專利名稱：在治療神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)紊亂中用作glyt－1抑制劑的三氮雜－螺哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用的酸加成鹽， 其中A-A是-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-或-O-CH2-；X是氫或羥基；R1是芳基或雜芳基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基；R2是芳基或雜芳基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基，或者是低級烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)p-O-低級烷基、-(CH2)1，2-苯基，任選被鹵素、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基取代，或者是-(CH2)p-NR’R”，其中R’和R”與N-原子一起形成選自哌啶、嗎啉、硫嗎啉或1，1-二氧代-硫嗎啉的雜環(huán)；R3、R4彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、苯基或芐基；R5是氫、低級烷基或芐基；R6是氫或低級烷基；n是0、1或2；且p是2或3。
此外，本發(fā)明包括所有的外消旋混合物、它們所有的相應(yīng)對映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及通式I化合物、包含它們的藥物組合物以及它們在治療神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)紊亂中的用途。已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，通式I化合物是甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GlyT-1)的良好抑制劑，并且它們對甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2(GlyT-2)抑制劑有良好選擇性。
精神分裂癥是以發(fā)作性陽性癥狀(如妄想、幻覺、思維障礙和精神病)和持續(xù)性陽性癥狀(如flattened affect、注意力受損和社交回避)以及認(rèn)知缺損為特征的發(fā)展性和破壞性神經(jīng)疾病(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28325-33，2000)。數(shù)十年的研究聚焦于“多巴胺能活動過度”假說，它產(chǎn)生了涉及阻斷多巴胺能系統(tǒng)的治療介入(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等人，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)75-98，2000)。這種藥理學(xué)途徑不是很好地解決了陰性和認(rèn)知癥狀，而它們是功能輸出的最佳預(yù)測者(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)44-51，1999)。
在20世紀(jì)60年代中期，基于由非競爭性NMDA受體拮抗劑化合物象苯環(huán)利定(PCP)和相關(guān)藥物(氯胺酮)阻斷谷氨酸系統(tǒng)引起的致幻覺作用，提出了精神分裂癥的補(bǔ)充模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-誘導(dǎo)的致幻覺作用摻合有陽性和陰性癥狀以及認(rèn)知機(jī)能障礙，由此非常貼切地模擬了患者的精神分裂癥(Javitt DC等人，Biol.Psychiatry，45668-679，1999)。此外，表達(dá)降低的NMDAR1亞基水平的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出與精神分裂癥的藥理學(xué)誘導(dǎo)模型類似的行為異常，這支持了其中NMDA受體活性降低導(dǎo)致精神分裂癥樣行為的模型(Mohn AR等人，Cell，98427-236，1999)。
谷氨酸神經(jīng)傳遞，特別是NMDA受體活性，在突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶中起關(guān)鍵作用，例如NMDA受體表現(xiàn)出可作為通往突觸可塑性和記憶形成的閾的分級開關(guān)起作用(Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，Nature，36131-39，1993)。過表達(dá)NMDA NR2B亞基的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出突觸可塑性增加以及學(xué)習(xí)和記憶能力較佳(Tang JP等人，Natur，401-63-69，1999)。
因此，如果谷氨酸缺乏參與精神分裂癥的病理生理學(xué)，那么谷氨酸傳遞增加，特別是經(jīng)NMDA受體激活的傳遞增加，將預(yù)期可產(chǎn)生抗精神病和認(rèn)知增強(qiáng)作用。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少兩種重要的功能。它作為與士的寧敏感性甘氨酸受體結(jié)合的抑制性氨基酸起作用，并且還和谷氨酸一起作為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能的基本共激動劑起作用來影響興奮活性。雖然谷氨酸以活性依賴性方式從突觸末端釋放出，但是甘氨酸顯然以更恒定的水平存在，并且似乎調(diào)節(jié)/控制其對谷氨酸產(chǎn)生應(yīng)答的受體。
更有效的控制神經(jīng)遞質(zhì)的突觸濃度的方法之一是，影響它們在突觸的再攝取。神經(jīng)遞質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)體通過從胞外間隙除去神經(jīng)遞質(zhì)可控制它們的胞外壽命，由此調(diào)節(jié)突觸傳遞的強(qiáng)度(Gainetdinov RR等人，Trends in Pharm.Sci.，23(8)367-373，2002)。
甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(它構(gòu)成神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的鈉和氯家族的一部分)通過重新攝取甘氨酸進(jìn)入突觸前神經(jīng)末端和周圍精細(xì)的神經(jīng)膠質(zhì)過程而在突觸后甘氨酸能作用的終止和維持甘氨酸胞外低水平中起重要作用。
已經(jīng)從哺乳動物的腦中克隆了兩種不同的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(GlyT-1和GlyT-2)，它們產(chǎn)生具有約50％氨基酸序列同源性的兩種轉(zhuǎn)運(yùn)體。GlyT-1存在四種來自可變剪接和可變啟動子用途的同工型(1a、1b、1c和1d)。在嚙齒動物的腦中僅發(fā)現(xiàn)這些同工型中的兩種(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2還存在一定程度的異質(zhì)性。在嚙齒動物的腦中已經(jīng)鑒別出兩種GlyT-2同工型(2a和2b)。GlyT-1已知存在于CNS和外周組織中，而GlyT-2對CNS有特異性。GlyT-1主要分布在神經(jīng)膠質(zhì)，被發(fā)現(xiàn)不僅存在于與士的寧敏感性甘氨酸受體相應(yīng)的區(qū)域，而且還存在于這些區(qū)域之外，在那里它被假定參與調(diào)節(jié)NMDA受體功能(Lopez-Corcuera B等人，Mol.Mem.Biol.，1813-20，2001)。由此，增加NMDA受體活性的一種策略是，通過抑制GlyT-1轉(zhuǎn)運(yùn)體增加突觸NMDA受體的局部微環(huán)境中甘氨酸的濃度(Bergereon R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9515730-15734，1998；Chen L.等人，J.Neurophysiol.，89(2)691-703，2003)。
甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑適用于治療神經(jīng)和神經(jīng)精神病學(xué)紊亂。所涉及疾病狀態(tài)中的大多數(shù)是精神病，精神分裂癥(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572，2001)，精神病心境障礙如嚴(yán)重的重癥抑郁性障礙、與精神障礙(如急性躁狂或抑郁)有關(guān)的心境障礙、與雙相性精神障礙有關(guān)的心境障礙、與精神分裂癥有關(guān)的心境障礙(Pralong ET等人，Prog.Neurobiol，67173-202，2002)，孤獨(dú)癥(Carlsson ML，J.Neural Trans.，105525-535，1998)，認(rèn)知障礙如癡呆，包括年齡相關(guān)性癡呆和阿爾茨海默氏型老年性癡呆，包括人在內(nèi)的哺乳動物的記憶障礙，注意力缺陷障礙和疼痛(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572，2001)。
因此，NMDA受體經(jīng)GlyT-1抑制的激活增加可產(chǎn)生治療以下疾病的藥物精神病、精神分裂癥、癡呆和其它認(rèn)知過程受損的疾病，例如注意力缺陷紊亂或阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可藥用鹽在制備用于治療與NMDA受體經(jīng)Glyt-1抑制的激活相關(guān)的疾病的藥物中的用途、它們的制備、基于本發(fā)明的化合物的藥物以及它們的生產(chǎn)和式I化合物在控制或預(yù)防疾病如精神病、記憶和學(xué)習(xí)功能異常、精神分裂癥、癡呆和其它認(rèn)知過程受損的疾病，例如注意力缺陷紊亂或阿爾茨海默氏病中的用途。
采用本發(fā)明的化合物的優(yōu)選適應(yīng)癥是精神分裂癥、認(rèn)知缺損和阿爾茨海默氏病。
如本文所用的術(shù)語“烷基”指含有1至7個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基是含有1至6個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)烷基”指含有3至7個(gè)碳原子的飽和或部分飽和的環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基或環(huán)庚烯基。
術(shù)語“鹵素”指氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“芳基”指由一個(gè)或多個(gè)稠環(huán)組成的單價(jià)環(huán)狀芳香族烴基，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香性的，例如苯基或萘基。
術(shù)語“雜芳基”指單價(jià)芳香族碳環(huán)基團(tuán)，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異噻唑基或異唑基。
術(shù)語“可藥用的酸加成鹽”囊括與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
優(yōu)選的式I化合物是如下定義的那些其中A-A是-CH2-CH2-。尤其優(yōu)選的是式I’化合物及其可藥用的酸加成鹽， 其中X是氫或羥基；R2是-(CH2)0，1，2-苯基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中所述的取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基，例如下述化合物(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(1R，2R)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(4-氯-苯基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-苯乙基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(3，4-二氯-苯基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，反式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，反式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(4-甲氧基-苯基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，或(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮。
尤其優(yōu)選是如下定義的其它式I’化合物其中X是氫或羥基且R2是低級烷基或-(CH2)n-環(huán)烷基，例如下述化合物(外消旋，順式)-1-異丁基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-戊基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-環(huán)己基甲基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(2-環(huán)己基-乙基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-己基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，或(外消旋，順式)-1-環(huán)己基甲基-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮。
還尤其優(yōu)選如下定義的式I”化合物， 其中X是氫或羥基；R1是苯基，被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中所述的取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基；R2是苯基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中所述的取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基。
該組化合物的實(shí)例是下述化合物(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-對甲苯基環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-(2-對甲苯基環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-鄰甲苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(4-氯-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(4-氯-苯基)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，
(外消旋，順式)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-對甲苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，或(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-(4-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮。
還尤其優(yōu)選如下定義的式I”化合物其中X是氫或羥基，R1是吡啶-4-基且R2如上定義。該組化合物的實(shí)例是(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮。
優(yōu)選是如下定義的式I化合物其中A-A是-O-CH2-且其它取代基如上文式I中所述。該組的化合物是(外消旋，順式)-8-(3-羥基-3-苯基-四氫吡喃-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮。
優(yōu)選如下定義的其它式I化合物其中A-A是-CH2-O-且其它取代基如上文式I中所述。該組的化合物是(外消旋，順式)-8-(4-羥基-4-苯基-四氫吡喃-3-基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，或(外消旋，順式)-8-(4-羥基-4-苯基-四氫吡喃-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮。
囊括在本發(fā)明范圍內(nèi)的還有如下定義的化合物其中A-A是-(CH2)3-。
本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法來制備，例如通過下述方法來制備，該方法包括a)使式2化合物 與式3化合物反應(yīng)， 得到式Ia化合物，
其中取代基如上所定義，或者b)使式13化合物 與相應(yīng)的縮醛或縮酮反應(yīng)，得到式Ia化合物， 其中取代基如上所定義，或者c)使式14化合物 與格氏試劑R3MgX反應(yīng)，得到式Ic化合物， 其中X是鹵素且其它取代基如上定義，或者d)使式Id化合物
與式R2’CHO化合物反應(yīng)，得到式Ib’化合物， 其中R2’是低級烷基、-(CH2)0，1-環(huán)烷基、-(CH2)0，1-CF3、-(CH2)1，2-O-低級烷基、-(CH2)0，1-苯基，任選被鹵素、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基取代，或者是-(CH2)1，2-NR’R”，其中R’和R”與N-原子一起形成選自哌啶、嗎啉、硫嗎啉或1，1-二氧代-硫嗎啉的雜環(huán)，且R2”是低級烷基、-(CH2)1，2-環(huán)烷基、-(CH2)1，2-CF3、-(CH2)2，3-O-低級烷基、-(CH2)1，2-苯基，任選被鹵素、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基取代，或者是-(CH2)2，3-NR’R”，其中R’和R”與N-原子一起形成選自哌啶、嗎啉、硫嗎啉或1，1-二氧代-硫嗎啉的雜環(huán)，且其它取代基如上定義，或者e)使式14化合物還原， 得到式Ib化合物 其中取代基如上所定義，或者
f)使式Ib化合物 與式R5X化合物反應(yīng)，得到式Ie化合物， 其中X是鹵素且其它取代基如上定義，或者g)使式21化合物 與式LiR1化合物反應(yīng)，得到式If化合物 其中取代基如上定義，或者h(yuǎn))使式23化合物 與式10化合物反應(yīng)，
得到式If化合物， 其中取代基如上定義，或者i)使式29化合物 與R6MgX反應(yīng)，得到式Ih化合物， 其中X是鹵素且R6是低級烷基，其它取代基如上定義，并且如果希望的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
式I化合物可按照a)至i)的變通方法、按照流程

圖1至11和按照所述實(shí)施例1至103來制備。
原料可自商業(yè)途徑獲得，或者按照已知方法來制備。
本發(fā)明的化合物可類似于本領(lǐng)域已經(jīng)建立的方法來制備。
1.式I化合物按照方法A的制備式I化合物，其中R1-R4如上定義且A-A是-(CH2)2，3-，通過采用本領(lǐng)域已經(jīng)建立的方法使2-芳基或2-雜芳基-環(huán)己酮或者2-芳基或2-雜芳基-環(huán)庚酮(3)與相應(yīng)被取代的1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-4-酮(2)還原胺化來制備，例如使兩種組分在四異丙醇鈦(IV)存在下在有機(jī)溶劑如EtOH或THF中于環(huán)境溫度至回流溫度反應(yīng)1-48小時(shí)、優(yōu)選20小時(shí)，然后用還原劑、優(yōu)選硼氫化物如NaBH3CN、NaBH(OAc)3或NaBH4使中間體于環(huán)境溫度至回流溫度、優(yōu)選20℃至50℃被還原。
方法A流程圖1 其中R2、R3和R4如上定義的被取代的1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-4-酮(2)由相應(yīng)被取代的8-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(1)(在WO0194346中描述)通過用無機(jī)堿如NaOH或LiOH使原料水解來制備。
方法A1流程圖2 新的2-芳基或2-雜芳基環(huán)己酮或者2-芳基或2-雜芳基環(huán)庚酮(3)(結(jié)構(gòu)單元A)類似于文獻(xiàn)中已經(jīng)描述的同源物來制備。第一步，環(huán)己烯氧化物或環(huán)庚烯氧化物與氯化-、溴化-或碘化-鎂或鋰芳基衍生物(R1Y)反應(yīng)，得到相應(yīng)的2-芳基-環(huán)己醇(5)(TetrahedronAsymmetry 5，223，1994和J.Am.Chem.Soc.，106，3693，1984)，用過碘烷(periodinane)(Dess-Martin試劑)按照已知方法使之氧化(J.Org.Cem.，59，7549，1994)。
新的1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(10)(結(jié)構(gòu)單元B)類似于文獻(xiàn)中由N-保護(hù)的哌啶-4-酮(6)合成該化合物的方法來制備。1-芐基-4-哌啶酮首先進(jìn)行Strecker型合成，得到4-氰基-4-氨基衍生物(7)，將它用90％硫酸于環(huán)境溫度處理1-40小時(shí)、優(yōu)選2-4小時(shí)，得到4-酰氨基-4-氨基化合物(8)。然后將該化合物和原甲酸三乙酯在乙酸存在下于回流溫度加熱20-72小時(shí)、優(yōu)選24-48小時(shí)，或者在微波輻射中于120℃至200℃、優(yōu)選150℃至200℃加熱10-30分鐘、優(yōu)選15-20分鐘。然后將所得1-芐基-螺-亞胺(9)在披鈀炭存在下在適宜溶劑中氫化，得到去保護(hù)的和飽和的1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(10)。
結(jié)構(gòu)單元A和B進(jìn)行上述方法A中所定義的還原胺化。
2.式I化合物按照方法B的制備流程圖3 哌啶酮(12)由2-芳基或2-雜芳基環(huán)己酮或由2-芳基或2-雜芳基環(huán)庚酮(3)，與1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4，5]癸烷(11)以兩步合成。還原胺化按照方法A中已經(jīng)提及的方法進(jìn)行，或者經(jīng)相應(yīng)的烯胺進(jìn)行，所述的烯胺通過使原料在酸性條件下例如與對甲苯磺酸在共沸形成溶劑如甲苯中于回流溫度在配有Dean-Stark trap的儀器中縮合16-48小時(shí)，優(yōu)選24小時(shí)。烯胺按照方法A中所述方法進(jìn)行還原?？s酮在酸性條件下、優(yōu)選在含水的6N HCl的甲醇中于回流溫度水解1-16小時(shí)、優(yōu)選2-4小時(shí)，然后進(jìn)行教科書中的方法，得到哌啶酮(12)。按照方法A1合成結(jié)構(gòu)單元B中有關(guān)中間體(8)的方法，得到方法B中的中間體(13)。(13)與原甲酸三乙酯反應(yīng)，得到1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮(14)，然后(14)與格氏試劑R3MgX反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物Ic。
使中間體(13)與縮醛或縮酮進(jìn)行酸促進(jìn)的縮合，合成化合物Ia。該反應(yīng)通常在原料溶于其中的甲苯中進(jìn)行。為了控制該放熱反應(yīng)，分批加入酸，通常是對甲苯磺酸。
方法B1流程圖4 流程圖4描述了如下定義的式Id和Ib’化合物的合成，其中R2’是低級烷基、-(CH2)0，1-環(huán)烷基、-(CH2)0，1-CF3、-(CH2)1，2-O-低級烷基、-(CH2)0，1-苯基，任選被鹵素、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基取代，或者是-(CH2)1，2-NR’R”，其中R’和R”與N-原子一起形成選自哌啶、嗎啉、硫嗎啉或1，1-二氧代-硫嗎啉的雜環(huán)，R2”是低級烷基、-(CH2)1，2-環(huán)烷基、-(CH2)1，2-CF3、-(CH2)2，3-O-低級烷基、-(CH2)1，2-苯基，任選被鹵素、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基取代，或者是-(CH2)2，3-NR’R”，其中R’和R”與N-原子一起形成選自哌啶、嗎啉、硫嗎啉或1，1-二氧代-硫嗎啉的雜環(huán)，且其它取代基如上定義。
N(1)-未被取代的1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮Id按照方法B中所述的反應(yīng)順序、采用氨等價(jià)物如氯化銨來制備。使Id按照已知方法進(jìn)行還原胺化，得到N-烷基化的螺哌啶Ib’。還原胺化在硼氫化物、優(yōu)選NaBH(OAc)3或NaBH3CN的存在下進(jìn)行，或者對于反應(yīng)活性較低的醛而言，進(jìn)行以下兩步首先在四異丙醇鈦(IV)存在下向胺中加入醛，然后用硼氫化物使中間產(chǎn)物被還原。
3.式I化合物按照方法C的制備流程圖5 2-芳基-環(huán)己基胺(16)或2-芳基-環(huán)庚基胺或3-氨基-4-芳基-四氫吡喃或4-氨基-3-芳基-四氫吡喃與1-乙基-1-甲基哌啶-4-酮碘化物(17)按照文獻(xiàn)中方法(J.Org.Chem.，60，4324，1995)反應(yīng)，得到外消旋的1-(2-芳基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮(12)。然后這些反應(yīng)物進(jìn)行方法B中已經(jīng)描述的反應(yīng)順序，得到式Ib化合物。
4.式I化合物按照方法D的制備流程圖6 用強(qiáng)堿(即氫化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰)使N(1)-被取代的8-(2-芳基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(Ib)去質(zhì)子化，然后與相應(yīng)的烷基鹵R5X反應(yīng)。該反應(yīng)在極性質(zhì)子惰性溶劑、優(yōu)選DMF中于環(huán)境溫度下進(jìn)行。
5.式I化合物按照方法E的制備流程圖7
1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸烷-4-酮(10)與環(huán)己烯氧化物(4)或3，7-二氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷(4)在極性溶劑如乙醇中于回流溫度下反應(yīng)16至35小時(shí)、優(yōu)選24小時(shí)，或者在微波輻射下于150℃反應(yīng)30分鐘，得到8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸烷-4-酮(20)。與3，7-二氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷的反應(yīng)得到區(qū)域異構(gòu)體的混合物。用例如三氧化硫-吡啶復(fù)合物使(20)氧化，得到氨基酮(21)，氨基酮(21)與芳基-鋰試劑LiR1反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物If。
6.式I化合物按照方法F的制備流程圖8 其中R2’是低級烷基、-(CH2)0，1-環(huán)烷基、-(CH2)0，1-CF3、-(CH2)1，2-O-低級烷基、-(CH2)0，1-苯基，任選被鹵素、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基取代，或者是-(CH2)1，2-NR’R”，其中R’和R”與N-原子一起形成選自哌啶、嗎啉、硫嗎啉或1，1-二氧代-硫嗎啉的雜環(huán)，R2”是低級烷基、-(CH2)1，2-環(huán)烷基、-(CH2)1，2-CF3、-(CH2)2，3-O-低級烷基、-(CH2)1，2-苯基，任選被鹵素、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基取代，或者是-(CH2)2，3-NR’R”，其中R’和R”與N-原子一起形成選自哌啶、嗎啉、硫嗎啉或1，1-二氧代-硫嗎啉的雜環(huán)，且其它取代基如上定義。
1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸烷-4-酮(10)與環(huán)己烯氧化物(4)或3，7-二氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷(4)在極性溶劑如乙醇中于回流溫度反應(yīng)16至35小時(shí)、優(yōu)選16至24小時(shí)，或者在微波輻射下于150℃反應(yīng)30分鐘，得到8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸烷-4-酮(22)。與3，7-二氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷的反應(yīng)得到區(qū)域異構(gòu)體的混合物。(22)與醛R2’CHO在還原劑的存在下反應(yīng)(還原胺化)，得到N(1)-烷基化的衍生物(20’)。用三氧化硫-吡啶復(fù)合物使(20’)氧化，得到氨基酮(21’)，氨基酮(21’)與芳基-鋰試劑LiR1反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物If’。
7.式I化合物按照方法G的制備流程圖9 1-芳基-7-氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷(A-A＝CH2-CH2)或其四氫吡喃類似物(A-A＝CH2-O)(23)與1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸烷-4-酮(10)反應(yīng)，一步得到最終產(chǎn)物(If)。
8.式I化合物按照方法H的制備流程圖10 采用方法D中已經(jīng)描述的方法使(24)烷基化，得到化合物(25)。使(25)在酸性條件下去保護(hù)，得到1，3-二取代的1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸烷-4-酮(26)，該化合物與2-氯-環(huán)己酮(27)或3-氯-四氫吡喃-4-酮(27)或4-氯-四氫吡喃-3-酮(27)反應(yīng)，得到酮(28)。用芳基-鋰試劑LiR1按照方法E和方法F中提及的步驟處理酮(28)，得到最終產(chǎn)物Ig。
9.式I化合物按照方法I的制備流程圖11 式(3)化合物與1，3-二取代的1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸烷-4-酮(26)在三甲基甲硅烷基氰化物存在下在乙酸中于80℃反應(yīng)16至20小時(shí)，得到1-(4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-2-芳基-環(huán)己烷-甲腈(29)。后者用式R6MgX(其中R6＝低級烷基)的烷基鹵化鎂在醚溶劑、優(yōu)選THF中于0℃至回流溫度處理，得到最終產(chǎn)物Ih。
堿性式I化合物的酸加成鹽可通過用至少化學(xué)計(jì)算當(dāng)量的適宜堿處理而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿，所述的適宜堿例如是氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉或氨等。
式I化合物及其可藥用鹽具有非常有價(jià)值的藥理性質(zhì)。具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GlyT-1)的良好抑制劑。
按照下文給出的實(shí)驗(yàn)研究本發(fā)明的化合物。
溶液和材料DMEM完全培養(yǎng)基營養(yǎng)素混合物F-12(Gibco Life-technologies)、胎牛血清(FBS)5％(Gibco life technologies)、青霉素/鏈霉素1％(Gibco lifetechnologies)、潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)、谷氨酰胺1mM(Gibco life technologies)攝取緩沖液(UB)150mM NaCl、10mM Hepes-Tris(pH7.4)、1mMCaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM(+)D-葡萄糖。
Flp-inTM-CHO(Invitrogen，目錄號R758-07)細(xì)胞用mGlyT-1b cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。
甘氨酸攝取抑制分析(mGlyT-1b)在第1天，將用mGlyT-1b cDNA轉(zhuǎn)染的哺乳動物細(xì)胞(Flp-inTM-CHO)以40,000個(gè)細(xì)胞/孔的密度鋪在96-孔培養(yǎng)板上不含有潮霉素的F-12完全培養(yǎng)基中。在第2天，吸取培養(yǎng)基，細(xì)胞用攝取緩沖液(UB)洗滌兩次。然后將細(xì)胞在(i)沒有潛在競爭劑、(ii)有10mM非放射性甘氨酸、(iii)有各濃度潛在競爭劑的存在下于22℃孵育20分鐘。采用一系列濃度的潛在抑制劑獲得數(shù)據(jù)，計(jì)算抑制劑產(chǎn)生50％作用的濃度(例如IC50，競爭劑抑制甘氨酸攝取50％的濃度)。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。將培養(yǎng)板在輕微振搖下孵育，吸取混合物中止反應(yīng)，用冰冷的UB洗滌(三次)。將細(xì)胞用閃爍液溶解，振搖3小時(shí)，采用閃爍計(jì)數(shù)器對細(xì)胞中的放射性強(qiáng)度進(jìn)行計(jì)數(shù)。
如下表所示，優(yōu)選化合物對GlyT-1的IC50＜0.10μM。
式I化合物及式I化合物的可藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可經(jīng)口施用，例如以片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式施用。然而，施用還可經(jīng)直腸(例如以栓劑形式)或胃腸道外(例如以注射溶液形式)施用。
式I化合物可以用藥學(xué)惰性的無機(jī)或有機(jī)載體進(jìn)行加工來生產(chǎn)藥物制劑?？梢允褂萌樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等例如作為片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊的載體。適于軟明膠膠囊的載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。然而根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，當(dāng)為軟明膠膠囊時(shí)還可以不使用載體。適于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的載體例如是水、多元醇、甘油、植物油等。適于栓劑的載體例如是天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩味劑或抗氧化劑。它們還可含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。
含有式I化合物或其可藥用鹽和治療惰性的載體的藥劑也是本發(fā)明的目的，所述藥劑的制備方法亦如此，該方法包括將一種或多種式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽以及酌情的一種或多種其它有治療價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性的載體一起制成蓋侖給藥的形式。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂的那些，例如治療或預(yù)防精神分裂癥、認(rèn)知缺損和阿爾茨海默氏病。
劑量可在寬范圍內(nèi)變化，并且當(dāng)然應(yīng)當(dāng)根據(jù)每個(gè)具體病例中的個(gè)體需求來調(diào)節(jié)。當(dāng)口服施用時(shí)，成人日劑量為約0.01mg至約1000mg通式I化合物或相應(yīng)量的可藥用鹽。日劑量可作為單一劑量或分開的劑量施用，此外，當(dāng)指明時(shí)也可超出該上限。
下述實(shí)施例非限制性地解釋了本發(fā)明。所有溫度以攝氏度給出。
方法A實(shí)施例1(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮向10.0g(57.4mmol)外消旋-2-苯基環(huán)己酮在200ml THF中的溶液中加入13.27g(57.4mmol)1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-4-酮和16.3g(17.0ml，57.4mmol)四異丙醇鈦(IV)。混合物在氬氣中于環(huán)境溫度攪拌20小時(shí)。然后于40-50℃/15mbar蒸餾除去揮發(fā)物，殘余物溶于100ml EtOH和20mlTHF中。在氬氣中向該攪拌溶液中加入2.41g(38.5mmol)NaBH3CN，混合物于環(huán)境溫度攪拌20小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入25ml水，所得漿狀液攪拌30分鐘。經(jīng)Dicalite墊過濾漿狀液，小心用EtOH洗滌。合并濾液，蒸發(fā)，殘余物溶于EtOH中，加入少量體積的CHCl3和飽和HCl/EtOH溶液。于環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)后，收集沉淀，結(jié)晶用甲醇洗滌。將固體(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮鹽酸鹽分配在0.1N NaOH和乙酸乙酯中，有機(jī)相用水洗滌至中性pH，經(jīng)Na2SO4干燥，并蒸發(fā)。所得淺黃色殘余物在Et2O中重結(jié)晶5.97g(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色結(jié)晶m.p.205-208℃，MS(ISP)390.4MH+。
實(shí)施例2(1S，2S)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮將(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例1)的兩種非對映異構(gòu)體通過制備型HPLC、采用ChiralPakAD柱和iPrOH/庚烷3∶97進(jìn)行分離分離出的第一個(gè)峰為(1S，2S)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(＞98％純度；絕對立體化學(xué)的說明見下文)，為無色粉末NMR(CDCl3)2.86m(1H，CHN哌啶)，3.18m(1H，CH-苯基)，4.66d和4.68d(2H，AB-系統(tǒng)N-CH2-N)，6.42s(1H，NH)，6.79-6.86m(3H，苯基)和7.17t(1H，苯基)和7.25-7.30m(4H，苯基)和7.51d(2H，苯基)；MIR1706cm-1(C＝O)；MS(ISP)390.4MH+。
絕對立體化學(xué)的說明向24mg(順式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例2)的甲醇溶液中加入14mg 1R-(-)-樟腦磺酸，溶液于環(huán)境溫度攪拌10分鐘。將所得鹽的漿狀液蒸發(fā)，殘余物從乙酸乙酯中結(jié)晶。對1R-(-)-樟腦磺酸鹽進(jìn)行單晶X-射線結(jié)構(gòu)分析，確定環(huán)己烷環(huán)的絕對構(gòu)型為1S和2S。
實(shí)施例3(1R，2R)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮分離出的第二個(gè)峰(參見實(shí)施例2)是(1R，2R)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(＞95％純度)，它表現(xiàn)出與實(shí)施例2等同的NMR、MIR和MS。
實(shí)施例4(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)庚基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮將300mg(1.6mmol)外消旋-2-苯基環(huán)庚酮、387mg(1.7mmol)1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-4-酮和544mg(1.9mmol)四異丙醇鈦(IV)的混合物在微波輻射下于200℃加熱20分鐘。反應(yīng)混合物倒入1N NaOH和二氯甲烷中。將該漿狀液經(jīng)硅膠塞(5g)過濾，硅膠塞用二氯甲烷小心洗滌。所合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物溶于2ml EtOH中，加入38mg(3.7mmol)NaBH4，混合物于環(huán)境溫度攪拌20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液淬滅，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品(124mg)經(jīng)硅膠快速色譜法用己烷/AcOEt梯度純化。將純的級分進(jìn)行重結(jié)晶，得到17mg(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)庚基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色結(jié)晶MS(ISP)404.5MH+。
實(shí)施例5(外消旋，順式)-2-異丙基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮將200mg(0.389mmol)外消旋-8-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-2-異丙基-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮在2ml THF/MeOH 1∶1中的溶液用1ml水和196mg(4.67mmol)LiOH·H2O處理?；旌衔餃?zé)嶂?0℃，攪拌5小時(shí)。將混合物用二氯甲烷和1N NaOH稀釋，分離有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物為外消旋-2-異丙基-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮粗品，將其用于下一步驟。
將100mg(0.366mmol)外消旋-2-異丙基-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮粗品在1ml乙醇中的溶液用81mg(0.466mmol)2-苯基-環(huán)己酮和133mg(0.468mmol)四異丙醇鈦處理。反應(yīng)混合物于60℃攪拌3小時(shí)，冷卻至40℃，攪拌14小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，加入37mg(0.589mmol)氰基硼氫化鈉，并將混合物于50℃溫?zé)?小時(shí)，然后于環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入硅膠(1g)，將溶劑蒸發(fā)至干。將所得淺橙色粉末上色譜柱，用含有5-30％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫。收集級分，蒸發(fā)，將殘余物溶于二氯甲烷中，用1N NaOH洗滌兩次。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)58mg(外消旋，順式)-2-異丙基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為灰白色固體MS(ISP)432.4MH+。
實(shí)施例6(外消旋，順式)-2-芐基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮類似于實(shí)施例5，以2-芐基-8-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮為原料，制備標(biāo)題化合物。獲得(外消旋，順式)-2-芐基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為灰白色固體MS(ISP)480.5MH+。
實(shí)施例7(外消旋，順式)-1，2-二苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮類似于實(shí)施例5，以8-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-1，2-二苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮為原料，制備標(biāo)題化合物。獲得(外消旋，順式)-1，2-二苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為灰白色固體MS(ISP)466.6MH+。
方法A的變通方法A1實(shí)施例8(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-對甲苯基環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮合成下述實(shí)施例中所述的化合物所需的2-芳基-環(huán)己酮如下制備由環(huán)己烯氧化物和芳基-鹵化鎂或芳基-鋰試劑兩者之一反應(yīng)，得到2-芳基-環(huán)己醇。后者用Dess-Martin試劑氧化為所需的2-芳基-環(huán)己酮。
外消旋-2-對甲苯基環(huán)己醇 將對甲苯基溴化鎂(由17.1g(100mmol)對甲苯基溴和2.43g(100mmol)鎂制備)在100ml絕對四氫呋喃中的溶液冷卻至-20℃，加入1g CuBr-二甲硫醚復(fù)合物，將混合物于-20℃攪拌10分鐘。向此中滴加10ml(9.80g，100mmol)環(huán)己烯氧化物在10ml絕對四氫呋喃中的溶液，并將反應(yīng)物溫?zé)嶂?℃，此時(shí)放熱反應(yīng)開始進(jìn)行。冷卻維持溫度低于25℃。將反應(yīng)混合物于0至5℃另外攪拌2小時(shí)，然后用飽和氯化銨水溶液淬滅，用叔丁基甲基醚萃取。有機(jī)萃取液用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物(18.25g淺黃色結(jié)晶)從正己烷中重結(jié)晶9.91g外消旋-2-對甲苯基環(huán)己醇，為無色結(jié)晶m.p.72.5-73℃，MS(EI)190.1M+。
外消旋-2-對甲苯基環(huán)己酮 向3.00g(15.8mmol)外消旋-2-對甲苯基環(huán)己醇在60ml二氯甲烷中的溶液中滴加51.84g(18.3mmol)Dess-Martin過碘烷[1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-苯并碘雜氧雜環(huán)戊二烯-3-(1H)-酮]在二氯甲烷中的15％溶液，然后在30分鐘內(nèi)滴加300μl水在300ml二氯甲烷中的溶液。將所得溶液于環(huán)境溫度另外攪拌30分鐘。然后用350ml叔丁基甲基醚稀釋反應(yīng)混合物，蒸發(fā)至初始體積的1/4。將殘余物用800ml叔丁基甲基醚稀釋，用總共600ml的飽和NaHCO3溶液和10％Na2S2O3溶液的1∶1混合物洗滌和用鹽水洗滌。所合并的水相萃取液用叔丁基甲基醚再次萃取。所合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物用二氯甲烷作為洗脫劑經(jīng)硅膠快速色譜法純化2.39g外消旋-2-對甲苯基環(huán)己酮，為無色粉末MS(ISP)189.3MH+。
(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-對甲苯基環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮向350mg(18.6mmol)外消旋-2-對甲苯基環(huán)己酮和452mg(19.5mmol)1-苯基-1，2，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-4-酮在10ml EtOH中的溶液中滴加634mg(0.66ml，22.3mmol)四異丙醇鈦(IV)，將混合物回流加熱7小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，分批加入165mg NaBH4，于環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)。經(jīng)Dicalite塞過濾漿狀液，塞子用EtOH小心洗滌，蒸發(fā)濾液，殘余物加入二氯甲烷和1N NaOH中，攪拌20分鐘。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。所得粗品用二氯甲烷/甲醇/濃氨水140∶10∶1作為洗脫劑經(jīng)硅膠快速色譜法純化。將純的級分從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到110mg(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-對甲苯基環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體m.p.174-176℃，MS(ISP)404.5MH+。
類似于實(shí)施例8，由給定原料制備下文實(shí)施例9-39的螺哌啶，其中原料可自商業(yè)途徑獲得、如文獻(xiàn)所述或者類似于合成外消旋-2-對甲苯基環(huán)己酮的方法來制備。
實(shí)施例9(外消旋，順式)-8-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己醇 無色結(jié)晶MS(EI)206.1M+。
外消旋-2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮 無色粉末MS(EI)204.1M+。
(外消旋，順式)-8-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮制得黃色油，MS(ISP)420.3MH+。
實(shí)施例10(外消旋，順式)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮外消旋-2-(4-氟-苯基)-環(huán)己醇
無色結(jié)晶MS(EI)194.2M+。
外消旋-2-(4-氟-苯基)-環(huán)己酮 無色粉末MS(EI)192.2M+。
(外消旋，順式)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-2-(4-氟-苯基)-環(huán)己酮制得無色結(jié)晶，m.p.198-200℃，MS(ISP)408.4MH+。
實(shí)施例11(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮外消旋-2-(4-氯-苯基)-環(huán)己醇 無色固體m.p.84-86℃，MS(EI)210.2M+。
外消旋-2-(4-氯-苯基)-環(huán)己酮
無色固體m.p.78-79℃，MS(EI)208.0M+。
(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-2-(4-氯-苯基)-環(huán)己酮制得無色結(jié)晶，m.p.204-206℃，MS(ISP)424.4MH+。
實(shí)施例12(外消旋，順式)-8-[2-(3-氯-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮外消旋-2-(3-氯-苯基)-環(huán)己醇 無色固體m.p.47-49℃，MS(EI)210.1M+。
外消旋-2-(3-氯-苯基)-環(huán)己酮 無色油MS(EI)208.0M+。
(外消旋，順式)-8-[2-(3-氯-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(3-氯-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-2-(3-氯-苯基)-環(huán)己酮制得無色結(jié)晶，m.p.210-212℃，MS(ISP)424.4MH+。
實(shí)施例13(外消旋，順式)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮外消旋-2-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)己醇 無色結(jié)晶m.p.81-82.5℃，MS(EI)244.0M+。
外消旋-2-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)己酮 無色結(jié)晶m.p.47-49℃，MS(EI)242.0M+。
(外消旋，順式)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-2-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)己酮制得無色結(jié)晶，m.p.198-200℃，MS(ISP)458.4MH+。
實(shí)施例14(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮外消旋-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己醇 無色固體m.p.73-74℃，MS(EI)278.0M+。
外消旋-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮
淺黃色油MS(EI)276.0M+。
(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮制得無色結(jié)晶，MS(ISP)492.2MH+。
實(shí)施例15(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-鄰甲苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮外消旋-2-鄰甲苯基-環(huán)己酮 (外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-鄰甲苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-鄰甲苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-2-鄰甲苯基-環(huán)己酮制得淺黃色結(jié)晶，MS(ISP)404.4MH+。
實(shí)施例16(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-吡啶-2-基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮2-吡啶-2-基-環(huán)己酮
(外消旋，順式)1-苯基-8-(2-吡啶-2-基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-吡啶-2-基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由2-吡啶-2-基-環(huán)己酮制得灰白色固體，MS(ISP)391.2MH+。
實(shí)施例17(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 a)-1-芐基-4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈將120g(634mmol)1-芐基-4-哌啶酮、77.5g(697mmol)4-氟苯胺和62.9g(634mmol)三甲基甲硅烷基氰化物在400ml乙酸中的混合物于環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入500g冰中，加入5N NaOH調(diào)節(jié)pH為9，水性混合物用二氯甲烷萃取。所合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。晶狀殘余物從Et2O中重結(jié)晶152g 1-芐基-4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈，為無色結(jié)晶MS(ISP)310.1MH+。
b)1-芐基-4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲酸酰胺于0℃向500ml 90％硫酸中緩慢加入152g(493mmol)1-芐基-4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈。將混合物于環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)，然后冷卻至0℃，用200ml水稀釋，加入5N NaOH調(diào)節(jié)pH為9，水性混合物用二氯甲烷萃取。所合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)155g 1-芐基-4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲酸酰胺，為淺褐色結(jié)晶MS(ISP)328.3MH+。
c)8-芐基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮將155g(473mmol)1-芐基-4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲酸酰胺在200ml原甲酸三乙酯和100ml乙酸中的溶液在密封反應(yīng)器中于150℃用微波照射10分鐘，然后于200℃另外照射10分鐘。反應(yīng)混合物用水稀釋，用濃氨水調(diào)節(jié)為堿性，并用二氯甲烷萃取。所合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物從Et2O中結(jié)晶85g 8-芐基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮為淺褐色結(jié)晶。
d)1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮向81g 8-芐基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮在960ml甲醇和24ml乙酸中的溶液中加入21.2g 10％披鈀炭，在氫氣氛中于環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物并濃縮，用100ml水稀釋，用飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)為堿性，用二氯甲烷萃取。所合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物(23g粗品)從AcOEt中結(jié)晶6.6g 1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色結(jié)晶MS(ISP)250.2MH+。
(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(4-氯-苯基)-環(huán)己酮制得無色膠狀，MS(ISP)442.4MH+。
實(shí)施例18(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例17d)和外消旋-2-(苯基)-環(huán)己酮制得無色固體，MS(ISP)406.3[M-H]+。
實(shí)施例19(外消旋，順式)-1-(4-氯-苯基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮a)1-(4-氯-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮
向1.5g(2.97mmol)8-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-1-(4-氯-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮在4.5ml THF、4.5ml水和4.5ml甲醇中的混合物中加入0.85g(35.6mmol)粉末化LiOH。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌48小時(shí)。真空除去溶劑。殘余物在水中攪拌。過濾所得固體并用水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(0.55g)，為無色固體；MS(ISP)266.1MH+。
b)(外消旋，順式)-1-(4-氯-苯基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-(4-氯-苯基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(4-氯-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(苯基)-環(huán)己酮制得無色固體，MS(ISP)424.4MH+。
實(shí)施例20(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1-對甲苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1-對甲苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-對甲苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(EP921125)和外消旋-2-(苯基)-環(huán)己酮制得無色固體，MS(ISP)404.5MH+。
實(shí)施例21(外消旋，順式)-1-(4-甲氧基-苯基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮a)1-(4-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 類似于合成1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮的方法，由1-芐基-4-哌啶酮和4-甲氧基-苯基胺制備該化合物。得到1-(4-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體MS(ISP)262.1MH+。
b)(外消旋，順式)-1-(4-甲氧基-苯基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-(4-甲氧基-苯基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-(4-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(苯基)-環(huán)己酮制得無色固體，MS(ISP)420.4MH+。
實(shí)施例22(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-(2-對甲苯基環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-(2-對甲苯基環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-對甲苯基環(huán)己酮制得無色結(jié)晶，MS(ISP)422.5MH+。
實(shí)施例23(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮制得無色膠狀，MS(ISP)438.5MH+、455.6(M+NH4)+。
實(shí)施例24(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(4-氟-苯基)-環(huán)己酮制得無色粉末，MS(ISP)426.3MH+。
實(shí)施例25(外消旋，順式)-8-[2-(3，5-二甲基-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮外消旋-2-(3，5-二甲基-苯基)-環(huán)己醇
無色結(jié)晶m.p.51-51.5℃，MS(EI)204.2M+。
外消旋-2-(3，5-二甲基-苯基)-環(huán)己酮 灰白色結(jié)晶m.p.55-56.5℃，GC/LC-MS(EI)202M+。
(外消旋，順式)-8-[2-(3，5-二甲基-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(3，5-二甲基-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(3，5-二甲基-苯基)-環(huán)己酮制得無色粉末，MS(ISP)436.5MH+。
實(shí)施例26(外消旋，順式)-8-[2-(3，5-二氟-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮外消旋-2-(3，5-二氟-苯基)-環(huán)己醇 無色結(jié)晶m.p.80-82℃，MS(EI)212.1M+。
外消旋-2-(3，5-二氟-苯基)-環(huán)己酮 無色結(jié)晶m.p.61.5-62.5℃，MS(EI)210.1M+。
(外消旋，順式)-8-[2-(3，5-二氟-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(3，5-二氟-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(3，5-二氟-苯基)-環(huán)己酮制得無色結(jié)晶，MS(ISP)444.9MH+。
實(shí)施例27(外消旋，順式)-8-[2-(2，4-二氯-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮外消旋-2-(2，4-二氯-苯基)-環(huán)己醇 無色結(jié)晶m.p.72-72.5℃，MS(EI)244.1M+。
外消旋-2-(2，4-二氯-苯基)-環(huán)己酮 無色粉末m.p.94.7-95.5℃，MS(EI)242.1M+。
(外消旋，順式)-8-[2-(2，4-二氯-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(2，4-二氯-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(2，4-二氯-苯基)-環(huán)己酮制得無色粉末，MS(ISP)476.2MH+。
實(shí)施例28(外消旋，順式)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮外消旋-2-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)己醇
無色結(jié)晶m.p.81-82.5℃，MS(EI)244.0M+。
外消旋-2-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)己酮 無色結(jié)晶m.p.47-49℃，MS(EI)242.0M+。
(外消旋，順式)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)己酮制得無色粉末，MS(ISP)476.2MH+。
實(shí)施例29(外消旋，順式)-8-[2-(3，5-二氯-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-環(huán)己醇 無色結(jié)晶m.p.90-90.3℃，MS(EI)244.1M+。
外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-環(huán)己酮 無色結(jié)晶m.p.76-77℃，MS(EI)242.1M+。
(外消旋，順式)-8-[2-(3，5-二氯-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(3，5-二氯-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-環(huán)己酮制得無色粉末，MS(ISP)476.2MH+。
實(shí)施例30(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮外消旋-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-環(huán)己醇 在氮?dú)庵袑?.00g(32.9mmol)3-氟-5-三氟甲基-溴苯在40ml Et2O中的攪拌溶液冷卻至-78℃，滴加20.56ml(32.9mmol)1.6M丁基鋰的己烷溶液。反應(yīng)強(qiáng)烈放熱，使溫度低于-70℃。過30分鐘后，于-78℃加入2.66ml(2.58g，26.3mmol)環(huán)己烯氧化物，然后加入3.75ml(4.2g，29.6mmol)三氟化硼合二乙醚(BTDE)。后者必須逐滴加入以保持溫度低于-70℃。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌2小時(shí)，然后用40ml飽和KHSO4水溶液淬滅，溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，用叔丁基甲基醚萃取。所合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品(7.53g淺黃色結(jié)晶)從正庚烷中重結(jié)晶純化4.90g外消旋-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-環(huán)己醇，為無色結(jié)晶m.p.76.5-77.4℃，MS(EI)262.1M+。
外消旋-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮 如外消旋-2-對甲苯基環(huán)己酮中所述，用Dess-Martin過碘烷進(jìn)行氧化，得到外消旋-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮，為淺黃色結(jié)晶m.p.56.5-58.5℃，MS(EI)260.1M+。
(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮制得無色粉末，MS(ISP)495.0MH+。
實(shí)施例31(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)己基]-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 類似于合成1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮中所述的方法，由1-芐基-4-哌啶酮和丙胺制備該化合物。得到1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色粉末MS(ISP)198.1MH+。
(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)己基]-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)己基]-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(4-氯-苯基)-環(huán)己酮制得無色粉末，MS(ISP)390.3MH+。
實(shí)施例32(外消旋，順式)-8-[2-(3-氯-苯基)-環(huán)己基]-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(3-氯-苯基)-環(huán)己基]-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(3-氯-苯基)-環(huán)己酮制得無色粉末，MS(ISP)390.3MH+。
實(shí)施例33(外消旋，順式)-1-丙基-8-(2-對甲苯基環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-丙基-8-(2-對甲苯基環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-對甲苯基環(huán)己酮制得無色粉末，MS(ISP)370.3MH+。
實(shí)施例34(外消旋，順式)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(4-氟-苯基)-環(huán)己酮制得無色粉末，MS(ISP)374.4MH+。
實(shí)施例35(外消旋，順式)-8-[2-(3，5-二甲基-苯基)-環(huán)己基]-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(3，5-二甲基-苯基)-環(huán)己基]-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(3，5-二甲基-苯基)-環(huán)己酮制得無色粉末，MS(ISP)384.5MH+。
實(shí)施例36(外消旋，順式)-8-[2-(3，5-二氟-苯基)-環(huán)己基]-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(3，5-二氟-苯基)-環(huán)己基]-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(3，5-二氟-苯基)-環(huán)己酮制得無色膠狀，MS(ISP)393.0MH+。
實(shí)施例37(外消旋，順式)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)己基]-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)己基]-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)己酮制得無色粉末，MS(ISP)424.5MH+。
實(shí)施例38(外消旋，順式)-8-[2-(3，5-二氯-苯基)-環(huán)己基]-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮
(外消旋，順式)-8-[2-(3，5-二氯-苯基)-環(huán)己基]-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-環(huán)己酮制得無色粉末，MS(ISP)424.3MH+。
實(shí)施例39(外消旋，順式)-8-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮外消旋-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-環(huán)己醇 淺黃色粘稠的油MS(EI)312.1M+。
外消旋-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮 無色結(jié)晶m.p.48-50℃，MS(EI)310.1M+。
(外消旋，順式)-8-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮制得無色粉末，MS(ISN)490.4(M-H)-；MS(ISP)493.1MH+。
方法B實(shí)施例40(外消旋，順式)-1-乙基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮的制備a)(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4，5]癸烷
向46.0g 2-苯基-環(huán)己酮(264mmol)和31.5g(220mmol)1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4，5]癸烷在380ml甲苯中的溶液中加入4.18g(22mmol)pTsOH·H2O，將混合物在配有Dean-Stark trap的裝置中回流加熱24小時(shí)。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將所得烯胺粗品溶于900ml 1，2-二氯乙烷和8ml乙酸中。向該溶液中分批加入69.0g(308mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。總共反應(yīng)2.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用250ml 2N NaOH處理，用二氯甲烷萃取。所合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經(jīng)硅膠塞(10∶1)用正庚烷/AcOEt 10∶1、然后用正庚烷/AcOEt 9∶1、最后用AcOEt作為洗脫劑純化，得到44.85g(68％)(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4，5]癸烷，為黃色油。MS(ISP)302.4MH+。
b)(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮 將44.85g(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4，5]癸烷在100ml甲醇和445ml 6N HCl中的溶液回流加熱16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用固體Na2CO3調(diào)節(jié)為堿性，用二氯甲烷萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經(jīng)硅膠快速色譜法用正庚烷作為洗脫劑純化28.85g(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮，為粘性黃色油MS(ISP)258.3MH+。
c)(外消旋，順式)-4-乙基氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸酰胺 向在2ml EtOH中的300mg(1.17mmol)(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和溶于0.126ml(1.58mmol)70％三乙胺水溶液中的106mg(1.29mmol)乙胺鹽酸鹽的溶液中分批加入84mg(1.29mmol)KCN，將混懸液于環(huán)境溫度攪拌2.75天。反應(yīng)混合物用25％氨水稀釋，用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。將所得0.38g(外消旋，順式)-4-乙基氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲腈(黃色油)溶于2.6ml90％H2SO4中，于環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)。然后將混合物倒入冰冷的25％氨水中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經(jīng)硅膠快速色譜法用2∶1AcOEt/MeOH純化0.16(外消旋，順式)-4-乙基氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸酰胺，為淺黃色油MS(ISP)330.4MH+。
d)(外消旋，順式)-1-乙基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮 將0.16g(4.9mmol)4-乙基氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸酰胺、5.5ml(15mmol)原甲酸三乙酯和0.5ml乙酸在8.5ml甲苯中的溶液回流加熱20小時(shí)。將混合物于環(huán)境溫度用20ml水稀釋，用25％氨水調(diào)節(jié)為堿性，用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經(jīng)采用反相柱和H2O/MeCN梯度的制備型HPLC純化90mg(外消旋，順式)-1-乙基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，為淺黃色油，將其從Et2O中結(jié)晶(ISP)340.4MH+。
該環(huán)化步驟d)還可如實(shí)施例58-63所述在微波輻射下進(jìn)行。
e)(外消旋，順式)-1-乙基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮向90mg(0.265mmol)(外消旋，順式)-1-乙基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮在10ml甲醇中的溶液中分批加入16mg(0.398mmol)NaBH4，將混合物于環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)，然后于60℃另外攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)混合物，將殘余物加入20ml二氯甲烷和20ml 12％氨水中。將漿狀液于環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)，分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷小心萃取。所合并的萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)81.3mg(外消旋，順式)-1-乙基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色結(jié)晶(ISP)342.4MH+。
實(shí)施例41(外消旋，順式)-1-異丙基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-4-異丙基氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸酰胺 向230mg(0.89mmol)(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮在2ml EtOH中的溶液中加入94mg(0.98mmol)異丙胺鹽酸鹽，將混合物于環(huán)境溫度攪拌至獲得溶液(5分鐘)。然后加入1ml水和64mg(0.98mmol)KCN，將混懸液于環(huán)境溫度攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入冰冷的水中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。將所得245mg(外消旋，順式)-4-異丙基氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲腈(黃色油)溶于1.5ml 90％H2SO4中，于環(huán)境溫度攪拌20小時(shí)。然后將混合物倒入冰冷的25％氨水中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品用3∶1AcOEt/MeOH作為洗脫劑經(jīng)硅膠快速色譜法純化142mg(外消旋，順式)-4-異丙基氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸酰胺，為淺黃色油MS(ISP)344.6MH+。
(外消旋，順式)-1-異丙基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮合成的最后兩步(環(huán)閉合和亞胺還原)類似于實(shí)施例40d)和40e)進(jìn)行，得到(外消旋，順式)-1-異丙基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體m.p.132-134℃，MS(ISP)356.4MH+。
類似于實(shí)施例41，由給定原料制備下文實(shí)施例42-46的螺哌啶，其中原料可自商業(yè)途徑獲得或如文獻(xiàn)所述。
實(shí)施例42(外消旋，順式)-1-環(huán)己基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 (外消旋，順式)-1-環(huán)己基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和環(huán)己胺鹽酸鹽基制備
無色固體，m.p.183-185℃，MS(ISP)396.5MH+。
實(shí)施例43(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 (外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和2，2，2-三氟丙胺鹽酸鹽制備無色固體，m.p.154-156℃，MS(ISP)410.3MH+。
實(shí)施例44(外消旋，順式)-1-(2-甲氧基-乙基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-(2-甲氧基-乙基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和2-甲氧基乙胺鹽酸鹽制備無色膠狀，MS(ISP)372.4MH+。
實(shí)施例45(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和1-(2-氨基乙基)-哌啶鹽酸鹽制備無色膠狀，MS(ISP)425.5MH+，442.5(M+NH4)+。
實(shí)施例46(外消旋，順式)-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和1-(2-氨基乙基)-嗎啉鹽酸鹽制備無色結(jié)晶，MS(ISP)427.6MH+。
實(shí)施例47(外消旋，順式)-1-芐基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮
a)(外消旋，順式)-4-芐基氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲腈 于環(huán)境溫度，向232mg(0.90mmol)(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮在4ml乙酸中的攪拌溶液中加入0.270mg(276ml，2.52mmol)芐胺。將混合物冷卻至0℃，然后加入168mg(2.58mmol)KCN在0.7ml水中的溶液，將溶液于環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰冷的水中，加入濃氨水調(diào)節(jié)為堿性，用AcOEt萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法用正己烷/AcOEt 5∶1作為洗脫劑純化270mg(外消旋，順式)-4-芐基氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲腈，為黃色油，MS(ISP)374.5MH+。
b)(外消旋，順式)-4-芐基氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸酰胺 將255mg(6083mmol)(外消旋，順式)-4-芐基氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲腈在1.7ml 90％H2SO4中的溶液于環(huán)境溫度攪拌20小時(shí)。然后將混合物倒入冰冷的12％氨水中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經(jīng)硅膠快速色譜法用AcOEt/MeOH 2∶1作為洗脫劑純化176mg(外消旋，順式)-4-芐基氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸酰胺，為灰白色無定形固體MS(ISP)392.4MH+。
c)(外消旋，順式)-1-芐基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 合成的最后兩步(環(huán)閉合和亞胺還原)類似于實(shí)施例40d)和40e)進(jìn)行，得到(外消旋，順式)-1-芐基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體m.p.185℃，MS(ISP)404.6MH+。
類似于實(shí)施例47，由給定原料制備下文實(shí)施例48-57的螺哌啶，其中原料可自商業(yè)途徑獲得或如文獻(xiàn)所述。
實(shí)施例48(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和丙胺制備無色固體，MS(ISP)356.3MH+。
實(shí)施例49(外消旋，順式)-1-環(huán)丙基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-環(huán)丙基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和環(huán)丙胺制備無色油，MS(ISP)354.3MH+。
實(shí)施例50(外消旋，順式)-1-丁基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-丁基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和丁胺制備無色固體，MS(ISP)370.3MH+。
實(shí)施例51(外消旋，順式)-1-異丁基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-異丁基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和異丁胺制備無色膠狀，MS(ISP)370.3MH+。
實(shí)施例52(外消旋，順式)-1-環(huán)丁基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-環(huán)丁基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和環(huán)丁胺制備無色膠狀，MS(ISP)368.2MH+。
實(shí)施例53(外消旋，順式)-1-戊基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-戊基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和戊胺制得無色膠狀，MS(ISP)384.3MH+。
實(shí)施例54(外消旋，順式)-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和異戊胺制得無色膠狀，MS(ISP)384.3MH+。
實(shí)施例55(外消旋，順式)-1-環(huán)戊基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-環(huán)戊基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和環(huán)戊胺制得無色泡沫，MS(ISP)382.3MH+。
實(shí)施例56(外消旋，順式)-1-環(huán)己基甲基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-環(huán)己基甲基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和環(huán)己基甲胺制得無色固體，MS(ISP)410.4MH+。
實(shí)施例57(外消旋，順式)-1-苯乙基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-苯乙基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和苯乙胺制得無色固體，MS(ISP)418.4MH+。
實(shí)施例58(外消旋，順式)-1-(2-環(huán)己基-乙基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮在該實(shí)施例合成的倒數(shù)第二步，采用微波輻射作為熱源將(外消旋，順式)-4-環(huán)己基-乙基氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸酰胺[類似于實(shí)施例40c]由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和環(huán)己基乙胺制備]在原甲酸三乙酯/乙酸95∶5混合物中的溶液在密閉試管中于120℃用微波輻射20分鐘。然后用濃氨水將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)為堿性，用二氯甲烷萃取，所合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。(外消旋，順式)-1-(2-環(huán)己基-乙基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮粗品直接用于下一步驟，即，如實(shí)施例40e)中所述的用NaBH4進(jìn)行的還原。
(外消旋，順式)-1-(2-環(huán)己基-乙基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和環(huán)己基乙胺鹽酸鹽制備無色固體，MS(ISP)424.5MH+。
類似于實(shí)施例58，由給定原料制備下文實(shí)施例59-64的螺哌啶，其中原料可自商業(yè)途徑獲得或如文獻(xiàn)所述。
實(shí)施例59(外消旋，順式)-1-(3，4-二氯-苯基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-(3，4-二氯-苯基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和3，4-二氯苯胺制得無色粉末，MS(ISP)458.4MH+。
實(shí)施例60(外消旋，順式)-1-己基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-1-己基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和1-己胺鹽酸鹽制備無色粉末，MS(ISP)398.5MH+。
實(shí)施例61(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和4-三氟甲基苯胺制得無色粉末，MS(ISP)458.5MH+。
實(shí)施例62
(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和3，3，3-三氟乙胺鹽酸鹽制備無色油，MS(ISP)396.3MH+。
實(shí)施例63(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1-(2-硫嗎啉-4-基-乙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1-(2-硫嗎啉-4-基-乙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和1-(2-氨基乙基)硫嗎啉鹽酸鹽制備無色固體，MS(ISP)443.4MH+。
實(shí)施例64(外消旋，順式)-2-甲基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮a)(外消旋，順式)-4-苯基氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸酰胺 向2.00g(7.78mmol)(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮(實(shí)施例40b)在30ml乙酸中的溶液中加入2.03g(21.8mmol)苯胺，于0℃緩慢加入1.42g(21.8mmol)氰化鉀在5ml水中的溶液?；旌衔镉诃h(huán)境溫度攪拌60小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入75ml水中，用二氯甲烷萃取。所合并的萃取液用半飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)2.90g(外消旋，順式)-4-苯基氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲腈，為黃色油。將后者溶于20ml 90％H2SO4中，于環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入50ml冰冷的水中，用濃NaOH調(diào)節(jié)溶液為堿性，用二氯甲烷萃取。所合并的萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經(jīng)硅膠快速色譜法用AcOEt/MeOH梯度純化0.862g(外消旋，順式)-4-苯基氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸酰胺，為無色固體MS(ISP)378.3MH+。
b)(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮 將85mg(2.25mmol)(外消旋，順式)-4-氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸酰胺、1.2ml原甲酸三乙酯和0.24ml AcOH在4ml甲苯中的溶液回流加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰冷的水中，加入濃氨水調(diào)節(jié)為堿性，用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經(jīng)硅膠快速色譜法用AcOEt作為洗脫劑純化119mg(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，為淺黃色油，將其從戊烷中結(jié)晶，得到灰白色粉末MS(ISP)388.3MH+。
c)(外消旋，順式)-2-甲基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮將100mg(0.258mmol)(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮在10ml THF中的溶液冷卻至-78℃，滴加0.300ml 3M甲基氯化鎂的THF溶液。將混合物于-78℃攪拌30分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。加入0℃的NH4OH(25％)使反應(yīng)物淬滅，然后將混合物用二氯甲烷萃取三次。所合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速色譜法用AcOEt/MeOH梯度作為洗脫劑純化獲得67mg 2-甲基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色泡沫狀固體MS(ISP)404.6MH+。
實(shí)施例65(外消旋，順式)-2-乙基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮將100mg(0.258mmol)(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮(實(shí)施例64a))在10ml THF中的溶液冷卻至-78℃，滴加0.800ml 1M乙基溴化鎂溶液。將混合物于-78℃攪拌30分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。加入0℃的NH4OH(25％)使反應(yīng)物淬滅，混合物用二氯甲烷萃取三次。所合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速色譜法用AcOEt/MeOH梯度作為洗脫劑純化獲得52mg(外消旋，順式)-2-乙基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為灰白色泡沫狀固體MS(ISP)418.6MH+。
實(shí)施例66(外消旋，順式)-2，2-二甲基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮將90mg(0.238mmol)(外消旋，順式)-4-苯基氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸酰胺(實(shí)施例64a)在1ml甲苯中的混懸液用1.7g(23.6mmol)2-甲氧基丙烯處理。于環(huán)境溫度分批加入220mg(1.16mmol)pTsOH·H2O，每批約50mg。發(fā)生放熱反應(yīng)。最后加入完成后，將反應(yīng)混合物用1N NaOH處理，用二氯甲烷萃取數(shù)次。所合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)為黃色油，將其經(jīng)快速色譜法用二氯甲烷/甲醇梯度作為洗脫劑純化。所收集的級分用甲苯/二異丙胺9∶1重新過柱，得到28mg(外消旋，順式)-2，2-二甲基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色泡沫狀固體MS(ISP)418.4MH+。
方法B1實(shí)施例67(外消旋，順式)-1-環(huán)丙基甲基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮的制備a)(外消旋，順式)-4-氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸酰胺 向1.29g(5.0mmol)(外消旋，順式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮在11mlEtOH中的溶液中加入0.295g(5.5mmol)氯化銨，將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后加入0.359g KCN(5.5mmol)，并將混合物于環(huán)境溫度攪拌20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用10ml水稀釋，用二氯甲烷萃取，所合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。將殘余物1.45g(外消旋，順式)-4-氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲腈溶于15ml 90％H2SO4中，于環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。然后將混合物倒入冰冷的水中，加入45ml濃氨水調(diào)節(jié)為堿性，用AcOEt萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經(jīng)硅膠快速色譜法用二氯甲烷/甲醇梯度純化。所純化的產(chǎn)品于環(huán)境溫度結(jié)晶，在Et2O中研制，過濾并干燥1.04g(外消旋，順式)-4-氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸酰胺，為灰白色結(jié)晶MS(ISP)302.3MH+。
b)(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 將220mg(0.73mmol)(外消旋，順式)-4-氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸酰胺在1.2ml原甲酸三乙酯和0.05ml AcOH中的混懸液通過微波輻射于120℃加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物((外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，為淺褐色油)溶于5ml甲醇中。向該溶液中分批加入206mg(5.44mmol)NaBH4，于環(huán)境溫度攪拌1.5小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑，將殘余物在二氯甲烷和稀氨水(1∶1H2O/濃氨水)之間分配，有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經(jīng)硅膠快速色譜法用AcOEt/MeOH梯度純化170mg(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色結(jié)晶m.p.126-128℃(來自戊烷/Et2O 5∶1)，MS(ISP)314.1MH+。
c)(外消旋，順式)-1-環(huán)丙基甲基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮向37mg(0.12mmol)(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮在2ml EtOH中的溶液中加入0.013ml(12.4mg，0.18mmol)環(huán)丙烷甲醛和0.059ml(57mg，0.23mmol)四異丙醇鈦(IV)。將攪拌混合物于60℃加熱5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至40℃，加入15mg(0.24mmol)NaCNBH3，混合物在此溫度另外保持1小時(shí)。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度放置過夜后，蒸發(fā)，殘余物加入10ml二氯甲烷和5ml 1N NaOH中，于環(huán)境溫度攪拌10分鐘。經(jīng)Dicalite墊過濾漿狀液，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。所得黃色油(47mg)經(jīng)硅膠快速色譜法用AcOEt/MeOH 9∶1作為洗脫劑純化回收19.1mg原料和4.7mg(外消旋，順式)-1-環(huán)丙基甲基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色油MS(ISP)368.4MH+。
方法C實(shí)施例68(外消旋，反式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮的制備(外消旋，反式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮 向500mg(2.85mmol)(外消旋，反式)-2-苯基-環(huán)己胺和40mg(0.29mmol)碳酸鉀在5ml EtOH中的溶液中滴加1.15g(4.27mmol)1-乙基-1-甲基-4-氧代-哌啶碘化物在2ml水中的溶液，混合物回流加熱45分鐘。然后加入水，冷卻至環(huán)境溫度，用AcOEt萃取。所合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。所得粗品經(jīng)硅膠快速色譜法用己烷/AcOEt5∶1洗脫純化540mg(外消旋，反式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮，為黃色油MS(ISP)258.3MH+。
(外消旋，反式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮以(外消旋，反式)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮和苯胺為原料，按照類似于(外消旋，順式)-1-乙基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮中給出的反應(yīng)順序，經(jīng)中間體(外消旋，反式)-4-苯基氨基-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲腈(MS(ISP)360.4MH+)和(外消旋，反式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮(MS(ISP)388.4MH+)，得到(外消旋，反式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體m.p.254-256℃，MS(ISP)390.4MH+。
方法D實(shí)施例69(外消旋，順式)-3-甲基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮向100mg(0.26mmol)(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例1)在5ml DMF中的溶液中加入10mg(0.42mmol)氫化鈉，將混合物在氬氣中于環(huán)境溫度攪拌30分鐘。然后將60mg(0.43mmol)甲基碘加入淺黃色溶液中，于環(huán)境溫度另外攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)所得反應(yīng)混合物，溶于水中，用AcOEt萃取。所合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。粗品(160mg黃色油)用二氯甲烷/甲醇95∶5至90∶10的梯度作為洗脫劑經(jīng)硅膠快速色譜法純化27.1mg(外消旋，順式)-3-甲基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色結(jié)晶MS(ISP)404.6MH+。
類似于實(shí)施例69，由(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例1)和相應(yīng)的烷基鹵制備下文實(shí)施例70-72的螺哌啶。
實(shí)施例70(外消旋，順式)-3-乙基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-3-乙基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮通過用乙基碘烷基化來制備無色固體MS(ISP)418.4MH+。
實(shí)施例71(外消旋，順式)-3-異丙基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-3-異丙基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮通過用異丙基碘烷基化來制備無色固體MS(ISP)432.6MH+。
實(shí)施例72(外消旋，順式)-3-芐基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，順式)-3-芐基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮通過用芐基溴烷基化來制得灰白色固體MS(ISP)480.5MH+。
方法E實(shí)施例73(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮a)8-芐基-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 向100mg(0.408mmol)8-芐基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸烷-4-酮(m.p.164-166℃)和0.062ml(49.2mg，0.571mmol)異戊醛在3ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中加入130mg(0.611mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，將混合物于環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)。然后用10ml飽和NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)128mg8-芐基-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色結(jié)晶m.p.139-140℃，MS(ISP)316.4MH+。
b)1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 將130mg(0.412mmol)8-芐基-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮在2ml甲醇中的溶液在30mg 10％Pd/C存在下于環(huán)境溫度用氫氣去芐基化過夜。然后經(jīng)硅膠墊過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液70mg 1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體m.p.103-105℃，MS(ISP)226.3MH+。
c)(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮
向225mg(1.0mmol)1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮在2ml EtOH中的溶液中加入0.11ml(162mg，1.65mmol)環(huán)己烯氧化物，反應(yīng)混合物于回流溫度加熱16小時(shí)，然后另外加入0.5ml(0.5mmol)環(huán)己烯氧化物，并將混合物另外回流6小時(shí)。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將所得的404mg無色油經(jīng)硅膠快速色譜法用AcOEt/MeOH 9∶1作為洗脫劑純化。將純級分在戊烷/Et2O 1∶1中研制，得到79mg(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體m.p.140-142℃，MS(ISP)324.3MH+。
d)外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 于0℃，向165mg(0.51mmol)(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮在3ml二氯甲烷、1.7ml DMSO和0.355ml(258mg，2.55mmol)三乙胺中的冷卻溶液中滴加250mg(1.57mmol)三氧化硫-吡啶復(fù)合物在1.5ml DMSO中的溶液?；旌衔镉诃h(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入15ml水中，用二氯甲烷充分萃取。所合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。所得186mg褐色油經(jīng)硅膠快速色譜法用AcOEt/MeOH 9∶1作為洗脫劑純化123mg外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為淺黃色結(jié)晶。樣品從Et2O中重結(jié)晶，得到無色化合物m.p.144-146℃，MS(ISP)322.3MH+。
e)(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮于-70℃，向108mg(0.336mmol)外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮在3ml無水THF中的冷卻溶液中滴加0.43ml 1.7M苯基鋰的THF溶液，于-70℃1小時(shí)后，另外加入0.2ml(總共90mg，1.07mmol)1.7M苯基鋰的THF溶液。于-70℃1小時(shí)后，加入5ml 20％NH4Cl-水溶液淬滅反應(yīng)物?；旌衔镉枚燃淄檩腿。喜⒌挠袡C(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。所得157mg褐色油經(jīng)硅膠快速色譜法用AcOEt/MeOH 9∶1作為洗脫劑純化60mg(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無定形粉末，其可從Et2O中結(jié)晶m.p.192-194℃，MS(ISP)400.4MH+。
實(shí)施例74(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮a)(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由環(huán)己烯氧化物和1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸烷-4-酮，類似于合成(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73c)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體，MS(ISP)330.3MH+。
b)外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，類似于合成外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73d)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為黃色固體，MS(ISP)328.4MH+。
c)(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為灰白色固體，MS(ISP)406.5MH+。
實(shí)施例75(外消旋，順式)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和對氟苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體，MS(ISP)424.4MH+。
實(shí)施例76(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-鄰甲苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和鄰甲苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-鄰甲苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體，MS(ISP)420.4MH+。
實(shí)施例77(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和4-吡啶基-鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體，MS(ISP)407.4MH+。
實(shí)施例78(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和對氯苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體，MS(ISP)440.4MH+。
實(shí)施例79(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和3-吡啶基-鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為淺黃色固體，MS(ISP)407.4MH+。
實(shí)施例80(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-吡啶-2-基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和2-吡啶基-鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-吡啶-2-基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為灰白色固體，MS(ISP)407.4MH+。
實(shí)施例81(外消旋，順式)-8-[2-(3-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和間氯苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-[2-(3-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體，MS(ISP)440.4MH+。
實(shí)施例82(外消旋，順式)-8-[2-羥基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和間甲氧基苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-[2-羥基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為灰白色固體，MS(ISP)436.5MH+。
實(shí)施例83(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-對甲苯基環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和對甲苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-對甲苯基環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體，MS(ISP)420.4MH+。
實(shí)施例84(外消旋，順式)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和3，4-二氯苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體，MS(ISP)474.3M+。
實(shí)施例85(外消旋，順式)-8-[2-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和對甲氧基苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-[2-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體，MS(ISP)436.5MH+。
實(shí)施例86(外消旋，順式)-8-[2-羥基-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和對三氟甲基苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-[2-羥基-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體；MS(ISP)420.4MH+。
實(shí)施例87(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮a)(外消旋，反式)-1-(4-氟-苯基)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由環(huán)己烯氧化物和1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，類似于合成(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73c)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，反式)-1-(4-氟-苯基)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為灰白色固體；MS(ISP)348.4MH+。
b)外消旋-1-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮
類似于合成外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73d)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到外消旋-1-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為灰白色固體；MS(ISP)346.3MH+。
c)(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-1-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和對氟苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為淺黃色固體，MS(ISP)442.4MH+。
實(shí)施例88(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-1-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和對氯苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體；MS(ISP)458.5MH+。
實(shí)施例89(外消旋，順式)-1-(4-氯-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮a)(外消旋，反式)-1-(4-氯-苯基)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮
由環(huán)己烯氧化物和1-(4-氯-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，類似于合成(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73c)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，反式)-1-(4-氯-苯基)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色油；MS(ISP)364.2MH+。
b(外消旋-1-(4-氯-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由(外消旋，反式)-1-(4-氯-苯基)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，類似于合成外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73d)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到外消旋-1-(4-氯-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為淺黃色固體；MS(ISP)362.2MH+。
c)(外消旋，順式)-1-(4-氯-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-1-(4-氯-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和對氟苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-1-(4-氯-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體；MS(ISP)458.4MH+。
實(shí)施例90(外消旋，順式)-1-(4-氯-苯基)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-1-(4-氯-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和對氯苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-1-(4-氯-苯基)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體；MS(ISP)474.3M+。
實(shí)施例91(外消旋，順式)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-對甲苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮a)(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-對甲苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由環(huán)己烯氧化物和1-對甲苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，類似于合成(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73c)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-對甲苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為灰白色固體；MS(ISP)344.4MH+。
b)外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-對甲苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-對甲苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，類似于合成外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73d)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-對甲苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為淺黃色泡沫；MS(ISP)342.3MH+。
c)(外消旋，順式)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-對甲苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-對甲苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和對氟苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-對甲苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為灰白色固體；MS(ISP)438.4MH+。
實(shí)施例92(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-(4-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮a)(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由環(huán)己烯氧化物和1-(4-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，類似于合成(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73c)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體；MS(ISP)360.3MH+。
b)外消旋-1-(4-甲氧基-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，類似于合成外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73d)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到外消旋-1-(4-甲氧基-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為黃色油；MS(ISP)358.2MH+。
c)(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-(4-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-1-(4-甲氧基-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和對氯苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-(4-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體；MS(ISP)470.3MH+。
方法F實(shí)施例93(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮a)(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 向400mg(2.58mmol)1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮在5ml EtOH中的溶液中加入417mg(4.25mmol)環(huán)己烯氧化物，將混合物回流加熱16小時(shí)。蒸發(fā)所得混懸液，殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法用甲醇作為洗脫劑純化547mg(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體。樣品在Et2O中研制，表現(xiàn)出以下性質(zhì)m.p.244-245℃，且MS(ISP)254.4MH+。
b)(外消旋，反式)-(E)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(3，3，3-三氟-丙烯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 向400mg(1.58mmol)(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和247mg(2.20mmol)3，3，3-三氟丙醛在60ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中加入500mg(2.36mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，將混合物于環(huán)境溫度攪拌64小時(shí)。然后用10ml飽和NaHCO3-水溶液淬滅反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)490mg(外消旋，反式)-(E)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(3，3，3-三氟-丙烯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色無定形固體MS(ISP)348.4MH+。
c)(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 向490mg(1.41mmol)(外消旋，反式)-(E)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(3，3，3-三氟-丙烯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮在40ml甲醇中的溶液中加入20mg10％Pd/C，在氫氣氛圍中于環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。然后過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法用AcOEt/MeOH 8∶2作為洗脫劑純化373mg(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色油，其可從Et2O中結(jié)晶304mg無色結(jié)晶，m.p.185-187℃，MS(ISP)350.4MH+。
d)外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 如合成(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73d)中所述，使(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮與三氧化硫-吡啶復(fù)合物進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體m.p.196-198℃，MS(ISP)348.4MH+。
e)(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和苯基鋰，類似于(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)進(jìn)行制備，得到(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體m.p.197-198℃，MS(ISP)426.2MH+。
實(shí)施例94(外消旋，順式)-1-環(huán)己基甲基-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮a)(外消旋，反式)-1-環(huán)己基甲基-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 向150mg(0.59mmol)(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例93a)和98mg(0.83mmol)環(huán)己烷甲醛在3.5ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中加入198mg(0.889mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，混合物于環(huán)境溫度攪拌2.5小時(shí)。然后用10ml飽和NaHCO3-水溶液淬滅反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)219mg(外消旋，反式)-1-環(huán)己基甲基-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體MS(ISP)350.4MH+。
b)外消旋-1-環(huán)己基甲基-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由(外消旋，反式)-1-環(huán)己基甲基-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，類似于合成外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73d)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到外消旋-1-環(huán)己基甲基-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為淺黃色固體；MS(ISP)348.3MH+。
c)(外消旋，順式)-1-環(huán)己基甲基-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-1-環(huán)己基甲基-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-1-環(huán)己基甲基-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體；MS(ISP)426.3MH+。
實(shí)施例95(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮a)(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和丙醛，類似于合成(外消旋，反式)-1-環(huán)己基甲基-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例94a)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體；MS(ISP)296.3MH+。
b(外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，類似于合成外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73d)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到外消旋-1-環(huán)己基甲基-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為黃色膠狀；MS(ISP)294.3MH+。
c)(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-丙基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為淺黃色泡沫；MS(ISP)372.3MH+。
實(shí)施例96(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-異丁基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮a)(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-異丁基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和異丁醛，類似于合成(外消旋，反式)-1-環(huán)己基甲基-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例94a)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-異丁基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體；MS(ISP)310.3MH+。
b)外消旋-1-異丁基-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-異丁基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，類似于合成外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73d)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到外消旋-1-異丁基-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為黃色泡沫；MS(ISP)308.3MH+。
c)(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-異丁基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-1-異丁基-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-異丁基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色油；MS(ISP)386.4MH+。
實(shí)施例97(外消旋，順式)-1-(3，3-二甲基-丁基)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮a)(外消旋，反式)-1-(3，3-二甲基-丁基)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和3，3-二甲基丁醛，類似于合成(外消旋，反式)-1-環(huán)己基甲基-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例94a)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，反式)-1-(3，3-二甲基-丁基)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為黃色油；MS(ISP)338.3MH+。
b)外消旋-1-(3，3-二甲基-丁基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由(外消旋，反式)-1-(3，3-二甲基-丁基)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，類似于合成外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73d)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到外消旋-1-(3，3-二甲基-丁基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為黃色固體；MS(ISP)336.3MH+。
c)(外消旋，順式)-1-(3，3-二甲基-丁基)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-1-(3，3-二甲基-丁基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-1-(3，3-二甲基-丁基)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為黃色油；MS(ISP)414.3MH+。
實(shí)施例98(外消旋，順式)-8-(4-羥基-4-苯基-四氫吡喃-3-基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，反式)-8-(4-羥基-四氫吡喃-3-基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 將550mg(3.54mmol)1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和390mg(3.90mmol)3，7-二氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷在8ml EtOH中的溶液通過微波輻射于150℃加熱30分鐘。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物采用反相柱(YMC、ODS-AQ、C18)和含有0％至60％甲醇的AcOEt/MeOH梯度經(jīng)制備型HPLC純化180mg(外消旋，反式)-8-(4-羥基-四氫吡喃-3-基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色結(jié)晶；MS(ISP)256.2MH+。
(外消旋，順式)-8-(4-羥基-4-苯基-四氫吡喃-3-基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，反式)-8-(4-羥基-四氫吡喃-3-基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，類似于(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例93)中所述的順序，制備標(biāo)題化合物(a)用3，3，3-三氟丙烷進(jìn)行烷基化(實(shí)施例93b)，b)氫化(實(shí)施例93c)，c)氧化(實(shí)施例93d)，和d)與苯基鋰反應(yīng)(實(shí)施例93e)，得到(外消旋，順式)-8-(4-羥基-4-苯基-四氫吡喃-3-基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色結(jié)晶MS(ISP)428.3MH+。
實(shí)施例99(外消旋，順式)-8-(4-羥基-4-苯基-四氫吡喃-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮a)(外消旋，反式)-8-(4-羥基-四氫吡喃-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由3，7-二氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷(Tetrahedron(1974)，30(22)，4013-20)和1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸烷-4-酮，類似于合成(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73c)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，反式)-8-(4-羥基-四氫吡喃-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體；MS(ISP)332.3MH+。
b)外消旋-8-(4-氧代-四氫吡喃-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由(外消旋，反式)-8-(4-羥基-四氫吡喃-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，類似于合成外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73d)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到外消旋-8-(4-氧代-四氫吡喃-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體；MS(ISP)330.3MH+。
c)(外消旋，順式)-8-(4-羥基-4-苯基-四氫吡喃-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-8-(4-氧代-四氫吡喃-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-(4-羥基-4-苯基-四氫吡喃-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體；MS(ISP)408.4MH+。
實(shí)施例100(外消旋，順式)-8-(3-羥基-3-苯基-四氫吡喃-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮a)(外消旋，反式)-8-(3-羥基-四氫吡喃-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由3，7-二氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷(Tetrahedron(1974)，30(22)，4013-20)和1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸烷-4-酮，類似于合成(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73c)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，反式)-8-(3-羥基-四氫吡喃-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體；MS(ISP)332.3MH+。
b)外消旋-8-(3-氧代-四氫吡喃-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 由(外消旋，反式)-8-(3-羥基-四氫吡喃-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，類似于合成外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73d)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到外消旋-8-(3-氧代-四氫吡喃-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為淺黃色固體；MS(ISP)330.3MH+。
c)(外消旋，順式)-8-(3-羥基-3-苯基-四氫吡喃-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-8-(3-氧代-四氫吡喃-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-8-(3-羥基-3-苯基-四氫吡喃-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體；MS(ISP)408.4MH+。
方法G實(shí)施例101(外消旋，反式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-1-苯基-7-氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷(Tetrahedron(1965)，21，3277-83)和1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸烷-4-酮，類似于合成(外消旋，反式)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73c)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，反式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體；MS(ISP)406.5MH+。
方法H實(shí)施例102(外消旋，順式)-3-芐基-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮a)3-芐基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯 由4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(J.Med.Chem.(1992)，35，423-30)和芐基溴，類似于合成(外消旋，順式)-3-甲基-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例69)中所述的方法，通過采用雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀代替氫化鈉作為堿，制備標(biāo)題化合物。獲得3-芐基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯，為無色固體；MS(ISP)322.6[M-(CO2+異丁烯)]+。
b)3-芐基-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮將2.16g(5.12mmol)3-芐基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯在43ml乙酸乙酯和25ml HCl的飽和乙醚溶液中的溶液于環(huán)境溫度攪拌90分鐘。過濾所得混懸液，將濾液溶于水中，用飽和NaHCO3處理，用二氯甲烷萃取。所合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到3-芐基-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為褐色固體；MS(ISP)322.5MH+。
c)外消旋-3-芐基-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮 將0.30g(0.93mmol)3-芐基-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮、0.14g(1.0mmol)2-氯環(huán)己烷和0.2ml(1.4mmol)三乙胺在乙醇中的溶液回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，濃縮，然后用飽和NaHCO3淬滅，并用乙酸乙酯萃取。所合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠塞(10∶1)用正庚烷/AcOEt作為洗脫劑純化粗品，得到0.14g外消旋-3-芐基-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為淺黃色油；MS(ISP)418.4MH+。
d)(外消旋，順式)-3-芐基-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-3-芐基-8-(2-氧代-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮和苯基鋰，類似于合成(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮(實(shí)施例73e)中所述的方法，制備標(biāo)題化合物。得到(外消旋，順式)-3-芐基-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色油；MS(ISP)496.3MH+。
方法I實(shí)施例1038-(1-甲基-2-苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮a)1-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-2-苯基-環(huán)己烷甲腈
向0.26g(1.15mmol)1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮在2mlAcOH中的混合物中加入0.2g(1.15mmol)外消旋-2-苯基環(huán)己酮，然后滴加0.86ml(5.75mmol)三甲基甲硅烷基氰化物。將所得混合物于80℃加熱過夜。反應(yīng)混合物倒入200ml冰冷的氫氧化鈉(25％)中，濾出所得無色固體。將固體溶于50ml二氯甲烷中，用40ml水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)52mg 1-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-2-苯基-環(huán)己烷-甲腈，為無色固體；MS(ISP)415.4MH+。
b)8-(1-甲基-2-苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮在氬氣和0℃下，向20mg(0.048mmol)1-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-2-苯基-環(huán)己烷-甲腈在1.5ml無水THF中的溶液中加入0.03ml(0.096mmol)甲基溴化鎂(3M THF溶液)，將所得混合物回流加熱3.5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，加入水使之淬滅，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。然后用鹽水洗滌所合并的有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜法用己烷/乙酸乙酯洗脫純化10mg 8-(1-甲基-2-苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，為無色固體；MS(ISP)404.6MH+。






片劑制劑(濕法制粒)
制備方法1.將第1、2、3和4項(xiàng)混合，用純化水制粒。
2.將顆粒于50℃干燥。
3.將顆粒過適宜的研磨裝置。
4.加入第5項(xiàng)，混合3分鐘；用適宜壓片機(jī)壓制。
膠囊制劑
制備方法1.將第1、2和3項(xiàng)在適宜混合器中混合30分鐘。
2.加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘。
3.填充入適宜膠囊殼中。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其可藥用的酸加成鹽， 其中A-A是-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-或-O-CH2-；X是氫或羥基；R1是芳基或雜芳基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基；R2是芳基或雜芳基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基，或者是低級烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)p-O-低級烷基、-(CH2)1，2-苯基，任選被鹵素、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基取代，或者是-(CH2)p-NR’R”，其中R’和R”與N-原子一起形成選自哌啶、嗎啉、硫嗎啉或1，1-二氧代-硫嗎啉的雜環(huán)；R3、R4彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、苯基或芐基；R5是氫、低級烷基或芐基；R6是氫或低級烷基；n是0、1或2；且p是2或3。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中A-A是-CH2-CH2-。
3.權(quán)利要求1的式I’化合物及其可藥用的酸加成鹽， 其中X是氫或羥基；R2是-(CH2)0，1，2-苯基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中所述的取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基。
4.權(quán)利要求3的式I’化合物，其中所述的化合物為(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(1R，2R)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(4-氯-苯基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-苯乙基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(3，4-二氯-苯基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，反式)-1-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，反式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(4-甲氧基-苯基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，或(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮。
5.權(quán)利要求3的式I’化合物，其中X是氫或羥基且R2是低級烷基或-(CH2)n-環(huán)烷基。
6.權(quán)利要求5的式I’化合物，其中所述的化合物為(外消旋，順式)-1-異丁基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-戊基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-環(huán)己基甲基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(2-環(huán)己基-乙基)-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-己基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，或(外消旋，順式)-1-環(huán)己基甲基-8-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮。
7.權(quán)利要求1的式I”化合物， 其中X是氫或羥基；R1是苯基，被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中所述的取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基；R2是苯基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中所述的取代基選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基。
8.權(quán)利要求7的式I”化合物，其中所述的化合物為(外消旋，順式)-1-苯基-8-(2-對甲苯基環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-(2-對甲苯基環(huán)己基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-鄰甲苯基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(4-氯-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-1-(4-氯-苯基)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，(外消旋，順式)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-對甲苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，或(外消旋，順式)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-1-(4-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮。
9.權(quán)利要求7的式I”化合物，其中X是氫或羥基，R1是吡啶-4-基且R2如權(quán)利要求7中定義。
10.權(quán)利要求9的式I”化合物，其中所述的化合物為(外消旋，順式)-8-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環(huán)己基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮。
11.權(quán)利要求1的式I化合物，其中A-A是-O-CH2-。
12.權(quán)利要求11的式I化合物，其中所述的化合物為(外消旋，順式)-8-(3-羥基-3-苯基-四氫吡喃-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮。
13.權(quán)利要求1的式I化合物，其中A-A是-CH2-O-。
14.權(quán)利要求13的式I化合物，其中所述的化合物為(外消旋，順式)-8-(4-羥基-4-苯基-四氫吡喃-3-基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，或(外消旋，順式)-8-(4-羥基-4-苯基-四氫吡喃-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮。
15.權(quán)利要求1的式I化合物，其中A-A是-(CH2)3-。
16.制備式I化合物及其可藥用鹽的方法，該方法包括a)使式2化合物 與式3化合物反應(yīng)， 得到式Ia化合物， 其中取代基如上所定義，或者b)使式13化合物 與相應(yīng)的縮醛或縮酮反應(yīng)，得到式Ia化合物， 其中取代基如上所定義，或者c)使式14化合物 與格氏試劑R3MgX反應(yīng)，得到式Ic化合物， 其中X是鹵素且其它取代基如上定義，或者d)使式Id化合物 與式R2’CHO化合物反應(yīng)，得到式Ib’化合物， 其中R2’是低級烷基、-(CH2)0，1-環(huán)烷基、-(CH2)0，1-CF3、-(CH2)1，2-O-低級烷基、-(CH2)0，1-苯基，任選被鹵素、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基取代，或者是-(CH2)1，2-NR’R”，其中R’和R”與N-原子一起形成選自哌啶、嗎啉、硫嗎啉或1，1-二氧代-硫嗎啉的雜環(huán)，且R2”是低級烷基、-(CH2)1，2-環(huán)烷基、-(CH2)1，2-CF3、-(CH2)2，3-O-低級烷基、-(CH2)1，2-苯基，任選被鹵素、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基取代，或者是-(CH2)2，3-NR’R”，其中R’和R”與N-原子一起形成選自哌啶、嗎啉、硫嗎啉或1，1-二氧代-硫嗎啉的雜環(huán)，且其它取代基如上定義，或者e)使式14化合物還原， 得到式Ib化合物 其中取代基如上所定義，或者f)使式Ib化合物 與式R5X化合物反應(yīng)，得到式Ie化合物， 其中X是鹵素且其它取代基如上定義，或者g)使式21化合物 與式LiR1化合物反應(yīng)，得到式If化合物 其中取代基如上定義，或者h(yuǎn))使式23化合物 與式10化合物反應(yīng)， 得到式If化合物， 其中取代基如上定義，或者i)使式29化合物 與R6MgX反應(yīng)，得到式Ih化合物， 其中X是鹵素且R6是低級烷基，其它取代基如上定義，并且如果希望的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
17.權(quán)利要求1的化合物，不論何時(shí)通過如權(quán)利要求16所要求的方法或等同方法制備。
18.藥物，含有一種或多種如權(quán)利要求1所要求的化合物以及可藥用賦形劑。
19.權(quán)利要求18的藥物，用于基于甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1抑制劑來治療疾病。
20.權(quán)利要求18和19的藥物，其中所述的疾病是精神病、疼痛、記憶和學(xué)習(xí)功能異常、精神分裂癥、癡呆和其它認(rèn)知過程受損的疾病，例如注意力缺陷紊亂或阿爾茨海默氏病。
21.權(quán)利要求1所要求的化合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療精神病、疼痛、記憶和學(xué)習(xí)的神經(jīng)變性功能異常、精神分裂癥、癡呆和其它認(rèn)知過程受損的疾病，例如注意力缺陷紊亂或阿爾茨海默氏病。
22.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I化合物及其可藥用的酸加成鹽，其中A－A是－CH
文檔編號A61P25/18GK1871238SQ200480030910
公開日2006年11月29日 申請日期2004年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月23日
發(fā)明者S·M·切卡雷利, E·皮納德, H·思塔德爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司