaphor EL/癸酸(1∶1)在1小時(shí)時(shí)增加的重量百分比分別為0.61％、0.6％、0.46％和0.59％。50小時(shí)后，包衣裝置由于暴露在液態(tài)制劑中而使其重量有少量增加，分別攝取了0.56％、0.87％、0.68％和0.70％。分別在四種液態(tài)制劑中浸漬1小時(shí)后，與在未包衣裝置中測(cè)定的重量增量3.12％、4.07％、2.16％和2.56％相比，經(jīng)計(jì)算包衣裝置攝取的液態(tài)制劑相對(duì)較少。50小時(shí)后，浸漬在每種液態(tài)制劑中的未包衣裝置的重量增量增加到了5.16％、5.12％、4.31％和3.83％。
通過從50小時(shí)后測(cè)定的重量增量中減去1小時(shí)時(shí)的重量增量來計(jì)算每個(gè)裝置相對(duì)攝取的液態(tài)制劑。此外，引入了藥物遷移抑制指示劑作為攝取抑制因子(“UIF”)。UIF是在不存在標(biāo)準(zhǔn)化包衣的情況下相對(duì)重量增量的絕對(duì)值，或是除以示例性抗?jié)B透裝置，即“包衣裝置”的相對(duì)重量增量的值。每個(gè)裝置的相對(duì)攝取和UIF均列于表2中。高攝取抑制因子表示藥物層的攝取更為顯著地被減少了，這是HPMC包衣的結(jié)果。UIF值小于1代表能促進(jìn)藥物遷入到滲透裝置中的膜包衣?；诒?所示的UIF值，在滲透裝置上提供HPMC包衣能顯著降低液態(tài)制劑遷移到滲透裝置中，對(duì)Cremaphor EL、Cremaphor EL/Myvacet(1∶1)、Cremaphor EL/癸酸(3∶1)和Cremaphor EL/癸酸(1∶1)來說，因子分別為42.21、3.78、9.82和11.64。
實(shí)施例3對(duì)本發(fā)明抗?jié)B透裝置的功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。為了進(jìn)行這種評(píng)價(jià)，我們制備了示例性的抗?jié)B透裝置。該裝置包括如實(shí)施例1所描述的雙層片狀組合物，并且被抗?jié)B透HPMC包衣包裹。然后將該示例性裝置用于制備根據(jù)本發(fā)明的示例性劑型。還制備了對(duì)照劑型，并對(duì)示例性劑型和對(duì)照劑型的釋放速率進(jìn)行評(píng)價(jià)。
制備四種不同類型的劑型并對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)。每個(gè)劑型均包括裝有液態(tài)活性劑制劑的貯庫，其中制劑由5％的撲熱息痛Cremaphor EL溶液形成。此外，包括在每個(gè)劑型中的每個(gè)貯庫均具有由機(jī)械鉆孔形成的20密耳出孔。第一個(gè)示例性劑型包括由HPMC囊體形成的貯庫和部分嵌入貯庫內(nèi)的抗?jié)B透的滲透裝置。第一個(gè)示例性劑型的抗?jié)B透裝置包括位于雙層片狀組合物上的“高”HPMC包衣。該高HPMC包衣約有18.6mg，厚3.4密耳。按照第一個(gè)示例性劑型來制備第二個(gè)示例性劑型，除了包括在第二個(gè)示例性劑型內(nèi)的抗?jié)B透裝置被“低”HPMC包衣包裹外，其中劑型包括雙層的片狀組合物。該低HPMC包衣約有5.6mg，厚0.92密耳。按照第一個(gè)和第二個(gè)示例性劑型的制備來精確地制備第一個(gè)對(duì)照劑型，除了包括在對(duì)照劑型內(nèi)的滲透裝置不包括抗?jié)B透包衣外。按照第一個(gè)對(duì)照劑型來制備第二個(gè)對(duì)照劑型，除了用在第二個(gè)對(duì)照劑型內(nèi)的貯庫是由HPMC囊體而形成的以外，其中囊體被不透水底衣所包裹。包括在第二個(gè)對(duì)照劑型貯庫內(nèi)的不透水底衣通過用Surelease包衣(約62mg)對(duì)包括在貯庫內(nèi)的HPMC囊體進(jìn)行包衣而形成。所有被評(píng)價(jià)的劑型均具有速率控制膜，其包衣了貯庫沒有遮蓋的滲透裝置部分和貯庫本身。表3列出了用于提供具有速率控制膜的劑型的包衣條件。在24小時(shí)內(nèi)每隔2小時(shí)就測(cè)定每個(gè)被評(píng)價(jià)劑型中釋放的液態(tài)活性劑制劑，釋放速率實(shí)驗(yàn)以一式三份進(jìn)行。
圖10和圖11顯示了四個(gè)不同劑型的釋放速率功能。誤差條圖表示平均值的1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差。我們對(duì)結(jié)合了底和高HPMC包衣裝置的示例性劑型進(jìn)行了比較(比較灰色條圖和白色條圖)，發(fā)現(xiàn)高HPMC包衣裝置在最初的8小時(shí)內(nèi)釋放得較慢。在最初的八小時(shí)內(nèi)，這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化釋放速率間的平均差異為0.011mg/總mg每2小時(shí)時(shí)間間隔。釋放速率曲線中的這個(gè)差異表明，包括在本發(fā)明抗?jié)B透裝置內(nèi)的抗?jié)B透包衣的結(jié)構(gòu)可以用作能建立具體藥物的釋放速率曲線的附加參數(shù)。在最初的8小時(shí)之后，這兩個(gè)不同示例性劑型的釋放速率就接近于這樣一種差異，該差異僅為0.001mg/總mg每2小時(shí)時(shí)間間隔。二者的釋放速率都隨之下降。
相對(duì)于第一個(gè)對(duì)照劑型的釋放速率特性，其中該劑型不包括不透水的貯庫，示例性劑型在最初的八小時(shí)內(nèi)，在釋放速率下降前，呈現(xiàn)出更穩(wěn)定的零級(jí)釋放曲線。第一個(gè)對(duì)照劑型在2小時(shí)后的初始釋放能比得上示例性劑型提供的釋放速率，其中示例性劑型包括具有低HPMC包衣的抗?jié)B透裝置。然而，第一個(gè)對(duì)照劑型的釋放速率在接下來的時(shí)間間隔內(nèi)連續(xù)下降(參見黑色條圖)直至接近于不同的示例性劑型在第6到12個(gè)間隔內(nèi)得到的釋放速率。我們對(duì)第一個(gè)對(duì)照劑型的釋放速率功能和第一個(gè)以及第二個(gè)示例性劑型提供的釋放速率功能進(jìn)行了比較，結(jié)果表明結(jié)合到第一個(gè)和第二個(gè)示例性劑型中的抗?jié)B透的滲透裝置沒有防礙裝置或劑型的性能。事實(shí)上，基于以上給出的結(jié)果，抗?jié)B透裝置能在劑型開始運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)穩(wěn)定零級(jí)釋放。
盡管存在由16％到25％的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差所產(chǎn)生的較高差異性，但是第二個(gè)對(duì)照劑型在第2到第9個(gè)時(shí)間間隔內(nèi)，即在16小時(shí)內(nèi)仍保持著零級(jí)釋放曲線(參見相應(yīng)于圖10中條紋條圖的誤差條圖)。我們對(duì)第一個(gè)對(duì)照劑型和示例性劑型進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)第二個(gè)對(duì)照劑型的啟動(dòng)時(shí)間要慢，其標(biāo)準(zhǔn)化釋放速率為0.068mg/總mg每2小時(shí)時(shí)間間隔。
權(quán)利要求
1.適用于能提供液態(tài)活性劑制劑的控制遞送的劑型中的滲透裝置，其包含抵抗液態(tài)活性劑制劑滲透的抗?jié)B透的滲透裝置。
2.如權(quán)利要求1的滲透裝置，其中所述抗?jié)B透的滲透裝置包含具有抗?jié)B透包衣的可膨脹滲透組合物，其中包衣在至少一部分可膨脹滲透組合物上提供。
3.如權(quán)利要求2的滲透裝置，其中所述抗?jié)B透的滲透裝置包含被抗?jié)B透包衣包封的可膨脹滲透組合物。
4.如權(quán)利要求1的滲透裝置，其還包含阻擋層。
5.如權(quán)利要求1的滲透裝置，其還包含位于抗?jié)B透包衣內(nèi)或抗?jié)B透包衣外的阻擋層。
6.如權(quán)利要求2的滲透裝置，其中抗?jié)B透包衣包含經(jīng)配制的疏水性包衣以降低或防止水性或親水性液態(tài)活性劑制劑的滲透。
7.如權(quán)利要求2的滲透裝置，其中抗?jié)B透包衣包含經(jīng)配制的親水性包衣以降低或防止疏水性液態(tài)活性劑制劑的滲透。
8.如權(quán)利要求2的滲透裝置，其中抗?jié)B透包衣包含經(jīng)配制或配置的抗?jié)B透包衣以允許水從作用環(huán)境中進(jìn)入到可膨脹滲透組合物中。
9.制備抗?jié)B透的滲透裝置的方法，其包括提供可膨脹滲透組合物，用抗?jié)B透包衣對(duì)所述可膨脹滲透組合物進(jìn)行包衣，其中包衣覆蓋了可膨脹滲透組合物的至少一部分外表面。
10.如權(quán)利要求9的方法，其還包括在抗?jié)B透包衣中基本上包封可膨脹滲透組合物。
11.如權(quán)利要求9的方法，其還包括提供可膨脹滲透組合物和阻擋層，在阻擋層的外表面或可膨脹滲透組合物的至少一部分外表面上提供抗?jié)B透包衣。
12.如權(quán)利要求9的方法，其中可膨脹滲透組合物和阻擋層以雙層片狀組合物的形式提供。
13.制備抗?jié)B透裝置的方法，其包括提供可膨脹滲透組合物，用抗?jié)B透包衣對(duì)所述組合物進(jìn)行包衣，其中包衣至少部分覆蓋可膨脹滲透組合物的外表面，以及將阻擋層置于抗?jié)B透包衣的外表面上。
14.如權(quán)利要求13的方法，其中阻擋層包含粘附于抗?jié)B透包衣或位于與抗?jié)B透包衣接觸位置上的阻擋層。
15.提供液態(tài)活性劑制劑的控制遞送的滲透劑型，其包含抗?jié)B透裝置，貯庫，和包含在貯庫內(nèi)的液態(tài)活性劑制劑。
16.如權(quán)利要求15的滲透劑型，其中對(duì)抗?jié)B透的滲透裝置進(jìn)行配置以降低或防止液態(tài)活性劑制劑遷移到可膨脹滲透組合物中，其中可膨脹滲透組合物包含在抗?jié)B透的滲透裝置中。
17.一種滲透劑型，其包含貯庫，位于貯庫內(nèi)的液態(tài)活性劑制劑，包含可膨脹滲透組合物和抗?jié)B透包衣的抗?jié)B透的滲透裝置，速率控制膜，和能遞送液態(tài)活性劑制劑的出孔。
18.制備提供液態(tài)活性劑制劑的控制釋放的劑型的方法，其包括提供抗?jié)B透裝置、貯庫和液態(tài)活性劑制劑，將液態(tài)活性劑制劑裝入貯庫中，以及將抗?jié)B透裝置、貯庫和液態(tài)活性劑制劑可操縱地連接，使得隨著抗?jié)B透裝置的運(yùn)轉(zhuǎn)，液態(tài)活性劑制劑從貯庫中被排出。
19.如權(quán)利要求18的方法，其還包括提供速率控制膜，對(duì)其進(jìn)行配制和配置以使得在將劑型給予到作用環(huán)境中以后，抗?jié)B透裝置能受控地膨脹，以及提供出孔，其能使液態(tài)活性劑制劑隨劑型的運(yùn)轉(zhuǎn)而從貯庫內(nèi)排出。
全文摘要
本發(fā)明涉及提供液態(tài)活性劑制劑的控制釋放的滲透裝置和劑型。更具體來說，本發(fā)明涉及滲透裝置、劑型和方法，其在提供液態(tài)活性劑制劑的控制釋放的滲透驅(qū)動(dòng)劑型中能保持滲透裝置的功能并降低空體積形成。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1859897SQ200480028603
公開日2006年11月8日 申請(qǐng)日期2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月31日
發(fā)明者B·于, L·－C·董, A·C·林, C·渡洛克－多夫 申請(qǐng)人:阿爾扎公司