專利名稱：：作為抗癌劑的6－[(經(jīng)取代的)苯基]三唑并嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及特定6-[(經(jīng)取代的)苯基]三唑并嘧啶化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，和含有所述化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中所述化合物為適用于治療哺乳動物中癌癥，治療或預(yù)防表現(xiàn)出多藥耐藥性(MDR)或因MDR而呈抗藥性的癌腫瘤的抗癌劑；涉及一種通過促進(jìn)微管聚合作用來治療或抑制需要治療或抑制的哺乳動物中癌腫瘤細(xì)胞生長和相關(guān)疾病的方法；還涉及一種通過投與有效劑量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽來治療或抑制哺乳動物中對化學(xué)治療中所用的化學(xué)治療劑特別是抗有絲分裂劑具有先天或后天抗性的癌腫瘤的生長的方法。
背景技術(shù)：
：如今使用的大所數(shù)細(xì)胞穩(wěn)定劑抑制用于DNA生物合成的必要前驅(qū)體的形成或阻礙DNA聚合酶或干擾DNA的模板功能，原因在于DNA是開發(fā)用于化學(xué)治療的治療藥物的主要目標(biāo)。不幸地是，抑制用于DNA生物合成的必要前驅(qū)體的形成或阻礙DNA聚合酶或干擾DNA模板功能也會影響正常組織?？刮⒐芩幨侵饕目拱﹦┓N類(Rowinsky，E.K.和Tolcher，A.W.Antimicrotubuleagents.InV.T.Devita，Jr.，S.Hellman和S.A.Rosenberg(編)，CancerPrinciplesandPractice，第6版，第431-452頁.PhiladelphiaLippincottWilliamsandWilkins，2001)。它們通過干擾細(xì)胞微管，特別是有絲分裂紡錘體的功能而起作用。正常紡錘體功能的破壞導(dǎo)致凋亡性細(xì)胞死亡。當(dāng)前存在三種主要類型的已知抗微管藥劑。各類具有在β-微管蛋白上不同的結(jié)合區(qū)域和對微管功能的不同影響。這些類型為1)促進(jìn)微管形成且使微管穩(wěn)定的紫杉烷部位劑(taxane-siteagent)；2)使微管不穩(wěn)定且通常在高濃度下誘發(fā)異常聚合物或聚集體形成的長春花/肽部位劑(vinca/peptide-siteagent)；和3)同樣使微管不穩(wěn)定但通常不誘發(fā)其它聚合物的秋水仙堿部位劑(colchicine-siteagent)(Hamel，E.Antimitoticnaturalproductsandtheirinteractionswithtubulin.Med.Res.Rev.，16207-231，1996)。所有這些類型部位的大多數(shù)配位體是天然產(chǎn)物或天然產(chǎn)物的半合成衍生物。太平洋紫杉醇(paclitaxel)和其半合成衍生物多西他賽(docetaxel)(Taxotere)干擾微管形成且使微管穩(wěn)定。太平洋紫杉醇(Taxol)是一種從西部(太平洋)紫杉，Taxusbrevifolia分離得到的二萜，代表新一類具有紫杉烷環(huán)系統(tǒng)的治療劑。另外在包括在加拿大東部Gaspesia中發(fā)現(xiàn)的加拿大紫杉(yew)(加拿大紅豆杉(Taxuscanadensis))和在歐洲發(fā)現(xiàn)的歐洲紅豆杉(Taxusbaccata，其針含有太平洋紫杉醇和類似物)的紫杉(Taxacae)家族的其它成員中也發(fā)現(xiàn)了此類紫杉醇，并因此提供了太平洋紫杉醇和衍生物的可再生資源。20世紀(jì)60年代第一次測試粗萃取物，1974年分離出其活性成分并鑒別了化學(xué)結(jié)構(gòu)(M.C.Wani等人的J.Am.Chem.Soc，93，2325(1971))。另外，通過其它測試展示出對黑素瘤、白血病、各種癌瘤、肉瘤和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma)以及許多實(shí)體腫瘤的廣泛活性。已通過自10-去乙?；鶟{果赤霉素III(自紫杉(yew)針和枝獲得的前驅(qū)體)的部分合成，和通過完全合成制備出太平洋紫杉醇和其類似物(Holton等人的J.Am.Chem.Soc.1161597-1601(1994)和Nicolaou等人的Nature367630-634(1994))。已證明太平洋紫杉醇具有抗腫瘤活性。最近顯示，太平洋紫杉醇的抗腫瘤活性歸因于對微管聚合的促進(jìn)作用(Kumar，N.，J.Biol.Chem.25610435-10441(1981)；Rowinsky等人的J.Natl.CancerInst.，821247-1259(1990)；和Schiff等人的Nature，277665-667(1979))。臨床試驗(yàn)中已經(jīng)證明了太平洋紫杉醇在幾種人類腫瘤中的功效(McGuire等人的Ann.Int.Med.，111273-279(1989)；Holmes等人的J.Natl.CancerInst.，831797-1805(1991)；Kohn等人的J.Natl.CancerInst，8618-24(1994)；和A.Bicker等人的Anti-CancerDrugs，4，141-148(1993))。臨床上使用兩種紫杉烷部位劑(太平洋紫杉醇和多西他賽)和三種長春花/肽部位劑(長春堿、長春新堿和長春瑞賓(vinorelbine))治療各種人類癌癥。已證明紫杉烷比長春花生物堿更具有抗實(shí)體腫瘤(例如，肺、乳房、卵巢)的效用，這表明促進(jìn)微管形成的藥劑可能在臨床上優(yōu)于使微管不穩(wěn)定的藥劑。秋水仙堿部位劑尚未用于治療。雖然太平洋紫杉醇和多西他賽在臨床上廣泛使用，但是這些藥物具有若干局限性，進(jìn)而需要改良的藥劑。首先，許多腫瘤先天呈抗藥性(例如，結(jié)腸腫瘤)或在多個(gè)治療周期之后變成抗藥性，這至少部分歸因于位于癌細(xì)胞膜中的從細(xì)胞抽出藥物并因而減少藥物功效的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)(Gottesman，M.M.Mechanismsofcancerdrugresistance.Annu.Rev.Med.，53615-627，2002)。這些轉(zhuǎn)運(yùn)體中最熟知的是P-糖蛋白。因此，需要對微管聚合具有類似紫杉烷效應(yīng)的新穎藥劑，并且其不為P-糖蛋白或其它所述泵的底物且因此將克服患者中紫杉烷抗藥性的原因。其次，太平洋紫杉醇和多西他賽的水溶性差，而且太平洋紫杉醇必須經(jīng)CremophorEL(一種誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的媒劑)調(diào)配(Li，C.L.，Newman，R.A.，和Wallace，S.Reformulatingpaclitaxel.Science&Medicine，1月/2月38-47，1999)。在投與太平洋紫杉醇以前通常用皮質(zhì)類固醇和抗組胺劑對患者進(jìn)行預(yù)先治療以使這些毒性最小化。因此，需要對微管聚合具有類似紫杉烷效應(yīng)的新穎藥劑，并且其為高度水溶性且可在生理鹽水或其它合適的非毒性媒劑中給藥。第三，太平洋紫杉醇是具有高度復(fù)雜結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，而多西他賽是緊密相關(guān)的半合成衍生物。因此需要易于通過合成獲得、結(jié)構(gòu)上不同于紫杉烷并且對微管聚合具有類似紫杉烷效應(yīng)的化合物。因此，在所屬領(lǐng)域中仍需要用于癌癥治療的細(xì)胞毒素劑。特別需要抑制或治療腫瘤生長并具有類似于太平洋紫杉醇的效應(yīng)且干擾微管形成過程的細(xì)胞毒素劑。因此，在所屬領(lǐng)域中需要加速微管蛋白聚合且使組裝微管穩(wěn)定的藥劑。因此，將會有利的是提供新穎化合物進(jìn)而提供一種通過投與具有類似太平洋紫杉醇抗癌活性的化合物來治療或抑制哺乳動物中細(xì)胞增生、贅瘤生長和惡性腫瘤生長的方法。因此，將會有利的是提供新穎化合物進(jìn)而提供一種治療或抑制表現(xiàn)出多藥耐藥性(MDR)或因MDR而呈抗藥性的癌腫瘤的生長的方法。此外，將會有利的是提供新穎化合物進(jìn)而提供一種治療或抑制哺乳動物中對化學(xué)治療劑特別是抗有絲分裂劑具有先天或后天抗性的癌腫瘤的生長的方法。在美國專利號5,593,996；5,756,509；5,948,783；5,981,534；5,612,345；5,994,360；6,020,338；5,985,883；5,854,252；5,808,066；5,817,663；5,955,252；5,965,561；5,986,135；5,750,766；6,117,865；6,117,876；6,124,301；6,204,269；6,255,309；6,268,371；6,277,856；6,284,762；6,297,251；6,387,848；美國專利公開案US2002/0045631A1；US2002/0061882A1；US20030055069A1；和國際公開號WO98/46607；WO98/46608；WO99/48893；WO99/41255；WO00/18227；WO01/35738A2；WO02/46195A1；WO02/067679A1；WO02/083676A1；EPO834513A2；EPO782997A2；EPO550113B1；FR2784381A1；EPO989130A1；WO98/41496；WO94/20501；EPO945453A1；EPO562615A1；EPO562615B1；EP0550113A2；EP0943241B1；EP0988790B1中描述了所屬領(lǐng)域中經(jīng)取代的三唑并嘧啶的制備方法和在農(nóng)業(yè)中用作殺真菌劑的用途，所述三唑并嘧啶具有以下通式國際公開案WO02/02563中公開了三唑并嘧啶作為抗癌劑的用途。本發(fā)明化合物為滿足上文所述需要且與先前已知種類的抗微管化合物顯著不同的新一類類紫杉烷劑。本發(fā)明化合物在β-微管蛋白的長春花部位結(jié)合，然而所述化合物具有許多類似于紫杉烷而不同于長春花部位劑的特性。特別地，本發(fā)明化合物在5′-三磷酸鳥苷(GTP)存在下以化合物與微管蛋白低摩爾比率以類似于太平洋紫杉醇和多西他賽的方式增強(qiáng)富含微管相關(guān)蛋白(MAP)的微管蛋白的聚合。本發(fā)明化合物也在不存在GTP時(shí)在適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)條件下誘發(fā)高純微管蛋白的聚合，此活性是紫杉烷的標(biāo)志。本發(fā)明化合物是許多培養(yǎng)中的人類癌細(xì)胞系(包括過表達(dá)膜轉(zhuǎn)運(yùn)體MDR(P糖蛋白)、MRP和MXR)的有效細(xì)胞毒素，因此使得它們對抵抗太平洋紫杉醇和長春新堿的細(xì)胞系具有活性。特別是，本發(fā)明的代表性實(shí)例具有高水溶性且可在鹽水中進(jìn)行調(diào)配。本發(fā)明的代表性實(shí)例是當(dāng)靜脈注射或口服給藥時(shí)在攜帶肺癌和結(jié)腸癌、黑素瘤和惡性膠質(zhì)瘤的人類腫瘤異種移植物的無胸腺小鼠中具有作為抗腫瘤劑的活性。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明提供由式(I)表示的化合物其中R1選自和視情況經(jīng)R8取代的C6-C8環(huán)烷基；R2為以下基團(tuán)的部分n為整數(shù)2、3或4；X為Cl或Br；Y為O、S、CH2或NR4；Q選自-NR6R7和-OH；L1和L2各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br或CF3；R3為CF3或C2F5；R4和R5各自獨(dú)立地為H或C1-C3烷基；R6和R7各自獨(dú)立地為H或C1-C3烷基；或R6和R7在視情況與其各自連接的氮原子相結(jié)合時(shí)形成具有1-2個(gè)氮原子和0-1個(gè)氧原子或0-1個(gè)硫原子，并視情況經(jīng)R8取代的4至6元飽和雜環(huán)；R8為C1-C3烷基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。定義術(shù)語烷基表示1至3個(gè)碳原子的直鏈或分支鏈烷基部分。用于本文中的術(shù)語t-BOC表示叔丁氧基羰基。術(shù)語氨基烷氧基表示下式的部分術(shù)語氨基烷基表示下式的部分術(shù)語氨基烷硫基表示下式的部分術(shù)語氨基烷氨基表示下式的部分術(shù)語羥基烷氧基表示下式的部分術(shù)語堿金屬氫氧化物包括氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉。術(shù)語堿金屬碳酸鹽包括碳酸鋰、碳酸鉀或碳酸鈉。術(shù)語堿金屬氫化物包括氫化鋰、氫化鉀或氫化鈉。術(shù)語強(qiáng)堿表示堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽和堿金屬氫化物(例如，氫化鈉)。本文中所用的苯基是指6元碳芳環(huán)。本文中所用的環(huán)烷基意思是具有6至8個(gè)碳原子、視情況經(jīng)C1-C3烷基取代的飽和碳環(huán)單環(huán)。非限制性代表性實(shí)例包括環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。如本文中所用的飽和雜環(huán)為具有1-2個(gè)氮原子、0-1個(gè)氧原子或0-1個(gè)硫原子并視情況經(jīng)C1-C3烷基取代的4至6元環(huán)原子。非限制性代表性實(shí)例包括嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、吖丁啶和N-甲基-哌嗪。本發(fā)明提供一種通過投與有效劑量的式(I)化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽來治療或抑制需要治療或抑制的哺乳動物中癌腫瘤細(xì)胞生長和相關(guān)疾病的方法。本發(fā)明也提供一種通過促進(jìn)微管聚合使微管蛋白與微管相互作用來治療或抑制需要治療或抑制的哺乳動物中癌腫瘤細(xì)胞生長和相關(guān)疾病的方法，所述方法包含向所述哺乳動物投與有效劑量的式(I)化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。進(jìn)一步提供一種治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的哺乳動物中表現(xiàn)出多藥耐藥性(MDR)或因MDR而呈抗藥性的腫瘤的方法，其包含向所述哺乳動物投與有效劑量的所述化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明也提供一種通過使含微管蛋白系統(tǒng)與有效劑量的式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽接觸來促進(jìn)所述含微管蛋白系統(tǒng)中微管蛋白聚合的方法。此外，本發(fā)明還提供一種使含微管蛋白系統(tǒng)中的微管穩(wěn)定的方法，其包含使所述含微管蛋白的系統(tǒng)與有效劑量的式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽接觸。進(jìn)一步提供一種治療需要治療的哺乳動物中腫瘤、抑制腫瘤生長或根除腫瘤的方法，其中所述腫瘤抵抗至少一種化學(xué)治療劑，所述方法包含向所述哺乳動物提供有效劑量的式(I)化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面本發(fā)明提供與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑組合或聯(lián)合的式(I)化合物。特別地，本發(fā)明提供包含有效劑量的式(I)化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明化合物可含有不對稱碳原子且本發(fā)明的某些化合物可含有一個(gè)和一個(gè)以上不對稱中心且可因此產(chǎn)生立體異構(gòu)體，例如對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。本發(fā)明的立體異構(gòu)體根據(jù)普雷洛格(Cahn-lngold-Prelog)系統(tǒng)命名。雖然式(I)中所示未考慮立體化學(xué)，但本發(fā)明包括所有個(gè)別可能的立體異構(gòu)體；以及外消旋混合物和R和S立體異構(gòu)體的其它混合物(scalemic混合物；不等量對映異構(gòu)體的混合物)和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明包括具有手性中心的通式(I)化合物的(R)和(S)異構(gòu)體和其消旋體。本發(fā)明涵蓋所述化合物的所有立體異構(gòu)體而不管它們是獨(dú)立于其它立體異構(gòu)體還是以任何比例與其它立體異構(gòu)體混和，并因此包括(例如)對映異構(gòu)體的外消旋混合物和異構(gòu)體的非對映異構(gòu)體混合物。任一化合物的絕對構(gòu)型可由常規(guī)的X射線結(jié)晶學(xué)測定。光學(xué)異構(gòu)體可由標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)或?qū)τ钞悩?gòu)體特定合成法以純形式獲得。同樣，本發(fā)明化合物的多晶型物、水合物和溶劑化物包括于本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例為如下式所示的式(Ia)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例為如下式所示的式(Ib)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。另一優(yōu)選為其中R2為以下結(jié)構(gòu)的式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。同樣優(yōu)選為其中R1為視情況經(jīng)R8取代的C6-C8環(huán)烷基的式(I)化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)式(Ia)的本發(fā)明化合物(包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)的更優(yōu)選基團(tuán)選自亞基a)和b)a)R2為n為3；X為Cl或Br；Y為O；R3為CF3；Q為-NR6R7；R5為H或甲基；R6和R7各自獨(dú)立地為H或C1-C3烷基；或R6和R7在視情況與其各自連接的氮原子相結(jié)合時(shí)形成具有1-2個(gè)氮原子和0-1個(gè)氧原子或0-1個(gè)硫原子，并視情況經(jīng)R8取代的4至6元飽和雜環(huán)；R8為C1-C3烷基；L1為F；L2為H或F；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，和b)R2為n為3；X為Cl；Y為O；Q為-NR6R7；R6為甲基；R7為H或甲基；L1為F；L2為F；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)式(I)的本發(fā)明化合物(包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)的更優(yōu)選基團(tuán)是以下亞基R1為C6-C8環(huán)烷基；R2為n為3；X為Cl；Y為O；Q為-NR6R7；R6為甲基；R7為H或甲基；L1為F；L2為F；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)式(Ia)的本發(fā)明化合物(包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)的最優(yōu)選基團(tuán)是以下基團(tuán)R2為X為Cl；n為3；Y為O；Q為-NR6R7；R3為CF3，R5為H或甲基，R6為甲基；R7為H或甲基；L1為F；L2為F；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)式(Ib)的本發(fā)明化合物(包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)的最優(yōu)選基團(tuán)是以下基團(tuán)R2為X為Cl；n為3；Y為O；Q為-NR6R7；R3為CF3，R5為H或甲基，R6為甲基；R7為H或甲基；L1為F；L2為F；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)式(I)本發(fā)明的特定優(yōu)選化合物為下列化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、6-[4-(3-氨基丙氧基)-2，6-二氟苯基]-5-氯-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[3-(乙氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-(4-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}-2，6-二氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、6-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)-2，6-二氟苯基]-5-氯-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2-氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[4-(二甲氨基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-(4-{[3-(二甲氨基)丙基]硫基}-2，6-二氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、2-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]乙醇、3-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙-1-醇、4-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丁-1-醇、N1-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N1，N3，N3-三甲基丙-1，3-二胺、N1-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺、N1-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N2，N3-二甲基乙-1，2-二胺、5-溴-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[4-(二甲氨基)丁基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{3-[4-(二甲氨基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、3-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙-1-醇、3-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]-N，N-二甲基丙-1-胺、3-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]-N-甲基丙-1-胺、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，和5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺。根據(jù)式(Ib)本發(fā)明的特定優(yōu)選化合物為選自以下群組的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、6-[4-(3-氨基丙氧基)-2，6-二氟苯基]-5-氯-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[3-(乙氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-(4-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}-2，6-二氟苯基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、6-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)-2，6-二氟苯基]-5-氯-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2-氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[4-(二甲氨基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-(4-{[3-(二甲氨基)丙基]硫基}-2，6-二氟苯基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、2-[4-(5-氯-7-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]乙醇、3-[4-(5-氯-7-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙-1-醇、4-[4-(5-氯-7-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丁-1-醇、N1-[4-(5-氯-7-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N1，N3，N3-三甲基丙-1，3-二胺、N1-[4-(5-氯-7-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺、N1-[4-(5-氯-7-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺、5-溴-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[4-(二甲氨基)丁基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{3-[2-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{3-[4-(二甲氨基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，和5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺。根據(jù)式(Ia)本發(fā)明的特定優(yōu)選化合物為下列化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、6-[4-(3-氨基丙氧基)-2，6-二氟苯基]-5-氯-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{2，6-二氟4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[3-(乙氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-(4-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}-2，6-二氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、6-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)-2，6-二氟苯基]-5-氯-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2-氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[4-(二甲氨基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-(4-{[3-(二甲氨基)丙基]硫基}-2，6-二氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、2-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]乙醇、3-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙-1-醇、4-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丁-1-醇、N1-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N1，N3，N3-三甲基丙-1，3-二胺、N1-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺、N1-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺、5-溴-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[4-(二甲氨基)丁基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，和5-氯-6-{3-[4-(二甲氨基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺。根據(jù)式(Ia)本發(fā)明的最特定優(yōu)選化合物為下列化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，和5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺。根據(jù)式(Ib)本發(fā)明的特定優(yōu)選化合物為下述化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺。本發(fā)明的更特定優(yōu)選化合物包括5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺鹽酸鹽、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸鹽、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺反丁烯二酸鹽、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺二水合琥珀酸鹽，和5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺二水合反丁烯二酸鹽。本發(fā)明的最特定優(yōu)選化合物為5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸鹽，和5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺二水合琥珀酸鹽。根據(jù)式(I)本發(fā)明的其它優(yōu)選化合物為下列化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、6-[4-(3-氨基丙氧基)-2，6-二氟苯基]-5-氯-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[3-(乙氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-(4-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}-2，6-二氟苯基)-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、6-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)-2，6-二氟苯基]-5-氯-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2-氟苯基}-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[4-(二甲氨基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-(4-{[3-(二甲氨基)丙基]硫基}-2，6-二氟苯基)-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、2-[4-(5-氯-7-{[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]乙醇、3-[4-(5-氯-7-{[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙-1-醇、4-[4-(5-氯-7-{[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丁-1-醇、N1-[4-(5-氯-7-{[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N1，N3，N3-三甲基丙-1，3-二胺、N1-[4-(5-氯-7-{[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺、N1-[4-(5-氯-7-{[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺、5-溴-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[4-(二甲氨基)丁基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，和5-氯-6-{3-[4-(二甲氨基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺。具體實(shí)施例方式本發(fā)明化合物可自(a)市售起始物質(zhì)；(b)可如文獻(xiàn)程序中所描述而制備的已知起始物質(zhì)或(c)本文中的流程圖和實(shí)驗(yàn)程序中描述的新穎中間體而制備。反應(yīng)在適合于所用試劑和物質(zhì)并且適合于所要實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化的溶劑中進(jìn)行。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，存在于分子上的各種官能團(tuán)必須與提出的化學(xué)轉(zhuǎn)化一致。這使得必須判斷合成步驟級數(shù)的次序。必要時(shí)需保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)，以防止發(fā)生不良副反應(yīng)。起始物質(zhì)上的取代基可能與某些反應(yīng)條件不相容。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將明顯可見與反應(yīng)條件相容的取代基的所述限制。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)亩栊詺夥障逻M(jìn)行。由式(I)涵蓋的本發(fā)明化合物，其中Y為O、S或NR4且R1為可由流程圖1中所示的方法制備，所述方法包含在包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽和堿金屬氫化物的強(qiáng)堿(例如，氫化鈉)存在下在有或沒有溶劑條件下，用式HY-(CH2)nQ化合物(其中Q和Y如上文所定義)處理式(II)化合物(US5,948,783、US5,986,135、US6,117,876和US6,297,251)，其中R1、R2、R3、R5、L1、L2和X如上文所定義，且L3表示離去基團(tuán)，離去基團(tuán)為可移除的基團(tuán)，特別是氟原子。合適的溶劑包括非質(zhì)子性溶劑，例如二甲亞砜、二甲基甲酰胺和其類似物。反應(yīng)適當(dāng)?shù)卦诩s0℃至約100℃的溫度下進(jìn)行。流程圖I式(I)化合物，其中R1為Y為CH2，可有下述流程圖II中描述的方法制備，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、L1、L2、X和n如上文所定義。流程圖II如流程圖II中所描述，在高達(dá)190℃的溫度下在例如三丁胺的叔胺堿存在下用2-氨基-1，3，4-三唑(IV)處理二酯(III)提供化合物(V)。以鹵化劑POX3、PX3或PX5(例如磷酰氯或磷酰溴)鹵化化合物(V)產(chǎn)生5，7-二鹵代化合物(VI)，其中X如上文所定義。在合適的非質(zhì)子性溶劑(例如二甲亞砜或二甲基甲酰胺)中在堿(例如，N，N-二異丙基乙胺)存在下以胺(VII)替換5，7-二鹵代化合物(VI)的5-溴或5-氯，提供式(I)化合物。二酯(III)可由鈀催化方法制備，其中三氟甲磺酸酯(XI)與氨基烷基硼酸(XII)偶合。三氟甲磺酸酯(XI)可通過使溴化物(VIII)與丙二酸二乙酯(US5,981,534)偶合以提供二酯(IX)，接著在三溴化硼存在下進(jìn)行脫甲基化以產(chǎn)生酚(X)來制備。酚(X)與三氟甲磺酸酐的進(jìn)一步反應(yīng)提供如流程圖III中所示的三氟甲磺酸酯(XI)。流程圖III式(I)化合物，其中R1為C6-C8環(huán)烷基，Y為O、S或NR4，且Q為OH，可由下述流程圖IV和流程圖V中描述的方法制備，其中L1、L2、L3、X和n如上文所定義。在二異丙基胺基鋰(LDA)存在下酯(XIII)與由相應(yīng)羧酸制備的?；?XIV)(其中R1為C6-C8環(huán)烷基)反應(yīng)產(chǎn)生酮酯(XV)。在高達(dá)190℃的溫度下在例如三丁胺的叔胺堿存在下酮酯(XV)與2-氨基-1，3，4-三唑(IV)進(jìn)一步反應(yīng)提供嘧啶-5-醇(XVI)。流程圖IV如流程圖V中所示，在包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽和堿金屬氫化物的強(qiáng)堿(例如，氫化鈉)存在下在包括二甲亞砜、二甲基甲酰胺和類似物的非質(zhì)子性溶劑中使嘧啶-5-醇(XVI)與化合物(XVII)反應(yīng)以產(chǎn)生醚(XVIII)。在N，N-二乙基苯胺存在下醚(XVIII)與鹵化劑POX3、PX3或PX5(例如磷酰氯或磷酰溴)反應(yīng)提供化合物(XIX)，其中X如上文所定義，化合物(XIX)進(jìn)一步與2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)反應(yīng)提供醇(XX)，其中R1為C6-C8環(huán)烷基。流程圖V參考流程圖VI，在包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽和堿金屬氫化物的強(qiáng)堿(例如，氫化鈉)存在下在包括二甲亞砜、二甲基甲酰胺和類似物的非質(zhì)子性溶劑中使嘧啶-5-醇(XVI)(其中R1為C6-C8環(huán)烷基)與化合物(XXI)(其中Y為O、S或-NR4，且R6和R7不為H)反應(yīng)以產(chǎn)生胺(XXII)。在N，N-二乙基苯胺存在下胺(XXII)與鹵化劑POX3、PX3或PX5(例如磷酰氯或磷酰溴)反應(yīng)提供化合物(XXIII)，其中X如上文所定義，R1為C6-C8環(huán)烷基，且R6和R7不為H。流程圖VI如流程圖VII中所示，在包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽和堿金屬氫化物的強(qiáng)堿(例如，氫化鈉)存在下在包括二甲亞砜、二甲基甲酰胺和類似物的非質(zhì)子性溶劑中使嘧啶-5-醇(XVI)(其中R1為C6-C8環(huán)烷基)與氨基化合物(XXIV)(其中Y為O、S或-NR4，且R7為H)反應(yīng)以產(chǎn)生胺(XXV)。胺(XXV)與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)提供叔丁氧基羰基(t-BOC)阻斷胺(XXVI)。在N，N-二乙基苯胺存在下(t-BOC)阻斷胺(XXVI)與鹵化劑POX3、PX3或PX5(例如磷酰氯或磷酰溴)反應(yīng)提供化合物(XXVII)，其中X如上文所定義。接著以三氟乙酸(TFA)使化合物(XXVII)去阻斷以提供胺(XXVIII)。流程圖VII應(yīng)了解本發(fā)明涵蓋式(I)化合物的所有結(jié)晶和水合形式和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽是那些自形成醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的有機(jī)和無機(jī)酸衍生的鹽，所述酸如乳酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸、反丁烯二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、丙二酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、L-天冬氨酸、R或S-扁桃酸、棕櫚酸和類似的已知可接受的酸。另一種鹽為三氟乙酸鹽(TFA)。特別地優(yōu)選鹽酸、反丁烯二酸和琥珀酸鹽。作為形成醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的代表性實(shí)例，用含水堿金屬氫氧化物或含水堿金屬碳酸鹽中和5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺的鹽酸鹽，并在適當(dāng)溶劑中使其與上文描述的合適的形成醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的酸進(jìn)一步反應(yīng)?？墒褂玫倪m當(dāng)溶劑包括水、甲醇、乙醇、異丙醇或其組合和其類似物。優(yōu)選溶劑為水。優(yōu)選地，醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可通過在約30-100℃下，優(yōu)選地在約65-75℃下在適當(dāng)溶劑中加熱式(I)化合物直到形成澄清溶液。冷卻之后可收集并干燥化合物。使用上文描述的條件，制備5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸鹽和5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺反丁烯二酸鹽。特別地二水合物可通過在室溫下使所述鹽與約80-100％相對濕度的水氣氛進(jìn)一步接觸而形成。相應(yīng)地，本發(fā)明提供包含與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑組合或締合的本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物。特別地，本發(fā)明提供包含有效劑量的本發(fā)明化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物?；诒疚闹忻枋龅臉?biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序的結(jié)果，本發(fā)明化合物適合用作治療、抑制或控制哺乳動物中需要治療、抑制或控制的癌腫瘤細(xì)胞生長和相關(guān)疾病的藥劑。本發(fā)明化合物適合用作通過使微管蛋白與微管相互作用并促進(jìn)微管聚合來治療、抑制或控制哺乳動物中需要治療、抑制或控制的癌腫瘤細(xì)胞生長和相關(guān)疾病的藥劑。本發(fā)明化合物還適合用作治療或預(yù)防表現(xiàn)出多藥耐藥性(MDR)或因MDR而呈抗藥性的癌腫瘤的藥劑。特別地，當(dāng)使含微管蛋白的系統(tǒng)與有效劑量的式(I)化合物接觸導(dǎo)致促進(jìn)微管聚合且進(jìn)一步使微管穩(wěn)定時(shí)，并且通過促進(jìn)微管聚合和使微管穩(wěn)定，所述式(I)化合物適合用作治療、抑制或控制癌腫瘤細(xì)胞生長和相關(guān)疾病的藥劑。含微管蛋白的系統(tǒng)可存在於腫瘤細(xì)胞中，從而通過投與有效劑量的本發(fā)明中描述的化合物來抑制腫瘤疾病?？芍委煵溉閯游?，特別是人類。另外，所述含微管蛋白的系統(tǒng)可存在於患者中。在癌癥治療的情況下，據(jù)信許多腫瘤疾病，例如白血病、肺癌、結(jié)腸癌、甲狀腺癌、卵巢癌、腎癌、前列腺和乳癌，均可通過有效地投與有效劑量的式(I)化合物來治療。而且，式(I)化合物適合用作治療或預(yù)防表現(xiàn)出多藥耐藥性(MDR)或因MDR而呈抗藥性的癌腫瘤的藥劑。如本文中所用，癌癥是指所有類型的癌癥或瘤或良性或惡性腫瘤。使用本文中提供的方法治療的優(yōu)選癌癥包括癌瘤、肉瘤、淋巴瘤或白血病。癌瘤是指良性或惡性上皮腫瘤且包括(但不限于)乳癌、前列腺癌、非小肺癌、結(jié)腸癌、黑素瘤癌、卵巢癌或腎癌。優(yōu)選宿主為人類。所用活性成份的有效劑量可依據(jù)所用的特定化合物、給藥模式和正在治療的病狀的嚴(yán)重性而改變。然而，當(dāng)以每日約0.10至約100毫克/千克體重的量投與本發(fā)明化合物時(shí)通常獲得滿意的結(jié)果。最優(yōu)結(jié)果的優(yōu)選方案可能是每日約1毫克至約20毫克/千克體重，采用所述劑量單位，從而在24小時(shí)內(nèi)向體重約70kg的受檢者投與總計(jì)約70mg至約1400mg的活性化合物?？烧{(diào)節(jié)治療哺乳動物的劑量方案以提供最優(yōu)治療反應(yīng)。舉例而言，可每日給藥若干分劑量或可隨治療病癥的緊急狀態(tài)指示而按比例減少劑量。明顯的實(shí)際益處在于，這些活性化合物可以例如通過口服、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下途徑的任一常規(guī)方式給藥。本發(fā)明的活性化合物可優(yōu)選地經(jīng)口給藥，例如，以惰性稀釋劑或以可吸收的可食用載劑經(jīng)口給藥，或者可將所述活性化合物封裝在硬殼或軟殼明膠膠囊中，或者可將它們壓縮成片劑，或者可直接與飲食食品合并。就口服治療給藥而言，這些活性化合物可與賦形劑合并且以可攝取的片劑、含片、口含錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑(wafer)和類似物的形式使用。所述組合物和制劑應(yīng)含有至少0.1％的活性化合物。組合物和制劑的百分比當(dāng)然可改變且可方便地介于單位重量的約2％至約60％之間。在所述治療有用的組合物中活性化合物的量是將會獲得適當(dāng)劑量的量。根據(jù)本發(fā)明制備優(yōu)選組合物或制劑，以便口服單位劑型含有介于10與1000mg之間的活性化合物。片劑、口含錠、藥丸、膠囊和類似物還含有下列物質(zhì)粘合劑，例如黃耆膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、褐藻酸和類似物；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；和甜味劑，例如蔗糖、乳糖或可添加的糖精；或調(diào)味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃香料。當(dāng)單位劑型為膠囊時(shí)，除上述類型的物質(zhì)外還可含有液體載劑。各種其它物質(zhì)可作為涂層存在或用于修飾劑量單位的物理形式。舉例而言，片劑、藥丸或膠囊可用蟲膠、糖或二者涂覆。糖漿或酏劑可含有活性化合物、作為調(diào)味劑的蔗糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、染料和例如櫻桃或橘子香料的調(diào)味劑。當(dāng)然，用于制備任何劑量單位形式的物質(zhì)應(yīng)當(dāng)是醫(yī)藥學(xué)上純的并且所用的量幾乎完全無毒。此外，這些化合物可合并至緩釋制劑和配方中。這些活性化合物也可經(jīng)腸道外或經(jīng)腹膜內(nèi)給藥。作為游離堿或藥理學(xué)上可接受的鹽的這些活性化合物的溶液或懸浮液可在合適地與例如羥丙基纖維素的表面活性劑混合的水中制備。分散液也可在甘油、液體聚乙二醇和其于油中的混合物中制備。在普通的儲存和使用條件下，這些制劑含有防止微生物生長的防腐劑。適合注射使用的醫(yī)藥形式包括無菌水溶液或分散液和用于臨時(shí)制備無菌可注射溶液或懸浮液的無菌粉劑。在所有情況下，所述形式必須是無菌的而且必須為流體以達(dá)到易于注射的程度。所述形式在制造和儲存條件下必須穩(wěn)定而且必須抵抗例如細(xì)菌和真菌的微生物的污染作用。載劑可以是含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其合適的混合物和植物油的溶劑或分散液介質(zhì)。靜脈內(nèi)給藥是本發(fā)明化合物的優(yōu)選給藥方式。就靜脈內(nèi)給藥而言，非限制性合適載劑的實(shí)例包括生理鹽水、抑菌注射用水、CremophorELTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。所述組合物必須是無菌的并且應(yīng)當(dāng)為流體以達(dá)到易于注射的程度。在制造和儲存條件下其應(yīng)當(dāng)穩(wěn)定并且必須抵抗例如細(xì)菌或真菌的微生物的污染作用。載劑可以是含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇，和液體聚乙二醇，和類似物)，和其合適的混合物的溶劑或分散液介質(zhì)。微生物作用的預(yù)防可通過各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑來達(dá)成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞和類似物。在許多情況下，優(yōu)選在所述組合物中包括等滲劑，例如糖、多元醇(例如甘露醇、山梨糖醇)、氯化鈉?？勺⑸浣M合物的長效吸收可通過在組合物中包括延緩吸收的藥劑(例如，單硬脂酸鋁和明膠)來達(dá)成。如根據(jù)本發(fā)明所用的術(shù)語“提供有效劑量的化合物”意思是直接投與所述化合物，或投與將在體內(nèi)形成有效劑量的化合物的前藥、衍生物或類似物。除上述效用之外，本發(fā)明的一些化合物還適用于制備本發(fā)明的其它化合物。用幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序評估本發(fā)明的實(shí)例，結(jié)果表明，本發(fā)明化合物具有作為微管聚合作用的促進(jìn)劑的顯著活性并且是抗腫瘤劑?；谠跇?biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序中展示出的活性，本發(fā)明化合物因而適合用作抗癌劑。相關(guān)癌癥選自由下列各癌癥組成的群組乳癌、結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌、黑素瘤、表皮癌、白血病、腎癌、膀胱癌、口癌、喉癌、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、皮膚癌和腦癌。特別地，本發(fā)明化合物具有類似于太平洋紫杉醇的作用。所用的試驗(yàn)程序和獲得的結(jié)果展示于下。標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序材料和方法1.細(xì)胞培養(yǎng)基和試劑培養(yǎng)基為具有L-谷氨酰胺的RPMI-1640，含10％的熱滅活胎牛血清、100單位/毫升的盤尼西林和100μg/ml鏈霉素(Gibco，GrandIsland，NY)。均來自牛腦的富含微管相關(guān)蛋白(MAP)的微管蛋白(含有約70％微管蛋白和30％MAP(#ML113))和高純微管蛋白(大于99％，#TL238)得自Cytoskeleton，Inc.，Denver，CO。PEM緩沖液(80mM哌嗪-N，N′-雙[2-乙磺酸]，pH值為6.9、1mM乙二醇-雙(β-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸、1mM氯化鎂)和5′-三磷酸鳥苷(GTP)也是得自Cytoskeleton。[3H]太平洋紫杉醇(比活性14.7Ci/mmol)購自MoravekBiochemicals(Brea，CA)。[3H]長春堿(比活性9.60Ci/mmol)和MicroSpinG-50色譜柱得自AmershamBiosciences(Piscataway，NJ)。[3H]秋水仙堿(比活性76.5Ci/mmol)得自NewEnglandNuclear(Boston，MA)。其它試劑自Sigma(St.Louis，MO)獲得。2.細(xì)胞系除非另外指出，否則人類癌細(xì)胞系是自美國典型培養(yǎng)物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)(Rockville，MD)獲得。下列藥物敏感母細(xì)胞系和其抗藥性對應(yīng)物是由所列出的來源獲得(a)S1(來自人類結(jié)腸癌細(xì)胞系LS174T的亞克隆的母細(xì)胞系)和表達(dá)MXR藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白的衍生S1-M1-3.2(本文中稱為S1-M1)是由Dr.L.Greenberger，WyethResearch(Rabindran，S.K.，He，H.，Singh，M.，Brown，E.，Collins，K.I.，Annable，T.和Greenberger，L.M.ReversalofanovelmultidrugresistancemechanisminhumancoloncarcinomacellsbyfumitremorginC.CancerRes.，585850-5858，1998)提供；(b)親代HL-60人類前髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞系和表達(dá)MRP1藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白的衍生HL-60/ADR是由Dr.M.Center，UniversityofKansas(McGrath，T.和Center，M.S.AdriamycinresistanceinHL60cellsintheabsenceofdetectableP-glycoprotein.Biochem.Biophys.Res.Commun.，1451171-1176，1987)經(jīng)Dr.L.Greenberger，WyethResearch提供；和(c)親代KB-3-1(本文中稱為KB，自人類表皮樣癌克隆而得)和分別表達(dá)中度的和極高含量的MDR1(P糖蛋白)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白的衍生細(xì)胞系KB-8-5和KB-V1是由Dr.M.Gottesman，NationalCancerInstitute(Shen，D.W.，Cardarelli，C，Hwang，J.，Cornwell，M.，Richert，N.，Ishii，S.，Pastan，I.，和Gottesman，M.M.Multipledrug-resistanthumanKBcarcinomacellsindependentlyselectedforhigh-levelresistancetocolchicine，adriamycin，orvinblastineshowchangesinexpressionofspecificproteins.J.Biol.Chem.，2617762-7770，1986)經(jīng)Dr.L.Greenberger，WyethResearch提供。3.細(xì)胞毒性標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序由Promega(Madison，Wl；CellTiter96AQueousNon-RadioactiveCellProliferationAssay)以試劑盒的形式出售的檢測法是基于通過活細(xì)胞(而非死細(xì)胞)使四唑鹽MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑內(nèi)鹽)轉(zhuǎn)化為由分光光度測定法檢測到的水溶性有色甲[月替](formazan)。為測定IC50值，在9個(gè)濃度下對化合物進(jìn)行試驗(yàn)。就試驗(yàn)程序而言，通過胰蛋白酶消化作用(或在非粘附性細(xì)胞的情況下，通過簡單的再懸浮)收獲細(xì)胞，洗滌，計(jì)數(shù)，并在200μL培養(yǎng)基中以1000個(gè)細(xì)胞/孔分配至96孔平底微量滴定板的孔中。此外，在單獨(dú)板上的一行孔中如上所述接收細(xì)胞(“0時(shí)間(time0)”板)。使所有板在37℃下在潮濕的5％CO2/空氣中培養(yǎng)約24hr。第二天，將用于試驗(yàn)的化合物稀釋并添加至孔中。使化合物以10mg/mL溶解于DMSO中。對于每一種化合物，在DMSO中制備9個(gè)連續(xù)2倍稀釋物。將DMSO中的稀釋物各10μL轉(zhuǎn)移至100μL的培養(yǎng)基中，充分混和，并接著將5μL的所述稀釋物一式四份地轉(zhuǎn)移至含有細(xì)胞的孔中。每一種化合物的最終高濃度通常為5μM。將板放回到恒溫箱中三天。在向?qū)嶒?yàn)板中添加藥物的時(shí)候，在“0時(shí)間”板上進(jìn)行MTS檢測。所述檢測得出“0時(shí)間MTS值”，此值與添加藥物時(shí)每孔的活細(xì)胞的數(shù)目相關(guān)。在受試化合物培養(yǎng)3天之后(總第五天)，在實(shí)驗(yàn)板的所有孔上進(jìn)行MTS檢測。求四份樣品孔的吸收值的平均值并除以“0時(shí)間”值。沒有藥物的對照孔的平均值除以“0時(shí)間”值得出因最后三天培養(yǎng)期間細(xì)胞生長引起的MTS得色量的最大相對增加。具有高藥物濃度的對照孔的平均值除以“0時(shí)間”值得出被完全殺死的細(xì)胞的最小相對得色量。對照濃度對每一種化合物的9個(gè)值進(jìn)行繪圖，并將得出最大值與最小值之間相對得色量一半的濃度作為IC50值。最有效的化合物具有最低的IC50值。4.微管蛋白聚合標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)測試程序?qū)λ龀绦蜻M(jìn)行兩種變化，一種使用富含MAP的微管蛋白而一種使用純微管蛋白。將富含MAP的微管蛋白以1.3mg/mL的濃度溶解于含1mMGTP的冰冷PEM緩沖液(GPEM緩沖液)中。在使用之前，立即在4℃下將溶液以最高速度在Eppendorf型號5415C的微型離心機(jī)(BrinkmannInstruments，Westbury，NY)中離心10分鐘。將微管蛋白溶液添加至已含有所關(guān)注化合物的面積96孔板(CostarNo.3696，Corning，Inc.，Corning，NY)的孔中。以0.3μM的最終濃度、110μL/孔的體積將每一種化合物一式兩份進(jìn)行試驗(yàn)。所有孔中的最終DMSO濃度為0.3％。一式四份地進(jìn)行僅接收化合物溶劑的對照反應(yīng)。將板放置在24℃恒溫的SpectraMaxPlus平板讀取器(MolecularDevicesCorp.Sunnyvale，CA)中，并且每分鐘測定340nm下每一孔的吸光率(吸光率是因微管蛋白聚合物形成而導(dǎo)致的濁度外觀的量度)，共持續(xù)60分鐘。將0時(shí)間時(shí)每一孔的吸光率從所述孔的每一隨后吸光率讀取值中減去，然后求兩份結(jié)果的平均值。純微管蛋白的程序與此程序相似，但不同之處在于以1.5至1.8mg/mL(15至18μM)濃度將純微管蛋白溶解于含10％甘油的冷PEM緩沖液中并且不添加GTP；將離心之后的上清液分配至已含有化合物的96孔板中；以開始於24.3μM的6個(gè)連續(xù)3倍稀釋物一式兩份地試驗(yàn)每一種化合物；使平板讀取器恒溫于35℃。5.競爭性結(jié)合的標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序本發(fā)明實(shí)例對高純微管蛋白的結(jié)合由競爭性抑制方法進(jìn)行研究。αβ-微管蛋白雜二聚體含有對于三種主要類型的微管活性藥劑的結(jié)合部位紫杉烷、長春花/肽部位劑和秋水仙堿部位劑。由于長春堿和秋水仙堿優(yōu)選地結(jié)合至未聚合的雜二聚體，因此為研究長春花/肽和秋水仙堿部位可能的競爭，在不利于聚合的條件下進(jìn)行培育。另一方面，由于太平洋紫杉醇優(yōu)選地結(jié)合至微管，因此為研究紫杉烷部位可能的競爭，使用聚合的微管蛋白(微管)。將高純微管蛋白溶解在含GTP的PEM緩沖液中并且在1.0至1.3mg/mL(15至13μM)的最終濃度下使用它。向微管蛋白溶液中添加高達(dá)最高濃度100μM的各種濃度的本發(fā)明實(shí)例，和分別為100nM或50nM最終濃度的[3H]長春堿或[3H]秋水仙堿。在24℃下培養(yǎng)所述溶液1hr并接著施加到MicroSpinG-50色譜柱進(jìn)而在Eppendorf5415C臺式微量離心機(jī)中以3000rpm離心2min。使各色譜柱流出液(含微管蛋白和已結(jié)合的放射性配體)的等分試樣與發(fā)光流體混合并在液體閃爍分光儀中計(jì)數(shù)。對照組包括沒有競爭者的樣品，和具有未標(biāo)記的長春新堿、秋水仙堿或太平洋紫杉醇的樣品。競爭者抑制放射性配體結(jié)合的能力表示為沒有任何競爭者存在時(shí)對照組結(jié)合的百分比。就與[3H]太平洋紫杉醇的競爭而言，將高純微管蛋白溶解在含0.75M谷氨酸和25μM雙脫氧GTP的PEM緩沖液中；最終蛋白質(zhì)濃度為0.25至0.35mg/mL(2.5至3.5μM)。這些條件促進(jìn)短的、穩(wěn)定的微管聚合物的快速形成(Hamel，E.，delCampo，A.A.和Lin，CM.Stabilityoftubulinpolymersformedwithdideoxyguanosinenucleotidesinthepresenceandabsenceofmicrotubule-associatedproteins.J.Biol.Chem.，2592501-2508，1984)。在37℃下培養(yǎng)所述溶液30min，使得形成微管。接著將[3H]太平洋紫杉醇(最終濃度為2.1μM，1.2Ci/mmol)和競爭者(最終濃度為20μM，除未標(biāo)記的太平洋紫杉醇為5μM外)添加至聚合微管蛋白溶液的等分試樣中并在37℃下繼續(xù)培養(yǎng)30min。對照組包括沒有競爭者的樣品，和具有未標(biāo)記的長春新堿、秋水仙堿或太平洋紫杉醇的樣品。為使微管蛋白質(zhì)形成小球，接著在室溫下將反應(yīng)物以最高速度在Eppendorf模型5415C微型離心機(jī)中離心20min。將每種上清液的三等分試樣與發(fā)光流體混合并在液體閃爍分光儀中計(jì)數(shù)。自上清液中放射性的量和經(jīng)測量的總起始放射性計(jì)算結(jié)合至球狀微管蛋白質(zhì)的[3H]太平洋紫杉醇的量。每種競爭者抑制放射性配體結(jié)合至球狀蛋白質(zhì)的能力表示為沒有任何競爭者存在時(shí)的對照組的百分比。6.細(xì)胞周期分析標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序通過胰蛋白酶消化作用收獲海拉細(xì)胞(Helacell)，洗滌，計(jì)數(shù)，并在2mL培養(yǎng)基中以125,000個(gè)細(xì)胞/孔分配至12孔板的孔中。將細(xì)胞隔夜培養(yǎng)。在DMSO中制備化合物稀釋物并將10μL等分試樣添加至每一孔中以產(chǎn)生所要的最終濃度。在添加化合物之后將細(xì)胞繼續(xù)培養(yǎng)18hr，接著收獲每一孔中的細(xì)胞(務(wù)必回收粘附性細(xì)胞和非粘附性細(xì)胞)并使用CycleTESTPLUS試劑盒(BectonDickinsonImmunocytometrySystems，SanJose，CA)處理所述細(xì)胞。流式細(xì)胞分析用FACSort儀器(BectonDickinson)進(jìn)行。7.攜帶人類腫瘤異種移植物的無胸腺小鼠中抗癌活性標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序在無胸腺小鼠異種移植物標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)中進(jìn)行本發(fā)明化合物抑制動物中腫瘤生長的能力的研究。遠(yuǎn)交系白化基因背景中的雌性nu/nu小鼠是自CharlesRiver實(shí)驗(yàn)室(Wilmington，MA)獲得。以所要的腫瘤細(xì)胞懸浮液在肋腹上對動物進(jìn)行皮下注射。數(shù)天后，從那些經(jīng)注射的小鼠中選出患有大約150mm3腫瘤的小鼠(分期的(staged))并隨機(jī)地分組，每組5-10只。分期(staging)當(dāng)天稱為第0天。如表中指出，按第0或1天開始的不同日程表通過靜脈內(nèi)注射或口服管飼法(oralgavage)向動物投與通常在鹽水(例外在表中指出)中調(diào)配的本發(fā)明化合物。按相同日程表給每一實(shí)驗(yàn)中的對照群組投與媒劑。每3-7天以兩個(gè)正交維數(shù)用測徑器測量腫瘤尺寸，并由公式體積＝[(長度×寬度2)/2]來計(jì)算腫瘤體積。腫瘤/對照組(T/C)是通過在每一測量日用治療組的平均腫瘤體積除以對照組的平均腫瘤體積而獲得。若治療劑量產(chǎn)生0.50或更少統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的T/C，則將其定義為有效的。要求由單側(cè)student’st-test測定的p值(小于等于0.05)為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。若大于10％的動物死于化合物相關(guān)的毒性，則治療劑量定義為有毒的。結(jié)果1.細(xì)胞毒性標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序1.1.用COLO205細(xì)胞COLO205是用于本發(fā)明實(shí)例和若干參照化合物的比較試驗(yàn)的人類結(jié)腸癌細(xì)胞系。所述細(xì)胞系對太平洋紫杉醇和長春新堿敏感。如表1中所示，(例如)實(shí)例32的IC50值為6.6nM。表1在用COLO205細(xì)胞1進(jìn)行的MTS細(xì)胞毒性標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序中本發(fā)明的代表性實(shí)例和參照化合物的活性在實(shí)驗(yàn)室中使用8-14周齡的雄性C57BL/KsJ-db/db小鼠，體重35-60克，喂養(yǎng)在Dr.Reddy′sResearchFoundation(DRF)動物籠中。為小鼠提供可隨意攝取的標(biāo)準(zhǔn)飼料(NationalInstituteofNutrition(NIN)，Hyderabad，India)和酸化水。血糖超過350mg/dl的動物用于測試。每組動物的數(shù)目為4。將測試化合物懸浮于0.25％羧甲基纖維素中，通過口服管飼法每日對試驗(yàn)組給藥，劑量為0.1mg至30mg/kg，歷時(shí)6天。對照組服用載體(劑量10ml/kg)。在第6天，在測試化合物/載體給藥后1小時(shí)采集血樣用于評估生物學(xué)活性。為了測量隨機(jī)血糖和甘油三酸酯水平，可以利用肝素化毛細(xì)管通過眶靜脈竇將血液(100μL)采集在含有EDTA的試管中，離心得到血漿。分別借助葡萄糖氧化酶和甘油-3-PO4氧化酶/過氧化物酶法，通過光譜法測量血漿葡萄糖和甘油三酸酯水平(Dr.Reddy′sLab.DiagnosticDivisionKits，Hyderabad，India)。按照公式計(jì)算測試化合物的血糖和甘油三酸酯的降低活性。(b)在高膽固醇血癥大鼠模型中的血漿甘油三酸酯和膽固醇降低活性在DRF動物籠中喂養(yǎng)雄性SpragueDawley大鼠(NIN庫存)。將動物保持在12小時(shí)明暗周期和25±1℃下。體重180-200克的大鼠用于實(shí)驗(yàn)。用含有2％膽固醇和1％膽酸鈉的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室飼料[NationalInstituteofNutrition(NIN)，Hyderabad，India]喂養(yǎng)6天，導(dǎo)致動物出現(xiàn)高膽固醇血癥。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間，按照相同的飲食供養(yǎng)動物(Petit，D.，Bonnefis，M.T.，Rey，C和Infante，R.Effectsof<p>1IC50值和標(biāo)準(zhǔn)偏差得自指定號碼的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)。1.2.用KB、KB-8-5和KB-V1細(xì)胞KB細(xì)胞系表達(dá)對包括太平洋紫杉醇和長春新堿的許多細(xì)胞毒素化合物的作用產(chǎn)生抗性的不同量的P糖蛋白(MDR1)膜泵。親代KB細(xì)胞系不表達(dá)P糖蛋白，KB-8-5表達(dá)適當(dāng)含量的蛋白質(zhì)，而KB-V1表達(dá)非常高含量的蛋白質(zhì)。P糖蛋白識別并輸出有效細(xì)胞毒素劑的能力可自這些細(xì)胞系的IC50值的改變推測出來(Loganzo，F(xiàn).，Discafani，CM.，Annable，T.，Beyer，C，Musto，S.，Hari，M.，Tan，X.，Hardy，C，Hernandez，R.，Baxter，M.，Singanallore，T.，Khafizova，G.，Poruchynsky，M.S.，F(xiàn)ojo，T.，Nieman，J.A.，Ayral-Kaloustian，S.，Zask，A.，Andersen，R.J.和Greenberger，L.M.HTI-286，asyntheticanalogueofthetripeptidehemiasterlin，isapotentantimicrotubuleagentthatcircumventsP-glycoprotein-mediatedresistanceinvitroandinvivo.CancerRes.，631838-1845，2003)。若化合物被P糖蛋白識別出，則其IC50值將自KB至KB-8-5至KB-V1充分地增加(數(shù)百倍)；若化合物未被識別出，則其將在所有三個(gè)細(xì)胞系上具有類似的IC50值(3倍或更少差異)。舉例而言，如表2中所示，KB-8-5細(xì)胞適當(dāng)?shù)氐挚固窖笞仙即?19倍)、長春新堿(11倍)、秋水仙堿(3.4倍)和阿霉素(3.0倍)。本發(fā)明的代表性實(shí)例(第1、2a、4a、20、25、30、32號)顯示出IC50值小于2倍的改變。甚至化合物與P糖蛋白的輕微的相互反應(yīng)可用KB-V1細(xì)胞系測定出，KB-V1細(xì)胞系表達(dá)高于通常在臨床樣品中從各種腫瘤發(fā)現(xiàn)的含量的蛋白質(zhì)(Goldstein，L.J.，Galski，H.，F(xiàn)ojo，T.，Willingham，M.，Lai，S.L，Gazdar，A.，Pirker，R.，Green，A.，Crist，W.，Brodeur，G.M.，Lieber，M.，Cossman，J.，Gottesman，M.M.和Pastan，I.Expressionofamultidrugresistancegeneinhumancells.J.Natl.CancerInst.(Bethesda)，81116-124，1989)。KB-V1細(xì)胞高度抵抗太平洋紫杉醇(大于345倍)、長春新堿(大于156倍)、秋水仙堿(116倍)、米托蒽醌(mitoxantrone)(77倍)和阿霉素(大于130倍)，本發(fā)明的代表性實(shí)例(第20、25、30號)顯示出與親代KB細(xì)胞系相比IC50小于3倍的改變。這表明這些化合物完全沒有被P糖蛋白所識別且因此所述化合物完全克服由P糖蛋白介導(dǎo)的對于細(xì)胞死亡的抗性。本發(fā)明的代表性實(shí)例(第1a、2a、3a、4a、32號)顯示出由P糖蛋白識別。表2在用KB、KB-8.5和KB-VI細(xì)胞進(jìn)行的MTS細(xì)胞毒素標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序中本發(fā)明的代表性實(shí)例和參照化合物的活性1IC50值是2個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值。2比率＝對KB8.5或KBVI細(xì)胞的IC50/對KB細(xì)胞的IC50。約為1的比率表示沒有抗性。1.3(用HL-60和HL-60/ADR細(xì)胞)HL-60/ADR細(xì)胞過表達(dá)介導(dǎo)對某些化學(xué)治療劑的抗性的多藥耐藥蛋白MRP1(Gottesman，M.M.，F(xiàn)ojo，T.和Bates，S.E.MultidrugresistanceincancerroleofATP-dependenttransporters.NatureRev.Cancer，248-58，2002)。將本發(fā)明的代表性實(shí)例和參照化合物對HL-60/ADR的IC50值與對敏感性親代HL-60細(xì)胞系的值進(jìn)行比較。表3中所示的結(jié)果表明，雖然HL-60/ADR細(xì)胞表現(xiàn)出對長春新堿(8.2倍)、秋水仙堿(7.4倍)、米托蒽醌(17倍)和阿霉素(93倍)的抗性，但是這些細(xì)胞沒有對本發(fā)明的任一代表性實(shí)例表現(xiàn)出抗性。這表明本發(fā)明化合物不為MRP1所識別且因此克服由所述轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的細(xì)胞抗性。表3在用HL-60和HL-60/AR細(xì)胞進(jìn)行的MTS細(xì)胞毒素標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序中本發(fā)明的代表性實(shí)例和參照化合物的活性1IC50值是2個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值。2比率＝對HL-60/ADR細(xì)胞的IC50/對HL-60細(xì)胞的IC50。約為1的比率表示沒有抗性。1.4用S1和S1-M1細(xì)胞S1-M1細(xì)胞過表達(dá)介導(dǎo)對某些化學(xué)治療劑的抗性的MXR轉(zhuǎn)運(yùn)體(Gottesman，M.M.，F(xiàn)ojo，T.和Bates，S.E.MiltidrugresistanceincancerroleofATP-dependenttransporters.NatureRev.Cancer，248-58，2002)。將本發(fā)明的代表性實(shí)例和參照化合物對S1-M1的IC50值與對敏感性親代S1細(xì)胞系的值進(jìn)行比較。表4中所示的結(jié)果表明，雖然S1-M1細(xì)胞表現(xiàn)出對米托蒽醌(大于300倍)和阿霉素(74倍)的抗性，但是這些細(xì)胞沒有對本發(fā)明的任一代表性實(shí)例表現(xiàn)出抗性。這表明本發(fā)明化合物不為MXR所識別且因此克服由所述轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的細(xì)胞抗性。表4用S1和S1-M1細(xì)胞進(jìn)行的MTS細(xì)胞毒性標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序中本發(fā)明的代表性實(shí)例和參照化合物的活性1IC50值是2個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值。2比率＝對S1-M1細(xì)胞的IC50/對S1細(xì)胞的IC50。約為1的比率表示沒有抗性。2.化合物對富含MAP和純微管蛋白的活體外聚合的影響在本檢測中，用富含MAP的微管蛋白的對照反應(yīng)展示出特征為三階段的S形狀的吸光率曲線第一階段，檢測期間吸光率沒有改變的停滯期；第二階段，吸光率增加的聚合階段；和第三階段，吸光率達(dá)到最大且?guī)缀鯖]有或沒有進(jìn)一步發(fā)生改變的平坦階段。例如太平洋紫杉醇和多西他賽的聚合增強(qiáng)劑縮短或消除停滯期，增加聚合階段的比率，且通常增加平坦階段的高度。例如長春新堿和秋水仙堿的聚合抑制劑減少或防止吸光率增加。本發(fā)明化合物對聚合反應(yīng)具有類似紫杉烷效應(yīng)。這個(gè)已通過每一樣品在20min處的平均A340除以對照組在20min處的平均A340而定量表達(dá)在表5中。太平洋紫杉醇展示出增強(qiáng)因子為8.5。本發(fā)明實(shí)例的因子高達(dá)8.1，其中大多數(shù)為5-6倍。因?yàn)殚L春新堿完全抑制富含MAP微管蛋白的聚合所以其增強(qiáng)因子為0。表5用富含MAP的微管蛋白進(jìn)行的微管蛋白聚合標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序中本發(fā)明的代表性實(shí)例和參照化合物的活性沒有添加GTP的純微管蛋白在對照反應(yīng)中沒有聚合。多西他賽和在極小程度上太平洋紫杉醇能夠在這些條件下誘發(fā)純微管蛋白的聚合。本發(fā)明的數(shù)個(gè)實(shí)例以類似于多西他賽的方式誘發(fā)沒有GTP時(shí)的純微管蛋白的聚合。表6展示出在單一化合物濃度的反應(yīng)開始之后4個(gè)時(shí)間點(diǎn)處的平均吸光率。在所述濃度(24.3μM)下多西他賽和代表性實(shí)例1a、2a、3a、4a、11a、25和32導(dǎo)致在反應(yīng)的第一個(gè)5min內(nèi)吸光率快速增加到平坦階段。這7個(gè)實(shí)例也全部導(dǎo)致8.1μM下更低的且較慢的增加，但是在2.7μM下沒有影響。另一方面，甚至在0.1μM下，多西他賽也誘發(fā)吸光率的少量增加。表6用純微管蛋白進(jìn)行的微管蛋白聚合標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序中本發(fā)明的代表性實(shí)例和參照化合物的活性3.化合物至微管蛋白的結(jié)合本發(fā)明化合物結(jié)合高純牛腦微管蛋白的部位通過與放射性配體[3H]長春堿、[3H]秋水仙堿和[3H]太平洋紫杉醇的競爭抑制研究來確定。表7中展示的結(jié)果表明，所有受試化合物抑制[3H]長春堿至微管蛋白雜二聚體的結(jié)合(對照組的11-19％)，但是不抑制[3H]秋水仙堿至微管蛋白雜二聚體或[3H]太平洋紫杉醇至微管蛋白雜二聚體的結(jié)合。這是所述化合物在微管蛋白的長春花/肽部位或不在秋水仙堿或紫杉烷位置處結(jié)合的強(qiáng)有力的證據(jù)。大多數(shù)受試化合物實(shí)際上使[3H]秋水仙堿的結(jié)合增強(qiáng)對照組水平以上的12-34％。這表明這些化合物至長春花/肽部位的結(jié)合可誘發(fā)導(dǎo)致增強(qiáng)的秋水仙堿結(jié)合的蛋白質(zhì)分子中的構(gòu)型改變。此改變看起來不是由長春新堿本身誘發(fā)的。在測試的對照化合物中，長春新堿抑制[3H]長春堿結(jié)合而不是[3H]秋水仙堿，而秋水仙堿抑制[3H]秋水仙堿結(jié)合而不是[3H]長春堿。長春新堿和秋水仙堿看似也抑制[3H]太平洋紫杉醇至微管的結(jié)合；然而這不是由于結(jié)合競爭而是由于[3H]太平洋紫杉醇結(jié)合的微管的解聚作用。清楚的是，本發(fā)明化合物不誘發(fā)[3H]太平洋紫杉醇至微管的結(jié)合，這表明所述化合物不與[3H]太平洋紫杉醇競爭結(jié)合也不使[3H]太平洋紫杉醇結(jié)合的微管解聚。表7競爭性結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序1中本發(fā)明的代表性實(shí)例和參照化合物的活性1結(jié)果表示為沒有競爭者時(shí)結(jié)合至對照組的百分比。2數(shù)據(jù)來自1個(gè)(4次重復(fù))或2個(gè)(8次重復(fù))獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)。3數(shù)據(jù)來自1至4個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)(3至12次重復(fù))。4.化合物對細(xì)胞周期進(jìn)程的影響本程序測量處于細(xì)胞周期的G1、S和G2/M階段的群體中的細(xì)胞百分率。其中利用碘化丙啶染色細(xì)胞核并通過流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行分析。本程序還通過測量具有DNA的sub-G1量的微粒的外觀得到由藥物治療引起的細(xì)胞凋亡估計(jì)值。由于包含有絲分裂紡錘體的微管的破裂，因此高濃度(意即，大于約5×IC50濃度)微管活性化合物特性上使細(xì)胞在細(xì)胞周期的G2/M階段停滯。然而在較低濃度(接近IC50值)下，在(例如海拉)的某些細(xì)胞系上，例如太平洋紫杉醇和多西他賽的紫杉烷在觀察到G2/M阻斷之前誘發(fā)<p>術(shù)語表實(shí)施例1～2將表面活性劑組分和穩(wěn)定劑組分以表1a所示的含量添加到70/30重量百分比的異丙醇(IPA)/水溶劑中，制備涂料溶液。1Apop＝細(xì)胞凋亡5.化合物的活體內(nèi)抗瘤活性已經(jīng)在無胸腺小鼠中用人類腫瘤異種移植物進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)，來評估本發(fā)明化合物活體內(nèi)抑制腫瘤生長的能力。表9展示用攜帶H157非小細(xì)胞肺癌瘤(NSCLC)的小鼠進(jìn)行的實(shí)例2a的結(jié)果。當(dāng)在第0天和第6天靜脈內(nèi)給藥時(shí)，所述化合物在25、15和7.5mg/kg下抑制腫瘤生長。在以H157NSCLC進(jìn)行的另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)在第0天和第7天以20和10mg/kg靜脈內(nèi)給與實(shí)例2c的琥珀酸鹽時(shí)，實(shí)例2c的琥珀酸鹽為有活性的(表10)。當(dāng)在第0、6、13和20天靜脈內(nèi)投與實(shí)例2a時(shí)，實(shí)例2a在25和20mg/kg下也抑制另一NSCLC，A549的生長(表11)。當(dāng)在第1天和第7天以25mg/kg靜脈內(nèi)給與實(shí)例2a時(shí)，實(shí)例2a抑制HT-29結(jié)腸癌異種移植物的生長，如表12中所示。此外，當(dāng)在第0天作為單次劑量以30、20和10mg/kg，而不是5或2.5mg/kg經(jīng)口給與實(shí)例2a時(shí)，實(shí)例2a抑制U87-MG惡性膠質(zhì)瘤的生長(表13)。當(dāng)在第1、8和15天靜脈內(nèi)投與實(shí)例2a時(shí)，實(shí)例2a在20mg/kg時(shí)針對HCT-15結(jié)腸癌瘤也具有活性(表14)。HCT-15過表達(dá)P糖蛋白且抵抗太平洋紫杉醇和長春新堿。針對LOX黑素瘤異種移植物對實(shí)例1a、2a、3a和4a進(jìn)行試驗(yàn)。表15中的結(jié)果表明，當(dāng)在第1、5、9和13天靜脈內(nèi)投與所有四種化合物時(shí)，這四種化合物在6和3mg/kg，而不是1mg/kg下具有活性。還針對DLD1結(jié)腸癌瘤對實(shí)例1a、2a、3a和4a進(jìn)行試驗(yàn)。所述腫瘤過表達(dá)P糖蛋白且抵抗太平洋紫杉醇和長春花生物堿。當(dāng)在第1、5、9和13天靜脈內(nèi)投與實(shí)例1和實(shí)例2時(shí)，兩者分別在15mg/kg和20mg/kg下具有活性(表16)。針對U-87MG惡性膠質(zhì)瘤異種移植物對實(shí)例3a和9進(jìn)行試驗(yàn)(表17)。經(jīng)口給藥的情況下，實(shí)例3a在40、20和10mg/kg下具有活性，而實(shí)例9在20mg/kg下具有活性。當(dāng)以40mg/kg而不是20或10mg/kg經(jīng)靜脈內(nèi)q4d×8給與實(shí)例4時(shí)，如表18所示，實(shí)例4抑制A549肺癌瘤的生長。最后，當(dāng)在第1、7和14天以50和30mg/kg經(jīng)口投與實(shí)例20時(shí)，實(shí)例20針對LoVo人類結(jié)腸癌異種移植物具有活性(表19)。當(dāng)以相同的方式投與實(shí)例32時(shí)，實(shí)例32在50mg/kg而不是30mg/kg下具有活性(表19)。表9用攜帶H157人類非小細(xì)胞肺癌瘤的小鼠進(jìn)行的人類腫瘤異種移植物標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序中實(shí)例2a的活體內(nèi)活性*＝p小于0.05**＝p小于0.01媒劑為生理鹽水表10用攜帶H157人類非小細(xì)胞肺癌瘤的小鼠進(jìn)行的人類腫瘤異種移植物標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序中實(shí)例2c的活體內(nèi)活性*＝p小于0.05**＝p小于0.01媒劑為生理鹽水表11用攜帶A549人類非小細(xì)胞肺癌瘤的小鼠進(jìn)行的人類腫瘤異種移植物標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序中實(shí)例2a的活體內(nèi)活性*＝p小于0.05**＝p小于0.01媒劑為生理鹽水表12用攜帶HT-29人類結(jié)腸癌瘤的小鼠進(jìn)行的人類腫瘤異種移植物標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序中實(shí)例2a的活體內(nèi)活性**＝p小于0.01媒劑為生理鹽水表13用攜帶U87-MG人類惡性膠質(zhì)瘤的小鼠進(jìn)行的人類腫瘤異種移植物標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序中實(shí)例2的活體內(nèi)活性*＝p小于0.05**＝p小于0.01媒劑為Klucel表14用攜帶HCT-15人類結(jié)腸癌瘤的小鼠進(jìn)行的人類腫瘤異種移植物標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序中實(shí)例2a的活體內(nèi)活性*＝p小于0.05**＝p小于0.01媒劑為生理鹽水注意在25mg/kg組中，5只小鼠中的兩只死亡表15用攜帶LOX人類黑素瘤的小鼠進(jìn)行的人類腫瘤異種移植物標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序中實(shí)例1a、2a、3a和4a的活體內(nèi)活性*＝p小于0.05**＝p小于0.01媒劑為生理鹽水表16用攜帶DLD1人類結(jié)腸癌瘤的小鼠進(jìn)行的人類腫瘤異種移植物標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序中實(shí)例1a、2a、3a和4a的活體內(nèi)活性*＝p小于0.05**＝p小于0.01媒劑為生理鹽水表17用攜帶U87-MG人類惡性膠質(zhì)瘤的小鼠進(jìn)行的人類腫瘤異種移植物標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序中實(shí)例3a和9的活體內(nèi)活性*＝p小于0.05**＝p小于0.01媒劑為生理鹽水表18用攜帶A549人類非小細(xì)胞肺癌瘤的小鼠進(jìn)行的人類腫瘤異種移植物標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序中實(shí)例4a的活體內(nèi)活性*＝p小于0.05**＝p小于0.01媒劑為生理鹽水表19用攜帶LoVo人類結(jié)腸癌瘤的小鼠進(jìn)行的人類腫瘤異種移植物標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)程序中實(shí)例20和32的活體內(nèi)活性*＝p小于0.05**＝p小于0.01媒劑為0.5％Methocel-0.4％Tween80本發(fā)明化合物展示出針對培養(yǎng)中多種人類癌細(xì)胞系的有效的細(xì)胞毒素活性，所述細(xì)胞系包括由于藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體過表達(dá)而抵抗太平洋紫杉醇和長春新堿的細(xì)胞系。本發(fā)明化合物以類似紫杉烷而不同于解聚劑(例如長春花生物堿和秋水仙堿)抑制作用的方式提高富含MAP的微管蛋白聚合的起始速率。在沒有GTP的情況下本發(fā)明化合物也誘發(fā)純微管蛋白的聚合。本發(fā)明化合物進(jìn)一步在沒有細(xì)胞周期阻斷的情況下以低濃度(大約為細(xì)胞毒素IC50值)誘發(fā)目標(biāo)細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡，另一特性為紫杉烷而不是長春花或秋水仙堿的特征。本發(fā)明的代表性化合物抑制無胸腺小鼠中數(shù)種人類腫瘤異種移植物的生長，所述異種移植物包括抵抗紫杉烷和長春花生物堿的腫瘤。下列參考實(shí)例適用于制備本發(fā)明化合物的代表性非限制性實(shí)例，所述代表性非限制性實(shí)例適合作為微管聚合的促進(jìn)劑和作為抗癌劑。參考實(shí)例1(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙胺鹽酸鹽產(chǎn)物(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙胺鹽酸鹽是根據(jù)US5,986,135和US6,204,269中公開的條件制備的。參考實(shí)例2(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙胺鹽酸鹽產(chǎn)物(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙胺鹽酸鹽是使用L-(+)-酒石酸代替D-(-)-酒石酸根據(jù)US5,986,135和US6,204,269中公開的條件制備的。參考實(shí)例35-氯-6-(2，4-二氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺產(chǎn)物5-氯-6-(2，4-二氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺是根據(jù)US5,986,135中公開的條件制備的，但如本文實(shí)例1中描述，在最后步驟中DMF用作溶劑。參考實(shí)例45-氯-6-(2，3，6-三氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺產(chǎn)物5-氯-6-(2，3，6-三氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺是根據(jù)US5,986,135中公開的條件制備的，但如本文實(shí)例1中描述，在最后步驟中DMF用作溶劑。參考實(shí)例55，7-二氯-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶產(chǎn)物5，7-二氯-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶是根據(jù)US6.117,876和US6,297,251中公開的條件制備的。參考實(shí)例65，7-二羥基-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶產(chǎn)物5，7-二羥基-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶是根據(jù)US6.117,876和US6,297,251中公開的條件制備的。參考實(shí)例72-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)丙二酸二乙酯產(chǎn)物2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)丙二酸二乙酯是根據(jù)US5.981,534中公開的條件制備的。參考實(shí)例83-(甲氨基)丙-1-醇產(chǎn)物3-(甲氨基)丙-1-醇是根據(jù)J.Org.Chem.44，2718(1979)中公開的條件制備的。參考實(shí)例93-(乙氨基)丙-1-醇產(chǎn)物3-(乙氨基)丙-1-醇是根據(jù)J.Chem.Soc.B，1300(1971)中公開的條件制備的。參考實(shí)例103-[乙基(甲基)氨基]丙-1-醇產(chǎn)物3-[乙基(甲基)氨基]丙-1-醇是根據(jù)J.Am.Chem.Soc.54，2484(1932)中公開的條件制備的。參考實(shí)例113-哌啶-1-基丙-1-醇產(chǎn)物3-哌啶-1-基丙-1-醇是根據(jù)Tetr.Lett.35，761(1994)中公開的條件制備的，其例外在于使用在未蒸餾情況下的粗產(chǎn)物。參考實(shí)例123-嗎啉-4-基丙-1-醇產(chǎn)物3-嗎啉-4-基丙-1-醇是根據(jù)Tetr.Lett.35，761(1994)中公開的條件制備的，其例外在于使用在未蒸餾情況下的粗產(chǎn)物。參考實(shí)例133-吡咯烷-1-基丙-1-醇產(chǎn)物3-吡咯烷-1-基丙-1-醇是根據(jù)Tetr.Lett.35，761(1994)中公開的條件制備的，其例外在于使用在未蒸餾情況下的粗產(chǎn)物。參考實(shí)例143-(甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇產(chǎn)物3-(甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇是根據(jù)Tetr.Lett.35，761(1994)中公開的條件制備的，其例外在于使用在未蒸餾情況下的粗產(chǎn)物。參考實(shí)例153-吖丁啶-1-基丙-1-醇產(chǎn)物3-吖丁啶-1-基丙-1-醇是根據(jù)Tetr.Lett.35，761(1994)中公開的條件制備的，其例外在于使用在未蒸餾情況下的粗產(chǎn)物。參考實(shí)例163-(二甲氨基)丙-1-硫醇產(chǎn)物3-(二甲氨基)丙-1-硫醇是根據(jù)J.OrganometChem.480，177(1994)中公開的條件制備的。參考實(shí)例173-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]-1-丙醇產(chǎn)物3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]-1-丙醇是根據(jù)Tetrahedron54，1(1998)中公開的條件制備的。下列實(shí)例為本發(fā)明化合物的代表性非限制性實(shí)例。實(shí)例15-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺步驟A5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺在室溫下在氮?dú)夥障聰嚢?，7-二氯-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(3.0g，9.4mmol)、(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基胺鹽酸鹽(4.2g，28.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(4.9mL，28.2mmol)于100mLN，N-二甲基甲酰胺中的混合物13h。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。用1N鹽酸(2×)和飽和氯化鈉(2×)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成殘余物。經(jīng)硅膠層析殘余物(以己烷中的20％乙酸乙酯洗脫)。濃縮提供呈淺黃色固體狀的5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(3.56g)。MSm/z396.0(M+H)。步驟B5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺在室溫下向5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(600mg，1.5mmol)和3-二甲氨基-1-丙醇(1.03g，10mmol)于5mL的二甲亞砜中的溶液中添加氫化鈉(60％于礦物油中，400mg，10mmol)。在50℃下加熱混合物30min，并冷卻至室溫。添加水以中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯(×2)萃取產(chǎn)物。用飽和氯化鈉(×4)洗滌經(jīng)合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成殘余物。經(jīng)硅膠層析殘余物(以乙酸乙酯至乙酸乙酯中20％甲醇的梯度洗脫)。濃縮提供呈無色油狀的5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(486mg)。MSm/z479.2(M+H)。實(shí)例1a5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺鹽酸鹽將實(shí)例1的產(chǎn)物5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺溶解于二氯甲烷(50mL)中并過濾。使氯化氫氣體在濾液中起泡。濃縮提供呈白色固體狀的5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺鹽酸鹽(540mg)。實(shí)例25-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺在室溫下向氫化鈉(60％于礦物油中，2.3g，57.6mmol)于20mL二甲亞砜中的溶液中添加3-(甲氨基)丙-1-醇(5.14g，57.6mmol)于10mL二甲亞砜中的溶液。在室溫下攪拌溶液1h，并添加5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(5.7g，14.4mmol)。在60℃下加熱混合物3h，并冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并用水和飽和氯化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，并濃縮成殘余物。用少量丙酮，接著用己烷濕磨殘余物，并經(jīng)硅膠層析(以100％乙酸乙酯至100％甲醇的梯度洗脫)。濃縮提供呈白色固體狀的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(2.7g)。MSm/z465.1(M+H)。實(shí)例2a5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺鹽酸鹽將實(shí)例2的產(chǎn)物溶解于二氯甲烷(150mL)中的10％甲醇中并過濾。使氯化氫氣體在濾液中起泡。濃縮提供呈淺黃色固體狀的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺鹽酸鹽(2.92g)。實(shí)例2b5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺反丁烯二酸鹽向5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺鹽酸鹽(7.50g，15.0mmol)和水(100mL)的漿料中逐滴添加氫氧化鈉溶液(10N，2.0mL，20mmol)。接著，添加反丁烯二酸(3.48g，30mmol)。攪拌混合物約15-20min且接著加熱至約65-75℃并攪拌直至所有固體溶解。過濾溶液并歷經(jīng)約1h將濾液冷卻至約0-5℃。攪拌混合物1h且接著過濾并用冷水和異丙醇洗滌收集的固體。在約60℃/10mmHg下在真空下干燥固體20h以產(chǎn)生無水形式的白色固體(6.54g，75％)。在80-100％相對濕度(RH)和室溫下將一部分化合物置于干燥皿中約24h?；衔镂?.8％的水形成在室溫下和在5-100％相對濕度(RH)下穩(wěn)定的二水合物。1HNMR(CDCl3)δ8.43(s，1H)，6.86(d，2H，J＝10.2Hz)，6.51(s，2H)，5.84(m，1H)，4.15(t，2H，J＝7.9Hz)，3.04(t，2H，J＝7.2Hz)，2.57(s，3H)，2.08(m，2H)，1.33(d，J＝6.7，3H)。所述化合物在5％-100％RH下吸收兩摩爾水成為其二水合物。5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺二水合反丁烯二酸鹽。實(shí)例2c5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸鹽攪拌5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(9.00g，19.4mmol)和琥珀酸(2.75g，23.3mmol)于水(90mL)中的混合物約15-20min且接著將其加熱至65-75℃。過濾溶液并歷經(jīng)約1h將濾液冷卻至約0-5℃。攪拌混合物約1h且接著過濾并用冷水(2×9mL)和冷異丙醇(9mL)洗滌收集的固體。在約40℃/10mmHg下在真空下干燥固體約20h以產(chǎn)生無水形式的白色固體(6.6g，73％)。在80-100％相對濕度(RH)和室溫下將一部分化合物置于干燥皿中約24h?；衔镂?.8％的水形成在室溫下和在5-100％相對濕度(RH)下穩(wěn)定的二水合物。1HNMR(CDCl3)δ10.2(bs，1H)，8.26(s，1H)，6.80(d，2H，J＝10.5Hz)，5.79(m，1H)，4.13(t，2H，J＝6.3Hz)，3.03(t，2H，J＝7.2Hz)，2.57(s，3H)，2.35(s，4H)，2.07(m，2H)，1.27(d，J＝6.0，3H)。所述化合物在5％-100％RH下吸收兩摩爾水成為其二水合物。5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺二水合琥珀酸鹽。實(shí)例3-21和其鹽酸鹽是類似于實(shí)例1和實(shí)例1a合成的。實(shí)例35-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；451.2(M+H)實(shí)例3a5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺鹽酸鹽實(shí)例45-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；465.2(M+H)實(shí)例4a5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺鹽酸鹽實(shí)例56-[4-(3-氨基丙氧基)-2，6-二氟苯基]-5-氯-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；451.5(M+H)實(shí)例65-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；534.4(M+H)實(shí)例75-氯-6-{4-[3-(乙氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；479.1(M+H)實(shí)例85-氯-6-(4-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}-2，6-二氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；493.0(M+H)實(shí)例95-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；505.2(M+H)實(shí)例105-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；519.3(M+H)實(shí)例115-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；521.1(M+H)實(shí)例11a5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺鹽酸鹽實(shí)例126-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)-2，6-二氟苯基]-5-氯-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；489.1(M-H)實(shí)例135-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2-氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；461.2(M+H)實(shí)例145-氯-6-{2，6-二氟-4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；451.0(M+H)實(shí)例155-氯-6-{4-[4-(二甲氨基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；493.1(M+H)實(shí)例165-氯-6-{4-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；465.1(M+H)實(shí)例175-氯-6-[2，6-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；504.9(M-H)實(shí)例185-氯-6-(4-{[3-(二甲氨基)丙基]硫基}-2，6-二氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；495.2(M+H)實(shí)例192-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]乙醇；438.1(M+H)實(shí)例203-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙-1-醇；452.1(M+H)實(shí)例214-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丁-1-醇；463.9(M-H)實(shí)例22N1-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N1，N3，N3-三甲基丙-1，3-二胺；492.1(M+H)向5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(200mg，0.51mmol)于N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺(3.0g，25.8mmol)中的混合物中添加氫化鈉(100mg，2.5mmol)。將所得混合物在100℃下加熱16h。接著用水中止反應(yīng)并用乙酸乙酯(×2)萃取。用飽和氯化鈉洗滌經(jīng)合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成殘余物。經(jīng)硅膠層析殘余物(以100％乙酸乙酯至于乙酸乙酯中的50％甲醇至100％甲醇的梯度洗脫)。濃縮提供呈黃色油狀的N1-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N1，N3，N3-三甲基丙-1，3-二胺(20mg)。MSm/z492.1(M+H)。實(shí)例23-24類似于實(shí)例22合成。實(shí)例23N1-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺；478.2(M+H)實(shí)例24N1-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺；464.1(M+H)實(shí)例255-溴-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺步驟A5，7-二溴-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶在120℃下將5，7-二羥基-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(282mg，1.0mmol)和三溴氧化磷(2.0g，7.0mmol)的混合物加熱4h。接著在真空中將過量三溴氧化磷移除。將殘余物溶解于二氯甲烷中并用水和飽和氯化鈉(×3)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，經(jīng)含水硅酸鎂過濾，并濃縮。獲得呈褐色半固體狀的5，7-二溴-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(380mg)。其可在未經(jīng)進(jìn)一步純化的情況下直接用于下一步驟。MSm/z408.9(M+H)。步驟B5-溴-6-(2，4，6-三氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺在室溫下攪拌5，7-二溴-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(320mg，0.78mmol)、(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基胺鹽酸鹽(235mg，1.57mmol)和二異丙基乙胺(260mg，2.0mmol)于5mLN，N-二甲基甲酰胺中的混合物18h。添加水以中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。用飽和氯化鈉(×3)洗滌經(jīng)合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成殘余物。經(jīng)硅膠層析殘余物(以9∶1己烷/7酸乙酯至2∶1己烷/乙酸乙酯的梯度洗脫)。濃縮提供呈淺褐色固體狀的5-溴-6-(2，4，6-三氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(60mg，熔點(diǎn)95-97℃)。MSm/z440.0，442.0(M+H)。步驟C5-溴-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺在室溫下向5-溴-6-(2，4，6-三氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(44mg，0.1mmol)和3-二甲氨基-1-丙醇(51m，0.5mmol)于1mL的二甲亞砜中的溶液中添加氫化鈉(60％于礦物油中，20mg，0.5mmol)。在60℃下加熱混合物2h，并將其冷卻至室溫。添加水以中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。用飽和氯化鈉(×3)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成殘余物。經(jīng)硅膠層析殘余物(以乙酸乙酯至于乙酸乙酯中的30％甲醇的梯度洗脫)。濃縮提供呈淺褐色固體的5-溴-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(41mg，熔點(diǎn)40-42℃)。MSm/z523.1，525.1(M+H)。實(shí)例265-氯-6-{4-[4-(二甲氨基)丁基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；步驟A2-(2，6-二氟-4-羥基苯基)丙二酸二乙酯在-78℃下向2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)丙二酸二乙酯(2.11g，7.0mmol)于60mL二氯甲烷的溶液中逐滴添加三溴化硼(2.65mL，28mmol)。接著在-78℃下攪拌混合物10分鐘，溫至0℃，并在0℃下攪拌1h。緩慢添加碳酸氫鈉的5％水溶液以中止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。用飽和氯化鈉洗滌經(jīng)合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成殘余物。經(jīng)硅膠層析殘余物(以于己烷中的10％乙酸乙酯至于己烷中的30％乙酸乙酯的梯度洗脫)。濃縮提供呈無色油狀的2-(2，6-二氟-4-羥基苯基)丙二酸二乙酯(1.91g)。MSm/z287.2(M-H)。步驟B2-(2，6-二氟-4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}苯基)丙二酸二乙酯在室溫下向2-(2，6-二氟-4-羥基苯基)丙二酸二乙酯(288mg，1.0mmol)和三乙胺(505mg，5.0mmol)于5mL二氯甲烷的溶液中添加三氟甲磺酸酐(1.41g，5.0mmol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。緩慢添加碳酸氫鈉的5％水溶液以中止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。用飽和氯化鈉洗滌經(jīng)合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成殘余物。經(jīng)硅膠層析殘余物(以己烷至于己烷中的15％乙酸乙酯的梯度洗脫)。濃縮提供呈無色油狀的2-(2，6-二氟-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)丙二酸二乙酯(361mg)。MSm/z419.2(M-H)。步驟C2-[2，6-二氟-4-(4-羥基苯基)苯基]丙二酸二乙酯向9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)于四氫呋喃(95mL，47.6mmol)中的0.5M溶液中逐滴添加3-丁烯-1-醇(4.1mL，47.6mmol)，并在室溫下在氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔?h。接著在氮?dú)鈮合掠呻p頭針將所得溶液轉(zhuǎn)移至2-(2，6-二氟-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)丙二酸二乙酯(10.0g，23.8mmol)、磷酸鉀(10.1g，47.6mmol)和四-三苯基膦鈀(0)(825mg，0.714mmol)于40mL二氧六環(huán)中的混合物中。接著在90℃下使混合物加熱8h。將反應(yīng)物冷卻至室溫，并添加三甲胺N-氧化物(3.57g，47.6mmol)。在80℃下加熱反應(yīng)物1h，并將其冷卻至室溫。添加乙酸乙酯以稀釋反應(yīng)物。用飽和氯化鈉(×2)洗滌經(jīng)合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成殘余物。經(jīng)硅膠層析殘余物(以于己烷中的10％乙酸乙酯至于己烷中的50％乙酸乙酯的梯度洗脫)。濃縮提供呈棕色油狀的2-[2，6-二氟-4-(4-羥基丁基)苯基]丙二酸二乙酯(3.5g)。MSm/z345.2(M+H)。步驟D2-{4-[4-(二甲氨基)丁基]-2，6-二氟苯基}丙二酸二乙酯在0℃下向2-[2，6-二氟-4-(4-羥基丁基)苯基]丙二酸二乙酯(2.0g，5.8mmol)和三乙胺(2.43mL，17.4mmol)于15ml二氯甲烷的溶液中添加甲磺酰氯(0.898mL，11.6mmol)。在1.5h內(nèi)將所得混合物溫至室溫。用10％鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌混合物。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并濃縮成黃色油狀物。在室溫下用于四氫呋喃(56mL，112mmol)中的2.0M二乙胺攪拌由此獲得的黃色油狀物16h，接著濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘余物。用水和飽和氯化鈉洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成殘余物。經(jīng)硅膠層析殘余物(以100％乙酸乙酯至于乙酸乙酯中的50％甲醇至100％甲醇的梯度洗脫)。濃縮提供呈黃色油狀的2-{4-[4-(二甲氨基)丁基]-2，6-二氟苯基}丙二酸二乙酯(1.2g)。MSm/z372.2(M+H)。步驟E6-{4-[4-(二甲氨基)丁基]-2，6-二氟苯基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇在160℃下在氮?dú)夥障聰嚢?-{4-[4-(二甲氨基)丁基]-2，6-二氟苯基}丙二酸二乙酯(1.0g，2.7mmol)、3-氨基-1，2，4-三唑(250mg，3.0mmol)和三丁胺(0.71mL，3.0mmol)的混合物16h并將其冷卻至室溫。用20ml己烷攪拌混合物。通過過濾收集沉淀，用己烷洗滌以產(chǎn)生呈白色固體狀的6-{4-[4-(二甲氨基)丁基]-2，6-二氟苯基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇(795mg)。MSm/z362.1(M-H)。步驟F5-氯-6-{4-[4-(二甲氨基)丁基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺在115℃下將6-{4-[4-(二甲氨基)丁基]-2，6-二氟苯基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇(795mg，2.19mmol)于4mL磷酰氯中的混合物加熱4h。在真空中移除過量的磷酰氯，并在高真空下使所得殘余物進(jìn)一步干燥以產(chǎn)生在未經(jīng)進(jìn)一步純化的情況下使用的黃色固體(1.13g)。在室溫下攪拌上述固體(300mg，0.75mmol)、(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基胺鹽酸鹽(675mg，4.51mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.787mL，4.51mmol)于4mLN，N-二甲基甲酰胺中的混合物18h。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成殘余物。經(jīng)硅膠層析殘余物(以100％乙酸乙酯至于乙酸乙酯中的50％甲醇至100％甲醇的梯度洗脫)。濃縮提供呈淺黃色油狀的5-氯-6-{4-[4-(二甲氨基)丁基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(44mg)。MSm/z477.2(M+H)。實(shí)例27-29是類似于實(shí)例1，自5-氯-6-(2，3，6-三氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺開始而合成的。實(shí)例275-氯-6-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；465.1(M+H)實(shí)例285-氯-6-{3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；479.1(M+H)實(shí)例295-氯-6-{3-[4-(二甲氨基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；493.1(M+H)實(shí)例303-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙-1-醇；步驟A3-環(huán)庚基-3-氧代-2-(2，4，6-三氟苯基)丙酸乙酯在50℃下攪拌2，4，6-三氟苯基乙酸(570mg，3.0mmol)、碘乙烷(1.56g，10mmol)和碳酸鉀(1.38g，10mmol)于5mL二甲亞砜中的混合物3h，并將其冷卻至室溫。將混合物在乙醚與水之間分溶。用水和飽和氯化鈉洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，并經(jīng)含水硅酸鎂過濾。將濾液濃縮以產(chǎn)生呈淺黃色油狀的2，4，6-三氟苯乙酸乙酯(581mg，2.66mmol)。將環(huán)庚甲酸(5.0g，35.2mmol)于25mL亞硫酰氯中的混合物回流1h，并濃縮。將由此獲得的粗制環(huán)庚甲酸氯化物直接用于下一步驟。將2，4，6-三氟苯基乙酸乙酯(436mg，2.0mmol)于3mL四氫呋喃中的溶液冷卻至-78℃，并在攪拌下逐滴添加二異丙基胺基鋰(2.0M于庚烷/四氫呋喃/乙苯中，1.0mL，2.0mmol)。在-78℃下攪拌混合物1h，并逐滴添加環(huán)庚甲酸氯化物(321mg，2.0mmol)。將混合物溫至室溫并用2mL的1.0N鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。用飽和氯化鈉洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成殘余物。經(jīng)硅膠層析殘余物(以己烷至于己烷中的10％乙酸乙酯的梯度洗脫)。濃縮提供呈無色油狀的3-環(huán)庚基-3-氧代-2-(2，4，6-三氟苯基)丙酸乙酯(410mg)。MSm/z341.2(M-H)。步驟B7-環(huán)庚基-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇在160℃下在氮?dú)夥障聰嚢?-環(huán)庚基-3-氧代-2-(2，4，6-三氟苯基)丙酸乙酯(342mg，1.0mmol)、3-氨基-1，2，4-三唑(84mg，1.0mmol)和三丁胺(185mg，1.0mmol)的混合物2.5h并冷卻至室溫。將混合物溶解于乙酸乙酯中并用1.0N鹽酸和飽和氯化鈉洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成固體。用己烷洗滌由此獲得的固體以產(chǎn)生呈淺褐色固體狀的7-環(huán)庚基-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇(225mg)。MSm/z363.2(M+H)。步驟C5-氯-7-環(huán)庚基-6-(2，6-二氟-4-{3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙氧基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；在室溫下向7-環(huán)庚基-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇(362mg，1.0mmol)和3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]-1-丙醇(490mg，2.5mmol)于4.0mL的二甲亞砜中的溶液中添加氫化鈉(60％于礦物油中，120mg，3.0mmol)。在室溫下攪拌混合物3h，并將其于乙酸乙酯和1.0N鹽酸之間分溶。用飽和氯化鈉洗滌有機(jī)溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成殘余物。經(jīng)硅膠層析殘余物(以于己烷中的66％乙酸乙酯至于乙酸乙酯中的5％甲醇的梯度洗脫)。濃縮提供呈黃色油狀的7-環(huán)庚基-6-(2，6-二氟-4-{3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙氧基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇(820mg)。向上述7-環(huán)庚基-6-(2，6-二氟-4-{3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙氧基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇(820mg)中添加5mL磷酰氯和2mLN，N-二乙基苯胺，并在回流下將混合物加熱1h。在真空中將過量磷酰氯移除，并將所得的殘余物于二氯甲烷與1N鹽酸之間分溶。用飽和氯化鈉洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成殘余物。經(jīng)硅膠層析殘余物(以己烷至于己烷中的20％乙酸乙酯的梯度洗脫)。濃縮提供呈黃色油狀的5-氯-7-環(huán)庚基-6-(2，6-二氟-4-{3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙氧基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(180mg)。MSm/z557.2(M+H)。步驟D3-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙-1-醇；向5-氯-7-環(huán)庚基-6-(2，6-二氟-4-{3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙氧基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(56mg，0.1mmol)于4mL二氯甲烷和0.2mL水中的溶液中添加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(100mg，0.44mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液(×2)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成殘余物。經(jīng)硅膠層析殘余物(以于己烷中的33％乙酸乙酯至于己烷中的66％乙酸乙酯的梯度洗脫)。濃縮提供呈淺黃色固體狀的3-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙-1-醇(34mg)。MSm/z437.2(M+H)。實(shí)例313-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]-N，N-二甲基丙-1-胺；在室溫下向7-環(huán)庚基-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇(396mg，1.1mmol)和3-二甲氨基-1-丙醇(561mg，5.5mmol)于5mL二甲亞砜中的溶液中添加氫化鈉(60％于礦物油中，200mg，5mmol)。在室溫下攪拌混合物3h，并將其于乙酸乙酯和水之問分溶。用1N鹽酸將水層中和至pH值為8。使一些所希望的產(chǎn)物自溶液沉淀，并通過過濾獲得。用飽和氯化鈉洗滌有機(jī)溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成殘余物。將殘余物與固體產(chǎn)物合并以提供粗制的7-環(huán)庚基-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基-2，6-二氟苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇。MSm/z446.1(M+H)。向上述粗制7-環(huán)庚基-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基-2，6-二氟苯基][1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-5-醇中添加2mL磷酰氯和1mLN，N-二乙基苯胺，并在110℃下將混合物加熱1h。在真空中將過量磷酰氯移除，并將所得的殘余物于乙酸乙酯與5％碳酸氫鈉水溶液之間分溶。用飽和氯化鈉洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成殘余物。經(jīng)硅膠層析殘余物(以二氯甲烷至于二氯甲烷中的20％甲醇的梯度洗脫)。濃縮提供呈褐色固體狀的3-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]-N，N-二甲基丙-1-胺(105mg)。MSm/z464.0(M+H)。實(shí)例323-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]-N-甲基丙-1-胺三氟乙酸鹽步驟A3-[4-(7-環(huán)庚基-5-羥基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯；在室溫下向氫化鈉(60％于礦物油中，334mg，8.35mmol)于10mL二甲亞砜中的溶液中添加3-(甲氨基)丙-1-醇(744mg，8.35mmol)。在室溫下攪拌混合物1h，并添加7-環(huán)庚基-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇(1.12g，3.1mmol)于10mL二甲亞砜中的溶液。在室溫下攪拌混合物6h，并添加二碳酸二叔丁酯(1.82g，8.35mmol)于10mL二甲亞砜中的溶液。在室溫下攪拌混合物18h并用乙酸乙酯稀釋。用水(×2)和飽和氯化鈉洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成殘余物。經(jīng)硅膠層析殘余物(以于己烷中的30％乙酸乙酯至于己烷中的70％乙酸乙酯的梯度洗脫)。濃縮提供呈黃色固體狀的3-[4-(7-環(huán)庚基-5-羥基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(876mg)。MSm/z530.4(M-H)。步驟B3-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯；向3-[4-(7-環(huán)庚基-5-羥基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(876mg，1.64mmol)中添加5.8mL磷酰氯和2.9mLN，N-二乙基苯胺，并在90℃下將混合物加熱3h。在真空中將過量磷酰氯移除，并用乙酸乙酯稀釋所得的殘余物。用冰水和飽和氯化鈉(×2)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮成殘余物。經(jīng)硅膠層析殘余物(以己烷至于己烷中的40％乙酸乙酯的梯度洗脫)。濃縮提供呈淺黃色固體狀的3-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(452mg)。MSm/z550.1(M+H)。步驟C3-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]-N-甲基丙-1-胺；向3-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(452mg，0.82mmol)于4mL二氯甲烷中的溶液中添加2.3mL三氟乙酸。在室溫下攪拌混合物18h，并在真空中濃縮，產(chǎn)生呈黃色半固體狀的3-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]-N-甲基丙-1-胺的三氟乙酸鹽(400mg)。MSm/z450.2(M+H)。實(shí)例335-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1R)-2，2，2，-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；465.2(M+H)使用實(shí)例1的條件且用(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基胺鹽酸鹽代替(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基胺鹽酸鹽合成產(chǎn)物5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1R)-2，2，2，-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺。實(shí)例34-37可類似于實(shí)例30而合成。實(shí)例343-[4-(5-氯-7-環(huán)辛基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙-1-醇可使用實(shí)例30的條件且用環(huán)辛甲酸代替環(huán)庚甲酸合成本實(shí)例的產(chǎn)物。實(shí)例353-[4-(5-氯-7-環(huán)己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙-1-醇；可使用實(shí)例30的條件且用環(huán)己甲酸代替環(huán)庚甲酸合成本實(shí)例的產(chǎn)物。實(shí)例362-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]乙醇可使用實(shí)例30的條件且用乙二醇代替1，3-丙二醇合成本實(shí)例的產(chǎn)物。實(shí)例374-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丁-1-醇可使用實(shí)例30的條件且用1，4-丁二醇代替1，3-丙二醇合成本實(shí)例的產(chǎn)物。實(shí)例38-41可類似于實(shí)例31而合成。實(shí)例38N-{3-[4-(5-氯-7-環(huán)辛基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}-N，N-二甲胺可使用實(shí)例31的條件且用環(huán)辛甲酸代替環(huán)庚甲酸合成本實(shí)例的產(chǎn)物。實(shí)例39N-{3-[4-(5-氯-7-環(huán)己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}-N，N-二甲胺可使用實(shí)例31的條件且用環(huán)己甲酸代替環(huán)庚甲酸合成本實(shí)例的產(chǎn)物。實(shí)例40N-{2-[4-(5-氯-7-環(huán)己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]乙基}-N，N-二甲胺可使用實(shí)例31的條件且用2-(二甲氨基)乙醇代替3-二甲氨基-1-丙醇合成本實(shí)例的產(chǎn)物。實(shí)例41N-{4-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丁基}-N，N-二甲胺可使用實(shí)例31的條件且用4-(二甲氨基)-1-丁醇代替3-二甲氨基-1-丙醇合成本實(shí)例的產(chǎn)物。實(shí)例42-45可類似于實(shí)例32而合成。實(shí)例42N-{3-[4-(5-氯-7-環(huán)辛基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}-N-甲胺可使用實(shí)例32的條件用環(huán)辛甲酸代替環(huán)庚甲酸合成本實(shí)例的產(chǎn)物。實(shí)例43N-{3-[4-(5-氯-7-環(huán)己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}-N-甲胺可使用實(shí)例32的條件用環(huán)己甲酸代替環(huán)庚甲酸合成本實(shí)例的產(chǎn)物。實(shí)例44N-{2-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]乙基}-N-甲胺可使用實(shí)例32的條件用2-(甲氨基)乙醇代替3-(甲氨基)丙-1-醇制備本實(shí)例的產(chǎn)物。實(shí)例45N-{4-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丁基}-N-甲胺可使用實(shí)例32的條件用4-(甲氨基)-1-丁醇代替3-(甲氨基)丙-1-醇制備本實(shí)例的產(chǎn)物。粉末XRD測量表明，所獲得的無水和水合5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸鹽(實(shí)例2c)和無水和水合5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺反丁烯二酸鹽(實(shí)例2b)為晶體且具有不同的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。使用飛利浦X′PertPW3040X射線衍射儀收集衍射數(shù)據(jù)。在4°與40°的2θ角之間每0.01°或0.02°收集衍射強(qiáng)度。使用正常θ/2θ掃描模式。表20列出相應(yīng)粉末XRD圖案的峰位置或2θ角。表20.琥珀酸鹽(實(shí)例2c)和反丁烯二酸鹽(實(shí)例2b)的峰位置表20.琥珀酸鹽(實(shí)例2c)和反丁烯二酸鹽(實(shí)例2b)的峰位置續(xù)表表20.琥珀酸鹽(實(shí)例2c)和反丁烯二酸鹽(實(shí)例2b)的峰位置(續(xù)表)*w＝弱峰，b＝寬峰極弱的峰以(w)標(biāo)記相對寬的峰以(b)標(biāo)記。權(quán)利要求1.一種式(I)化合物其中R1選自和視情況經(jīng)R8取代的C6-C8環(huán)烷基；R2為以下基團(tuán)的部分n為整數(shù)2、3或4；X為Cl或Br；Y為O、S、CH2或NR4；Q選自-NR6R7和-OH；L1和L2各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br或CF3；R3為CF3或C2F5；R4和R5各自獨(dú)立地為H或C1-C3烷基；R6和R7各自獨(dú)立地為H或C1-C3烷基；或R6和R7在視情況與其各自連接的氮原子相結(jié)合時(shí)形成具有1-2個(gè)氮原子和0-1個(gè)氧原子或0-1個(gè)硫原子并視情況經(jīng)R8取代的4至6元飽和雜環(huán)；R8為C1-C3烷基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Y為O。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中n為3。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Q為-NR6R7。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R6為H且R7為H或甲基。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中L1為F且L2為H或F。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X為Cl。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為CF3。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R5為H或甲基。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為n為3；X為Cl或Br；Y為O；R3為CF3；Q為-NR6R7；R5為H或甲基；R6和R7各自獨(dú)立地為H或C1-C3烷基；或R6和R7在視情況與其各自連接的氮原子相結(jié)合時(shí)形成具有1-2個(gè)氮原子和0-1個(gè)氧原子或0-1個(gè)硫原子并視情況經(jīng)R8取代的4至6元飽和雜環(huán)；R8為C1-C3烷基；L1為F；L2為H或F；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為n為3；X為Cl；Y為O；Q為-NR6R7；R6為甲基；R7為H或甲基；L1為F；L2為F；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為X為C1；n為3；Y為O；Q為-NR6R7；R3為CF3，R5為H或甲基，R6為甲基；R7為H或甲基；L1為F；L2為F；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的化合物，其由式(Ia)表示；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。15.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的化合物，其由式(Ib)表示；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。16.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1為視情況經(jīng)R8取代的C6-C8環(huán)烷基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為C6-C8環(huán)烷基；R2為n為3；X為Cl；Y為O；Q為-NR6R7；R6為甲基；R7為H或甲基；L1為F；L2為F；Y為O；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，6-[4-(3-氨基丙氧基)-2，6-二氟苯基]-5-氯-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{4-[3-(乙氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-(4-{3-[乙基(甲基)氨基]-丙氧基}-2，6-二氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，6-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)-2，6-二氟苯基]-5-氯-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2-氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{4-[4-(二甲氨基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{4-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-[2，6-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-(4-{[3-(二甲氨基)丙基]-硫基}-2，6-二氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，2-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]乙醇，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，3-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙-1-醇，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。38.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，4-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丁-1-醇，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，N1-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N1，N3，N3-三甲基丙-1，3-二胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，N1-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，N1-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-溴-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。43.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{4-[4-(二甲氨基)丁基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。44.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。45.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。46.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{3-[4-(二甲氨基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。47.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，3-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙-1-醇，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。48.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，3-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]-N，N-二甲基丙-1-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。49.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，3-[4-(5-氯-7-環(huán)庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]-N-甲基丙-1-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。50.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。51.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。52.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，選自5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、6-[4-(3-氨基丙氧基)-2，6-二氟苯基]-5-氯-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[3-(乙氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-(4-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}-2，6-二氟苯基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、6-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)-2，6-二氟苯基]-5-氯-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2-氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(2-(甲氨基)乙氧基)苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[4-(二甲氨基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-[2，6-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-(4-{[3-(二甲氨基)丙基]硫基}-2，6-二氟苯基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、2-[4-(5-氯-7-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]乙醇、3-[4-(5-氯-7-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙-1-醇、4-[4-(5-氯-7-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丁-1-醇、N1-[4-(5-氯-7-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N1，N3，N3-三甲基丙-1，3-二胺、N1-[4-(5-氯-7-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺、N1-[4-(5-氯-7-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺、5-溴-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{4-[4-(二甲氨基)丁基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-6-{3-[4-(二甲氨基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；和5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-乙基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺。53.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。54.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。55.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，6-[4-(3-氨基苯氧基)-2，6-二氟苯基]-5-氯-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。56.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。57.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{4-[3-(乙氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。58.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-(4-{3-[乙基(甲基)氨基]-丙氧基}-2，6-二氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。59.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。60.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。61.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-嗎啉-1-基丙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-4-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。62.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，6-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)-2，6-二氟苯基]-5-氯-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。63.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2-氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。64.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。65.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{4-[4-(二甲氨基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。66.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{4-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。67.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-[2，6-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。68.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-(4-{[3-(二甲氨基)丙基]硫基}-2，6-二氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。69.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，2-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]乙醇，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。70.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，3-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丙-1-醇，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。71.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，4-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯氧基]丁-1-醇，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。72.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，N1-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N1，N3，N3-三甲基丙-1，3-二胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。73.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，N1-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。74.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，N1-[4-(5-氯-7-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3，5-二氟苯基]-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。75.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-溴-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。76.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{4-[4-(二甲氨基)丁基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。77.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。78.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。79.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。80.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。81.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。82.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。83.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺鹽酸鹽。84.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸鹽。85.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺反丁烯二酸鹽。86.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺鹽酸鹽。87.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸鹽。88.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺反丁烯二酸鹽。89.根據(jù)權(quán)利要求84所述的化合物，其為二水合物。90.根據(jù)權(quán)利要求85所述的化合物，其為二水合物。91.根據(jù)權(quán)利要求87所述的化合物，其為二水合物。92.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其為二水合物。93.一種化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸鹽。94.一種化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺反丁烯二酸鹽。95.一種化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺鹽酸鹽。96.一種化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺二水合琥珀酸鹽。97.一種化合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺二水合反丁烯二酸鹽。98.一種根據(jù)權(quán)利要求93所述的化合物的多晶型物，其具有表20中陳述的X射線衍射(XRD)2θ角度值。99.一種根據(jù)權(quán)利要求94所述的化合物的多晶型物，其具有表20中陳述的X射線衍射(XRD)2θ角度值。100.一種根據(jù)權(quán)利要求96所述的化合物的多晶型物，其具有表20中陳述的X射線衍射(XRD)2θ角度值。101.一種根據(jù)權(quán)利要求97所述的化合物的多晶型物，其具有表20中陳述的X射線衍射(XRD)2θ角度值。102.一種治療或抑制哺乳動物中需要治療或抑制的癌腫瘤細(xì)胞生長和相關(guān)疾病的方法，其是通過投與有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至101中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽來進(jìn)行。103.一種促進(jìn)含微管蛋白的系統(tǒng)中微管蛋白聚合的方法，其包含使所述含微管蛋白的系統(tǒng)與有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至101中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽接觸。104.一種使含微管蛋白的系統(tǒng)中的微管穩(wěn)定的方法，其包含使所述含微管蛋白的系統(tǒng)與有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至101中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽接觸。105.一種治療或預(yù)防哺乳動物中需要治療或預(yù)防的表現(xiàn)出多藥耐藥性(MDR)或因MDR而呈抗藥性的腫瘤的方法，其包含向所述哺乳動物投與有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至101中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。106.一種治療哺乳動物中需要治療的腫瘤、抑制腫瘤生長或根除腫瘤的方法，其中所述腫瘤抵抗至少一種化學(xué)治療劑，所述方法包含向所述哺乳動物提供有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至101中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。107.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至101中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。108.一種制備式(I)化合物的方法其中R1為R2為部分n為整數(shù)2、3或4；X為Cl或Br；Y為O、S或NR4；Q選自-NR6R7和-OH；L1和L2各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br或CF3；R3為CF3或C2F5；R4和R5各自獨(dú)立地為H或C1-C3烷基；R6和R7各自獨(dú)立地為H或C1-C3烷基；或R6和R7在視情況與其各自連接的氮原子相結(jié)合時(shí)形成具有1-2個(gè)氮原子和0-1個(gè)氧原子或0-1個(gè)硫原子并視情況經(jīng)R8取代的4至6元飽和雜環(huán)；R8為C1-C3烷基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，所述方法包含在強(qiáng)堿存在下視情況在非質(zhì)子性溶劑存在下使式(II)化合物其中L3為離去基團(tuán)，與式HY-(CH2)nQ化合物反應(yīng)以產(chǎn)生式(I)化合物并且必要時(shí)分離成醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。109.根據(jù)權(quán)利要求108所述的方法，其中所述離去基團(tuán)L3為F且Y為O。110.根據(jù)權(quán)利要求108或109所述的方法，其中所述強(qiáng)堿選自堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽和堿金屬氫化物。111.根據(jù)權(quán)利要求108至110中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑選自二甲亞砜和二甲基甲酰胺。112.根據(jù)權(quán)利要求108至111中任一權(quán)利要求所述的方法，其中式(II)由下式表示113.一種制備式(I)化合物的方法其中R1為R2為以下基團(tuán)的部分n為整數(shù)2、3或4；X為Cl或Br；Y為CH2；Q為-NR6R7；L1和L2各自獨(dú)立地為H、F、Cl、Br或CF3；R3為CF3或C2F5；R5為H或C1-C3烷基；R6和R7各自獨(dú)立地為H或C1-C3烷基；或R6和R7在視情況與其各自連接的氮原子相結(jié)合時(shí)形成具有1-2個(gè)氮原子和0-1個(gè)氧原子或0-1個(gè)硫原子并視情況經(jīng)R8取代的4至6元飽和雜環(huán)；R8為C1-C3烷基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，所述方法包含以下步驟a)在堿存在下使二酯(III)與2-氨基-1，3，4-三唑反應(yīng)以提供下式化合物(V)b)以POX3使化合物(V)鹵化以提供5，7-二鹵代化合物(VI)c)在非質(zhì)子性溶劑中在堿存在下使5，7-二鹵代化合物(VI)與胺(VII)反應(yīng)以提供相應(yīng)的式(I)化合物，其中Y為-CH2-，并且必要時(shí)分離成其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。114.根據(jù)權(quán)利要求113所述的方法，其中所述堿為N，N-二異丙基乙胺。115.根據(jù)權(quán)利要求113或114所述的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑選自二甲亞砜和二甲基甲酰胺。116.根據(jù)權(quán)利要求113至115中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述胺(VII)具有(S)構(gòu)型。117.一種制備式(I)化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的方法其中R1為R2為部分n為整數(shù)3；X為Cl；Y為O；Q為-NR6R7；L1和L2各自為F；R3為CF3；R5為CH3；R6為H；R7為CH3；所述方法包含在溶劑中視情況在強(qiáng)堿存在下使式(I)化合物其中R1、R2和X為上文所定義，與形成醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的酸反應(yīng)以產(chǎn)生式(I)的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。118.根據(jù)權(quán)利要求117所述的方法，其中所述溶劑為水、甲醇、乙醇或異丙醇或其組合。119.根據(jù)權(quán)利要求117所述的方法，其中所述溶劑為水。120.根據(jù)權(quán)利要求117至119中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述強(qiáng)堿選自堿金屬氫氧化物和堿金屬碳酸鹽。121.根據(jù)權(quán)利要求117至120中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述形成醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的酸選自反丁烯二酸和琥珀酸。122.根據(jù)權(quán)利要求117至121中任一權(quán)利要求所述的方法，其中式(I)由下式表示123.根據(jù)權(quán)利要求122所述的方法，其中制備得到5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸鹽。124.根據(jù)權(quán)利要求122所述的方法，其中制備得到5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺反丁烯二酸鹽。全文摘要本發(fā)明涉及特定6－[(經(jīng)取代的)苯基]三唑并嘧啶化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，和含有所述化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中所述化合物為適用于治療哺乳動物中癌癥的抗癌劑。此外，本發(fā)明涉及一種治療或抑制哺乳動物中癌腫瘤細(xì)胞生長和相關(guān)疾病的方法，并且還提供一種治療或預(yù)防哺乳動物中需要治療或預(yù)防的表現(xiàn)出多藥耐藥性(MDR)或因MDR而呈抗藥性的癌腫瘤的方法，所述方法包含向所述哺乳動物投與有效劑量的所述化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明涉及一種通過促進(jìn)微管聚合作用來治療或抑制哺乳動物中需要治療或抑制的癌腫瘤細(xì)胞生長和相關(guān)疾病的方法，所述方法包含向所述哺乳動物投與有效劑量的所述化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。文檔編號A61P35/04GK1867569SQ200480030200公開日2006年11月22日申請日期2004年9月17日優(yōu)先權(quán)日2003年9月24日發(fā)明者張楠,塞米拉米斯·艾拉爾-卡勞斯蒂昂,阮泰協(xié),吳彥中,佟偉申請人:惠氏控股公司