專利名稱：：包含麥考酚酸或麥考酚酸鈉的多粒子藥物組合物和與雷帕霉素的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及麥考酚酸、其鹽或前體藥物的新組合物以及麥考酚酸、其鹽或前體藥物與雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的固定組合。在本文中也稱為MPA的麥考酚酸在1896年被首次分離得到，已知其具有例如抗腫瘤、抗病毒、免疫抑制、抗銀屑病和抗炎活性。適宜的MPA鹽包括陽離子鹽，例如堿金屬鹽，尤其是鈉鹽，例如單或二-鈉鹽，優(yōu)選單-鈉鹽。MPA的前體藥物包括例如MPA的生理可水解的酯，例如US4,753,935中所公開的酯，如也稱為麥考酚酸莫酯(MMF)的嗎啉乙酯。優(yōu)選麥考酚酸鈉鹽。當(dāng)麥考酚酸鹽被包腸溶衣或被調(diào)整為在小腸上部釋放時，產(chǎn)生有效的、耐受性良好的藥物，所述藥物特別可用于免疫抑制適應(yīng)癥，例如用于治療或預(yù)防細(xì)胞、組織或器官同種異體移植物排斥反應(yīng)。但是，仍然需要降低患者間和患者內(nèi)差異性，例如降低機體中藥物接觸的差異性或食物影響，或進一步降低GI副作用。因此，本發(fā)明提供了1.一種組合物，其包含MPA、其鹽或前體藥物，例如MMF，為多粒子(multiparticulate)形式，例如微粒、小片、小丸、顆?；蛐≈樾问?。優(yōu)選地，該組合物是包腸溶衣的。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明提供了2.粒子形式例如微粒、小片、小丸、顆?；蛐≈樾问降?、包含MPA、其鹽或前體藥物例如MMF作為活性成分的組合物用于在個體中降低患者間和患者內(nèi)差異性、例如降低藥物暴露的差異性和/或降低或防止食物影響和/或降低GI副作用的用途。3.在個體、例如進行了移植的個體或患有自身免疫性疾病的個體中降低患者間和患者內(nèi)差異性、例如降低藥物暴露的差異性和/或降低或防止食物影響和/或降低GI作用的方法，其包括給予治療有效量的包含MPA、其鹽或前體藥物例如MMF作為活性成分的組合物，其中所述的組合物為粒子形式，例如微粒、小片、小丸、顆?；蛐≈樾问?。本發(fā)明的組合物也可以是可崩解的片劑或小片形式和/或可溶解的膠囊形式，所述的崩解和/或溶解發(fā)生在例如口腔、胃或小腸中，在崩解和/或溶解后產(chǎn)生多粒子，例如包腸溶衣的微粒、小丸或顆粒。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物為粒子形式。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物是包腸溶衣的。“包腸溶衣”或“腸溶衣”指的是防止活性劑在胃中釋放并使活性劑在腸道上部釋放的可藥用的包衣。“粒子形式”或“多粒子”指的是平均粒度低于約3mm、優(yōu)選地為約1μm至3mm的藥物粒子。本發(fā)明優(yōu)選的藥物微粒是那些有效平均粒度小于約1000μm、優(yōu)選地為約10至800μm、更優(yōu)選地為30至200μm的微粒，其任選地與一種或多種可藥用的腸溶衣成分、例如下文所公開的腸溶衣成分、例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或甲基丙烯酸共聚物以及穩(wěn)定劑、例如膠態(tài)二氧化硅相組合來形成微粒。可以通過例如噴霧干燥、流化床干燥或沉淀技術(shù)、例如凝聚技術(shù)來制備這類微粒，以便例如將包衣材料的液相與聚合物溶液分離開并將該相以一種均勻的層包裹在混懸的芯顆粒周圍。可以通過過濾或離心收集所得的微粒，用適宜的溶劑對其進行洗滌，然后用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如噴霧干燥或流化床干燥對其進行干燥?？梢匀芜x地將所得的被包衣的藥物微粒與稀釋劑、例如下文所公開的稀釋劑、例如乳糖、甘露醇或蔗糖、潤滑劑、例如下文所公開的潤滑劑、例如硬脂酸鎂組合并分配到膠囊或小藥囊中。在另一個實施方案中，可以任選地將藥物與稀釋劑、例如本文所公開的稀釋劑、粘合劑、例如下文所公開的粘合劑、例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉組合并使其成型為顆粒，例如使用諸如高或低剪切制粒、流化床制?；驀婌F干燥等技術(shù)使其成型為顆粒，從而形成顆粒藥芯。可以用腸溶衣成分、例如下文所公開的腸溶衣成分對所獲得的顆粒進行包衣并將其分配到膠囊或小藥囊中。該顆粒藥芯通常具有0.2至2mm、優(yōu)選0.5至1.4mm的直徑。以顆粒藥芯(即，如果存在任何包衣的話，除去包衣)的總重量為基礎(chǔ)，所述芯中存在的藥物量可以為1至95重量％，優(yōu)選地為40至70重量％。在另一個實施方案中，可以任選地將藥物與一種或多種可藥用的擠出助劑例如微晶纖維素、ephrit、預(yù)膠化淀粉等、一種或多種粘合劑例如本文所公開的粘合劑或稀釋劑例如本文所公開的稀釋劑組合并使其成型為小丸，例如使用諸如擠出滾圓、直接成丸(directpellitisation)/高或低剪切制粒、流化床制?；驀婌F干燥/熔化冷凝(meltconcealing)等技術(shù)使其成型為小丸，從而形成小丸藥芯?？梢杂媚c溶衣成分、例如本文所公開的腸溶衣成分對所得的小丸進行包衣并將其分配到膠囊或小藥囊中。小丸藥芯通常具有0.2至2mm、優(yōu)選0.5至1.4mm的直徑。以小丸藥芯(即，如果存在任何包衣的話，除去包衣)的總重量為基礎(chǔ)，所述芯中存在的藥物量可以為1至95重量％。在另一個實施方案中，可以將任選地與可藥用的粘合劑組合的藥物成層到可藥用的種子、通常為粒子、例如蔗糖、淀粉、微晶纖維素或其任何組合的小球上，從而形成小珠藥芯。這類成層可以是溶液成層或粉末成層。這類可藥用的種子優(yōu)選地是18-20目、25-30目或35-40目的non-pareil糖/淀粉小球，最優(yōu)選地是25-30目的non-pareil糖淀粉小球。可以用腸溶衣成分、例如本文所公開的腸溶衣成分對所得的小珠進行包衣并將其分配到膠囊或小藥囊中或者通過用另一種藥物成層而對其進行進一步處理。小珠藥芯通常具有0.2至2mm、優(yōu)選0.5至1.4mm的直徑寬度。以小珠藥芯(即，如果存在任何包衣的話，除去包衣)的總重量為基礎(chǔ)，所述芯中存在的藥物量可以為1至95重量％。在另一個實施方案中，可以任選地將被包衣的微粒、顆粒、小珠或小丸與可藥用的成分、例如稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、例如本文所公開的這類物質(zhì)組合，從而形成片劑和/或小片，所述片劑和/或小片可在口腔、胃或小腸中、優(yōu)選在胃中崩解，并釋放出例如包腸溶衣的微粒、小丸或顆粒。也可以將它們組合并加入到膠囊中，所述膠囊可在口腔、胃或小腸中、優(yōu)選在胃中溶解，并釋放出包腸溶衣的微粒、小丸或顆粒。本申請范圍內(nèi)的術(shù)語“小片”表示其未包衣形式的總重量為約3至10mg、例如約4至9mg、例如約7mg的小片劑。小片可以具有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的片劑的任何形狀，例如圓形，例如直徑為約1.2至3mm、優(yōu)選1.5至3mm的圓形；圓柱形，例如具有凸起的上表面和凸起的下表面的圓柱形，和例如圓柱直徑和高度各自獨立地為1至3mm的圓柱形；或者兩面凸起的小片，例如其高度和直徑大約相等并且為1.5至3mm的兩面凸起的小片。優(yōu)選地，包含麥考酚酸、其鹽或前體藥物、例如MMF的小片的總重量、即片芯重量加任何包衣的重量(如果存在包衣的話)為3至10mg。如果存在腸溶衣的話，腸溶衣優(yōu)選地占總重量的15至50％，更優(yōu)選地占15至35％，例如25至35％或15至30％?？梢栽谥苽湫∑皩PA、其鹽或其前體藥物、例如MMF進行制粒。可以在制備小片之前將所述的顆粒包腸溶衣和/或可以將小片包腸溶衣。為了提供有效的免疫抑制和將急性移植物排斥反應(yīng)的風(fēng)險降到最低，希望將各自具有不同作用機理的兩種或更多種免疫抑制劑進行組合。MPA、其鹽和前體藥物、例如MMF是被稱為非競爭性的可逆性的肌苷一磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑的免疫抑制藥，因此其抑制嘌呤的從頭合成并對淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞抑制效應(yīng)。雷帕霉素和雷帕霉素衍生物是已知可抑制T-細(xì)胞的活化和增殖的免疫抑制藥。因此，希望將這兩種類型的免疫抑制劑進行組合，例如以便抑制進行了移植的患者的移植物排斥反應(yīng)，特別是在進行了移植的維持治療患者中。因此，為了改善患者使用的方便性和依從性，本發(fā)明提供了一種固體組合，其包含a)麥考酚酸、其鹽或其前體藥物，例如MMF和b)雷帕霉素或其衍生物。雷帕霉素是一種由吸水鏈霉菌(Streptomyceshygroscopicus)產(chǎn)生的免疫抑制性的內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì)。雷帕霉素衍生物是被取代的雷帕霉素，例如40-O-取代的雷帕霉素，例如US5258389、WO94/09010、WO92/05179、US5118677、US5118678、US5100883、US5151413、US5120842、WO93/11130、WO94/02136、WO94/02485和WO95/14023中所述的那些，將這些文獻全部引入本文作為參考；16-O-取代的雷帕霉素，例如WO94/02136、WO95/16691和WO96/41807中所公開的那些，將這些文獻的內(nèi)容引入本文作為參考；或32-氫化的雷帕霉素，例如WO96/41807和US5256790中所述的那些，將這些文獻引入本文作為參考。優(yōu)選的雷帕霉素衍生物是以下式I的化合物其中R1是CH3或C3-6炔基，R2是H或-CH2-CH2-OH、3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基-丙?；蛩倪蚧?，且X是＝O、(H，H)或(H，OH)，前提是當(dāng)X是＝O且R1是CH3時，R2不是H，或當(dāng)R2是-CH2-CH2-OH時的其前體藥物，例如其生理可水解的酯。特別優(yōu)選的式I的雷帕霉素衍生物是40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素(在下文被稱為化合物A)、40-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸基]-雷帕霉素(也稱為CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也稱為ABT578)、32-脫氧雷帕霉素或16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫雷帕霉素。甚至更優(yōu)選的是化合物A。雷帕霉素衍生物還包括所謂的雷帕霉素類似物(rapalog)，例如WO98/02441、WO01/14387和WO03/064383中所公開的那些，例如AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus-7和biolimus-9。根據(jù)所觀察到的活性，例如與巨菲蛋白-12(macrophilin-12)(也稱為FK-506結(jié)合蛋白或FKBP-12)結(jié)合的活性，例如WO94/09010、WO95/16691或WO96/41807中所述的活性，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雷帕霉素和其衍生物可用作例如免疫抑制劑，例如用于治療急性同種異體移植物排斥反應(yīng)。優(yōu)選地用化合物A、CCI779、ABT578、AP23573、32-脫氧雷帕霉素或16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫雷帕霉素、甚至更優(yōu)選地用化合物A和/或MPA鹽或MMF、甚至更優(yōu)選地用MPA鈉鹽作為本發(fā)明的固定組合中的活性成分。本申請范圍內(nèi)的術(shù)語“固定組合”表示其中MPA、其鹽例如麥考酚酸鈉或其前體藥物例如MMF和雷帕霉素或其衍生物被配制成單個給藥單位的組合以及其中兩種活性物質(zhì)被獨立地配制成亞單位、然后組合成單個給藥單位的組合。因此，在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種固定組合，其中兩種活性物質(zhì)被獨立地配制成亞單位，將各亞單位配制成同一個給藥單位。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種固定組合，其中兩種活性物質(zhì)被配制在共同的給藥單位中，并且不損害兩種活性物質(zhì)的穩(wěn)定性或釋放性質(zhì)和/或不降低它們的生物利用度。另一方面，本發(fā)明提供了一種固定組合，其包含a)麥考酚酸、其鹽例如麥考酚酸鈉或其前體藥物例如MMF和b)雷帕霉素或其衍生物，其中所述的組合可以被配制成可防止或基本防止MPA、其鹽例如麥考酚酸鈉或其前體藥物例如MMF在胃中釋放并且MPA、其鹽例如麥考酚酸鈉或其前體藥物例如MMF在腸道上部被釋放。在獨立配制成亞單位的情況下，兩種亞單位均可以是被包衣的，例如包腸溶衣，優(yōu)選地，至少包含MPA、其鹽例如麥考酚酸鈉或其前體藥物例如MMF作為活性物質(zhì)的亞單位是包腸溶衣的。對于本發(fā)明的包含雷帕霉素或其衍生物的組合物的制備而言，優(yōu)選地，使用穩(wěn)定的粉末形式和/或固體分散物形式的雷帕霉素或其衍生物。雷帕霉素或其衍生物可以例如通過與抗氧劑混合而被穩(wěn)定化，所述抗氧劑的量不超過1％，更優(yōu)選地為0.01至0.5％(以雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的重量為基礎(chǔ))。優(yōu)選的抗氧劑有例如2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(在下文中稱為BHT)、維生素E或C，特別優(yōu)選的是BHT。特別優(yōu)選的是雷帕霉素或其衍生物與0.2％(以雷帕霉素或其衍生物的重量為基礎(chǔ))抗氧劑、優(yōu)選BHT的混合物。雷帕霉素或其衍生物的固體分散物可以包含雷帕霉素或其衍生物之一和載體介質(zhì)，例如EP839028中所述的那些或例如下文所述的那些。優(yōu)選地，用可防止芯吸濕的包衣材料對包含雷帕霉素或其衍生物、優(yōu)選化合物A的亞單位進行包衣。可以防止被包衣的芯吸濕的適宜的包衣材料包括例如以商標(biāo)名OpadryII(HP)被公知并可由Colorcon獲得的產(chǎn)品，其由部分水解的聚乙烯醇、聚乙二醇(PEG)3350和滑石粉組成。優(yōu)選地，用15％的水性包衣溶液對包含雷帕霉素或其衍生物、例如化合物A的亞單位進行包衣，從而產(chǎn)生以芯的重量或包腸溶衣單位的重量計10％的干燥膜。本發(fā)明的固定組合可以為例如片劑、雙層片或三層片、干包衣片(drycoatedtablet)、牛眼片(bulleyetablet)、小丸、顆粒、小珠或小片的形式。為了達(dá)到每天所需的活性物質(zhì)總劑量，可能需要許多小丸、顆粒、小珠或小片，這些小丸、顆粒、小珠或小片可以例如被填充到適宜的容器、例如膠囊、例如硬明膠膠囊或例如不含明膠的膠囊如羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊或小藥囊中。在包含雷帕霉素或其衍生物、例如化合物A的亞單位未用可防止芯吸濕的包衣進行包衣的情況下，優(yōu)選將小丸、顆粒、小珠或小片填充到一種使其與基本不含水的氣氛、例如含有小于約6％水的氣氛相接觸的容器中。在所述容器是膠囊的情況下，膠囊殼優(yōu)選具有小于約10％、優(yōu)選小于約6％的水含量。膠囊殼水含量小于約10％、優(yōu)選小于約4-6％的適宜膠囊包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊，例如以商標(biāo)名Quali-V被公知并且可由ShionogiQualicaps，Inc獲得的膠囊。對于固定組合而言，一個給藥單位可包含例如i)許多含有兩種活性物質(zhì)的小丸、顆粒、小珠和/或小片，ii)許多含有一種活性物質(zhì)的小丸、顆粒、小珠和/或小片和許多含有另一種活性物質(zhì)的小丸、顆粒、小珠和/或小片，iii)許多含有兩種活性物質(zhì)中的一種的小丸、顆粒、小珠和/或小片和含有另一種活性物質(zhì)的片劑，iv)含有一種活性物質(zhì)的片劑和含有另一種活性物質(zhì)的片劑，或v)含有兩種活性物質(zhì)的片劑。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含a)MPA、其鹽例如麥考酚酸鈉或其前體藥物例如MMF的包腸溶衣或未包腸溶衣的給藥亞單位，和b)雷帕霉素或其衍生物的給藥亞單位，并且其中所述的亞單位為片劑、小丸、顆粒、小珠或小片的形式。a)MPA、其鹽例如麥考酚酸鈉或其前體藥物例如MMF的亞單位和b)雷帕霉素或其衍生物的亞單位的形式可以不同，例如第一個亞單位可以是小丸、顆粒、小珠或小片的形式，而第二個亞單位可以是片劑的形式，或者反之亦然。優(yōu)選地，a)MPA、其鹽例如麥考酚酸鈉或其前體藥物例如MMF的亞單位為小片的形式，并且b)雷帕霉素或其衍生物的亞單位為片劑或小片的形式。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含a)MPA、其鹽例如麥考酚酸鈉或其前體藥物例如MMF，其優(yōu)選地為包腸溶衣的顆粒形式，和b)處于共同的給藥單位中的片劑、小丸、顆粒、小珠或小片形式的雷帕霉素或其衍生物。例如，可以將MPA、其鹽例如麥考酚酸鈉或其前體藥物例如MMF的包腸溶衣或未包腸溶衣的顆?；蛐⊥枧c雷帕霉素或其衍生物或者包含雷帕霉素或其衍生物的穩(wěn)定的粉末或者雷帕霉素或其衍生物的固體分散物相混合。任選地，可以將所述的混合物進行壓制，例如壓制成片劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含芯，所述的芯包含a)MPA、其鹽例如麥考酚酸鈉或其前體藥物例如MMF，和b)處于共同的給藥單位中的片劑、小丸、顆粒、小珠或小片形式的雷帕霉素或其衍生物，其中所述的芯任選地是包腸溶衣的。優(yōu)選地，所述的芯是包腸溶衣的。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含芯，所述的芯包含MPA、其鹽例如麥考酚酸鈉或其前體藥物例如MMF；腸溶衣；和另外一層包含雷帕霉素或其衍生物的包衣，例如作為外包衣。例如，包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的適宜包衣是固體分散物的形式，例如EP839028中所公開的固體分散物形式，將該文獻的內(nèi)容引入本文作為參考。包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的包衣不含有或基本不含有MPA、其鹽例如麥考酚酸鈉或其前體藥物例如MMF。任選地，在腸溶衣和包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的外包衣之間還有另一層包衣。任選地，在包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的外包衣之上還有另一層外包衣。在本發(fā)明的固定組合中，MPA、其鹽例如麥考酚酸鈉或其前體藥物例如MMF優(yōu)選地是小片、小丸、小珠或顆粒的形式。優(yōu)選地，在本發(fā)明的固定組合中，雷帕霉素或雷帕霉素衍生物被配制成片劑或小片，和/或MPA、其鹽例如麥考酚酸鈉或其前體藥物例如MMF是小片的形式。甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明的固定組合是在每個小片中含有兩種活性物質(zhì)的小片形式。本發(fā)明的組合物，即包含MPA、其鹽或其前體藥物作為唯一的活性成分或者包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物作為唯一的活性成分或者包含MPA、其鹽或其前體藥物與雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的組合的組合物可以含有制備藥物組合物常用的天然和/或人造的輔助物質(zhì)和添加劑。其實例包括載體、填充劑、粘合劑、成膜劑(film-buildingagent)、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑、防結(jié)塊劑、維生素、氨基酸、纖維、增溶劑、乳化劑、矯味劑、甜味劑、酶、緩沖劑、穩(wěn)定劑、著色劑、染料、抗氧劑、抗粘劑、防腐劑、助流劑和潤滑劑。這類輔助物質(zhì)和添加劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，因此，僅具體提及了有限量的這類物質(zhì)。應(yīng)當(dāng)意識到，雖然本文參照特定功能對賦形劑進行了描述，但是任何特定的賦形劑都可能具有另一種或者多種功能，例如淀粉可以用作例如載體和/或崩解劑。用于包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的固體分散物的適宜的載體介質(zhì)可包含水溶性聚合物，優(yōu)選纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，例如具有低表觀粘度的HMPC，例如在20℃下以2重量％水溶液形式進行測量時粘度低于100cps、例如低于50cps、優(yōu)選低于20cps的HPMC，例如HPMC3cps、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如平均分子量為約8,000至約50,000道爾頓的PVP；羥丙基纖維素(HPC)或其衍生物，例如在水性介質(zhì)例如水中具有低動力粘度的HPC，例如在25℃下以2％水溶液的形式進行測量時粘度低于約400cps、例如低于150cps的HPC；聚乙二醇(PEG)，例如平均分子量為約1000至9000道爾頓、例如約1800至7000道爾頓的PEG，例如PEG2000、PEG4000或PEG6000；飽和聚乙二醇化甘油酯(polyglycolisedglyceride)，例如Gelucir；或環(huán)糊精，例如β-環(huán)糊精或α-環(huán)糊精。以固體分散物的總重量為基礎(chǔ)，水溶性聚合物、聚乙二醇、飽和聚乙二醇化甘油酯或環(huán)糊精存在的量為至多99.99重量％，例如10至95重量％。用于包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的固體分散物的載體介質(zhì)還可包含水溶性或水不溶性蔗糖和/或其它可接受的載體或填充劑，如乳糖或微晶纖維素。用于包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的固體分散物的載體介質(zhì)還可包含一種或多種表面活性劑，例如非離子、離子、陰離子或兩性表面活性劑。適宜的表面活性劑的實例包括聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，其例如以商標(biāo)名普流羅尼(Pluronic)或泊洛沙姆(Poloxamer)被公知，例如泊洛沙姆188；乙氧基化膽甾醇，例如Solulan，例如SolulanC24；維生素衍生物，例如維生素E衍生物，如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)；十二烷基硫酸鈉或月桂基硫酸鈉；膽汁酸或其鹽，例如膽酸、乙醇酸或它們的鹽，例如膽酸鈉；或卵磷脂。優(yōu)選地，包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的固體分散物不包含表面活性劑。此外，用于包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的固體分散物的載體介質(zhì)還可包含一種或多種崩解劑。崩解劑的實例包括PolyplasdoneTM；淀粉羥乙酸鈉；和交聯(lián)羧甲基纖維素。用于固體分散物的載體介質(zhì)還可包含一種或多種抗氧劑，如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)和生育酚，并且其可以存在的量為固體分散物總重量的約0.05至約1重量％，優(yōu)選0.2至0.4重量％和為本發(fā)明的未包衣組合物總重量的約0.003至約0.05重量％。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種組合物，其中雷帕霉素或雷帕霉素衍生物為固體分散物的形式并且其中用于固體分散物的載體介質(zhì)包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和一種或多種選自以下的賦形劑a)水溶性聚合物，例如HPMC和/或聚乙烯吡咯烷酮，或環(huán)糊精，b)蔗糖、微晶纖維素或乳糖，c)表面活性劑，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或嵌段共聚物，d)崩解劑，和e)抗氧劑，例如BHT。用于本發(fā)明的包含a)MPA、其鹽例如麥考酚酸鈉或其前體藥物例如MMF(也包括上述粒子形式的所述物質(zhì))和/或b)雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如穩(wěn)定的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，或例如固體分散物形式的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物)的組合物的適宜填充劑包括例如水溶性或水不溶性糖如乳糖或甘露醇；無水葡萄糖；微晶纖維素，例如以商標(biāo)名Avicel被公知且可以以該商標(biāo)名從FMCCorporation商購獲得的微晶纖維素；膠態(tài)二氧化硅，例如以商標(biāo)名Aerosil被公知且可商購獲得的膠態(tài)二氧化硅。用于本發(fā)明的組合物的適宜粘合劑有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如PVPK30或PVPK12，其以商標(biāo)名Povidone被公知且可以以該商標(biāo)名從BASF公司商購獲得；或羥丙基甲基纖維素(HPMC)，例如具有低粘度的HMPC，例如在20℃下以2重量％水溶液的形式測量時粘度低于100cps、例如低于50cps、優(yōu)選低于20cps的HPMC，例如HPMC3cps，其以商標(biāo)名Pharmacoat603被公知且可以以該商標(biāo)名從Shin-Etsu公司商購獲得；或羧甲基纖維素鈉。可以存在賦形劑混合物。如果存在的話，以未包衣組合物的總重量為基礎(chǔ)，任何賦形劑存在的量一般為至多約85重量％，例如約0.05至約85重量％。在制備本發(fā)明的組合之前，可以在存在適宜填充劑和粘合劑的情況下將MPA、其鹽例如麥考酚酸鈉或其前體藥物例如MMF進行制粒，例如如前面的段落中所述的那樣進行制粒。用于本發(fā)明的包含a)MPA、其鹽例如麥考酚酸鈉或其前體藥物例如MMF(也包括粒子形式的所述物質(zhì))和/或b)雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如穩(wěn)定的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，或例如固體分散物形式的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物)的組合物的適宜崩解劑包括當(dāng)被放到水性環(huán)境中時可促進固體劑型例如片劑或小片崩解的賦形劑。適宜崩解劑的實例包括天然淀粉，如i)玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等，ii)可直接壓制的淀粉，例如Sta-rx1500、改性淀粉、淀粉衍生物如例如羧甲基淀粉和淀粉羥乙酸鈉，其可以以商標(biāo)名Primojel、Explotab、Explosol獲得，和iii)ephrit；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，例如交聯(lián)聚維酮，例如PolyplasdoneXL和KollidonCL；海藻酸或藻酸鈉；甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物鹽，例如AmberliteIRP-88；和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，其可以例如以商標(biāo)名Ac-di-sol、Primellose、PharmacelXL、Explocel和NymcelZSX獲得，或者它們的混合物。所述的一種或多種崩解劑可存在的量為本發(fā)明的未包衣組合物總重量的1至20重量％，例如5至15重量％。適宜的潤滑劑例如硬脂酸鎂、滑石粉、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯或富馬酰硬脂酸鈉(sodiumfumarylstearate)可存在的量為本發(fā)明的未包衣組合物總重量的約0.1重量％至約3重量％。用于包含MPA、MPA的鹽或前體藥物的組合物的優(yōu)選的腸溶衣包含選自以下的成膜劑例如醋酞纖維素；乙酸1，2，4-苯三酸纖維素；甲基丙烯酸共聚物，例如含有至少40％甲基丙烯酸的衍生自甲基丙烯酸和其酯的共聚物；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。典型的醋酞纖維素具有17-26％的乙?；亢?0-40％的鄰苯二甲酸酯基含量，粘度為約45-90cP。適宜的醋酞纖維素的實例有市售產(chǎn)品CAP(EastmanKodak，RochesterN.Y.，USA)。典型的乙酸1，2，4-苯三酸纖維素具有17-26％的乙酰基含量、25-35％的苯三酸基(trimellityl)含量，粘度為約15-20cS。適宜的乙酸1，2，4-苯三酸纖維素的實例有市售產(chǎn)品CAT(EastmanKodakCompany，USA)。甲基丙烯酸共聚物優(yōu)選地包括含有至少40％甲基丙烯酸的衍生自甲基丙烯酸和其酯的共聚物，更優(yōu)選基于例如比例為約1∶1的丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的分子量大于100,000道爾頓的共聚物。典型的產(chǎn)品包括由德國Darmstadt的RohmGmbH銷售的EudragitL，例如L100-55。羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯通常具有20,000至100,000道爾頓、例如80,000至130,000道爾頓的分子量，例如5至10％的羥丙基含量、18至24％的甲氧基含量和21至35％的鄰苯二甲?；?。適宜的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的實例有羥丙基含量為6-10％、甲氧基含量為20-24％、鄰苯二甲?；繛?1-27％、分子量為約84,000道爾頓、以商標(biāo)名HP50被公知并且可從日本東京的Shin-EtsuChemicalCo.Ltd.獲得的市售產(chǎn)品和羥丙基含量、甲氧基含量和鄰苯二甲?；糠謩e為5-9％、18-22％和27-35％、分子量為78,000道爾頓、以商標(biāo)名HP55被公知并且可以從相同供應(yīng)商處獲得的市售產(chǎn)品。適宜的醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯的實例有以商標(biāo)名AqoatLF或AqoatMF被公知并且可以例如從日本東京的Shin-EtsuChemicalCo.Ltd.商購獲得的產(chǎn)品。腸溶衣還可包含另外的組分，如增塑劑，例如三醋精、檸檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇3000、4000或6000、乙?；鶛幟仕崛阴ァ⒁阴；鶛幟仕崛□セ蜞彵蕉姿岫阴?，和/或抗粘劑，例如膠態(tài)二氧化硅、合成的無定形硅酸如Syloid244FP、滑石粉、單硬脂酸甘油酯或癸二酸二酯，例如癸二酸二丁酯。所述包衣還可包含(尤其是在水性分散物中)一種或多種增稠劑以避免混懸的賦形劑沉淀，例如HPMC3cps或HPMC6cps。本文所述的用于包含MPA、其鹽或前體藥物的組合物的賦形劑和包衣適用于包含MPA、其鹽或前體藥物作為唯一的活性成分的組合物或也適用于固定組合。關(guān)于本文所提及的這些賦形劑和其它賦形劑以及操作，可以參考許多文獻，特別是可參見“HandbookofPharmaceuticalExcipients”，第2版，AinleyWade和PaulJ.Weller主編，AmericanPharmaceuticalAssociation，華盛頓，USA和PharmaceuticalPress，倫敦；和“LexikonderHilfsstoffefürPharmazie，KosmetikandangrenzendeGebiete”，H.P.主編，第4版，EditioCantor，Aulendorf以及更早的版本，將其引入本文作為參考。優(yōu)選地，本發(fā)明的包腸溶衣的小片、小丸、小珠或顆粒還可包含底衣。底衣是位于腸溶衣和芯之間的一個層，其可用于改善胃耐受性(例如降低在胃中的酸吸收)和/或改善芯的化學(xué)穩(wěn)定性，將芯與腸溶衣分隔開和/或降低包衣期間的水/溶劑吸收。用于所述底衣的適宜材料包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)，例如HPMC3cps；乙基纖維素，例如30％水性分散物形式的乙基纖維素，例如AquacoatECD；和/或它們的混合物，例如其中HPMC3cps∶乙基纖維素的比例為1∶1至3∶1的混合物；被部分水解的聚乙烯醇。底衣還可包含一種或多種另外的關(guān)于以上腸包衣所述的組分，例如增塑劑或抗粘劑。在一個實施方案中，底衣包含被部分水解的聚乙烯醇、PEG3350(作為增塑劑)和滑石粉(作為抗粘劑)，例如可以以商標(biāo)名OpadryIIHP從Colorcon商購獲得的產(chǎn)品。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了小片、小丸、小珠或顆粒形式的包含MMF、MPA或麥考酚酸鈉鹽的組合物。包含MMF、MPA或麥考酚酸鈉的小片、小丸、小珠或顆粒優(yōu)選地是包腸溶衣的。優(yōu)選的小片、小丸、小珠或顆粒包含a)MMF、MPA或麥考酚酸鈉；和b)一種或多種選自以下的賦形劑(i)粘合劑；(ii)填充劑；(iii)崩解劑；和(iv)潤滑劑。更優(yōu)選地，包含MMF或麥考酚酸鈉的小片、小丸、小珠或顆粒除了藥物之外還包含粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。以片芯(即，如果存在任何包衣，除去包衣)的總重量為基礎(chǔ)，MMF、MPA或麥考酚酸鈉在小片、小丸、小珠、微?；蝾w粒中存在的量優(yōu)選為1至95重量％，更優(yōu)選地為20至80重量％，最優(yōu)選地為40至70重量％。包含MMF、MPA或麥考酚酸鈉的小片的總重量(即片芯的重量加任何包衣的重量，如果存在包衣的話)優(yōu)選地為3至14mg。如果存在腸溶衣的話，腸溶衣優(yōu)選地占總重量的15至50％，更優(yōu)選地占15至35％，例如25至35％或15至30％。包含MMF、MPA或麥考酚酸鈉的小片、小丸、小珠或顆粒可以包含一種或多種粘合劑，例如上文所定義的粘合劑。在優(yōu)選的實施方案中，粘合劑包含(i)聚乙烯吡咯烷酮，更優(yōu)選地是PVPK30，和/或(ii)HPMC，更優(yōu)選地是具有低表觀粘度的HPMC，例如在20℃下以2重量％水溶液的形式測量時粘度低于100cps、例如低于50cps、優(yōu)選地低于20cps的HPMC，最優(yōu)選HPMC3cps。優(yōu)選地，以藥芯(即，如果存在任何包衣的話，除去包衣)的總重量為基礎(chǔ)，包含MMF的小片、小丸、小珠或顆粒包含的粘合劑量為1至30重量％，更優(yōu)選地為1至20重量％，最優(yōu)選地為5至15重量％。包含MMF、MPA或麥考酚酸鈉的小片、小丸、小珠或顆粒可以包含一種或多種填充劑，例如上文所定義的填充劑。優(yōu)選地，填充劑包含纖維素，更優(yōu)選微晶纖維素。以藥芯的總重量為基礎(chǔ)，包含MMF或麥考酚酸鈉的小片、小丸或顆粒包含的填充劑量優(yōu)選地為10至90重量％，更優(yōu)選地為10至50重量％，最優(yōu)選地為15至35重量％。包含MMF、MPA或麥考酚酸鈉的小片、小丸、小珠或顆粒可以包含一種或多種崩解劑，例如上文所定義的崩解劑。在優(yōu)選的實施方案中，崩解劑包含改性淀粉或改性纖維素聚合物。作為崩解劑，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。以藥芯的總重量為基礎(chǔ)，包含MMF、MPA或麥考酚酸鈉的小片、小丸、小珠或顆粒包含的崩解劑量優(yōu)選地為1至20重量％，更優(yōu)選地為5至15重量％。包含MMF、MPA或麥考酚酸鈉的小片、小丸、小珠或顆粒可以包含一種或多種潤滑劑，例如上文所定義的潤滑劑，更優(yōu)選地為硬脂酸鎂，例如以未包衣的組合物的總重量為基礎(chǔ)，潤滑劑的量為0.1至3重量％。優(yōu)選地，包含MMF、MPA或麥考酚酸鈉的小片、小丸、小珠或顆粒是包腸溶衣的，例如使用上文所述的腸溶衣中的一種來包腸溶衣。用于包含MMF、MPA或麥考酚酸鈉的小片、小丸、小珠或顆粒的更優(yōu)選的腸溶衣包含a)一種或多種成膜劑；例如以層或混合物的形式被加入；和任選地b)增塑劑；和任選地c)抗粘劑。最優(yōu)選地，用于包含MMF、MPA或麥考酚酸鈉的小片的腸溶衣包含成膜劑、增塑劑和抗粘劑。包含MMF、MPA或麥考酚酸鈉的小片、小丸、小珠或顆粒的腸溶衣中的成膜劑可以包含上文所述的成膜劑中的任何一種，例如醋酞纖維素、乙酸1，2，4-苯三酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。用于包含MMF、MPA或麥考酚酸鈉的小片、小丸、小珠或顆粒的優(yōu)選的成膜劑包括甲基丙烯酸共聚物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。包含MMF、MPA或麥考酚酸鈉的小片、小丸、小珠或顆粒優(yōu)選地包含腸溶衣，所述腸溶衣包含以腸溶衣的總重量為基礎(chǔ)50至95重量％、更優(yōu)選60至80重量％的成膜劑。包含MMF、MPA或麥考酚酸鈉的小片、小丸、小珠或顆粒的腸溶衣中的增塑劑可以包含上文所述的增塑劑中的任何一種，更優(yōu)選三醋精、檸檬酸三乙酯或癸二酸二酯，例如癸二酸二乙酯或癸二酸二丁酯。以腸溶衣的總重量為基礎(chǔ)，增塑劑存在的量優(yōu)選地為1至50重量％，更優(yōu)選地為5至25重量％。包含MMF、MPA或麥考酚酸鈉的小丸、小珠或顆粒的腸溶衣中的抗粘劑可以包含上文所述的抗粘劑中的任何一種，例如膠態(tài)二氧化硅、合成的無定形硅酸如Syloid244FP、滑石粉或單硬脂酸甘油酯。以腸溶衣的總重量為基礎(chǔ)，抗粘劑存在的量優(yōu)選地為1至50重量％，更優(yōu)選地為5至25重量％?？捎糜谥苽浔景l(fā)明的組合物和/或?qū)Ρ景l(fā)明的組合物進行包衣的方法可以是本領(lǐng)域中常規(guī)的或已知的方法或者以例如L.Lachman等人，TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy，第3版，1986，H.Sucker等人，PharmazeutischeTechnologie，Thieme，1991，Hager’sHandbuchderpharmazeutischenPraxis，第4版(SpringerVerlag，1971)和Remington’sPharmaceuticalSciences，第13版，(MackPubl.，Co.，1970)或更新的版本中所述的方法等為基礎(chǔ)的方法。例如可以在標(biāo)準(zhǔn)旋轉(zhuǎn)壓片機上制備小片。與單獨的任何一種藥物的可壓性相比，包含被制備成一個共同的給藥單位的a)雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和b)MPA、MPA鹽例如麥考酚酸鈉或MPA前體藥物例如MMF的組合物的可壓性可被改善。優(yōu)選地，使本發(fā)明的組合物避免光、濕氣和氧，例如通過將其包裝在鋁箔袋或鋁水泡眼包裝中來實現(xiàn)此目的。本發(fā)明的組合物在組合物的貯存期中是穩(wěn)定的，例如在-20°或50℃下貯存4周和在25℃下貯存6個月和12個月都是穩(wěn)定的。如用標(biāo)準(zhǔn)試驗所證明的那樣，本發(fā)明的組合物可用作免疫抑制劑?？梢栽跇?biāo)準(zhǔn)臨床試驗中證明本發(fā)明組合物的活性和特性。本發(fā)明的組合物使得MPA、MPA鹽例如麥考酚酸鈉或MPA前體藥物例如MMF的患者間和患者內(nèi)差異性降低，例如食物影響被降低。在MPA的GI副作用方面，本發(fā)明的組合物可具有有益作用。本發(fā)明的組合物和組合特別可用于以下情況a)治療或預(yù)防天然或轉(zhuǎn)基因器官、組織或細(xì)胞同種異體移植物或異種移植物的移植物排斥反應(yīng)，例如用于治療例如心、肺、心肺聯(lián)合、肝、腎、胰腺、皮膚、胰島細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞或角膜移植物的接受者，包括治療和預(yù)防急性排斥反應(yīng)；以及治療和預(yù)防慢性排斥反應(yīng)，例如與血管移植疾病有關(guān)的排斥反應(yīng)。本發(fā)明的組合物還適用于治療和預(yù)防移植物抗宿主病，如骨髓移植后的移植物抗宿主病。b)治療和預(yù)防自身免疫性疾病，例如免疫介導(dǎo)的疾病和炎性病癥，特別是具有包括免疫學(xué)組分的病因?qū)W的炎性病癥，如關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性進行性關(guān)節(jié)炎(arthritischronicaprogrediente)和變形性關(guān)節(jié)炎)和風(fēng)濕性疾病?？梢杂帽景l(fā)明的組合物進行治療的特定的免疫介導(dǎo)的疾病包括自身免疫性血液學(xué)病癥，其包括但不限于溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞貧血和特發(fā)性血小板減少)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性軟骨炎、sclerodoma、Wegener顆粒團形成、皮肌炎、多肌炎、慢性活動性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、重癥肌無力、銀屑病、斯-約綜合征、天皰瘡、特發(fā)性口炎性腹瀉(idiophaticsprue)、炎癥性腸病(包括例如潰瘍性結(jié)腸炎和局限性回腸炎)、內(nèi)分泌性眼病(endocrineophthalmophathy)、格雷夫斯病、結(jié)節(jié)病、多發(fā)性硬化、幼年型糖尿病(I型糖尿病)、非感染性葡糖膜炎(前葡糖膜炎和后葡糖膜炎)、干燥性角結(jié)膜炎和春季角結(jié)膜炎、肺間質(zhì)纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎、脈管炎、腎小球腎炎(glomerulonephritides)(具有或不具有腎病(ephritic)綜合征，例如包括特發(fā)性腎病綜合征(idiophaticephriticsyndrome)或微小病變腎病)和青少年型皮肌炎。特別地，本發(fā)明的組合可用于治療和預(yù)防急性或慢性排斥反應(yīng)，優(yōu)選地在維持治療患者中。因此，雷帕霉素或其衍生物的劑量當(dāng)然將根據(jù)多種因素而變化，所述的因素例如所選擇的化合物、待治療的特定病癥和所需的效果。但是，一般而言，以每天約0.1至25mg雷帕霉素或雷帕霉素衍生物、例如約0.1至15mg、約0.5至3mg、例如每天0.75mg、1mg、1.5mg、2mg或3mg雷帕霉素或其衍生物的日劑量水平給予雷帕霉素或其衍生物可獲得令人滿意的結(jié)果，所述日劑量可以以單個劑量或以多個分劑量的形式給予，優(yōu)選地每天給藥兩次，每次約1mg、1.5mg或2mg。MPA、MPA鹽例如麥考酚酸鈉或MPA前體藥物例如MMF的劑量可以根據(jù)多種因素而變化，所述的因素例如所選擇的化合物、待治療的特定病癥和所需的效果。一般而言，以例如每天約50mg至約2.5gMPA、例如約250mg至約2.2gMPA、例如約360mg、約720mg、約740mg、約1.1g、約1.5g、約2.2g的日劑量例如口服進行給藥可獲得令人滿意的結(jié)果，所述日劑量可以以單個劑量或多個分劑量的形式給予，優(yōu)選地每天兩次，每次約360mg至720mgMPA。相應(yīng)于上述的MPA劑量計算MPA鹽或前體藥物的劑量。因此，本發(fā)明提供了一種每天給藥兩次的包含以下物質(zhì)的固定組合a)約0.1至25mg、例如約1至3mg的量的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，和b)相當(dāng)于約50mg至2.5gMPA、例如約360mg至1.5gMPA的量的麥考酚酸、其鹽或其前體藥物，例如MMF，優(yōu)選地是一種每天給藥兩次的包含以下物質(zhì)的組合a)約1mg、1.5mg或2mg的量的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，和b)相當(dāng)于約360至720mgMPA的量的麥考酚酸、其鹽或其前體藥物，例如MMF。用下列實施例對本發(fā)明的各個方面進行舉例說明。實施例1包腸溶衣的麥考酚酸鈉小片的組合物通過以下方法制備麥考酚酸鈉的小片按照表1中所示的量，用制粒用的94％的乙醇將麥考酚酸鈉、Aerosil200和聚維酮(PVP)K30進行制粒。研磨、干燥和過篩后，在干燥狀態(tài)下將該顆粒與表1中所給出的其它成分混合并將其壓制成小片。最后，用表1中給出的包衣成分的水性分散物(包衣1)或包衣成分的有機溶液(包衣2)對所得的小片進行包衣。表1麥考酚酸鈉小片的組合物(以mg給出的量)或者，可以用EudragitL100-55的有機溶液代替EudragitL30D的水性分散物來對所述的小片進行包衣。在適宜的膠囊包封機中將組合物A或C的40片麥考酚酸鈉小片填充到0號硬明膠膠囊或0號HPMC膠囊中。實施例2包腸溶衣的麥考酚酸鈉小片和化合物A小片的固定組合通過以下方法制備化合物A或雷帕霉素的小片在干燥狀態(tài)下將化合物A的固體分散物與表3中所給出的其它成分(組合物a或b)進行混合，并將其壓制成小片。任選地用水性包衣在干包衣條件下用熱和緩慢的泵出速率以表4中所給出的保護性包衣將化合物A或雷帕霉素的小片進行包衣。被包衣的小片的干燥失重小于2％。通過以下方法制備2％的固體分散物將化合物A溶解在乙醇/丙酮混合物中并將表2中所給出的載體介質(zhì)分散在其中。然后，蒸發(fā)溶劑，研磨所得的干殘余物。表2化合物A的固體分散物的組合物(以％給出的量)表3化合物A的小片的組合物(以mg給出的量)片4包衣(以mg給出的量)通過以下方法制備麥考酚酸鈉的小片按照表1中所示，用制粒用的94％的乙醇將麥考酚酸鈉、Aerosil200和PVPK30進行制粒。研磨、干燥和過篩后，在干燥狀態(tài)下將該顆粒與表1中所給出的其它成分(組合物B或D)混合并將其壓制成小片。最后，用表1中給出的包衣成分的水性分散物(包衣1)或包衣成分的有機溶液(包衣2)對所得的小片進行包衣?？梢詫⑦@些亞單位填充到HPMC膠囊或硬明膠膠囊中，優(yōu)選地將其填充到具有低水含量的HPMC膠囊中。例如，在適宜的膠囊包封機中將27片麥考酚酸鈉小片和13片未包衣的化合物A的小片填充到0號HPMC膠囊中。實施例3包腸溶衣的麥考酚酸鈉小片和化合物A片劑的固定組合通過以下方法制備化合物A的片劑在干燥狀態(tài)下，將化合物A的固體分散物與表5中所給出的其它成分進行混合并將其壓制成片劑。通過以下方法制備9.09％的固體分散物將化合物A溶解在乙醇/丙酮混合物中并將表2中所給出的載體介質(zhì)分散在其中。然后，蒸發(fā)溶劑，研磨所得的干殘余物。表5化合物A片劑的組合物(以mg給出的量)通過以下方法制備麥考酚酸鈉的小片按照表1中配方A和C所示，用制粒用的94％的乙醇將麥考酚酸鈉、Aerosil200和PVPK30進行制粒。研磨、干燥和過篩后，在干燥狀態(tài)下將該顆粒與表1(組合物A或C)中所給出的其它成分混合并將其壓制成小片。最后，用表1中給出的包衣成分的水性分散物(包衣1)或包衣成分的有機溶液(包衣2)對所得的小片進行包衣。在適宜的膠囊包封機中將40片麥考酚酸鈉小片和1片化合物A填充到0號HPMC膠囊中。實施例4包腸溶衣的麥考酚酸鈉小片和化合物A包衣片的固定組合如實施例3中所述的那樣制備化合物A的片劑。然后，如表6中所給出的那樣，使表5組合物b或d的化合物A片劑具有內(nèi)核重量的10％(干燥膜)的包衣。任選地用水性包衣在干包衣條件下用熱和緩慢的泵出速率以表6中所給出的保護性包衣對化合物A的片劑進行包衣。被包衣的小片的干燥失重不超過2％。表6化合物A片劑的包衣(以mg給出的量)如實施例3中所述的那樣制備麥考酚酸鈉小片并對其進行包衣。在適宜的膠囊包封機中將40片麥考酚酸鈉小片和1片化合物A填充到加長的0號或00號硬明膠膠囊或加長的0號或00號HPMC膠囊中。實施例5包含含有麥考酚酸鈉和化合物A的包腸溶衣小片的固定組合通過以下方法制備麥考酚酸鈉和化合物A的小片在干燥狀態(tài)下將麥考酚酸鈉顆粒、化合物A的固體分散物與表7中所給出的其它成分混合并將其壓制成小片。所述的麥考酚酸鈉顆粒是通過以下方法制備的用94％的乙醇將麥考酚酸鈉、Aerosll200和PVPK30進行制粒，將該顆粒進行研磨、干燥和過篩，然后將其與其它成分混合。最后，用表7中所給出的EudragitL100-55的有機溶液(包衣1)或用表7中所給出的包衣成分的有機溶液(包衣2或包衣3)對這些小片進行包衣。表7包含麥考酚酸鈉和化合物A的小片的組合物(以mg給出的量)然后，在適宜的膠囊包封機中將40個小片填充到0號HPMC膠囊中。實施例6包含先包腸溶衣、然后包另外的外包衣的含有麥考酚酸鈉和化合物A的小片的固定組合如實施例5中所述的那樣制備麥考酚酸鈉和化合物A的小片。最后，給其加上由10％(內(nèi)核重量)OpadryII組成的外包衣(見表8)。任選地用水性包衣在干包衣條件下用熱和緩慢的泵出速率以表6中所給出的保護性包衣對麥考酚酸鈉和化合物A的小片進行包衣。被包衣的小片的干燥失重不超過2％。表8包含麥考酚酸鈉和化合物A的包衣小片的外包衣(以mg給出的量)然后，在適宜的膠囊包封機中將40個小片填充到00號硬明膠膠囊或00號HPMC膠囊中。實施例7包含用化合物A進行了包衣的含有麥考酚酸鈉的包腸溶衣小片的固定組合通過以下方法制備麥考酚酸鈉的小片用制粒用的94％的乙醇將麥考酚酸鈉、Aerosil200和PVPK30進行制粒。研磨、干燥和過篩后，在干燥狀態(tài)下將該顆粒與表1(組合物A或C)中所給出的其它成分混合并將其壓制成小片。用表1中給出的包衣成分的水性分散物(包衣1)或包衣成分的有機溶液(包衣2)對所得的小片進行包衣。將所得的被包衣的小片用表9中所給出的包衣成分的膨脹分散物包外包衣。表9包含化合物A的包衣組合物(以mg給出的量)該被包衣的小片具有10.987mg或11.475mg的總重量。然后，在適宜的膠囊包封機中將40個小片填充到0號HPMC膠囊中。實施例8包含用化合物A進行了包衣的含有麥考酚酸鈉的包腸溶衣小片的固定組合如實施例7中所述的那樣制備麥考酚酸鈉小片并對其進行包衣。該被包衣的小片具有11.476mg或11.623mg的總重量。在適宜的膠裘包封機中將40片層狀小片填充到HPMC膠囊(00號)中，或者將其用OpadryII(表10中所給出的)包衣，然后填充到硬明膠膠囊(00號)中。表10外包衣(以mg給出的量)實施例9在另外一些實施例中，如實施例1中所述的那樣制備包含麥考酚酸鈉或麥考酚酸莫酯的小片，其中芯由下列組分所組成表11麥考酚酸鈉小片的組合物(以mg給出的量)表12麥考酚酸鈉小片的組合物(以mg給出的量)表13麥考酚酸莫酯小片的組合物(以mg給出的量)用以下的包衣(以mg給出的量)中的一種對含有表11、12或13中所定義的芯A-L的小片進行包衣表14包衣(以mg給出的量)表15包衣(以mg給出的量)表1表2表18包衣(以mg給出的量)表19包衣(以mg給出的量)表20包衣(以mg給出的量)表21包衣(以mg給出的量)可以如實施例1中所述將該被包衣的小片填充到硬明膠膠囊中，例如可以將60片含有表11中的組合物的小片填充到00號硬明膠膠囊中，或者可以將40片含有表12或13的組合物的小片填充到0號硬明膠膠囊中。還可以將120片被包衣的小片填充到小藥囊中，從而得到720mgMPA的劑量。實施例101.藥物微粒的制備首先，通過在加熱和攪拌的條件下將醋酞纖維素和聚乙烯溶解在環(huán)己烷中來制備聚合物溶液。隨后，向其中加入藥物和穩(wěn)定劑并在攪拌的同時使該分散物冷卻。洗滌所得的被包衣的微粒并將其干燥，然后用下文給出的腸溶衣配方1或2中的一種對其進行包衣。芯的組合物(以％給出的量)MPA，麥考酚酸鈉或MMF74％79％84％醋酞纖維素21％16％11％聚乙烯1％1％1％膠態(tài)二氧化硅(Syloid)4％4％4％環(huán)己烷適量*適量*適量**在處理過程中被除去可以通過加入膨脹劑(bulkingagent)和潤滑劑將該包腸溶衣的藥物微粒配制到膠囊或小藥囊中，或者將其進一步壓制成片劑或小片。2.顆粒的制備通過將藥物、Aerosil200、聚維酮(PVP)K30和乳糖在行星式混合器或高剪切混合器中進行混合來制備干混合物。向其中加入乙醇從而制得顆粒，將其充分干燥并過篩以選擇適宜的大小。最后，用腸溶衣成分的水性溶液(以下的包衣1)或腸溶衣成分的有機溶液(以下的包衣2)對所得的顆粒進行包衣。芯的組成(以％給出的量)MPA，麥考酚酸鈉或MMF50％30％60％聚維酮K-305％5％5％Aerosil2002％2％2％制粒用的94％的乙醇適量適量適量乳糖43％63％33％3.小丸的制備通過將藥物、微晶纖維素(AvicelPH101)和乳糖在行星式混合器中進行混合來制備干混合物。向其中加入純化水，從而得到濕團塊，隨后，用適宜尺寸的篩將其擠出。將擠出物在滾圓器(spheroniser)中滾圓，充分干燥并過篩以選擇適宜的大小。最后，用腸溶衣成分的水性溶液(以下的包衣1)或腸溶衣成分的有機溶液(以下的包衣2)對所得的小丸進行包衣。芯的組合物(以％給出的量)MPA，麥考酚酸鈉或MMF50％30％60％乳糖(標(biāo)準(zhǔn)級)25％35％20％微晶纖維素(AvicelPH1)25％35％20％制備濕團塊用的水適量*適量*適量**在處理過程中被除去。4.小珠的制備通過在混合下將藥物和配方/表A&B中所述的配制組分溶解于所選擇的介質(zhì)中來制備藥物溶液。配方A將non-pareil種子分散到Wurster流化床包衣器中并使其流體化。然后，將之前制備的藥物溶液噴到該種子上直至藥物溶液被耗盡。將這些小珠在相同的條件下干燥5分鐘。然后，最后用腸溶衣成分的水性溶液(以下的包衣1)或用腸溶衣成分的有機溶液(以下的包衣2)對配方A的小珠進行包衣并將其干燥15分鐘。任選地，可涂敷表17中所示的底衣。然后，可以將這些小珠分配到膠囊或小藥囊中。配方B將non-pareil種子分散到Wurster流化床包衣器中并使其流體化。然后，將之前制備的藥物溶液噴到該種子上直至藥物溶液被耗盡。然后，用羥丙基甲基纖維素(Opadry)在水中的溶液對這些小珠進行噴灑，最后將其干燥10分鐘。任選地，可涂敷表17中所示的底衣。然后，可以將這些小珠分配到膠囊或小藥囊中。涂敷在100gnon-pareil種子上的配方組合物(以％給出的量)a)配方AMPA，麥考酚酸鈉或MMF80％60％40％羥丙基甲基纖維素(MethocelE50LV)18％36％54％聚乙二醇(PEG400)2％4％6％乙醇/水(70∶30)適量*適量*適量**在處理過程中被除去。b)配方B化合物A80％60％40％滑石粉8％15％24％羥丙基甲基纖維素(Opadry)12％25％36％水適量*適量*適量**在處理過程中被除去?？梢酝ㄟ^將它們包含到相同的膠囊或小藥囊中而以組合的形式使用配方A和B的小珠?；蛘撸€可以通過以下方法制備小珠根據(jù)以下方法，將配方A和B合并到相同的non-pareil種子上。首先，將配方A噴到小珠上，然后噴腸溶衣，最后噴配方B。任選地，也可以涂敷上文所述的底衣。包衣配方包衣1腸溶衣組合物(以％給出的量)EudragitL30D(干燥的)75％三醋精17.5％Syloid244FP7.5％水適量包衣2腸溶衣組合物(以％給出的量)HP50(干燥的)72％檸檬酸三乙酯7％膠態(tài)二氧化硅21％丙酮，乙醇94％1∶1適量也可以用上文的包衣成分的水性溶液1或用上文的腸溶衣成分的有機溶液2對實施例1的小片進行包衣。在以上的實施例中，可以用雷帕霉素或另一種雷帕霉素衍生物代替化合物A，和/或可以用麥考酚酸莫酯代替麥考酚酸鈉。實施例11將包溶腸衣的小丸與其它成分混合并在旋轉(zhuǎn)壓片機上壓制成片劑(一片834mg的長橢圓形片劑相當(dāng)于180mg麥考酚酸)。和形狀穩(wěn)定性進行評價。結(jié)果如表1所示。該吸附材料的各種物性見后附的表3。從表1可知，在制造吸附材料時，添加活性炭的實施例1與未添加活性炭的比較例1相比，吸附材料的吸附容量增加。這是因為通過作為載體膨潤土形成多孔狀，促進陰離子移動進入吸附材料內(nèi)部，并且比表面積增大，有效的發(fā)揮了吸附材料的吸附性能。與實施例1相比，除將活性炭變更為平均粒徑40nm的碳酸氫鈉以外，以和實施例1同樣的方法制造粒狀吸附材料，并以同樣的方法對吸附試驗和形狀穩(wěn)定性進行評價，結(jié)果如表2所示。該吸附材料為與實施例1的吸附材料相同的平均粒徑5mm的粒狀，其各物性如下表面粗糙度(Ra)10μm比表面積17m3/g平均微孔徑73空隙率35％[實施例3]與實施例2相比，除將燒結(jié)溫度變更為300℃以外，以和實施例2同樣的方法制造粒狀吸附材料，并以同樣的方法對吸附試驗和形狀穩(wěn)定性進行評價，結(jié)果如表2所示。該吸附材料為與實施例1的吸附材料相同的平均粒徑5mm的粒狀，其各物性如下表面粗糙度(Ra)10μm權(quán)利要求1.多粒子形式的包含麥考酚酸、其鹽或前體藥物的組合物。2.適于在口腔、胃或小腸中崩解或溶解從而產(chǎn)生多粒子的包含麥考酚酸、其鹽或前體藥物的組合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述的多粒子形式或多粒子是微粒、小片、小丸、顆?；蛐≈?。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其是小片的形式，其中小片的平均總重量為3至10mg。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其是平均粒度小于1000μm的微粒形式。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其是直徑為0.2至2mm的顆粒、小丸或小珠形式。7.根據(jù)前面任意一項權(quán)利要求所述的組合物，其中所述的多粒子是包腸溶衣的。8.根據(jù)前面任意一項權(quán)利要求所述的組合物，其包含一種或多種選自粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑的賦形劑。9.根據(jù)前面任意一項權(quán)利要求所述的組合物，其中所述的腸溶衣占多粒子總重量的15至50％。10.根據(jù)前面任意一項權(quán)利要求所述的組合物，其還包含底衣。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述的底衣包含羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素。12.根據(jù)前面任意一項權(quán)利要求所述的組合物，其包含麥考酚酸莫酯或麥考酚酸鈉。13.一種固定組合，其包含a)麥考酚酸、其鹽或其前體藥物和b)雷帕霉素或雷帕霉素衍生物。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合，其中將活性物質(zhì)a)和b)-獨立地配制成亞單位，然后將亞單位組合在單個給藥單位中；或-配制成一個共同的給藥單位。15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的組合，其中所述的包含麥考酚酸、其鹽或其前體藥物的亞單位或給藥單位是權(quán)利要求1至12中任意一項所述的組合物的形式。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合，其中麥考酚酸、其鹽或其前體藥物被配制成小片，或者雷帕霉素或雷帕霉素衍生物被配制成片劑或小片。17.根據(jù)前面任意一項權(quán)利要求所述的組合物或組合，其被用于治療或預(yù)防天然或轉(zhuǎn)基因器官、組織或細(xì)胞同種異體移植物或異種移植物的移植物排斥反應(yīng)或用于治療或預(yù)防自身免疫性疾病。18.降低個體的患者間和患者內(nèi)差異性的方法，其包括給予治療有效量的包含麥考酚酸、其鹽或其前體藥物作為活性成分的組合物，其中所述的組合物是粒子形式。全文摘要本發(fā)明涉及麥考酚酸、其鹽或前體藥物的新組合物以及麥考酚酸、其鹽或前體藥物與雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的固定組合。文檔編號A61P37/00GK1863509SQ200480028851公開日2006年11月15日申請日期2004年10月1日優(yōu)先權(quán)日2003年10月3日發(fā)明者D·貝克爾,C·伯格,G·弗特朗,P·吉塔爾,A·克拉默,N·洛賈,C-P·盧夫特恩施泰納,J·奧戈爾卡,H·奧廷格申請人:諾瓦提斯公司