專(zhuān)利名稱(chēng)：用于光動(dòng)力療法的綴合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
在本申請(qǐng)中提供的是組合物以及制備組合物的方法，所述組合物用于增強(qiáng)熒光檢測(cè)或光動(dòng)力療法的作用，該熒光檢測(cè)或光動(dòng)力療法用于檢測(cè)或破壞腫瘤、過(guò)度增生的組織或其它不希望的生物結(jié)構(gòu)目的。
背景技術(shù)：
光動(dòng)力療法(“PDT”)是破壞腫瘤和過(guò)度增生組織的治療方法。PDT是以給藥光敏劑后，光敏劑在惡性組織和過(guò)度增生組織中的蓄積為基礎(chǔ)的。接著用適當(dāng)波長(zhǎng)的光照射產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)，所謂的光動(dòng)力學(xué)效應(yīng)(例如，產(chǎn)生單線(xiàn)態(tài)氧的光化學(xué)反應(yīng))，其導(dǎo)致腫瘤破壞。
光動(dòng)力療法在破壞異常組織如癌細(xì)胞中是有效的。在這種療法中，首先對(duì)患者施用具有特征光吸收波帶的光反應(yīng)性物質(zhì)，通常是口服或通過(guò)注射。已知體內(nèi)的異常組織或過(guò)度增生性組織在比正常組織大得多的程度上選擇性地吸收某些光反應(yīng)性物質(zhì)，例如，與正常組織相比，胰和結(jié)腸的腫瘤可以吸收2至3倍量的這些物質(zhì)。
光敏劑，如卟啉和相關(guān)的四吡咯化合物，傾向于以比正常組織中高得多的濃度集中在異常組織包括惡性腫瘤和其它過(guò)度增生組織如過(guò)度增生的血管中，所以它們適用作通過(guò)光動(dòng)力療法(PDT)治療不同類(lèi)型的癌癥和其它過(guò)度增生組織的工具(T.J.Dougherty，C.J.Gomer，B.W.Henderson，G.Jori，D.Kessel，M.Korbelik，J.Moan，Q.Peng，J.Natl.Cancer Inst.90889(1998)，通過(guò)引用將其并入本申請(qǐng))。已被批準(zhǔn)用于治療腫瘤和過(guò)度增生組織的大多數(shù)的基于卟啉的光敏劑緩慢地從正常組織中清除，因此為了使非靶組織中光敏劑不需要的活性最小化，患者必須避免在接受治療后長(zhǎng)時(shí)間暴露于陽(yáng)光下。盡管光動(dòng)力療法是有效的，也存在例如由所需劑量和非靶組織中的不慎激活引起的不良副作用。因此，需要改進(jìn)這種療法的靶向和遞送。所以，在本申請(qǐng)中的目的中，目的是提供用于靶向和遞送光動(dòng)力療法的方法和組合物。
概述本申請(qǐng)?zhí)峁┑氖怯糜诠鈩?dòng)力療法靶向和遞送以及用于成像的方法和綴合物。所述綴合物是靶向的并且被設(shè)計(jì)以致它們?cè)谂c靶，如靶組織或細(xì)胞相互作用之前無(wú)活性。所述綴合物被用于光動(dòng)力療法和成像的方法以及其中使用光產(chǎn)生劑的靶向遞送的任意方法中。還提供的是其中使用或施用綴合物的方法，如顯微術(shù)、酶學(xué)、臨床化學(xué)、分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中的探針以及其它這樣的應(yīng)用。所述綴合物還是用藥程式(modalities)，如光動(dòng)力療法中的治療劑，以及作為成像方法，如熒光免疫測(cè)定法、體內(nèi)熒光成像和磁共振成像中的診斷劑。
本申請(qǐng)?zhí)峁┑木Y合物包括供體部分(如熒光團(tuán)或光敏劑)、接納體部分(如猝滅劑)和靶向部分。該綴合物包含供體如熒光團(tuán)、光敏劑和其它這樣的物質(zhì)，其以這樣的方式與靶向部分和接納體部分如猝滅劑連接，所述方式是除非并直到靶向部分與靶結(jié)合，供體如熒光團(tuán)或光敏劑的激活被猝滅。當(dāng)與靶結(jié)合時(shí)，接納體部分如猝滅劑從供體物質(zhì)如光敏劑上離解或離開(kāi)，借此供體被激活或有活性。例如，對(duì)于含光敏劑的綴合物來(lái)說(shuō)，當(dāng)用適合波長(zhǎng)的光照射時(shí)，與靶的結(jié)合導(dǎo)致光敏劑的激活。
還提供的是包含光敏劑和猝滅劑的綴合物，其中該光敏劑和猝滅劑包括使用酯鍵、酰胺鍵或氨磺酰鍵與氨基或羥基脂肪酸或磺酸連接的連接組分。
還提供的是包含光敏劑和猝滅劑的綴合物，其中該光敏劑和猝滅劑包括作為連接組分的寡核苷酸，其中該寡核苷酸包括與期望的靶結(jié)合的特定序列，以及至少一對(duì)相互互補(bǔ)區(qū)，該相互互補(bǔ)區(qū)使得它采用一種構(gòu)象，在靶不存在時(shí)，在該構(gòu)象中猝滅劑充分接近光敏劑以致光敏劑無(wú)活性，并且其中靶-特異性序列與靶的結(jié)合破壞了所述構(gòu)象，當(dāng)用適當(dāng)波長(zhǎng)的光照明時(shí)，允許光敏劑變得有活性。
還提供的是包含光敏劑和猝滅劑的綴合物，其中該光敏劑包含卟啉或卟啉衍生四吡咯，并且在其中央配位穴中具有生理學(xué)上可接受的金屬原子，并且一個(gè)或多個(gè)適合的官能團(tuán)位于猝滅劑上或接近猝滅劑，該猝滅劑有效地配位至配位在光敏劑內(nèi)部的金屬的軸位置；并且所述靶向部分以這樣的方式定位，即靶的存在破壞了軸配體與金屬的締合，釋放猝滅劑并使熒光團(tuán)或光敏劑有活性。
還提供的是包含與靶向部分連接的光敏劑和猝滅劑的綴合物，其中光敏劑和猝滅劑以這樣的方式處于允許相互作用的能量傳遞構(gòu)象，所述方式是除非靶向部分和靶結(jié)合，否則光敏劑的激活被猝滅；并且靶向部分被這樣定位以致當(dāng)靶向部分與靶結(jié)合時(shí)，猝滅劑被光敏劑從允許相互作用的能量傳遞構(gòu)象中置換，當(dāng)用適合波長(zhǎng)的光照射時(shí)，使光敏劑能夠激活。
還提供的是包含四吡咯或四吡咯衍生物光敏劑的綴合物，該光敏劑在其中央配位穴中包含生理學(xué)上可接受的金屬原子；包含一個(gè)或多個(gè)合適官能團(tuán)的猝滅劑，該官能團(tuán)配位至配位在光敏劑內(nèi)部的金屬的軸位置并且使猝滅劑與光敏劑一起定位在能量傳遞構(gòu)象中，以致光敏劑的激活被猝滅；以及靶向部分，其中靶向部分和靶的結(jié)合破壞了猝滅劑的軸配體與金屬的締合，釋放出猝滅劑并且當(dāng)用適合波長(zhǎng)的光照射時(shí)，使光敏劑能夠激活。
還提供的是檢測(cè)靶組織或靶組分的方法。本申請(qǐng)進(jìn)一步提供的是使用本申請(qǐng)?zhí)峁┑木Y合物進(jìn)行光動(dòng)力療法的方法。本申請(qǐng)還提供的是使用本申請(qǐng)?zhí)峁┑木Y合物檢測(cè)過(guò)度增生組織的方法。
還提供的是本申請(qǐng)?zhí)峁┑木Y合物治療靶組分或靶組織，包括過(guò)度增生組織和新血管組織的用途。
本申請(qǐng)還提供的是檢測(cè)受治療者中過(guò)度增生組織存在的方法。還提供的是診斷患者中過(guò)度增生障礙的方法。進(jìn)一步提供的是診斷患者中感染因子(infecting agent)的方法。
本申請(qǐng)還提供的還是在受治療者中產(chǎn)生靶組織的圖像的方法。進(jìn)一步提供的是治療過(guò)度增生障礙的試劑盒。還提供的是標(biāo)記用于診斷分析的特定組織的試劑盒。進(jìn)一步提供的是包含本申請(qǐng)?zhí)峁┑娜我饩Y合物和光源的組合。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1是靶向光敏劑和靶結(jié)合反應(yīng)的示意圖表示。
圖2說(shuō)明了與連接劑締合的光敏劑。
圖3說(shuō)明了結(jié)合激活的光敏劑。
詳細(xì)描述A.定義除非另外定義，在本申請(qǐng)中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域中的技術(shù)人員通常理解的相同的含義。在本申請(qǐng)全部公開(kāi)中引用的所有專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)、公開(kāi)的申請(qǐng)和出版物、Genbank序列、數(shù)據(jù)庫(kù)、網(wǎng)頁(yè)站點(diǎn)以及其它公開(kāi)的材料，除非另外注釋?zhuān)ㄟ^(guò)引用以它們的整體并入。如果本申請(qǐng)中的術(shù)語(yǔ)存在多個(gè)定義，則以本部分的定義為主。當(dāng)對(duì)URL或其它這樣的標(biāo)志符或地址進(jìn)行引用時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解這樣的標(biāo)志符可以改變并且因特網(wǎng)上的特定信息可以變化不定，但是通過(guò)檢索因特網(wǎng)可以找到等同的信息。對(duì)其引用證明這類(lèi)信息可得到并公開(kāi)傳播。
如在本申請(qǐng)中所使用的，術(shù)語(yǔ)“光動(dòng)力療法”表示一種方法，通過(guò)此方法將特定波長(zhǎng)的光定向于經(jīng)受處理或研究的組織，該組織已經(jīng)通過(guò)施用光反性物質(zhì)或光敏劑變得光敏感。目的可以是診斷，其中選擇光的波長(zhǎng)使光反應(yīng)性物質(zhì)產(chǎn)生熒光，因此產(chǎn)生關(guān)于組織的信息而不損傷組織，目的也可以是治療，其中被傳送到治療中的靶組織的所述波長(zhǎng)的光使光反應(yīng)性物質(zhì)與治療中組織內(nèi)的氧進(jìn)行光化學(xué)相互作用，該相互作用產(chǎn)生高能量的物種如單線(xiàn)態(tài)氧，其引起局部組織溶解或破壞。van Lier的方法(Photobiologieal Techniques 21685-98(Valenzo等人，編寫(xiě)，1991))可被用來(lái)證明任意給定的組分有效產(chǎn)生單線(xiàn)態(tài)氧的能力，因此使其成為用于光動(dòng)力療法中的很好候選方法。
如在本申請(qǐng)中所使用的，術(shù)語(yǔ)“光敏劑”或“光敏化劑”表示一種化學(xué)化合物，當(dāng)暴露于光激活性光時(shí)它被激活，將光敏劑自身或一些其它物種轉(zhuǎn)化成細(xì)胞毒性形式，借此殺死靶細(xì)胞或減小它們的增殖潛力。因此，光敏化劑可以通過(guò)多種機(jī)制直接或間接地發(fā)揮它們的作用。例如，某些光敏化劑當(dāng)被光激活時(shí)直接變得有毒性，然而其它的光敏化劑起產(chǎn)生有毒物種的作用，該有毒物種例如氧化劑如單線(xiàn)態(tài)氧或氧衍生的自由基，它們對(duì)細(xì)胞物質(zhì)和生物分子如類(lèi)脂、蛋白質(zhì)和核酸是非常破壞性的。補(bǔ)骨脂素類(lèi)是典型的直接起作用的光敏化劑；當(dāng)暴露于光時(shí)，它們?cè)贒NA分子的兩條鏈之間形成加合物和交聯(lián)，從而抑制DNA合成。卟啉類(lèi)是通過(guò)產(chǎn)生有毒的氧物種間接地起作用的典型的光敏化劑。事實(shí)上，當(dāng)暴露于光激活性光時(shí)，被轉(zhuǎn)化為或產(chǎn)生細(xì)胞毒性形式的任意化學(xué)化合物都可以被用于本發(fā)明中。一般說(shuō)來(lái)，化學(xué)化合物對(duì)被施用化學(xué)化合物的動(dòng)物是無(wú)毒的或能夠被配制成無(wú)毒的組合物，并且呈其光降解形式的化學(xué)化合物也是無(wú)毒的。代表性的光敏感化學(xué)品的目錄可以在Kreimer-Bimbaurn，Sem.Hematol.26157-73，1989中找到。
光敏感的化合物包括，但是不限于二氫卟酚、菌綠素、酞菁、卟啉、紅紫素酰亞胺(purpurinimides)、脫鎂葉綠甲酯酸、嗜焦素、部花青、補(bǔ)骨脂素、苯并卟啉衍生物(BPD)、他拉泊芬鈉和卟吩姆鈉以及前藥如δ-氨基乙酰丙酸，其可以制備藥品如原卟啉。其它化合物包括吲哚菁綠、亞甲藍(lán)、甲苯胺藍(lán)、特沙弗林(texaphyrin)；以及吸收400nm-1200nm范圍內(nèi)光的任意其它物質(zhì)。
如在本申請(qǐng)中所使用的，術(shù)語(yǔ)“四吡咯”表示包含四個(gè)吡咯環(huán)的大環(huán)化合物，它具有如下一般結(jié)構(gòu) 其中虛線(xiàn)表示所示的鍵可以是飽和的或不飽和的，并且其中環(huán)上的任意原子可以被取代或未取代。
如在本申請(qǐng)中所使用的，術(shù)語(yǔ)“卟啉”是指一種環(huán)狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)通常由四個(gè)吡咯環(huán)組成，并且是指卟啉或卟啉衍生物。這樣的衍生物包括具有與卟啉核鄰位稠合或鄰位迫位稠合(perifused)的額外環(huán)的卟啉、卟啉環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子被另一種元素的原子取代(骨架取代)的卟啉、卟啉環(huán)中的氮原子被另一種元素的原子取代(氮原子的骨架取代)的衍生物、在卟啉的外周(間-、□-)或核原子的位置處具有氫以外的取代基的衍生物、卟啉的一個(gè)或多個(gè)鍵飽和的衍生物(氫化卟啉類(lèi)，例如二氫卟酚、菌綠素、異菌綠素、corphins、pyrrocorphins等)、通過(guò)一個(gè)或多個(gè)金屬與一個(gè)或多個(gè)卟啉原子配位獲得的衍生物(金屬卟啉)、一個(gè)或多個(gè)原子包括吡咯單元和吡咯次甲基單元插到卟啉環(huán)中的衍生物(膨脹的卟啉)、從卟啉環(huán)中除去一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)的衍生物(收縮的卟啉，例如咕啉、corrole)以及上述衍生物的組合(例如，酞菁、紫菜嗪、萘酞菁、亞酞菁和卟啉異構(gòu)體)。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“二氫卟酚”是指一類(lèi)卟啉衍生物，其具有通常由具有一個(gè)部分飽和的吡咯環(huán)的四個(gè)吡咯環(huán)組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，如葉綠素的堿性生色團(tuán)。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“菌綠素”是指一類(lèi)卟啉衍生物，其具有通常由具有兩個(gè)部分飽和的非鄰近(即，反式)吡咯環(huán)的四個(gè)吡咯環(huán)組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，并且“異菌綠素”包括那些具有通常由具有兩個(gè)部分飽和的鄰近(即，順式)吡咯環(huán)的四個(gè)吡咯環(huán)組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的卟啉衍生物。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“分子”是指任意分子實(shí)體并且包括，但不限于小有機(jī)分子，生物聚合體，生物分子，大分子或其組分或前體，如肽、蛋白質(zhì)、有機(jī)化合物、寡核苷酸，或肽、有機(jī)物、核酸和其它大分子的單體單元。單體單元是指構(gòu)建所得化合物的成分之一。因此，單體單元包括核苷酸、氨基酸以及用于合成小機(jī)分子的藥效團(tuán)。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“生物分子”是在自然界中存在的任意分子，或其衍生物。生物分子包括生物聚合體和大分子，以及可以從活的生物和病毒，包括但不限于細(xì)胞、組織、朊病毒、動(dòng)物、植物、病毒、細(xì)菌、朊病毒和其它生物中分離出來(lái)的所有分子。生物分子還包括，但不限于寡核苷酸、寡核苷、蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、類(lèi)脂、類(lèi)固醇、肽核酸(PNAs)、寡糖和單糖、有機(jī)分子如酶輔因子、金屬絡(luò)合物、如血紅素、鐵硫簇、卟啉和其金屬絡(luò)合物，金屬如銅、鉬、鋅及其它。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“大分子”是指具有從數(shù)百到數(shù)百萬(wàn)的分子量的任意分子。大分子包括，但不限于肽、蛋白質(zhì)、核苷酸、核酸、碳水化合物以及一般由生物學(xué)的生物合成，但可以通過(guò)合成或使用重組分子生物學(xué)方法制備的其它這類(lèi)分子。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“生物聚合體”是指生物分子，包括大分子，其由兩個(gè)或更多個(gè)單體亞基組成，或其衍生物，其通過(guò)鍵或大分子連接。生物聚合體例如可以是多核苷酸、多肽、碳水化合物或類(lèi)脂，或其衍生物或組合，例如包含核酸分子的肽核酸部分或糖蛋白。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“供體分子”是指化學(xué)的或生物學(xué)的化合物，其能夠從其自身向其它分子貢獻(xiàn)或傳遞能量。被傳遞的能量包括，但不限于電子、光子或熒光共振能量。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“接納體分子”是指化學(xué)的或生物學(xué)的化合物，其能夠接受或接納來(lái)自其它分子的能量。被傳遞的能量可包括，但不限于電子、光子或熒光共振能量。接納體分子通過(guò)能量傳遞機(jī)制從供體分子接納能量，導(dǎo)致供體分子能量的明顯減少。從供體分子到接納體分子的能量傳遞可以通過(guò)多種機(jī)制發(fā)生，包括但不限于共振偶極誘導(dǎo)的偶極相互作用、電子傳遞或電荷傳遞。能量傳遞僅在非常短的距離(通常少于200nm)內(nèi)發(fā)生，因此供體和接納體分子需要如此非常接近地臨近。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“熒光共振能量傳遞(FRET)”是指供體和接納體分子之間的非輻射性能量傳遞。熒光共振能量傳遞(FRET)是一種技術(shù)識(shí)別(art-recognized)的過(guò)程，其中一個(gè)熒光團(tuán)(接納體)通過(guò)量子力學(xué)偶合接收來(lái)自電子激發(fā)的第二個(gè)熒光團(tuán)(供體)的能量，可以被促進(jìn)至激發(fā)的電子狀態(tài)。為了FRET有效地發(fā)生，供體和接納體之間的吸收和發(fā)射光譜通常必須重疊。供體/接納體對(duì)的特征在于它們的光譜重疊性質(zhì)。供體的發(fā)射光譜一般必須與接納體的吸收光譜重疊。重疊的程度決定了能量傳遞的效率。重疊的程度還決定了供體和接納體分子之間的最佳距離。當(dāng)光譜的重疊大時(shí)，傳遞是有效的，因此它可以在長(zhǎng)距離之間發(fā)生。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“熒光”是指光的發(fā)射，其由吸收某一波長(zhǎng)的輻射(激發(fā))，接著幾乎立即再輻射(發(fā)射)(通常是以不同的波長(zhǎng))引起，當(dāng)入射的輻射停止時(shí)，其幾乎立刻停止。在分子水平上，當(dāng)被稱(chēng)為熒光團(tuán)的某些化合物通過(guò)光能量從基態(tài)被躍遷到更高的激發(fā)態(tài)時(shí)，熒光發(fā)生；當(dāng)分子返回到它們的基態(tài)時(shí)，它們發(fā)射光，通常是以不同的波長(zhǎng)(Lakowicz，J.R.，″Principles of Fluorescence Spectroscopy，″(Plenum Press，NY，(1983))；Herman，B.，″Resonance EnergyTransfer Microscopy，″在Fluorescence Microscopy of Living Cells inCulture，Part B，Methods in Cell Biology中，第30卷，(Taylor，D.L.&Wang，Y.-L.，eds.，(Academic Press，San Diego(1989)，第219-243頁(yè))。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“生色團(tuán)”是指具有良好的吸收特性的那些基團(tuán)，即當(dāng)用多種光子源中的任一種照射時(shí)，它們能夠激發(fā)。生色團(tuán)可以是發(fā)熒光的或不發(fā)熒光的。不發(fā)熒光的生色團(tuán)通常不以光子能量的形式發(fā)射能量。不發(fā)熒光的生色團(tuán)可以被表征為有低的量子產(chǎn)額，量子產(chǎn)額是發(fā)射的光子能量和吸收的光子能量之比，通常小于0.01。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“熒光團(tuán)”是指發(fā)熒光的化合物，如發(fā)熒光的生色團(tuán)。(發(fā))熒光是一種物理過(guò)程，其中從吸收輻射后的化合物中發(fā)射光。一般地，發(fā)射的光比吸收的光具有更低的能量和更長(zhǎng)的波長(zhǎng)。熒光團(tuán)是發(fā)熒光和/或能夠產(chǎn)生熒光信號(hào)的分子或部分。特別地，熒光團(tuán)能夠吸收能量如光子，并再發(fā)射能量。熒光團(tuán)通常以0.01至1的中等至高的量子產(chǎn)額發(fā)射光子能量。有時(shí)，熒光團(tuán)的能量作為輻射再發(fā)射，該再發(fā)射通常具有比熒光團(tuán)吸收的輻射(即，熒光)更長(zhǎng)的波長(zhǎng)，并且有時(shí)在再發(fā)射熒光團(tuán)的能量(即，熒光)中存在時(shí)間延遲。有時(shí)，熒光團(tuán)的能量可以通過(guò)非輻射過(guò)程(即，F(xiàn)RET)傳遞給其它分子。如在本申請(qǐng)中所使用的，“激發(fā)”是指分子吸收輻射，導(dǎo)致分子能量的增加并躍遷到更高的能量狀態(tài)。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“發(fā)射”涉及分子的光子能量的發(fā)射，導(dǎo)致分子能量的減少和向更低能量狀態(tài)的躍遷。
如在本申請(qǐng)中所用的，“能量傳遞”是指分子間能量的傳遞，這樣發(fā)射能量的分子躍遷到更低的能量狀態(tài)，同時(shí)吸收第一個(gè)分子發(fā)射的能量的第二個(gè)分子躍遷到更高的能量狀態(tài)。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“猝滅基團(tuán)”或“猝滅劑”是指本發(fā)明的任意熒光-調(diào)節(jié)性基團(tuán)，其可以至少部分地衰減熒光基團(tuán)發(fā)射的光。如在本申請(qǐng)中所使用的，“猝滅”是指引起給定的熒光過(guò)程的量子產(chǎn)額減少的任意過(guò)程。因此，在存在猝滅基團(tuán)的情況下熒光基團(tuán)的光照產(chǎn)生發(fā)射信號(hào)，該發(fā)射信號(hào)沒(méi)有期待的強(qiáng)烈或者甚至完全不存在。猝滅通常通過(guò)熒光基團(tuán)和猝滅基團(tuán)之間的能量傳遞而發(fā)生。猝滅基團(tuán)具有接收供體分子的能量傳遞的容量，但沒(méi)有顯著的發(fā)射。猝滅基團(tuán)包括接納體分子，該接納體分子被成形以受激的接納體吸走能量勢(shì)，以致接納體不發(fā)射。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“EDANS”是指熒光團(tuán)5-((2-氨基乙基)-氨基)萘-1-磺酸。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“DABCYL”是指接納體生色團(tuán)4-(4′-二甲基氨基苯偶氮基)苯甲酸。如在本申請(qǐng)中所使用的，“DABSYL”涉及受體生色團(tuán)4-(4′-二甲基氨基-苯偶氮基)磺酸。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“能量傳遞”是指熒光基團(tuán)的熒光發(fā)射被熒光-調(diào)節(jié)性基團(tuán)改變所憑借的過(guò)程。如果熒光-調(diào)節(jié)性基團(tuán)是猝滅劑，那么衰減或消除了熒光基團(tuán)的熒光發(fā)射。能量傳遞可以通過(guò)熒光共振能量傳遞或通過(guò)直接的能量傳遞發(fā)生。在這兩種情況下精確的能量傳遞機(jī)制是不同的。應(yīng)當(dāng)理解，在本申請(qǐng)中對(duì)能量傳遞的任何引用包括所有這些機(jī)制上不同的現(xiàn)象。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“能量傳遞對(duì)”是指參與能量傳遞的任意兩個(gè)分子。通常，一個(gè)分子作為熒光基團(tuán)，另一個(gè)分子作為熒光-調(diào)節(jié)性基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方式中，能量傳遞對(duì)包括熒光團(tuán)和猝滅基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，能量傳遞對(duì)包括光敏劑和猝滅基團(tuán)。在本申請(qǐng)中，對(duì)能量傳遞對(duì)的個(gè)體成員的特性沒(méi)有限制。所要求的是如果個(gè)體成員之間的距離被改變了某些關(guān)鍵的量，那么作為整體的能量傳遞對(duì)的光譜性質(zhì)以一些可測(cè)量的方式發(fā)生變化。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“熒光-調(diào)節(jié)性基團(tuán)”是指可以以任意方式改變從熒光基團(tuán)發(fā)射熒光的分子。熒光-調(diào)節(jié)性基團(tuán)一般通過(guò)能量傳遞機(jī)制完成該過(guò)程。根據(jù)熒光-調(diào)節(jié)性基團(tuán)的特性，熒光發(fā)射可以經(jīng)歷大量的變化，包括但不限于衰減、完全猝滅、增強(qiáng)、波長(zhǎng)的改變、極性的改變和熒光壽命的變化。熒光-調(diào)節(jié)性基團(tuán)的一個(gè)實(shí)施例是猝滅基團(tuán)。假如熒光-調(diào)節(jié)性基團(tuán)是猝滅基團(tuán)，該猝滅基團(tuán)通常不以光的形式發(fā)射吸收的光的實(shí)質(zhì)部分，而一般將以熱的形式消耗它。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“配位穴”或“配位凹袋”是指由結(jié)合金屬的配體的相互作用形成的螯合的金屬絡(luò)合物的空間排列。例如，在卟啉體系中，配位腔是大環(huán)上的“孔”，其大小通常被定義為從中心到四個(gè)氮原子的中點(diǎn)的距離。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“治療”是指改善或其它有益改變疾病或障礙的一個(gè)或多個(gè)癥狀的任意方式。治療還包括本申請(qǐng)的綴合物的任意藥物用途，如治療過(guò)度增生組織或新血管形成介導(dǎo)的疾病或障礙的用途，或治療其中涉及過(guò)度增生組織或新血管形成的疾病或障礙的用途。
如在本申請(qǐng)中所使用的，通過(guò)施用特定的化合物或藥物組合物的特定障礙的“癥狀的改善”是指可以歸因于組合物的施用或與組合物的施用有關(guān)的任意減輕，不論是永久的或暫時(shí)的、持久的或短暫的。如在本申請(qǐng)中所使用的，“抗體和抗體片段”通常是指免疫球蛋白或其片段，其與抗原特異結(jié)合形成免疫絡(luò)合物?？贵w可以任意類(lèi)別的整個(gè)免疫球蛋白，例如IgG、IgM、IgA、IgD、IgE，具有兩個(gè)或多個(gè)抗原或表位特異性的嵌合抗體或雜交抗體。它可以是多克隆抗體，如來(lái)源于人或適合動(dòng)物的親和性純化的抗體，例如來(lái)源于靈長(zhǎng)類(lèi)、山羊、兔、小鼠等等。單克隆抗體也適合用于本發(fā)明，并且因?yàn)樗鼈兊母叨忍禺愋远杏?。通過(guò)如下如今被認(rèn)為是常規(guī)的方法容易地制得它們用免疫原性抗原制備物免疫哺乳動(dòng)物、免疫淋巴細(xì)胞或脾細(xì)胞與無(wú)限增殖的骨髓瘤細(xì)胞系融合以及分離特異性雜交瘤克隆。不排除制備單克隆抗體的更多非常規(guī)的方法，如種間融合和高變區(qū)的基因工程操作，因?yàn)橛绊懰鼈冃в玫闹饕强贵w的抗原特異性。還可以使用制備單克隆的更新技術(shù)，例如人單克隆、種間單克隆、嵌合體(例如，人/小鼠)單克隆，遺傳工程制造的抗體等等。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“腫瘤”表示一種新生物，并且包括良性和惡性腫瘤。這個(gè)術(shù)語(yǔ)特別包括惡性腫瘤，其可以是實(shí)體的(如乳腺癌、肝癌或前列腺癌)或非實(shí)體的(如白血病)。腫瘤還可以進(jìn)一步被分成亞型，如腺癌(例如，乳腺腺癌、前列腺腺癌或肺腺癌)。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“靶”表示計(jì)劃被用本申請(qǐng)的方法檢測(cè)、診斷、損傷或破壞的目標(biāo)，包括靶細(xì)胞、靶組織和靶組分。如在本申請(qǐng)中所使用的，“靶組織”和“靶細(xì)胞”是計(jì)劃用本治療方法損傷或破壞的那些組織。光敏化化合物與這些靶組織或靶細(xì)胞結(jié)合；然后當(dāng)應(yīng)用適合激活光敏劑的照射時(shí)，這些組織或細(xì)胞被損傷或破壞。靶細(xì)胞是靶組織中的細(xì)胞，靶組織包括但不限于，血管內(nèi)皮組織、腫瘤的異常血管壁、實(shí)體瘤如(但不限于)頭和頸的腫瘤、眼的腫瘤、胃腸道的腫瘤、肝的腫瘤、乳腺的腫瘤、前列腺的腫瘤、肺的腫瘤、非實(shí)體瘤以及造血和淋巴組織的惡性細(xì)胞、新血管組織，血管系統(tǒng)中的其它損傷、骨髓，以及與自身免疫疾病有關(guān)的組織或細(xì)胞。還包括在靶細(xì)胞中的是與非靶細(xì)胞相比較實(shí)質(zhì)上經(jīng)歷更快速分裂的細(xì)胞。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“非靶組織”是不計(jì)劃用所述治療方法損傷或破壞的受治療者的所有組織。這些非靶組織包括，但不限于健康血細(xì)胞和其它不視為被靶向的其它正常組織。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“靶組分(Target compositions)”是計(jì)劃用本發(fā)明治療方法損傷或破壞的那些組分，可以包括一種或多種致病因子，致病因子包括但不限于細(xì)菌、病毒、真菌、原生動(dòng)物和毒素以及被其感染或浸潤(rùn)的細(xì)胞和組織。術(shù)語(yǔ)“靶組分”還包括，但不限于傳染性有機(jī)粒子如毒素、肽、聚合物和其它可以選擇性和特異性地被鑒定為計(jì)劃被損傷或破壞的有機(jī)靶的化合物。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“過(guò)度增生組織”指的是不受控制生長(zhǎng)的組織，并包括新生物組織、腫瘤和不受約束的血管生長(zhǎng)，如在與年齡有關(guān)的黃斑變性中發(fā)現(xiàn)并且常常發(fā)生在青光眼手術(shù)后的血管生長(zhǎng)。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“過(guò)度增生障礙”表示共有作為潛在的病理學(xué)的由不受調(diào)節(jié)或異常的細(xì)胞生長(zhǎng)引起的過(guò)度細(xì)胞增殖的那些障礙，并包括不受控制的血管發(fā)生。這樣的過(guò)度增生障礙的例子包括，但不限于癌癥或癌、腫瘤、急性和膜增生性腎小球腎炎、骨髓瘤、銀屑病、動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、角膜的新血管形成、脈絡(luò)膜血管瘤、翼狀胬肉的復(fù)發(fā)，以及受激準(zhǔn)分子激光外科手術(shù)和青光眼濾除外科手術(shù)的瘢痕化。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“氨基酸”是指天然的或非天然的氨基酸。該氨基酸包括但不限于4-氨基丁酸、6-氨基-己酸、丙氨酸、天門(mén)冬酰胺、門(mén)冬氨酸、精氨酸、3-環(huán)己基丙氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、2，4-二氨基丁酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴(lài)氨酸、蛋氨酸、萘基丙氨酸、正亮氨酸、鳥(niǎo)氨酸、苯丙氨酸、4-鹵代-苯丙氨酸、苯基甘氨酸、脯氨酸、3-(2-吡啶基)-丙氨酸、絲氨酸、噻吩丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“治療有效劑量”和“治療有用量”是足以阻止疾病的進(jìn)展或引起疾病消退的劑量，或者是能夠減輕所述疾病引發(fā)的癥狀的劑量。
“藥劑”或“藥物”涉及化學(xué)化合物或組合物，當(dāng)對(duì)受治療者適當(dāng)?shù)厥┯脮r(shí)，其能夠產(chǎn)生期望的治療或預(yù)防效果。
其中相關(guān)的，化學(xué)化合物包括(+)和(-)對(duì)映異構(gòu)體中的任意一個(gè)，以及外消旋的混合物。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“照射”和“照射”包括使受治療者暴露于所有波長(zhǎng)的光下。選擇照射波長(zhǎng)以包括激發(fā)光敏劑的光的波長(zhǎng)。在一些實(shí)施方式中，選擇照射波長(zhǎng)以匹配光敏劑的激發(fā)波長(zhǎng)并且該照射波長(zhǎng)具有被受治療者的非靶組織包括血液蛋白的低吸收。
本申請(qǐng)的輻射用其相干性(激光)或非相干性(非激光)以及關(guān)于用光敏化化合物給藥的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和時(shí)間選擇來(lái)進(jìn)一步定義。強(qiáng)度或流量率必須足以讓光到達(dá)靶組織。持續(xù)時(shí)間或總流量劑量必須足以光激活足夠的光敏化化合物以對(duì)靶組織起作用。關(guān)于用光敏化化合物給藥的時(shí)間選擇是重要的，因?yàn)?)給予藥的光敏化化合物需要一些時(shí)間導(dǎo)向目標(biāo)靶組織并且2)很多光敏化化合物的血液水平隨時(shí)間而下降。輻射能量由能量源提供，如激光源或冷陰極光源，其對(duì)受治療者來(lái)講是外部的，或?qū)⑵渲踩胧苤委熣?，或?qū)⑵湟胧苤委熣?，如用?dǎo)管、光纖或通過(guò)以膠囊或小丸形式攝取光源(例如，在美國(guó)專(zhuān)利6,273,904(2001))中公開(kāi)的。
盡管本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式涉及光能用于施用PDT破壞腫瘤的應(yīng)用，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解的是，其它形式的能量也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些形式的能量包括，但不限于熱、聲波、超聲波、化學(xué)、電磁照射、機(jī)械和電。例如，聲動(dòng)力誘導(dǎo)劑或激活劑包括但不限于鎵卟啉絡(luò)合物(參見(jiàn)Yumita等人，Cancer Letters 11279-86(1997))，其它卟啉絡(luò)合物，如原卟啉和血卟啉(參見(jiàn)Umemura等人，Ultrasonics Sonochemistry 3S187-S191(1996))；在超聲治療存在下使用的其它癌癥藥物如柔紅霉素和阿霉素(參見(jiàn)Yumita等人，Japan J.Hyperthermic Oncology 3(2)175-182(1987))。
如本申請(qǐng)使用的“破壞”或“毀滅”指的是殺死期望的靶組織或靶組分，包括感染因子?！皳p傷”或“損害”指的是以這樣的方式改變靶組織或靶組分，以便干擾其功能或減少其生長(zhǎng)。例如，據(jù)North等人觀察，將用苯并卟啉衍生物處理的病毒感染的T細(xì)胞暴露在光下后，孔在T細(xì)胞膜中形成并且尺寸增加直到膜完全分解(Blood Cells 18129 40(1992))。即使靶組織或靶組分最終被巨噬細(xì)胞處理，應(yīng)當(dāng)理解靶組織或靶組分被受損傷或被破壞。
本發(fā)明提供一種向動(dòng)物提供醫(yī)學(xué)治療的方法，術(shù)語(yǔ)“動(dòng)物”包括但不限于人和其它哺乳動(dòng)物。
本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)“偶聯(lián)劑”涉及能夠把光敏劑偶合至靶向劑的試劑。
本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)“連接劑”或“連接組分”涉及把光敏劑與靶向劑連接的試劑。在一些實(shí)施方式中，“連接組分”還可以用作靶向部分。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“靶向劑”或“靶向部分”涉及化合物，其導(dǎo)向或優(yōu)先的締合或結(jié)合至特定的組織、受體、感染因子或受治療者身體的其它區(qū)域如靶組織或靶組分。靶向劑的實(shí)施例包括，但是不限于寡核苷酸、抗原、抗體、配體、受體、特異性結(jié)合對(duì)的一個(gè)成員、包含對(duì)生物學(xué)受體有親和力的肽的聚酰胺、寡糖、多糖、低密度脂蛋白(LDL)或LDL的APO-蛋白、類(lèi)固醇或類(lèi)固醇衍生物、激素如雌二醇或組胺、激素模擬物如嗎啡，或?qū)Π杏薪Y(jié)合特異性的其它化合物。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“特異性結(jié)合對(duì)”和“配體-受體結(jié)合對(duì)”涉及兩種不同的分子，其中一種分子在表面上或腔內(nèi)具有一個(gè)特異吸引或結(jié)合另一個(gè)分子的特定的空間或極性組織的區(qū)域，使兩個(gè)分子相互具有親和力。特異性結(jié)合對(duì)的成員被稱(chēng)為配體和受體(抗-配體)。術(shù)語(yǔ)配體和受體計(jì)劃包含整個(gè)配體或受體或它們足以在配體和受體之間發(fā)生結(jié)合的部分。配體-受體結(jié)合對(duì)的例子包括，但不限于激素類(lèi)和激素受體，例如表皮生長(zhǎng)因子和表皮生長(zhǎng)因子受體、腫瘤壞死因子-□和腫瘤壞死因子受體、以及干擾素和干擾素受體；抗生物素蛋白和生物素或抗生物素；抗體和抗原對(duì)；酶和底物、藥物和藥物受體；細(xì)胞表面抗原和凝集素；兩條互補(bǔ)的核酸鏈；核酸鏈和互補(bǔ)的寡核苷酸；白細(xì)胞介素和白細(xì)胞介素受體；以及刺激因子和它們的受體如粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)和GMCSF受體，巨噬細(xì)胞集落刺激因子(MCSF)和MCSF受體。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“受體”涉及對(duì)給定的配體有親和力的分子。受體可以是天然存在或合成的分子。在本領(lǐng)域，受體還可以被稱(chēng)為抗-配體。如在本申請(qǐng)中所使用的，受體和抗-配體是可互換的。受體可以它們未改變的狀態(tài)使用或作為與其它物種的聚集物使用。受體可以共價(jià)或非共價(jià)、或以物理接觸，通過(guò)特異性結(jié)合物質(zhì)或連接劑直接或間接地與結(jié)合成員連接。受體的例子包括，但不限于抗體、細(xì)胞膜受體表面受體和內(nèi)在受體、與特異性抗原決定簇反應(yīng)的單克隆抗體和抗血清，如病毒、細(xì)胞或其它物質(zhì)、藥物、多核苷酸、核酸、肽、輔因子、外源凝集素、糖、多糖、細(xì)胞、細(xì)胞膜和細(xì)胞器。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“特異性結(jié)合”或“選擇性結(jié)合”指的是靶向劑和其靶的結(jié)合大于對(duì)非靶如其它受體的結(jié)合。特定的化合物靶向于靶細(xì)胞或靶組織的描述指的是，它對(duì)宿主中或體外或體內(nèi)的這樣的細(xì)胞或組織的親和力大于對(duì)宿主中或體外環(huán)境下的其它細(xì)胞和組織的親和力。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“樣本”是指含有靶的任意物質(zhì)，對(duì)于該靶期望靶測(cè)定。樣本可以是生物樣本，如生物流體或生物組織。生物流體的例子包括尿、血液、血漿、血清、唾液、精液、糞便、痰、腦脊液、淚液、粘液、精子、羊水等等。生物組織是細(xì)胞(通常是特定種類(lèi)的)與它們的細(xì)胞間物質(zhì)連接在一起的聚集物，細(xì)胞間物質(zhì)形成人、動(dòng)物、植物、細(xì)菌、真菌或病毒結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)物質(zhì)之一，包括結(jié)締組織、上皮組織、肌肉組織和神經(jīng)組織。生物組織的例子還包括器官、腫瘤、淋巴結(jié)、動(dòng)脈和單個(gè)細(xì)胞。
如在本申請(qǐng)中所使用的，化合物的“藥學(xué)上可接受的衍生物”包括鹽類(lèi)、酯類(lèi)、烯醇醚類(lèi)、烯醇酯類(lèi)、縮醛類(lèi)、縮酮類(lèi)、原酸酯類(lèi)、半縮醛類(lèi)、半縮酮類(lèi)、酸類(lèi)、堿類(lèi)、溶劑合物、水合物或其前藥。這樣的衍生物可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員使用已知的這些衍生化方法容易地制備。綴合物可以被施用給動(dòng)物或人而沒(méi)有實(shí)質(zhì)的毒性效應(yīng)，并且也是有藥物活性的或是前藥。
藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于胺鹽如但不限于N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、氨、二乙醇胺和其它羥烷基胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、普魯卡因、N-芐基苯乙基胺、1-對(duì)-氯苯甲基-2-吡咯烷-1′-基甲基-苯并咪唑、二乙胺和其它烷基胺、哌嗪和三(羥甲基)氨基甲烷；堿金屬鹽，如但不限于鋰、鉀和鈉；堿土金屬鹽，如但不限于鋇、鈣和鎂；過(guò)渡金屬鹽，如但不限于鋅；以及其它金屬鹽，如但不限于磷酸氫鈉和磷酸二鈉；還包括但不限于無(wú)機(jī)酸的鹽，如但不限于鹽酸鹽和硫酸鹽；有機(jī)酸的鹽，如但不限于醋酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽和延胡索酸鹽。藥學(xué)上可接受的酯類(lèi)包括，但不限于酸性基團(tuán)的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基酯，酸性基團(tuán)包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亞磺酸和硼酸。藥學(xué)上可接受的烯醇醚包括，但不限于式C＝C(OR)的衍生物，其中R是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。藥學(xué)上可接受的烯醇酯包括，但不限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“治療”指的是其中使疾病或障礙的一個(gè)或多個(gè)癥狀得到改善或其它有益地改變的任意方式。治療還包括本申請(qǐng)中的綴合物的任意藥物用途，如用于治療過(guò)度增生組織或新血管形成介導(dǎo)的疾病或障礙，或其中涉及過(guò)度增生組織或新血管形成的疾病或障礙的用途。
如在本申請(qǐng)中所使用的，治療特定疾病的化合物的“有效量”是足以改善或以一些方式減少與疾病有關(guān)的癥狀的量。這樣的量可以作為單劑量給藥或可以根據(jù)方案(用該方案它是有效的)來(lái)給藥。該量可以治愈疾病，但通常是為了改善疾病的癥狀而被施用。實(shí)現(xiàn)癥狀期望的改善可能需要反復(fù)的給藥。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“組合”涉及兩項(xiàng)或更多項(xiàng)的任意組合。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“試劑盒”是包裝的組合，其中組合的組成部分包含在包裝內(nèi)，任選地包括用法說(shuō)明和試劑。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“組合物”是指任意混合物。其可以是溶液、混懸液、液體、粉、糊、含水的、不含水的或其任意的組合。
如在本申請(qǐng)中所使用的，“流體”涉及可以流動(dòng)的任意組合物。因此流體包括半固體、糊、溶液、含水的混合物、凝膠、洗液、霜?jiǎng)┬问降慕M合物和其它這樣的組合物。
在以下部分討論的綴合物、試劑盒、制造品和方法一般是代表公開(kāi)的綴合物和其中可以使用這樣的綴合物的方法。以下的討論計(jì)劃作為本發(fā)明的選擇方面和實(shí)施方式的舉例說(shuō)明，而且其不應(yīng)該被解釋為限制本公開(kāi)的范圍。
B.綴合物在本申請(qǐng)中公開(kāi)了為檢測(cè)或破壞腫瘤、過(guò)度增生組織或其它不希望的生物結(jié)構(gòu)目的，增強(qiáng)熒光檢測(cè)或光動(dòng)力療法的作用的綴合物。當(dāng)用于診斷目的時(shí)，為了使供體分子如熒光團(tuán)或PDT的靶向光敏劑的不想要的活性最小化，并改進(jìn)供體分子的選擇性，供體分子被制成大分子或綴合物的一部分，向該綴合物中至少兩個(gè)其它的部分和必需的連接組分被并入。在一個(gè)實(shí)施方式中，這些成分的第一個(gè)是靶向部分(TM)，其可以是對(duì)靶細(xì)胞或結(jié)構(gòu)具有期望的結(jié)合親和力和特異性的抗體或任意其它的配體或結(jié)合劑。并入的第二個(gè)成分是接納體分子，如以這樣的方式被嵌入綴合物的猝滅劑(QA)，所述方式是當(dāng)它不與它計(jì)劃的靶結(jié)合時(shí)，猝滅劑處于一個(gè)位置，從該位置它能有效地猝滅敏化劑(sensitizer)的受激態(tài)(或消耗通常以傳遞到媒介的熱能形式的能量)。
1.能量傳遞對(duì)a.供體分子i.熒光團(tuán)在一個(gè)實(shí)施方式中，供體分子是熒光團(tuán)。熒光團(tuán)是發(fā)熒光的生色團(tuán)，或當(dāng)通過(guò)吸收不同波長(zhǎng)的光受刺激時(shí)在特定波長(zhǎng)發(fā)射光的分子。本領(lǐng)域中已知的任意熒光團(tuán)適用于所公開(kāi)的綴合物。典型的化合物包括，但不限于花青、吲哚羰花青、四甲基羅丹明、吲哚二羰花青、羰花青、鈣黃綠素、FITC、羅丹明110、5-羧基熒光素、熒光素琥珀酰亞胺基酯、2′，7′-二氟熒光素、羧基熒光素琥珀酰亞胺基酯、6-羧基-4′，5′-二氯-2′，7′-二甲氧基熒光素酯、6-羧基-2′，4，7，7′-四氯熒光素琥珀酰亞胺基酯、6-羧基-2′，4，4′，5′，7，7′-六氯-熒光素酯、羅丹明綠、藻紅蛋白、羅丹明鬼筆毒環(huán)肽、羅丹明B、羅丹明紅-X、X-羅丹明、硫代羅丹明101、派洛寧Y、TAMRA、ROX、R-藻藍(lán)蛋白、C-藻藍(lán)蛋白和硫代二羰花青。當(dāng)綴合物用于體內(nèi)使用時(shí)，組合物的熒光團(tuán)一般選擇吸收在近紅外光譜(600-1000nm)中的光，通過(guò)生理學(xué)上豐富的吸收體如血紅蛋白(＜550nm)或水(＞1200nm)使吸收最小化，使組織穿透最大化。許多這樣的熒光團(tuán)是本領(lǐng)域中已知的，包括但不限于別藻藍(lán)蛋白、吲哚二羰花青、吲哚三羰花青、硫雜二羰花青、熒光素、硫代羅丹明、ROX、硫代羅丹明、尼羅紅、R-藻藍(lán)蛋白、C-藻藍(lán)蛋白和硫雜二羰花青。很多其它的熒光團(tuán)能商業(yè)上購(gòu)得，例如，從Frontier Scientific(Logan，UT)、the SIGMA Chemical Company(Saint Louis，Mo.)、Molecular Probes(Eugene，Oreg.)、R & D Systems(Minneapolis，Minn.)、Pharmacia LKB Biotechnology(Piscataway，N.J.)、CLONTECH實(shí)驗(yàn)室、Inc.(Palo Alto，Calif.)、Aldrich ChemicalCompany Milwaukee，Wis.)、GIBCO BRL Life Technologies，Inc.(Gaithersburg，Md.)、Fluka Chemica-Biochemika Analytika(FlukaChemie AG，Buchs，Switzerland)和Applied Biosystems(Foster City，Calif.)，以及技術(shù)人員已知的很多其它的商業(yè)來(lái)源。
ii.光敏化劑在另一個(gè)實(shí)施方式中，供體分子是光敏化劑。光敏化劑一種化學(xué)化合物，當(dāng)暴露在光激活性光中它就被激活，使光敏化劑轉(zhuǎn)變成細(xì)胞毒性形式，由此殺死靶細(xì)胞或減小它們的增殖潛力。本申請(qǐng)公開(kāi)的綴合物的光敏化劑可以是本領(lǐng)域中已知的合成和天然存在的光敏化劑的任意種類(lèi)，包括以吡咯為基礎(chǔ)的光敏化劑如卟啉和卟啉衍生物，例如二氫卟酚、菌綠素、異菌綠素、酞菁、萘酞菁和其它四-和多-大環(huán)的化合物，以及相關(guān)的化合物(例如，嗜焦素、賽啉(sapphyrins)和特沙弗林)和金屬絡(luò)合物(如，但不限于由錫、鋁、鋅、镥形成的絡(luò)合物)。四氫化二氫卟酚、紅紫素、porphyeenes和吩噻嗪(phenothiazinium)也都在公開(kāi)的范圍內(nèi)。一般地，疏水的任意多吡咯的大環(huán)光敏化化合物可以使用。
這些和其它光敏化劑的例子包括，但不限于當(dāng)歸根素、chalcogenapyrillium染料、二氫卟酚、葉綠素、香豆素、花青、角蛋白柔毛霉素、柔毛霉素酮、5-亞氨基柔毛霉素、強(qiáng)力霉素、呋塞米、gilvocarcin M、gilvocarcin V、硫酸羥基-氯喹、發(fā)光多西環(huán)素(lumidoxycycline)、鹽酸甲氟喹、美喹他嗪、汞溴紅(水銀紅藥水)、二磷酸伯氨喹、二鹽酸喹吖因、硫酸奎寧和鹽酸四環(huán)素、某些黃素類(lèi)和相關(guān)的化合物如咯嗪、黃素單核苷酸、3-羥基黃酮、限鉻(limichrome)、限黃素(limiflavin)、6-甲基咯嗪、7-甲基咯嗪、8-甲基咯嗪、9-甲基咯嗪、1-甲基限鉻、甲基-2-甲氧基苯甲酸酯、5-硝基水楊酸、原黃素和核黃素、金屬卟啉、金屬酞菁、亞甲藍(lán)衍生物、萘二甲酰亞胺、萘菁、脫鎂葉綠甲酯酸、脫鎂葉綠素、光敏劑二聚體和綴合物、酞菁、porphycene、卟啉、補(bǔ)骨脂素、紅紫素、醌、類(lèi)視黃醇、羅丹明、噻吩、verdins、維生素類(lèi)和呫噸染料(Redmond和Gamlin，Photochem.Photobiol.，70(4)391-475(1999))。
(a)典型的金屬卟啉典型的金屬卟啉包括中四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩鈷、中(4-磺酸根合苯基-卟吩鈷(II)、血卟啉銅、中-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩銅、中(4-磺酸根合苯基)-卟吩銅(II)、二甲基特沙弗林二氫氧化物(txaphyrindihydroxide)銪(III)、四苯基卟啉鎵、中-四(4-N-甲基吡啶基)-卟吩鐵、四(N-甲基-3-吡啶基)-卟啉氯镥(III)、中-二苯基四苯并卟啉鎂(II)、四苯并卟啉鎂、四苯基卟啉鎂、中(4-磺酸根合苯基)-卟吩鎂(II)、特沙弗林氫氧化金屬卟啉鎂(II)、中-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩鎂、中-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩鎂、中-四(4-N-甲基吡啶基)-卟吩鎳、中-四(4-磺酸根合苯基)-卟吩鎳(II)、中-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩鈀(II)、中-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩鈀、四苯基卟啉鈀、中(4-磺酸根合苯基)-卟吩鈀(II)、中(4-磺酸根合苯基)-卟吩鉑(II)、二甲基特沙弗林二氫氧化釤(II)、中(4-磺酸根合苯基)-卟吩銀(II)、原卟啉錫(IV)、中-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩錫、中-四(4-磺酸根合苯基)-卟吩錫、四(4-磺酸根合苯基)卟啉氯化物錫(IV)、氯代特沙弗林硝酸鎘(II)、中-二苯基四苯并卟啉鎘(II)、中-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩鎘、特沙弗林鎘(II)、特沙弗林硝酸鎘(II)、15-氮雜-3，7，12，18-四甲基-卟啉根合(porphyrinato)-13，17-二基-二丙酸-二甲基酯鋅(II)、氯代特沙弗林氯化鋅(II)、糞卟啉III鋅、2，11，20，30-四-(1，1-二甲基-乙基)四萘并(2，3-b2′，3′-g2″3″-123-q)紫菜嗪鋅(II)、2-(3-吡啶基氧)苯并[b]-10，19，28-三(1，1-二甲基乙基)三萘并[2′，3′-g2″3″12，3-q]紫菜嗪鋅(II)、2，18-雙-(3-吡啶基氧)二苯并[b，1]-10，26-二(1，1-二甲基-乙基)二萘并[2′，3′-g2，3-q]紫菜嗪鋅(II)、2，9-雙-(3-吡啶基氧)二苯并[b，g]-17，26-二(1，1-二甲基-乙基)二萘并[2″，3″-12，3-q]紫菜嗪鋅(II)、2，9，16-三-(3-吡啶基氧)三苯并[b，g，1]-24＝(1，1-二甲基-乙基)萘并[2，3-q]紫菜嗪鋅(II)、2，3-雙-(3-吡啶基氧)苯并[b]-10，19，28-三(1，1-二甲基-乙基)三萘并[2′，3′-g2″，3″12，3-q]紫菜嗪鋅(II)、2，3，18，19-四-(3-吡啶基氧)二苯并[b，1]-10，26-二(1，1-二甲基-乙基)三萘并[2′，3′-g2，3-q]紫菜嗪鋅(II)、2，3，9，10-四-(3-吡啶基氧)二苯并[b，g]-17，26-二(1，1-二甲基-乙基)二萘并[2″，3″-12，3-q]紫菜嗪鋅(II)、2，3，9，10，16，17-六-(3-吡啶基氧)三苯并[b，g，1]-24-(1，1-二甲基-乙基)萘并[2，3-q]紫菜嗪鋅(II)、2-(3-N-甲基)吡啶基氧)苯并[b]-10，19，28-三(l，l-二甲基-乙基)三萘并[2′，3′-g2″，3″12，3-q]紫菜嗪一碘化鋅(II)、2，18-雙-(3-(N-甲基)吡啶基氧)二苯并[b，1]-10，26-二(l，l-二甲基乙基)二萘并[2′，3′-g2，3-q]紫菜嗪二碘化鋅(II)、2，9-雙-(3-(N-甲基)吡啶基氧)二苯并[b，g]-17，26-二(1，1-二甲基乙基)二萘并[2″，3″-12，3-q]紫菜嗪二碘化鋅(II)、2，9，16-三-(3-(N-甲基-吡啶基氧)三苯并[b，g，1]-24-(1，1-二甲基乙基)萘并[2，3-q]紫菜嗪三碘化鋅(II)、2，3-雙-(3-(N-甲基)吡啶基氧)苯并[b]-10，19，28-三(1，1-二甲基乙基)三萘并[2′，3′-g2″，3″-12，3-q]紫菜嗪二碘化鋅(II)、2，3，18，19-四-(3-(N-甲基)吡啶基氧)二苯并[b，1]-10，26-二(1，1-二甲基)二萘并[2′，3′-g2，3-q]紫菜嗪四碘化鋅(II)、2，3，9，10-四-(3-(N-甲基)吡啶基氧)二苯并[g，g]-17，26-二(1，1-二甲基乙基)二萘并[2″，3″-12，3-q]紫菜嗪四碘化鋅(II)、2，3，9，10，16，17-六-(3-(N-甲基)吡啶基氧)三苯并[b，g，1]-24-(1，1-二甲基乙基)萘并[2，3-q]紫菜嗪六碘化鋅(II)、中-二苯基四苯并卟啉、中-三苯基四苯并卟啉鋅(II)、中-四(2，6-二氯-3-磺酸根合苯基)卟啉鋅(II)、中-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩鋅(II)、5，10，15，20-中-四(4-辛基-苯基丙炔基)-卟吩鋅(II)、卟啉c鋅、原卟啉鋅、原卟啉IX鋅、中-三苯基-四苯并卟啉鋅(II)、四苯并卟啉鋅、四苯并卟啉鋅(II)、四萘并卟啉鋅、四苯基卟啉鋅、5，10，15，20-四苯基卟啉鋅(II)、中(4-磺酸根合苯基)-卟吩和鋅(II)特沙弗林氯化鋅(II)。
(b)典型的脫鎂葉綠甲酯酸典型的脫鎂葉綠甲酯酸包括脫鎂葉綠甲酯酸a、甲基13-1-脫氧-20-甲酰-7，8-連-二氫-細(xì)菌-間-脫鎂葉綠甲酯酸a、甲基-2-(1-十二烷氧基乙基)-2-脫乙烯基-嗜焦素a、甲基-2-(1-庚基-氧乙基)-2-脫乙烯基-嗜焦素a、甲基-2-(1-己基-氧乙基)-2-脫乙烯基-嗜焦素a、甲基-2-(1-甲氧基-乙基)-2-脫乙烯基-嗜焦素a、甲基-2-(l-苯基-氧乙基)-2-脫乙烯基-嗜焦素a、鎂甲基細(xì)菌脫鎂葉綠甲酯酸d、甲基-細(xì)菌脫鎂葉綠甲酯酸d和脫鎂葉綠甲酯酸。
(c)典型的卟啉典型的卟啉包括5-氮雜原卟啉二甲酯、雙-卟啉、糞卟啉III、糞卟啉III四甲酯、次卟啉、次卟啉IX二甲酯、二甲酰次-卟啉IX二甲酯、十二苯基卟啉、血卟啉、血卟啉、血卟啉、血卟啉、血卟啉、血卟啉、血卟啉、血卟啉、血卟啉IX、血卟啉單體、血卟啉二聚體、血卟啉衍生物、血卟啉衍生物、血卟啉衍生物、血卟啉衍生物A、血卟啉IX二鹽酸鹽、血卟啉二鹽酸鹽、血卟啉IX二甲酯、血卟啉IX二甲酯、中卟啉二甲酯、中卟啉IX二甲酯、一甲酰-一乙烯基-次卟啉IX二甲酯、單羥基乙基乙烯基次卟啉、5，10，15，20-四(鄰-羥基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(間-羥基苯基)卟啉、5，10，15，20-四-(間-羥苯基)卟啉、5，10，15，20-四(對(duì)-羥苯基)卟啉、5，10，15，20-四(3-甲氧苯基)卟啉、5，10，15，20-四(3，4-二甲氧苯基)卟啉、5，10，15，20-四(3，5-二甲氧苯基)卟啉、5，10，15，20-四(3，4，5-三甲氧苯基)卟啉、2，3，7，8，12，13，17，18-八乙基-5，10，15，20-四苯基卟啉、Photofrin、Photofrin II、卟啉c、原卟啉、原卟啉IX、原卟啉二甲酯、原卟啉IX二甲酯、原卟啉丙基氨基乙基甲酰胺碘化物、原卟啉N，N-二甲基氨基丙基-甲酰胺、原卟啉丙氨基丙基甲酰胺碘化物、原卟啉丁基甲酰胺、原卟啉N，N-二甲氨基-甲酰胺、原卟啉甲酰胺、賽啉13，12，13，22-四乙基-2，7，18，23四甲基賽啉-8，17-二丙醇、賽啉23，12，13，22-四乙基-2，7，18，23四甲基賽啉-8-單糖苷、賽啉3、間-四-(4-N-羧苯基)-卟吩、四-(3-甲氧苯基)-卟吩、四-(3-甲氧基-2，4-二氟苯基)-卟吩、5，10，15，20-四(4-N-甲基吡啶基)卟吩、間-四-(4-N-甲基吡啶基)-卟吩四氯化物、間-四(4-N-甲基吡啶基)-卟吩、間-四-(3-N-甲基吡啶基)-卟吩、間-四-(2-N-甲基吡啶基)-卟吩、四(4-N，N，N-三甲基苯銨)卟吩、間-四-(4-N，N，N″-三甲氨基-苯基)卟吩四氯化物、四萘卟啉、5，10，15，20-四苯基卟啉、四苯基卟啉、間-四-(4-N-磺酸根合苯基)-卟吩、四苯基卟吩四磺酸酯、間-四(4-磺酸根合苯基)-卟吩、四(4-磺酸根合苯基)卟吩、四苯基卟啉磺酸酯、間-四(4-磺酸根合苯基)卟吩、四(4-磺酸根合苯基)卟啉、間-四(4-磺酸根合苯基)卟吩、間(4-磺酸根合苯基)卟吩、間-四(4-磺酸根合苯基)卟吩、四(4-磺酸根合苯基)卟啉、間-四(4-N-三甲基苯銨)-卟吩、尿卟啉、尿卟啉I、尿卟啉IX和尿卟啉I。
在本申請(qǐng)公開(kāi)的綴合物中使用的光敏化劑包括卟啉衍生物，其由卟啉核與炔按照Diels-Alder型反應(yīng)反應(yīng)得到一氫苯并卟啉而獲得，如Levy等人在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,171,749中詳細(xì)描述的那些，其在本申請(qǐng)中引入作為參考。光敏化劑的吸收光譜通常是在400nm和1200nm之間，在一些實(shí)施方式中在500-900nm之間或600-900nm之間。
(d)典型的補(bǔ)骨脂素類(lèi)典型的補(bǔ)骨脂素類(lèi)包括補(bǔ)骨脂素、5-甲氧基補(bǔ)骨脂素、8-甲氧基-補(bǔ)骨脂素、5，8-二甲氧基補(bǔ)骨脂素、3-乙氧甲?；a(bǔ)骨脂素、3-乙氧甲?；?假補(bǔ)骨脂素、8-羥基補(bǔ)骨脂素、假補(bǔ)骨脂素、4，5′，8-三甲基-補(bǔ)骨脂素、別補(bǔ)骨脂素、3-乙酰-別補(bǔ)骨脂素、4，7-二甲基-別補(bǔ)骨脂素、4，7，4′-三甲基-別補(bǔ)骨脂素、4，7，5′-三甲基-別補(bǔ)骨脂素、異假補(bǔ)骨脂素、3-乙酰異假補(bǔ)骨脂素、4，5′-二甲基-異偽-補(bǔ)骨脂素、5′，7-二甲基-異假補(bǔ)骨脂素、偽異補(bǔ)骨脂素、3-乙酰-假異補(bǔ)骨脂素、3/4′，5′-三甲基-氮雜-補(bǔ)骨脂素、4，4′，8-三甲基-5′-氨基-甲基補(bǔ)骨脂素、4，4′，8-三甲基-酞氨基(phthalamyl)-補(bǔ)骨脂素、4，5′，8-三甲基-4′-氨基甲基補(bǔ)骨脂素、4，5′，8-三甲基-溴代補(bǔ)骨脂素、5-硝基-8-甲氧基-補(bǔ)骨脂素、5′-乙?；?4，8-二甲基-補(bǔ)骨脂素、5′-乙酰-8-甲基-補(bǔ)骨脂素和5′-乙酰-4，8-二甲基-補(bǔ)骨脂素。典型的紅紫素類(lèi)包括八乙基紅紫素、八乙基紅紫素鋅、氧化的八乙基紅紫素、還原的八乙基紅紫素、還原的八乙基紅紫素錫、紅紫素18、紅紫素-18、紅紫素-18-甲酯、紅紫素、錫乙基本紅紫素I、Zn(II)本-紅紫素乙酯和鋅本紅紫素。
(e)典型的醌類(lèi)典型的醌類(lèi)包括1-氨基-4，5-二甲氧基蒽醌、1，5-二氨基-4，8-二甲氧基蒽醌、1，8-二氨基-4，5-二甲氧基蒽醌、2，5-二氨基-1，8-二羥基蒽醌、2，7-二氨基-1，8-二羥基蒽醌、4，5-二氨基-1，8-二羥基蒽醌、單-甲基化4，5-或2，7-二氨基-1，8-二羥基蒽醌、蒽啉(酮形式)、蒽啉、蒽啉陰離子、1，8-二羥基蒽醌、1，8-二羥基蒽醌(柯嗪)、1，2-二羥基蒽醌、1，2-二羥基蒽醌(茜素)；1，4-二羥基蒽醌(醌茜)、2，6-二羥基蒽醌、2，6-二羥基蒽醌(Anthraflavin)、1-羥基蒽醌(赤氧基-蒽醌)、2-羥基-蒽醌、1，2，5，8-四-羥基蒽醌(醌茜素)、3-甲基-1，6，8-三羥基蒽醌(大黃素)、蒽醌、蒽醌-2-磺酸、苯醌、四甲基苯醌、氫醌、氯代氫醌、間苯二酚和4-氯代間苯二酚。
(f)典型的類(lèi)視黃醇類(lèi)典型的類(lèi)視黃醇類(lèi)包括全反式視黃醛、C17醛、C22醛、11-順式視黃醛、13-順式視黃醛、視黃醛和視黃醛棕櫚酸鹽。
(g)典型的羅丹明類(lèi)典型的羅丹明類(lèi)包括4，5-二溴代-羅丹明甲酯、4，5-二溴代-羅丹明正丁基酯、羅丹明101甲酯、羅丹明123、羅丹明6G、羅丹明6G己基酯、四溴代-羅丹明123和四甲基-羅丹明乙基酯。
(h)其它光敏劑的例子可以適用在綴合物中的光敏化劑的其它非限制性的例子是美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,171,741和5,173,504中描述的細(xì)菌葉綠素-A衍生物；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,308,608中描述的光敏化的狄爾斯阿德耳(Diels-Alder)卟啉衍生物；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,405,957、5,512,675和5,726,304中描述的卟啉樣的化合物；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,424,305和5,744,598中描述的卟啉衍生物和卟啉的亞胺；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,498,710中描述的苯并卟啉衍生物的烷基醚類(lèi)似物；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,591,847中描述的紅紫素-18、細(xì)菌紅紫素-18和相關(guān)的化合物；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,648,485中描述的間位取代的二氫卟酚、異菌綠素和菌綠素；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,703,230中描述的間位取代四環(huán)素類(lèi)化合物；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,770,730中描述的二氫卟酚和菌綠素的碳二亞胺類(lèi)似物；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,831,088中描述的間位取代的二氫卟酚、異菌綠素和菌綠素；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,703,230、5,883,246和5,919,923中描述的多吡咯的大環(huán)形式的間位取代的三吡喃化合物；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,864,035中描述的二氫卟酚和菌綠素的異酰亞胺；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,952,366中描述的具有N-取代的酰亞胺環(huán)的二氫卟酚的烷基醚類(lèi)似物；美國(guó)專(zhuān)利5,929,105中描述的乙二醇酯類(lèi)；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,103,751中描述的卟啉、二氫卟酚和菌綠素的胡蘿卜素類(lèi)似物；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,245,811中描述的卟啉、二氫卟酚或菌綠素的脂肪酸酯衍生物；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,444,194中描述的銦光敏劑；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,534,04中描述的卟啉、二氫卟酚、菌綠素及其相關(guān)的四吡咯化合物；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,555,700中描述的卟啉、二氫卟酚和菌綠素的1，3-丙烷二醇酯和醚衍生物；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,559,374中描述的反式β取代二氫卟酚；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,569,846中描述的鈀取代的細(xì)菌葉綠素衍生物；以及Wilson等人(Curr.Micro.2577-81，1992)和Okamoto等人(Lasers in Surg.Med.12450-485，1992)中描述的光敏劑實(shí)體。一般任意的在紫外、可見(jiàn)光和紅外的光譜范圍內(nèi)有吸收的疏水或親水的光敏化劑，將適用于公開(kāi)的綴合物中。
b.接納體分子公開(kāi)的綴合物的接納體分子是一種化學(xué)的或生物學(xué)的化合物，其能夠接收或接納來(lái)自另一個(gè)分子的能量。在一個(gè)實(shí)施方式中，本申請(qǐng)公開(kāi)的綴合物包括作為接納體分子的猝滅劑。可以至少部分衰減熒光團(tuán)發(fā)射的光或防止光敏化劑的激活的任意熒光-調(diào)節(jié)性基團(tuán)可在公開(kāi)的綴合物中用作猝滅劑。這樣的衰減通常通過(guò)供體分子如熒光團(tuán)或光敏化劑，和接納體分子如猝滅劑之間的能量傳遞發(fā)生。
熒光猝滅通常通過(guò)許多機(jī)制發(fā)生，包括直接和間接的能量傳遞。在所有的情況下，當(dāng)包括熒光團(tuán)或光敏化劑的公開(kāi)的綴合物的供體分子，通過(guò)輸入能量受激時(shí)，通常是使用特定波長(zhǎng)的光來(lái)照射，能量從供體分子如熒光團(tuán)或敏化劑轉(zhuǎn)移到接納體分子如猝滅劑，而不是通過(guò)發(fā)熒光或光敏化劑轉(zhuǎn)換到活化狀態(tài)來(lái)消耗。作為接納體分子的猝滅劑具有接受傳遞的能量的容量，例如通過(guò)偶極偶合但不具有明顯的發(fā)射。
因此，猝滅劑是當(dāng)綴合物不結(jié)合其預(yù)期的靶時(shí)，可以傳遞或消耗供體分子如綴合物的熒光團(tuán)或光敏化劑的激發(fā)態(tài)的能量的任意化學(xué)制品。猝滅劑包括，但不限于不顯示顯著發(fā)射的接納體生色團(tuán)，和能夠接納傳遞的能量的芳香族化合物，如亞硝化的芳香族化合物，包括硝基苯、硝基苯甲氧基羰基、硝基苯甲?；?。
典型的猝滅劑典型的猝滅劑包括4-(4′-二甲氨基-苯偶氮基)苯甲酸(DABCYL)；dabcyl琥珀酰亞胺基酯；4-(4′-二甲氨基-苯偶氮基)磺酸(DABSYL)；dabsyl琥珀酰亞胺基酯、四甲基-羅丹明(TAMRA)、4-[(4-硝基苯基)二嗪基]-苯胺和4-[4-硝基苯基]二嗪基]-萘胺；dabcyl硝基-噻唑；6-(N-[7-硝基苯-2-氧雜-1，3-二唑-4-基]氨基)己酸；6-羧基-X-羅丹明(ROX)；QSY-7；2-[4-(4-硝基苯偶氮基)-N-乙基苯基-氨基]乙醇(分散紅1)；2-[4-(2-氯-4-硝基苯基-偶氮)-N-乙基苯基氨基]-乙醇(分散紅13)；四羅丹明異硫氰酸鹽(TRITC)；別藻藍(lán)蛋白；β-胡蘿卜素，二芳基羅丹明衍生物如QSY 7；QSY 9和QSY 21染料；QSY 35乙酸琥珀酰亞胺基酯；QSY 35碘代乙酰胺和脂肪族甲胺；萘二甲酸鹽(napthalate)；活性紅(Reactive red)4和孔雀石綠。
有大量的實(shí)踐指導(dǎo)，其在文獻(xiàn)中可獲得，用于選擇在公開(kāi)的綴合物中使用的適當(dāng)?shù)墓w-接納體對(duì)。例如，參見(jiàn)Pesce等人的“Fluorescence Spectroscopy”(Marcel Dekker，New York，1971)，White等人的“Fluorescence AnalysisA Practical Approach”(MarcelDekker，New York，1970)。文獻(xiàn)還包括提供發(fā)熒光和生色分子及其有關(guān)光學(xué)特性的窮盡的目錄的參考文獻(xiàn)，用于選擇受體-猝滅劑(供體-接納體)對(duì)(參見(jiàn)，例如Berlman，″Handbook of Fluorescence Spectra ofAromatic Molecules，″第二版(Academic Press，New York，1971)；Griffiths，″Color and Constitution of Organic Molecules，″(AcademicPress，New York，1976)；Bishop，″Indicators″(Pergamon Press，Oxford，1972)和Haugland，″Handbook of Fluorescent Probes andResearch Chemicals，″(Molecular Probes，Eugene，1992)。
c.能量傳遞對(duì)的選擇供體分子向接納體分子傳遞能量的能力取決于多種因素。這些因素包括，但不限于能量傳遞效率、接納體和供體分子間的光譜重疊、偶極、供體的熒光量子產(chǎn)額、接納體的消光系數(shù)和供體的熒光發(fā)射強(qiáng)度。因?yàn)檫@些因素依賴(lài)于環(huán)境，在特定實(shí)驗(yàn)情形下觀察到的實(shí)際值在某種程度上是可變的。
i.熒光共振能量傳遞(FRET)FRET是指化學(xué)和/或生物學(xué)的發(fā)光分子之間的非輻射的能量傳遞(Heim等人的Curr.Biol.6178-182(1996)；Mitra等人的Gene 17313-17(1996)；Selvin等人的Meth.Enzymol.246300-345(1995)；Matyus，J.Photochem.Photobiol.BBiol.12323-337(1992)；Wu等人的Anal.Biochem.2181-13(1994))。FRET的效率取決于分子間間距的負(fù)6次方，其使它在與生物大分子的尺寸可比的距離內(nèi)有用(Stryer and Haugland，Proc Natl Acad Sci USA 58719-726(1967))。因此，描述FRET對(duì)分子接近的靈敏度(dos Remedios等人，J StructBiol 115175-185(1995)；Selvin Methods Enzymol 246300-334(1995)；Boyde等人，Scanning 1772-85(1995)；Wu等人，AnalBiochem2181-13(1994)；Van der Meer等人，″Resonance EnergyTransfer Theory and Data，″第133-168頁(yè)(1994)；Kawski，PhotochemPhotobiol 38487(1983)；Stryer，Annu Rev Biochem 47819-846(1978)；Fairclough等人，Methods Enzymol 48347-379(1978))。當(dāng)FRET用作對(duì)照機(jī)理時(shí)，蛋白質(zhì)和其它分子的共定位可以被成像，空間分辨率超出傳統(tǒng)光學(xué)顯微術(shù)的極限。(Kenworthy，Methods 24289-296(2001)；Gordon etal.，Biophys J 742702-2713(1998))。
能量傳遞的效率取決于許多因素，包括傳遞效率和供體與接納體之間的距離(r)。例如，基本的Frster能量傳遞過(guò)程涉及供體基團(tuán)吸收一種波長(zhǎng)的光子能量(hv1)并經(jīng)過(guò)非輻射的過(guò)程向接納體基團(tuán)傳遞它的能力，接納體基團(tuán)再發(fā)射更長(zhǎng)波長(zhǎng)的光子能量(hv2)或非輻射地消耗能量。當(dāng)能量傳遞是通過(guò)非輻射地或Frster能量傳遞時(shí)，描述能量傳遞的效率與能量傳遞的效率之間的關(guān)系的方程式是已知的(例如，參見(jiàn)Youvan等人，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,456,734和Heller，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,416,953)。
i)Frster距離FRET中接納體分子和供體分子之間的能量傳遞的速率與供體和接納體之間的距離的6次方成反比，因此，能量傳遞效率對(duì)于距離的變化非常敏感。據(jù)說(shuō)，在1-10nm的距離范圍內(nèi)，能量傳遞發(fā)生具有可探測(cè)的效率。能量傳遞50％有效的距離(即，通過(guò)FRET，50％受激的供體被滅活)定義為Frster半徑(Ro)。Ro的數(shù)量級(jí)取決于供體分子和接納體分子的光譜性質(zhì)，并可以根據(jù)光譜重疊積分使用以下的方程式計(jì)算Ro＝[8.8×1023·κ2·n-4QYD·J(λ)]1/6埃其中κ2＝偶極定向因子(范圍0至4，κ2＝2/3，對(duì)于隨機(jī)定向的供體和接納體)
QYD＝?jīng)]有接納體存在下的供體的熒光量子產(chǎn)額n＝折射指數(shù)J(λ)＝光譜重疊積分(參見(jiàn)下文)＝∫εA(λ)·FD(λ)·λ4dλcm3M-1其中εA＝接納體的消光系數(shù)FD＝供體的熒光發(fā)射強(qiáng)度，作為總的整體強(qiáng)度的一部分在選擇綴合物的能量傳遞對(duì)的供體分子和接納體分子中必須考慮Frster距離。在選擇連接組分或能量傳遞對(duì)的放置中還應(yīng)考慮Frster距離，以致靶向部分與其靶的相互作用引起供體分子和接納體分子之間距離的變化。這些距離可以憑經(jīng)驗(yàn)確定或可被計(jì)算。作為一個(gè)非限制性的實(shí)例，供體和接納體分子可以放置在約1至約10nm(10埃至約100埃)內(nèi)來(lái)觀察能量傳遞。能量傳遞的測(cè)量包括監(jiān)測(cè)來(lái)自受激能量供體的信號(hào)的猝滅，它隨著能量傳遞化合物實(shí)現(xiàn)彼此接近而減少。
iii)選擇標(biāo)準(zhǔn)在公開(kāi)的綴合物中用作能量傳遞對(duì)的熒光團(tuán)和/活猝滅劑可以是基于以下的因素選擇，諸如，但不限于成本、可用性、大小、吸收波長(zhǎng)和發(fā)射波長(zhǎng)。例如，因?yàn)楫?dāng)靶向部分和它的靶相互作用時(shí)綴合物激活，所以由于大小或靜電抑制，可以排除使用某些熒光團(tuán)分子或猝滅劑分子。此外，選擇在公開(kāi)的綴合物中使用的光敏劑和/或熒光團(tuán)和/或猝滅劑還必須滿(mǎn)足多種標(biāo)準(zhǔn)以促進(jìn)能量傳遞過(guò)程。這些標(biāo)準(zhǔn)包括，但不限于，接納體-供體距離、供體發(fā)射和接納體吸收的重疊、供體峰和接納體峰的區(qū)別、量子產(chǎn)額和熒光團(tuán)的定向a)距離作為能量傳遞反應(yīng)，例如，F(xiàn)RET，包括以依賴(lài)距離的方式從一個(gè)發(fā)光分子(即，供體分子)向另一個(gè)發(fā)光分子(即，接納體分子)的能量傳遞，供體分子和接納體分子必須處于緊密接近從而促進(jìn)能量傳遞。作為非限制性的實(shí)例，供體和接納體分子可以放置于約1至約10nm之內(nèi)來(lái)觀察能量傳遞。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以改變供體分子和接納體分子的放置以致它們?cè)谀芰總鬟f所需的接近度內(nèi)，這樣猝滅了供體分子。特別地，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇供體分子和接納體分子在綴合物中的定位和放置，進(jìn)行樣本FRET實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)量能量傳遞并調(diào)節(jié)供體分子和接納體分子的位置直到猝滅供體分子。選擇性地，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用文獻(xiàn)、手冊(cè)、指南、因特網(wǎng)、實(shí)驗(yàn)結(jié)果和本領(lǐng)域熟知的其它來(lái)源來(lái)確定供體分子和接納體分子的放置距離，從而實(shí)現(xiàn)接納體分子猝滅供體分子。
當(dāng)所有其它參數(shù)是最佳時(shí)，能量傳遞的效率隨供體分子和接納體分子間的距離的增加而減小，如1/r6。例如，供體到受體的距離小于3.5nm(35埃)可以產(chǎn)生50％有效的FRET能量傳遞(參見(jiàn)Heller，6,416,953)。本申請(qǐng)公開(kāi)的綴合物以這樣的方式設(shè)計(jì)，當(dāng)綴合物不與靶相互作用時(shí)，供體分子和接納體分子處于供體-接納體傳遞距離。在一個(gè)實(shí)施方式中，供體分子和接納體分子緊密接近，使供體分子的猝滅是從約25％至100％有效。
形成供體-接納體傳遞距離的供體分子和接納體分子的最佳放置或間距，可以憑經(jīng)驗(yàn)確定。一般地，能量傳遞，如FRET所需的條件是(i)供體分子和接納體分子彼此緊密接近(通常1或10至100或200埃)以及(ii)接納體的吸收光譜重疊供體的熒光發(fā)射光譜。
b)供體發(fā)射和接納體吸收的重疊確定在本申請(qǐng)的綴合物中使用的供體-接納體能量傳遞對(duì)的第二個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是供體分子的發(fā)射光譜應(yīng)當(dāng)至少部分重疊接納體分子的能量吸收光譜，這樣可以發(fā)生從供體到接納體的能量傳遞。通常地，能量傳遞供體化合物具有發(fā)射峰波長(zhǎng)(Dλem)，其在接納體分子的激發(fā)峰波長(zhǎng)(Aλex)幾個(gè)nm內(nèi)。Dλem和Aλex的差異通常是約70nm至約20nm，或更少。Dλem和Aλex的差異可以是約60nm、約50nm、約30nm、約20nm、約15nm、約10nm、約5nm、約4nm、約3nm、約2nm或約1nm。在某些實(shí)例中，如果Dλem峰和Aλex峰部分重疊并且如果供體和接納體在發(fā)生可檢測(cè)的能量傳遞的接近度內(nèi)，Dλem和Aλex的差異可以是大于70nm(即，可以使用具有遠(yuǎn)離供體的激發(fā)峰波長(zhǎng)和/或接納體的發(fā)射峰波長(zhǎng)的光)。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講，容易獲得光譜重疊的積分表(例如，參見(jiàn)Berlman，I.B.，″芳香族化合物的能量傳遞參數(shù)″Academic出版社，紐約和倫敦(1973))。
c)有限的環(huán)境敏感性可被用于選擇能量傳遞對(duì)的供體分子和接納體分子另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是它們對(duì)測(cè)定或生理學(xué)條件的敏感性。作為非限制性的實(shí)例，不受pH、離子濃度、溫度和溶劑介質(zhì)的變化影響的猝滅劑可以選擇用于本申請(qǐng)公開(kāi)的綴合物。
d)量子產(chǎn)額當(dāng)具有高熒光量子產(chǎn)額的供體熒光團(tuán)(如其接近100％)與在和供體的發(fā)射波長(zhǎng)疊合的波長(zhǎng)具有大的消光系數(shù)的接納體配對(duì)時(shí)，能量傳遞是最有效的。已經(jīng)報(bào)道了熒光能量傳遞對(duì)上述參數(shù)的依賴(lài)性(Lakowicz，J.R.，″Principles of Fluorescence Spectroscopy，″紐約Plenum出版社(1983)；和Herman，B.，″Resonance energy transfermicroscopy，″inFluorescence Microscopy of living Cells in Culture，Part B，Methods in Cell Biology，第30卷(Taylor，D.L.& Wang，Y.-L.，編輯)，San Diego，Academic出版社(1989)，第219-243頁(yè))。
e)有效的附著位點(diǎn)當(dāng)選擇供體分子如光敏化劑或熒光團(tuán)以及接納體分子如猝滅劑時(shí)，考慮的另一個(gè)因素是有效的附著位點(diǎn)。大多數(shù)的附著是通過(guò)巰基或胺相互作用方便地實(shí)現(xiàn)。合成和商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的替代物是有效的，由所選的綴合物中所用的光敏化劑，熒光團(tuán)或猝滅劑、分子或連接組分、其將要存在的環(huán)境而定。如上述記載的，選擇距離，以便靶向部分的相互作用導(dǎo)致猝滅劑離開(kāi)熒光猝滅性相互作用允許位置的位置改變。如果供體分子和接納體分子太接近了，那么靶向劑的相互作用可能不會(huì)終止供體分子的猝滅，因?yàn)槟芰總鬟f將繼續(xù)發(fā)生。如果供體分子和接納體分子之間的距離太大了，能量傳遞可能根本不會(huì)發(fā)生。距離可以通過(guò)任意方法確定，如通過(guò)計(jì)算或憑經(jīng)驗(yàn)。
合成化學(xué)的技術(shù)提供了使用連接組分附著供體分子的方法，連接組分提供了供體-接納體傳遞距離(例如，參見(jiàn)Heller等人，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,996,143)。例如，合成鍵技術(shù)是已知的，其允許在相同的寡核苷酸內(nèi)并入供體和接納體分子(參見(jiàn)Heller等人，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,996,143)。使用特定的連接臂，當(dāng)供體和接納體用5個(gè)插入的核苷酸單位隔開(kāi)或分開(kāi)大約2nm時(shí)，發(fā)現(xiàn)發(fā)生最有效的能量傳遞(就接納體的再發(fā)射來(lái)說(shuō))。Heller等人，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,996,143還表明，當(dāng)核苷酸間隔從6增加到12個(gè)單位(約2nm至約4nm)時(shí)，也發(fā)現(xiàn)能量傳遞效率減小了，這與Frster理論相符。在文獻(xiàn)中有用于將通過(guò)容易得到的可以加成到分子上的反應(yīng)基團(tuán)共價(jià)附著的報(bào)道分子和猝滅劑分子衍生化的大量指導(dǎo)。大量的關(guān)于制備用熒光團(tuán)衍生的核酸的文獻(xiàn)舉例說(shuō)明了適用于使熒光團(tuán)共軛到其它分子和表面的化學(xué)的多樣性和效用。參見(jiàn)，例如Ullman等人，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,996,345和Khanna等人，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,351,760。
f)能量傳遞的調(diào)節(jié)一般選擇在公開(kāi)的綴合物中使用的能量傳遞對(duì)的成分，以便接納體分子的吸收帶重疊供體分子的熒光發(fā)射帶。在選擇供體/接納體能量傳遞對(duì)中要考慮的另一個(gè)因素是它們之間的能量傳遞的效率。使用本領(lǐng)域中已知的方法，可以容易地憑經(jīng)驗(yàn)測(cè)試能量傳遞的效率。供體-接納體對(duì)之間的能量傳遞的效率可以通過(guò)改變供體和接納體緊密地締合的能力進(jìn)行調(diào)節(jié)。
例如，通過(guò)調(diào)節(jié)熒光團(tuán)或光敏化劑和猝滅劑之間的連接組分的長(zhǎng)度，可以促進(jìn)締合的增加或減少。還可以通過(guò)調(diào)節(jié)公開(kāi)的綴合物中的該兩部分之間的疏水或離子相互作用或空間排斥，增加或減少供體-接納體對(duì)締合的能力。因此，造成供體-接納體對(duì)締合的分子內(nèi)相互作用可以增強(qiáng)或衰減。因此，例如，可以通過(guò)例如利用總體上帶負(fù)電荷的供體和總體上帶正電荷的接納體，增加供體-接納體對(duì)之間的締合。
2.靶向部分本申請(qǐng)公開(kāi)的綴合物包括靶向部分，其優(yōu)先地締合或結(jié)合至特定的細(xì)胞、組織、受體、感染因子或要治療的對(duì)象的身體部位，如靶細(xì)胞、靶組織或靶組分。靶向部分可以是多肽(其可以是線(xiàn)性、支化或環(huán)狀的)。靶向部分可以包括對(duì)多糖靶具有親和力的多肽，例如凝集素(如種子、豆、根、皮、海藻、真菌、細(xì)菌或無(wú)脊椎動(dòng)物凝集素)。特別地有用的凝集素包括從刀豆中得到的伴刀豆球蛋白A和從小扁豆屬Lens culinaris中得到凝集素。靶向部分可以是分子或大分子結(jié)構(gòu)(例如，脂質(zhì)體、微團(tuán)、脂囊泡等等)，其優(yōu)先地締合或結(jié)合至特定的組織、受體、感染因子或要治療的對(duì)象的身體其它部位。
a.典型的靶向部分靶向部分的例子包括但不限于寡核苷酸、糖類(lèi)、糖類(lèi)聚合物(如葡聚糖硫酸鹽或肝素)、受體、配體和配體-受體結(jié)合對(duì)的一個(gè)成員。適用作靶向部分的配體包括是受體特異性的那些配體和免疫球蛋白及其片段。例如，適用作靶向部分的免疫球蛋白一般包括抗體和單克隆抗體及其免疫活性片斷。
例如，下列的受體可以用于靶巨噬細(xì)胞補(bǔ)體受體(Rieu等人，J.Cell Biol.1272081-2091，1994)，清除劑受體(Brasseur等人，Photochem.Photobiol.69345-352，1999)，鐵傳遞蛋白受體(Dreier等人，Bioconjug.Chem.9482-489，1998；Hamblin et al.，J.Photochem.Photobiol.264556，1994)，F(xiàn)c受體(Rojanasakul等人，Pharm.Res.111731-1733，1994)，甘露糖受體(Frankel等人，Carbohydr.Res.300251-258，1997；Chakrabarty等人，J.Protozool.37358-364，1990)?？梢院凸饷魟┚Y合的靶向部分，例如靶合巨噬細(xì)胞，包括低密度脂蛋白(Mankertz等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.240112-115，1997；von Baeyer等人，Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.Toxicol.31382-386，1993)，極低密度脂蛋白(Tabas等人，J.Cell Biol.1151547-1560，1991)，甘露糖殘基和其它糖類(lèi)部分(Pittet等人，Nucl.Med.Biol.22355-365，1995)，多陽(yáng)離子分子，例如聚左旋賴(lài)氨酸(Hamblin等人，J.Photochem.Photobiol.2645-56，1994)，脂質(zhì)體(Bakker-Woudenberg等人，J.Drug Target.2363-371，1994；Betageri等人，J.Pharm.Pharmacol.4548-53，1993)，抗體(Gruenheid etal.，J.Exp.Med.185717-730，1997)和2-巨球蛋白(Chu等人，J.Immunol.1521538-1545，1994)。
很多靶向部分和用于靶向化合物的方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講是熟知的。本申請(qǐng)考慮到了所有這樣的靶向方法，在本綴合物中使用。例如靶向方法的非限制性實(shí)例，參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。
b.放置本申請(qǐng)公開(kāi)的綴合物的供體分子和接納體分子被定位在供體-接納體傳遞距離，以便當(dāng)綴合物不和靶相互作用時(shí)，其處于不反應(yīng)的狀態(tài)。當(dāng)綴合物通過(guò)靶向部分和靶細(xì)胞或靶組織相互作用時(shí)，供體分子和接納體分子分開(kāi)以致它們之間的能量傳遞不再發(fā)生。因此，只有在靶向部分與其靶相互作用后，在綴合物中才發(fā)生供體分子和接納體分子的空間重排。因此，選擇和定位綴合物中的靶向部分，以便當(dāng)靶向部分與其靶相互作用時(shí)，改變綴合物的空間排列，使供體分子和接納體分子不再處于供體-接納體傳遞距離。
例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)綴合物結(jié)合其靶時(shí)，以這樣的方式改變了綴合物的三維結(jié)構(gòu)，猝滅劑不再處于足夠猝滅光敏劑的激發(fā)態(tài)的接近程度-因此允許光敏劑發(fā)揮如基于熒光的診斷方法或通過(guò)產(chǎn)生單線(xiàn)態(tài)氧(1O2)的PDT所需的功能。在后面的情況中，然后單線(xiàn)態(tài)氧可用來(lái)破壞靶。當(dāng)這個(gè)實(shí)施方式用于診斷的目的時(shí)，光敏劑僅需要起熒光團(tuán)的功能。當(dāng)本發(fā)明的猝滅劑不結(jié)合靶時(shí)，然后它起防止從熒光團(tuán)產(chǎn)生假的陽(yáng)性信號(hào)。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，供體分子是卟啉或卟啉衍生物四吡咯，其在它的中央配位穴中包含金屬原子，并且接納體分子是猝滅劑，其具有一個(gè)或多個(gè)配位到配位在光敏化劑內(nèi)的金屬的軸位置的適合官能團(tuán)。靶向部分以這樣的方式定位于綴合物中，靶向部分和靶的相互作用使軸配體和金屬的締合發(fā)生破壞，釋放出猝滅劑并當(dāng)受照射時(shí)，允許卟啉或卟啉衍生物四吡咯激活。
C.綴合物的制備本申請(qǐng)中提供的綴合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如，按照下面提供的和本申請(qǐng)舉例說(shuō)明的方法(參見(jiàn)，例如實(shí)施例1-3)。
1.偶聯(lián)劑本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知構(gòu)造配體和光敏劑的綴合物的技術(shù)。例如，Rakestraw等人教導(dǎo)了使用改性的葡聚糖載體通過(guò)共價(jià)鍵使錫(IV)二氫卟酚綴合到單克隆抗體(Rakestraw，S.L.，Tompkins，R.D.，和Yarmush，M.L.，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 874217-4221(1990))。在本申請(qǐng)中公開(kāi)的綴合物可以使用偶聯(lián)劑與配體如抗體綴合。能夠連接組分以致它們?cè)谏項(xiàng)l件下于給藥和治療所需的時(shí)間內(nèi)是穩(wěn)定的任意鍵是適宜的，但共價(jià)鍵是優(yōu)選的。兩個(gè)組分之間的連接可以是直接的，例如光敏劑直接連接至靶向劑；或間接的，例如光敏劑連接至連接組分并且連接組分連接靶向劑。
偶聯(lián)劑應(yīng)當(dāng)在基本上保持保持供體分子、接納體分子和靶向部分的化學(xué)穩(wěn)定性的溫度、pH、鹽、溶劑系統(tǒng)和其它反應(yīng)物的條件下起作用。偶聯(lián)劑應(yīng)當(dāng)穩(wěn)定地連接組分部分，但這樣只有供體分子、接納體分子或靶向部分最小變性或失活或沒(méi)有變性或失活。很多偶聯(lián)劑和胺和羧化物反應(yīng)形成酰胺，或與醇和羧化物反應(yīng)形成酯。偶聯(lián)劑是本領(lǐng)域中已知的(參見(jiàn)，例如M.Bodansky，“Principles of Peptide Synthesis”，第二版與T.Greene and P.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”第二版，1991，John Wiley，NY)。這樣基團(tuán)的代表性的組合是氨基和羧基形成酰胺鍵，或羧基和羥基形成酯鍵，或氨基和鹵代烷形成烷基胺鍵，或硫醇和硫醇形成二硫化物，或硫醇和馬來(lái)酰亞胺或鹵代烷形成硫醚。顯而易見(jiàn)地，羥基、羧基、氨基和其它官能度，當(dāng)不存在時(shí)可以用本領(lǐng)域中已知的技術(shù)引入。
本申請(qǐng)中提供的綴合物可以通過(guò)例如將光敏劑偶合到靶向部分如抗體，通過(guò)裂解光敏劑上的有效酯部分并用肽鍵通過(guò)N末端將化合物偶合到抗體，或者通過(guò)本領(lǐng)域中已知的其它方法制備。許多偶聯(lián)劑包括交聯(lián)劑可以用來(lái)共價(jià)綴合。交聯(lián)劑的例子包括N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N-琥珀酰亞胺基-S-乙酰-硫代乙酸酯(SATA)、N-琥珀酰亞胺基-3-(2-吡啶基二硫)丙酸酯(SPDP)、鄰-亞苯基-二馬來(lái)酰亞胺(o-PDM)和硫代琥珀酰亞胺基4-(N-馬來(lái)酰亞胺基-甲基)環(huán)己烷-1-羧酸酯(硫代-SMCC)。參見(jiàn)，例如Karpovsky等人.J.Exp.Med.1601686(1984)；和Liu，MA等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 828648(1985)。其它方法包括Brennan等人.Science 22981-83(1985)和Glennie等人，J.Immunol.1392367-2375(1987)中所述的那些。Pierce ChemicalCo.catalog，pages O-90 to O-110(1995，Pierce Chemical Co.，3747N.Meridian Rd.，Rockford Ill.，61105，U.S.A.中記載了很多肽和蛋白質(zhì)用的偶聯(lián)劑以及緩沖劑、溶劑及使用方法，該目錄引入這里作為參考。
例如，DCC是一種有用的偶聯(lián)劑，它可被用于促進(jìn)醇NHS和二氫卟酚e6在DMSO中偶聯(lián)，形成可交聯(lián)到聚賴(lài)氨酸上的活化的酯。DCC是羧基反應(yīng)性交聯(lián)劑，通常用作肽合成中的偶聯(lián)劑，分子量為206.32。另一種有用的交聯(lián)劑是SPDP，一種與伯胺和巰基一起使用的異雙官能交聯(lián)劑。SPDP的分子量為312.4，間隔臂長(zhǎng)度為6.8埃，對(duì)NHS-酯和吡啶基二硫代基團(tuán)是有反應(yīng)性的，并產(chǎn)生可裂解的交聯(lián)，以致當(dāng)進(jìn)一步反應(yīng)時(shí)，交聯(lián)劑被消除從而使光敏劑可以直接連接到連接組分或靶向劑上。其它有用的共軛劑是SATA，用于給兩步交聯(lián)引入嵌段SH基團(tuán)，其用羥胺-HCl脫嵌段，以及硫代-SMCC，其對(duì)胺和巰基是有反應(yīng)性的。從Pierce化學(xué)公司還可以獲得其它交聯(lián)劑和偶聯(lián)劑。將蛋白質(zhì)共軛到其它蛋白質(zhì)上或其它組合物上(如共軛到報(bào)道分子基團(tuán)或至螯合劑，用于金屬離子標(biāo)記蛋白質(zhì))的其余化合物和方法，尤其是那些涉及席夫堿作為中間體的，被公開(kāi)于EPO243,929 A2(1987.11.4公開(kāi))。
2.反應(yīng)基團(tuán)使用供體分子上或接納體分子上或靶向部分上的反應(yīng)基團(tuán)，接納體分子或靶向部分可以直接地或通過(guò)連接組分共軛到供體分子。例如，通過(guò)預(yù)形成的活性酯(如N-羥基琥珀酰亞胺酯)或由碳二亞胺介導(dǎo)的反應(yīng)原位共軛的酯，含羧基的分子可以結(jié)合到靶多肽中的賴(lài)氨酸的□-氨基上。對(duì)含磺酸基的分子使用相同方法，磺酸基可以轉(zhuǎn)變成和氨基反應(yīng)的磺酰氯。具有羧基的分子可以通過(guò)原位碳二亞胺方法聯(lián)接到例如多肽上的氨基上。分子還可以連接到絲氨酸或蘇氨酸殘基的羥基上，或半胱氨酸殘基的巰基上。
連接綴合物組分的方法，例如將帶多氨基酸鏈的光敏劑連接到抗菌性多肽上，可以使用異雙官能交聯(lián)試劑。這些試劑將一條鏈上的一個(gè)官能團(tuán)結(jié)合到第二條鏈上不同的官能團(tuán)上。這些官能團(tuán)通常是氨基、羧基、巰基和醛。有很多適宜部分的取代，該部分將和這些基團(tuán)反應(yīng)并且具有不同化學(xué)式結(jié)構(gòu)以將它們綴合在一起。參見(jiàn)Pierce目錄和Merrifield，R.B.等人.，Ciba Found Symp.1865-20(1994)。
綴合物的光敏劑成分可以任選被官能化，以便包含連接組分，該連接組分允許光敏劑成分連接靶向部分如分析物、抗原、抗體或其它分子。例如，連接組分可以包括，但不限于寡核苷酸、多核苷酸、核酸、寡糖、多糖或□，□-二氨基鏈烷連接種類(lèi)如1，3-二氨基丙烷。文獻(xiàn)中已描述了適合于此目的多種連接組分。例如參見(jiàn)Kricka，J.J.，“Ligand-Binder Assays；Labels and Analytical Strategies”，第15-51頁(yè)(Marcel Dekker，Inc.，New York，N.Y.(1985))。使用常規(guī)技術(shù)使光敏劑成分連接至連接組分并且連接組分連接分析物、抗原、抗體或其它分子。
a.典型的反應(yīng)基團(tuán)和反應(yīng)適用于制備公開(kāi)的綴合物的反應(yīng)基團(tuán)和反應(yīng)種類(lèi)通常是生物綴合化學(xué)領(lǐng)域中熟知的那些。反應(yīng)的種類(lèi)包括在相對(duì)溫和的條件下進(jìn)行的那些反應(yīng)。這些包括，但不限于親核取代(例如，胺和醇與鹵化?；⒒钚怎シ磻?yīng))、親電取代(例如，烯胺反應(yīng))和碳-碳和碳-雜原子多鍵的加成(例如，Michael反應(yīng))。例如，在Morrison等人，″OrganicChemistry，″第4版，Allyn and Bacon，Inc.，1983，和Hermanson，″Bioconjugate Techniques，″Academic Press，San Diego，1996中討論了這些和其它有用的反應(yīng)。
例如，有用的反應(yīng)官能團(tuán)包括(a)羧基和其多種衍生物，包括但不限于N-羥基琥珀酰亞胺酯、N-羥基苯并三唑酯、酰鹵、?；溥?、硫酯、對(duì)硝基苯酯、烷基、鏈烯基、炔基和芳香酯；(b)羥基，其可以轉(zhuǎn)化為酯、醚、醛等；(c)鹵代烷基，例如其中鹵化物稍后可以用親核基團(tuán)如胺、羧酸鹽陰離子、硫羥陰離子、負(fù)碳離子或醇鹽離子置換，從而導(dǎo)致新基團(tuán)在鹵素原子位點(diǎn)的共價(jià)附著；(d)親雙烯體基團(tuán)，例如其能參與Diels-Alder反應(yīng)，如馬來(lái)酰亞胺基；(e)羰基，這樣通過(guò)羰基衍生物如亞胺、腙、縮氨基脲或肟的形成或通過(guò)機(jī)制如Grignard加成或烷基鋰加成，以后的衍生化是有可能的；(f)與胺隨后反應(yīng)，例如，形成氨磺酰的磺?；?g)巰基，其可以轉(zhuǎn)化成二硫化物或與鹵化?；磻?yīng)；(h)胺或巰基，例如，其可以?；⑼榛蜓趸?；(i)烯烴，例如其可以經(jīng)歷環(huán)加成、?；?、Michael加成等等；(j)環(huán)氧化物，例如其可以和胺類(lèi)和羥基化合物反應(yīng)；和(k)氨基磷酸酯類(lèi)(phosphoramidites)和適用于核酸合成的其它標(biāo)準(zhǔn)官能團(tuán)。
在文獻(xiàn)中對(duì)衍生化光敏劑和猝滅劑分子，用于通過(guò)容易得到的反應(yīng)基團(tuán)共價(jià)附著有大量的指導(dǎo)，該反應(yīng)基團(tuán)可以加成到分子上。大量的關(guān)于制備用熒光團(tuán)衍生的核酸的文獻(xiàn)舉例說(shuō)明了適用于使熒光團(tuán)包括光敏劑綴合到其它分子和表面的化學(xué)的多樣性和效用。參見(jiàn)，例如Ullman等人，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,996,345和Khanna等人，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,351,760。
D.藥物組合物1.藥物組合物的配制本申請(qǐng)中提供的藥物組合物，在藥學(xué)上可接受的載體中包含治療有效量的一種或多種本申請(qǐng)中提供的綴合物，該綴合物適用于預(yù)防、治療或改善與過(guò)度增生組織或新血管形成有關(guān)或其中涉及過(guò)度增生組織或新血管形成的疾病或障礙的一種或多種癥狀。與過(guò)度增生組織或新血管形成有關(guān)的疾病或障礙包括，但不限于癌癥或癌、腫瘤、急性腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎炎、骨髓瘤、銀屑病、動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、角膜的新血管形成、脈絡(luò)膜血管瘤。適合本申請(qǐng)中提供的綴合物給藥的藥物載體包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知適合特定給藥方式的任意這樣的載體。
此外，組合物可以作為唯一的藥物活性成分配制在組合物中，或可以和其它活性成分聯(lián)合。
藥物配方包括本申請(qǐng)中提供的一種或多種綴合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，該組合物配制成適合的藥物制劑，如口服給藥的溶液、混懸劑、片劑、分散片、丸劑、膠囊劑、粉劑、持續(xù)釋放制劑或酏劑，或胃腸外給藥的無(wú)菌溶液或懸浮液，以及透皮貼片制劑和干粉吸入劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，上述的綴合物使用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)和步驟配制成藥物組合物(參見(jiàn)，例如Ansel，″Introduction to Pharmaceutical DosageForms，″第4版，1985，第126頁(yè))。
將有效濃度的一種或多種綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物和適合的藥物載體混合。如上所述，該綴合物在配制前可以被衍生為相應(yīng)的鹽類(lèi)、酯類(lèi)、烯醇醚類(lèi)或酯類(lèi)、縮醛、縮酮、原酸酯類(lèi)、半縮醛類(lèi)、半縮酮類(lèi)、酸、堿、溶劑合物、水合物或前藥。對(duì)于遞送一定量來(lái)說(shuō)，組合物中化合物的濃度是有效的，給予后所述量治療、預(yù)防或改善與過(guò)度增生組織或新血管形成有關(guān)或其中涉及過(guò)度增生組織或新血管形成的疾病或障礙的一種或多種癥狀。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本申請(qǐng)公開(kāi)的綴合物被配制用于單劑量給藥。為了配制組合物，將重量份數(shù)(weight fraction)的化合物以有效的濃度溶解、懸浮、分散或其它方式混合于選擇的載體中，以便減輕、預(yù)防治療的病況或改善一種或多種癥狀。
組分以足夠的量包含在藥物可接受載體中，所述量足以對(duì)治療的患者產(chǎn)生治療有益效果而沒(méi)有不良的副作用。通過(guò)在本領(lǐng)域中已知的體外和體內(nèi)系統(tǒng)內(nèi)測(cè)試化合物，可以憑經(jīng)驗(yàn)確定治療有效濃度，例如Pandey等人(1999年)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,952,366中記載的，再由此外推人用的劑量。
藥物組合物的濃度將由活性組分的吸收、失活和排泄速率，組分的物化性質(zhì)、給藥方案和給藥量以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素決定。例如，傳送的量足以改善與過(guò)度增生組織或新血管形成有關(guān)或其中涉及過(guò)度增生組織或新血管形成的疾病或障礙的一種或多種癥狀。
在一個(gè)實(shí)施方式中，治療有效的劑量應(yīng)當(dāng)產(chǎn)生約0.1ng/ml至約50-100μg/ml的活性成分血清濃度。在另一個(gè)實(shí)施方式中，藥物組合物應(yīng)當(dāng)提供每天每千克體重約0.001mg至約2000mg的化合物的劑量。藥物劑量單元形式制備成提供約0.01mg、0.1mg或1mg至約500mg、1000mg或2000mg，而且在一個(gè)實(shí)施方式中提供約10mg至約500mg的活性成分或每劑量單元形式必需成分的組合。
活性成分可以一次給藥，或可以分成許多的較小劑量以時(shí)間間隔給藥。應(yīng)當(dāng)理解，精確的劑量和治療持續(xù)時(shí)間是治療的疾病的函數(shù)，并可以使用已知的試驗(yàn)方案或通過(guò)體內(nèi)或體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)的外推憑經(jīng)驗(yàn)確定。應(yīng)當(dāng)注意的是濃度和劑量值可以隨要減輕的障礙的嚴(yán)重度而變化。進(jìn)一步應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于任意特定的受治療對(duì)象，特殊的劑量方案應(yīng)當(dāng)根據(jù)個(gè)體需要和管理或監(jiān)督給藥組合物的人的專(zhuān)業(yè)判斷隨時(shí)間調(diào)整，并且在本申請(qǐng)中提出的濃度范圍僅僅是典型的并不用于限制本申請(qǐng)中提供的綴合物的實(shí)施或范圍。
在組分表現(xiàn)出不足的溶解度的情況下，可以使用溶解組分的方法。這些方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，包括但不限于使用共溶劑如二甲亞砜(DMSO)，使用表面活性劑如TWEEN，或溶解于碳酸氫鈉水溶液中。
當(dāng)混合或摻和組分時(shí)，所得的混合物可以是溶液、懸浮液、乳液等等。得到的混合物的形式取決于很多因素，包括計(jì)劃給藥的方式和組分在選擇的載體或媒介物中的溶解度。有效濃度足以改善治療的疾病、障礙、病況的癥狀，并且憑經(jīng)驗(yàn)確定。
藥物組合物以單位劑型提供向人和動(dòng)物給藥，如片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、無(wú)菌的胃腸外給藥的溶液或懸浮液、口服溶液或懸浮液和油-水乳液，其包含合適量的綴合物或其藥物可接受衍生物。在一個(gè)實(shí)施方式中，藥物治療活性組合物是以單位-劑量形式或多-劑量形式配制或給藥。在本申請(qǐng)中所用的單位-劑量形式是指適于人和動(dòng)物受治療者，并且按照本領(lǐng)域中已知的單獨(dú)包裝的物理分離的單位。每個(gè)單位-劑量包括足以產(chǎn)生期望的療效的預(yù)定量的治療活性組分，組合所需的藥物載體、媒介物或稀釋劑。單位-劑量形式的例子包括安瓿和注射器，以及單獨(dú)包裝的片劑或膠囊劑。單位-劑量形式可以分成幾部分或多倍給藥。多-劑量形式是包裝在單個(gè)容器中以分開(kāi)的單位劑量形式給藥的多個(gè)相同的單位-劑量形式。多-劑量形式的例子包括小瓶、片劑或膠囊的瓶或品脫或加侖的瓶。因此，多-劑量形式是包裝上未分開(kāi)的多個(gè)單位劑量。
例如，液體藥物可施用的組合物可以通過(guò)在載體中溶解、分散或其它方式混合如上定義的活性組分和任選的藥物助劑制備，所述載體如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙二醇、乙醇等等，由此形成溶液或懸浮液。如果期望，給藥的藥物組合物還可以包含少量的無(wú)毒的輔助物如濕潤(rùn)劑、乳化劑、增溶劑、pH緩沖劑等等，例如醋酸鹽、檸檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸鹽和其它這樣的試劑。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講，制備這樣劑型的實(shí)際方法是已知的或?qū)⑹秋@而易見(jiàn)的；例如參見(jiàn)″Remington′s Pharmaceutical Sciences″(Mack Publishing Company，Easton，PA，第15版，1975).
含0.005％-100％范圍的活性成分(余下的由無(wú)毒的載體組成)的劑型或組合物是可以制得的。制備這些組合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。預(yù)期的組合物可以包含0.001％-100％的活性成分，例如在一個(gè)實(shí)施方式中為0.1-95％，而在另一個(gè)實(shí)施方式中為75-85％。
2.口服給藥的組合物口服的藥物劑型是固體、凝膠或液體。固體劑型是片劑、膠囊劑、顆粒劑和散(bulk)劑?？诜瑒┑念?lèi)型包括壓制片劑、咀嚼錠劑和可以是包有腸溶衣、包糖衣或薄膜包衣的片劑。膠囊劑可以是硬或軟的明膠膠囊，同時(shí)顆粒劑和散劑可以和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它成分組合的非泡騰或泡騰的形式提供。
a.口服的固體組合物在某些實(shí)施方式中，制劑是固體劑型；在一個(gè)實(shí)施方式中，為膠囊劑或片劑。片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等，可以包含一種或多種以下成分或相似性質(zhì)的化合物粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、助流劑、崩解劑、著色劑、甜味劑、嬌味劑、濕潤(rùn)劑、腸溶包衣和薄膜包衣。粘合劑的例子包括微晶纖維素、黃蓍膠、黃原酸膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、糖蜜、聚乙烯吡咯烷、聚維酮、交聚維酮、蔗糖和淀粉糊。潤(rùn)滑劑包括滑石粉、淀粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、石松子粉和硬脂酸。稀釋劑包括，例如乳糖、蔗糖、淀粉、高嶺土、鹽、甘露醇和磷酸二鈣。助流劑包括，但不限于膠體二氧化硅。崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉、海藻酸、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、膨潤(rùn)土、甲基纖維素、瓊脂和羧甲基纖維素。著色劑包括，例如任意批準(zhǔn)的符合標(biāo)準(zhǔn)的水溶的FD和C染料，其混合物；懸浮在水合氧化鋁上的水不溶的FD和C染料。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人造的甜味劑如糖精，和任意數(shù)量的噴霧干燥的調(diào)味劑。嬌味劑包括，從植物如水果中提取的天然調(diào)味劑和產(chǎn)生令人愉快感覺(jué)的化合物的合成摻和物例如但不限于薄荷和甲基水楊酸酯。濕潤(rùn)劑包括丙二醇單硬脂酸酯、去水山梨糖醇單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚。腸溶衣包括脂肪酸、脂肪、蠟、蟲(chóng)膠、氨化蟲(chóng)膠和鄰苯二甲酸醋酸纖維素。薄膜包衣包括羥乙基纖維素、吉蘭糖膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和鄰苯二甲酸醋酸纖維素。
綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可以以組合物的形式提供，該組合物保護(hù)其不受胃的酸性環(huán)境。例如，組合物可以用腸溶衣配制，腸溶衣保持其在胃中的完整性而在腸中釋放活性成分。組分還可以和抗酸藥或其它這樣的成分的組合進(jìn)行配制。
當(dāng)劑量單位形式是膠囊劑時(shí)，除了上述類(lèi)型的材料之外其可以包含液體載體如脂肪油。而且，劑量單位形式可以包含改變劑量單位外形的多種其它材料，例如糖包衣或腸溶劑的包衣。組合物還可以作為酏劑、混懸劑、糖漿、糯米紙囊劑(wafer)、噴灑劑(sprinkle)、口香糖等的組分給藥。糖漿除了活性組分外，還可以包含作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染料和著色劑和調(diào)味劑。
活性物質(zhì)還可以與不削弱期望的作用的其它活性物質(zhì)混合，或與補(bǔ)充期望的作用的物質(zhì)如抗酸藥、H2阻滯劑和利尿藥混合?；钚猿煞质侨缟纤龅木Y合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物?？梢园^高濃度，直到約98％重量的活性成分。
在所有的實(shí)施方式中，片劑和膠囊劑制劑可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式進(jìn)行包衣，以便改變或維持活性成分的溶出度。因此，例如，它們可以用常規(guī)的可腸消化的包衣，如水楊酸苯酯、蠟和鄰苯二甲酸醋酸纖維素。
b.口服給藥的液體組合物液體的口服劑型包括水溶液、乳液、懸浮液、由非泡騰顆粒重構(gòu)的溶液和/或懸浮液，以及由泡騰顆粒重構(gòu)的泡騰制劑。水溶液包括，例如酏劑和糖漿。乳液是水包油型或油包水型。
酏劑是澄清、有甜味、含水酒精制劑。酏劑中所用的藥學(xué)上可接受的載體包括溶劑。糖漿是濃縮的糖例如蔗糖的水溶液，而且可以包含防腐劑。乳液是一個(gè)兩相系統(tǒng)，其中，一種液體以小球的形式分散于另一種液體。乳液中所用的藥學(xué)上可接受的載體是非水性液體，乳化劑和防腐劑。懸浮液使用藥學(xué)上可接受的助懸劑和防腐劑。被重構(gòu)成液體口服劑型的非泡騰顆粒中所用的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)包括稀釋劑、甜味劑和濕潤(rùn)劑。被重構(gòu)成液體口服劑型的泡騰顆粒中所用的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)包括有機(jī)酸和二氧化碳源。著色劑和調(diào)味劑用于以上所述的所有劑型。
溶劑包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖漿。防腐劑的例子包括甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉和醇。乳劑中利用的非水性液體的例子包括礦物油和棉籽油。乳化劑的例子包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤(rùn)土和表面活性劑如聚乙二醇脫水山梨糖醇單油酸酯。助懸劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、黃原膠、硅酸鎂鋁粘土和阿拉伯膠。甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油和人造的甜味劑如糖精。濕潤(rùn)劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、單月桂酸二甘醇酯和聚氧乙烯十二烷基醚。有機(jī)酸包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。著色劑包括任意批準(zhǔn)的符合標(biāo)準(zhǔn)的水溶的FD和C染料及其衍生物。矯味劑包括從植物如水果中提取的天然調(diào)味劑和產(chǎn)生令人愉快味覺(jué)的化合物的合成摻和物。
對(duì)于固體劑型，例如碳酸丙烯、植物油或甘油三酯的溶液或懸浮液，在一個(gè)實(shí)施方式中用明膠膠囊包膠。在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,328,245、4,409,239和4,410,545中記載了這樣的溶液及其制劑和包膠。對(duì)于液體劑型，例如聚乙二醇的溶液可以用足量的藥學(xué)上可接受的載體例如水來(lái)稀釋?zhuān)菇o藥容易計(jì)量。
選擇性地，液體或半固體的口服制劑可以通過(guò)將活性組分或鹽溶解或分散于植物油、乙二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如，碳酸丙烯)和其它這樣的載體中，然后把這些溶液或懸浮液包膠在硬或軟的明膠膠囊殼內(nèi)制得。其它有用的制劑包括美國(guó)專(zhuān)利號(hào)RE28,819和4,358,603提出的那些。簡(jiǎn)要地，這樣的制劑包括，但不限于包含本申請(qǐng)中提供的綴合物的那些，二烷基化的單-或多-烷撐二醇包括但不限于1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲基醚、三甘醇二甲基醚、四甘醇二甲基醚，聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚其中350、550、750是指聚乙二醇大約的平均分子量，以及一種或多種抗氧化劑如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基茴香醚(BHA)、棓酸丙酯、維生素E、氫醌、乙醇胺、羥基香豆素、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋(píng)果酸、山梨糖醇、磷酸、硫二丙酸及其酯類(lèi)，以及二硫代氨基甲酸酯。
其它制劑包括，但不限于包含藥學(xué)上可接受的縮醛的含水的醇溶液。在這些制劑中所用的醇類(lèi)，是具有一個(gè)或多個(gè)羥基的任意藥學(xué)上可接受的水-可混溶的溶劑，包括但不限于丙二醇和乙醇?？s醛包括，但不限于低級(jí)烷基醛類(lèi)的二(低級(jí)烷基)縮醛，如乙醛縮二乙醇。
3.注射劑、溶液和乳液在一個(gè)實(shí)施方式中，特征在于通過(guò)皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)注射胃腸外給藥也是本申請(qǐng)期待的。注射劑可以制備成常規(guī)形式，如液體溶液或懸浮液，注射前適于液體的溶液或懸浮液的固體形式，或者如乳液。注射劑、溶液和乳液還可以包含一種或多種賦形劑。適合的賦形劑是例如，水、鹽水、葡萄糖、甘油或乙醇。此外，如果希望，給藥的藥物組合物還可以包含少量的無(wú)毒輔助物質(zhì)如濕潤(rùn)劑或乳化劑、pH緩沖劑、穩(wěn)定劑、增溶劑和其它這樣的試劑，例如醋酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和環(huán)糊精。
植入緩釋或持續(xù)釋放系統(tǒng)，以便維持劑量的恒定水平(參見(jiàn)例如，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,710,795)也是本申請(qǐng)預(yù)期的。簡(jiǎn)要地講，將本申請(qǐng)中提供的綴合物分散于固體內(nèi)部基質(zhì)中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的或不增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙酯、天然的橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、硅酮-碳酸酯共聚物、親水聚合物如丙稀酸和甲基丙烯酸酯的水凝膠、膠原、交聯(lián)的聚乙烯醇和部分交聯(lián)的水解的聚乙酸乙烯酯，其用外部的聚合膜包裹，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙稀共聚物、乙烯/丙稀酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷(橡膠)、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯和乙酸乙烯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙稀、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯離子交聯(lián)聚合物、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物，其不溶于體液。在釋放速率控制步驟中，組分通過(guò)外部的聚合膜擴(kuò)滲。這樣的胃腸外組合物中包含的活性組分的百分比是高度地取決于其特殊的性質(zhì)，以及組分的活性和受治療者的需要。
組合物的胃腸外給藥包括靜脈內(nèi)、皮下和肌肉內(nèi)給藥。胃腸外給藥的制劑包括已制好用于注射的無(wú)菌的溶液，已制好就在使用前和溶劑組合的無(wú)菌的干燥可溶產(chǎn)品如凍干粉，包括皮下注射用片劑，已制好用于注射的無(wú)菌懸浮液、已制好就在使用前和媒介物組合的無(wú)菌干燥的不溶產(chǎn)品和無(wú)菌的乳液。溶液可以是含水或不含水的。
如果靜脈內(nèi)給藥，合適的載體包括生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)，以及包含增稠劑和增溶劑如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物的溶液。
在胃腸外制劑中所用的藥學(xué)上可接受的載體包括水性媒介物、非水性媒介物、抗微生物劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、乳化劑、掩蔽劑或鰲合劑，以及其它藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。
水性媒介物的例子包括氯化鈉注射液、林格注射液、等滲的葡萄糖注射液、無(wú)菌的水注射液、葡萄糖和乳酸鹽林格注射液。非水性的胃腸外媒介物包括植物來(lái)源的不揮發(fā)油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。抑制細(xì)菌或抑制真菌濃度的抗微生物劑必須加到以多-劑量容器包裝的胃腸外制劑中，其包括酚類(lèi)或甲酚類(lèi)、汞制劑、苯甲醇、氯丁醇、甲基對(duì)羥基苯甲酸和丙基對(duì)羥基苯甲酸酯、硫柳汞、苯扎氯銨和芐索氯銨。等滲劑包括氯化鈉和葡萄糖。緩沖劑包括磷酸鹽和檸檬酸鹽?？寡趸瘎┌蛩釟溻c。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因。助懸劑和分散劑包括羧甲基纖維素鈉、黃原膠、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化劑包括聚山梨酯80(TWEEN80)。金屬離子的掩蔽劑或鰲合劑包括EDTA。藥物載體還包括用于水混溶媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇；用于調(diào)節(jié)pH的氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸。
調(diào)節(jié)藥物活性組分的濃度使得注射液提供產(chǎn)生期望的藥理學(xué)或治療學(xué)效果的有效量。準(zhǔn)確劑量由患者或動(dòng)物的年齡、體重和病況而定，這是本領(lǐng)域中已知的。
單位-劑量的胃腸外制劑包裝在安瓿、小瓶或帶針頭的注射器中。所有胃腸外給藥的制劑必須是無(wú)菌的，這是本領(lǐng)域已知和實(shí)踐的。
用作說(shuō)明，含活性組分的無(wú)菌水溶液的靜脈或動(dòng)脈內(nèi)輸注是一個(gè)有效的給藥方式。另一個(gè)實(shí)施方式是無(wú)菌水溶液或油溶液或懸浮液，其包含□產(chǎn)生期望的藥理學(xué)效果必需注射的活性物質(zhì)。
注射劑設(shè)計(jì)用于局部和全身給藥。在一個(gè)實(shí)施方式中，治療有效劑量配制成含至少約O.1％w/w直到約90％w/w或更高的濃度，在某些實(shí)施方式中，大于l％w/w的活性組分給予治療的組織。
組分可以以微粒化或其它適合的形式懸浮，或可以衍生制得更多可溶的活性產(chǎn)品或制得前藥。所得的混合物的形式取決于很多因素，包括計(jì)劃給藥的方式和組分在選擇的載體或媒介物中的溶解度。有效濃度足以改善病況的癥狀，而且可以憑經(jīng)驗(yàn)確定。
4.凍干粉本申請(qǐng)感興趣的還是凍干粉，其可以重構(gòu)為溶液、乳液或其它混合物用于給藥。它們還可以重構(gòu)和配制為固體或凝膠。
通過(guò)把本申請(qǐng)中提供的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物溶解在適合的溶劑中來(lái)制備無(wú)菌的凍干粉。溶劑還可以包含改善穩(wěn)定性的賦形劑，或其它粉末的藥理學(xué)組分或由此粉末重構(gòu)的溶液?？梢允褂玫馁x形劑包括，但不限于葡萄糖、山梨糖醇(sorbital)、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它適合的試劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，溶劑還可以包含緩沖劑如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀，或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它這樣的緩沖劑，約中性pH。隨后溶液無(wú)菌過(guò)濾，接著在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下凍干，得到期望的制劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，得到的溶液分裝于小瓶中用于凍干。每個(gè)小瓶含單個(gè)劑量或多劑量的組分。凍干粉末可以在如約4℃至室溫的適當(dāng)?shù)臈l件下貯存。
該凍干粉末用注射用水重構(gòu)得到胃腸外給藥使用的制劑。對(duì)于重構(gòu)，將凍干粉末加到無(wú)菌水或其它適合載體中。精確的量取決于所選的組合物。這樣量可以憑經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定。
5.局部給藥按照關(guān)于局部和全身給藥所述的制備局部混合物。所得混合物可以是溶液、懸浮液、乳液等，以及配制為霜?jiǎng)?、凝膠劑、軟膏劑、乳劑、溶液、酏劑、洗劑、混懸劑、酊劑、糊劑、泡沫劑(foams)、氣霧劑、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼片或適合局部給藥的其它任意制劑。
綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可以配制為局部應(yīng)用的氣霧劑，如通過(guò)吸入(參見(jiàn)，例如美國(guó)專(zhuān)號(hào)4,044,126、4,414,209和4,364,923,其記載了傳送適用于治療炎癥性疾病、特別是哮喘的類(lèi)固醇的氣霧劑)。這些用于對(duì)呼吸道給藥的制劑可以呈用于霧化器的氣溶膠或溶液，或吸入用的微細(xì)粉的形式，單獨(dú)或與惰性載體如乳糖的組合。在這種情況下，制劑的粒子在一個(gè)實(shí)施方式中將具有小于50微米的直徑；在另一個(gè)實(shí)施方式中，具有小于10微米的直徑。
組合物配制成用于局部應(yīng)用，如對(duì)皮膚和粘膜的局部應(yīng)用，如用于眼睛，以凝膠、乳膏和洗液的形式，以及用于眼睛或用于腦池內(nèi)或椎管內(nèi)應(yīng)用。對(duì)于透皮給藥和對(duì)眼或粘膜的給藥或?qū)τ谖氙煼?，局部給藥是預(yù)期的。可以給藥單獨(dú)的活性組分或給藥活性組分和其它藥學(xué)上可接受的賦形劑組合的的鼻用溶液。這些溶液，特別是計(jì)劃眼用的那些，可以配制為0.01％-10％等滲溶液，pH約5-7，含適當(dāng)?shù)柠}。
6.用于其它給藥途徑的組合物其它給藥途徑，如包括離子電滲療法裝置和電泳裝置的透皮貼片，和直腸給藥，都是本申請(qǐng)預(yù)期的。
包括離子電滲療法裝置和電泳裝置的透皮貼片是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。例如，在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,267,983、6,261,595、6,256,533、6,167,301、6,024,975、6,010,715、5,985,317、5,983,134、5,948,433和5,860,957中公開(kāi)了這樣的貼片。
例如，直腸給藥的藥物劑型是有產(chǎn)生全身效應(yīng)的直腸栓劑、膠囊劑和片劑。本申請(qǐng)所用的直腸栓劑指的是插入直腸的固體物體，其在體溫下熔化或軟化釋放出一種或多種藥理學(xué)或治療學(xué)活性的成分。直腸栓劑中所用的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)是基質(zhì)或媒介物和升高熔點(diǎn)的試劑?；|(zhì)的例子包括可可脂(可可豆油)、甘油-明膠、碳蠟(聚乙二醇)和脂肪酸的單-、二-和甘油三脂的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。可以使用不同基質(zhì)的組合。升高栓劑熔點(diǎn)的試劑包括鯨蠟和蠟。直腸栓劑可以通過(guò)壓制的方法或模塑的方法制備。在一個(gè)實(shí)施方式中，直腸栓劑的重量是約2-3克。
直腸給藥的片劑和膠囊劑是使用相同的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)，并按照和用于口服給藥制劑的相同的方法制造。
E.制造品因此，組合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可以包裝為制造品，它含包裝材料、包裝材料內(nèi)的本申請(qǐng)中提供的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物(其有效地調(diào)節(jié)過(guò)度增生組織或新血管形成的活性，或治療、預(yù)防或改善過(guò)度增生組織或新血管形成介導(dǎo)的疾病或障礙或其中涉及過(guò)度增生組織或新血管形成的活性的疾病或障礙的一種或多種癥狀)以及標(biāo)明了為調(diào)節(jié)過(guò)度增生組織或新血管形成的活性或治療、預(yù)防或改善過(guò)度增生組織或新血管形成介導(dǎo)的疾病或障礙或其中涉及過(guò)度增生組織或新血管形成的疾病或障礙的一種或多種癥狀而使用綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的標(biāo)簽。
本申請(qǐng)中提供的制造品包含包裝材料。用于包裝藥物產(chǎn)品的包裝材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,323,907、5,052,558和5,033,252。藥物包裝材料的例子包括，但不限于泡眼包裝、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶和適于所選的制劑以及計(jì)劃給藥和治療方式的任意包裝材料。本申請(qǐng)中提供的大量的綴合物和組合物的制劑被預(yù)期到，如同預(yù)期到對(duì)其中暗示過(guò)度增生組織或新血管形成是所述癥狀的介質(zhì)或貢獻(xiàn)者或原因的疾病或障礙的多種治療。
F.試劑盒本申請(qǐng)公開(kāi)的任一綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可以以具有關(guān)于指導(dǎo)本申請(qǐng)公開(kāi)的任意方法的用法說(shuō)明的試劑盒提供。用法說(shuō)明可以是任意有形的形式如印刷的紙件，指導(dǎo)人們?cè)鯓訉?shí)施方法的計(jì)算機(jī)磁盤(pán)，含有指導(dǎo)人們?cè)鯓訉?shí)施方法的錄像帶或數(shù)字視頻裝置，或從遠(yuǎn)處接受數(shù)據(jù)和向人們說(shuō)明或其它方式提供用法說(shuō)明(如通過(guò)因特網(wǎng))的計(jì)算機(jī)存儲(chǔ)器。
進(jìn)一步提供的試劑盒，其用于檢測(cè)例如樣本中的靶組織或靶組分，或用于診斷感染因子，所述試劑盒包括本申請(qǐng)描述的包含靶向靶組織或靶組分的靶向部分的任一綴合物和用法說(shuō)明，例如，用于進(jìn)行測(cè)定或用于解釋結(jié)果或用于輔助測(cè)定是否在受治療者中存在靶組織，或是否受治療者被感染因子感染。試劑盒還任選地包含一個(gè)或多個(gè)容納綴合物或進(jìn)行測(cè)定的容器(微量滴定盤(pán)、埃彭道夫管等)。試劑盒還包括使用綴合物校準(zhǔn)任意檢測(cè)反應(yīng)或測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)。
G.使用綴合物的方法1.PDT、診斷和治療應(yīng)用的方法簡(jiǎn)要地講，一般是在靶組織、靶組分或受治療者接受光照前，對(duì)受治療者施用組合物。組合物按照本申請(qǐng)別處描述的方式給藥。
本申請(qǐng)公開(kāi)的綴合物達(dá)到最佳治療水平的劑量可以依據(jù)臨床決定。為了循環(huán)或局部傳遞的綴合物被靶組織吸收，允許流逝一定長(zhǎng)度的時(shí)間。在這個(gè)等待的期間內(nèi)，非結(jié)合的綴合物從循環(huán)中清除，或可以任選地提供額外的時(shí)間用于從非靶組織中清除非結(jié)合的綴合物。等待的期間將根據(jù)臨床確定，并且可以視組合物的組成而改變。
當(dāng)?shù)却钠陂g完結(jié)時(shí)，使用光源激活結(jié)合的綴合物。光源可以提供不相干光(非-激光)或相干光(激光)。例如，不相干光源包括，但不限于有濾光片的汞燈或氙弧燈、鎢燈、冷陰極熒光燈、鹵素?zé)簟l(fā)光二極管(LEDs)、LED陣列、白熾源和其它電致發(fā)光裝置。當(dāng)不需要精確定義光照部位或當(dāng)將光照大的部位時(shí)使用燈源。聚焦的不相干光可以用于光照小的部位，如通過(guò)使用鏡片來(lái)聚焦光或?yàn)V光片來(lái)指引或傳遞光。激光源通常用于光照小的、界限清楚的部位，因?yàn)樗鼈冚^高的特異照射作用和更易控制的光束性質(zhì)。相干光源包括，但不限于染料激光器、氬離子激光器、激光器二極管、可調(diào)諧激光器、鈦-藍(lán)寶石激光器、紅寶石激光器、翠綠寶石激光器、氦-氖激光器、GaAlAs和InGaAs二極管激光器、Nd-YLF激光器、Nd-玻璃激光器、Nd-YAG激光器和纖維激光器。例如，在共焦點(diǎn)的裝置中激光器常用作激發(fā)源，并且產(chǎn)生非常高的通量。激光源是有限的，因?yàn)樗鼈儼l(fā)射受限制的，與燈相比常常是不連續(xù)的一組波長(zhǎng)，燈通常產(chǎn)生連續(xù)的光譜，該光譜可以過(guò)濾提供任意想要的確定范圍內(nèi)的譜帶。
光照的面積由要檢測(cè)、診斷或治療的病理部位的尺寸和位置確定。光照周期的持續(xù)時(shí)間將取決于是否要進(jìn)行檢測(cè)或治療，并且可以憑經(jīng)驗(yàn)確定。可以使用大概在約1分鐘到72小時(shí)間的總的或累積的時(shí)間的周期。在一個(gè)實(shí)施方式中，光照周期介于約4分鐘到48小時(shí)之間。在另一個(gè)實(shí)施方式中，光照周期介于約30分鐘和24小時(shí)之間。
用于照射的光的總的能流或能量介于約10焦耳和約25,000焦耳之間；在一些實(shí)施方式中，總的能流介于約100焦耳和約20,000焦耳之間或介于約500焦耳和約10,000焦耳之間。不論是用于熒光檢測(cè)或用于破壞或損傷靶組織或靶組分的治療性處理，選擇足以產(chǎn)生期望效應(yīng)的能流和波長(zhǎng)的光。具有至少部分與光敏化劑的特征光吸收波長(zhǎng)對(duì)應(yīng)的波長(zhǎng)的光用于照射靶組織。
所用的光傳遞的能量以瓦特測(cè)量，其中1瓦特等于1焦耳/秒。強(qiáng)度是每個(gè)面積的能量。因此，強(qiáng)度可以以瓦特/平方厘米來(lái)測(cè)量。所以，本發(fā)明中用于照射的光的強(qiáng)度可以是約5mW/cm2至約500mW/cm2。由于用以秒計(jì)的總的暴露時(shí)間的持續(xù)時(shí)間除用焦耳計(jì)的光的總能流或能量，那么在沒(méi)有增加所用的光的強(qiáng)度的量的情況下，靶暴露于照射的時(shí)間越長(zhǎng)，所用的能流或總能量的量就越大。本發(fā)明使用的照射的總能流的量，是足夠高以激活本申請(qǐng)公開(kāi)的綴合物。
在一個(gè)使用本申請(qǐng)公開(kāi)的綴合物進(jìn)行光動(dòng)力療法的實(shí)施方式中，把綴合物注入要診斷或治療的哺乳動(dòng)物，例如人。注射的水平通常在約0.1-約0.5μmol/kg體重之間。在治療的情況下，把要治療的部位暴露在期望的波長(zhǎng)和能量的光下，例如約10-200J/cm2。在檢測(cè)的情況下，當(dāng)暴露在足以引起綴合物發(fā)熒光的波長(zhǎng)的光時(shí)，測(cè)定熒光，該熒光的波長(zhǎng)不同于照射綴合物所用的光的波長(zhǎng)。檢測(cè)中所用的能量足以引起熒光并通常顯著低于治療所需的能量。
2.檢測(cè)靶組織或靶組分除PDT之外，本申請(qǐng)中提供的組合物可以用于檢測(cè)受治療者的靶細(xì)胞、靶組織或靶組分。當(dāng)本申請(qǐng)中提供的一個(gè)綴合物用于檢測(cè)靶組織或靶組分時(shí)，把綴合物導(dǎo)入受治療者，給予足夠的時(shí)間讓綴合物在靶組織中蓄積或與靶組分締合。然后照射治療的區(qū)域，通常使用足以導(dǎo)致綴合物發(fā)熒光的能量的光，并且所用的能量通常顯著地低于光動(dòng)力療法治療所需的能量。根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法，當(dāng)暴露在希望的波長(zhǎng)的光下時(shí)測(cè)定熒光，熒光的量可以與綴合物的存在定性或定量地相關(guān)。
3.診斷感染因子本申請(qǐng)中提供的綴合物可以用于診斷受治療者中感染因子的存在或感染因子的特性。在這個(gè)實(shí)施方式中，選擇本申請(qǐng)中提供的綴合物的靶向部分為對(duì)感染因子是特異性的。例如，選擇的靶向部分可以是抗體或抗體片段，其選擇性地和感染因子締合，在給予足夠的時(shí)間用于公開(kāi)的綴合物與感染因子締合并從非靶組織中清除后，如通過(guò)暴露在足以引起綴合物發(fā)熒光的能量的光下，使綴合物顯影。作為實(shí)例，本申請(qǐng)中提供的任意一個(gè)綴合物可以包括作為靶向部分的抗體，其靶向于適合的幽門(mén)螺旋菌(Helicobacter pylori)抗原。綴合物配制成藥物制劑，當(dāng)被導(dǎo)入患者時(shí)，其向發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的胃粘液/上皮層釋放出綴合物。在綴合物和靶感染因子選擇性締合并且未結(jié)合的綴合物從非靶組織中清除的足夠時(shí)間后，受治療者可被檢查以確定是否存在任意幽門(mén)螺旋菌。例如，通過(guò)用足以引起綴合物發(fā)熒光的能量的光照射懷疑的靶區(qū)域，例如使用光纖并檢測(cè)綴合物的任何熒光，可以實(shí)施本方案。
4.熒光免疫測(cè)定困擾熒光免疫測(cè)定的一個(gè)問(wèn)題是從背景照射中辨別目標(biāo)的熒光信號(hào)。來(lái)自背景照射的信號(hào)強(qiáng)度比目標(biāo)的熒光信號(hào)強(qiáng)度可以大至多10,000倍。在生物樣本的測(cè)定時(shí)，背景檢測(cè)的問(wèn)題尤為顯著。例如，在分析血漿時(shí)，天然存在的熒光物質(zhì)、膽綠素的存在，引起實(shí)質(zhì)的背景照射。這樣的化合物是高度地發(fā)熒光的并貢獻(xiàn)了顯著的背景信號(hào)，該背景信號(hào)干擾標(biāo)記物的信號(hào)，因此減少了使用熒光素標(biāo)記物的測(cè)定的靈敏度。
當(dāng)任意一個(gè)公開(kāi)的綴合物用于診斷的目的時(shí)，光敏劑成分僅僅需要發(fā)揮熒光團(tuán)的功能。這個(gè)實(shí)施方式的猝滅劑用作阻止沒(méi)有和靶結(jié)合的熒光團(tuán)產(chǎn)生的假陽(yáng)性信號(hào)的產(chǎn)生。只有當(dāng)公開(kāi)的綴合物的靶向部分和靶細(xì)胞、靶組織或靶組分相互作用時(shí)，猝滅劑離開(kāi)存在光敏化劑的熒光-猝滅性相互作用-許可的位置，光敏化劑可以作為熒光團(tuán)起作用。
熒光免疫測(cè)定對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，樣本可以分析感染因子或靶組分的存在。樣本可以固定在固體載體上，或者在溶液中進(jìn)行測(cè)定。加入公開(kāi)的綴合物，在生物測(cè)定的條件下和樣本一起培養(yǎng)。如果試驗(yàn)樣本固定在固體的載體上，過(guò)量的未結(jié)合的綴合物可以任選地除去，例如通過(guò)用緩沖液、鹽水或蒸餾水洗固體載體。因?yàn)楸旧暾?qǐng)公開(kāi)的綴合物的性質(zhì)，只有通過(guò)靶向部分與靶結(jié)合的綴合物，光照的時(shí)候才會(huì)發(fā)熒光。與要分析的樣本結(jié)合的綴合物的檢測(cè)和測(cè)量產(chǎn)生一個(gè)值，該值可以和對(duì)比的值進(jìn)行比較用于定性或定量測(cè)定。
包括下列實(shí)施例僅為舉例說(shuō)明的目的，它們不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1光敏劑如他拉泊芬鈉通過(guò)共價(jià)鍵連接至單鏈寡核苷酸的一個(gè)末端。寡核苷酸起始和終止以相互互補(bǔ)的序列，該寡核苷酸的剩余序列由結(jié)合序列組成，已知該結(jié)合序列具有對(duì)靶組織或結(jié)構(gòu)的適合程度的結(jié)合親和力。寡核苷酸的相反末端通過(guò)共價(jià)鍵和不發(fā)熒光的猝滅劑連接。
對(duì)受治療者施用治療有益量的該綴合物。在藥劑和預(yù)期的靶結(jié)合并從正常組織中清除的足夠時(shí)間之后，使用適當(dāng)波長(zhǎng)的光源向包括過(guò)度增生組織的病灶或區(qū)域的部位傳遞治療有益量的光。
實(shí)施例2在另一個(gè)實(shí)施方式中，光敏劑他拉泊芬鈉用水溶的碳二亞胺試劑和商業(yè)上購(gòu)得α，ω-二氨基鏈烷連接物如1，3-二氨基丙烷，衍生化得到圖2中顯示的單氨基化合物。然后使用本領(lǐng)域中已知的技術(shù)，通過(guò)靶向部分如抗體或聚合物上的巰基-反應(yīng)性連接部分連接該連接物，其證明了生物系統(tǒng)如寡核苷酸或寡肽中的選擇性靶向作用。這些通常包括用親電體(如鹵代乙?；蝰R來(lái)酰二亞胺基)處理，其和巰基官能發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。圖2中描述的單氨基結(jié)構(gòu)的物質(zhì)考慮到區(qū)域化學(xué)定義的物質(zhì)的制備，其中猝滅劑共價(jià)連接至組合物的剩余部分。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以使用這種方法連接猝滅劑和寡核苷酸，寡核苷酸以商業(yè)上購(gòu)得形式獲得，其中巰基-終止的烷基位于5′磷酸上。
實(shí)施例3光敏劑如他拉泊芬鈉通過(guò)酰胺鍵連接至聚合物的一端，已知該聚合物對(duì)靶表現(xiàn)出選擇性結(jié)合。通過(guò)和商業(yè)上可購(gòu)得的試劑如dabcyl氯化物反應(yīng)，聚合物的相反末端與猝滅劑如dabcyl(4-(4′-二甲基氨基苯偶氮基)苯甲酰基)基團(tuán)綴合。這個(gè)試劑可以通過(guò)向組合物的水溶液中加入適合的金屬離子進(jìn)一步改性。金屬與卟啉環(huán)-系統(tǒng)的配位袋結(jié)合，并還配位猝滅基團(tuán)的胺或偶氮基團(tuán)，確保猝滅劑仍然充分接近光敏劑以允許能量傳遞，并且由此猝滅單線(xiàn)態(tài)氧的產(chǎn)生。然而靶向聚合物和它的靶的結(jié)合破壞了這種配位結(jié)合環(huán)境，從金屬上釋放出猝滅劑，并允許猝滅劑離開(kāi)光敏劑并復(fù)原它的活性。
對(duì)受治療者施用治療有益量的這個(gè)示例綴合物。在綴合物和預(yù)期的靶結(jié)合并從正常組織中清除的足夠時(shí)間之后，使用適當(dāng)波長(zhǎng)的光源向包括過(guò)度增生組織的病灶或區(qū)域的部位傳遞治療有益量的光。
因?yàn)樾揎棇?duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的，預(yù)想本發(fā)明僅受附加的權(quán)利要求的范圍限制。在本申請(qǐng)中涉及的所有的專(zhuān)利、公開(kāi)專(zhuān)利申請(qǐng)和非專(zhuān)利文獻(xiàn)在這里引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種綴合物，其包含熒光團(tuán)或光敏劑猝滅劑；以及靶向部分，其中熒光團(tuán)或光敏劑以這樣的方式與猝滅劑和靶向部分連接，所述方式是熒光團(tuán)或光敏劑的激活被猝滅，直到靶向部分與靶結(jié)合，于是猝滅劑離開(kāi)光敏劑，使得用合適波長(zhǎng)的光照射時(shí)，光敏劑能夠激活。
2.權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述熒光團(tuán)是5-((2-氨基乙基)-氨基)萘-1-磺酸(EDANS)。
3.權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述光敏劑是卟啉。
4.權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述光敏劑是二氫卟酚
5.權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述光敏劑是菌綠素。
6.權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述猝滅劑是□-胡蘿卜素或其衍生物。
7.權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述靶向部分是抗體。
8.權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述靶向部分是抗體的片段或其它衍生物。
9.權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述靶向部分選自抗原、配體、受體、特異性結(jié)合對(duì)的一個(gè)成員、聚酰胺、肽、寡糖、多糖、低密度脂蛋白(LDL)或LDL的脫輔基蛋白質(zhì)、類(lèi)固醇、類(lèi)固醇衍生物、激素和激素模擬物。
10.權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述光敏劑和猝滅劑包括使用酯鍵、酰胺鍵或磺酰胺鍵與1至20個(gè)碳原子的氨基或羥基脂肪酸或磺酸連接的連接組分。
11.權(quán)利要求10所述的綴合物，其中所述連接組分是20-60個(gè)殘基的寡核苷酸。
12.權(quán)利要求11所述的綴合物，其中所述寡核苷酸包含與期望的靶結(jié)合的特異性序列，以及至少一對(duì)相互互補(bǔ)區(qū)，該相互互補(bǔ)區(qū)使它采取一種構(gòu)象，在不存在靶時(shí)，在該構(gòu)象中猝滅劑充分接近光敏劑以使光敏劑無(wú)活性；其中靶-特異性序列與靶的結(jié)合破壞了所述構(gòu)象，用適合波長(zhǎng)的光照射時(shí)，允許光敏劑變得有活性。
13.權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述猝滅劑是4-(4＇-二甲基氨基苯偶氮基)苯甲酸(DABCYL)或4-(4＇-二甲基氨基苯偶氮基)磺酸(DABSYL)。
14.權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述光敏劑和猝滅劑通過(guò)聚合物連接，該聚合物表現(xiàn)出對(duì)期望的靶的結(jié)合特異性，其中靶不存在時(shí)，該連接系統(tǒng)采用一種構(gòu)象，在該構(gòu)象中猝滅劑充分接近光敏劑以使它在光化學(xué)上惰性，并且其中在靶存在時(shí)，該構(gòu)象被破壞，使光化學(xué)過(guò)程得以進(jìn)行。
15.權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述光敏劑包含卟啉或卟啉衍生物四吡咯并且在它的中央配位穴中具有生理學(xué)上可接受的金屬原子，并且一個(gè)或多個(gè)適合的官能團(tuán)位于猝滅劑上或接近猝滅劑，該猝滅劑有效地配位至配位在光敏劑內(nèi)部的金屬的軸位置；并且靶向部分以這樣的方式被定位，該方式使得靶的存在破壞了軸配體與金屬的相對(duì)弱的締合，釋放猝滅劑并且使熒光劑或PDT劑有活性。
16.權(quán)利要求1所述的綴合物，其中熒光團(tuán)發(fā)射適合波長(zhǎng)的光，用于激發(fā)一種以上類(lèi)型的第二熒光團(tuán)或光敏劑，并且所述一種以上的第二熒光團(tuán)或光敏劑的存在讓該組分產(chǎn)生不同的反應(yīng)，對(duì)可以與所述組分反應(yīng)的每個(gè)靶的存在其被設(shè)定是適當(dāng)?shù)摹?br> 17.權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述靶向部分是具有至少一種硫酸酯或磺酸酯官能團(tuán)的聚合物。
18.權(quán)利要求17所述的綴合物，其中所述靶向部分是硫酸葡聚糖。
19.權(quán)利要求18所述的綴合物，其中硫酸葡聚糖具有約5,000的平均分子量。
20.權(quán)利要求1所述的綴合物，其中所述光敏劑是他拉泊芬鈉。
21.一種藥物組合物，其在藥學(xué)上可接受的載體中包含權(quán)利要求1所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
22.一種制造品，其包含包裝材料；以及包含在包裝材料內(nèi)的權(quán)利要求1所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中所述綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在用于改善過(guò)度增生障礙的癥狀的光動(dòng)力療法治療中是有效的；并且所述包裝材料包括標(biāo)明在改善過(guò)度增生障礙的癥狀的光動(dòng)力療法治療中使用所述組分或其鹽的標(biāo)簽。
23.一種對(duì)靶施用光動(dòng)力療法的方法，其包含(i)對(duì)受治療者施用權(quán)利要求1所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其優(yōu)先與靶締合；以及(ii)用足以產(chǎn)生治療效果的波長(zhǎng)和總能流的光照射受治療者。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述靶選自血管內(nèi)皮組織、新血管結(jié)構(gòu)組織、眼中存在的新血管結(jié)構(gòu)組織、腫瘤的異常血管壁、實(shí)體瘤、頭的腫瘤、頸的腫瘤、眼的腫瘤、胃腸道的腫瘤、肝的腫瘤、乳腺的腫瘤、前列腺的腫瘤、肺的腫瘤、非實(shí)體瘤、造血組織和淋巴組織之一的惡性細(xì)胞、血管系統(tǒng)中的損傷、患病的骨髓和患病的細(xì)胞，其中該疾病是自身免疫疾病和炎性疾病之一。
25.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述靶組分選自細(xì)菌、病毒、真菌、原生動(dòng)物和毒素。
26.權(quán)利要求24所述的方法，其進(jìn)一步包括在所述照射步驟前，允許有足夠的時(shí)間用于任意不優(yōu)先與靶締合的綴合物從受治療者的非靶組織中清除的步驟。
27.一種用于治療受治療者中過(guò)度增生組織的光動(dòng)力療法的方法，其包括(i)對(duì)受治療者施用權(quán)利要求1所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其優(yōu)先與過(guò)度增生組織締合，以及(ii)用光照射受治療者，該光的波長(zhǎng)和能流足以激活綴合物，借此破壞或損傷過(guò)度增生組織。
28.一種檢測(cè)受治療者中靶組織存在的方法，其包括(i)對(duì)受治療者施用足量的權(quán)利要求1所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其優(yōu)先和靶組織締合；以及(ii)使受治療者中的綴合物顯影。
29.權(quán)利要求28所述的方法，其中顯影的步驟是通過(guò)用光曝光綴合物實(shí)現(xiàn)的，所述光的能量足以引起該組分發(fā)熒光。
30.一種檢測(cè)生物樣本中靶的方法，其包括(i)向生物樣本中加入結(jié)合靶的權(quán)利要求1所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物；和(ii)檢測(cè)組分。
31.權(quán)利要求32所述的方法，其中生物樣本選自血液、尿、唾液、淚液、滑液、汗、組織液、精液、腦脊液、腹水和/或腫瘤組織活組織檢查和循環(huán)腫瘤細(xì)胞。
32.一種診斷患者中感染因子的方法，其包括(i)對(duì)患者施用具有結(jié)合感染因子的靶向部分的權(quán)利要求1所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物；和(ii)使患者中的綴合物顯影。
33.權(quán)利要求32所述的方法，其中顯影的步驟是通過(guò)用光曝光綴合物實(shí)現(xiàn)的，所述光的能量足以引起綴合物發(fā)熒光。
34.一種使受治療者中靶組織或靶組分成像的方法，其包括(i)對(duì)受治療者施用權(quán)利要求1所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物；和(ii)使受治療者的至少一部分成像，所述部分和綴合物優(yōu)先締合。
35.一種治療過(guò)度增生障礙的試劑盒，其包含權(quán)利要求1所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，以及教導(dǎo)光動(dòng)力療法的方法的用法說(shuō)明。
36.一種用于特定標(biāo)記細(xì)胞或組織的試劑盒，其包含權(quán)利要求1所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其包含定向特定細(xì)胞或組織的靶向部分；和教導(dǎo)一種熒光成像方法的用法說(shuō)明。
37.一種組合，其包含權(quán)利要求1所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物；和光源。
38.一種綴合物，其包含四吡咯或四吡咯衍生物光敏劑，該光敏劑在它的中央配位穴中包含生理學(xué)上可接受的金屬原子；包含一個(gè)或多個(gè)適合官能團(tuán)的猝滅劑，該官能團(tuán)配位至配位在光敏劑內(nèi)的金屬的軸位置并且使猝滅劑與光敏劑一起定位在能量傳遞構(gòu)象中，以致猝滅光敏劑的激活；和靶向部分，其中靶向部分和靶結(jié)合破壞了猝滅劑的軸配體和金屬的締合，釋放猝滅劑并使光敏劑激活。
39.權(quán)利要求38所述的綴合物，其中光敏劑是卟啉。
40.權(quán)利要求38所述的綴合物，其中光敏劑是二氫卟酚。
41.權(quán)利要求38所述的綴合物，其中光敏劑是菌綠素。
42.權(quán)利要求38所述的綴合物，其中光敏劑是他拉泊芬鈉。
43.權(quán)利要求38所述的綴合物，其中猝滅劑是□-胡蘿卜素或其衍生物。
44.權(quán)利要求38所述的綴合物，其中靶向部分是抗體和抗體的片段或抗體的其它衍生物。
45.權(quán)利要求38所述的綴合物，其中靶向部分選自抗原、配體、受體、特異性結(jié)合對(duì)的一個(gè)成員、聚酰胺、肽、寡糖、多糖、低密度脂蛋白(LDL)或LDL的脫輔基蛋白質(zhì)、類(lèi)固醇、類(lèi)固醇衍生物、激素和激素模擬物。
46.權(quán)利要求38所述的綴合物，其中靶向部分硫酸葡聚糖。
47.權(quán)利要求38所述的綴合物，其中猝滅劑是4-(4＇-二甲基氨基苯偶氮基)苯甲酸(DABCYL)或4-(4＇-二甲基氨基苯偶氮基)磺酸(DABSYL)。
48.一種藥物組合物，其包含在藥學(xué)上可接受的載體中的權(quán)利要求38所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
49.一種制造品，其包含包裝材料；和包含在包裝材料內(nèi)的權(quán)利要求38所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在改善過(guò)度增生障礙的癥狀的光動(dòng)力療法治療中是有效的；和包裝材料包括標(biāo)明在改善過(guò)度增生障礙的癥狀的光動(dòng)力療法治療中使用所述組分或其鹽的標(biāo)簽。
50.一種向靶施用光動(dòng)力療法的方法，其包括(i)對(duì)受治療者施用權(quán)利要求38所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其優(yōu)先與靶締合；和(ii)用光照射受治療者，該光的波長(zhǎng)和總能流足以產(chǎn)生治療效果。
51.權(quán)利要求50所述的方法，其中靶選自血管內(nèi)皮組織、新血管結(jié)構(gòu)組織、眼中存在的新血管結(jié)構(gòu)組織、腫瘤的異常血管壁、實(shí)體瘤、頭的腫瘤、頸的腫瘤、眼的腫瘤、胃腸道的腫瘤、肝的腫瘤、乳腺的腫瘤、前列腺的腫瘤、肺的腫瘤、非實(shí)體瘤、造血組織和淋巴組織之一的惡性細(xì)胞、血管系統(tǒng)中的損傷、患病的骨髓和患病的細(xì)胞，其中該疾病是自身免疫疾病和炎性疾病之一。
52.權(quán)利要求50所述的方法，其中靶組分選自細(xì)菌、病毒、真菌、原生動(dòng)物和毒素。
53.權(quán)利要求50所述的方法，其進(jìn)一步包括在照射步驟前，允許有足夠的時(shí)間用于任意不優(yōu)先與靶締合的綴合物從受治療者的非靶組織中清除的步驟。
54.一種用于治療受治療者中過(guò)度增生組織的光動(dòng)力療法的方法，其包括(i)對(duì)受治療者施用權(quán)利要求38所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其優(yōu)先與過(guò)度增生組織締合，和(ii)用光照射受治療者，該光的波長(zhǎng)和能流足以激活綴合物，借此破壞或損傷過(guò)度增生組織。
55.一種檢測(cè)受治療者中靶組織存在的方法，其包括(i)對(duì)受治療者施用足量的權(quán)利要求38所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其優(yōu)先和靶組織締合；以及(ii)使受治療者中的綴合物顯影。
56.權(quán)利要求55所述的方法，其中顯影的步驟是通過(guò)用光曝光綴合物實(shí)現(xiàn)的，所述光的能量足以引起該組分發(fā)熒光。
57.一種檢測(cè)生物樣本中靶的方法，其包括(i)向生物樣本中加入結(jié)合靶的權(quán)利要求38所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物；并(ii)檢測(cè)該組分。
58.權(quán)利要求57所述的方法，其中生物樣本選自血液、尿、唾液、淚液、滑液、汗、組織液、精液、腦脊液、腹水和/或腫瘤組織活組織檢查和循環(huán)腫瘤細(xì)胞。
59.一種診斷患者中感染因子的方法，其包括(i)對(duì)患者施用具有結(jié)合感染因子的靶向部分的權(quán)利要求38所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物；和(ii)使患者中的綴合物顯影。
60.權(quán)利要求59所述的方法，其中顯影的步驟是通過(guò)用光曝光綴合物實(shí)現(xiàn)的，所述光的能量足以引起綴合物發(fā)熒光。
61.一種使受治療者的靶組織或靶組分成像的方法，其包括(i)對(duì)受治療者施用權(quán)利要求38所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物；和(ii)使受治療者的至少一部分成像，所述部分和綴合物優(yōu)先締合。
62.一種治療過(guò)度增生障礙的試劑盒，其包含權(quán)利要求38所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，以及教導(dǎo)光動(dòng)力療法的方法的用法說(shuō)明。
63.一種用于特異標(biāo)記細(xì)胞或組織的試劑盒，它包含權(quán)利要求38所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其包含定向特定細(xì)胞或組織的靶向部分；和教導(dǎo)熒光成像方法的用法說(shuō)明。
64.一種組合，它包含權(quán)利要求38所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物；和光源。
全文摘要
本申請(qǐng)?zhí)峁┑氖怯糜谕ㄟ^(guò)光動(dòng)力療法檢測(cè)、診斷和治療某些不希望的生物底物靶的綴合物、試劑盒、制造品和方法，該底物靶包括但不限于細(xì)菌、病毒和其它致病的微生物、腫瘤和過(guò)度增生組織。特別地，所提供的綴合物包括連接至靶向部分的熒光團(tuán)或光敏劑和猝滅劑，連接方式是除非靶向部分結(jié)合至靶，否則熒光團(tuán)或光敏劑的激活就被猝滅，于是猝滅劑從光敏劑上分離或離開(kāi)，當(dāng)用合適波長(zhǎng)的光照射時(shí)，使光敏劑能夠激活。
文檔編號(hào)A61K49/06GK1874789SQ200480031890
公開(kāi)日2006年12月6日 申請(qǐng)日期2004年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月23日
發(fā)明者A·J·帕倫伯格, J·C·陳 申請(qǐng)人:光科學(xué)公司