專利名稱：At的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及組合，例如組合制劑或藥物組合物，其中所述組合分別包含(i)AT1受體拮抗物或其可藥用鹽，和(ii)阿米洛利或triameterine或其可藥用鹽，和(iii)噻嗪類利尿劑或其可藥用鹽。
AT1受體拮抗物(也稱為血管緊張素II受體拮抗物或ARB)被理解成為結(jié)合血管緊張素II受體AT1受體亞型但不導(dǎo)致受體活化的那些活性成分。由于這些拮抗物使AT1受體抑制，所以這些拮抗物可以用作例如抗高血壓或者治療充血性心力衰竭。
AT1受體拮抗物種類包括具有不同結(jié)構(gòu)特性的化合物，基本優(yōu)選非肽類。應(yīng)當(dāng)提到例如選自纈沙坦(參考EP 443983)、氯沙坦(參考EP253310)、坎得沙坦(參考459136)、依普沙坦(參考EP 403159)、依貝沙坦(參考EP454511)、奧美沙坦(參考EP 503785)、他索沙坦(參考EP539086)、替米沙坦(參考EP 522314)的化合物，具有名稱為E-1477的下式的化合物 具有名稱為SC-52458的下式的化合物
和具有名稱為化合物ZD-8731的下式的化合物 或者每一情況下的其可藥用鹽。
優(yōu)選AT1受體拮抗物是已經(jīng)投放市場的那些藥劑，最優(yōu)選的是纈沙坦或其可藥用鹽。
優(yōu)選的阿米洛利藥用鹽是鹽酸鹽。鹽酸阿米洛利是最優(yōu)選組分(ii)。
噻嗪類利尿劑選自例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、methylclothiazide和chlorothalidon。最優(yōu)選的是氫氯噻嗪。
優(yōu)選的是組合，例如組合制劑或藥物組合物，其中所述組合分別包含(i)AT1受體拮抗物或其可藥用鹽，和(ii)阿米洛利或其可藥用鹽，和(iii)氫氯噻嗪或其可藥用鹽。
優(yōu)選的是組合，例如組合制劑或藥物組合物，其中所述組合分別包含(i)纈沙坦或其可藥用鹽；和(ii)鹽酸阿米洛利；和(iii)氫氯噻嗪。
通過通用名或商標(biāo)名標(biāo)識(shí)的活性藥劑的結(jié)構(gòu)可以從現(xiàn)行版本的標(biāo)準(zhǔn)概述“默克索引(The Merck Index)”得到或者從數(shù)據(jù)庫如Life Cycle PatentsInternational(例如IMS World Publications)得到。其相應(yīng)內(nèi)容特此整合作為參考。本領(lǐng)域任何技術(shù)人員完全能夠鑒定活性藥劑，并且基于這些參考還能夠制造這些活性藥劑和在體外和體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)測試模型中測試藥物適應(yīng)癥和特性。
相應(yīng)活性成分或其可藥用鹽也可以以溶劑合物的形式使用，例如水合物或者包括用于結(jié)晶的其它溶劑。
待組合的化合物可以作為可藥用鹽存在。如果這些化合物具有例如至少一個(gè)堿中心，則它可以形成酸加成鹽。如果期望，也可以形成具有額外存在堿中心的相應(yīng)酸加成鹽。具有酸根(例如COOH)的化合物還可以與堿形成鹽。
利尿劑阿米洛利或triameterine或者每一情況下的其可藥用鹽通過增加鈉和氯離子的損失同時(shí)降低鉀的排泄而阻斷遠(yuǎn)端小管和收集管中的Na+通道。已知噻嗪類利尿劑降低電解質(zhì)從腎小管的重吸收，因此增加了鈉和氯離子的排泄從而導(dǎo)致水的排泄。通過施用例如氫氯噻嗪也增加了鉀的排泄。阿米洛利(特別是其鹽酸化物)或triameterine分別與噻嗪類利尿劑如氫氯噻嗪的組合增加鈉和氯離子排泄同時(shí)降低尿鉀排泄效應(yīng)。
更加令人驚奇的是以下實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，即以下組合的組合施用不但導(dǎo)致了有益(特別是增強(qiáng)、優(yōu)選協(xié)同)的治療效果，而且還導(dǎo)致了來自組合治療的額外益處以及與僅使用本文公開組合所使用藥物活性化合物之一的單一治療相比進(jìn)一步令人驚奇的有益效果(i)AT1受體拮抗物或其可藥用鹽，和(ii)阿米洛利或其可藥用鹽，和(iii)另外的利尿劑或其可藥用鹽。
具體而言，更加令人驚奇的是以下實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，即本發(fā)明組合不但導(dǎo)致了有益(特別是增強(qiáng)、優(yōu)選協(xié)同)的治療效果，而且還導(dǎo)致了來自組合治療的額外益處，例如令人驚奇的功效延長、更廣泛多種的治療性治療以及對在下文中指定的疾病和狀況的令人驚奇的有益效果。
此外，本發(fā)明組合的令人驚奇的效果是這樣一種實(shí)事，即使用三次治療中的每一組分的較低劑量使較高的血壓降低了，更好地控制鉀和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)以及由于三種組分的血液動(dòng)力學(xué)影響和纈沙坦和阿米洛利的保護(hù)性作用使心肌得到更好的保護(hù)。事實(shí)上，纈沙坦通過阻斷AT II對心肌灌注和心肌缺血和壞死后重塑的有害作用以及阿米洛利通過阻斷在缺血再灌注損傷中起作用的Na+/H+交換體能夠在反復(fù)缺血和急性心肌梗死中高程度的保護(hù)心肌。
通過建立測試模型并且特別是文中所描述的那些測試模型可見，選自(i)至(iii)的治療藥劑的組合導(dǎo)致更有效地預(yù)防或優(yōu)選治療下面所指出的疾病。具體而言，通過建立測試模型并且特別是文中所描述的那些測試模型可見，本發(fā)明的組合導(dǎo)致更有效地預(yù)防或優(yōu)選治療下面所指出的疾病。
如果同時(shí)治療的話，對于如文中所述的多種組合，不但產(chǎn)生進(jìn)一步增強(qiáng)的有益(體別是協(xié)同)治療效果，而且還產(chǎn)生了來自同時(shí)治療的額外益處，例如令人驚奇的功效延長、更廣泛多種的治療性治療以及對糖尿病相關(guān)疾病和狀況的令人驚奇的有益效果，例如體重增加減少。此外，對于人類患者，特別是老年人，記住同時(shí)(例如飯前)服用兩種片劑比在時(shí)間上錯(cuò)開(即根據(jù)更復(fù)雜的治療方案)服用兩種片劑更加方便和容易。更加優(yōu)選地，在文中所描述的所有情況下，將兩種活性成分作為固定組合(即作為一種片劑)施用。服用一種片劑在操作上甚至比在同一時(shí)間服用兩種片劑更容易。此外，在包裝上費(fèi)力也較少。
如文中所使用，術(shù)語“協(xié)同的”意思是指使用本發(fā)明方法和組合物所達(dá)到的效果要大于分別使用包含本發(fā)明活性成分的方法和組合物所得到效果的總和。
相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)的和標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物測試模型來檢驗(yàn)上文和下文所指出的治療適應(yīng)癥和有益效果。
通過使用例如相關(guān)領(lǐng)域已知的相應(yīng)藥理學(xué)模型，能夠證明分別施用代表類型AT1受體拮抗物或利尿劑或者施用根據(jù)本發(fā)明使用的活性藥劑的組合所實(shí)現(xiàn)的藥物活性。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)的動(dòng)物測試模型來檢驗(yàn)上文和下文所指出的治療適應(yīng)癥和有益效果。
對血壓的有益效果可以在例如R.L.Webb等人(J.Hypertension，16843-852，1998)所述的測試模型中證明。
方法根據(jù)本發(fā)明的包含式(I)化合物或其可藥用鹽的組合可以通過多種施用途徑施用，但在該實(shí)施例中通過皮下植入滲透性小型真空泵連續(xù)輸注測試該組合的效果。對于每一藥劑測試了廣范圍的劑量以便確定組合中每一藥劑能夠產(chǎn)生最大反應(yīng)的最佳藥物水平。對于這些研究，優(yōu)選使用每組至少6只動(dòng)物的治療組。最佳地開展每一研究，其中在評價(jià)單個(gè)組分效果的同時(shí)確定組合治療組的效果。雖然隨著急性施用(例如1天)可以觀察到效果，但是優(yōu)選地是觀察到如下所示的慢性反應(yīng)，其中實(shí)驗(yàn)進(jìn)行2-3周的觀察階段。長期研究是允許出現(xiàn)補(bǔ)償性反應(yīng)完全發(fā)展的足夠期限的研究，并且因此所觀察到的效應(yīng)最有可能代表持續(xù)或持久效應(yīng)的測試系統(tǒng)的真實(shí)反應(yīng)。當(dāng)兩種藥劑組合使用時(shí)，下述的對血壓的影響表現(xiàn)為協(xié)同抗高血壓效應(yīng)。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析通過確定每一治療組中血壓的最大變化或者血壓隨時(shí)間變化的曲線下面積(AUC)，將組合治療與單一治療組比較。所有數(shù)值表示為組平均值±SEM。當(dāng)p＜0.05時(shí)具有顯著性差異。使用單因素方差分析(ANOVA)隨后進(jìn)行適當(dāng)?shù)氖潞蠓治?例如進(jìn)行Tukey檢驗(yàn))可以對每一治療組的AUC值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。
結(jié)果與給予各個(gè)單一治療相比，在組合治療中使用較低劑量的每一組分可以使血壓降低到相似程度。另一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)是，組合施用可以使血壓降低的程度比單獨(dú)施用更高劑量的式(I)的各個(gè)化合物或其可藥用鹽使血壓降低的程度更大。
這些有益效果可以在例如G.Jeremic等人(J.Cardovasc.Pharmacol.27347-354，1996)所公開的測試模型中得到證明。
例如，本發(fā)明組合在預(yù)防和治療心肌梗死(包括延緩充血性心力衰竭進(jìn)程的心肌梗死后適應(yīng)癥)中的有價(jià)值的潛能可以使用下面的測試模型驗(yàn)證。
研究設(shè)計(jì)在所開展的研究中，大鼠持久冠狀動(dòng)脈閉塞(CAO)用作急性心肌梗死模型。使用具有下列特征的5個(gè)處理組開展實(shí)驗(yàn)·假手術(shù)動(dòng)物，·CAO+媒介物，·CAO+纈沙坦(val)或其可藥用鹽，·CAO+阿米洛利(ami)，·CAO+氫氯噻嗪(HCTZ)；·CAO+纈沙坦或其可藥用鹽+阿米洛利+氫氯噻嗪。
在實(shí)驗(yàn)過程中測定以下變量·梗死大小·LV腔容積·剩余LV心肌中間隙和血管周膠原密度·通過Western印跡分析剩余LV心肌中COL-I和COL-III蛋白質(zhì)含量·在LV心肌斷面中心肌細(xì)胞橫截面面積和長度·腎素和醛固酮的血漿濃度·尿內(nèi)鈉、鉀和醛固酮濃度·清醒動(dòng)物的血壓·麻醉動(dòng)物的LV和頸動(dòng)脈血壓。
方法學(xué)梗死大小左心室的6μm厚橫切組織切片用氮藍(lán)四唑染色并且用B/W XC-77CECCD視頻照相機(jī)(Sony)獲取圖像。使用特別研發(fā)的軟件(Porzio等，1995)在KS 300圖像分析系統(tǒng)(Carl Zeiss Vision)上處理所得到的圖像。一個(gè)操作員在看不到圖像的情況下定義心室間隔，并且半自動(dòng)性地將每一切片上梗死面積鑒定為未染色心室組織的面積。軟件自動(dòng)計(jì)算心室切片上的定義為腔、隔、梗死面積、梗死LV壁和存活LV壁的每一部分的一組幾何學(xué)參數(shù)(Porzio等，1995)。
組織學(xué)在靜脈注射0.5M KCl使心臟停滯在舒張期之后，用緩沖的4％甲醛逆行灌注將心臟原位固定。固定后，分別稱重左心室(LV)和右心室游離壁；使用測徑器測量LV較長的直徑。使用蘇木精和伊紅染色LV組織學(xué)切片以便定性檢查和使用半自動(dòng)圖像分析程序定量心肌細(xì)胞橫截面面積。使用半自動(dòng)圖像分析程序(Masson等，1998)在天狼星紅染色切片上評價(jià)LV中間隙膠原沉積。
LV剩余心肌中膠原含量將剩余心肌中的LV組織勻漿，進(jìn)行PAGE-SDS電泳并電轉(zhuǎn)印到硝酸纖維素膜上。將印跡膜與初級抗體，即兔抗大鼠I型或III型膠原抗血清(Chemicon)孵育。初級抗體由綴合堿性磷酸酶(對于檢測I型膠原)或過氧化物酶(對于檢測III型膠原)的次級抗體識(shí)別。
左心室腔容積在停滯在舒張期(KCl)并在與所測定舒張終末壓相同的流體靜力壓下于福爾馬林中固定的心臟中測定LV腔容積。將度量棒插入LV來測量LV內(nèi)部長度。LV腔的橫向直徑在心室基部和頂部附近的兩個(gè)1mm厚的橫斷切片上測定(Jeremic等，1996)。從求橫斷直徑和內(nèi)部長度的積的方程中計(jì)算腔容積。
全身和左心室血液動(dòng)力學(xué)將連接到記錄儀(Windograf，Gould Electronics)的微端(microtip)壓力傳感器(Millar SPC-320)插入到右頸動(dòng)脈以記錄收縮期和舒張期血壓。將壓力傳感器推進(jìn)到LV以便測量LV收縮壓(LVSP)和舒張終末壓(LVEDP)、LV隨時(shí)間的一階導(dǎo)數(shù)(+dP/dt)和心率。
無創(chuàng)血壓通過尾套方法(Letica LE 5002)測定清醒大鼠的收縮期血壓和心率。尿電解質(zhì)、激素將大鼠單獨(dú)飼養(yǎng)于代謝籠中并且將24小時(shí)的尿液收集到1ml HCl 6N中。測量水的攝入。在Bondelut C18柱(Varian)上抽提尿兒茶酚胺，通過HPLC(Apex-II C18，3μm，50×4.5mm分析柱，Jones Chromatography)分離并用電化學(xué)檢測器(Coulochem II，ESA)定量(Goldstein等，1981)。使用特異的放射免疫測定法(Aldoctk-2，DiaSorin和Angiotensin II，NicholsDiagnostics)測定血漿和尿液中的醛固酮和血漿血管緊張素II。尿鈉和鉀通過火焰光譜學(xué)測定。
樣品大小每一處理組中的10只可分析動(dòng)物足以檢測生物學(xué)顯著差異。只有梗死大小至少為截面積的10％的那些大鼠才包括在最終分析中。
內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是血管疾病的關(guān)鍵因素。內(nèi)皮組織作為多種激素或者具有相反作用的副產(chǎn)物的來源具有雙重作用血管舒張和血管收縮、生長抑制或促進(jìn)、纖維蛋白溶解作用或血栓形成、抗氧化劑或氧化劑的產(chǎn)生。具有內(nèi)皮功能障礙的遺傳易感高血壓動(dòng)物構(gòu)成了評價(jià)心臟血管治療效果的有效模型。
內(nèi)皮功能障礙的特征為例如氧化應(yīng)激增加、引起一氧化氮降低、涉及血液凝固作用或纖維蛋白溶解作用的因子(例如纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)、組織因子(TF)、組織型纖溶酶原激活物(tPA))的增加、粘附分子如ICAM和VCAM的增加、生長因子例如bFGF、TGFb、PDGF、VEGF的增加，所有因素導(dǎo)致了細(xì)胞生長炎癥和纖維化。
對內(nèi)皮功能障礙的治療可以在以下藥理學(xué)測試中證明材料和方法將從RCC Ldt(Fullingsdorf，瑞士)購買的雄性的20-24周齡的SHR飼養(yǎng)于能夠自由攝食(Nafag 9331，Gossau，瑞士)和飲用自來水的控制溫度和光線的室內(nèi)。實(shí)驗(yàn)按照NIH指南開展并且通過瑞士聯(lián)邦獸醫(yī)辦公室(Canton Veterinary office)(Bew 161，Kantonales Veterinramt，Liestal，瑞士)的批準(zhǔn)。所有大鼠均用施用于飲用水(50mg/l)中的NO合成抑制劑L-NAME(Sigma Chemicals)處理12周。從消耗的水中計(jì)算出L-NAME的平均日劑量為2.5mg/kg/天(范圍2.1-2.7)。
將大鼠分成5組組1，對照(n＝40)；組2，纈沙坦(val；n＝40)；組3，阿米洛利(ami；n＝30)；組4，氫氯噻嗪(HCTZ；n＝30)；組4，組合(val-ami-HCTZ)(n＝30)。藥物通過飲用液體施用。所使用的劑量選自Sweet等(1987)的工作結(jié)果，其中在該工作中表明該濃度使治愈心肌梗死的大鼠的存活顯著提高。1mg/kg Ang II在對照血壓正常大鼠中的升高血壓作用可以在用半延胡索酸鹽形式的式(I)化合物治療后降低(Gervais等，1999)。
每周測量體重。通過尾套體積描記術(shù)記錄開始研究前3周和2周以及施用藥物后2周的收縮期血壓和心率。在開始處理前一周和第4和12周，從飼養(yǎng)于單個(gè)(代謝)籠中的大鼠收集24小時(shí)階段內(nèi)的尿，以便使用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室方法進(jìn)行體積測定和蛋白質(zhì)、肌氨酸酐、鈉和鉀測定。在同一時(shí)間點(diǎn)，從后眼窩血管叢抽取血液樣品(最大1ml)用于Na+和K+測定。
在第4周將每組中的10只大鼠處死，收集腎臟和心臟用于形態(tài)學(xué)分析。在第12周將剩余大鼠處死。記錄心臟和腎臟重量。在第4周(形態(tài)計(jì)量法研究)和第12周(研究結(jié)束)抽取終末血液樣品于5％EDTA中，以便使用DPC coat-a-count醛固酮-RIA試劑盒(Bühlmann，瑞士)通過放射免疫測定法測定醛固酮。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)表示為平均值±SEM。使用單因素ANOVA開展統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對于不同組之間的比較開展Duncan多范圍檢驗(yàn)和Newman-Keuls檢驗(yàn)。認(rèn)為概率值小于0.05的結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
結(jié)果甚至在非降低血壓劑量，施用本發(fā)明的組合導(dǎo)致存活率的明顯改善。
使用例如H.Kano等在Biochemical and Biophysical ResearchCommunications 259，414-419(1999)中所公開的動(dòng)物模型可以證明不影響血清脂類水平的動(dòng)脈粥樣硬化消退的改善。
根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合可以用于飲食膽固醇誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的消退，這可以使用C.Jiang等在Br.J.Pharmacol.(1991)，104，1033-1037中所描述的測試模型得到證明。
應(yīng)用本發(fā)明組合物的更多好處是可以使用根據(jù)本發(fā)明待組合的各個(gè)藥物的較低用量以降低劑量(例如不但劑量常常較小而且使用頻率較低)或者減少副作用發(fā)生率。這與待治療患者的愿望和要求一致。
臨床方案設(shè)計(jì)為了選擇更適當(dāng)劑量用于隨后使用，開始在天然或先前治療的高血壓患者中進(jìn)行析因設(shè)計(jì)研究。所選擇劑量的陽性結(jié)果基于組合使用時(shí)血壓降低、副作用發(fā)生率降低和鉀控制更佳的協(xié)同。在所研究的單一治療劑量和/或市售三重組合的三種組分中的兩種組合的每一單元中包括多達(dá)120名患者。
而且，開展非反應(yīng)者研究以顯示在組合中加入第三種藥劑會(huì)導(dǎo)致額外的血壓降低并且使更多的患者得到控制而不增加副作用。
這些研究顯示，該三重組合在患有心肌梗死、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、缺血性心臟病、冠狀動(dòng)脈閉塞急性期或慢性期心肌血管再生成的患者中提供額外的心肌保護(hù)。該項(xiàng)權(quán)利要求由測定心肌缺血和損傷標(biāo)記物(例如肌鈣蛋白T和I、CPK MB、肌紅蛋白)以及心肌功能標(biāo)記物(例如通過MRI、回波描記術(shù)、閃爍照相術(shù)等測定的射血分?jǐn)?shù)、左心室大小、收縮性)的臨床研究所支持。此外，可以通過锝閃爍照相術(shù)或者心肌挽救的其它適當(dāng)測定法測定心肌挽救。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明組合的聯(lián)合治療有效量的活性藥劑可以同時(shí)施用或以任何次序順序施用、分別施用或以固定組合施用。
如以上和以下描述的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以用于同時(shí)使用或者用于以任何次序順序使用、用于分別使用和以固定組合使用。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及選自下列的疾病和狀況的預(yù)防、進(jìn)程延緩、治療方法(a)高血壓、充血性心力衰竭、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后再狹窄和冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)后再狹窄；(b)動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗和X綜合征、二型糖尿病、肥胖癥、腎病、甲狀腺功能減退癥、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血壓、家族性脂質(zhì)異常性高血壓、膠原形成增加、纖維化和高血壓后重塑(組合的抗增殖作用)，所有這些疾病或狀況與高血壓相關(guān)或不相關(guān)；(c)伴有或不伴有高血壓的內(nèi)皮功能異常，(d)高脂血癥、高脂蛋白血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和高膽固醇血癥，(e)青光眼；以及(f)單純收縮期高血壓(ISH)，(g)糖尿病性視網(wǎng)膜病變，和
(h)末梢血管疾??；所述方法包括向需要其的包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锸┯寐?lián)合有效量的式(I)腎素抑制劑或其可藥用鹽與至少一種包含下列的治療藥劑組合(i)AT1受體拮抗物或其可藥用鹽，和(ii)阿米洛利或其可藥用鹽，和(iii)另外的利尿劑或其可藥用鹽。
此外，本發(fā)明涉及包含下列的組合的用途(i)AT1受體拮抗物或其可藥用鹽，和(ii)阿米洛利或其可藥用鹽，和(iii)另外的利尿劑或其可藥用鹽；其用于制造預(yù)防、延緩或治療選自下列疾病或狀況的藥物(a)高血壓、充血性心力衰竭、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后再狹窄和冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)后再狹窄；(b)動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗和X綜合征、二型糖尿病、肥胖癥、腎病、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血壓、家族性脂質(zhì)異常性高血壓、膠原形成增加、纖維化和高血壓后重塑(組合的抗增殖作用)，所有這些疾病或狀況與高血壓相關(guān)或不相關(guān)；(c)伴有或不伴有高血壓的內(nèi)皮功能異常，包括施用本發(fā)明的藥物組合物；(d)高脂血癥、高脂蛋白血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和高膽固醇血癥；(e)青光眼；以及(f)單純收縮期高血壓(ISH)，(g)糖尿病性視網(wǎng)膜病變，和(h)末梢血管疾病。
此外，本發(fā)明涉及用于預(yù)防、延緩、治療選自下列疾病或狀況的藥物組合物(a)高血壓、充血性心力衰竭、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后再狹窄和冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)后再狹窄；(b)動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗和X綜合征、二型糖尿病、肥胖癥、腎病、甲狀腺功能減退癥、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血壓、家族性脂質(zhì)異常性高血壓、膠原形成增加、纖維化和高血壓后重塑(組合的抗增殖作用)，所有這些疾病或狀況與高血壓相關(guān)或不相關(guān)；(c)伴有或不伴有高血壓的內(nèi)皮功能異常，包括施用本發(fā)明的藥物組合物；(d)高脂血癥、高脂蛋白血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和高膽固醇血癥；(e)青光眼；以及(f)單純收縮期高血壓(ISH)，(g)糖尿病性視網(wǎng)膜病變，和(h)末梢血管疾病；其中所述藥物組合物包含(i)AT1受體拮抗物或其可藥用鹽，和(ii)阿米洛利或其可藥用鹽，和(iii)另外的利尿劑或其可藥用鹽；和可藥用載體。
應(yīng)用本發(fā)明組合物的更多好處是可以使用根據(jù)本發(fā)明待組合的各個(gè)藥物的較低用量以降低劑量(例如不但劑量常常較小而且使用頻率較低)或者減少副作用發(fā)生率。這與待治療患者的愿望和要求一致。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明組合的聯(lián)合治療有效量的活性藥劑可以同時(shí)施用或者以任何次序順序施用、分別施用或以固定組合施用。
如以上和以下描述的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以用于同時(shí)使用或者用于以任何次序順序使用、用于分別使用和以固定組合使用。
本發(fā)明的更多方面是根據(jù)本發(fā)明預(yù)防、延緩、治療疾病或狀況的試劑盒，其包含(a)許多第一種單位劑量形式的纈沙坦或其可藥用鹽；
(b)許多第二種及其它單位劑量形式的治療藥劑(ii)和(iii)或者每一種情況下的其可藥用鹽(在適當(dāng)時(shí))；和(c)容納所述第一種、第二種及其它單位形式的容器。
在一個(gè)其變體中，本發(fā)明同樣涉及“部分試劑盒”，例如在某種意義上說，根據(jù)本發(fā)明待組合的組分可以單獨(dú)給藥或者通過使用具有可區(qū)別量的組分的不同固定組合給藥，即同時(shí)給藥或在不同時(shí)間點(diǎn)給藥。于是可以同時(shí)或者在時(shí)間上交錯(cuò)施用部分試劑盒中的部分，即對于部分試劑盒中的任何部分可以在不同時(shí)間點(diǎn)以及以相同或不同時(shí)間間隔施用。優(yōu)選地，選擇這樣的時(shí)間間隔，即在組合使用部分中治療疾病或狀況的效果大于只使用任何一種組分所得到效果。
此外，本發(fā)明涉及商業(yè)包裝，其包含根據(jù)本發(fā)明的組合以及用于同時(shí)使用、分別使用或順序使用的說明書。
這些藥物制劑可以經(jīng)腸(例如口服)施用于恒溫動(dòng)物，還可以經(jīng)直腸或腸胃外施用于恒溫動(dòng)物，其中所述藥物制劑僅包含藥物活性組分或者包含藥物活性組分和常規(guī)藥物輔助物質(zhì)。例如，藥物制劑由大約0.1％至90％、優(yōu)選大約1％至大約80％的活性組分組成。用于經(jīng)腸或腸胃外以及經(jīng)眼施用的藥物制劑可以是例如單位劑量形式，諸如包衣片劑、片劑、膠囊劑或栓劑以及安瓿劑。它們可以以本身已知的方式制備，例如使用常規(guī)的混合、制粒、包衣、增溶(solubulisezing)或凍干步驟。因此，用于口服使用的藥物制劑可以通過將活性化合物和固體賦型劑混合、將所得到的混合物制粒(如果期望的話)以及在加入適宜輔助物質(zhì)以后將混合物或顆粒加工成片劑或包衣片心(如果需要或必需的話)。
活性化合物的劑量取決于多種因素，諸如施用模式、恒溫動(dòng)物物種、年齡和/或個(gè)體狀況。
根據(jù)本發(fā)明藥物組合的活性成分的優(yōu)選劑量是治療有效劑量，特別是商業(yè)可得的那些劑量。
正常情況下，對于體重為75kg的患者口服施用的適宜日劑量據(jù)估計(jì)為大約1mg至大約360mg。
活性化合物的劑量取決于多種因素，諸如施用模式、恒溫動(dòng)物物種、年齡和/或個(gè)體狀況。
藥物制劑可以以適宜劑量單位形式供應(yīng)，例如對于口服治療為膠囊劑或片劑。
纈沙坦是代表性的一類AT1受體拮抗物，它可以以適宜劑量單位形式供應(yīng)并且包含治療有效量(例如大約20至大約320mg)的施用于患者的纈沙坦。適宜劑量單位形式可以為每劑量單位形式包含40mg、80mg、160mg或320mg。活性成分的使用可以多達(dá)每日三次，起初日劑量為20mg或40mg纈沙坦，然后增加到80mg的日劑量，并且進(jìn)一步增加到160mg日劑量以及增加到高達(dá)320mg的日劑量。優(yōu)選地，使用纈沙坦每天兩次，每一次劑量分別為80mg或160mg。相應(yīng)劑量可以在例如早晨、中午或晚上服用。優(yōu)選一天兩次施用。
氫氯噻嗪可以以適宜劑量單位形式(例如膠囊劑或片劑)供應(yīng)并且包含治療有效量(例如大約5mg至大約50mg)的施用于患者的氫氯噻嗪。每單位劑量形式的優(yōu)選劑量為6.25mg、12.5mg或25mg?；钚猿煞值氖褂每梢远噙_(dá)每日三次。
阿米洛利或triameterine的劑量分別為單一治療中正常使用的那些劑量，最優(yōu)選地為藥方劑量的范圍下限?；钚猿煞值氖褂每梢远噙_(dá)每日三次。優(yōu)選的每單位劑量形式的劑量為5mg鹽酸阿米洛利。
優(yōu)選的是組合，特別是藥物組合物，其包含(i)劑量選自40mg、80mg、160mg和320mg的纈沙坦，(ii)5mg鹽酸阿米洛利，和(iii)劑量選自12.5mg和25mg的氫氯噻嗪。
優(yōu)選的是劑量單位形式或者單一劑量單位形式，其包含(i)劑量選自40mg、80mg、160mg和320mg的纈沙坦，(ii)5mg鹽酸阿米洛利，和(iii)劑量選自12.5mg和25mg的氫氯噻嗪。
特別優(yōu)選地為低劑量組合。
下列實(shí)施例舉例說明上述發(fā)明；然而下列實(shí)施例不以任何方式限制本制劑實(shí)施例1薄膜包衣片劑
*)在加工過程中去除。
如下制造薄膜包衣片劑在擴(kuò)散混合器(diffusion mixer)中預(yù)先混合纈沙坦、維晶纖維素、交聚維酮、部分膠體無水二氧化硅/膠體二氧化硅/Aerosile 200、二氧化硅和硬脂酸鎂混合物，然后通過篩網(wǎng)磨粉機(jī)過篩。將所得的混合物在擴(kuò)散混合器中再次預(yù)先混合，在輪壓機(jī)中壓緊然后通過篩網(wǎng)磨粉機(jī)過篩。將剩余的膠體無水二氧化硅/膠體二氧化硅/Aerosile 200加入到所得到的混合物中并且在擴(kuò)散混合器中最后混合。在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上將完整混合物壓成片劑并且在多孔包衣鍋中使用Diolack pale red將片劑包衣。
制劑實(shí)施例2薄膜包衣片劑
如制劑實(shí)施例1中所述制造薄膜包衣片劑。
制劑實(shí)施例3
薄膜包衣片劑
*)Opadrybrown OOF16711著色劑的組成列于下表。
**)在加工過程中去除。
Opadry組成
如制劑實(shí)施例1所述制造薄膜包衣片劑。
制劑實(shí)施例4膠囊劑
如下制造片劑制粒/干燥在流化床制粒機(jī)中使用由溶于純水的聚乙烯吡咯酮和十二烷基硫酸鈉組成的制粒溶液將纈沙坦和微晶纖維素噴霧制粒。所得到的顆粒在流化床干燥機(jī)中干燥。
磨碎/混合將干燥的顆粒與交聚維酮和硬脂酸鎂一起磨碎。然后將塊在錐形螺旋攪拌機(jī)中混合大約10分鐘。
包囊在控制的溫度和濕度條件下將混合的大批顆粒填充入空的硬明膠膠囊內(nèi)。將填充的膠囊除塵、肉眼檢查、檢查重量、以及直到質(zhì)量保證部門的檢疫。
制劑實(shí)施例5膠囊劑
如制劑實(shí)施例4所述制造制劑。
制劑實(shí)施例6硬明膠膠囊劑
實(shí)施例7-1權(quán)利要求
1.一種組合，例如組合制劑或藥物組合物，其中所述組合分別包含(i)AT1受體拮抗物或其可藥用鹽，和(ii)利尿劑阿米洛利或triameterine或其可藥用鹽，和(iii)另外的利尿劑或其可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合，其包含(i)纈沙坦或其可藥用鹽，和(ii)阿米洛利或其可藥用鹽，和(iii)氫氯噻嗪或其可藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合，其包含(i)纈沙坦，和(ii)鹽酸阿米洛利，和(iii)氫氯噻嗪。
4.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的組合。
5.一種藥物組合物，其用于對選自下列的疾病或狀況的預(yù)防、進(jìn)展延緩和治療(a)高血壓、充血性心力衰竭、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后再狹窄和冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)后再狹窄；(b)動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗和X綜合征、二型糖尿病、肥胖癥、腎病、甲狀腺功能減退癥、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血壓、家族性脂質(zhì)異常性高血壓、膠原形成增加、纖維化和高血壓后重塑(組合的抗增殖作用)，所有這些疾病或狀況與高血壓相關(guān)或不相關(guān)；(c)伴有或不伴有高血壓的內(nèi)皮功能異常，(d)高脂血癥、高脂蛋白血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和高膽固醇血癥，(e)青光眼；以及(f)單純收縮期高血壓(ISH)，(g)糖尿病性視網(wǎng)膜病變，和(h)末梢血管疾??；其中所述藥物組合物包含(i)AT1受體拮抗物或其可藥用鹽，和(ii)利尿劑阿米洛利或triameterine或其可藥用鹽，和(iii)另外的利尿劑或其可藥用鹽；和(iv)輔料。
6.包含下列的組合的用途(i)AT1受體拮抗物或其可藥用鹽，和(ii)利尿劑阿米洛利或triameterine或其可藥用鹽，和(iii)另外的利尿劑或其可藥用鹽；其用于制造對選自下列的疾病或狀況進(jìn)行預(yù)防、進(jìn)展延緩和治療的藥物(a)高血壓、充血性心力衰竭、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后再狹窄和冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)后再狹窄；(b)動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗和X綜合征、二型糖尿病、肥胖癥、腎病、甲狀腺功能減退癥、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血壓、家族性脂質(zhì)異常性高血壓、膠原形成增加、纖維化和高血壓后重塑(組合的抗增殖作用)，所有這些疾病或狀況與高血壓相關(guān)或不相關(guān)；(c)伴有或不伴有高血壓的內(nèi)皮功能異常，(d)高脂血癥、高脂蛋白血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和高膽固醇血癥，(e)青光眼；以及(f)單純收縮期高血壓(ISH)，(g)糖尿病性視網(wǎng)膜病變，和(h)末梢血管疾病。
7.用于對選自下列的疾病或狀況進(jìn)行預(yù)防、進(jìn)展延緩和治療的方法(a)高血壓、充血性心力衰竭、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后再狹窄和冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)后再狹窄；(b)動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗和X綜合征、二型糖尿病、肥胖癥、腎病、甲狀腺功能減退癥、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血壓、家族性脂質(zhì)異常性高血壓、膠原形成增加、纖維化和高血壓后重塑(組合的抗增殖作用)，所有這些疾病或狀況與高血壓相關(guān)或不相關(guān)；(c)伴有或不伴有高血壓的內(nèi)皮功能異常，(d)高脂血癥、高脂蛋白血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和高膽固醇血癥，(e)青光眼；以及(f)單純收縮期高血壓(ISH)，(g)糖尿病性視網(wǎng)膜病變，和(h)末梢血管疾病；其包括向需要其的包括人在內(nèi)的溫血的動(dòng)物施用聯(lián)合治療有效量的(i)AT1受體拮抗物或其可藥用鹽，和(ii)利尿劑阿米洛利或triameterine或其可藥用鹽，和(iii)另外的利尿劑或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及組合，例如組合制劑或藥物組合物，其分別包含(i)AT
文檔編號A61K31/549GK1878548SQ200480032918
公開日2006年12月13日 申請日期2004年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月3日
發(fā)明者D·L·瓦塞拉 申請人:諾瓦提斯公司