專利名稱：：控釋無(wú)菌阿立哌唑注射劑和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本申請(qǐng)要求美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/513,618的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)的全部公開(kāi)內(nèi)容在此并入，作為參考。本發(fā)明涉及控釋無(wú)菌凍干阿立哌唑制劑(controlledreleasesterilefreeze-driedaripiprazoleformulation)，其為注射劑(injectableformulation)，含有無(wú)菌凍干阿立哌唑并在至少1周期間釋放阿立哌唑，也涉及制備上述制劑的方法和應(yīng)用上述制劑治療精神分裂癥以及相關(guān)疾病的方法。
背景技術(shù)：
：授予Oshiro等人的美國(guó)專利5,006,528公開(kāi)了7-[(4-苯基哌嗪)-丁氧基]喹諾酮，其包括阿立哌唑(aripiprazole)，其作為多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑。具有下列結(jié)構(gòu)的阿立哌唑是用于治療精神分裂癥的非典型抗精神病制劑。它在水中的溶解度低(室溫下＜1μg/mL)。授予Liversidge等人的美國(guó)專利6,267,989公開(kāi)了防止納米顆粒組合物(nanoparticulatecompositions)中晶體生長(zhǎng)(crystalgrowth)和粒子聚集(particleaggregation)的方法，其中應(yīng)用水磨技術(shù)(aqueousmillingtechniques)包括球磨(ballmilling)使納米顆粒組合物降低為優(yōu)化有效的平均粒度(averageparticlesize)。授予Midler等人的美國(guó)專利5,314,506涉及直接結(jié)晶具有高純度和穩(wěn)定性的高表面積顆粒的藥物的方法，其中用碰撞射流(impingingjetstreams)使藥物粒子達(dá)到高強(qiáng)度的微混合(micromixing)，隨后形成晶核并直接生成小晶體。長(zhǎng)效(long-acting)阿立哌唑無(wú)菌注射劑作為藥物劑型的價(jià)值在于，它在精神分裂癥的治療中，可以增加患者的依從性并從而降低復(fù)發(fā)率。治療精神分裂癥的已知長(zhǎng)效藥物產(chǎn)品的例子包括癸酸氟哌啶醇和氟奮乃靜癸酸酯，兩者均有溶解于芝麻油的低水溶解度的酯化合物。含有利培酮(Risperidone)(WO95/13814)和奧氮平(Olanzapine)(WO99/12549)的微膠囊(Microcapsules)也是已知的。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，提供了無(wú)菌凍干阿立哌唑制劑，其與水組合用于注射，在至少大約1周期間，優(yōu)選地在2周、3周或4周，多達(dá)6周期間或更長(zhǎng)的時(shí)間期間釋放出治療量的阿立哌唑。本發(fā)明的凍干阿立哌唑制劑含有(a)阿立哌唑，和(b)阿立哌唑的載體，該制劑在與水組合(constitutionwithwater)后，形成可注射的懸浮液，在注射后，優(yōu)選地肌肉內(nèi)(intramuscularly)注射后，所述懸浮液在至少大約1周期間，優(yōu)選地在2周、3周或4周，多達(dá)6周期間或更長(zhǎng)的時(shí)間期間釋放出治療量的阿立哌唑。本發(fā)明的凍干阿立哌唑制劑將優(yōu)選地含有(a)阿立哌唑，(b)一種或多種助懸劑(suspendingagents)，(c)任選地一種或多種填充劑(bulkingagents)，(d)任選地一種或多種緩沖液，和(e)任選地一種或多種pH調(diào)節(jié)劑(pHadjustingagents)。在配制注射劑時(shí)，平均粒度為大約1至大約30微米的凍干阿立哌唑制劑是必需的，所述制劑在至少大約1周的時(shí)間，多達(dá)6周的時(shí)間或更長(zhǎng)的時(shí)間例如多達(dá)8周的時(shí)間期間釋放阿立哌唑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，凍干阿立哌唑的平均粒度越小，延長(zhǎng)釋放的時(shí)間越短。因此，根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)平均粒度是大約1微米時(shí)，阿立哌唑?qū)⒃谏儆诖蠹s3周，優(yōu)選地大約2周的時(shí)間期間被釋放。當(dāng)平均粒度大于大約1微米時(shí)，阿立哌唑?qū)⒃谥辽?周期間，優(yōu)選地大約3至4周期間，多達(dá)6周或更長(zhǎng)的時(shí)間期間被釋放。因此，根據(jù)本發(fā)明，可以通過(guò)改變凍干制劑中阿立哌唑的粒度來(lái)改變阿立哌唑釋放的持續(xù)時(shí)間。術(shù)語(yǔ)“平均粒度(meanparticlesize)”是指，如激光光散射(LLS)方法所測(cè)定的體積平均徑(volumemeandiameter)。粒度分布(particlesizedistribution)是LLS方法測(cè)定的，平均粒度是從粒度分布計(jì)算出來(lái)的。此外，根據(jù)本發(fā)明，提供了無(wú)菌懸浮液形式的控釋無(wú)菌可注射阿立哌唑制劑，即，提供了懸浮于注射用水中的本發(fā)明凍干制劑，當(dāng)其被注射后，優(yōu)選地肌肉內(nèi)注射后，在至少1周的時(shí)間期間釋放治療量的阿立哌唑，所述制劑含有(a)阿立哌唑，(b)其載體，和(c)用于注射的水。無(wú)菌懸浮液形式的本發(fā)明控釋無(wú)菌可注射制劑，允許每單位體積的制劑有高的藥物荷載(drugloading)，并因此允許以小的注射體積傳送相對(duì)高劑量的阿立哌唑(每lmL懸浮液0.1-600mg藥物)。進(jìn)一步地，根據(jù)本發(fā)明，提供了制備上述無(wú)菌凍干阿立哌唑制劑的方法，包括下列步驟(a)制備無(wú)菌的阿立哌唑本體(bulkaripiprazole)，其優(yōu)選地具有期望的粒度分布，平均粒度在從大約5至大約100微米的范圍內(nèi)，(b)制備用于無(wú)菌阿立哌唑本體的無(wú)菌載體，(c)使無(wú)菌阿立哌唑本體和無(wú)菌載體結(jié)合，形成無(wú)菌的初步懸浮液(sterileprimarysuspension)，(d)使無(wú)菌初步懸浮液中的阿立哌唑平均粒度降低為大約1至大約30微米范圍內(nèi)，形成最終的無(wú)菌懸浮液(finalsterilesuspension)，和(e)凍干最終的無(wú)菌懸浮液，形成具有期望的多晶型(polymorphicform)的阿立哌唑無(wú)菌凍干制劑(無(wú)水、一水合物或兩者的混合物)。在實(shí)施上述方法時(shí)，應(yīng)用無(wú)菌濕磨法(asepticwetmillingprocedure)，優(yōu)選地是無(wú)菌濕球磨(asepticwetballmilling)，使無(wú)菌初步懸浮液的平均粒度降低為所需的平均粒度。無(wú)菌濕磨在形成均一和無(wú)菌的具有所需平均粒度分布的阿立哌唑制劑中是必需的。此外，根據(jù)本發(fā)明，提供了凍干最終的無(wú)菌阿立哌唑懸浮液的方法，該方法產(chǎn)生所需多晶型的無(wú)菌凍干阿立哌唑，其為無(wú)水的、一水合物或兩者的混合物。再進(jìn)一步，根據(jù)本發(fā)明，提供了治療精神分裂癥和相關(guān)疾病的方法，包括將治療量的上述控釋阿立哌唑注射劑給予需要治療的患者的步驟。出乎意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)通過(guò)注射——優(yōu)選地肌肉內(nèi)注射——被給予時(shí)，懸浮于含水溶劑體系的阿立哌唑的懸浮液將維持基本上不變的藥物血漿濃度。沒(méi)有觀察到大的“爆發(fā)現(xiàn)象”(burstphenomenon)，并且令人非常吃驚的是，應(yīng)用本發(fā)明的阿立哌唑懸浮液，可以維持固定不變的阿立哌唑藥物血漿濃度一(1)周至多于八(8)周?？诜┯冒⒘⑦哌蛑苿┑娜掌鹗紕┝渴鞘?15)毫克。為了給予等同于一(1)周至多于八(8)周的口服劑量的藥物劑量，需要以單次劑量給予非常大量的藥物。本發(fā)明的含水阿立哌唑注射劑可以被給予以釋放大量藥物而不產(chǎn)生患者依從性問(wèn)題(patientcomplianceproblems)。本發(fā)明的阿立哌唑注射劑可以包括無(wú)水或一水合物形式的阿立哌唑或含有兩者的混合物。如果一水合物被應(yīng)用，延時(shí)的(extended)藥物血漿濃度可能被維持。本發(fā)明的阿立哌唑注射劑可以作為含水的可直接應(yīng)用(ready-to-use)的懸浮液而被給予，然而，提供凍干此懸浮液，可以提供更有用的藥物產(chǎn)品。圖1是描述在大鼠中，本發(fā)明實(shí)施例1制劑的平均血漿濃度與時(shí)間關(guān)系的圖。圖2是描述在犬中，本發(fā)明實(shí)施例1制劑的平均血漿濃度與時(shí)間關(guān)系的圖。圖3是描述在人中，本發(fā)明實(shí)施例1制劑的平均血漿濃度與時(shí)間關(guān)系的圖。發(fā)明詳述本發(fā)明的控釋無(wú)菌阿立哌唑注射劑將包括在大約1至大約40％，優(yōu)選地大約5至大約20％，更優(yōu)選地大約8至大約15％范圍內(nèi)的阿立哌唑量，這是基于無(wú)菌注射劑的重量按重量計(jì)算的。如所指出的，期望的阿立哌唑平均粒度在制備具有期望的控釋性質(zhì)的阿立哌唑注射劑中是必需的。因此，為了產(chǎn)生期望的控釋，阿立哌唑的平均粒度應(yīng)該在大約1至大約30微米范圍內(nèi)，優(yōu)選地大約1至大約20微米范圍，更優(yōu)選地大約1至大約10至15微米范圍。當(dāng)期望的控釋時(shí)間是至少大約2周，多達(dá)6周或更長(zhǎng)，優(yōu)選地大約3周至大約4周時(shí)，阿立哌唑的平均粒度的范圍為大約1至大約20，優(yōu)選地大約1至大約10微米，更優(yōu)選地從大約2至4微米，最優(yōu)選地是大約2.5微米。平均粒度為大約2.5微米的阿立哌唑?qū)⒕哂腥缦碌牧６确植?particlesizedistribution)優(yōu)選的更優(yōu)選的95％＜20微米95％＜8微米90％＜15微米90％＜6微米50％＜10微米75％＜3微米10％＜2微米50％＜1.5微米10％＜0.5微米本發(fā)明的阿立哌唑制劑將優(yōu)選地由下列構(gòu)成A.阿立哌唑B.其載體，包括(a)一種或多種助懸劑，(b)一種或多種填充劑，(c)一種或多種緩沖液，和(d)任選地一種或多種pH調(diào)節(jié)劑。助懸劑的存在量按重量計(jì)將是從大約0.2至大約10％，優(yōu)選地大約0.5至大約5％，這是基于無(wú)菌注射劑的總重量而言的。適于應(yīng)用的助懸劑的例子包括但不限于下列中的一種、兩種或更多種羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羧甲基烯酸、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉和聚乙烯基吡咯烷酮。適于在阿立哌唑載體中使用的其它助懸劑包括各種聚合物、低分子量寡聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑，包括非離子表面活性劑和離子表面活性劑，如氯化十六烷基吡啶、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、甘油、阿拉伯樹(shù)膠、膽固醇、黃芪膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十八十六醇(cetostearylalcohol)、聚西托醇乳化蠟(cetomacrogolemulsifyingwax)、失水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，商業(yè)上可得到的Tweens_如Tween20_和Tween80_(ICISpecialtyChemicals))；聚乙二醇(例如，Carbowaxs3350_和1450_，和Carbopol934_(UnionCarbide))、溴化十二烷基三甲胺、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素ti鈣(carboxymethylcelluloseticalcium)、羥丙基纖維素(例如，HPC、HPC-SL和HPC-L)、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶體纖維素、硅酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、帶有環(huán)氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-酚聚合物(也稱為泰洛沙泊、superione和triton)，poloxamers(例如，PluronicsF68_和F108_，其為環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(例如，Tetronic908_，也稱為Poloxamine908_，其為將環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷順序加至乙二胺而形成的四功能嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation，Parsippany，N.J.))；帶電荷磷脂如雙肉豆蔻酰磷脂酰甘油、琥珀酸二辛酯磺酸鹽(DOSS)；Tetronic1508_(T-1508)(BASFWyandotte.Corporation)、磺基琥珀酸鈉的二烷基酯(例如AerosolOT_，其為磺基琥珀酸鈉的二辛酯(AmericanCyanamid))；DuponolP_，其為月桂硫酸鈉(DuPont)；TritonsX-200_，它是烷基芳基聚醚磺酸酯(RohmandHaas)；CrodestasF-110_，其為蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.)；p-異壬基苯氧基聚-(環(huán)氧丙醇)，也稱為Olin-10G_或Surfanctant10-G_(OlinChemicals，Stamford，Conn.)；CrodestasSL-40_(Croda，Inc.)；和SA90HCO，其為C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(EastmanKodakCo.)；癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；n-癸基β-D-吡喃葡糖苷；n-癸基β-D吡喃麥芽糖苷；n-十二烷基β-D-吡喃葡糖苷；n-十二烷基β-D-麥芽糖苷；庚?；?N-甲基葡糖酰胺；n-庚基-β-D-吡喃葡糖苷；n-庚基β-D-硫代葡糖苷；n-己基β-D吡喃葡糖苷；壬?；?N-甲家葡糖酰胺；n-壬基β-D-吡喃葡糖苷；辛酰-N-甲基葡糖酰胺；n-辛基-β-D-吡喃葡糖苷；辛基β-D-硫代吡喃葡糖苷；和類似物。這些助懸劑中的大多數(shù)是已知的藥物賦形劑，在HandbookofPharmaceuticalExcipients中詳細(xì)描述，該書(shū)由AmericanPharmaceuticalAssociation和ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain聯(lián)合出版(ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain(ThePharmaceuticalPress，1986)，明確將該書(shū)并入作為參考。懸浮劑是商業(yè)上可得到的和/或可以通過(guò)本領(lǐng)域中的已知技術(shù)制備。當(dāng)期望的平均粒度是大約1微米或以上時(shí)，特別優(yōu)選羧甲基纖維素或其鈉鹽。填充劑(也稱為低溫/凍干保護(hù)劑)的存在量按重量計(jì)將是大約1至大約10％，優(yōu)選地從大約3至大約8％，更優(yōu)選大約4至大約5％的范圍，這是基于無(wú)菌注射劑的總重量而言的。適于此處用途的填充劑的例子包括但不限于下列中的一種、兩種或更多種甘露醇、蔗糖、麥芽糖、木糖醇、葡萄糖、淀粉、山梨醇、和類似物，對(duì)于平均粒度是大約1微米或以上的制劑，優(yōu)選甘露醇。發(fā)現(xiàn)木糖醇和/或山梨醇通過(guò)抑制晶體生長(zhǎng)和藥物顆粒的結(jié)塊而增強(qiáng)阿立哌唑制劑的穩(wěn)定性，以致于可以得到并保持所需的粒度。緩沖液的使用量將調(diào)節(jié)阿立哌唑凍干制劑的含水懸浮液的pH值為大約6至大約8，優(yōu)選大約7。為了達(dá)到所述pH，通常地，根據(jù)緩沖液的類型，緩沖液的使用量的范圍按重量計(jì)是從大約0.02至大約2％，優(yōu)選從大約0.03至大約1％，最優(yōu)選大約0.1％，這是基于無(wú)菌注射劑的總重量而言的。適于此用途的緩沖液的例子包括但不限于下列中的一種、兩種或多種磷酸鈉、磷酸鉀或TRIS緩沖液，優(yōu)選磷酸鈉。本發(fā)明的凍干制劑可以任選地包括pH調(diào)節(jié)劑，其使用量可以調(diào)節(jié)凍干阿立哌唑的含水懸浮液的pH值在大約6至大約7.5的范圍，優(yōu)選大約7，根據(jù)凍干阿立哌唑的含水懸浮液的pH值是否需要升高或降低以達(dá)到所需的大約7的中性pH，pH調(diào)節(jié)劑可以是酸性的或堿性的。因此，當(dāng)需要降低pH時(shí)，可以應(yīng)用酸性pH調(diào)節(jié)劑如鹽酸或醋酸，優(yōu)選鹽酸。當(dāng)需要升高pH時(shí)，將應(yīng)用堿性pH調(diào)節(jié)劑如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈣、氧化鎂或氫氧化鎂，優(yōu)選氫氧化鈉。凍干阿立哌唑制劑可以和一定量的注射用水組合，提供大約10至大約400mg的阿立哌唑，以2.5mL或更少，優(yōu)選2mL的體積輸送，用作2至6周的劑量。在實(shí)施制備本發(fā)明凍干阿立哌唑制劑的方法中，要求所有物質(zhì)為無(wú)菌，這樣，無(wú)菌阿立哌唑和無(wú)菌載體無(wú)菌結(jié)合，形成無(wú)菌懸浮液，并且無(wú)菌懸浮液以形成無(wú)菌凍干粉末或餅塊的形式被凍干。因此，應(yīng)用無(wú)菌方法來(lái)產(chǎn)生具有所需粒度分布的無(wú)菌阿立哌唑本體。無(wú)菌阿立哌唑本體的平均粒度將在大約5至大約100微米，優(yōu)選大約10至大約90微米的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，應(yīng)用連續(xù)的加工過(guò)程(continuousprocessing)，用碰撞射流結(jié)晶法(impingingietcrystallizationmethod)產(chǎn)生具有所需小的粒度和窄的粒度分布、高的表面積、高化學(xué)純度、由于晶體結(jié)構(gòu)改進(jìn)而具有高穩(wěn)定性的無(wú)菌阿立哌唑。碰撞射流結(jié)晶方法利用彼此迎面碰撞的兩股射流(jetstreams)。一股流攜帶富含阿立哌唑的溶液，另一股流攜帶反溶劑(anti-solvent)如水。兩股流彼此碰撞，由于碰撞時(shí)的高度湍流和高強(qiáng)度的微混合，使得快速均勻混合和過(guò)度飽和(supersaturation)。這種立即得到的過(guò)度飽和起始了快速的晶核形成。一般而言，隨著漸增的過(guò)度飽和減降的反溶劑溫度，平均晶體大小降低。因此，為了得到最小粒度，有利的是，具有最高可能濃度的富含溶液和最低溫度的反溶劑。制備無(wú)菌阿立哌唑本體的載體，其包括助懸劑、填充劑、緩沖液、任選的pH調(diào)節(jié)劑和水，并使之無(wú)菌。此后，使無(wú)菌的阿立哌唑本體和無(wú)菌載體無(wú)菌結(jié)合，形成無(wú)菌初步懸浮液并使阿立哌唑的粒度降低至所需水平。這優(yōu)選應(yīng)用無(wú)菌濕磨法進(jìn)行，其中分散于無(wú)菌載體中的阿立哌唑無(wú)菌顆粒在研磨介質(zhì)存在下用研磨方法處理，使阿立哌唑的粒度降低為大約1至大約10微米，這取決于所需的控釋時(shí)間。無(wú)菌濕磨法優(yōu)選濕球磨。當(dāng)所需阿立哌唑平均粒度是大約1微米以上時(shí)，以大約5至大約15L/hr，優(yōu)選大約8至大約12L/hr，最優(yōu)選大約10L/hr，使初步懸浮液(結(jié)合的阿立哌唑-載體)穿過(guò)濕球磨機(jī)(wetballmill)一次(單次通過(guò))，以使阿立哌唑的平均粒度降低至所需范圍內(nèi)，例如，大約1至大約5微米。除了球磨機(jī)例如Dyno研磨機(jī)(mills)之外，可以應(yīng)用其它低能和高能研磨機(jī)如輥磨機(jī)(rollermill)，可以用高能研磨機(jī)如Netzsch研磨機(jī)、DC研磨機(jī)和Planetary研磨機(jī)。然而，應(yīng)用的研磨方法和設(shè)備必須能夠產(chǎn)生具有所需平均粒度的無(wú)菌阿立哌唑制劑?？梢詰?yīng)用其它降低粒度的技術(shù)，包括無(wú)菌的受控結(jié)晶、高剪切勻漿(highshearhomogenization)、高壓勻漿和微流化(microfluidization)，以產(chǎn)生平均粒度范圍為大約1至大約100微米的顆粒。將得到的最終懸浮液無(wú)菌填充入無(wú)菌瓶?jī)?nèi)并無(wú)菌加載入無(wú)菌凍干器。為了形成和/或維持阿立哌唑的所需晶型，需要應(yīng)用謹(jǐn)慎設(shè)計(jì)的冷凍干燥循環(huán)，已知所述阿立哌唑以一水合物形式(阿立哌唑水合物A)以及大量的無(wú)水形式存在，即無(wú)水晶體B、無(wú)水晶體C、無(wú)水晶體D、無(wú)水晶體E、無(wú)水晶體F和無(wú)水晶體G，所有的形式都可以用于本發(fā)明制劑。用于本發(fā)明的阿立哌唑一水合物(顆粒)或如下面提及的水合物具有下面的(1)-(5)所指出的理化性質(zhì)。阿立哌唑水合物此后描述為“阿立哌唑水合物A”。(1)它的吸熱曲線特征是，在大約71℃有一個(gè)小峰，在60℃至120℃附近有漸進(jìn)的吸熱峰。(2)它的′H-NMR譜具有如下特征峰1.55-1.63ppm(m，2H)、1.68-1.78ppm(m，2H)、2.35-2.46ppm(m，4H)、2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)、2.78ppm(t，J＝7.4Hz，2H)、2.97ppm(brt，J＝4.6Hz，4H)、3.92ppm(t，J＝6.3Hz，2H)、6.43ppm(d，J＝2.4Hz，1H)、6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)、7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)、7.11-7.17ppm(m，1H)、7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)。(3)它的粉末x-線衍射光譜在下列處具有特征峰2θ＝12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、18.6°、22.5°和24.8°。(4)它在下列處具有清楚的紅外吸收帶IR(KBr)光譜的2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963和784cm-1。(5)它的平均顆粒大小(meangrainsize)是50μm或更少。阿立哌唑水合物A是通過(guò)研磨常規(guī)的阿立哌唑水合物得到的。可以用常規(guī)的研磨方法研磨阿立哌唑水合物。例如，可以在研磨機(jī)中研磨阿立哌唑水合物?？梢允褂脧V泛應(yīng)用的研磨機(jī)，如噴霧器、針磨機(jī)、射流研磨機(jī)(ietmill)或球磨機(jī)。其中，優(yōu)選噴霧器。關(guān)于應(yīng)用噴霧器時(shí)的具體研磨條件，主軸的角速度(rotationalspeed)可以是5000-15000rpm，例如進(jìn)料轉(zhuǎn)速(feedrotation)是10-30rpm和篩孔大小是1-5mm。通過(guò)研磨得到的阿立哌唑水合物A的平均顆粒大小通常應(yīng)該是50μm或更少，優(yōu)選30μm或更少。可以用此后描述的顆粒大小測(cè)定方法確認(rèn)平均顆粒大小。顆粒大小測(cè)定在0.5克大豆卵磷脂的20ml正己烷溶液中懸浮欲測(cè)定的0.1克顆粒，用粒度分布測(cè)量?jī)x(MicrotrackHRA，MicrotrackCo.)測(cè)定顆粒大小。用于本發(fā)明的阿立哌唑無(wú)水晶體具有下面(6)-(10)中給出的理化性質(zhì)。這些阿立哌唑無(wú)水晶體此后被稱作“阿立哌唑無(wú)水晶體B”。(6)它們的′H-NMR譜和圖4顯示的′H-NMR譜(DMSO-d6，TMS)基本相同。具體來(lái)說(shuō)，具有如下特征峰1.55-1.63ppm(m，2H)、1.68-1.78ppm(m，2H)、2.35-2.46ppm(m，4H)、2.48-2.56ppm(m，4H+DMSO)、2.78ppm(t，J＝7.4Hz，2H)、2.97ppm(brt，J＝4.6Hz，4H)、3.92ppm(t，J＝6.3Hz，2H)、6.43ppm(d，J＝2.4Hz，1H)、6.49ppm(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)、7.04ppm(d，J＝8.1Hz，1H)、7.11-7.17ppm(m，1H)、7.28-7.32ppm(m，2H)和10.00ppm(s，1H)。(7)它們的粉末x-線衍射光譜和圖5顯示的粉末x-線衍射光譜基本相同。具體來(lái)說(shuō)，在下列處具有特征峰2θ＝11.0°、16.6°、19.3°、20.3°和22.1°。(8)它們?cè)谙铝刑幘哂星宄募t外吸收帶IR(KBr)光譜的2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960和779cm-1。(9)在熱重/差示熱分析(加熱速度是5℃/min)中，它們?cè)诖蠹s141.5℃附近顯示了吸熱峰。(10)在差示掃描量熱法(加熱速度是5℃/min)中，它們?cè)诖蠹s140.7℃附近顯示了吸熱峰。用于本發(fā)明的阿立哌唑無(wú)水晶體B具有低吸濕性。例如，用于本發(fā)明的阿立哌唑無(wú)水晶體B，在設(shè)置溫度是60℃、濕度是100％的干燥器中24小時(shí)之后，維持0.4％或更少的水含量。可以應(yīng)用測(cè)定水含量的已知方法，只要是測(cè)定晶體水含量的常規(guī)方法即可。例如，可以應(yīng)用方法如KarlFischer方法。通過(guò)例如在90-125℃加熱前述的阿立哌唑水合物A，制備本發(fā)明的阿立哌唑無(wú)水晶體B。加熱時(shí)間通常是大約3-50小時(shí)，這取決于加熱溫度。加熱時(shí)間和加熱溫度是負(fù)相關(guān)的，因此，例如，加熱溫度越低，加熱時(shí)間將越長(zhǎng)，加熱溫度越高，加熱時(shí)間越短。具體來(lái)說(shuō)，如果阿立哌唑A的加熱溫度是100℃，加熱時(shí)間將通常是18小時(shí)或更長(zhǎng)或優(yōu)選地大約24小時(shí)。另一方面，如果阿立哌唑水合物A的加熱溫度是120℃，加熱時(shí)間可以是大約3小時(shí)。通過(guò)于100℃加熱阿立哌唑水合物A大約18小時(shí)，隨后在120℃加熱大約3小時(shí)，必然可以制備本發(fā)明的阿立哌唑無(wú)水晶體B。而且，例如，通過(guò)于90-125℃加熱常規(guī)的阿立哌唑無(wú)水晶體，制備用于本發(fā)明的阿立哌唑無(wú)水晶體B。加熱時(shí)間通常是大約3-50小時(shí)，這取決于加熱溫度。如上所述，加熱時(shí)間和加熱溫度是負(fù)相關(guān)的。具體來(lái)說(shuō)，如果阿立哌唑無(wú)水晶體的加熱溫度是100℃，加熱時(shí)間可以是大約4小時(shí)，如果加熱溫度是大約120℃，加熱時(shí)間可以是大約3小時(shí)。阿立哌唑無(wú)水晶體的是通過(guò)例如下面的方法a或b制備的，所述阿立哌唑無(wú)水晶體是制備本發(fā)明中應(yīng)用的阿立哌唑無(wú)水晶體B的原材料。方法a通過(guò)已知方法制備阿立哌唑無(wú)水晶體B，如日本未審的專利公開(kāi)號(hào)191256/1990的實(shí)施例1所描述，通過(guò)使7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮和1-(2，3-二氯苯基)哌啶反應(yīng)并使得到的阿立哌唑粗提晶體和乙醇重結(jié)晶。方法b通過(guò)在至少60℃并低于90℃的溫度下加熱常規(guī)的阿立哌唑水合物，制備阿立哌唑無(wú)水晶體B。加熱時(shí)間通常是大約1-30小時(shí)，這取決于加熱溫度。如上所述，加熱時(shí)間和加熱溫度是負(fù)相關(guān)的。具體來(lái)說(shuō)，如果阿立哌唑水合物的加熱溫度是大約60℃，加熱時(shí)間可以是大約8小時(shí)，而如果加熱溫度是80℃，加熱時(shí)間可以是大約4小時(shí)。方法b描述于第四次日韓分離技術(shù)研討會(huì)(Japanese-KoreanSymposiumonSeparationTectmology)(十月6-8，1996)會(huì)議記錄中。此外，例如通過(guò)在90-125℃加熱常規(guī)的阿立哌唑水合物，制備用于本發(fā)明的阿立哌唑無(wú)水晶體B。加熱時(shí)間通常是大約3-50小時(shí)，這取決于加熱溫度。加熱時(shí)間和加熱溫度是負(fù)相關(guān)的。具體來(lái)說(shuō)，如果阿立哌唑水合物的加熱溫度是大約100℃，加熱時(shí)間可以是大約24小時(shí)，而如果加熱溫度是120℃，加熱時(shí)間可以是大約3小時(shí)。阿立哌唑水合物是通過(guò)例如下面的方法c制備的，所述阿立哌唑水合物是制備本發(fā)明中應(yīng)用的阿立哌唑無(wú)水晶體B的原材料。方法c通過(guò)在含水溶劑中溶解上述方法a得到的阿立哌唑無(wú)水晶體，并加熱和隨后冷卻得到的溶液，得到阿立哌唑水合物。應(yīng)用本方法，阿立哌唑水合物在含水溶劑中作為晶體被沉淀出來(lái)。含水的有機(jī)溶劑通常被用作含水溶劑。有機(jī)溶劑應(yīng)當(dāng)是可混溶于水的，如，例如醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，酮如乙酮，醚如四氫呋喃、二甲基甲酰胺，或其混合物，特別期望的是乙醇。含水溶劑中的水的量可以是該溶劑重量的10-25％，或優(yōu)選地接近20％重量。如上所述，通過(guò)在90-125℃加熱阿立哌唑水合物A、常規(guī)的阿立哌唑無(wú)水晶體或常規(guī)的阿立哌唑水合物，制備用于本發(fā)明的阿立哌唑無(wú)水晶體B，阿立哌唑水合物A、常規(guī)的阿立哌唑無(wú)水晶體或常規(guī)的阿立哌唑水合物可以單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用?？梢杂糜诖颂幍陌⒘⑦哌虻纳鲜鼍w形式和其它晶體形式以及制備這些晶體形式的方法包括水合物A和無(wú)水晶體B以及無(wú)水晶體C、無(wú)水晶體D、無(wú)水晶體E、無(wú)水晶體F和無(wú)水晶體G，如2003年4月4日公布的PCTWO03/26659中所公開(kāi)。如果需要凍干制劑中的一水合物形式的阿立哌唑，則冷凍干燥循環(huán)應(yīng)該包括，以合適的冷卻速度將制劑冷卻至大約-40℃。初步干燥應(yīng)該在低于大約0℃下和合適的真空及持續(xù)時(shí)間下實(shí)施。如果需要凍干制劑中的無(wú)水形式的阿立哌唑，則冷凍干燥循環(huán)應(yīng)該包括三個(gè)階段冷凍、初步干燥和二次干燥。冷凍階段應(yīng)該包括以合適的冷卻速度將制劑冷卻至大約-40℃。初步干燥應(yīng)該在低于大約0℃和合適的真空及持續(xù)時(shí)間下實(shí)施。二次干燥應(yīng)該在高于大約0℃和合適的真空及持續(xù)時(shí)間下實(shí)施。在大氣壓或部分真空下，將帶有得到的凍干阿立哌唑懸液的瓶無(wú)菌塞住并密封。優(yōu)選的含水懸浮液形式的注射劑陳述如下優(yōu)選的粒度是大約1-10微米(優(yōu)選地是大約2.5微米)阿立哌唑在含水可注射制劑中的存在量的范圍將是從大約1至大約40％(w/v)，優(yōu)選從大約5至大約20％(w/v)，更優(yōu)選從大約8至大約15％(w/v)，這是基于總注射制劑而言的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，阿立哌唑?qū)⒋嬖谟诤勺⑸渲苿┲?，提供大約50至大約400mg/2mL的制劑，優(yōu)選地大約100至大約200mg/mL的制劑。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的單獨(dú)劑量的注射劑如下本發(fā)明的阿立哌唑制劑被用于治療人類患者的精神分裂癥和相關(guān)疾病如雙相性精神障礙和癡呆。用于本發(fā)明注射劑的優(yōu)選劑量將是單次注射或多次注射，其包含大約100至大約400mg阿立哌唑/mL，每月給予一次或兩次。盡管皮下注射也可以接受，優(yōu)選肌肉內(nèi)給予該注射劑。下列實(shí)施例顯示了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。實(shí)施例實(shí)施例1如下地制備阿立哌唑注射(IMDepot)含水懸浮液(200mg阿立哌唑/2mL，200mg/瓶)。通過(guò)介質(zhì)研磨制備的阿立哌唑微懸浮液用DYNO_-MILL(TypeKDLA，WillyA.BachoffenAGMaschinenfabrik，Basel，Switzerland制造)制備阿立哌唑微顆粒分散體(microparticulatedispersion)。向保持在15℃(±5℃)的3L玻璃套層容器中加入下列成分，形成無(wú)菌的初步懸浮液阿立哌唑100g羧甲基纖維素，鈉鹽7L2P9.0g甘露醇45g磷酸鈉鹽，一價(jià)0.8g氫氧化鈉溶液，1N適量，調(diào)節(jié)pH為7用于注射的水，USP適量，至1040g在20″Hg(±5″Hg)真空下，以50-100rpm混合該初步懸浮液大約0.5小時(shí)，隨后以300-500rpm再混合1小時(shí)。相應(yīng)地準(zhǔn)備用于介質(zhì)研磨方法(mediamillingprocess)的介質(zhì)研磨機(jī)。使研磨容器部分地充滿氧化鋯珠子并使分散體穿過(guò)研磨機(jī)，按下列條件進(jìn)行操作研磨容器水套0.6L(waterjacketed0.6L)不銹鋼容器冷卻溫度(coolanttemperature)15℃(±5℃)攪拌速度(agitationspeed)2500rpm研磨介質(zhì)500mL極高密度(VHD)氧化鋯珠子懸浮液流速10L/h研磨時(shí)間6分鐘單次穿過(guò)研磨(asinglepassmillingt)之后，移走處理過(guò)的懸浮液的樣品，并用HoribaLA-910激光散射粒度分布分析儀(LaserScatteringParticleSizeDistributionAnalyzer)評(píng)價(jià)粒度分布。確定顆粒具有2.5微米(μ)的平均粒度和下列粒度分布10％＜0.4μ，50％＜1.6μ，75％＜3.3μ，90％＜5.9μ，和95％＜7.6μ。將2.5mL的上述懸浮液無(wú)菌填充入無(wú)菌瓶中，隨后用無(wú)菌塞子無(wú)菌地將其部分塞住。將瓶無(wú)菌轉(zhuǎn)移至冷凍干燥器并按下列循環(huán)進(jìn)行凍干(a)熱處理于-40℃冷凍產(chǎn)物0.1-1小時(shí)，置于-40℃至少3小時(shí)，(b)冷卻冷凝器至-50℃或更低，(c)初步干燥在大約2小時(shí)期間，降低艙壓至大約100微米汞柱并升高產(chǎn)物溫度至-5℃；于-5℃和100微米汞柱下持續(xù)初步干燥至少48小時(shí)，(d)應(yīng)用無(wú)菌氮或空氣，在大氣壓或部分真空下塞住瓶并從冷凍干燥器中移出，(e)用合適的封口物密封瓶并加上標(biāo)簽。實(shí)施例2阿立哌唑注射(IMDepot)含水懸浮液(200mg阿立哌唑/2mL，200mg/瓶)制備如下通過(guò)碰撞射流結(jié)晶制備的阿立哌唑微懸浮液用碰撞射流結(jié)晶(impingingjetcrystallization)制備阿立哌唑微顆粒分散體。用下列方法形成無(wú)菌阿立哌唑本體(bulkaripiprazole)1.在2000mL的95％乙醇中懸浮100g的阿立哌唑。加熱懸浮液至80℃，直至其變?yōu)槌吻宓娜芤骸?.將該阿立哌唑溶液精制過(guò)濾(polishfilter)到巴氏殺菌保溫桶(holdingvessel)并維持在80℃。3.將2000mL水精制過(guò)濾到另一巴氏殺菌保溫桶并加熱至80℃。4.以0.25kg/min抽吸阿立哌唑溶液使其通過(guò)0.02英寸直徑的噴嘴，用以0.25kg/min抽吸通過(guò)0.02英寸直徑噴嘴的30℃水碰撞所述阿立哌唑溶液，形成晶體漿液(sluury)，所述漿液收集到碰撞容器(impingementvessel)中。5.攪拌碰撞容器中新形成的晶體漿液，同時(shí)持續(xù)將其轉(zhuǎn)移至接受器(receiver)，以維持碰撞容器中的容量不變。6.在碰撞結(jié)束時(shí)，冷卻接受器中的漿液至室溫。7.過(guò)濾漿液。8.于真空下在35℃將濕的餅塊干燥，產(chǎn)生100g(96％回收率)的粒度降低的阿立哌唑(90％＜100μm)。將下列成分加入保持在15℃(±5℃)的3L玻璃套層容器內(nèi)，形成無(wú)菌初步懸浮液阿立哌唑(經(jīng)碰撞射流結(jié)晶制備)100g羧甲基纖維素，鈉鹽7L2P9.0g甘露醇45g磷酸鈉鹽，一價(jià)0.8g氫氧化鈉溶液，1N適量，調(diào)節(jié)pH為7水，USP適量，至1040g在20″Hg(±5″Hg)真空下，以500-1000rpm混合無(wú)菌懸浮液大約0.5小時(shí)，隨后以300-500rpm再混合1小時(shí)。發(fā)現(xiàn)無(wú)菌懸浮液含有平均粒度為2.5微米和下列粒度分布的顆粒10％＜0.4μ50％＜1.6μ75％＜3.3μ90％＜5.9μ95％＜7.5μ將2.5mL的上述懸浮液無(wú)菌填充入無(wú)菌瓶中，隨后用無(wú)菌塞子無(wú)菌地將其部分塞住。將瓶無(wú)菌轉(zhuǎn)移至冷凍干燥器并按下列循環(huán)進(jìn)行凍干(a)熱處理于-40℃冷凍產(chǎn)品0.1-1小時(shí)，置于-40℃至少6小時(shí)，(b)冷卻冷凝器至-50℃或更低，(c)初步干燥在大約2小時(shí)期間，降低艙壓至大約100微米汞柱并升高產(chǎn)物溫度至-5℃；于-5℃和100微米汞柱下持續(xù)進(jìn)行初步干燥至少48小時(shí)，(d)應(yīng)用無(wú)菌氮或空氣，在大氣壓或部分真空下塞住瓶并從冷凍干燥器中移出，(e)用合適的封口物密封瓶并加上標(biāo)簽。實(shí)施例3(動(dòng)物藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)數(shù)據(jù))A.大鼠中單劑量I.M.長(zhǎng)效研究(I.M.Depotstudy)將實(shí)施例1中制備的阿立哌唑I.M.長(zhǎng)效制劑注射入十五只大鼠(M-雄性，F(xiàn)-雌性)的大腿肌，劑量是12.5、25和50mg/kg。在第1天(注射后6小時(shí))、2、4、7、10、15、22、28、36和43天收集血液樣品，以評(píng)價(jià)阿立哌唑I.M.長(zhǎng)效物給予后的全身性暴露，并分析阿立哌唑。圖1顯示了大鼠中阿立哌唑的平均血漿濃度對(duì)時(shí)間的圖。B.犬的單劑量I.M.長(zhǎng)效研究將實(shí)施例1中制備的阿立哌唑肌肉內(nèi)施用(I.M.)長(zhǎng)效制劑注射入五只犬(M-雄性，F(xiàn)-雌性)的大腿肌，劑量是100、200和400mg。在第1天(注射后10和30分鐘以及1、3和8小時(shí))、2、4、7、10、15、22、28、36和43天收集血液樣品，以評(píng)價(jià)阿立哌唑I.M.長(zhǎng)效物給予后的全身性暴露，并分析阿立哌唑。圖2顯示了犬中的阿立哌唑的平均血漿濃度對(duì)時(shí)間的圖。PK圖大鼠的阿立哌唑平均血清濃度-時(shí)間圖以圖形顯示于圖1中。在大鼠模型中，阿立哌唑含水懸浮液顯示了至少4周的穩(wěn)定血清濃度。犬的阿立哌唑平均血清濃度-時(shí)間圖以圖形顯示于圖2中。在犬模型中，阿立哌唑含水懸浮液顯示了3-4周的穩(wěn)定血清濃度。實(shí)施例4(人PK數(shù)據(jù))在患者中的單劑量I.M.長(zhǎng)效研究將實(shí)施例1中制備的阿立哌唑I.M.長(zhǎng)效制劑肌肉內(nèi)給予患者，所述患者被診斷為慢性穩(wěn)定型精神分裂癥或分裂情感性障礙。研究設(shè)計(jì)包括向所有對(duì)象給予5mg劑量的阿立哌唑溶液，隨后給予單次劑量的IM長(zhǎng)效物，每名患者15、50和100mg。收集用于PK分析的樣品，直至在連續(xù)2次觀察中的阿立哌唑血漿濃度低于定量下限(LLQ)。圖3顯示了，在給予15mg的I.M.長(zhǎng)效劑量的對(duì)象2和3中，以及接受50mg的IM長(zhǎng)效劑量的對(duì)象4和5中，阿立哌唑的平均血漿濃度對(duì)時(shí)間的圖。在所有情況下，阿立哌唑的血漿水平顯示出快速的釋放發(fā)生以及至少30天的延續(xù)釋放。權(quán)利要求1.控釋無(wú)菌阿立哌唑注射制劑，其在注射后，在至少1周的時(shí)間期間釋放阿立哌唑，該制劑包括(a)阿立哌唑，(b)其載體，和(c)用于注射的水。2.權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述載體包括一種或多種助懸劑。3.控釋阿立哌唑注射制劑，其在注射后，在至少1周的時(shí)間期間釋放阿立哌唑，該制劑包括(a)阿立哌唑，(b)其載體，所述載體包括(1)一種或多種助懸劑，(2)任選地，一種或多種填充劑，和(3)任選地，一種或多種緩沖劑，以及(c)用于注射的水。4.權(quán)利要求3所述的制劑，進(jìn)一步包括pH調(diào)節(jié)劑。5.權(quán)利要求3所述的制劑，其為無(wú)菌懸浮液形式。6.權(quán)利要求3所述的制劑，其為無(wú)菌懸浮液形式，所述懸浮液含有平均粒度在大約1至大約30微米范圍內(nèi)的固體。7.權(quán)利要求3所述的制劑，其為無(wú)菌懸浮液形式，所述懸浮液含有平均粒度在大約1至大約20微米范圍內(nèi)的固體。8.權(quán)利要求7所述的制劑，其中所述固體的平均粒度為大約1至大約10微米。9.權(quán)利要求3所述的制劑，其被設(shè)計(jì)為在2周至4周的時(shí)間期間，以被控制的速率釋放阿立哌唑。10.權(quán)利要求3所述的制劑，其為懸浮液形式，其中(a)阿立哌唑存在的量在大約1％至大約40％范圍內(nèi)，(b)助懸劑存在的量在0.2％至大約10％范圍內(nèi)，(c)填充劑存在的量在大約2％至大約10％范圍內(nèi)，(d)緩沖劑存在的量在大約0.02％至大約2％范圍內(nèi)，以調(diào)節(jié)懸浮液的pH值在大約6至大約7.5的范圍內(nèi)，上述所有百分?jǐn)?shù)是基于懸浮液體積的重量/體積百分?jǐn)?shù)。11.權(quán)利要求3所述的制劑，其中所述助懸劑是羧甲基纖維素或其鈉鹽、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或聚乙烯吡咯烷酮，所述填充劑是甘露醇、蔗糖、麥芽糖、乳糖、木糖醇或山梨醇，所述緩沖劑是磷酸鈉、磷酸鉀或TRIS緩沖液。12.權(quán)利要求3所述的制劑，其在注射后，在2周至4周的時(shí)間期間釋放阿立哌唑，該制劑包括(a)阿立哌唑，(b)羧甲基纖維素或其鈉鹽，(c)甘露醇，(d)磷酸鈉，以調(diào)節(jié)pH為大約7，(e)任選地，氫氧化鈉，以調(diào)節(jié)pH為大約7，和(f)用于注射的水。13.權(quán)利要求16所述的制劑，包括。14.權(quán)利要求4所述的制劑，其允許每1mL懸浮液傳送出大約0.1至大約600mg的阿立哌唑。15.權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述阿立哌唑是無(wú)水形式或一水合物形式。16.權(quán)利要求15所述的制劑，其中所述阿立哌唑是阿立哌唑無(wú)水晶體B或阿立哌唑水合物A的形式。17.無(wú)菌凍干控釋阿立哌唑制劑，其包括(a)阿立哌唑，和(b)其載體，其中所述制劑在與水組合后，形成無(wú)菌注射制劑，在注射后，所述無(wú)菌注射制劑在至少大約2周的時(shí)間期間釋放阿立哌唑。18.權(quán)利要求17所述的凍干制劑，其平均粒度在大約1至大約10微米范圍內(nèi)，當(dāng)與水組合用于注射后，在至少大約3周的時(shí)間期間釋放阿立哌唑。19.權(quán)利要求18所述的凍干制劑，其平均粒度是大約2.5微米。20.權(quán)利要求17所述的凍干制劑，其中所述載體包括(1)一種或多種助懸劑，(2)一種或多種填充劑，和(3)一種或多種緩沖劑。21.權(quán)利要求20所述的凍干制劑，進(jìn)一步包括pH調(diào)節(jié)劑。22.權(quán)利要求20所述的凍干制劑，當(dāng)與水組合并注射后，在至少大約3周的時(shí)間期間釋放阿立哌唑，該制劑包括(a)阿立哌唑，(b)羧甲基纖維素或其鈉鹽，(c)甘露醇，(d)磷酸鈉以調(diào)節(jié)pH為大約7，和(e)任選地，氫氧化鈉以調(diào)節(jié)pH為大約7。23.權(quán)利要求22所述的凍干制劑，當(dāng)與水重新組合并注射后，在大約4周的時(shí)間期間釋放阿立哌唑。24.權(quán)利要求23限定的凍干制劑，其中所述阿立哌唑是無(wú)水晶體形式或一水合物形式。25.制備權(quán)利要求17所述的無(wú)菌凍干制劑的方法，包括下列步驟(a)制備具有所需粒度分布的無(wú)菌阿立哌唑本體，(b)制備用于該無(wú)菌阿立哌唑本體的無(wú)菌載體，(c)使所述無(wú)菌阿立哌唑和所述無(wú)菌載體組合，形成包括無(wú)菌的固體混合物的無(wú)菌初步懸浮液，(d)使所述無(wú)菌初步懸浮液中的所述無(wú)菌固體混合物的平均粒度降低到大約1至大約10微米范圍內(nèi)，形成無(wú)菌最終懸浮液，和(e)凍干所述無(wú)菌最終懸浮液，形成凍干制劑。26.權(quán)利要求25所述的方法，其中降低所述無(wú)菌初步懸浮液中的無(wú)菌固體混合物的平均粒度的步驟是用濕磨法實(shí)施的。27.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述濕磨法包括濕球磨。28.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述凍干步驟是通過(guò)冷卻所述無(wú)菌最終懸浮液至大約-40℃并在低于大約0℃干燥所述冷卻的無(wú)菌最終懸浮液來(lái)實(shí)施的，從而形成一水合物形式的凍干阿立哌唑。29.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述無(wú)菌最終懸浮液的凍干步驟是以三個(gè)階段實(shí)施的(1)冷凍階段，包括在大約-40℃冷卻無(wú)菌最終懸浮液，(2)初步干燥階段，在低于大約0℃進(jìn)行，和(3)二次干燥階段，在高于大約0℃進(jìn)行，從而形成無(wú)水形式的阿立哌唑。30.治療精神分裂癥的方法，包括向需要治療的患者給予權(quán)利要求3所限定的制劑。31.權(quán)利要求30所述的方法，其中所述制劑經(jīng)肌肉內(nèi)給予或皮下被給予。全文摘要提供了控釋無(wú)菌凍干阿立哌唑制劑，所述制劑由具有所需的平均粒度的阿立哌唑及其載體構(gòu)成，其與水組合并肌肉內(nèi)注射后，在至少大約1周、多達(dá)大約8周的時(shí)間期間釋放阿立哌唑。也提供了制備控釋凍干阿立哌唑制劑的方法和應(yīng)用上述制劑治療精神分裂癥的方法。文檔編號(hào)A61K47/38GK1870980SQ200480030814公開(kāi)日2006年11月29日申請(qǐng)日期2004年10月18日優(yōu)先權(quán)日2003年10月23日發(fā)明者J·W·科斯坦斯基,T·松田,M·內(nèi)魯爾卡,V·H·納林格瑞卡申請(qǐng)人:大冢制藥株式會(huì)社