專利名稱：用作γ－分泌酶抑制劑的取代的二苯并氮雜和苯并二氮雜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式化合物 其中R1是-(CHR’)q-芳基或-(CHR’)q-雜芳基，其未被取代或被低級烷基、低級烷氧基、CF3或鹵素單-、二-或三-取代，或者是低級烷基、低級鏈烯基、-(CH2)n-Si(CH3)3、-(CH2)n-O-低級烷基、-(CH2)n-S-低級烷基、-(CH2)q-環(huán)烷基、-(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q)，或者是-(CH2)n-CR2-CF3，其中兩個R基團(tuán)與碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)；R’是氫或低級烷基；n是1、2或3；m是0或1；p是0、1、2、3、4、5或6；q是0、1、2或3；R2是氫或低級烷基；R3是氫、低級烷基、-CH2CF2CF3、CH2CF3、(CH2)2CF3、CF3、CHF2、CH2F，或者是任選被鹵素單-、二-或三-取代的芳基，或者是-(CH2)nNR5R6，其中R5和R6彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基；R4是下列基團(tuán)之一 其中
R7是氫、低級烷基、-(CH2)n-CF3或-(CH2)n-環(huán)烷基；R8是氫、低級烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-低級烷基、-C(O)O-(CH2)n-環(huán)烷基、-C(O)O-(CH2)n-低級烷基、-C(O)NH-(CH2)n-低級烷基或-C(O)NH-(CH2)n-環(huán)烷基；R9是氫、低級烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基或-(CH2)n-CF3；和其藥學(xué)適合的酸加成鹽、光學(xué)純對映體、外消旋物或非對映體混合物。
當(dāng)用于本文中時，術(shù)語“低級烷基”表示包含1至10個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級烷基是具有1至4個碳原子的基團(tuán)。
當(dāng)用于本文中時，術(shù)語“低級鏈烯基”表示具有2至10個碳原子的包含至少一個雙鍵的部分飽和的直鏈或支鏈碳基團(tuán)，例如乙烯基、丁-2-烯基或3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示包含3至7個碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語“低級烷氧基”表示其中的烷基殘基如上定義、通過氧原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語“芳基”表示由一個或多個稠環(huán)組成的單價環(huán)芳烴基團(tuán)，其中至少一個環(huán)本質(zhì)上是芳香性的，例如苯基或萘基。
術(shù)語“雜芳基”表示單價雜環(huán)芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、咪唑基等。
術(shù)語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“-(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q)”表示包含至少一個鹵素原子的碳鏈，例如-CH2-CH2-F、-CH2-CF3、-CH2-CF2-CF3-、-CH2-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH2-CF2-CF3、-CH2-CH2-CF3-、-CH2-CF2-CF2-CF3、-CH2-CH(OH)-CF2-CF2-CF2-CF3或-CH2-(CF2)6-CF3。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述無機(jī)酸和有機(jī)酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式I的化合物為γ-分泌酶(secretase)抑制劑并且相關(guān)的化合物可以用于治療阿爾茨海默病。
阿爾茨海默病(AD)是晚年癡呆的最常見原因。AD的病理學(xué)特征在于胞外斑塊和胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)中的淀粉狀蛋白在腦中沉積。淀粉樣蛋白斑主要由淀粉狀蛋白肽(Abeta肽)組成，所述的淀粉狀蛋白肽通過一系列蛋白酶剪切步驟來源于β-淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)。已經(jīng)鑒定了APP的幾種形式，其中最豐富的是695、751和770個氨基酸長度的蛋白質(zhì)。它們均通過差別剪接由單一基因產(chǎn)生。Abeta肽來源于APP的相同結(jié)構(gòu)域，但在其N-和C-末端不同，主要的種類具有40和42個氨基酸長度。
Abeta肽由APP通過稱作β-和γ-分泌酶的2種蛋白酶的依次作用產(chǎn)生。β-分泌酶首先在跨膜結(jié)構(gòu)域(TM)外的APP胞外結(jié)構(gòu)域中裂解而產(chǎn)生含有TM-和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域(CTFβ)的APP C-末端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM內(nèi)的幾個相鄰位置裂解而產(chǎn)生Aβ肽和胞質(zhì)片段。大部分Abeta肽具有40個氨基酸長度(Aβ40)，少數(shù)種類在其C-末端上攜帶2個額外的氨基酸。推定后者為更具致病性的淀粉狀蛋白肽。
β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶具有蛋白水解活性，由幾種蛋白質(zhì)組成，其確切組成尚未得到完全了解。然而，早老素(presenilin)是該活性的必要成分并且可以代表一組新的非典型天冬氨酰蛋白酶，它們在其底物的TM內(nèi)裂解并且自身為異地同型(polytopic)膜蛋白。γ-分泌酶的其它必要成分可以為nicastrin以及aph1和pen-2基因的產(chǎn)物。經(jīng)證實的γ-分泌酶的底物為APP和Notch受體家族蛋白，然而，γ-分泌酶具有不固定的底物特異性并且還可以裂解與APP和Notch無關(guān)的膜蛋白。
γ-分泌酶活性是Abeta肽產(chǎn)生所絕對需要的。這已經(jīng)通過遺傳手段即早老素基因部分切除和通過低分子量抑制性化合物得到證實。由于根據(jù)淀粉狀蛋白假設(shè)，Abeta的產(chǎn)生和沉積是AD的最終原因，所以認(rèn)為γ-分泌酶的選擇性和有效性抑制劑可用于預(yù)防和治療AD。
因此，本發(fā)明的化合物通過阻斷γ-分泌酶活性和減少或防止各種淀粉狀蛋白來源的(amyloidogenic)Abeta肽的形成，可用于治療AD。
大量文獻(xiàn)描述了γ-分泌酶抑制的現(xiàn)有知識，例如下列出版物
Nature Reviews/Neuroscience，第3卷，2002年4月/281，Biochemical Society Transactions(2002)，第30卷.第4部分，Current Topics in Medicinal Chemistry，2002，2，371-383，Current Medicinal Chemistry，2002，第9卷，第11期，1087-1106，Drug Development Research，56，211-227，2002，Drug Discovery Today，第6卷，第9期，2001年5月，459-462，F(xiàn)EBS Letters，483，(2000)，6-10，Science，第297卷，353-356，2002年7月，和Journal of Medicinal Chemistry，第44卷，第13期，2001，2039-2060。
本發(fā)明的目的是式I化合物本身、式I化合物和它們藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療與γ-分泌酶抑制有關(guān)疾病的藥物中的用途，它們的制備，基于本發(fā)明化合物的藥物和它們的制備，以及式I化合物在控制或預(yù)防阿爾茨海默病中的用途。
本發(fā)明的其它目的是式I化合物的所有形式的光學(xué)純對映體、外消旋物或非對映體混合物。
最優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中R4是a)。
該組中特別優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中R1是未被取代或被低級烷基、低級烷氧基、CF3或鹵素單-、二-或三-取代的-CH2-苯基，例如下列化合物(2，3-二氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(2-三氟甲基-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯，(2-甲基-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯，(2，4-二氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯，(3，4-二氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(2，3，5-三氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，或(2，3，6-三氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯。
進(jìn)一步優(yōu)選的是R4是a)的那些化合物，其中R1是-(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q)，例如下列化合物(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸2-氟-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-丙酯，(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-丙酯，(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸2-氟-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(3，3，3-三氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯，(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯，(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟-辛基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯，(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-(S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(3，3，3-三氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-(S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，或(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；鵠-乙酯。
進(jìn)一步優(yōu)選的是式I化合物，其中R4是a)且R1是-(CH2)n-環(huán)烷基，例如下列化合物環(huán)丙基甲基-氨基甲酸3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-丁酯。
進(jìn)一步優(yōu)選的是式I化合物，其中R4是a)且R1是-(CH2)n-CR2-CF3，其中的兩個R基團(tuán)與碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)，例如下列化合物(1-三氟甲基-環(huán)丙基甲基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯。
進(jìn)一步優(yōu)選的是R4是a)的那些化合物，其中R1是低級烷基，例如下列化合物(3，3-二甲基-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯。
還優(yōu)選式I化合物，其中R4是b)。該組化合物例如(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-苯甲?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲酰基)-乙酯，(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-乙?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲?；?-乙酯，(S)-5-甲基-4-氧代-3-[(S)-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰氧基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯，或(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-5-(環(huán)丙基甲基-氨基甲酰基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲酰基]-乙酯。
本發(fā)明的一個實施方案是式I-1化合物， 其中R1是-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-雜芳基，其未被取代或被低級烷基、低級烷氧基、0CF3或鹵素單-、二-或三-取代，或者是低級烷基、-(CH2)n-O-低級烷基、-(CH2)n-S-低級烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-CH2F、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-CF2-CF3、-(CH2)n-CF2-CHF2、-(CH2)n-CR2-CF3，其中兩個R基團(tuán)與碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)；R2是氫或低級烷基；R3是氫、低級烷基、-CH2F、CHF2、CF3、任選被鹵素單-、二-或三-取代的芳基，或者是-(CH2)nNR5R6，其中R5和R6彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基；R4是下列基團(tuán)之一 其中R7是低級烷基或-(CH)2-環(huán)烷基；R8、R9彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基或-C(O)-苯基；及其藥學(xué)適合的酸加成鹽、光學(xué)純對映體、外消旋物或非對映體混合物。
本發(fā)明式I化合物和它們藥學(xué)可接受的鹽可以通過本領(lǐng)域已知的方法例如通過下述方法制備，該方法包括a)使下式化合物 與下式化合物反應(yīng)，R1NCO III生成下式化合物， 其中R1-R4具有上述含義，或者b)使下式化合物 與下式化合物NHR1R2II在適當(dāng)?shù)墓鈿獾葍r物例如氯甲酸4-硝基苯酯和堿例如三乙胺的存在下反應(yīng)，生成下式化合物， 其中R1-R4具有上述含義，并且如果需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的酸加成鹽。
在下面和實施例1-83中可以找到詳細(xì)的描述。式V和VI的原料是已知化合物或可通過現(xiàn)有技術(shù)熟知的方法制備。
流程

圖1 在該流程圖中R1至R4具有上述含義。
根據(jù)流程圖1，式I化合物可如下制備例如使用偶聯(lián)劑如EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)，將式V的羥基酸適當(dāng)活化，并使用式VI的胺將其轉(zhuǎn)化為中間體式IV的羥基化合物。該式IV化合物可以與式III的異氰酸酯反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為式Ia化合物。任選地，通過與適當(dāng)?shù)墓鈿獾葍r物和堿如氯甲酸4-硝基苯酯和三乙胺以及式II的胺反應(yīng)，可以將式IV化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物。
幾種式I化合物可轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酸加成鹽。
該轉(zhuǎn)化通過用至少化學(xué)計算量的適宜酸處理來完成，所述的酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有機(jī)酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。一般而言，將游離堿溶于惰性有機(jī)溶劑如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等，并且加入類似溶劑中的酸。將溫度維持在0℃-50℃。所得的鹽自發(fā)沉淀或可以使用較低極性的溶劑使其從溶液中析出。
通過用至少化學(xué)計算當(dāng)量的合適的堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等處理，可以將式I化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。
式I化合物及其藥學(xué)上可用的加成鹽具有有價值的藥理特性。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可以抑制γ-分泌酶。
按照下文給出的試驗研究所述化合物。
γ-分泌酶試驗的描述可以在測定γ-分泌酶活性使合適的底物蛋白水解裂解的試驗中評價測試化合物的活性。這些試驗可以為細(xì)胞試驗，其中例如γ-分泌酶的底物在其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中與轉(zhuǎn)錄因子融合。用這種融合基因和表達(dá)受到轉(zhuǎn)錄因子強(qiáng)化的報道基因例如熒光蟲熒光素酶轉(zhuǎn)染細(xì)胞。γ-分泌酶對融合底物的裂解使得報道基因表達(dá)，這可以在合適的試驗中監(jiān)測。γ-分泌酶活性也可以用這樣一種細(xì)胞測定法測定，其中例如將HEK293細(xì)胞用表達(dá)人APP cDNA的載體轉(zhuǎn)染，并向培養(yǎng)基分泌Abeta肽。所分泌的肽的量可以用特定的ELISA測定法測定。神經(jīng)元來源的細(xì)胞系從其內(nèi)源性APP基因分泌Aβ肽，這可以用特定ELISA測定法測量。用抑制γ-分泌酶的化合物處理導(dǎo)致所分泌的Abeta減少，從而提供了抑制的測量。
γ-分泌酶活性的無細(xì)胞測定法使用作為γ-分泌酶來源的HEK293膜部分和重組APP底物。后者由與用于純化的6組氨酸尾融合的人APP的C-末端100個氨基酸組成，它在大腸桿菌中利用可調(diào)節(jié)表達(dá)載體、例如pEt15表達(dá)。這種重組蛋白相當(dāng)于截短的APP片段，其在γ-分泌酶裂解胞外結(jié)構(gòu)域后產(chǎn)生并且構(gòu)成γ-分泌酶底物。該試驗原理描述在Li YM等的PNAS97(11)，6138-6143(2000)中。以機(jī)械方式破碎Hek293細(xì)胞并通過差速離心分離微粒體部分。將膜溶于洗滌劑(0.25％CHAPSO)并與APP底物一起保溫。如(Brockhaus M等，Neuroreport，9(7)，1481-1486(1998)所述，通過特定ELISA測定法檢測由γ-分泌酶裂解底物產(chǎn)生的Abeta肽。
優(yōu)選化合物顯示出IC50＜0.1μM(無細(xì)胞測定法)。下表描述了γ-分泌酶抑制的一些數(shù)據(jù)
式I化合物和式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以用作藥物，例如藥物制劑形式。藥物制劑可以通過口服，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸液形式施用。不過，施用也可以通過直腸、例如以栓劑形式、通過非腸道、例如以注射溶液形式進(jìn)行。
可以將式I化合物用藥學(xué)惰性無機(jī)或有機(jī)載體加工，以制備藥物制劑?？梢允褂萌樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，例如作為片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊劑的這類載體。適合于軟明膠膠囊劑的載體例如有植物油、蠟、脂肪、半固體與液體多元醇等。不過根據(jù)活性物質(zhì)的屬性，在軟明膠膠囊劑的情況下通常不需要載體。適合于制備溶液和糖漿劑的載體例如有水、多元醇、甘油、植物油等。適合于栓劑的載體例如有天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
而且，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其他治療上有價值的物質(zhì)。
含有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療惰性載體的藥物也是本發(fā)明的目的，還有它們的制備方法，包括將一種或多種式I化合物和/或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和(如果需要)一種或多種其他治療上有價值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖施用形式。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可基于γ-分泌酶抑制用于控制或預(yù)防疾病，如阿爾茨海默病。
劑量可以在寬泛的限度內(nèi)變化，當(dāng)然在每種特定情況下將根據(jù)個體需要加以調(diào)節(jié)。在口服施用的情況下，成人劑量可以為約0.01mg至約1000mg每天的通式I化合物或者相應(yīng)量的其藥學(xué)上可接受的鹽。每日劑量可以作為單一劑量或分開劑量施用，另外當(dāng)發(fā)現(xiàn)適用時，也可以超過上限。
制備方法1.混合第1、2、3和4項，用純水制粒。
2.在50℃干燥顆粒。
3.使顆粒通過適當(dāng)?shù)难心パb置。
4.加入第5項，混和3分鐘；用適合的壓片機(jī)上壓制。
制備方法1.在適合的混合機(jī)中混合第1、2和3項30分鐘。
2.加入第4和5項，混合3分鐘。
3.填充至適當(dāng)?shù)哪z囊中。
實施例1芐基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯
a)(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺將羥基苯并三唑(344mg，2.55mmol)、二異丙基乙胺(659mg，5.1mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(488mg，2.55mmol)加到7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮鹽酸鹽(700mg，2.55mmol)和L-(+)-乳酸(252mg，2.8mmol)的冷(0℃)THF(7ml)溶液中，室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷溶解殘余物，用水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。經(jīng)色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝1∶0-9∶1)，得到標(biāo)題化合物(820mg，定量的)，為白色固體。
b)芐基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯將異氰酸芐酯(13.3mg，0.1mmol)加到(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺(30mg，0.1mmol)的甲苯(1ml)溶液中，加熱至100℃達(dá)一周。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于DMF(0.5ml)。通過自動制備型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶劑梯度含5-95％CH3CN的0.1％TFA(水溶液)，歷經(jīng)6.0min，λ＝230nm，流速30ml/min)從該混合物分離標(biāo)題化合物，MSm/e＝444.4(M+H+)(29mg，67％)。
實施例2鄰甲苯基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例1類似，從異氰酸鄰甲苯酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝444.4(M+H+)。
實施例3(4-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯 與實施例1類似，從異氰酸4-氟苯酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝448.3(M+H+)。
實施例4(3-氟-苯基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例1類似，從異氰酸3-氟苯酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝448.3(M+H+)。
實施例5噻吩-2-基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例1類似，從異氰酸2-噻吩基酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝436.3(M+H+)。
實施例6乙基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 將(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺(30mg，0.09mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(19mg，0.09mmol)和三乙胺(20微升)的甲苯(1ml)溶液室溫振蕩過夜。加入乙胺鹽酸鹽(7.9mg，0.1mmol)，再次在室溫振蕩混合物過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于DMF(0.5ml)。通過自動制備型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶劑梯度含5-95％CH3CN的0.1％TFA(水溶液)，經(jīng)過6.0min，λ＝230nm，流速30ml/min)從該混合物分離標(biāo)題化合物，MSm/e＝382.3(M+H+)，(11mg，30％)。
實施例7(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯 與實施例6類似，從2-甲氧基乙胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝412.3(M+H+)。
實施例8丙基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從丙胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝396.4(M+H+)。
實施例9環(huán)丙基甲基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯
與實施例6類似，從氨基甲基環(huán)丙烷制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝408.4(M+H+)。
實施例10(2-甲基硫基-乙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從2-(甲硫基)乙胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝428.5(M+H+)。
實施例11(3-甲氧基-丙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯 與實施例6類似，從3-甲氧基丙胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝426.4(M+H+)。
實施例12環(huán)丙基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯 與實施例6類似，從環(huán)丙胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝394.3(M+H+)。
實施例13異丙基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從異丙胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝396.4(M+H+)。
實施例14(2-氟-乙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯 與實施例6類似，從2-氟乙胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝400.5(M+H+)。
實施例15(4-氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從4-氟芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝462.3(M+H+)。
實施例16(2-氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從2-氟芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝462.3(M+H+)。
實施例17(2，5-二氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從2，5-二氟芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝479.17(M+H+)。
實施例18(2，3-二氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從2，3-二氟芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝480.4(M+H+)。
實施例19[2-(3-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯
與實施例6類似，從3-氟苯乙胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝476.3(M+H+)。
實施例20(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯 與實施例6類似，從2，2，2-三氟乙胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝436.4(M+H+)。
實施例21(3，5-二氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從3，5-二氟芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝480.4(M+H+)。
實施例22(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯
與實施例6類似，從2，2，3，3，3-五氟丙胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝486.4(M+H+)。
實施例23(2-三氟甲基-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從2-(三氟甲基)芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝512.3(M+H+)。
實施例24(2-氯-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從2-氯芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝478.1(M+H+)。
實施例25(2-甲基-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯
與實施例6類似，從2-甲基芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝458.3(M+H+)。
實施例26(2-甲氧基-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從2-甲氧基芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝474.2(M+H+)。
實施例27(2，4-二氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從2，4-二氟芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝480.2(M+H+)。
實施例28(3，4-二氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯
與實施例6類似，從3，4-二氟芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝480.2(M+H+)。
實施例29(2，3，5-三氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯 與實施例6類似，從2，3，5-三氟芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝498.2(M+H+)。
實施例30(2，3，6-三氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從2，3，6-三氟芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝498.2(M+H+)。
實施例31(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯
與實施例6類似，從2-氟-5-(三氟甲基)芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝530.1(M+H+)。
實施例32(2，6-二氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從2，6-二氟芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝480.2(M+H+)。
實施例33((R)-1-苯基-乙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從(R)-1-苯乙胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝458.3(M+H+)。
實施例34((S)-1-苯基-乙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯
與實施例6類似，從(S)-1-苯乙胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝458.3(M+H+)。
實施例35芐基-甲基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從N-甲基芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝458.2(M+H+)。
實施例36(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(R)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從2，2，3，3，3-五氟丙胺和(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝486.2(M+H+)。后者可以與(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺(實施例1，步驟a)類似、從D-(-)-乳酸獲得。
實施例37(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸3-甲基-(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-丁酯 與實施例6類似，從2，2，3，3，3-五氟丙胺和(S)-2-羥基-4-甲基-戊酸(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝518.5(M+H+)。后者可以與(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺(實施例1，步驟a)類似、從(S)-2-羥基-4-甲基-戊酸獲得。
實施例38芐基-氨基甲酸3-甲基-(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-丁酯 與實施例37類似，從芐胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝484.4(M+H+)。
實施例39(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸2-氟-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯
與實施例6類似，從2，2，3，3，3-五氟丙胺和3-氟-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝504.1(M+H+)。后者可以與(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺(實施例1，步驟a)類似、從3-氟乳酸獲得。
實施例40(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-丙酯 與實施例6類似，從2，2，3，3，3-五氟丙胺和2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丁酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝500.2(M+H+)。后者可以與(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺(實施例1，步驟a)類似、從2-羥基-丁酸獲得。
實施例41(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸2-二甲氨基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從2，2，3，3，3-五氟丙胺和3-二甲氨基-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝529.2(M+H+)。后者可以與(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺(實施例1，步驟a)類似、從3-二甲氨基-2-羥基-丙酸獲得。
實施例42環(huán)丙基甲基-氨基甲酸(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-甲酯 與實施例6類似，從環(huán)丙基甲胺和2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-乙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝394.1(M+H+)。后者可以與(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺(實施例1，步驟a)類似、從羥乙酸獲得。
實施例43環(huán)丙基甲基-氨基甲酸3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-丁酯 與實施例6類似，從環(huán)丙基甲胺和2-羥基-4-甲基-戊酸(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝450.3(M+H+)。后者可以與(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺(實施例1，步驟a)類似、從2-羥基-4-甲基-戊酸獲得。
實施例44環(huán)丙基甲基-氨基甲酸(3，5-二氟-苯基)-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-甲酯
與實施例6類似，從環(huán)丙基甲胺和2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-乙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝506.2(M+H+)。后者可以與(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺(實施例1，步驟a)類似、從(3，5-二氟-苯基)-羥乙酸獲得。
實施例45(1-三氟甲基-環(huán)丙基甲基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從1-三氟甲基-環(huán)丙基甲胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝476.4(M+H+)。
實施例46(4，4，4-三氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯
與實施例6類似，從4，4，4-三氟-丁胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝464.5(M+H+)。
實施例47(3，3，4，4-四氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從3，3，4，4-四氟-丁胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝482.5(M+H+)。
實施例48(3，3，4，4-四氟-丁基)-氨基甲酸1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-丙酯 與實施例6類似，從3，3，4，4-四氟-丁胺和2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丁酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝496.5(M+H+)。后者可以與(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺(實施例1，步驟a)類似、從羥基丁酸獲得。
實施例49
(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-丙酯 與實施例6類似，從2，2，2-三氟-乙胺和2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丁酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝450.6(M+H+)。后者可以與(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺(實施例1，步驟a)類似、從羥基丁酸獲得。
實施例50(3，3，4，4-四氟-丁基)-氨基甲酸2-氟-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從3，3，4，4-四氟-丁胺和3-氟-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝500.5(M+H+)。后者可以與(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺(實施例1，步驟a)類似、從3-氟-乳酸獲得。
實施例51(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸2-氟-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯
與實施例6類似，從2，2，2-三氟-乙基和3-氟-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝454.5(M+H+)。后者可以與(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺(實施例1，步驟a)類似、從3-氟-乳酸獲得。
實施例52(1-三氟甲基-環(huán)丙基甲基)-氨基甲酸2-氟-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從1-三氟甲基-環(huán)丙基甲胺和3-氟-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝494.5(M+H+)。后者可以與(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺(實施例1，步驟a)類似、從3-氟-乳酸獲得。
實施例53(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-1-環(huán)丙基甲基-5-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲酰基)-乙酯
a)((S)-1-環(huán)丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯向-75℃的0-6g(2.2mmol)(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在10ml四氫呋喃中的溶液中加入2.2ml(2.2mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰溶液(1M的四氫呋喃溶液)。在-75℃攪拌30分鐘以后，將混合物升至室溫，加入0.35g (2.6mmol)溴甲基-環(huán)丙烷。將混合物在室溫攪拌2.5小時，真空濃縮。將殘余物在1M NaHSO4溶液和乙酸乙酯之間分配。用水再次萃取合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，生成0.285g(40％)((S)-1-環(huán)丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯。
b)(S)-3-氨基-1-環(huán)丙基-5-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮向含0.35g(1mmol)((S)-1-環(huán)丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的二甲基甲酰胺(3.5ml)中加入0.36g(3.0mmol)碳酸鉀和0.37g(3mmol)碘甲烷，將混合物在室溫攪拌過夜。加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取混合物兩次(每次10ml)。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，通過柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，生成0.33g(72％)白色固體。將該化合物溶于2ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸的混合物中，室溫攪拌2.5h。處理時，真空濃縮混合物，然后加入二氯甲烷，用碳酸氫鈉溶液萃取混合物。干燥有機(jī)相(MgSO4)，蒸發(fā)，生成0.22g(S)-3-氨基-1-環(huán)丙基-5-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮。
c)(S)-N-((S)-1-環(huán)丙基甲基-5-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-羥基-丙酰胺將羥基苯并三唑(121mg，1mmol)、二異丙基乙胺(232mg，2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(172mg，1mmol)加入(S)-3-氨基-1-環(huán)丙基-5-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮(220mg，1mmol)和L-(+)-乳酸(81mg，1mmol)在THF(2ml)中的冷(0℃)溶液中，室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷溶解殘余物，用水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。經(jīng)色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝1∶0-9∶1)，得到標(biāo)題化合物(347mg，定量)，為白色固體。
d)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-1-環(huán)丙基甲基-5-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲?；?-乙酯與實施例6類似，從2，2，3，3，3-五氟丙胺和(S)-N-((S)-1-環(huán)丙基甲基-5-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-羥基-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝493.3(M+H+)。
實施例54(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-1-環(huán)丙基甲基-5-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例56類似，從2，2，2-三氟-乙胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝483.3(M+H+)。
實施例55(1-三氟甲基-環(huán)丙基甲基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-1-環(huán)丙基甲基-5-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例56類似，從1-三氟甲基-環(huán)丙基甲胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝443.1(M+H+)。
實施例56(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-苯甲?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲?；?-乙酯 a)(S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯向-75℃的5.0g(18mmol)(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在80ml四氫呋喃中的溶液中加入18ml(18mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰溶液(1M的四氫呋喃溶液)。在-75℃攪拌30分鐘以后，將混合物升至室溫，加入3.07g(21.6mmol)碘甲烷。將混合物在室溫攪拌2.5小時，真空濃縮。將殘余物在1M NaHSO4溶液和乙酸乙酯之間分配。用水再次萃取合并的有機(jī)層并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑以后，得到足夠純的(S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯用于下一步驟。
b)(S)-(5-苯甲?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯將(S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.55mmol)、三乙胺(111mg，1.1mmol)和苯甲酰氯(93mg，0.66mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物倒在HCl(1N)上，用二氯甲烷萃取。用NaHCO3(1N)洗滌有機(jī)層，干燥，蒸發(fā)。得到足夠純的(S)-(5-苯甲?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯用于下一步驟。
c)(S)-3-氨基-5-苯甲?；?1-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮將(S)-(5-苯甲?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.66mmol)溶于三氟乙酸和二氯甲烷的混合物(1∶1，2ml)中達(dá)2.5h。蒸發(fā)易揮發(fā)部分，得到足夠純的(S)-3-氨基-5-苯甲酰基-1-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮用于下一步驟。
d)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-苯甲?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲酰基)-乙酯與實施例53類似，從2，2，3，3，3-五氟丙胺和N-((S)-5-苯甲酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-(S)-2-羥基-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝543.2(M+H+)。后者可以與(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺(實施例1，步驟a)類似、從(S)-3-氨基-5-苯甲酰基-1-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮獲得。
實施例57 (2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-乙?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲?；?-乙酯a)((S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氫代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯以與實施例56b)中所述的類似方法，用乙酸酐?；?S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯[實施例56a]]，生成標(biāo)題化合物，為白色固體；MSm/e＝334(M+H)+。
b)(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮鹽酸鹽以與實施例56c)中所述的類似方法，將((S)-5-乙?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的叔丁氧羰基裂解，生成標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟；MSm/e＝234(M+H)+。
c)(S)-N-((S)-5-乙?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-羥基-丙酰胺以與實施例53c)中所述的類似方法，將(S)-5-乙?；?3-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮鹽酸鹽與L-(+)-乳酸的縮合，生成標(biāo)題化合物，為黃色泡沫；MSm/e＝306(M+H)+。
d)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-乙?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲?；?-乙酯用39mg(0.18mmol)氯甲酸4-硝基苯酯處理50mg(0.16mmol)(S)-N-((S)-5-乙?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-羥基-丙酰胺的1.5ml吡啶溶液，將混合物室溫攪拌18h。處理時，蒸發(fā)溶劑，使用庚烷和乙酸乙酯的3∶1-混合物作為洗脫劑，將殘余物在硅膠上層析。得到31mg(理論值的40％)碳酸(S)-1-((S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲酰基)-乙酯4-硝基-苯酯；MSm/e＝488(M+NH4)+。用0.7ml 2，2，3，3，3-五氟-丙胺處理該酯，將混合物室溫攪拌36h。處理時，加入3ml乙酸乙酯，用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌溶液。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)。使用98∶2-到95∶5-梯度的二氯甲烷和甲醇混合物作為洗脫劑，對粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析純化。得到12mg(理論值的38％)標(biāo)題化合物，為白色固體；MSm/e＝498(M+NH4)+。
實施例58(2，3，5-三氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-乙?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲?；?-乙酯
以與實施例57d)中所述的類似方法，用含2，3，5-三氟-芐胺的二噁烷對碳酸(S)-1-((S)-5-乙?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲?；?-乙酯4-硝基-苯酯進(jìn)行氨解，生成標(biāo)題化合物，為淡黃色固體；MSm/e＝510(M+NH4)+。
實施例59 (S)-5-甲基-4-氧代-3-[(S)-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰氧基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯a)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯用約1g固體二氧化碳、237mg(1.7mmol)溴甲基-環(huán)丙烷和626mg(1.9mmol)碳酸銫連續(xù)處理350mg(1.2mmol)(S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯[實施例56a]]的10mlN，N-二甲基甲酰胺溶液。在周末期間，在80℃、密封燒瓶中攪拌反應(yīng)混合物。處理時，減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于30ml乙酸乙酯和10ml水的混合物中。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。使用庚烷和乙酸乙酯的3∶1-混合物作為洗脫劑，對粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析純化。得到410mg(理論值的87％)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯，為白色膠狀物；MSm/e＝579(M+OAc)+。
b)(S)-3-氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯鹽酸鹽以與實施例56c)中所述的類似方法，將(S)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯的叔丁氧羰基裂解，生成標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫。
c)(3S)-((2S)-羥基-丙酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯以與實施例53c)中所述的類似方法，將(S)-3-氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯鹽酸鹽與L-(+)-乳酸縮合，生成標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫；MSm/e＝362(M+H)+。
d)(S)-5-甲基-4-氧代-3-[(S)-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰氧基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯以與實施例57d)中所述的類似方法，將(3S)-((2S)-羥基-丙酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯與氯甲酸4-硝基苯酯縮合，生成(S)-5-甲基-3-[(S)-2-(4-硝基-苯氧羰基氧基)-丙酰氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯[MSm/e＝544(M+NH4)+]。然后，用2，2，3，3，3-五氟-丙胺對其進(jìn)行氨解，生成標(biāo)題化合物，為白色泡沫；MSm/e＝554(M+NH4)+。
實施例60(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-5-(環(huán)丙基甲基-氨基甲酰基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-乙酯 a)[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-氨基甲酸叔丁酯以與實施例53a)中所述的類似方法，用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯將(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯烷基化，使用二氯甲烷和甲醇的99∶1-混合物作為洗脫劑在硅膠上層析后，生成標(biāo)題化合物，為白色泡沫；MSm/e＝360(M+H)+。
b)(S)-3-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮以與實施例53b)中所述的類似方法，將[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的叔丁氧羰基裂解，生成標(biāo)題化合物，為淡黃色固體；MSm/e＝260(M+H)+。
c)(3S)-[(2S)-羥基]-N-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-丙酰胺以與實施例53c)中所述的類似方法，將(S)-3-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮與L-(+)-乳酸縮合，生成標(biāo)題化合物，為黃色固體；MSm/e＝332(M+H)+。
d)4-氧代-(3S)-[(2S)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰氧基)-丙酰氨基]-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸4-硝基-苯酯以與實施例57d)中所述的類似方法，使過量的氯甲酸4-硝基苯酯與(3S)-[(2S)-羥基]-N-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-丙酰胺反應(yīng)，生成中間體(3S)-[(2S)-(4-硝基-苯氧羰基氧基)-丙酰氨基]-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸4-硝基-苯酯，此后將其經(jīng)2，2，3，3，3-五氟丙胺處理轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，獲得白色固體；MSm/e＝689(M+NH4)+。
e)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-5-(環(huán)丙基甲基-氨基甲酰基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-乙酯在室溫下，用0.3ml氨基甲基-環(huán)丙烷處理46mg(0.07mmol)4-氧代-(3S)-[(2S)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰氧基)-丙酰氨基]-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸4-硝基-苯酯的0.5ml二噁烷溶液。將混合物攪拌2.5h，然后減壓蒸發(fā)。使用二氯甲烷和甲醇的98∶2-混合物作為洗脫劑對殘余物進(jìn)行硅膠層析。得到6mg(理論值的15％)標(biāo)題化合物，為白色固體；MSm/e＝604(M+H)+。
實施例61(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯 a)(-)-(S)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺與實施例1a)類似，從(-)-(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮鹽酸鹽和L-(+)-乳酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝311.3(M+H+)。
b)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯與實施例6類似，從2，2，3，3，3-五氟丙胺和(-)-(S)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝486.4(M+H+)。
實施例62(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((R)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯 a)(+)-(S)-2-羥基-N-((R)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺與實施例1a)類似，從(+)-(R)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮鹽酸鹽和L-(+)-乳酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝311.3(M+H+)。
b)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((R)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯與實施例6類似，從2，2，3，3，3-五氟丙胺和(+)-(S)-2-羥基-N-((R)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝486.4(M+H+)。
實施例63(3，3，3-三氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從3，3，3-三氟丙胺和(-)-(S)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝450.4(M+H+)。
實施例64(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯 與實施例6類似，從3，3，4，4，4-五氟丁胺和(-)-(S)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝500.4(M+H+)。
實施例65(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯 與實施例6類似，從(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基)-胺和(-)-(S)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝536(M+H+)。
實施例66(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-2-羥基-己基)-氨基甲酸1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯 與實施例6類似，從1-氨基-3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-己-2-醇和(-)-(S)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝616(M+H+)。
實施例67(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟-辛基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟-辛基)-胺和(-)-(S)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝736(M+H+)。
實施例68(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯 與實施例6類似，從2，2，2-三氟乙胺和(-)-(S)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝436.5(M+H+)。
實施例69(4，4，4-三氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從4，4，4-三氟-丁胺和(-)-(S)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝464.5(M+H+)。
實施例70(3，3，4，4-四氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯
與實施例6類似，從3，3，4，4-四氟-丁胺和(-)-(S)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝482.6(M+H+)。
實施例71丙基-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從丙胺和(-)-(S)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝396.4(M+H+)。
實施例72戊基-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從正戊胺和(-)-(S)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝424(M+H+)。
實施例73(3，3-二甲基-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從(3，3-二甲基-丁基)-胺和(-)-(S)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝438(M+H+)。
實施例74((E)-丁-2-烯基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從巴豆胺和(-)-(S)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝408(M+H+)。
實施例75((E)-3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯
與實施例6類似，從(E)-3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基胺和(-)-(S)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝490(M+H+)。
實施例76(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從2-甲氧基乙胺和(-)-(S)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝412.5(M+H+)。
實施例77(3-甲氧基-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從3-甲氧基丙胺和(-)-(S)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝426.5(M+H+)。
實施例78(2-三甲基硅烷基-乙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 與實施例6類似，從2-三甲基硅烷基-乙胺和(-)-(S)-2-羥基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝454.5(M+H+)。
實施例79苯基-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯與實施例1類似，從異氰酸苯酯和(S)-2-羥基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝430.3(M+H+)。
實施例80(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯 a)5-(4-甲氧基-芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮向室溫下的0.82g(4mmol)5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮在15ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.20g(5mmol)氫化鈉的55％油溶液。室溫攪拌30分鐘以后，加入0.75g(5mmol)對甲氧基芐基氯，在室溫繼續(xù)攪拌2小時。處理時，將混合物在水和乙酸乙酯之間分配。用1N鹽酸再次萃取有機(jī)層，用乙酸乙酯洗滌水層。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，真空濃縮。通過柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)純化殘余物，生成1.175g(91％)5-(4-甲氧基芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，為無色的油；MSm/e330.4(M+H+)。
b)(RS)-7-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮向1.15g(3.5mmol)5-(4-甲氧基芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮在15ml甲苯中的溶液中加入0.836g(7mmol)亞硝酸異戊酯，使混合物冷卻至0℃。緩慢加入21.4ml(10.5mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀溶液(0.5M的甲苯溶液)，在該溫度持續(xù)攪拌2小時。加入硫酸氫鈉溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。
用水再次萃取合并的有機(jī)層并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑以后，得到固體，將其用柱色譜(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)純化，生成1.03g(81％)肟。將該化合物溶于乙醇(5ml)，加入1.5ml 2N鹽酸。加入披鈀碳(10％，Degussa 1835，100mg)，將混合物在室溫、5巴H2壓下氫化24小時。濾出催化劑，蒸發(fā)溶劑。將殘余物在二氯甲烷(5ml)和4N鹽酸(2ml)之間分配。分離水溶液，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至堿性pH，用乙酸乙酯萃取2次。干燥(MgSO4)和蒸發(fā)乙酸乙酯后，得到0.8g(63％)標(biāo)題化合物，為白色固體。MSm/e345.3(M+H+)。
c)(S)-7-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮用異丙醇和庚烷的1∶3-混合物作為洗脫劑，在ChiralpakAD上層析分離外消旋(RS)-7-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，生成(S)-7-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，[α]589＝-146°(1％CHCl3溶液)，和(R)-7-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，[α]589＝+148°(1％CHCl3溶液)。
d)(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮將0.55g(1.6mmol)(S)-7-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮、3.74ml(50mmol)三氟乙酸和1.4ml(16mmol)三氟甲烷磺酸在38ml二氯甲烷中的溶液在室溫攪拌4小時。蒸餾出溶劑，用碳酸氫鈉水溶液/乙酸乙酯萃取，接著用乙酸乙酯/甲醇(100-95/0-5)進(jìn)行硅膠層析，生成0.35g(96％)(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，為橙色固體；MSm/e225.4(M+H+)。
e)(S)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺在0℃，用0.09g(0.99mmol)L-乳酸、0.14g(0.9mmol)1-羥基苯并三唑水合物、314μl(1.8mmol) N-乙基二異丙胺和0.18g(0.9mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽處理0.20g(0.9mmol)(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮在8ml四氫呋喃中的溶液。室溫攪拌過夜后，用1N鹽酸水溶液/乙酸乙酯萃取混合物。用乙酸乙酯/環(huán)己烷(0-100/100-0)進(jìn)行硅膠層析純化，生成0.19g(70％)(S)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺，為白色固體；MSm/e297.1(M+H+)。
f)碳酸4-硝基-苯酯(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯在室溫，將93μl(1.15mmol)吡啶和0.14g(0.69mmol)氯甲酸4-硝基苯酯與含0.17g(0.57mmol)(S)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺的5ml二氯甲烷攪拌過夜。用乙酸乙酯/環(huán)己烷(0-100/100-0)進(jìn)行硅膠層析，得到0.27mg(75％)碳酸4-硝基-苯酯(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，為白色固體；MSm/e462.3(M+H+)。
g)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯將0.12g(0.25mmol)碳酸4-硝基-苯酯(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯和543μl 2，2，3，3，3-五氟丙胺在室溫攪拌過夜。用二氯甲烷/乙酸乙酯(100-0到75-25)進(jìn)行硅膠層析，生成0.075g(63％)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，為白色固體；MSm/e472.1(M+H+)，[α]589＝-76.4°(1％MeOH溶液)。
實施例81(3，3，3-三氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯 與實施例80 f)和g)類似，從3，3，3-三氟丙胺和(S)-2-羥基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝436(M+H+)。
實施例82(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯 a)(S)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮使用異丙醇和庚烷的1∶4-混合物作為洗脫劑在Chiralpak AD上進(jìn)行HPLC，分離(RS)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，得到(S)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，[α]589＝-162°(1％MeOH溶液)，和(R)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，[α]589＝+163°(1％MeOH溶液)。
b)(S)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-羥基-丙酰胺在0℃，用0.17g(1.86mmol)L-乳酸、0.26g(1.69mmol)1-羥基苯并三唑水合物、590μl(3.38mmol)N-乙基二異丙胺和0.33g(1.69mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽處理0.47g(1.69mmol)(S)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮在15ml四氫呋喃中的溶液。室溫攪拌過夜后，用1N鹽酸水溶液/乙酸乙酯萃取混合物。用乙酸乙酯/環(huán)己烷(0-100/100-0)進(jìn)行硅膠層析純化，生成0.50g(84％)(S)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-羥基-丙酰胺，為白色固體；MSm/e351.4(M+H+)，[α]589＝-131°(1％MeOH溶液)。
c)碳酸(S)-1-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯4-硝基-苯酯室溫下將213μl(2.64mmol)吡啶和0.33g(1.58mmol)氯甲酸4-硝基苯酯與含0.46g(1.32mmol)(S)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-羥基-丙酰胺的15ml二氯甲烷攪拌過夜。用乙酸乙酯/環(huán)己烷(0-100/100-0)進(jìn)行硅膠層析，得到0.63mg(92％)碳酸(S)-1-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯4-硝基-苯酯，為白色泡沫；MSm/e516.5(M+H+)；[α]589＝-164°(0.94％MeOH溶液)。
d)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯將0.61g(1.18mmol)碳酸(S)-1-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯4-硝基-苯酯和2.5ml 2，2，3，3，3-五氟丙胺在室溫攪拌過夜。用二氯甲烷/乙酸乙酯(100-70/0-30)進(jìn)行硅膠層析，生成0.61g(98％)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯，為白色固體；MSm/e526.0(M+H+)，[α]589＝-94°(1.1％MeOH溶液)。
實施例83(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基]-乙酯 a)7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮使用異丙醇和庚烷的15∶85-混合物作為洗脫劑，在Chiralpak AD上進(jìn)行層析，分離外消旋(RS)-7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，生成(S)-7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，[α]589＝-29°(1％CHCl3溶液)，和(R)-7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，[α]589＝+26°(1％CHCl3溶液)。
b)(S)-2-羥基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-丙酰胺在0℃，用0.08g(0.94mmol)L-乳酸、0.13g(0.85mmol)1-羥基苯并三唑水合物、297μl(1.70mmol)N-乙基二異丙胺和0.17g(0.85mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽處理0.26g(0.85mmol)(S)-7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮在18ml四氫呋喃中的溶液。室溫攪拌過夜后，用1N鹽酸水溶液/乙酸乙酯萃取混合物。用乙酸乙酯/庚烷(0-100/100-0)進(jìn)行硅膠層析純化，生成0.22g(68％)(S)-2-羥基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-丙酰胺，為灰色固體；MSm/e379.4(M+H+)，[α]589＝-23°(1.1％CHCl3溶液)。
c)碳酸4-硝基-苯酯(S)-1-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；鵠-乙酯在室溫下，將85μl(1.06mmol)吡啶和0.13g(0.64mmol)氯甲酸4-硝基苯酯與含0.20g(0.53mmol)(S)-2-羥基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-丙酰胺的5ml二氯甲烷攪拌過夜。用乙酸乙酯/環(huán)己烷(0-100/100-0)進(jìn)行硅膠層析，得到0.07mg(23％)碳酸4-硝基-苯酯(S)-1-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二-氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；鵠-乙酯，為白色固體；MSm/e544.3(M+H+)。
d)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；鵠-乙酯將0.065g(0.12mmol)碳酸4-硝基-苯酯(S)-1-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；鵠-乙酯和0.26ml2，2，3，3，3-五氟丙胺在室溫下攪拌過夜。用二氯甲烷/乙酸乙酯(100-40/0-60)進(jìn)行硅膠層析，生成0.06g(86％)(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基]-乙酯，為白色泡沫，MSm/e554.3(M+H+)，[α]589＝-4.4°(0.75％CHCl3溶液)。
權(quán)利要求
1.以下通式的化合物 其中R1是-(CHR’)q-芳基或-(CHR’)q-雜芳基，其未被取代或被低級烷基、低級烷氧基、CF3或鹵素單-、二-或三-取代，或者是低級烷基、低級鏈烯基、-(CH2)n-Si(CH3)3、-(CH2)n-O-低級烷基、-(CH2)n-S-低級烷基、-(CH2)q-環(huán)烷基、-(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q)，或者是-(CH2)n-CR2-CF3，其中兩個R基團(tuán)與碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)；R’是氫或低級烷基；n是1、2或3；m是0或1；p是0、1、2、3、4、5或6；q是0、1、2或3；R2是氫或低級烷基；R3是氫、低級烷基、-CH2CF2CF3、CH2CF3、(CH2)2CF3、CF3、CHF2、CH2F，或者是任選被鹵素單-、二-或三-取代的芳基，或者是-(CH2)nNR5R6，其中R5和R6彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基；R4是下列基團(tuán)之一 其中R7是氫、低級烷基、-(CH2)n-CF3或-(CH2)n-環(huán)烷基；R8是氫、低級烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-低級烷基、-C(O)O-(CH2)n-環(huán)烷基、-C(O)O-(CH2)n-低級烷基、-C(O)NH-(CH2)n-低級烷基或-C(O)NH-(CH2)n-環(huán)烷基；R9是氫、低級烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基或-(CH2)n-CF3；及其藥學(xué)適合的酸加成鹽、光學(xué)純對映體、外消旋物或非對映體混合物。
2.以下通式的化合物 其中R1是-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-雜芳基，其未被取代或被低級烷基、低級烷氧基、CF3或鹵素單-、二-或三-取代，或者是低級烷基、-(CH2)n-O-低級烷基、-(CH2)n-S-低級烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-CH2F、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-CF2-CF3、-(CH2)n-CF2-CHF2、-(CH2)n-CR2-CF3，其中兩個R基團(tuán)與碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)；R2是氫或低級烷基；R3是氫、低級烷基、-CH2F、CHF2、CF3、任選被鹵素單-、二-或三-取代的芳基，或者是-(CH2)nNR5R6，其中R5和R6彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基；R4是下列基團(tuán)之一 其中R7是低級烷基或-(CH)2-環(huán)烷基；R8、R9彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基或-C(O)-苯基；及其藥學(xué)適合的酸加成鹽、光學(xué)純對映體、外消旋物或非對映體混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R4是a)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式I化合物，其中R1是未被取代或被低級烷基、低級烷氧基、CF3或鹵素單-、二-或三-取代的-CH2-苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式I化合物，其中化合物是(2，3-二氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(2-三氟甲基-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯，(2-甲基-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(2，4-二氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(3，4-二氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(2，3，5-三氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，或(2，3，6-三氟-芐基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的式I化合物，其中R1是-(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的式I化合物，其中化合物是(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯，(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸2-氟-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-丙酯，(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-丙酯，(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸2-氟-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(3，3，3-三氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟-辛基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯，(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，(3，3，3-三氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基)-乙酯，(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯，或(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲酰基]-乙酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的式I化合物，其中R1是-(CH2)n-環(huán)烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的式I化合物，其中化合物是環(huán)丙基甲基-氨基甲酸3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-丁酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求3的式I化合物，其中R1是-(CH2)n-CR2-CF3，其中兩個R基團(tuán)與碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的式I化合物，其中化合物是(1-三氟甲基-環(huán)丙基甲基)-氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求3的式I化合物，其中R1是低級烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的式I化合物，其中化合物是(3，3-二甲基-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R4是b)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的式I化合物，其中化合物是(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-苯甲?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲酰基)-乙酯，(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-5-乙?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲?；?-乙酯，(S)-5-甲基-4-氧代-3-[(S)-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰氧基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯，或(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-氨基甲酸(S)-1-[(S)-5-(環(huán)丙基甲基-氨基甲?；?-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-乙酯。
16.制備如權(quán)利要求1-15所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)使下式化合物 與下式化合物反應(yīng)，R1NCO III生成下式化合物， 其中R1-R4具有權(quán)利要求1中所述的含義，或者b)使下式化合物 與下式化合物NHR1R2II在適當(dāng)?shù)墓鈿獾葍r物和堿的存在下反應(yīng)，生成下式化合物 其中R1-R4具有權(quán)利要求1中所述的含義，并且如果需要，將所得化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗帉W(xué)可接受的酸加成鹽。
17.根據(jù)任意權(quán)利要求1-15的化合物，通過權(quán)利要求15所述的方法或通過等價方法制備。
18.含有一種或多種如任意權(quán)利要求1-15所述的化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑的藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物，用于治療阿爾茨海默病。
20.任意權(quán)利要求1-15的化合物在制備用于治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。
21.在上文中描述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療阿耳茨海默氏病的通式(I)化合物，其中R
文檔編號A61K31/5513GK1894217SQ200480033374
公開日2007年1月10日 申請日期2004年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月6日
發(fā)明者A·弗洛爾, G·蓋雷, R·雅各布-勞特恩, E·A·基塔斯, J-U·彼得斯, W·沃斯特爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司