專利名稱：作為腺苷受體配體的噻唑并吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I化合物及其可藥用的酸加成鹽 其中R1是嗎啉-4-基、苯基或四氫吡喃-4-基；R2是-(CH2)n-芳基，未被取代或者被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自鹵素、低級烷氧基、低級烷基、-(CH2)nNR’R”、-O(CH2)n-O-低級烷基或-(CH2)n-雜環(huán)基，或者是雜芳基，未被取代或者被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自低級烷基、低級烷氧基、-(CH2)nNR’R”、-(CH2)n-雜環(huán)基，任選被羥基或低級烷氧基取代，或者是-(CH2)n-雜環(huán)基，任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-低級烷基或低級烷基，或者是-(CH2)n-環(huán)烷基，或者是-(CH2)n-O-低級烷基，或者是NR’R”，或者是苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯、2-甲基-1-氧代-2，8-二氮雜-螺[4，5]癸烷、2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷或1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷；R’、R”彼此獨立地是低級烷基、-(CH2)n-O-低級烷基或環(huán)烷基，任選被羥基取代；n是0、1或2。
出人意料地發(fā)現(xiàn)，通式I化合物為腺苷受體配體。具體而言，本發(fā)明的化合物對A2A-受體具有良好的親和性且對A1-和A3-受體具有高度選擇性。
腺苷通過與特異性細(xì)胞表面受體相互作用來調(diào)節(jié)廣泛的生理功能。腺苷受體作為藥物靶點的可能性首先在1982年進(jìn)行了綜述。腺苷在結(jié)構(gòu)和代謝上均與生物活性核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、腺苷酸(AMP)和環(huán)腺苷酸(cAMP)相關(guān)；與生物化學(xué)甲基化劑S-腺苷-1-甲硫氨酸(SAM)相關(guān)；并且在結(jié)構(gòu)上與輔酶NAD、FAD和輔酶A相關(guān)；以及與RNA相關(guān)。腺苷和這些相關(guān)化合物在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的多個方面和調(diào)節(jié)不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動中是重要的。
已經(jīng)將腺苷受體分為A1、A2A、A2B和A3受體，它們屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。腺苷受體被腺苷活化可啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。這些機(jī)制依賴于與受體連接的G蛋白。各腺苷受體亞型典型地以采用cAMP作為第二信使的腺苷酸環(huán)化酶效應(yīng)器系統(tǒng)為特征。與Gi蛋白偶聯(lián)的A1和A3受體抑制腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平下降，而A2A和A2B受體與Gs蛋白偶聯(lián)并活化腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平增加。已知A1受體系統(tǒng)包括活化磷脂酶C并調(diào)節(jié)鉀和鈣離子通道。A3亞型除了與腺苷酸環(huán)化酶相聯(lián)系外還刺激磷脂酶C，且由此活化鈣離子通道。
A1受體(326-328個氨基酸)克隆自哺乳動物種類中具有90-95％序列同一性的不同種類(犬科動物、人、大鼠、狗、小雞、牛、豚鼠)。A2A受體(409-412個氨基酸)克隆自犬科動物、大鼠、人、豚鼠和小鼠。A2B受體(332個氨基酸)克隆自人和小鼠，人A2B受體與人A1和A2A受體具有45％的同源性。A3受體(317-320個氨基酸)克隆自人、大鼠、狗、兔和綿羊。
提出A1和A2A受體亞型在腺苷對能量供應(yīng)的調(diào)節(jié)中起補(bǔ)償作用。ATP的代謝產(chǎn)物腺苷從細(xì)胞中擴(kuò)散并在局部起活化腺苷受體的作用，以減少氧需求(A1)或增加氧供應(yīng)(A2A)，且由此使組織內(nèi)的能量供應(yīng)需求恢復(fù)平衡。兩種亞型的作用是增加可被組織利用的氧量并防止細(xì)胞受到短期氧失衡導(dǎo)致的損害。內(nèi)源性腺苷的重要功能之一是防止在創(chuàng)傷如低氧、缺血、低血壓和癲癇發(fā)作活動過程中的損害。
此外，已知腺苷受體激動劑與表達(dá)鼠A3受體的肥大細(xì)胞的結(jié)合導(dǎo)致肌醇三磷酸和胞內(nèi)鈣濃度增加，這可以強(qiáng)化抗原誘導(dǎo)的炎性介質(zhì)分泌。因此，A3受體在介導(dǎo)哮喘發(fā)作和其它過敏反應(yīng)中起作用。
腺苷是神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，能夠調(diào)節(jié)生理性腦功能的多個方面。內(nèi)源性腺苷——能量代謝與神經(jīng)元活動之間的重要關(guān)聯(lián)物——根據(jù)行為狀態(tài)和(病理)生理條件而有所改變。在能量需求增加和能量可利用性減少的條件(如低氧、低血糖和/或神經(jīng)元活動過度)下，腺苷提供了強(qiáng)有力的保護(hù)性反饋機(jī)制。與腺苷受體相互作用給出了用于治療性干預(yù)多種神經(jīng)和精神疾病的理想靶點，所述疾病例如是癲癇、睡眠、運動失調(diào)(帕金森病或亨廷頓舞蹈病)、阿爾茨海默病、抑郁癥、精神分裂癥或成癮。神經(jīng)遞質(zhì)釋放的增加隨創(chuàng)傷如低氧、缺血和癲癇發(fā)作而發(fā)生。這些神經(jīng)遞質(zhì)最終引起神經(jīng)變性和神經(jīng)死亡，從而導(dǎo)致個體腦損傷或死亡。模擬腺苷的中樞抑制作用的腺苷A1激動劑由此可用作神經(jīng)保護(hù)劑。已經(jīng)提出將腺苷作為內(nèi)源性抗驚厥藥，抑制谷氨酸從興奮神經(jīng)元中釋放并抑制神經(jīng)元發(fā)炎。腺苷激動劑由此可用作抗癲癇藥。腺苷拮抗劑刺激CNS活性，且已經(jīng)證實它可以有效地作為認(rèn)知增強(qiáng)藥。選擇性A2a拮抗劑在治療各種形式的癡呆如阿爾茨海默病以及各種形式的神經(jīng)變性疾病如中風(fēng)中具有治療潛能。腺苷A2a受體拮抗劑調(diào)節(jié)紋狀體γ-氨基丁酸能神經(jīng)元的活性，并調(diào)節(jié)順暢和充分協(xié)調(diào)的運動，由此對帕金森病癥狀提供可能的療法。腺苷還參與在鎮(zhèn)靜、催眠、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸、抑郁癥和藥物成癮(苯丙胺、可卡因、阿片樣物質(zhì)、酒精、尼古丁、大麻素類)中涉及的多種生理過程。因此，對腺苷受體起作用的藥物具有作為鎮(zhèn)靜藥、肌松藥、抗精神病藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)痛藥、呼吸興奮藥、抗抑郁藥以及治療藥物濫用的治療潛能。它們還可以用于治療ADHD(注意力缺陷多動障礙)。
腺苷在心血管系統(tǒng)中的重要作用是作為心臟保護(hù)劑。內(nèi)源性腺苷水平響應(yīng)缺血和低氧而增加，在創(chuàng)傷過程中和之后保護(hù)心臟組織(預(yù)調(diào)節(jié))。通過對A1受體起作用，腺苷A1激動劑可以防止因心肌缺血和再灌注導(dǎo)致的損傷。A2a受體對腎上腺素能功能的調(diào)節(jié)作用可涉及多種疾病，例如冠心病和心力衰竭。A2a拮抗劑在需要抗腎上腺素能反應(yīng)增強(qiáng)的情形中可能具有治療益處，例如在急性心肌缺血過程中可能具有治療益處。A2a受體的選擇性拮抗劑還可以增強(qiáng)腺苷在終止室上性心律失常中的有效性。
腺苷調(diào)節(jié)腎功能的多個方面，包括腎素釋放、腎小球濾過率和腎血流量。拮抗腺苷對腎臟影響的化合物具有作為腎臟保護(hù)劑的潛能。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗劑可以用于治療哮喘和其它過敏反應(yīng)或/和用于治療糖尿病和肥胖。
大量文獻(xiàn)描述了目前有關(guān)腺苷受體的知識，例如下列公開文獻(xiàn)Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641；Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719；J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845；J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201；J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133；J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721；J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171；Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)；Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)；或Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本發(fā)明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可藥用鹽在制備用于治療與腺苷A2受體相關(guān)的疾病的藥物中的用途、它們的制備、基于本發(fā)明的化合物的藥物及其生產(chǎn)方法，以及式I化合物在控制或預(yù)防基于調(diào)節(jié)腺苷系統(tǒng)的疾病中的用途，所述的基于調(diào)節(jié)腺苷系統(tǒng)的疾病例如是阿爾茨海默?。慌两鹕?；亨廷頓舞蹈病；神經(jīng)保護(hù)；精神分裂癥；焦慮；疼痛；呼吸缺陷；抑郁癥；藥物成癮，如苯丙胺、可卡因、阿片樣物質(zhì)、酒精、尼古丁或大麻素類成癮；或哮喘、過敏反應(yīng)、低氧、缺血、癲癇發(fā)作和物質(zhì)濫用。此外，本發(fā)明的化合物可用作鎮(zhèn)靜藥、肌松藥、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和用于如冠心病和心力衰竭這類疾病的心臟保護(hù)劑。本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是基于A2A受體拮抗活性且包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的那些，例如治療或預(yù)防阿爾茨海默病、某些抑郁紊亂、藥物成癮、神經(jīng)保護(hù)和帕金森病以及ADHD。
本文所用的術(shù)語“低級烷基”表示含有1-6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基或叔丁基等。優(yōu)選的低級烷基為含有1-4個碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示含3-7個碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。
“芳基”指含有一個或多個稠環(huán)的單價環(huán)狀芳香烴基團(tuán)，所述稠環(huán)中至少一個環(huán)是芳香性質(zhì)的，例如苯基、芐基、萘基、聯(lián)苯基或二氫茚基。
術(shù)語“雜芳基”指單價芳香族雜環(huán)基團(tuán)，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基或吡唑基。
術(shù)語“雜環(huán)基”指含有至少一個選自N、O或S的雜原子的非芳香環(huán)狀烴基團(tuán)，例如氮雜環(huán)庚基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基。
術(shù)語“低級烷氧基”表示其中烷基如上定義且通過氧原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語“可藥用的酸加成鹽”包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述的無機(jī)酸和有機(jī)酸例如是鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或?qū)妆交撬岬取?br> 優(yōu)選的本發(fā)明化合物是如下定義的式I化合物其中R1是嗎啉基且R2是未取代或者被鹵素、低級烷氧基或嗎啉基取代的苯基，例如下述化合物4-氟-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，
4-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，3-氟-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，3-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，3-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-4-甲基-苯甲酰胺，或N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-嗎啉-4-基-苯甲酰胺。
還優(yōu)選如下定義的化合物其中R1是苯基且R2是未取代或者被鹵素或低級烷氧基取代的苯基，例如下述化合物N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，4-氟-N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，或3-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是如下定義的式I化合物其中R1是嗎啉基且R2是-(CH2)n-環(huán)烷基，n是0或1，例如下述化合物2-環(huán)己基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-乙酰胺，或環(huán)己烷甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺。
還優(yōu)選如下定義的化合物其中R1是嗎啉基且R2是未取代或者被一個或多個取代基取代的吡啶基，所述的取代基選自任選被羥基或低級烷氧基取代的-(CH2)n-雜環(huán)基，例如下述化合物2-(3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基)-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-異煙酰胺，2-(3-甲氧基-氮雜環(huán)丁-1-基)-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-異煙酰胺，或N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺。
還優(yōu)選如下定義的化合物其中R1是苯基且R2是未被取代或者被一個或多個取代基取代的吡啶基，所述的取代基選自嗎啉基或低級烷基，例如下述化合物N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺，或N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-甲基-異煙酰胺。
還優(yōu)選如下定義的化合物其中R1是嗎啉基且R2是苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯或2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷，例如下述化合物苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺，或(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺。
本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法來制備，例如通過下述方法，該方法包括a)使式(7)化合物 與式(20)化合物反應(yīng)，ClC(O)R2/堿(20)或者與式(21)化合物反應(yīng)，HOC(O)R2/HATU/堿(21)得到式I化合物， 其中R1和R2如上定義，或者b)使式(22)化合物
與式(23)化合物反應(yīng)，HR2/堿(23)得到式I化合物， 其中R1如上定義且R2是任選被一個或多個取代基取代的哌啶-1-基，所述的取代基選自-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-低級烷基或低級烷基，或者是嗎啉基，或者是NR’R”，或者是2-甲基-1-氧代-2，8-二氮雜-螺[4，5]癸烷、2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷或1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷，且R’和R”彼此獨立地是低級烷基、-(CH2)n-O-低級烷基或環(huán)烷基，任選被羥基取代，且n是0-2；或者c)使式(12)化合物 與CuI(cat)和菲咯啉(cat)在Cs2CO3存在下反應(yīng)，得到式Ia化合物，
d)使式(19)化合物 與CuI(cat)、菲咯啉(cat)在Cs2CO3存在下反應(yīng)，得到式Ib化合物， e)在上述定義范圍內(nèi)改變?nèi)〈鵕2，并且酌情將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
式I化合物可按照變形方法a)-e)和按照流程

圖1-5來制備。
式I化合物的制備式I化合物可由流程圖4和5中所示的中間體式(7)化合物來制備。中間體式(7)化合物可按照下述反應(yīng)流程圖1、2和3所示來制備。
中間體式(7)化合物的制備，其中R1是嗎啉-4-基其中R1是嗎啉-4-基的中間體式(7)化合物的制備見下述反應(yīng)流程圖1所示。
流程圖1 中間體式(2)化合物的制備式(1)起始化合物4-氨基-2-氯吡啶可自商業(yè)獲得，例如由Acros獲得，或者按照本領(lǐng)域眾所周知的方法來制備。
式(1)氯吡啶化合物與過量嗎啉在升高溫度下反應(yīng)。反應(yīng)優(yōu)選在適宜裝備的微波爐中進(jìn)行，優(yōu)選于約200℃進(jìn)行約30分鐘。式(2)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
中間體式(3)化合物的制備式(2)中間體與略過量的碘化劑、優(yōu)選一氯化碘在有機(jī)溶劑、優(yōu)選乙酸中反應(yīng)。該反應(yīng)在弱堿、優(yōu)選乙酸鈉存在下于室溫或剛剛低于室溫、優(yōu)選約10-15℃進(jìn)行約1小時。式(3)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
中間體式(4)化合物的制備式(3)中間體與甲醇(優(yōu)選用作反應(yīng)溶劑)在金屬催化劑、優(yōu)選碘化銅(I)和催化量胺配體、優(yōu)選1，10-菲咯啉存在下按照Buchwald等人(Org.Letters.2002，4，973)的變通方法進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)在堿、優(yōu)選碳酸銫存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)于升高溫度、優(yōu)選在適宜裝備的微波爐中、優(yōu)選于約130℃進(jìn)行約30分鐘。式(4)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
中間體式(5)化合物的制備式(4)中間體與異硫氰酸苯甲酰酯在丙酮中反應(yīng)。反應(yīng)于室溫或高于室溫、優(yōu)選于溶劑的回流溫度進(jìn)行約1-2小時。式(5)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
中間體式(6)化合物的制備式(5)中間體用亞化學(xué)計量的堿金屬醇化物在相應(yīng)的醇溶劑中處理，優(yōu)選用甲醇鈉在甲醇中處理。反應(yīng)于室溫或高于室溫、優(yōu)選約60℃下進(jìn)行約0.5-2小時。式(6)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
中間體式(7)化合物的制備，其中R1是嗎啉-4-基制備其中R1是嗎啉-4-基的中間體式(7)化合物的一種方法是，用略過量的氫溴酸在有機(jī)溶劑如乙酸乙酯或乙酸、優(yōu)選乙酸乙酯和乙酸的混合物中處理式(6)化合物。該反應(yīng)于升高溫度、優(yōu)選約80℃進(jìn)行約15-60分鐘，優(yōu)選約15分鐘。然后將該混合物用DMSO于升高溫度、優(yōu)選約80℃處理約5至30分鐘，優(yōu)選約30分鐘。式(7)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。在一種可選方法中，式(7)化合物用催化量溴化鈉在濃硫酸中于升高溫度、優(yōu)選約75℃處理約1-2小時。式(7)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
中間體式(7)化合物的制備，其中R1是苯基其中R1是苯基的中間體式(7)化合物的制備見下述反應(yīng)流程圖2所示。
流程圖2
中間體式(8)化合物的制備式(1)起始化合物4-氨基-2-氯吡啶可自商業(yè)途徑獲得，例如由Acros獲得，或者可按照本領(lǐng)域眾所周知的方法來制備。
式(1)氯吡啶化合物與過量苯基硼酸反應(yīng)。該反應(yīng)在含水溶劑系統(tǒng)、優(yōu)選水與甲苯的混合物中進(jìn)行，所述系統(tǒng)含有鈀催化劑、優(yōu)選四(三苯膦)鈀(0)和無機(jī)堿、優(yōu)選碳酸鈉。反應(yīng)優(yōu)選于溶劑的回流溫度、優(yōu)選約100℃進(jìn)行約2-24小時，優(yōu)選約16小時。式(8)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
中間體式(9)化合物的制備式(8)中間體與略過量碘化劑、優(yōu)選一氯化碘在有機(jī)溶劑、優(yōu)選乙酸中反應(yīng)。反應(yīng)在弱堿、優(yōu)選乙酸鈉存在下于室溫進(jìn)行約1-48小時。式(9)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
中間體式(10)化合物的制備式(9)中間體與甲醇(優(yōu)選用作反應(yīng)溶劑)在金屬催化劑、優(yōu)選碘化銅(I)和催化量胺配體、優(yōu)選1，10-菲咯啉存在下按照Buchwald等人(Org.Letters.2002，4，973)的變通方法來制備。反應(yīng)在堿、優(yōu)選碳酸銫存在下進(jìn)行。反應(yīng)于升高溫度、優(yōu)選在適宜裝備的微波爐中、優(yōu)選于約130℃進(jìn)行約20分鐘。
式(10)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
中間體式(11)化合物的制備式(10)中間體與過量碘化劑、優(yōu)選碘化鉀在酸性溶劑、優(yōu)選濃硫酸中反應(yīng)。反應(yīng)于升高溫度、優(yōu)選100℃進(jìn)行約1-12小時。式(11)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
中間體式(12)化合物的制備式(11)中間體與異硫氰酸苯甲酰酯在丙酮中反應(yīng)。反應(yīng)于室溫或高于室溫、優(yōu)選于溶劑的回流溫度進(jìn)行約1-5小時。式(12)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
式Ia化合物的制備式(12)中間體在金屬催化劑、優(yōu)選碘化銅(I)和催化量胺配體、優(yōu)選1，10-菲咯啉的存在下反應(yīng)。該反應(yīng)在堿、優(yōu)選碳酸銫存在下進(jìn)行。反應(yīng)在有機(jī)溶劑、優(yōu)選甲苯中于升高溫度、優(yōu)選在適宜裝備的微波爐中、優(yōu)選于約130℃進(jìn)行約5-10分鐘。式(Ia)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。該反應(yīng)還可在僅有堿的存在下、沒有銅催化劑和胺配體存在下進(jìn)行，但是在這種情況下式Ia產(chǎn)物的產(chǎn)率降低。
中間體式(7)化合物的制備，其中R1是苯基通過與過量堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀、優(yōu)選氫氧化鈉的水溶液反應(yīng)，式Ia化合物可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(7)中間體。該反應(yīng)在含水溶劑、優(yōu)選水與混溶性有機(jī)溶劑如二烷、四氫呋喃或甲醇、優(yōu)選甲醇的混合物中于升高溫度、優(yōu)選在適宜裝備的微波爐中、優(yōu)選于約130℃進(jìn)行約10分鐘。式(7)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
中間體式(7)化合物的制備，其中R1是四氫吡喃-4-基其中R1是四氫吡喃-4-基的中間體式(7)化合物的制備見下述反應(yīng)流程圖3所示。
流程圖3 中間體式(14)化合物的制備式(13)起始化合物2-氯-4-硝基-吡啶可自商業(yè)途徑獲得，例如購自Lancaster，或者可按照本領(lǐng)域眾所周知的方法來制備。三丁基-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-錫烷可按照本領(lǐng)域眾所周知的方法來制備。
式(13)氯吡啶化合物與過量三丁基-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-錫烷反應(yīng)。反應(yīng)在有機(jī)溶劑、優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑含有鈀催化劑、選雙(三苯膦)氯化鈀(II)和其它添加劑如過量三苯膦、氯化鋰和2，6-二叔丁基對甲酚。反應(yīng)于升高溫度、優(yōu)選約100℃進(jìn)行約2-16小時，優(yōu)選約4小時。式(14)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
中間體式(15)化合物的制備式(15)中間體可通過使式(14)中間體在氫化催化劑、優(yōu)選10％披鈀炭存在下氫化來制備。該反應(yīng)在多種有機(jī)溶劑、優(yōu)選四氫呋喃與乙酸的混合物中于室溫和1個或以上大氣壓、優(yōu)選1.7bar下進(jìn)行16-24小時，優(yōu)選約16小時。式(15)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
中間體式(16)化合物的制備式(15)中間體與略過量碘化劑、優(yōu)選碘化鉀在酸性溶劑、優(yōu)選65％硫酸水溶液中反應(yīng)。反應(yīng)于升高溫度、優(yōu)選于135℃進(jìn)行約1-3小時。式(16)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
中間體式(17)化合物的制備式(16)中間體與甲醇(優(yōu)選用作反應(yīng)溶劑)在金屬催化劑、優(yōu)選碘化銅(I)和催化量胺配體、優(yōu)選1，10-菲咯啉存在下按照Buchwald等人(Org.Letters.2002，4，973)的變通方法反應(yīng)。反應(yīng)在堿、優(yōu)選碳酸銫存在下進(jìn)行。反應(yīng)于升高溫度、優(yōu)選在適宜裝備的微波爐中、優(yōu)選于約130℃進(jìn)行約5-10分鐘。
式(17)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
中間體式(18)化合物的制備式(17)中間體與過量碘化劑、優(yōu)選碘化鉀在酸性溶劑、優(yōu)選65％硫酸水溶液中反應(yīng)。反應(yīng)于升高溫度、優(yōu)選于100℃進(jìn)行約1-3小時。式(18)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
中間體式(19)化合物的制備式(18)中間體與異硫氰酸苯甲酰酯在丙酮中反應(yīng)。反應(yīng)于室溫或高于室溫、優(yōu)選于溶劑的回流溫度進(jìn)行約1-5小時。式(19)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
式Ib化合物的制備式(19)中間體在金屬催化劑、優(yōu)選碘化銅(I)和催化量胺配體、優(yōu)選1，10-菲咯啉存在下反應(yīng)。反應(yīng)在堿、優(yōu)選碳酸銫存在下進(jìn)行。反應(yīng)在有機(jī)溶劑、優(yōu)選甲苯中于升高溫度、優(yōu)選在適宜裝備的微波爐中、優(yōu)選于約130℃進(jìn)行約5-10分鐘。式Ib產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。反應(yīng)還可在僅有堿存在而沒有銅催化劑和胺配體存在下進(jìn)行，但是在這種情況下獲得較低產(chǎn)率的式Ib產(chǎn)物。
中間體式(7)化合物的制備，其中R1是四氫吡喃-4-基式Ib化合物可如下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(7)中間體與過量堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀、優(yōu)選氫氧化鈉的水溶液反應(yīng)。反應(yīng)在含水溶劑、優(yōu)選水與混溶性有機(jī)溶劑如二烷、四氫呋喃或甲醇、優(yōu)選甲醇的混合物中在升高溫度、優(yōu)選在適宜裝備的微波爐中、優(yōu)選于約130℃進(jìn)行約10分鐘。
式(7)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
式I化合物的制備式I化合物可由式(7)化合物如下述反應(yīng)流程圖4所示來制備。
流程圖4 其中R1和R2如上定義，除了當(dāng)R2通過除C之外的原子連接的情形，HATU是O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′，-四甲基脲六氟磷酸鹽。
式I化合物的制備制備式I化合物的一種方法是，用略過量的適宜式(20)酰氯處理式(7)化合物，所述酰氯可自商業(yè)途徑獲得，或者按照本領(lǐng)域眾所周知的方法來制備。反應(yīng)在含有堿、優(yōu)選N-乙基二異丙胺的非質(zhì)子有機(jī)溶劑、優(yōu)選二氯乙烷和四氫呋喃的混合物中于室溫或高于室溫、優(yōu)選約80℃溫度下進(jìn)行1-2小時。式I產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
制備式I化合物的可選方法制備式I化合物的可選方法涉及用化學(xué)計量的肽偶聯(lián)劑、優(yōu)選O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′，-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)在含有堿、優(yōu)選N-甲基嗎啉的醚溶劑、優(yōu)選四氫呋喃中于室溫或高于室溫、優(yōu)選約30℃處理式(21)的適宜甲酸達(dá)1-16小時，優(yōu)選16小時。然后將該混合物用式(7)化合物于室溫或高于室溫、優(yōu)選約30-50℃處理16-48小時，優(yōu)選16小時。式I產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
制備式I化合物的可選方法由式(7)化合物制備式I化合物的可選方法是經(jīng)過中間體式(22)化合物，該化合物的制備見下述反應(yīng)流程圖5。
流程圖5 其中R1如上定義，R2是任選被一個或多個選自-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-低級烷基或低級烷基的取代基取代的哌啶-1-基，或者是嗎啉基，或者是NR’R”，或者是2-甲基-1-氧代-2，8-二氮雜-螺[4，5]癸烷、2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷或1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷，且R’、R”彼此獨立地是低級烷基、-(CH2)n-O-低級烷基或環(huán)烷基，任選被羥基取代，且n是0-2；式(22)化合物的制備式(22)化合物的一種制備方法是，用略過量的氯甲酸苯基酯在非質(zhì)子有機(jī)溶劑、優(yōu)選二氯甲烷和四氫呋喃的混合物中在堿、優(yōu)選吡啶的存在下處理式(7)化合物。反應(yīng)于室溫或高于室溫、優(yōu)選于約50℃進(jìn)行約1-16小時，優(yōu)選約3小時。式(22)產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
式I化合物的制備式I化合物的一種制備方法是用過量的適宜式(23)胺處理式(22)化合物，所述胺可自商業(yè)途徑獲得，或者按照本領(lǐng)域眾所周知的方法來制備。反應(yīng)在含有堿、優(yōu)選N-乙基二異丙胺或吡啶或胺(23)本身的質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑、優(yōu)選二氯乙烷和四氫呋喃的混合物中于升高溫度、優(yōu)選約50℃進(jìn)行2-24小時，優(yōu)選16小時。式I產(chǎn)物通過常規(guī)方式分離，優(yōu)選通過色譜法或重結(jié)晶法純化。
式I化合物向其它帶有被修飾的R2取代基的式I化合物的轉(zhuǎn)化當(dāng)式I化合物含有帶有化學(xué)反應(yīng)活性官能團(tuán)的R2取代基時，例如當(dāng)R2含有芐基鹵官能團(tuán)或2-鹵代-吡啶基官能團(tuán)時，式I化合物通過涉及在原R2取代基中所含的反應(yīng)活性官能團(tuán)的反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為其它帶有被修飾的R2取代基的式I化合物。這樣的轉(zhuǎn)化可按照本領(lǐng)域眾所周知的方法來進(jìn)行，具體實例參見下文提供的大量實施例。例如，含有帶有芐基鹵官能團(tuán)或2-鹵代-吡啶基官能團(tuán)的R2取代基的式I化合物可以與親核醇或胺試劑反應(yīng)，得到含有分別帶有芐基醚或芐基胺官能團(tuán)或者吡啶-2-基醚或吡啶基-2-基-胺官能團(tuán)的R2取代基的式I化合物。
化合物的分離與純化如果需要的話，可通過任何適宜的分離或純化方法對本文所述的化合物和中間體進(jìn)行分離和純化，所述方法例如是過濾、萃取、結(jié)晶、柱色譜法、薄層色譜法、厚涂層色譜法、制備型低壓或高壓液相色譜法或這些方法的組合。對適宜的分開及分離方法的具體解釋可參照下文的制備和實施例而獲得。然而，當(dāng)然也可以采用其它等同的分開或分離方法。
式I化合物的鹽式I化合物可以為堿性，例如當(dāng)基團(tuán)R2含有堿性基團(tuán)如脂肪族或芳香族胺部分時為堿性。在這種情形下，式I化合物可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。
通過用至少化學(xué)計量的適宜無機(jī)酸和有機(jī)酸處理進(jìn)行轉(zhuǎn)化，其中所述的無機(jī)酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述的有機(jī)酸例如是乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸或水楊酸等。通常，將游離堿溶于惰性有機(jī)溶劑如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，將酸加入類似溶劑中。溫度維持在0℃至50℃。所得鹽自發(fā)沉淀，或者用極性較低的溶劑使之從溶液中析出。
通過用至少化學(xué)當(dāng)量的適宜堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉或氨等處理，堿性式I化合物的酸加成鹽可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿。
式I化合物及其可藥用的加成鹽具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是腺苷受體配體，并且具有對腺苷A2A受體的高親和性和對A1和A3受體的良好選擇性。
按照下文給出的試驗研究所述化合物。
人腺苷A1受體采用塞姆利基森林病毒表達(dá)系統(tǒng)，在中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中重組表達(dá)人腺苷A1受體。收集細(xì)胞，離心洗滌兩次，勻化并再次離心洗滌。在96-孔板中，在存在有約2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-l-賴氨酸SPA珠和0.1U腺苷脫氨酶的終體積為200μl的緩沖液(含有50mM Tris、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2，pH7.4)中進(jìn)行[3H]-DPCPX(([丙基-3H]8-環(huán)戊基-1，3-二丙基黃嘌呤)；0.6nM)結(jié)合試驗。使用黃嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定義非特異性結(jié)合。在10μM-0.3nM之間的10個濃度下測試化合物。所有試驗按一式兩份進(jìn)行，至少重復(fù)2次。試驗板于室溫溫育1小時，之后離心，然后采用Packard Topcount閃爍計數(shù)器測定所結(jié)合的配體。采用非線性曲線擬合程序計算IC50值，采用Cheng-Prussoff方程式計算Ki值。
人腺苷A2A受體采用塞姆利基森林病毒表達(dá)系統(tǒng)，在中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中重組表達(dá)人腺苷A2A受體。收集細(xì)胞，離心洗滌兩次，勻化并再次離心洗滌。在96-孔板中，在存在有2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-l-賴氨酸SPA珠和0.1U腺苷脫氨酶的終體積為200μl的緩沖液(含有50mM Tris、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2，pH7.4)中進(jìn)行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br J Pharmacol 121，353；1nM)結(jié)合試驗。使用黃嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定義非特異性結(jié)合。在10μM-0.3nM之間的10個濃度下測試化合物。所有試驗按一式兩份進(jìn)行，至少重復(fù)2次。試驗板于室溫溫育1小時，之后離心，然后采用Packard Topcount閃爍計數(shù)器測定所結(jié)合的配體。采用非線性曲線擬合程序計算IC50值，采用Cheng-Prussoff方程式計算Ki值。
已經(jīng)證明式I化合物對A2A受體的親和力良好，并且對A1和A3受體有高度選擇性。本發(fā)明化合物的hA2pKi為7.19-8.51。優(yōu)選化合物的hA2pKi＞8.00。
式I化合物及式I化合物的可藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可經(jīng)口服施用，例如以片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式施用。然而，還可經(jīng)直腸(例如以栓劑形式)或胃腸道外(例如以注射液形式)進(jìn)行施用。
式I化合物可用用于生產(chǎn)藥物制劑的惰性無機(jī)或有機(jī)藥物載體進(jìn)行加工?？墒褂萌樘恰⒂衩椎矸刍蚱溲苌?、滑石粉、硬脂酸或其鹽等作為例如用于片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊的載體。適于軟明膠膠囊的載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固態(tài)及液態(tài)多元醇等。然而，當(dāng)為軟明膠膠囊時，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，通常不需要載體。適于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的載體例如是水、多元醇、甘油或植物油等。適于栓劑的載體例如是天然或硬化油、蠟、脂肪、半液態(tài)或液態(tài)多元醇等。
此外，藥物制劑還可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可含有其它在治療上有價值的物質(zhì)。
與它們的生產(chǎn)方法一樣，含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性載體的藥物同樣是本發(fā)明的主題，所述方法包括使一種或多種式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽以及酌情的一種或多種其它在治療上有價值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖給藥的形式。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及其可藥用鹽可用于控制或預(yù)防基于腺苷受體拮抗活性的疾病，例如阿爾茨海默病、帕金森病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸缺陷、抑郁癥、哮喘、過敏反應(yīng)、低氧、缺血、癲癇發(fā)作和物質(zhì)濫用。此外，本發(fā)明的化合物還可用作鎮(zhèn)靜藥、肌松藥、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和心臟保護(hù)劑，并且可于生產(chǎn)相應(yīng)的藥物。
根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的適應(yīng)癥是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂在內(nèi)的那些，例如治療或預(yù)防某些抑郁癥、神經(jīng)保護(hù)和帕金森病。
劑量可在寬限制內(nèi)改變，并且當(dāng)然必須根據(jù)每個具體病例中的個體需要進(jìn)行調(diào)整。成人口服施用的劑量為約0.01mg至約1000mg/天的通式I化合物或相應(yīng)量的可藥用鹽。日劑量可作為單劑量或以分次劑量施用，另外，當(dāng)指明劑量時，同樣可超出該上限。
制備步驟1.將第1、2、3和4項混合并用純水制粒。
2.于50℃干燥顆粒。
3.將顆粒過適宜的研磨設(shè)備。
4.加入第5項并混合3分鐘；用適宜壓片機(jī)壓片。
制備步驟1.在適宜混合器中將第1、2和3項混合30分鐘。
2.加入第4和5項并混合3分鐘。
3.填充入適宜膠囊中。
實施例下列制備和實施例用于解釋本發(fā)明，而非限制本發(fā)明的范圍。
實施例14-氟-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺a)2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基胺將45.8g(356mmol)4-氨基-2-氯吡啶在124ml嗎啉中的攪拌混合物于200℃在微波爐中加熱30分鐘。然后將所得黃色溶液冷卻至室溫，此時出現(xiàn)結(jié)晶。然后加入400ml乙醚，混懸液攪拌10分鐘，然后過濾。濾餅用乙醚洗滌，干燥，得到92.9g結(jié)晶物質(zhì)(所需產(chǎn)物87％產(chǎn)率)，其1H NMR分析表明含有60wt％2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基胺和40wt％嗎啉。該物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。ES-MSm/e(％)180(M+H+，100)。
b)5-碘-2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基胺向92.8g(311mmol，60wt％純度)2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基胺在1000ml冰乙酸中的攪拌溶液中加入76.5g(932mmol)乙酸鈉，然后使混合物在冰浴上冷卻至15℃。然后滴加50.4g(311mmol)一氯化碘在200ml冰乙酸中的溶液，滴加速率使反應(yīng)物溫度保持為10-15℃。40分鐘后滴加完成。然后將反應(yīng)混合物另外攪拌20分鐘，然后倒入1000ml水中。將混合物真空濃縮，殘余物在THF/乙酸乙酯(1∶1)和飽和鹽水之間分配。加入5N氫氧化鈉水溶液，直到水相pH為14，此時沉淀出一些產(chǎn)物。過濾收集晶體，得到16.9g(18％)5-碘-2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基胺，為黃色結(jié)晶固體。分離母液相，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。將殘余物在乙醚中研制，過濾收集所得晶體，得到另外的47.2g(50％)5-碘-2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基胺，為黃色結(jié)晶固體。真空濃縮母液，殘余物經(jīng)快速色譜法純化(1/1-1/2庚烷/乙酸乙酯)，得到另外的9.4g(10％)5-碘-2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基胺，為黃色結(jié)晶固體。同時，使來自最初含水萃取液的水相放置2天，此時晶體被沉積出。過濾收集這些晶體，得到另外的5.2g(5％)5-碘-2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基胺，為黃色結(jié)晶固體。ES-MS m/e(％)306(M+H+，100)。
c)5-甲氧基-2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基胺將81.4g(267mmol)5-碘-2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基胺、4.06g(21.3mmol)碘化銅(I)、5.77g(32.0mmol)1，10-菲咯啉和174g(533mmol)碳酸銫在600ml甲醇中的攪拌混懸液于130℃在微波爐中加熱30分鐘。然后使所得混合物冷卻至室溫，并過濾。濾液真空濃縮，殘余物經(jīng)快速色譜法純化(1/7甲醇/二氯甲烷)，得到27.7g(50％)5-甲氧基-2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基胺，為暗褐色結(jié)晶固體。ES-MS m/e(％)210(M+H+，100)。
d)1-苯甲?；?3-(5-甲氧基-2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-硫脲于室溫向27.5g(132mmol)5-甲氧基-2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基胺在400ml丙酮中的攪拌溶液中滴加19.5ml(145mmol)異硫氰酸苯甲酰酯。反應(yīng)混合物于回流加熱90分鐘，然后冷卻至室溫，倒入400ml己烷中并攪拌5分鐘。過濾收集所得晶體，用己烷洗滌并干燥，得到32.5g(66％)1-苯甲?；?3-(5-甲氧基-2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-硫脲，為褐色結(jié)晶固體。ES-MSm/e(％)373(M+H+，100)。
e)(5-甲氧基-2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-硫脲向于60℃加熱的5.80g(15.6mmol)1-苯甲?；?3-(5-甲氧基-2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-硫脲在100ml四氫呋喃和25ml甲醇中的攪拌溶液中滴加1.15ml(6.23mmol)5.4M甲醇鈉溶液，于60℃繼續(xù)攪拌2小時。然后加入1.2ml濃鹽酸，真空濃縮反應(yīng)混合物。殘余物在25ml乙醚中研制，得到3.51g(84％)(5-甲氧基-2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-硫脲，為淺褐色結(jié)晶固體。ES-MSm/e(％)269(M+H+，100)。
f)7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺歷經(jīng)5分鐘向加熱至回流的3.51g(13.1mmol)(5-甲氧基-2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-硫脲在75ml乙酸乙酯中的攪拌混懸液中滴加4.59ml(26.2mmol)氫溴酸(5.7M乙酸溶液)，繼續(xù)另外攪拌15分鐘。然后滴加1.12ml(15.7mmol)DMSO，反應(yīng)混合物于回流另外攪拌30分鐘。然后使混合物冷卻至室溫，在四氫呋喃和飽和鹽水之間分配。加入5N氫氧化鈉溶液直至水相pH為14，然后加入10％檸檬酸水溶液直至水相pH為6?；旌衔飻嚢?0分鐘，然后進(jìn)行相分離。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘余物在乙醚中研制，得到2.23g(64％)7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺，為灰白色結(jié)晶固體。ES-MSm/e(％)267(M+H+，100)。
g)4-氟-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺向79mg(0.56mmol)4-氟-苯甲酸在4ml THF中的攪拌溶液中加入225mg(0.59mmol)HATU和0.12ml(1.13mmol)N-甲基嗎啉，于30℃繼續(xù)攪拌8小時。然后加入75mg(0.28mmol)7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺，于35℃繼續(xù)攪拌48小時。然后使反應(yīng)混合物在四氫呋喃和飽和鹽水之間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)，然后在乙醚中研制，得到62mg(56％)4-氟-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，為白色結(jié)晶固體。
ES-MSm/e(％)389(M+H+，100)。
以類似方法獲得實施例2N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺由苯甲酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MSm/e(％)371(M+H+，100)。
實施例34-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺由4-甲氧基苯甲酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MSm/e(％)401(M+H+，100)。
實施例4N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-甲基-異煙酰胺由2-甲基-異煙酸鹽酸鹽、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MSm/e(％)386(M+H+，100)。
實施例52-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-異煙酰胺由2-甲氧基-異煙酸鹽酸鹽、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MS m/e(％)402(M+H+，100)。
實施例63-氟-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺由3-氟苯甲酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MS m/e(％)389(M+H+，100)。
實施例73-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺由3-甲氧基苯甲酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MSm/e(％)401(M+H+，100)。
實施例83，4-二甲氧基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺由3，4-二甲氧基苯甲酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MSm/e(％)431(M+H+，100)。
實施例9苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由胡椒基酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MS m/e(％)415(M+H+，100)。
實施例103-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-4-甲基-苯甲酰胺由3-甲氧基-4-甲基苯甲酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MSm/e(％)415(M+H+，100)。
實施例11N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-(四氫-吡喃-4-基)-乙酰胺由四氫吡喃-4-基-乙酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MS m/e(％)393(M+H+，100)。
實施例12N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-苯基-乙酰胺由苯基乙酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MS m/e(％)385(M+H+，100)。
實施例132-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-乙酰胺由甲氧基乙酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MSm/e(％)339(M+H+，100)。
實施例143-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-丙酰胺由3-甲氧基丙酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MS m/e(％)353(M+H+，100)。
實施例152-環(huán)己基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-乙酰胺由環(huán)己基乙酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MS m/e(％)391(M+H+，100)。
實施例16環(huán)己烷甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由環(huán)己烷甲酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MS m/e(％)377(M+H+，100)。
實施例17N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-異煙酰胺由異煙酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MS m/e(％)372(M+H+，100)。
實施例182-(3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基)-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-異煙酰胺a)2-溴-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-異煙酰胺向455mg(2.25mmol)2-溴-異煙酸在8ml THF中的攪拌溶液中加入914mg(2.40mmol)HATU和0.50ml(4.51mmol)N-甲基嗎啉，于50℃繼續(xù)攪拌16小時。然后加入200mg(0.75mmol)7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺，于60℃繼續(xù)攪拌4小時。然后真空濃縮反應(yīng)混合物。進(jìn)行快速色譜法(甲醇/二氯甲烷)，得到208mg(62％)2-溴-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-異煙酰胺，為黃色結(jié)晶固體。ES-MSm/e(％)452(M{81Br}+H+，95)，450(M{79Br}+H+，100)。
b)2-(3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基)-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-異煙酰胺將在配有聚四氟乙烯帽的厚壁玻璃壓力試管中的200mg(0.44mmol)2-溴-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-異煙酰胺、487mg(4.44mmol)氮雜環(huán)丁烷-3-醇鹽酸鹽和2.17g(6.66mmol)碳酸銫在6ml N-甲基-吡咯酮中的攪拌混懸液于150℃加熱6小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(甲醇/二氯甲烷)，然后在乙醚中研制，得到29mg(15％)2-(3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基)-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-異煙酰胺，為褐色結(jié)晶固體。ES-MSm/e(％)443(M+H+，100)。
以類似方法獲得實施例192-(3-甲氧基-氮雜環(huán)丁-1-基)-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-異煙酰胺由2-溴-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-異煙酰胺以及碳酸銫和3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷鹽酸化物獲得。ES-MSm/e(％)457(M+H+，100)。
類似于實施例1獲得實施例204-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺由4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MSm/e(％)445(M+H+，100)。
實施例216-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-煙酰胺由6-甲氧基煙酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MSm/e(％)402(M+H+，100)。
類似于實施例18獲得實施例22N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺由2-溴-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-異煙酰胺和碳酸銫在嗎啉中獲得。ES-MSm/e(％)457(M+H+，100)。
實施例23嗎啉-4-甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺
a)(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯向500mg(1.88mmol)7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺和0.46ml(5.63mmol)吡啶在15ml二氯甲烷和5ml四氫呋喃中的攪拌混懸液中加入0.28ml(2.25mmol)氯甲酸苯基酯，于50℃繼續(xù)攪拌3小時。然后過濾反應(yīng)混合物，濾液真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)，得到535mg(74％)(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯，為白色固體。ES-MSm/e(％)387(M+H+，100)。
b)嗎啉-4-甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺于室溫向145mg(0.38mmol)(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯在6ml二氯乙烷和2ml四氫呋喃中的攪拌溶液中加入0.16ml(1.88mmol)嗎啉，于50℃繼續(xù)攪拌16小時。然后真空濃縮反應(yīng)混合物。進(jìn)行快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)，然后在乙醚中研制，得到48mg(34％)嗎啉-4-甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺，為白色結(jié)晶固體。ES-MS m/e(％)380(M+H+，100)。
以類似方法獲得實施例244-羥基-哌啶-1-甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及4-羥基哌啶在二氯乙烷和四氫呋喃中獲得。ES-MS m/e(％)394(M+H+，100)。
實施例254-羥基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及4-甲基-哌啶-4-醇在二氯乙烷和四氫呋喃中獲得。ES-MS m/e(％)408(M+H+，100)。
實施例26順式-1-(4-羥基-環(huán)己基)-3-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-1-甲基-脲由(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及順式-4-甲基氨基-環(huán)己醇在二氯乙烷和四氫呋喃中獲得。ES-MSm/e(％)422(M+H+，100)。
實施例27反式-1-(4-羥基-環(huán)己基)-3-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-1-甲基-脲由(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及反式-4-甲基氨基-環(huán)己醇在二氯乙烷和四氫呋喃中獲得。ES-MS m/e(％)422(M+H+，100)。
類似于實施例1獲得實施例28四氫-吡喃-4-甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由四氫-吡喃-4-基-甲酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MSm/e(％)379(M+H+，100)。
實施例29N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺由4-嗎啉-4-基-苯甲酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MSm/e(％)456(M+H+，100)。
實施例30N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-嗎啉-4-基-苯甲酰胺由3-嗎啉-4-基-苯甲酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MSm/e(％)456(M+H+，100)。
實施例314-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺a)4-氯甲基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺于室溫向150mg(0.56mmol)7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺在3ml 1，2-二氯乙烷和3ml THF中的攪拌混懸液中加入0.29ml(1.69mmol)N-乙基二異丙胺和117mg(0.62mmol)4-(氯甲基)苯甲酰氯，于80℃繼續(xù)攪拌2小時。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)，得到157mg(67％)4-氯甲基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，為黃色固體。ES-MSm/e(％)421(M{37Cl}+H+，35)，419(M{35Cl}+H+，100)。
b)4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺將60mg(0.14mmol)4-氯甲基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺在0.30ml(2.70mmol)N-(2-甲氧基乙基)甲基胺中的溶液于室溫用超聲處理40分鐘。然后真空濃縮反應(yīng)混合物。進(jìn)行快速色譜法(甲醇/二氯甲烷)，然后在乙醚中研制，得到41mg(61％)4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，為白色結(jié)晶固體。ES-MS m/e(％)472(M+H+，100)。
以類似方法獲得實施例32N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-乙酰胺由7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺以及氯代乙酰氯和N-乙基二異丙胺在1，2-二氯乙烷和THF中；隨后用嗎啉處理獲得。ES-MSm/e(％)394(M+H+，100)。
實施例33N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基甲基-異煙酰胺由7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺以及2-氯甲基-異煙酰氯和N-乙基二異丙胺在1，2-二氯乙烷和THF中；隨后用嗎啉處理獲得。ES-MSm/e(％)471(M+H+，100)。
實施例342-二乙基氨基甲基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-異煙酰胺由7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺以及2-氯甲基-異煙酰氯和N-乙基二異丙胺在1，2-二氯乙烷和THF中；隨后用二乙胺在NMP中處理獲得。ES-MS m/e(％)457(M+H+，100)。
實施例352-(4-羥基-哌啶-1-基甲基)-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-異煙酰胺由7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺以及2-氯甲基-異煙酰氯和N-乙基二異丙胺在1，2-二氯乙烷和THF中；隨后用4-羥基哌啶在NMP中處理獲得。ES-MS m/e(％)485(M+H+，100)。
類似于實施例23獲得實施例364-羥基甲基-哌啶-1-甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及4-(羥基甲基)哌啶和吡啶在二氯乙烷和四氫呋喃中獲得。ES-MSm/e(％)408(M+H+，100)。
實施例372-甲基-1-氧代-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及4-螺-[3-(N-甲基-2-吡咯酮)]-哌啶鹽酸鹽和吡啶在二氯乙烷和四氫呋喃中獲得。ES-MSm/e(％)461(M+H+，100)。
實施例38(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷三氟乙酸鹽和N，N-二異丙基乙胺在二氯乙烷和四氫呋喃中獲得。ES-MSm/e(％)392(M+H+，100)。
類似于實施例31獲得實施例39N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰胺由7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺以及4-(氯甲基)苯甲酰氯和N-乙基二異丙胺在1，2-二氯乙烷和THF中；隨后用嗎啉處理獲得。ES-MSm/e(％)470(M+H+，100)。
類似于實施例23獲得實施例401-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽和N，N-二異丙基乙胺在二氯乙烷和四氫呋喃中獲得。ES-MSm/e(％)434(M+H+，100)。
實施例41順式-1-(4-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-3-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-1-甲基-脲由(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及1-甲基-4-順式-甲基氨基-環(huán)己醇和N，N-二異丙基乙胺在二氯乙烷和四氫呋喃中獲得。ES-MSm/e(％)436(M+H+，100)。
實施例424-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及4-甲氧基甲基-哌啶三氟乙酸鹽和N，N-二異丙基乙胺在二氯乙烷和四氫呋喃中獲得。ES-MS m/e(％)422(M+H+，100)。
實施例434-羥基甲基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及(4-甲基-哌啶-4-基)-甲醇三氟乙酸鹽和N，N-二異丙基乙胺在二氯乙烷和四氫呋喃中獲得。ES-MSm/e(％)422(M+H+，100)。
實施例444-甲氧基甲基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯以及4-甲氧基甲基-4-甲基-哌啶三氟乙酸鹽和N，N-二異丙基乙胺在二氯乙烷和四氫呋喃中獲得。ES-MSm/e(％)436(M+H+，100)。
實施例45N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺a)2-苯基-吡啶-4-基胺向16.0g(124mmol)2-氯-4-氨基吡啶在200ml甲苯中的攪拌溶液中加入18.2g(149mmol)苯基硼酸、7.19g(6.22mmol)四(三苯膦)鈀(0)和130ml(260mmol)2M碳酸鈉水溶液?；旌衔镉?00℃加熱16小時，然后冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，用200ml 1M鹽酸水溶液萃取三次。合并酸萃取液，然后加入5M氫氧化鈉水溶液使酸萃取液為堿性，用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(丙酮)，然后在含有少量乙醚的己烷中研制，得到18.5g(87％)2-苯基-吡啶-4-基胺，為白色固體。ES-MSm/e(％)171(M+H+，100)。
b)5-碘-2-苯基-吡啶-4-基胺向10.0g(58.8mmol)2-苯基-吡啶-4-基胺在300ml冰乙酸中的攪拌溶液中加入28.9g(352mmol)乙酸鈉，然后使混合物在冰浴中冷卻至15℃，分批少量加入19.1g(118mmol)一氯化碘(反應(yīng)略微放熱)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌48小時，然后倒入500ml 20％硫代硫酸鈉水溶液中。然后加入5N氫氧化鈉水溶液使混合物為堿性，用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相，用20％硫代硫酸鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(甲醇/二氯甲烷3/97)，然后在乙醚中研制，得到9.90g(57％)5-碘-2-苯基-吡啶-4-基胺，為灰白色固體。ES-MSm/e(％)297(M+H+，100)。
c)5-甲氧基-2-苯基-吡啶-4-基胺將6.20g(20.9mmol)5-碘-2-苯基-吡啶-4-基胺、319mg(1.68mmol)碘化銅(I)、453mg(2.51mmol)1，10-菲咯啉和13.6g(41.9mmol)碳酸銫在40ml甲醇中的攪拌混懸液在微波爐中于130℃加熱20分鐘。然后使所得混合物冷卻至室溫，真空濃縮。殘余物重新懸浮于500ml二氯甲烷中，用1M鹽酸水溶液萃取三次，每次200ml。合并酸萃取液，然后加入5N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)為堿性，用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(甲醇/二氯甲烷3/97-5/95)，得到1.87g(45％)5-甲氧基-2-苯基-吡啶-4-基胺，為暗紅色油狀。ES-MSm/e(％)201(M+H+，100)。
d)3-碘-5-甲氧基-2-苯基-吡啶-4-基胺向2.70g(6.20mmol)5-甲氧基-2-苯基-吡啶-4-基胺在3ml蒸餾水中的冰冷攪拌混懸液中滴加3ml濃硫酸，然后使混合物溫?zé)嶂?00℃。3小時后加入1.30g(6.07mmol)碘酸鉀，再過3小時后加入另外的1.30g(6.07mmol)碘酸鉀，最后再過3小時后加入另外的0.75g(3.50mmol)碘酸鉀。于100℃繼續(xù)另外攪拌2.5小時，然后使混合物靜置過夜冷卻至室溫。然后用飽和鹽水稀釋混合物，加入30％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)為堿性，用四氫呋喃萃取三次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)，得到1.60g(79％)3-碘-5-甲氧基-2-苯基-吡啶-4-基胺，為橙色油狀，靜置結(jié)晶。ES-MSm/e(％)327(M+H+，100)。
e)1-苯甲?；?3-(3-碘-5-甲氧基-2-苯基-吡啶-4-基)-硫脲于室溫向1.59g(4.88mmol)3-碘-5-甲氧基-2-苯基-吡啶-4-基胺在30ml丙酮中的攪拌溶液中滴加0.98ml(7.31mmol)異硫氰酸苯甲酰酯。然后反應(yīng)混合物于回流加熱5小時，之后冷卻至室溫，真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)，得到1.61g(67％)1-苯甲酰基-3-(3-碘-5-甲氧基-2-苯基-吡啶-4-基)-硫脲，為黃色結(jié)晶固體。ES-MSm/e(％)490(M+H+，100)。
f)N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺將600mg(1.23mmol)1-苯甲?；?3-(3-碘-5-甲氧基-2-苯基-吡啶-4-基)-硫脲、23mg(0.12mmol)碘化銅(I)、44mg(0.25mmol)1，10-菲咯啉和799mg(2.45mmol)碳酸銫在4ml甲苯中的攪拌混懸液在微波爐中于130℃加熱2×5分鐘。然后使所得混合物冷卻至室溫，用四氫呋喃稀釋，攪拌并過濾。濾餅用四氫呋喃洗滌，所合并的濾液和洗滌液真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)，得到361mg(81％)N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，為白色固體。ES-MSm/e(％)362(M+H+，100)。
實施例464-氟-N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺a)7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺向360mg(1.00mmol)N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺在3ml甲醇中的攪拌混懸液中加入1ml 5N氫氧化鈉水溶液，然后使所得溶液在微波爐中于130℃加熱10分鐘。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)，得到122mg(48％)7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺，為白色結(jié)晶固體。ES-MSm/e(％)258(M+H+，100)。
h)4-氟-N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺向44mg(0.31mmol)4-氟-苯甲酸在4ml THF中的攪拌溶液中加入130mg(0.34mmol)HATU和0.068ml(0.62mmol)N-甲基嗎啉，于50℃繼續(xù)攪拌16小時。然后加入40mg(0.16mmol)7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺，于50℃繼續(xù)攪拌16小時。然后真空濃縮反應(yīng)混合物。進(jìn)行快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)，然后在乙醚中研制，得到7mg(12％)4-氟-N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，為白色結(jié)晶固體。
ES-MSm/e(％)380(M+H+，100)。
以類似方法獲得實施例47N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺由2-(4-嗎啉基)-4-吡啶甲酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MSm/e(％)448(M+H+，100)。
實施例48N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-甲基-異煙酰胺由2-甲基-異煙酸鹽酸鹽、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MS m/e(％)377(M+H+，100)。
實施例493-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺由3-甲氧基苯甲酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MS m/e(％)392(M+H+，100)。
實施例50環(huán)己烷甲酸(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺由環(huán)己烷甲酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MSm/e(％)371(M+H+，100)。
實施例51N-[7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺a)2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-吡啶向7.00g(44.2mmol)2-氯-4-硝基吡啶在150ml N，N-二甲基甲酰胺中的攪拌溶液中加入16.8g(45.0mmol)三丁基-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-錫烷、3.72g(5.30mmol)雙(三苯膦)氯化鈀(II)、6.95g(26.5mmol)三苯膦、15.0g(353mmol)氯化鋰和0.97g(4.42mmol)2，6-二叔丁基對甲酚。將混合物于100℃加熱4小時，然后冷卻至室溫，真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(庚烷/乙酸乙酯9/1，然后乙酸乙酯)，得到2.10g(23％)2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-吡啶，為橙色固體。ES-MSm/e(％)207(M+H+，100)。
b)2-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺向5.50g(26.7mmol)2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-吡啶在230ml四氫呋喃和5ml冰乙酸中的攪拌溶液中加入2.84g 10％披鈀炭，然后將混合物在氫氣氛圍中于室溫和1.7bar壓力下攪拌16小時。然后過濾混合物，用甲醇洗滌，濾液真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(甲醇/二氯甲烷/三乙胺100/5/1)，得到4.75g(100％)2-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺，為淺黃色油狀物。ES-MSm/e(％)179(M+H+，100)。
c)5-碘-2-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺向5.80g(32.5mmol)2-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺在20ml 65％硫酸水溶液中加熱至135℃的攪拌溶液中加入7.66g(35.8mmol)碘酸鉀，于135℃繼續(xù)攪拌2.5小時。然后將混合物在冰浴中冷卻，然后加入5N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)為堿性。混合物用四氫呋喃萃取三次，所合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘余物重新懸浮于200ml四氫呋喃和200ml乙酸乙酯中，然后真空濃縮至70ml。過濾收集所得晶體，得到2.68g(27％)5-碘-2-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺，為白色結(jié)晶固體。ES-MSm/e(％)305(M+H+，100)。真空濃縮母液；進(jìn)行快速色譜法(甲醇/二氯甲烷1/50至1/20)，得到另外的0.79g(8％)白色結(jié)晶固態(tài)的5-碘-2-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺以及0.98g(10％)白色結(jié)晶固態(tài)的3-碘-2-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺。
ES-MSm/e(％)305(M+H+，100)。
d)5-甲氧基-2-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺將1.05g(3.10mmol)5-碘-2-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺、59mg(0.31mmol)碘化銅(I)、112mg(0.62mmol)1，10-菲咯啉和2.02g(6.19mmol)碳酸銫在5ml甲醇中的攪拌混懸液在微波爐中于130℃加熱2×3分鐘。然后使所得混合物冷卻至室溫，真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(甲醇/二氯甲烷/三乙胺)，得到394mg(57％)5-甲氧基-2-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺，為red結(jié)晶固體。ES-MSm/e(％)209(M+H+，100)。
e)3-碘-5-甲氧基-2-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺向590mg(2.66mmol)5-甲氧基-2-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺在3ml65％硫酸水溶液中的加熱至100℃的攪拌溶液中加入728mg(3.40mmol)碘酸鉀，于100℃繼續(xù)攪拌2小時。然后使混合物在冰浴中冷卻，然后加入5N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)為堿性?；旌衔镉盟臍溥秽腿∪?，所合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(乙酸乙酯/己烷/三乙胺)，得到516mg(58％)3-碘-5-甲氧基-2-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺，為黃色結(jié)晶固體。ES-MSm/e(％)335(M+H+，100)。
f)1-苯甲?；?3-[3-碘-5-甲氧基-2-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-4-基]-硫脲于室溫向725mg(2.17mmol)3-碘-5-甲氧基-2-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-4-基胺在14ml丙酮中的攪拌溶液中滴加0.35ml(2.60mmol)異硫氰酸苯甲酰酯。然后將反應(yīng)混合物于回流加熱2小時，然后冷卻至室溫，真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)，得到868mg(80％)1-苯甲酰基-3-[3-碘-5-甲氧基-2-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-4-基]-硫脲，為白色結(jié)晶固體。ES-MSm/e(％)498(M+H+，100)。
g)N-[7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺將760mg(1.53mmol)1-苯甲?；?3-[3-碘-5-甲氧基-2-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-4-基]-硫脲、29mg(0.15mmol)碘化銅(I)、55mg(0.31mmol)1，10-菲咯啉和1.00g(3.06mmol)碳酸銫在4ml甲苯中的攪拌混懸液在微波爐中于130℃加熱10分鐘。然后使所得混合物冷卻至室溫，真空濃縮。殘余物重新懸浮于甲醇中，過濾混合物，濾液真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)，得到314mg(56％)N-[7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺，為白色固體。ES-MSm/e(％)370(M+H+，100)。
實施例524-氟-N-[7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺a)7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺向314mg(0.85mmol)N-[7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺在2.5ml甲醇中的攪拌混懸液中加入0.85ml 5N氫氧化鈉水溶液，然后將所得溶液在微波爐中于130℃加熱12分鐘。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在四氫呋喃和1N氫氧化鈉水溶液之間分配。相分離，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。進(jìn)行快速色譜法(甲醇/二氯甲烷)，得到174mg(77％)7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺，為淺黃色結(jié)晶固體。ES-MSm/e(％)266(M+H+，100)。
b)4-氟-N-[7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺向42mg(0.30mmol)4-氟-苯甲酸在4ml THF中的攪拌溶液中加入126mg(0.33mmol)HATU和0.066ml(0.60mmol)N-甲基嗎啉，于50℃繼續(xù)攪拌6小時。然后加入40mg(0.15mmol)7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺，于50℃繼續(xù)攪拌16小時。然后真空濃縮反應(yīng)混合物。進(jìn)行快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)，然后在乙醚中研制，得到44mg(75％)4-氟-N-[7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺，為白色結(jié)晶固體。ES-MSm/e(％)388(M+H+，100)。
以類似方法獲得實施例53N-[7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺由2-(4-嗎啉基)-4-吡啶甲酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MSm/e(％)456(M+H+，100)。
實施例54N-[7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-2-甲基-異煙酰胺由2-甲基-異煙酸鹽酸鹽、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MSm/e(％)385(M+H+，100)。
實施例553-甲氧基-N-[7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-苯甲酰胺由3-甲氧基苯甲酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MSm/e(％)400(M+H+，100)。
實施例56環(huán)己烷甲酸[7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-酰胺由環(huán)己烷甲酸、HATU和N-甲基嗎啉在THF中、然后用7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺處理。ES-MSm/e(％)376(M+H+，100)。
實施例574-羥基甲基-哌啶-1-甲酸[7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-酰胺向17mg(0.06mmol)7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基胺和0.015ml(0.19mmol)吡啶在1.5ml二氯甲烷和0.5ml四氫呋喃的攪拌混懸液中加入0.009ml(0.07mmol)氯甲酸苯基酯，于50℃繼續(xù)攪拌1小時。然后加入37mg(0.32mmol)4-(羥基甲基)哌啶，于50℃繼續(xù)另外攪拌1小時。然后真空濃縮反應(yīng)混合物。進(jìn)行快速色譜法(甲醇/二氯甲烷1/40然后1/20)，得到11mg(42％)4-羥基甲基-哌啶-1-甲酸[7-甲氧基-4-(四氫-吡喃-4-基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-酰胺，為白色結(jié)晶固體。ES-MSm/e(％)407(M+H+，100)。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其可藥用的酸加成鹽 其中R1是嗎啉-4-基、苯基或四氫吡喃-4-基；R2是-(CH2)n-芳基，未被取代或者被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自鹵素、低級烷氧基、低級烷基、-(CH2)nNR’R”、-O(CH2)n-O-低級烷基或-(CH2)n-雜環(huán)基，或者是雜芳基，未被取代或者被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自低級烷基、低級烷氧基、-(CH2)nNR’R”、-(CH2)n-雜環(huán)基，任選被羥基或低級烷氧基取代，或者是-(CH2)n-雜環(huán)基，任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-低級烷基或低級烷基，或者是-(CH2)n-環(huán)烷基，或者是-(CH2)n-O-低級烷基，或者是NR’R”，或者是苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯、2-甲基-1-氧代-2，8-二氮雜-螺[4，5]癸烷、2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷或1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷；R’、R”彼此獨立地是低級烷基、-(CH2)n-O-低級烷基或環(huán)烷基，任選被羥基取代；n是0、1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是嗎啉基且R2是未取代或者被鹵素、低級烷氧基或嗎啉基取代的苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中所述化合物是4-氟-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，4-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，3-氟-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，3-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，3-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-4-甲基-苯甲酰胺，或N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-3-嗎啉-4-基-苯甲酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是苯基且R2是未取代或被鹵素或低級烷氧基取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式I化合物，其中所述化合物是N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，4-氟-N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，或3-甲氧基-N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是嗎啉基且R2是-(CH2)n-環(huán)烷基，n是0或1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的式I化合物，其中所述化合物是2-環(huán)己基-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-乙酰胺，或環(huán)己烷甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是嗎啉基且R2是未取代或者被一個或多個取代基取代的吡啶基，所述的取代基選自任選被羥基或低級烷氧基取代的-(CH2)n-雜環(huán)基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的式I化合物，其中所述化合物是2-(3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基)-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-異煙酰胺，2-(3-甲氧基-氮雜環(huán)丁-1-基)-N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-異煙酰胺，或N-(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是苯基且R2是未被取代或者被一個或多個取代基取代的吡啶基，，所述的取代基選自嗎啉基或低級烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的式I化合物，其中所述化合物是N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺，或N-(7-甲氧基-4-苯基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-甲基-異煙酰胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是嗎啉基且R2是苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯或2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的式I化合物，其中所述化合物是苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺，或(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-甲酸(7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-酰胺。
14.如權(quán)利要求1-13所定義的式I化合物的制備方法，該方法包括a)使式(7)化合物 與式(20)化合物反應(yīng)，ClC(O)R2/堿 (20)或者與式(21)化合物反應(yīng)，HOC(O)R2/HATU/堿 (21)得到式I化合物， 其中R1和R2如上定義，或者b)使式(22)化合物 與式(23)化合物反應(yīng)，HR2/堿 (23)得到式I化合物， 其中R1如上定義且R2是任選被一個或多個取代基取代的哌啶-1-基，所述的取代基選自-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-低級烷基或低級烷基，或者是嗎啉基，或者是NR’R”，或者是2-甲基-1-氧代-2，8-二氮雜-螺[4，5]癸烷、2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷或1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷，且R’和R”彼此獨立地是低級烷基、-(CH2)n-O-低級烷基或環(huán)烷基，任選被羥基取代，且n是0-2；或者c)使式(12)化合物 與CuI(cat)和菲咯啉(cat)在Cs2CO3存在下反應(yīng)，得到式Ia化合物， d)使式(19)化合物 與CuI(cat)、菲咯啉(cat)在Cs2CO3存在下反應(yīng)，得到式Ib化合物， e)在上述定義范圍內(nèi)改變?nèi)〈鵕2，并且酌情將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項的化合物，無論何時通過如權(quán)利要求14所定義的方法制備。
16.藥物，含有一種或多種如權(quán)利要求1-13中任一項所定義的化合物以及可藥用賦形劑。
17.權(quán)利要求16的藥物，用于治療與腺苷受體相關(guān)的疾病。
18.權(quán)利要求1-13中任一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療與腺苷A2A-受體相關(guān)的疾病。
19.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I化合物及其可藥用的酸加成鹽，其中R
文檔編號A61K31/4365GK1871244SQ200480030959
公開日2006年11月29日 申請日期2004年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月19日
發(fā)明者R·D·諾可羅司 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司