專利名稱：包含鹽酸文拉法辛的小丸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含鹽酸文拉法辛的小丸及其制備方法。
發(fā)明的
背景技術(shù)：
文拉法辛(1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基-苯基)乙基]環(huán)己醇)是一種非常重要的抗抑郁藥，屬于具有5-羥色胺/去甲腎上腺素吸收抑制作用(SNRI)的抗精神病藥。速釋藥物在治療應(yīng)用中的一個(gè)缺陷在于活性成分的快速釋放導(dǎo)致高血藥濃度，這引起令人不快的副作用，例如相當(dāng)大部分患者的惡心或嘔吐。為了避免作為活性成分的文拉法辛給藥后形成的高血藥濃度，持續(xù)釋放藥物劑型的給藥是非常有利的，因?yàn)榛钚猿煞值木徛尫女a(chǎn)生較低和平穩(wěn)的血藥濃度，從而可以降低副作用。
持續(xù)釋放藥物劑型的最有益的形式是包含載藥小丸的藥物。小丸是直徑0.2-2mm的球形團(tuán)塊，其可被調(diào)節(jié)活性劑釋放的一個(gè)或多個(gè)包衣層包衣并被裝入硬明膠膠囊中或壓成片。當(dāng)將這些組合物對患者進(jìn)行給藥時(shí)，膠囊或片劑在胃里崩解或分布成單個(gè)小丸，然后小丸與胃內(nèi)容物徹底混合，小丸從胃中的排出變得更加均勻。這樣，在活性成分從小丸釋放的過程中不會(huì)產(chǎn)生活性劑的高濃度，因此血漿濃度變得更加平穩(wěn)。組合物的治療活性變得更加有利，極大地降低了副作用發(fā)生的可能性。
第一種基于小丸的藥物組合物在20世紀(jì)50年代早期上市。然而，直到20世紀(jì)70年代以前，由于其麻煩的制備技術(shù)使得它們不能更加廣泛普及，該制備技術(shù)是基于在包衣滾筒中將活性成分和固體輔劑，例如各種類型的淀粉，層層包衣在糖晶體上，這樣，小丸的制備要花費(fèi)數(shù)天時(shí)間。
從20世紀(jì)70年代開始，獲得了制備小丸的特殊設(shè)備。該設(shè)備主要用于擠壓-球化、離心制粒、流化旋轉(zhuǎn)制粒和高剪切混合過程。通過使用所述的設(shè)備，可以僅僅在幾小時(shí)之內(nèi)從合適的粉末混合物直接生產(chǎn)小丸。尤其是近來，與真空或微波干燥聯(lián)合的流化旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)和高剪切制丸機(jī)的應(yīng)用已經(jīng)變得頻繁了，因?yàn)橥ㄟ^使用這樣的設(shè)備，可以在單一裝置中完成小丸的生產(chǎn)(Isaac Ghebre-SellassiePharmaceutical Pelletization Technology，Marcel Dekker，Inc.，New York，Basel，1989)。
可以根據(jù)許多方法制備小丸，這些都可以基于下列三種原理1.包衣2.擠壓-球化3.集結(jié)(build-up)制粒通過包衣法，活性成分顆粒和/或小粒徑輔劑的混合物被一層層包衣到比所述活性成分和/或輔劑粒徑較大的近似等徑的種粒材料上?？梢栽诔Ｒ?guī)的包衣滾筒中、在離心制粒設(shè)備中或在流化噴霧裝置中完成該應(yīng)用。在某些情況下，在流化機(jī)中活性成分可以以溶液形式噴霧到惰性顆粒的表面。然而，根據(jù)匈牙利專利說明書第199,677號(hào)，從包衣制粒的觀點(diǎn)來看，活性成分的高溶解度(超過600mg/ml)是不利的。
在擠壓-球化法中，活性成分與輔劑和液體混合，將濕團(tuán)塊進(jìn)料到具有約1mm直徑的孔的擠壓機(jī)中，壓出型材在旋轉(zhuǎn)球化機(jī)中形成均勻的、近乎球形的顆粒。
根據(jù)集結(jié)制粒法，活性成分和輔劑的混合物在混合器中或在離心或流化制粒機(jī)中混合，同時(shí)在機(jī)器中加入液體。在該方法的過程中，粉末混合物顆粒相互粘附在一起，在切力和磨力的作用下變成球形。
所有制粒法的最后步驟都是干燥顆粒和分離具有適于進(jìn)一步加工粒徑的部分。制粒技術(shù)的質(zhì)量可以以產(chǎn)品分?jǐn)?shù)來表征，即通過具有目標(biāo)粒徑的小丸的質(zhì)量與小丸總質(zhì)量的比率來表征。大小不合適的小丸就再循環(huán)到制備過程中并重復(fù)加工，這造成了生產(chǎn)時(shí)間、材料和能量花費(fèi)以及過程所用的勞動(dòng)強(qiáng)度的增加。
對于填裝入膠囊的小丸來說，優(yōu)選的粒徑在0.5mm-1.0mm之間，對于壓成片劑的小丸來說在0.3mm-0.6mm之間。對于易溶于水的活性成分來說，為了減少包衣所必需的調(diào)節(jié)活性成分釋放的包衣材料的量，使用較大粒徑例如0.8-1.6mm或1.0-2.0mm的小丸是有利的。
除了活性成分之外，制粒也使用了藥學(xué)可接受的賦形劑，這些賦形劑促進(jìn)了適當(dāng)形狀和表面的小丸的形成。這些賦形劑可為填充劑、潤滑劑、抗粘合劑、崩解劑或促進(jìn)藥物釋放的添加劑、緩沖劑、表面活性劑、表面活性物質(zhì)、制粒促進(jìn)添加劑或助流劑(IsaacGhebre-SellassiePharmaceutical Pelletization Technology，Marcel Dekker，Inc.，New York，Basel，1989)。
作為可以用于制粒的填充劑，要提及的是例如硫酸鈣、磷酸氫鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、淀粉和微晶纖維素。合適的粘合劑是例如明膠、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和淀粉。硬脂酸鈣、氫化植物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、甘油和丙二醇可用作潤滑劑。
小丸也可包含抗粘合劑，例如高嶺土、滑石粉或二氧化硅，還可包含崩解劑或藥物釋放促進(jìn)劑，例如藻酸鹽、羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、或例如乙基纖維素、巴西棕櫚蠟、蟲膠。緩沖劑(例如枸櫞酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽)、表面活性添加劑(例如聚山梨醇酯、月桂基硫酸鈉)和球化促進(jìn)物質(zhì)(例如微晶纖維素或微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物)也可用于小丸。制粒過程中使用的助流劑包括例如膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉和淀粉。
在常規(guī)的制粒方法中，產(chǎn)品分?jǐn)?shù)比率大約是60％重量。這就是為什么除了維持小丸的其他重要特性例如近乎球形的形狀和適當(dāng)?shù)谋砻尜|(zhì)量以外，導(dǎo)致產(chǎn)品分?jǐn)?shù)增加的每個(gè)技術(shù)解決方案都非常重要的原因。
已經(jīng)公開了幾種針對提高產(chǎn)品分?jǐn)?shù)的方法。根據(jù)歐洲專利說明書第288,732號(hào)，在擠壓-球化加工過程中，在組合物中應(yīng)用5-50％重量的有機(jī)酸(例如枸櫞酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸)改善了濕團(tuán)塊的可塑性，從而使具有窄粒徑范圍的較硬小丸的制備成為可能。同時(shí)，該方法不能用于酸敏感性活性成分的制劑。
根據(jù)G.A.Hileman等人的出版物(Drug Dev.and Ind.Pharmacy，19(4)，483-491，1993)，對于高活性劑含量小丸的制備來說，包含微量羧甲基纖維素鈉的微晶纖維素的應(yīng)用促進(jìn)了高質(zhì)量小丸的形成。
在國際專利申請第WO 94/08567號(hào)公開的方法中，為了提高產(chǎn)品分?jǐn)?shù)比率，使用了0.03％重量的聚山梨醇酯。
根據(jù)匈牙利專利說明書第198,396號(hào)中公開的方法，在制粒過程中使用了包含5-98％重量的低取代羥丙基纖維素(包含4-20％的羥丙基)的包衣粉末。
在以上事實(shí)的基礎(chǔ)上可以確定，制粒是需要特殊設(shè)備和密集勞動(dòng)的復(fù)雜的藥學(xué)操作。
對于制備藥物組合物的熟練技術(shù)人員來說，已知使用現(xiàn)有技術(shù)已知的賦形劑特別難于(在某些情況下不可能)制備適當(dāng)質(zhì)量(形狀近似球形)和高產(chǎn)率(高產(chǎn)品分?jǐn)?shù)比率)的小丸，尤其對于可溶于或易溶于水的活性成分來說。
鹽酸文拉法辛屬于易溶于水的活性成分(0.57g/ml)。
根據(jù)匈牙利專利說明書第196,677號(hào)，不能由易溶于水的methoprolol鹽，即水溶性高于600mg/ml的鹽制備小丸。而且，即使對于水溶性低于600mg/ml的methoprolol鹽來說，也需要應(yīng)用特殊的技術(shù)。在此技術(shù)中，通過包衣法從methoprolol延胡索酸鹽或琥珀酸鹽的乙醇-二氯甲烷溶液中將活性成分應(yīng)用到水不溶性石英或玻璃顆粒上。從溶劑回收和再生的觀點(diǎn)來看，該技術(shù)需要昂貴的設(shè)備，其生產(chǎn)能力差，并且具有對環(huán)境、健康和防火不利的特性。
匈牙利專利申請第P9700589號(hào)建議對于溶解度高于500mg/ml的鹽酸文拉法辛來說，只能通過應(yīng)用聯(lián)合了羥丙甲基纖維素的微晶纖維素來完成制粒。
根據(jù)匈牙利專利申請第P0004287號(hào)，如果小丸中文拉法辛的重量比降低，也可以不使用羥丙甲基纖維素來制備包含文拉法辛的小丸。然而，該方案是不利的，因?yàn)閷τ谙嗤瑒┝縼碚f，文拉法辛重量比的降低會(huì)導(dǎo)致較高的小丸重量，從而導(dǎo)致較大尺寸的藥物。因此更加難于吞咽組合物，而且制造成本更加昂貴。
技術(shù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，對于易溶于水的鹽酸文拉法辛來說，到目前為止專家還沒有成功地制造出使具有高活性成分含量和適當(dāng)質(zhì)量(形狀近似球形)并且提供有利的產(chǎn)品分?jǐn)?shù)的小丸的制備成為可能的賦形劑的組合物。
本發(fā)明的目標(biāo)是制造組合物和方法，該方法適合于在新式流化和旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)中制備小丸，提供高產(chǎn)率，即至少75％產(chǎn)率，優(yōu)選高于80％，和合適質(zhì)量的產(chǎn)品分?jǐn)?shù)(即用于進(jìn)一步加工的小丸的比率)的制備。
發(fā)明概述本發(fā)明基于出人意料的認(rèn)識(shí)，即除了最多80％重量的活性劑和10-60％重量的微晶纖維素以外，如果將10-60％重量的氯化鈉和/或氯化鉀加入到用于制粒的粉末混合物中，也可以從其它不易制粒的活性劑制得具有高含量活性成分含量和形狀非常有利(近似球形)的小丸。除此之外，所述小丸的粒徑非常適合于藥用，并且產(chǎn)品分?jǐn)?shù)產(chǎn)率超過了75％。
發(fā)明詳述本發(fā)明一方面提供了近似球形的小丸，該小丸包含藥物成分鹽酸文拉法辛，并混合10-60％重量的氯化鈉和/或氯化鉀和10-60％重量的微晶纖維素，和任選其它的藥學(xué)可接受的賦形劑和/或促進(jìn)制粒的添加劑。
本發(fā)明另一方面提供了制備包含藥物成分文拉法辛的近似球形小丸的方法，其包括將最多80％活性成分和10-60％重量的微晶纖維素、10-60％重量的氯化鈉和/或氯化鉀、和任選其它的藥學(xué)可接受的賦形劑和/或促進(jìn)制粒的添加劑混合，通過高剪切混合、旋轉(zhuǎn)流化或擠壓-球化方法，優(yōu)選通過噴霧水或優(yōu)選二甲基聚硅氧烷含水乳液和/或黃原膠水溶液旋轉(zhuǎn)流化，將如此獲得的混合物轉(zhuǎn)變成小丸，干燥小丸，分離所需的產(chǎn)品部分，并任選用包衣層對小丸進(jìn)行包衣以調(diào)節(jié)藥物釋放。
為了改善制粒效率，在制粒液體中加入了二甲基聚硅氧烷。以這種方式，如此獲得的小丸的粒徑可以更好地得以控制，大小或小丸更加均勻，產(chǎn)品分?jǐn)?shù)甚至可超過90％。當(dāng)黃原膠溶解于制粒液體，或當(dāng)制粒液體既包含二甲基聚硅氧烷又包含黃原膠時(shí)，可以獲得相似的結(jié)果?，F(xiàn)在還不知道氯化鈉和/或氯化鉀、二甲基聚硅氧烷和黃原膠的確切作用機(jī)制，但可以推想更加均勻粒徑的形成是在離子填充材料作用下活性成分溶解度降低、要制粒的粉末混合物的可塑性提高和顆粒間內(nèi)聚力的某些有利改變的結(jié)果。
包含丸狀活性成分的藥物組合物通常制成劑量單位形式。在制粒操作過程中，活性成分的濃度是由包含于劑量單位中的活性劑的單次劑量決定的，所以包含單次劑量活性成分的小丸重量應(yīng)當(dāng)在50-1500mg，優(yōu)選100-700mg之間。
知道了包含單次劑量活性成分的小丸的重量，可以確定小丸中氯化鈉和/或氯化鉀和微晶纖維素的含量。制備具有有利性質(zhì)的本發(fā)明小丸所使用的預(yù)混合料應(yīng)當(dāng)包含總量的至少10％重量的兩種賦形劑。如果小丸活性成分含量低于80％重量，作為較低劑量的結(jié)果是，氯化鈉和/或氯化鉀和微晶纖維素的含量可能增加。兩種類型的賦形劑可以以近似相等的量使用。
至于用于制備本發(fā)明小丸的微晶纖維素的質(zhì)量，沒有任何限制。可以隨意使用各種類型的不同粒徑和不同密度的微晶纖維素。甚至使用低含水量的微晶纖維素都不需要，因?yàn)樵谥屏＿^程中，物質(zhì)混合物要被水潤濕或要與水溶液或水分散液接觸。除了所謂的純凈或單一成分微晶纖維素品種以外，也可以使用不同類型的微晶纖維素與膠體二氧化硅形成的混合物，其中包含大約98％重量的微晶纖維素和大約2％重量的膠體二氧化硅。
從制粒的觀點(diǎn)來看，氯化鈉和氯化鉀都可以有利地使用，但由于它們不同的生理效應(yīng)，優(yōu)選根據(jù)細(xì)胞外生理學(xué)濃度選擇它們的濃度。這構(gòu)成了氯化鈉與氯化鉀大約20∶1的重量比。因此，選擇例如10％重量作為氯化鈉/氯化鉀的濃度，優(yōu)選使用9.5％重量的氯化鈉和0.5％重量的氯化鉀。
此外，通過將賦形劑應(yīng)用到本發(fā)明的小丸組合物中，可以提高小丸質(zhì)量和落入優(yōu)選粒徑區(qū)域的小丸的數(shù)量。為了此目的可使用黃原膠或二甲基聚硅氧烷。這些輔劑都單獨(dú)地或一起地溶解或分散于用于制粒的水中，并在制粒工序開始的時(shí)候加到用于制粒的預(yù)混合料中。
用于本發(fā)明組合物的黃原膠是由微生物田野黃單胞菌產(chǎn)生的天然多糖。黃原膠的骨架，例如纖維素骨架，由1，4-吡喃葡萄糖單位組成，同時(shí)側(cè)鏈包含甘露糖、醋酸鹽和葡糖醛酸。平均分子量是幾百萬道爾頓。
在制藥工業(yè)中，黃原膠主要用于提高用于藥物包衣或膜劑的懸浮液的穩(wěn)定性(例如匈牙利專利說明書第202120號(hào))，或者作為增粘劑(美國藥典，第26版，2003，美國藥典會(huì)議，Inc，Rockwille，USA)，或者作為用于持續(xù)釋放片的基質(zhì)構(gòu)建材料。當(dāng)用于制粒時(shí)，黃原膠提高了小丸的穩(wěn)定性。該物質(zhì)的此種有益效果至今還未被文獻(xiàn)提及并且不可預(yù)見。相對于小丸最終重量，黃原膠可以以不超過2％重量的量用在制粒液體中。
用于本發(fā)明組合物的二甲基聚硅氧烷是液體物質(zhì)，具有100-1000厘沱粘度值的完全甲基化的聚硅氧烷。二甲基聚硅氧烷水分散體是可商購的產(chǎn)品，其用于表面處理，作為皮膚軟化添加劑用于藥物和化妝品組合物，作為潤滑劑用于壓片，或作為抗粘合劑用于薄膜包衣(匈牙利專利說明書第190,693號(hào))。美國藥典(USP 26)將二甲基聚硅氧烷歸為消泡添加劑類。二甲基聚硅氧烷的出人意料的并且到目前為止還完全不知道的性質(zhì)是在制粒過程中，當(dāng)將不超過5％重量的量加入到用于制粒的水或者黃原膠的膠體水溶液中時(shí)，它改善了小丸的球形，增加了產(chǎn)品分?jǐn)?shù)比率。
可以通過文獻(xiàn)中已知的集結(jié)(高剪切或旋轉(zhuǎn)流化)或通過擠壓-球化方法制備本發(fā)明的小丸。在制粒加工過程中，將鹽酸文拉法辛與氯化鈉和/或氯化鉀和微晶纖維素混合。將混合物進(jìn)行均質(zhì)處理，用水或者用粘合劑和/或其它藥學(xué)可接受的賦形劑的水溶液將如此獲得的粉末狀預(yù)混合料弄濕。使用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備(擠壓機(jī)-球化機(jī)-干燥機(jī)、高剪切制粒機(jī)-干燥機(jī)、旋轉(zhuǎn)流化裝置)將混合物轉(zhuǎn)變成所需粒徑的小丸。然后根據(jù)大小，例如通過過篩將具有所需粒徑的產(chǎn)品部分分離。將粒徑不適合的小丸部分磨碎后傳遞回到制粒過程中。氯化鈉和氯化鉀對制粒的有益效果證明其本身簡化了制造技術(shù)，增加了其可靠性和有利的產(chǎn)品分?jǐn)?shù)的形成。
上述的堿性鹽的應(yīng)用的另一優(yōu)點(diǎn)是它們的價(jià)格低廉，即使對于藥物級(jí)品質(zhì)的來說亦如此，因此它們的應(yīng)用降低了制造成本。
本發(fā)明包含鹽酸文拉法辛的小丸特別適合進(jìn)一步包衣操作。在包衣過程中，可以等價(jià)地使用水溶性(例如羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇)、水不溶性(例如乙基纖維素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙酸乙烯酯)、或根據(jù)水性介質(zhì)的pH值不同溶解度的成膜物質(zhì)(例如醋酞纖維素、醋酸琥珀酸羥丙甲基纖維素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物)?？梢允褂贸赡の镔|(zhì)的水溶液或有機(jī)溶液或水分散體完成包衣。根據(jù)薄膜包衣的溶解度特性，可以制備速釋(水溶性包衣)、延長釋放(水不溶性包衣)或延遲釋放(包衣的溶解度取決于釋放介質(zhì)的pH值)組合物。包衣物質(zhì)的質(zhì)量和數(shù)量由溶解性能決定，也就是所期望的釋放對時(shí)間的依賴性。
下列實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明包含鹽酸文拉法辛的小丸及其制備，但是保護(hù)范圍不受所述實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1包含鹽酸文拉法辛的小丸的制備將450g鹽酸文拉法辛、396g微晶纖維素、6g膠體二氧化硅、342g氯化鈉和18g氯化鉀在耐酸容器中混合。將混合物轉(zhuǎn)移到流化旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)(Glatt GPCG1)中，用20g 35％二甲基聚硅氧烷乳液和1000ml離子交換水的混合物對其進(jìn)行噴霧。制粒液體的噴霧速度設(shè)置為50ml/分鐘，噴霧氣體的壓力是2.5巴。在制粒的前15分鐘內(nèi)將旋轉(zhuǎn)速度設(shè)置為450轉(zhuǎn)/分鐘，之后保持在600轉(zhuǎn)/分鐘。在制粒的前15分鐘內(nèi)將流化空氣體積流速保持在60m3/小時(shí)，之后為90m3/小時(shí)。在制粒的第一部分中將流化空氣的溫度設(shè)置為25℃，干燥過程設(shè)置為40℃。
干燥的小丸分別通過孔寬為0.8mm和1.6mm的篩子以后被分成3個(gè)部分。產(chǎn)品分?jǐn)?shù)，也就是0.8mm-1.6mm范圍內(nèi)的顆粒的量，總計(jì)96％重量。
為了制備持續(xù)釋放組合物，Glatt GPCG1型流化裝置裝配了底部噴霧沃斯特插入物，并將500g產(chǎn)品部分裝入容器中。采用200.0g包含30％聚乙酸乙烯酯(商品名Kollicoat SR)的聚合水分散液作為包衣液。將溶于240g水的8.4g丙二醇加到所述分散液中。在下列條件下進(jìn)行包衣-流化空氣的溫度60℃-進(jìn)料速度8ml/分鐘-噴霧壓力2巴實(shí)施例2包含鹽酸文拉法辛的小丸的制備將450g鹽酸文拉法辛、396g微晶纖維素、6g膠體二氧化硅、342g氯化鈉和18g氯化鉀在耐酸容器中混合。將混合物轉(zhuǎn)移到流化旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)(Glatt GPCG1)中，用2g黃原膠的300ml離子交換水的溶液和再用1080ml離子交換水對其進(jìn)行噴霧。將制粒液體的噴霧速度設(shè)置為50ml/分鐘，噴霧氣體的壓力是2.5巴。在制粒的前15分鐘內(nèi)將旋轉(zhuǎn)速度設(shè)置為450轉(zhuǎn)/分鐘，之后保持在600轉(zhuǎn)/分鐘。在制粒的前15分鐘內(nèi)將流化空氣體積流速保持在60m3/小時(shí)，之后為90m3/小時(shí)。在制粒的第一部分中將流化空氣的溫度設(shè)置為25℃，干燥過程設(shè)置為40℃。
干燥的小丸分別通過孔寬為1.6mm和0.8mm的篩子以后被分成3個(gè)部分。產(chǎn)品分?jǐn)?shù)，也就是0.8mm-1.6mm范圍內(nèi)的顆粒的量，總計(jì)90％重量。
實(shí)施例3包含鹽酸文拉法辛的小丸的制備將450g鹽酸文拉法辛、396g微晶纖維素、6g膠體二氧化硅、342g氯化鈉和18g氯化鉀在耐酸容器中混合。將混合物轉(zhuǎn)移到流化旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)(Glatt GPCG1)中，用2g黃原膠的250ml離子交換水的溶液和50g 35％二甲基聚硅氧烷的混合物和另外的60g 35％二甲基聚硅氧烷和1000ml離子交換水的混合物對其進(jìn)行噴霧。將制粒液體的噴霧速度設(shè)置為50ml/分鐘，噴霧氣體的壓力是2.5巴。在制粒的前15分鐘內(nèi)將旋轉(zhuǎn)速度設(shè)置為450轉(zhuǎn)/分鐘，之后保持在600轉(zhuǎn)/分鐘。在制粒的前15分鐘內(nèi)將流化空氣體積流速保持在60m3/小時(shí)，之后為90m3/小時(shí)。在制粒的第一部分中將流化空氣的溫度設(shè)置為25℃，干燥過程設(shè)置為40℃。
干燥的小丸分別通過孔寬為1.6mm和0.8mm的篩子以后被分成3個(gè)部分。產(chǎn)品分?jǐn)?shù)，也就是0.8mm-1.6mm范圍內(nèi)的顆粒的量，總計(jì)88.3％重量。
為了制備持續(xù)釋放組合物，Glatt GPCG1型流化裝置裝配了底部噴霧沃斯特插入物，并將500g以上產(chǎn)品部分裝入容器中。使用60.0g乙基纖維素(粘度10厘泊)和6.0g共聚維酮(乙烯吡咯烷酮醋酸酯(60/40)共聚物)的550.0g 96％體積的乙醇溶液作為包衣液，其中混懸了作為抗粘劑的18.0g滑石粉。在下列條件下進(jìn)行包衣-流化空氣的溫度40℃-進(jìn)料速度8ml/分鐘-噴霧壓力2巴實(shí)施例4包含鹽酸文拉法辛的小丸的制備將450g鹽酸文拉法辛、396g微晶纖維素、6g膠體二氧化硅、342g氯化鈉和18g氯化鉀在耐酸容器中混合。將混合物轉(zhuǎn)移到流化旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)(Glatt GPCG1)中，用1500ml離子交換水對其進(jìn)行噴霧。將制粒液體的噴霧速度設(shè)置為50ml/分鐘，噴霧氣體的壓力為2.5巴。在制粒的前15分鐘內(nèi)將旋轉(zhuǎn)速度設(shè)置為450轉(zhuǎn)/分鐘，之后保持在600轉(zhuǎn)/分鐘。在制粒的前15分鐘內(nèi)將流化空氣體積流速保持在60m3/小時(shí)，之后為90m3/小時(shí)。在制粒的第一部分中將流化空氣的溫度設(shè)置為25℃，干燥過程設(shè)置為40℃。
干燥的小丸分別通過孔寬為1.6mm和0.8mm的篩子以后被分成3個(gè)部分。產(chǎn)品分?jǐn)?shù)，也就是0.8mm-1.6mm范圍內(nèi)的顆粒的量，總計(jì)75.3％重量。
實(shí)施例5包含鹽酸文拉法辛的小丸的制備在Diosna V-100型高剪切制粒機(jī)中將11.0kg鹽酸文拉法辛、7.26kg微晶纖維素、0.13kg膠體二氧化硅、5.97kg氯化鈉和0.32kg氯化鉀進(jìn)行均化。用0.04kg黃原膠的6.5kg離子交換水溶液和1.0kg 39％二甲基聚硅氧烷的混合物將均化物弄濕。在Diaf GS-140型振動(dòng)裝置的幫助下使用具有1.0mm孔寬的篩子將濕物質(zhì)過篩。將過篩物質(zhì)轉(zhuǎn)移到Glatt GPCG15型流化旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)中，用大約20kg離子交換水對其進(jìn)行噴霧，轉(zhuǎn)變成粒徑大部分在0.8mm-1.6mm范圍內(nèi)的小丸。將制粒液體的噴霧速度設(shè)置為250ml/分鐘，噴霧氣體的壓力是3.5巴。在制粒過程中將旋轉(zhuǎn)速度設(shè)置為300轉(zhuǎn)/分鐘，在干燥小丸過程中為500轉(zhuǎn)/分鐘。根據(jù)原料的運(yùn)動(dòng)，使流化空氣的體積流速在350-750m3/小時(shí)之間變化。在制粒過程中流化空氣的溫度保持在25℃，在干燥過程中為40℃。
為了制備持續(xù)釋放組合物，Glatt GPCG1型流化裝置裝配了底部噴霧沃斯特插入物，并將20kg以上產(chǎn)品部分裝入容器中。使用3.30kg乙基纖維素(粘度10厘泊)和0.33kg共聚維酮(乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯(60/40)共聚物)的30kg 96％體積的乙醇溶液作為包衣液，其中懸浮了作為抗粘劑的0.99kg滑石粉和作為著色劑的0.02kg氧化鐵色素。在下列條件下進(jìn)行包衣-流化空氣的溫度60℃-進(jìn)料速度90ml/分鐘-噴霧壓力3.5巴
權(quán)利要求
1.包含藥學(xué)活性鹽酸文拉法辛的近似球形的小丸，其中，所述小丸包含相對于總重量最多80％重量的鹽酸文拉法辛、10-60％重量的氯化鈉和/或氯化鉀、10-60％重量的微晶纖維素和任選其它的藥學(xué)可接受的賦形劑和/或制粒促進(jìn)添加劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的小丸，其中，所述小丸具有0.2mm-2mm，優(yōu)選0.5mm-1.6mm的粒徑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的小丸，包含0.4-60％重量的活性成分、20-60％重量的氯化鈉和/或氯化鉀、20-60％重量的微晶纖維素、0.5-3.0％重量的二甲基聚硅氧烷和/或0.1-1.0％重量的黃原膠和，如果需要的話，0.1-0.6％重量的膠體二氧化硅。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的小丸，其中，氯化鉀和氯化鈉的總量為20-60％重量。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的小丸，其中，氯化鈉∶氯化鉀的重量比為大約20∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5任一項(xiàng)的小丸，包含多晶型I形式的鹽酸文拉法辛。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到5任一項(xiàng)的小丸，包含多晶型II形式的鹽酸文拉法辛。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到5任一項(xiàng)的小丸，包含多晶型III形式的鹽酸文拉法辛。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的小丸，任選進(jìn)行包衣以調(diào)節(jié)藥物釋放，且具有0.8mm-1.6mm的粒徑，其中包含35-45％重量的鹽酸文拉法辛，并混合25-35％重量的微晶纖維素、1.0-1.6％重量的氯化鉀、23.8-30％重量的氯化鈉、0.5-1.6％重量的二甲基聚硅氧烷和/或0.1-0.2％重量的黃原膠和0.4-0.6％重量的膠體二氧化硅。
10.固體藥物組合物，包含在權(quán)利要求1到9任一項(xiàng)中請求保護(hù)的小丸的幫助下配制的作為活性成分的鹽酸文拉法辛。
11.制備權(quán)利要求1到9任一項(xiàng)的小丸的方法，其包括將最多80％的活性成分與10-60％重量的微晶纖維素、10-60％重量的氯化鈉和/或氯化鉀、和任選其它藥學(xué)可接受的賦形劑和/或制粒促進(jìn)添加劑進(jìn)行混合，通過高剪切混合、旋轉(zhuǎn)流化或擠壓-球化方法，優(yōu)選通過噴霧水或優(yōu)選二甲基聚硅氧烷含水乳液和/或黃原膠水溶液進(jìn)行旋轉(zhuǎn)流化，將如此獲得的混合物轉(zhuǎn)變?yōu)樾⊥?，干燥小丸，分離所需產(chǎn)品部分，任選用包衣層對小丸進(jìn)行包衣以調(diào)節(jié)藥物釋放。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含鹽酸文拉法辛的小丸及其制備方法。本發(fā)明的小丸形狀近似球形，且包含最多80％重量的藥學(xué)活性的鹽酸文拉法辛，和10－60％重量的氯化鈉和/或氯化鉀、10－60％重量的微晶纖維素，和任選其它藥學(xué)可接受的賦形劑和/或制粒促進(jìn)添加劑。所述小丸特別適于用包衣層進(jìn)行包衣以確?；钚猿煞值目刂漆尫拧?br> 文檔編號(hào)A61K9/16GK1882321SQ200480033032
公開日2006年12月20日 申請日期2004年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月10日
發(fā)明者P·費(fèi)克特, T·科爾貝伊, A·薄若, E·莫里茨 申請人:埃吉斯藥物工廠