專(zhuān)利名稱(chēng)：治療抑郁癥和焦慮癥的包括α－2δ配體和SSRI和/或SNRI的聯(lián)用藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療包括哺乳動(dòng)物，尤其是人類(lèi)，患有抑郁癥或者焦慮癥、并發(fā)有焦慮的抑郁癥、并發(fā)有焦慮的注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥、以及其他的疾病、障礙和病癥的受治療者的方法。本方法包括給藥于受治療者治療有效量的(a)α-2δ(A2D)配體和(b)5-色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或者(c)去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)或者(a)、(b)和(c)的聯(lián)用藥物(combination)。本發(fā)明也涉及包括α-2δ配體、SSRI或SNRI，和任選的藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，以及包括α-2δ配體、SSRI和SNRI聯(lián)用藥物和任選的藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
背景技術(shù)：
A2D配體是一種藥物，它的主要作用方式是在電壓起閉的鈣通道上的A2D結(jié)合部位結(jié)合。正如本領(lǐng)域所知的，存在于不同組織中的鈣通道在調(diào)整細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度方面有重要作用，并且涉及到動(dòng)物體內(nèi)的幾種生命過(guò)程，比如神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、肌肉收縮、起搏點(diǎn)活動(dòng)以及激素和其他物質(zhì)的分泌。通過(guò)鈣通道介導(dǎo)的鈣內(nèi)流到細(xì)胞的變化涉及到人類(lèi)不同的疾病，比如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管系統(tǒng)疾病。例如，鈣流入神經(jīng)元細(xì)胞的變化可能涉及到疾病如癲癇、中風(fēng)、腦損傷、阿耳茨海默氏病、多發(fā)性梗塞性癡呆、其他類(lèi)型的癡呆，科爾薩科夫氏病、由于腦和脊索的病毒感染(例如，人類(lèi)免疫缺陷病毒等)引起的神經(jīng)病變、肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化、驚厥、癲癇發(fā)作、亨延頓氏舞蹈病、健忘癥或者氧氣供應(yīng)減少、毒藥或其他有毒物質(zhì)引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷(參見(jiàn)例如，Goldin等，美國(guó)專(zhuān)利5,312,928)。另外，鈣內(nèi)流入心血管細(xì)胞的變化會(huì)涉及到疾病比如心律失常、心絞痛、對(duì)心血管系統(tǒng)缺氧的破壞、對(duì)心血管系統(tǒng)局部缺血的破壞、心肌梗塞、和充血性心力衰竭(Goldin等，supra)。其他的與提高細(xì)胞間游離鈣水平相關(guān)的病理學(xué)癥狀包括肌營(yíng)養(yǎng)不良和高血壓(Steinhardt等，美國(guó)專(zhuān)利5,559,004)。
A2D配體已經(jīng)被用來(lái)對(duì)許多的適應(yīng)癥進(jìn)行描述。最熟知的A2D配體加巴噴丁(NEURONTIN)，1-(氨基甲基)-環(huán)己基乙酸，在包括US4024175專(zhuān)利家族的專(zhuān)利文獻(xiàn)中首次被描述。這個(gè)化合物被批準(zhǔn)用以治療癲癇和神經(jīng)性疼痛。
另一個(gè)A2D配體，普加巴林，(S)-(+)-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸，在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)EP641330中被描述為在癲癇的治療中有用的抗驚厥治療劑，在EP0934061中被描述為治療疼痛。
加巴噴丁和普加巴林是指出的在A2D部位結(jié)合的藥物的具體例子。他們?cè)贏2D部位的相互作用是與神經(jīng)遞質(zhì)從受刺激的神經(jīng)組織中釋放的減少相關(guān)聯(lián)的。這兩種藥物都是耐受性很好的抗驚厥藥物，也已經(jīng)公開(kāi)作為抗焦慮劑是有用的(參見(jiàn)例如，D.J.Wustrow，″Case History of Gabapentin andPregabalin″，in program material″Thel5th Residential School on MedicinalChemistry″held at Drew University，Madison，NJ，June 11-15，2001)。
許多類(lèi)型的抑郁癥、心理、行為以及神經(jīng)的病癥起源于用一些單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞信號(hào)的腦回路中的紊亂。例如，單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺(5-HT)，去甲腎上腺素(去甲腎上腺素)，和多巴胺。
這些神經(jīng)遞質(zhì)從神經(jīng)元的末梢跨過(guò)小間隙(即，突觸間隙)并結(jié)合到另一個(gè)神經(jīng)元表面的受體分子上。這種結(jié)合引起細(xì)胞內(nèi)的變化，這種變化觸發(fā)或者激活突出后神經(jīng)元中的反應(yīng)或者變化。失活作用主要被神經(jīng)遞質(zhì)輸送(即，重?cái)z取)回突出前神經(jīng)元引起。
選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI′s)通過(guò)抑制5-羥色胺被傳入神經(jīng)元重?cái)z取起作用。在本領(lǐng)域內(nèi)熟知的SSRI，包括但不限定于舍曲林(Zoloft)、舍曲林代謝產(chǎn)物去甲基舍曲林、氟西汀(Prozac)、諾氟西汀(氟西汀去甲基代謝產(chǎn)物)、氟伏沙明(Luvox)、帕羅西汀(Seroxat、Paxil)和它的可選的制劑，Paxil-CR、西酞普蘭(Celexa)、西酞普蘭代謝產(chǎn)物去甲西酞普蘭、依他普侖(Lexapro)、d，l-氟苯丙胺(Pondimin)、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀、西立氯胺、達(dá)泊西汀、奈法唑酮(Serxone)、以及曲唑酮(Desyrel)。
選擇性的去甲腎上腺素或者去甲腎上腺素吸收抑制劑(SNRI’s)通過(guò)增加去甲腎上腺素水平減輕抑郁癥。在本領(lǐng)域內(nèi)熟知的SNRI’s包括但不限定于瑞波西汀(Edronax)、和所有瑞波西汀的對(duì)映異構(gòu)體，比如，(R/R，S/S，R/S，S/R)、地昔帕明(Norpramin)、馬普替林(Ludiomil)、洛非帕明(Gamanil)、米氮平(Remeron)、羥丙替林、非唑拉明、阿托西汀和安非他酮(Wellbutrin)、安非他酮代謝產(chǎn)物羥基安非他酮、諾米芬辛(Merital)、維路沙嗪(Vivalan)、或米安色林(Bolvidon)。
即能抑制5-羥色胺又能抑制去甲腎上腺素的藥物包括文拉法辛(Errexor)、文拉法辛代謝產(chǎn)物O-去甲基文拉法辛、氯丙米嗪(Anafranil)、氯丙米嗪代謝產(chǎn)物去甲基氯丙米嗪、度洛西汀(Cymbalta)、米那普侖和丙米嗪(Tofranil或Janimine)。
Howard在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP 1 254 668 A2中揭示了治療抑郁癥和焦慮癥的另外一種方法，與GABA-A α2/3激動(dòng)劑結(jié)合使用新的二芳基醚衍生物顯示出了5-羥色胺重?cái)z取抑制劑活性。
美國(guó)專(zhuān)利4,536,518號(hào)揭示4-苯基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的一些順式異構(gòu)體衍生物，包括舍曲林，用作為抗抑郁劑，并且通過(guò)阻止5-羥色胺的重?cái)z取起作用。美國(guó)專(zhuān)利6,197,819號(hào)涉及新的γ氨基丁酸類(lèi)似物，包括普加巴林，其對(duì)治療多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病比如癲癇、亨廷頓舞蹈癥、腦缺血、和帕金森病、以及抑郁癥、焦慮和精神病是有用的。
美國(guó)專(zhuān)利4,024,175號(hào)涉及一些環(huán)狀的γ-氨基酸衍生物，包括加巴噴丁，其對(duì)治療多種大腦的疾病比如癲癇，眩暈，運(yùn)動(dòng)功能減退和顱損傷是有用的。美國(guó)專(zhuān)利4,229,449號(hào)揭示出(RS)-2-[(RS-α(2-乙氧基苯氧基)苯甲基-嗎啉和它的藥學(xué)上可接受的鹽(瑞波西汀)；制備方法在美國(guó)專(zhuān)利5,068,433號(hào)和美國(guó)專(zhuān)利5,391,735號(hào)中說(shuō)明。
本申請(qǐng)中引用到的所有專(zhuān)利和出版物的內(nèi)容，都以全文引入作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療包括哺乳動(dòng)物，尤其是人類(lèi)，患有抑郁或者并發(fā)一種或更多疾病、障礙或病癥的焦慮，或者患有創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙(stress disorder)的受治療者的方法，包含給藥予受治療者治療有效量的(a)A2D配體和(b)5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或者(c)去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)或者(a)、(b)和(c)的聯(lián)用藥物(combination)。所述方法中，(a)和，(b)或(c)，或者(a)和(b)和(c)可以用或者相繼或者同時(shí)的方式給藥。所述方法中，(b)和(c)可以是相同的活性藥物。所述的與抑郁并發(fā)的疾病、障礙或病癥，包括但不限定于焦慮癥和睡眠障礙，包括失眠、孤獨(dú)或者結(jié)合的癥狀。
本發(fā)明也涉及用治療有效量的(a)A2D配體和(b)選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或(c)選擇性的去甲腎上腺素(去甲腎上腺素)重?cái)z取抑制劑(SNRI)，或其聯(lián)用藥物治療患有抑郁癥的包括哺乳動(dòng)物，尤其是人類(lèi)的受治療者的方法。在所述的方法中，(a)，和(b)或(c)可以以或者相繼或者同時(shí)的方式給藥。在所述的方法中，(b)和(c)可以是相同的活性藥物。
另一方面，本發(fā)明涉及用治療有效量的(a)A2D配體和(b)選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或(c)選擇性的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)，或其聯(lián)用藥物，治療包括哺乳動(dòng)物尤其是人類(lèi)受治療者的方法，其中(a)，和(b)或(c)可以以或者相繼或者同時(shí)的方式給藥，或者其中的(b)和(c)可以是相同的活性藥物，所述受治療者患有選自于以下的一種或多種疾病、障礙或病癥廣泛性焦慮癥、嚴(yán)重的抑郁癥、精神抑郁癥、月經(jīng)前焦慮癥、并發(fā)有焦慮的抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙癥、恐怖癥、特異恐怖、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(OCD)、邊緣型人格障礙、睡眠障礙包括失眠癥、精神病、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙、亨廷頓或者帕金森疾病的癥狀、痙攣狀態(tài)、癲癇導(dǎo)致的癲癇發(fā)作抑郁癥、腦缺血、厭食癥、眩暈發(fā)作、運(yùn)動(dòng)功能減退、顱損傷、老年病人惡化的大腦功能、化學(xué)藥品依賴(lài)性、早泄、并發(fā)情緒和食欲紊亂的月經(jīng)前期綜合征(PMS)、熱潮紅、癌癥、后心肌梗塞、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)、免疫系統(tǒng)紊亂、可能的狹窄(potential stenosis)、攝食行為的改正(modification)、嗜糖病(carbohydrate cravings)、晚期黃體期煩躁不安癥、有或無(wú)comorbid焦慮的注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)、以及煙草脫癮并發(fā)的癥狀。
另一方面，本發(fā)明涉及用治療有效量的(a)A2D配體和(b)選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或(c)選擇性的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)，或其聯(lián)用藥物，治療包括哺乳動(dòng)物尤其是人類(lèi)受治療者的方法，其中(a)，和(b)或(c)可以以或者相繼或者同時(shí)的方式給藥，或者其中的(b)和(c)可以是相同的活性藥物，所述受治療者患有選自于以下的一種或多種疾病、障礙或病癥生理節(jié)律紊亂、精神藥物濫用和依賴(lài)、精神分裂癥、性欲倒錯(cuò)、性功能障礙、以及應(yīng)激相關(guān)的疾病和由于激怒顯示的人格障礙、排斥敏感性(rejection sensitivity)、精神(mental)或者體能低下、生理節(jié)律紊亂、人格障礙包括邊緣型和反社會(huì)型人格障礙、疑病癥(hyopochondriasis)、晚期黃體期煩躁不安癥、應(yīng)用精神活性物質(zhì)所致精神障礙、性功能障礙、和精神分裂癥、和包括應(yīng)激、擔(dān)憂(yōu)、以及精神(mental)或者體能缺乏相關(guān)的癥狀。
另一方面，本發(fā)明涉及用治療有效量的(a)A2D配體和(b)選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或(c)選擇性的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)，或其聯(lián)用藥物，治療包括哺乳動(dòng)物尤其是人類(lèi)受治療者的方法，其中(a)，和(b)或(c)可以以或者相繼或者同時(shí)的方式給藥，或者其中的(b)和(c)可以是相同的活性藥物，所述受治療者患有選自于以下的一種或多種疾病、障礙或病癥軀體形障礙、軀體化障礙、轉(zhuǎn)換障礙、身體變形性精神障礙；青光眼、或者高眼壓、老年性癡呆和其他形式的記憶缺陷、神經(jīng)變性疾病、肌萎縮性側(cè)索硬化、小腦機(jī)能障礙、由主動(dòng)脈交叉鉗夾引起的脊髓損傷的病理生理學(xué)的谷氨酸神經(jīng)毒性、與外傷相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，尤其是脊柱、頭顱或者顱脊的損傷、線(xiàn)粒體的疾病，包括基-塞綜合征、MERRF綜合癥、MELAS綜合癥和利伯氏病，和腦血管疾病。
另一方面，本發(fā)明涉及用治療有效量的(a)A2D配體和(b)選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或(c)選擇性的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)，或其聯(lián)用藥物，治療包括哺乳動(dòng)物尤其是人類(lèi)受治療者的方法，其中(a)，和(b)或(c)可以以或者相繼或者同時(shí)的方式給藥，或者其中的(b)和(c)可以是相同的活性藥物，所述受治療者患有選自于以下的一種或多種疾病、障礙或病癥包括涉及癡呆的神經(jīng)-AIDs、認(rèn)知障礙、肌病、眼睛的疾病以及所有與HIV-1病毒相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)綜合癥、用ACE抑制劑維持的病人中觀(guān)察到的咳嗽、良性體位性眩暈、炎性疾病、與使用使用可卡因或者其他精神性運(yùn)動(dòng)興奮劑的后遺癥相關(guān)的生理癥狀、不論是急性還是慢性的、單純的還是復(fù)發(fā)的所有不同形式的躁狂，以及雙極性精神障礙。
另一方面，本發(fā)明涉及用治療有效量的(a)A2D配體和(b)選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或(c)選擇性的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)，或其聯(lián)用藥物，治療包括哺乳動(dòng)物尤其是人類(lèi)受治療者的方法，其中(a)，和(b)或(c)可以以或者相繼或者同時(shí)的方式給藥，或者其中的(b)和(c)可以是相同的活性藥物，所述受治療者患有選自于以下的一種或多種疾病、障礙或病癥苯基環(huán)己哌啶(PCP)癮、酒精癮、可卡因癮、尼古丁癮、藥物誘導(dǎo)的、電休克誘導(dǎo)的、光誘導(dǎo)的、苦扁桃誘導(dǎo)的以及音源性的癲癇發(fā)作、圍產(chǎn)期的窒息、阿耳茨海黑默病、防止循環(huán)性情感發(fā)作包括循環(huán)性情感的感情疾病、顯示應(yīng)激性躁狂、注意力分散，和缺乏判斷、雙極性精神抑郁、以及防止雙極性精神障礙發(fā)作的人易患的雙極性精神障礙。
另一方面，本發(fā)明涉及用治療有效量的(a)A2D配體和(b)選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或(c)選擇性的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)，或其聯(lián)用藥物，治療包括哺乳動(dòng)物尤其是人類(lèi)受治療者的方法，其中(a)，和(b)或(c)可以以或者相繼或者同時(shí)的方式給藥，或者其中的(b)和(c)可以是相同的活性藥物，所述受治療者患有選自于以下的一種或多種疾病、障礙或病癥包括震顫、焦慮的乙醇戒斷綜合癥效應(yīng)、具有或沒(méi)有comorbid焦慮的注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)、驚厥、中風(fēng)、局部缺血(為了阻止神經(jīng)元損傷)、肥胖癥的急性和慢性的治療、局部開(kāi)始的癲癇發(fā)作、和初級(jí)的全身的強(qiáng)直陣攣性的癲癇發(fā)作。
另一方面，本發(fā)明涉及用治療有效量的(a)A2D配體和(b)選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或(c)選擇性的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)，或其聯(lián)用藥物，治療包括哺乳動(dòng)物尤其是人類(lèi)受治療者的方法，其中(a)，和(b)或(c)可以以或者相繼或者同時(shí)的方式給藥，或者其中的(b)和(c)可以是相同的活性藥物，所述受治療者患有選自于以下的一種或多種疾病、障礙或病癥焦慮癥比如有或沒(méi)有廣場(chǎng)恐怖的恐怖癥、沒(méi)有恐怖癥病史的廣場(chǎng)恐怖癥、動(dòng)物和其他的恐怖癥、包括全面和非全面亞型的社會(huì)恐怖癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、急性的應(yīng)激癥、普遍的或者物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮癥、神經(jīng)機(jī)能病、驚厥和抑郁或者雙極性精神障礙、例如單次發(fā)作或者重復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重的抑郁性障礙、精神憂(yōu)郁癥、雙極I和雙極II躁狂癥以及循環(huán)情感性障礙。
另一方面，本發(fā)明涉及用治療有效量的(a)A2D配體和(b)選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或(c)選擇性的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)，或其聯(lián)用藥物，治療包括哺乳動(dòng)物尤其是人類(lèi)受治療者的方法，其中(a)和(b)或(c)可以以或者相繼或者同時(shí)的方式給藥，或者其中的(b)和(c)可以是相同的活性藥物，所述受治療者患有選自于以下的一種或多種疾病、障礙或病癥心臟疾病比如心肌梗塞、心絞痛、中風(fēng)、肺栓塞、短暫性缺血發(fā)作、深部靜脈血栓形成、冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)后的血栓形成的再次閉合(心臟手術(shù)或者血管手術(shù))、周?chē)苎ㄐ纬?、X綜合癥、心衰竭以及其中至少一個(gè)冠狀動(dòng)脈狹窄的疾病。
另一方面，本發(fā)明涉及用治療有效量的(a)A2D配體和(b)選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或(c)選擇性的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)，或其聯(lián)用藥物，治療包括哺乳動(dòng)物尤其是人類(lèi)受治療者的方法，其中(a)，和(b)或(c)可以以或者相繼或者同時(shí)的方式給藥，或者其中的(b)和(c)可以是相同的活性藥物，所述受治療者患有選自于以下的一種或多種疾病、障礙或病癥睡眠性呼吸暫停、抑郁癥、季節(jié)性的情感障礙和精神抑郁癥、回避型人格障礙、社會(huì)恐怖；記憶障礙包括癡呆、遺忘癥和年齡相關(guān)的記憶缺陷；進(jìn)食行為障礙，包括神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貧食癥，肥胖癥、精神安定劑誘發(fā)的帕金森綜合癥和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、內(nèi)分泌障礙比如高泌乳素血癥、血管痙攣(尤其是在腦血管系統(tǒng)中)、和哮喘。
另一方面，本發(fā)明涉及用治療有效量的(a)A2D配體和(b)選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或(c)選擇性的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)，或其聯(lián)用藥物，治療包括哺乳動(dòng)物尤其是人類(lèi)受治療者的方法，其中(a)，和(b)或(c)可以以或者相繼或者同時(shí)的方式給藥，或者其中的(b)和(c)可以是相同的活性藥物，所述受治療者患有選自于以下的一種或多種疾病、障礙或病癥動(dòng)脈粥樣硬化、口吃、慢性疲勞、酗酒、食欲障礙、體重減輕、廣場(chǎng)恐怖、遺忘癥、吸煙停止、尼古丁戒斷綜合癥、情緒低落和/或月經(jīng)前綜合癥相關(guān)的嗜糖病、心境紊亂、食欲紊亂或尼古丁戒斷相關(guān)的促成復(fù)發(fā)的紊亂、月經(jīng)前的焦慮癥、拔毛癖、抗抑郁藥停藥后的癥狀、攻擊性/間斷爆發(fā)癥、強(qiáng)制性賭博、強(qiáng)制性花費(fèi)、性強(qiáng)迫、精神活性物質(zhì)使用障礙、精神癥狀如憂(yōu)慮、生氣、排斥敏感性、和精神或者體能缺乏、精神藥物濫用癥，強(qiáng)迫性精神障礙、促同化激素的濫用以及孤獨(dú)或者復(fù)合形的或者與抑郁并發(fā)的老年癡呆。在另一方面，本發(fā)明涉及用治療有效量的(a)A2D配體和(b)選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或(c)選擇性的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)，或其聯(lián)用藥物，治療包括哺乳動(dòng)物尤其是人類(lèi)受治療者的方法，其中(a)，和(b)或(c)可以以或者相繼或者同時(shí)的方式給藥，或者其中的(b)和(c)可以是相同的活性藥物，所述受治療者患有抑郁癥和/或焦慮癥。
在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，包含治療有效量的(a)A2D配體或其前藥、或者所述A2D配體或所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽，和(b)選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或其前藥，或者所述SSRI或所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽；或(c)選擇性的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)或其前藥，或者所述SNRI或所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽；或者(a)、(b)和(c)的聯(lián)用藥物，以及任選地，藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或者稀釋劑。在該藥物組合物中(b)和(c)可以是相同的活性藥物。該藥物組合物可以以協(xié)同的方式起作用。
本發(fā)明的方法和藥物組合物優(yōu)選的A2D配體是加巴噴丁和普加巴林或者其任何前藥或者所述A2D配體或者所述前藥的任何藥學(xué)上可接受的鹽。其他本領(lǐng)域內(nèi)所知的A2D配體也可以在本發(fā)明的方法和藥物組合物中使用。用于本發(fā)明的方法和藥物組合物的SSRI，包括舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、依他普侖、d，l-氟苯丙胺、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、或者其任何前藥或所述SSRI或所述前藥的任何藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選地，SSRI是舍曲林。
用于本發(fā)明方法和藥物組合物的SNRI包括瑞波西汀、地昔帕明、馬普替林、洛非帕明、米氮平、羥丙替林、非唑拉明、阿托西汀和安非他酮，或者其任何前藥或所述SNRI或所述前藥的任何藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選地，SNRI是瑞波西汀。
本發(fā)明方法優(yōu)選的實(shí)施方案使用的A2D配體是式I的環(huán)狀氨基酸化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R1是氫或低級(jí)烷基，并且n是從4到6的整數(shù)。特別優(yōu)選的實(shí)施方案使用式I的化合物，其中R1為氫并且n是5，這種化合物是1-(氨基甲基)-環(huán)己烷基乙酸(cyclohexanacetic acid)，通常稱(chēng)為加巴噴丁。其他優(yōu)選的A2D配體，或者其藥學(xué)上可接受的鹽是式I的化合物，其中環(huán)是被取代的，比如被烷基如甲基或乙基取代。典型的這類(lèi)化合物包括1-(氨基甲基-3甲基環(huán)己基)-乙酸、(1-氨基甲基-3-甲基環(huán)戊基)乙酸，和(1-氨基甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)乙酸。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法使用式II的A2D配體或者其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中R1是1到6個(gè)碳原子的沒(méi)有被取代的直鏈或支鏈的烷基，沒(méi)有被取代的苯基，或者沒(méi)有被取代的3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2是氫或者甲基；R3是氫、甲基或者羧基。
式II化合物的非對(duì)映體和對(duì)映體可以在本發(fā)明的方法中使用。
本發(fā)明方法特別優(yōu)選的實(shí)施方案使用式II的化合物，其中R2和R3都是氫，并且R1是-(CH2)0-2-i C4H9，是(R)、(S)、或者(R，S)異構(gòu)體。
本發(fā)明方法的一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案使用式II的化合物，命名為3-氨基甲基-5-甲基-己酸，或者尤其(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸，現(xiàn)在通常稱(chēng)為普加巴林。普加巴林也被稱(chēng)作″CI-1008″和″S-(+)-3-IBG.″本發(fā)明方法的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式II的化合物，命名為3-(1-氨基乙基)-5-甲基庚酸或者3-(1-氨基乙基)-5-甲基己酸。
本發(fā)明方法另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案使用的A2D配體是式III、IIIC、IIIF、IIIG或者IIIH化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中n是從0到2的整數(shù)；m是從0到3的整數(shù)；R是磺酰胺(sulfonamide)、酰胺、膦酸、雜環(huán)、磺酸、或者異羥肟酸；條件是當(dāng)m是2并且n是1時(shí)R不能是磺酸。
R1到R14各自獨(dú)立地選自于氫或者直鏈或者支鏈的1到6個(gè)碳原子的烷基，非取代的或者取代的芐基或者苯基，其取代基選自于鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羰基、烷氧羰基、三氟甲基、和硝基；A′選自于以下的橋環(huán) 其中 是連接點(diǎn)；Z1到Z4各自獨(dú)立地選自于氫、甲基；o是從1到4的整數(shù)；p是從0到2的整數(shù)。
本發(fā)明方法的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG或者IIIH的化合物選自于
(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-膦酸；(1R-反)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基甲基)-膦酸；(反)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1R-反)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1S-順)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1S-反)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1R-順)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1α，3β，4β)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(R)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(S)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基甲基)-膦酸；2-(1-氨基甲基-環(huán)己基)-N-羥基-乙酰胺；(1S-反)2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基)-N-羥基-乙酰胺；(反)2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1S-順)2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1R-反)2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1R-順)2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1S-反)2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1α，3α，4α)2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1α，3β，4β)2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(S)2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(R)2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基)-N-羥基-乙酰胺；N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲磺酰胺；(1S-順)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲磺酰胺；(反)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1S-順)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1R-反)-N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1R-順)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1S-順)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
(1α，3α，4α)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1α，3β，4β)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(S)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(R)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基)-乙基]-甲磺酰胺；(1S-順)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；(反)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；(1S-順)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；(1R-反)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；(1R-順)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；(1S-反)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；(1α，3β，4β)3-1(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；(S)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；(R)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮；(1S-順)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮；(反)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮；(1S-順)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮；(1R-反)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮；(1R-順)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮；(1S-反)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮；(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮；(1α，3β，4β)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮；(S)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮；(R)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮；
3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮；C-[1-(IH-四唑-5-基甲基)-環(huán)己基]-甲胺；(1S-順)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)己基]-甲胺；(反)C-[3，4-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1S-順)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1R-反)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1R-順)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1S-反)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1α，3α，4α)C-[3，4-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1α，3β，4β)C-[3，4-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(S)C-[3，3-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(R)C-[3，3-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；C-[3，3-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)丁基]-甲胺；N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1S-順)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(反)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1R-順)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1S-反)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1S-順)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1R-反)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1α，3α，4α)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1α，3β，4β)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(S)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(R)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1S-順)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(反)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(1R-順)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1S-反)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1S-順)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1R-反)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1α，3β，4β)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(S)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(R)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；C-[1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噻二唑-4-基甲基)-環(huán)己基]-甲胺；(1S-順)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噻二唑-4-基甲基)-環(huán)己基]-甲胺；(反)C-[3，4-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1S-順)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1R-反)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1R-順)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1S-反)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1α，3α，4α)C-[3，4-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1α，3β，4β)C-[3，4-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(S)C-[3，3-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(R)C-[3，3-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；C-[3，3-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-1，2，3，5]噻二唑-4-基甲基)-環(huán)丁基]-甲胺；(1-氨基甲基-環(huán)己基)-甲磺酰胺；(1R-反)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基)-甲磺酰胺；(反)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1S-反)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1R-順)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1R-反)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1S-順)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1α，3β，4β)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(R)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(S)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基)-甲磺酰胺；(1-氨基甲基-環(huán)己基)-甲磺酸；(1R-反)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基)-甲磺酸；(反)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(1S-反)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(1S-順)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(1R-反)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(1R-順)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(1α，3β，4β)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(R)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(S)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基)-甲磺酸；(1-氨基甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；2-(1-氨基甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；3-(1-氨基甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
3-(1-氨基甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮；C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；3-(1-氨基甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；C-[1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1-氨基甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1-氨基甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬(non)-9-基甲基)-膦酸；2-(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-N-羥基-乙酰胺；N-[2-(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-乙基]-甲磺酰胺；3-(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；3-(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮；C-[9-(1H-四唑-5-基甲基)-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-甲胺；N-[2-(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；3-(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；C-[9-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噻二唑-4-基甲基)-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-甲胺；(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-甲磺酰胺；(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-甲磺酸；(2-氨基甲基-金鋼烷(adamantan)-2-基甲基)-膦酸；2-(2-氨基甲基-金鋼烷-2-基)-N-羥基-乙酰胺；N-[2-(2-氨基甲基-金鋼烷-2-基)-乙基]-甲磺酰胺；3-(2-氨基甲基-金鋼烷-2-基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；3-(2-氨基甲基-金鋼烷-2-基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮；C-[2-(1H-四唑-5-基甲基)-金鋼烷-2-基]-甲胺；N-[2-(2-氨基甲基-金鋼烷-2-基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；3-(2-氨基甲基-金鋼烷-2-基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；C-[2-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噻二唑-4-基甲基)-金鋼烷-2-基]-甲胺；(2-氨基甲基-金鋼烷-2-基)-甲磺酰胺；(2-氨基甲基-金鋼烷-2-基)-甲磺酸；
(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-膦酸；2-(1-氨基甲基-環(huán)庚基)-N-羥基-乙酰胺；N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)庚基)-乙基]-甲磺酰胺；3-(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮；N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)庚基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；C-[1-(2-氧代-2，3-二氫-214-[1，2，3，5]噻二唑-4-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺；(1-氨基甲基-環(huán)庚基)-甲磺酰胺；和(1-氨基甲基-環(huán)庚基)-甲磺酸。
本發(fā)明方法另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG、IIIH的化合物，其中優(yōu)選的化合物是其中的R選自于-NHSO2R15或者-SO2NHR15的磺酰胺的化合物，其中R15是直鏈或者支鏈的烷基和者三氟甲基。
本發(fā)明方法另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG或者IIIH的化合物，其中特別優(yōu)選的是N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲磺酰胺。
本發(fā)明方法另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG或者IIIH的化合物，其中另外優(yōu)選的化合物是R為膦酸，-PO3H2的化合物。
本發(fā)明方法另-項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG或者IIIH的化合物，其中特別優(yōu)選的是(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-膦酸和(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸。
本發(fā)明方法另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG或者IIIH的化合物，其中另外優(yōu)選的化合物是R為選自于以下的雜環(huán)的化合物 本發(fā)明方法另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG或者IIIH的化合物，其中特別優(yōu)選的是C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)環(huán)己基]-甲胺和4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊胺。
本發(fā)明方法一項(xiàng)特別優(yōu)選的實(shí)施方案使用式III的化合物，其中m是從0到2的整數(shù)；p是整數(shù)2；
并且R是 還更優(yōu)選的是本發(fā)明方法的實(shí)施方案使用命名為3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，或者其藥學(xué)上可接受鹽的式III、IIIC、IIIF、IIIG或者IIIH的化合物。
還更優(yōu)選的是本發(fā)明方法的實(shí)施方案使用命名為3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮鹽酸鹽的式III、IIIC、IIIF、IIIG或者IIIH的化合物。
同樣優(yōu)選的是本發(fā)明方法的實(shí)施方案使用命名為3-(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，或者其藥學(xué)上可接受鹽的式III、IIIC、IIIF、IIIG或者IIIH的化合物。
同樣更優(yōu)選的是本發(fā)明方法的實(shí)施方案使用命名為3-(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮鹽酸鹽的式III、IIIC、IIIF、IIIG或者IIIH的化合物。
同樣優(yōu)選的是本發(fā)明方法的實(shí)施方案使用命名為C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺，或者其藥學(xué)上可接受鹽的式III、IIIC、IIIF、IIIG或者IIIH的化合物。
同樣更優(yōu)選的是本發(fā)明方法的實(shí)施方案使用命名為C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺的式III、IIIC、IIIF、IIIG或者IIIH的化合物。
本發(fā)明方法另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式IV化合物的A2D配體或者其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫、1到6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烷基或者苯基；R2是1到8個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烷基、2到8個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的鏈烯基、3到7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、1到6個(gè)碳原子的烷氧基、-烷基環(huán)烷基、-烷基烷氧基、-烷基OH、-烷基苯基、-烷基苯氧基、苯基或取代的苯基；并且當(dāng)R2是甲基時(shí)，R1是1到6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烷基或苯基。
優(yōu)選的是本發(fā)明方法的實(shí)施方案使用式IV的化合物，其中R1是氫，并且R2是烷基。
本發(fā)明方法的另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式IV的化合物，其中R1是甲基，并且R2是烷基。
本發(fā)明方法還有的另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式IV的化合物，其中R1是甲基，R2是甲基或者乙基。
特別優(yōu)選的是本發(fā)明方法的實(shí)施方案使用選自于以下的式IV的化合物3-氨基甲基-5-甲基庚酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；3-氨基甲基-5-甲基-十一酸；3-氨基甲基-5-甲基-十二酸；3-氨基甲基-5-甲基-十三酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)戊基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)己基-己酸；3-氨基甲基-5-三氟甲基-己酸；3-氨基甲基-5-苯基-己酸；3-氨基甲基-5-(2-氯苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(3-氯苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(4-氯苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(2-甲氧基苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(3-甲氧基苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-己酸；和3-氨基甲基-5-(苯基甲基)-己酸。
本發(fā)明方法的另一項(xiàng)特別優(yōu)選的實(shí)施方案使用選自于以下的式IV的化合物(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP；(3S，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；(3R，4R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP；3-氨基甲基-4-異丙基-己酸；3-氨基甲基-4-異丙基-庚酸；3-氨基甲基-4-異丙基-辛酸；3-氨基甲基-4-異丙基-壬酸；3-氨基甲基-4-異丙基-癸酸；和3-氨基甲基-4-苯基-5-甲基-己酸。
本發(fā)明方法的另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用選自于以下式IV的化合物(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-乙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-丙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-異丙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-叔-丁氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-氟甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氟-乙氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-苯氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-氯-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-氯-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氯-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-氟-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-氟-苯氧基)-己酸(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氟-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-甲氧基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-羥基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-乙氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-丙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-異丙氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-叔-丁氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟甲氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(4-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(3-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(2-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(4-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(3-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(2-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-芐氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-羥基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-乙氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-丙氧基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-異丙氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-叔-丁氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟甲氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3，3，3-三氟-丙氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-芐氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯氧基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，SS)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；(E)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(Z)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(Z)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(E)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(E)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(Z)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(Z)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；(E)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)戊基-己酸；和(3S，5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)己基-己酸。
本發(fā)明方法還有的另一個(gè)實(shí)施方案使用選自于以下的式IV的化合物(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十二酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，8-二甲基-壬酸；(3S，SR)-3-氨基甲基-6-環(huán)丙基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)丁基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)戊基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)己基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)丙基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)丁基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)戊基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)己基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)丙基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)丁基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)戊基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)己基-5-甲基-辛酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-9-氟-5-甲基-壬酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-8-苯基-辛酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；和(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸。
另一個(gè)實(shí)施方案使用的A2D配體是式V、VI、VII、或者VIII的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中n是從1到4的整數(shù)，其中有立構(gòu)中心，每一個(gè)立構(gòu)中心可以獨(dú)立地是R或者S。
本發(fā)明方法的一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式V、VI、VII、或者VIII的化合物，其中n是從2到4的整數(shù)。
本發(fā)明方法的另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式V的化合物。
本發(fā)明方法還更優(yōu)選的實(shí)施方案使用選自于以下的式V、VI、VII、或者VIII的化合物(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氫-茚(inden)-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯(pentalen)-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸；(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；和(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸；本發(fā)明方法還有的另一項(xiàng)更優(yōu)選的實(shí)施方案使用選自于以下的式V、VI、VII、或者VIII的化合物(1α，5β)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氫-甘菊環(huán)(azulen)-2-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基))-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基))-乙酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氫-甘菊環(huán)-2-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7α，9α)(2-氨基甲基-十氫-甘菊環(huán)-2-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]己-3-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7α，9β)(2-氨基甲基-十氫-甘菊環(huán)-2-基)-乙酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯(benzocylcophepten)-2-基)-乙酸，((2S，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，和((2R，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸。
本發(fā)明方法更優(yōu)選的實(shí)施方案使用式V、VI、VII、或者VIII的A2D配體，它是(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明方法還更優(yōu)選的實(shí)施方案使用式V、VI、VII、或者VIII的A2D配體，它是(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸鹽酸鹽。
本發(fā)明方法另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案是那些其中的A2D配體是使用選自于以下的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；(S，S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸；(R，S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；
(S，R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，其中環(huán)丁基環(huán)對(duì)甲胺基團(tuán)是反式的；和C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺。
這些化合物可以照以下或者以下專(zhuān)利公開(kāi)所述制備PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO99/21824，1999年5月6日公開(kāi)、PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO00/76958，2000年12月21日公開(kāi)、或者PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO01/28978，2001年4月26日公開(kāi)。這些申請(qǐng)以其全文引入文中作為參考。
本發(fā)明方法一項(xiàng)更優(yōu)選的實(shí)施方案使用化合物3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮的鹽酸鹽。
本發(fā)明方法另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式I的環(huán)狀氨基酸。這些在美國(guó)專(zhuān)利4,024,175號(hào)和美國(guó)專(zhuān)利4,087,544號(hào)中說(shuō)明，兩者均以它們的全文引入作為參考。
本發(fā)明方法另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式II的A2D配體，并且這些化合物在美國(guó)專(zhuān)利5,563,175號(hào)中說(shuō)明，該專(zhuān)利以全文引入作為參考。
本發(fā)明方法另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式III，IIIC，IIIF，IIIG，或者IIIH的A2D配體。這些化合在PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 99/31075號(hào)中說(shuō)明，該專(zhuān)利以全文引入作為參考。
本發(fā)明方法另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式IV的A2D配體。這些配體在PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 00/76958號(hào)中說(shuō)明，該專(zhuān)利以全文引入作為參考。
本發(fā)明方法使用的其他優(yōu)選的A2D配體是式(IXA)和(IXB)的化合物，它們?cè)赑CT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 99/31074號(hào)中說(shuō)明，該專(zhuān)利以全文引入作為參考。
作為全文被引入作為參考的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 01/28978號(hào)，說(shuō)明本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中可以使用的其他優(yōu)選的A2D配體。這些化合物可以是式V，VI，VII，和VIII的化合物。
本發(fā)明方法另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式(IXA)或者(IXB)化合物的A2D配體，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中n是0到2的整數(shù)；R是磺酰胺、酰胺、膦酸、雜環(huán)、磺酸或者異羥肟酸；A是氫或者甲基；并且B是 1到11個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烷基，或者-(CH2)1-4-Y-(CH2)0-4-苯基，其中Y是-O-、-S-、-NR′3，其中的R′3是從1到6個(gè)碳原子的烷基、3到8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、芐基或者苯基，其中芐基或者苯基可以是非取代的或者被1到3個(gè)各自獨(dú)立地選自于以下的取代基取代的烷基、烷氧基、鹵素、羥基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基、和硝基。
本發(fā)明方法的一項(xiàng)更優(yōu)選的實(shí)施方案使用式(IXA)或(IXB)化合物的A2D配體，其中R選自于-NHSO2R15和-SO2NHR15的磺酰胺，其中R15是直鏈或者支鏈的烷基或者三氟甲基。
本發(fā)明方法的一項(xiàng)特別優(yōu)選的實(shí)施方案使用選自于以下的式(IXA)或者(IXB)的化合物4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊胺；3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮，HCl；(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸；3-(3-氨基-2-環(huán)戊基-丙基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；3-(3-氨基-2-環(huán)戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；2-環(huán)戊基-3-(2-氧代-2，3-二氫-2，4-2λ4-[1，2，3，5]噻二唑-4-基)-丙胺；
3-(3-氨基-2-環(huán)丁基-丙基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；3-(3-氨基-2-環(huán)丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；和2-環(huán)丁基-3-(2-氧代-2，3-二氫-2-2λ4-[1，2，3，5]噻二唑-4-基)-丙胺。
本發(fā)明方法另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式(IXA)或者(IXB)的化合物，其中R是膦酸，-PO3H2。
本發(fā)明方法另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案使用式(IXA)或者(IXB)的化合物，其中R是 更優(yōu)選的是本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案使用式(IXA)或者(IXB)的化合物，其中R是 還更優(yōu)選的是本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案使用的式(IXA)或者(IXB)的化合物是3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，3，4]二唑-5-酮，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
還更優(yōu)選的是本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案使用的式(IXA)或者(IXB)的化合物是3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮鹽酸鹽。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中可以被使用的其他A2D配體在2003年3月7日申請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)10/401,060中說(shuō)明。那些A2D配體是如下所述的式X，XA，XB，XI，XIA，XIB和XB-1的化合物。具有式X的化合物
其中R1是氫或者(C1-C3)的烷基，任選地被從1到5個(gè)的氟原子取代；R2是氫或者(C1-C3)的烷基，任選地被從1到5個(gè)的氟原子取代；R3是(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C3)烷基、苯基、苯基-(C1-C3)烷基、吡啶基、吡啶基-(C1-C3)烷基、苯基-N(H)-、或者吡啶基-N(H)-，其中每一個(gè)前述的烷基部分可以任選地被1到5個(gè)氟原子取代，優(yōu)選地被0到3個(gè)氟原子取代，并且其中所述苯基和吡啶基和所述苯基-(C1-C3)烷基和所述吡啶基-(C1-C3)烷基中的苯基和吡啶基部分分別可以任選地被1到3個(gè)取代基，優(yōu)選地用0到2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自于氯、氟、氨基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基氨基、任選地被1到3個(gè)的氟原子取代的(C1-C3)烷基、以及任選地被1到3個(gè)氟原子取代的(C1-C3)烷氧基；條件是當(dāng)R1是氫時(shí)，R2不是氫；以及所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
具有式XI的化合物 其中R1、R2以及R3如上面定義的，以及所述化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
具有式XA的化合物 其中R3如上面定義的，以及所述化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
具有式XIA的化合物
其中R3如上面定義的，以及所述化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
具有式XIB的化合物 其中R1、R2以及R3如上面定義的。
具有式XB的化合物 其中R1、R2以及R3如上面定義的。
具有式XB-1的化合物 其中R3如上面定義的。
在本發(fā)明方法優(yōu)選實(shí)施方案中可以使用的其它A2D配體在PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 99/31057號(hào)中說(shuō)明，該專(zhuān)利申請(qǐng)以其全文被引入文中作為參考。這些A2D配體是式(XII)和(XIII)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中n是從0到2的整數(shù)；R是磺酰胺、酰胺、膦酸、雜環(huán)、磺酸、或者異羥肟酸；并且X是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或者NR′1，其中的R′1是氫、直鏈或者支鏈的1到6個(gè)碳原子的烷基、芐基、-C(O)R′2其中R′2是直鏈或者支鏈的1到6個(gè)碳原子的烷基、芐基或者苯基、或者-CO2R′3其中R′3是1到6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烷基、或者芐基，其中的芐基或者苯基可以是非取代的或者被從鹵素、三氟甲基和硝基中選出的1到3個(gè)取代基取代的。
在本發(fā)明方法優(yōu)選實(shí)施方案中可以使用的其它A2D配體在PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/17627號(hào)中說(shuō)明，該專(zhuān)利申請(qǐng)以其全文被引入文中作為參考。這些A2D配體是下式的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R是氫或者低級(jí)烷基；R1是氫或者低級(jí)烷基；R2是 7到11個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烷基，或者-(CH2)(1-4)-X-(CH2)(0-4)-苯基，其中X是-O-，-S-，-NR3-，其中R3是1到6個(gè)碳原子的烷基、3到8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、芐基或者苯基；其中苯基和芐基可以是非取代的或者是被各自獨(dú)立地選自于烷基、烷氧基、鹵素、羥基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基、氨基和硝基中選出的1到3個(gè)取代基取代的。
本發(fā)明方法優(yōu)選實(shí)施方案中可以使用的其它A2D配體在PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 99/61424號(hào)中說(shuō)明，該專(zhuān)利以其全文被引入文中作為參考。這些A2D配體是式(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)，(7)，和(8)的化合物，和這些化合物藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R1到R10各自獨(dú)立地選自于氫、或者從1到6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烷基、芐基、或者苯基；m是從0到3的整數(shù)；
n是1到2的整數(shù)；o是0到3的整數(shù)；p是1到2的整數(shù)；q是0到2的整數(shù)；r是1到2的整數(shù)；s是1到3的整數(shù)；t是0到2的整數(shù)；并且u是0到1的整數(shù)。
所有上面參考的美國(guó)專(zhuān)利以及WO公開(kāi)均以它們的全文引入文中作為參考。
應(yīng)理解的是，當(dāng)描述本發(fā)明方法的實(shí)施方案時(shí)，術(shù)語(yǔ)″使用″、″利用″、和″采用″是可以相互替換的。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″表示從1到6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烷基，并且包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基，等等。
術(shù)語(yǔ)″烷基″是從1到8個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的基團(tuán)，除非另外說(shuō)明，包括但不限定于甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、和辛基。烷基可以是非取代的或者被羥基或者1到3個(gè)氟原子取代的。優(yōu)選的基團(tuán)是甲基和乙基。
術(shù)語(yǔ)″鏈烯基″是從2到8個(gè)碳原子的包含1或2或3個(gè)雙鍵的直鏈或者支鏈的基團(tuán)，包括但不限定于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、1-己烯-3-基、和庚-1，3-二烯-7-基。鏈烯基可以是非取代的或者被1到3個(gè)氟原子取代的。
術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″表示從3到7個(gè)碳原子的環(huán)狀基團(tuán)，包括但不限定于環(huán)丙基、環(huán)丁基、和環(huán)庚基。
芐基和苯基可以非取代的或者被1到3個(gè)獨(dú)立地選自于鹵素尤其是氟、烷氧基、烷基、和NH2的基團(tuán)取代的。
″鹵素″包括氟、氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)″烷氧基″表示基團(tuán)-O-烷基，其中烷基如上面定義的。
磺酰胺是那些式-NHSO2R15或者-SO2NHR15的化合物，其中R15是從1到6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烷基，或者三氟甲基。
酰胺是式-NHCOR12的化合物，其中R12是從1到6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烷基、芐基以及苯基。
膦酸是-PO3H2。
磺酸是-SO3H。
異羥肟酸是 雜環(huán)是1到2個(gè)的環(huán)基團(tuán)，單環(huán)的環(huán)有4到7個(gè)環(huán)原子并且雙環(huán)的環(huán)有7到12個(gè)環(huán)原子，含有選自于O、N和S的1到6個(gè)雜原子。
優(yōu)選的雜環(huán)是 術(shù)語(yǔ)″烷基″是從1到11個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的基團(tuán)，除了那些其他地方另外指明的以外，包括但不限定于甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、戊基、己基、和正已基、庚基、辛基、壬基、癸基、和十一烷基。
環(huán)烷基除非另有說(shuō)明是3到8個(gè)碳原子的并且是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
芐基和苯基可以是非取代的或者被選自于羥基、羧基、烷氧羰基、鹵素、CF3、硝基、烷基和烷氧基的1到3個(gè)取代基取代的。優(yōu)選的是氟和氯。
烷氧羰基是-COO烷基，其中烷基是如上面定義的。優(yōu)選的是甲氧羰基和乙氧羰基。
本發(fā)明使用的優(yōu)選A2D配體的例子是以下的專(zhuān)利文獻(xiàn)中公開(kāi)的一般的或者具體的那些化合物U.S.4,024,175，尤其加巴噴丁；EP641330，尤其普加巴林；U.S.5,563,175，WO9733858，WO9733859，WO9931057，WO9931074，WO9729101，WO02085839，尤其[(1R，SR，6S)-6-(氨基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸；WO9931075，尤其3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮和C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺；WO9921824，尤其(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸；WO0190052，WO0128978，尤其(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；EP0641330，WO9817627，WO0076958，WP03/082807A2，尤其(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸，和(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸；EP1178034，EP1201240，WO9931074，WO03000642，WO0222568，WO0230871，WO0230881，WO02100392，WO02100347，WO0242414，WO0232736和WO0228881；以及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明最優(yōu)選的A2D配體包括加巴噴丁、普加巴林、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮和C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸和(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸。
對(duì)本發(fā)明的方法和藥物組合物有用的SSRI，包括但不限定于舍曲林(Zoloft)、舍曲林代謝產(chǎn)物去甲基舍曲林、氟西汀(Prozac)，去甲氟西汀(氟西汀去甲基代謝產(chǎn)物)、氟伏沙明(Luvox)，帕羅西汀(Seroxato，Paxil)和它的選擇性的制劑Paxil-CR、西酞普蘭(Celexa)、西酞普蘭代謝產(chǎn)物去甲基西酞普蘭、依它普侖(Lexapro)，d，l-氟苯丙胺(Pondimin)、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、西立氯胺、達(dá)泊西汀、奈法唑酮(Serxone)、以及曲唑酮(Desyrel)、或者其任何前藥，或者所述SSRI或者所述前藥的任何藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選SSRI是舍曲林。
對(duì)本發(fā)明的方法和藥物組合物有用的SNRI包括但不限定于瑞波西汀(Edronax)和所有瑞波西汀的對(duì)映異構(gòu)體，例如(R/R，S/S，R/S，S/R)、地昔帕明(Norpramin)、馬普替林(Ludiomil)、洛非帕明(Gamanil)、米氮平(Remeron)、羥丙替林、非唑拉明、阿托西汀和安非他酮(Wellbutrin)、安非他酮代謝物羥基安非他酮、氨苯甲異喹(Merital)，維路沙嗪(Vivalan)、或者米安色林(Bolvidon)或者其任何前藥，或者所述SNRI或者所述前藥的任何藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選地，SNRI是瑞波西汀。
抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取的藥物包括文拉法辛(Effexor)、文拉法辛代謝物O-去甲基文拉法辛、氯丙咪嗪(Anafranil)，氯丙咪嗪代謝物去甲基氯丙咪嗪、度洛西汀(Cymbalta)，米那普侖和米帕明(Tofranil或者Janimine)。
對(duì)本發(fā)明的方法和藥物組合物有用的其他SSRI包括下式的順式異構(gòu)體化合物 其中，關(guān)于式XIV，R1選自于氫和1到3個(gè)碳原子的正烷基，R2是1到3個(gè)碳原子的正烷基，Z是 X和Y各自選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基、1到3個(gè)碳原子的烷氧基和氰基，其中X和Y至少一個(gè)不是氫，并且W選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基、1到3個(gè)碳原子的烷氧基，并且其中的術(shù)語(yǔ)″順式異構(gòu)的″指NR1R2和Z基團(tuán)在環(huán)己烯環(huán)的相應(yīng)方位，并且所述化合物或者是(1S)-對(duì)映異構(gòu)體或者是(1S)-對(duì)映異構(gòu)體和相應(yīng)的(1R)-對(duì)映異構(gòu)體的消旋混合物，或者其前藥，或者是所述化合物和其前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
對(duì)本發(fā)明的方法和藥物組合物有用的其他SNRI包括下式的外消旋化合物和旋光異構(gòu)體，
優(yōu)選相應(yīng)上面式XV的SNRI的取代的丙醇胺和嗎啉衍生物，其中n和n1獨(dú)立地是1、2或3；每一個(gè)R和R1基團(tuán)，可以是相同或者不同的，是氫、鹵素、鹵代-C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的芳基-C1-C6烷基、任選地取代的芳基-C1-C6烷氧基、-NO2； 其中R5和R6獨(dú)立地是氫或者C1-C6的烷基；或者兩個(gè)相鄰的R基團(tuán)或者兩個(gè)相鄰的R1基團(tuán)一起形成-O-CH2-O-基；R2是氫、任選地取代的C1-C12烷基，或者芳基-C1-C6烷基；每一個(gè)R3和R4基團(tuán)，可以是相同或者不同的，是氫、任選地取代的C1-C6烷基，C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、任選地取代的芳基-C2-C4烷基，任選地取代的C3-C7環(huán)烷基，或者R3和R4及與它們連接的氮原子形成五原子或者六原子的飽和或者不飽和的、任選取代的雜單環(huán)基，任選地包含屬于O、S和N類(lèi)的其他雜原子；或者R2和R4連接在一起，形成-CH2-CH2-基。本發(fā)明也包括具有式(XV)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，以及所有可能的異構(gòu)體和它們的混合物，具有藥理學(xué)的代謝物，比如有式(XV)的化合物的抗抑郁藥、活性物和代謝前體。烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基團(tuán)可以是直鏈或者支鏈的。
當(dāng)一個(gè)或者多個(gè)R和R1基團(tuán)是被取代的C1-C6的烷基時(shí)，優(yōu)選的是被一個(gè)或者多個(gè)選自于下列的取代基取代的C1-C6烷基羥基、C1-C6的烷氧基，
其中的R5和R6是如上面定義的。芳基優(yōu)選地是苯基。
當(dāng)一個(gè)或者多個(gè)R3和R4基團(tuán)是被取代的C1-C6的烷基時(shí)，優(yōu)選地是被一個(gè)或者多個(gè)選自于下列的取代基取代的C1-C6烷基鹵素、羥基、C1-C6的烷氧基， 其中R5和R6是如上面定義的。相同的取代基可以存在于取代的C1-C12烷基上。
取代的芳基-C1-C6烷基、芳基-C1-C4烷基和芳基-C1-C6烷氧基優(yōu)選地是芳基-C1-C6烷基、芳基-C1-C4烷基和芳基-C1-C6烷氧基，其中的芳基被一個(gè)或者多個(gè)下列基團(tuán)取代C1-C6烷基、鹵素、鹵代-C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基和 其中R5和R6是如上面定義的。
取代的C3-C7環(huán)烷基是被一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選地選自于下列的基團(tuán)取代的C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基、鹵素、鹵代-C1-C6-烷基、羥基、C1-C6烷氧基和 其中的R5和R6是如上面定義的。
C1-C6烷基優(yōu)選地是甲基、乙基或者異丙基。
C1-C12烷基優(yōu)選地是甲基、乙基、異丙基或者辛基。
C2-C4鏈烯基優(yōu)選地是乙烯基或者烯丙基。
C2-C4炔基優(yōu)選地是炔丙基。
鹵代-C1-C6烷基優(yōu)選地是三鹵代-C1-C6烷基，特別的是三氟甲基。
C1-C6烷氧基優(yōu)選地是甲氧基或者乙氧基。
芳基-C1-C6烷基或者芳基-C1-C4烷基優(yōu)選地是芐基或者苯乙基。
芳基-C1-C6烷氧基優(yōu)選地是苯甲氧基。
在下列基團(tuán)中 R5和R6獨(dú)立地優(yōu)選地是氫或者C1-C3烷基，特別是甲基、乙基或者異丙基。
C3-C7環(huán)烷基優(yōu)選地是環(huán)丙基、環(huán)戊基或者環(huán)己基。
當(dāng)R3和R4和它們連接的氮原子形成取代的雜單環(huán)基時(shí)，該取代基優(yōu)選地是C1-C6烷基，或者芳基，特別的是甲基或者苯基；優(yōu)選的雜單環(huán)基是嗎啉代、哌啶子基、N-吡咯烷基、N-甲基-哌嗪基和N-苯基-哌嗪基。
當(dāng)兩個(gè)相鄰的R基團(tuán)或者兩個(gè)相鄰的R1基團(tuán)形成-O-CH2-O-基時(shí)，優(yōu)選地是3，4-亞甲二氧基。
由于存在至少兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，每一個(gè)式(XV)的化合物至少兩個(gè)不同的非對(duì)映異構(gòu)體可能存在，從其中至少可以獲得四個(gè)不同的對(duì)應(yīng)異構(gòu)體單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體和他們的混合物以及單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體包含在本發(fā)明的實(shí)施方案中。化合物(XV)的藥學(xué)上可接受的鹽的例子即是與無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸的鹽，以及與有機(jī)酸，如檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、反丁烯二酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、和扁桃酸的鹽。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物(XV)的鹽是其中的
基團(tuán)與上面提到的一種酸優(yōu)選鹽酸成鹽的鹽。
用于本發(fā)明的方法和藥物組合物的其他化合物包括即是選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑又是去甲腎上腺素/多巴胺重?cái)z取抑制劑(SRI/DRI)的化合物，并且是下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中苯基環(huán)A和苯基環(huán)B可以各自獨(dú)立地被萘基替代，并且其中當(dāng)苯基環(huán)A被萘基替代時(shí)，結(jié)構(gòu)XVI的醚氧和與R3、R4以及NR1R2相連的碳原子是連到萘基相鄰的環(huán)碳原子上的，并且所述相鄰的兩個(gè)環(huán)碳原子均不和所述萘基的稠合環(huán)碳原子相鄰。
n和m獨(dú)立地選自于1、2和3；R1和R2獨(dú)立地選自于氫、(C1-C4)烷基、(C2-C4)鏈烯基和(C2-C4)炔基，或者R1和R2以及與它們相連的氮一起，形成四到八員的包含1或者2個(gè)雜原子的飽和環(huán)，所說(shuō)雜原子包括R1和R2相連的氮，其中的第二個(gè)雜原子，當(dāng)存在時(shí)，選自于氧、氮和硫，條件是所述的環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或者兩個(gè)相鄰的硫原子，并且其中所述的環(huán)可以被獨(dú)立地選自于羥基和(C1-C6)烷基的1到3個(gè)取代基在可用的(available)結(jié)合部位任選地取代；R3和R4獨(dú)立地選自于氫和任選地被1到3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷基，或者R3和R4以及與它們連接的碳原子一起形成四到八員的飽和碳環(huán)，并且其中所述的環(huán)可以被1到3個(gè)獨(dú)立地選自于羥基和(C1-C6)烷基的取代基在可用的結(jié)合部位任選地取代；或者R2和R3以及與R2連接的氮和R3連接的碳一起形成四到八員的包含1或者2個(gè)雜原子的飽和環(huán)，所述雜原子包括R2連接的氮，其中的第二個(gè)雜原子，當(dāng)存在時(shí)，選自于氧、氮、和硫，條件是所述的環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或者兩個(gè)相鄰的硫原子，并且其中所述的環(huán)可以被獨(dú)立地選自于羥基和(C1-C6)烷基的1到3個(gè)取代基在可用的結(jié)合部位任選地取代；每一個(gè)X獨(dú)立地選自于氫、鹵素(比如氯、氟、溴或者碘)、被1到3個(gè)氟原子任選地取代的(C1-C4)烷基、被1到3個(gè)氟原子任選地取代的(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、NR5(C＝O)(C1-C4)烷基、SO2NR5R6和SOp(C1-C6)烷基，其中R5和R6獨(dú)立地選自于氫和(C1-C6)烷基，并且p是0、1或者2；并且每一個(gè)Y獨(dú)立地選自于氫、(C1-C6)烷基和鹵素；條件是(a)不超過(guò)一個(gè)的NR1R2、CR3R4和R2NCR3能夠形成環(huán)；(b)當(dāng)(i)R3和R4都是氫，(ii)R1和R2獨(dú)立地選自于氫和(C1-C4)烷基，和(iii)環(huán)B分別地被1或者2個(gè)鹵素基團(tuán)單或者雙取代時(shí)，至少有一個(gè)X必須不是氫。根據(jù)式XVI的化合物在WO 00/50380中說(shuō)明。
在另一方面，本發(fā)明涉及治療受治療者，包括哺乳動(dòng)物，尤其是人類(lèi)的方法，所述受治療者患有抑郁癥、或者并發(fā)有焦慮的抑郁癥、或者并發(fā)有包括失眠癥的睡眠障礙的抑郁癥、或者并發(fā)有焦慮的和包括失眠癥的睡眠障礙的抑郁癥、或者外傷后的應(yīng)激障礙，包含給藥于受治療者有效治療量的(a)A2D配體，是(i)式I的化合物，其中關(guān)于式I，R1、R2和R3是如上面定義的，并且包括其外消旋化合物或者單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體，或者其前藥，或者所述化合物或者所述其前藥的藥學(xué)上可接受的鹽；或者(ii)式II的化合物，其中關(guān)于式II，R1和n是如上面定義的，或者其前藥，或者所述化合物或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽；或其混合物；和(b)SSRI，是III的化合物，其中關(guān)于式III，R1、R2、X、Y和Z是如上面定義的，并且所述化合物或者是(1S)-對(duì)映異構(gòu)體或者是(1S)-對(duì)映異構(gòu)體和相對(duì)應(yīng)的(1R)-對(duì)映異構(gòu)體的消旋混合物，或者其前藥，或者所述化合物或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物(a)和(b)被以或者相繼或者同時(shí)的方式給藥，或者(c)SNRI，是IV的化合物，其中關(guān)于式IV，R、R1、R2、R3、R4、R5和R6是如上面定義的，并且包括其外消旋化合物或者單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，或者其前藥，或者所述化合物或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物(a)和(c)被以或者相繼或者同時(shí)的方式給藥，或者(d)(a)與(b)和(c)的聯(lián)用藥物。
在另一方面，本發(fā)明涉及在治療受治療者中有效的藥物組合物，受治療者包括哺乳動(dòng)物，尤其是人類(lèi)，所述受治療者患有抑郁癥特別是與一個(gè)或多個(gè)前述的疾病、障礙或病癥并發(fā)的抑郁癥，所述的藥物組合物包括治療有效量的(a)A2D配體，是(i)式1的化合物，其中關(guān)于式I，R1、R2和R3是如上面定義的，并且包括其外消旋化合物或者單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體，或者其前藥，或者所述化合物或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽；或者(ii)式II的化合物，其中關(guān)于式II，R1和n是如上面定義的，或者其前藥，或者其和所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽；或者其混合物；和(b)SSRI，是式XIV的化合物，其中關(guān)于式XIV，R1、R2、X、Y和Z是如上面定義的，并且所述化合物是或者(1S)-對(duì)映異構(gòu)體或者(1S)-對(duì)映異構(gòu)體和相應(yīng)的(1R)-對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物，或者其前藥，或者所述化合物或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽；或者，(c)SNRI，是式XV的化合物，其中關(guān)于式XV，R、R1、R2、R3、R4、R5和R6是如上面定義的，并且包括其外消旋化合物或者其單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，或者其前藥，或者所述化合物或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽；或者(d)(a)與(b)和(c)的聯(lián)用藥物，和任選地，藥學(xué)上可接受的賦形物、載體或稀釋劑。
文中使用的術(shù)語(yǔ)“治療”，是指逆轉(zhuǎn)、減輕、發(fā)展抑制、或者預(yù)防該術(shù)語(yǔ)應(yīng)用到的疾病或者病癥，或者預(yù)防那些病癥或者疾病的一個(gè)或者多個(gè)癥狀。文中使用的術(shù)語(yǔ)“治療”，指上面剛定義的治療作用。
本組合發(fā)明的化合物可以以非溶劑化形式和溶劑化形式，包括水合的形式存在。一般，包括水合形式在內(nèi)，可以包括同位素替代(例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的溶劑化形式，是與非溶劑化形式等同的并且被包含在本本發(fā)明一些化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心并且每一個(gè)手性中心可以以R或者S構(gòu)型存在。本發(fā)明包括所有的對(duì)映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體的形式以及其適當(dāng)?shù)幕旌衔?。分離非對(duì)映異構(gòu)體或者順式和反式的異構(gòu)體可以通過(guò)常規(guī)的技術(shù)，比如通過(guò)分級(jí)結(jié)晶、色譜或者H.P.L.C.分離本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)混合物或者其適當(dāng)?shù)柠}或者衍生物實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的許多A2D配體是氨基酸。由于氨基酸是兩性的，藥理學(xué)上相容的鹽可以是合適的非毒性的無(wú)機(jī)或者有機(jī)的酸或者堿的鹽。適合的酸加成鹽是醋酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、羥芐基苯甲酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、磷酸氫鹽、羥乙基磺酸鹽、D-和L-乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽，2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽(orotate)、棕櫚酸鹽(palmoate)，磷酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、D-和L-酒石酸鹽、以及甲苯磺酸鹽。適合的堿鹽是從形成非毒性鹽的堿形成的，例子是鈉、鉀、鋁、鈣、鎂、鋅、膽堿、二乙醇胺、乙醇胺、精氨酸、甘氨酸、氨丁三醇、芐星、賴(lài)氨酸、葡甲胺和二乙胺鹽。有季銨離子的鹽可以用比如四甲基銨離子制備。本發(fā)明的化合物也可以?xún)尚噪x子形式形成。此外，由于本發(fā)明的許多SSRIs，SNRIs，和雙重(dual)可接受的抑制劑是胺并且許多A2D配體有酸官能團(tuán)(functionality)，本發(fā)明另一方面包含含有2組分鹽的形式，尤其以1∶1組合。適當(dāng)組合的鹽的形式是加巴噴丁和西地那非1∶1組合。
本發(fā)明的氨基酸化合物的適合的鹽是鹽酸鹽。適合的鹽的綜述參見(jiàn)Stahl和Wermuth，Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，Wiley-VCH，Weinheim，Germany(2002)。
包合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，與前面提到的溶劑化物相反，藥物-宿主包合絡(luò)合物內(nèi)的藥物和宿主以非-化學(xué)計(jì)算量存在。對(duì)這類(lèi)絡(luò)合物的綜述，參見(jiàn)J Pharm Sci，64(8)，1269-1288 by Haleblian(August 1975)。
在下文中本發(fā)明化合物的所有參考文獻(xiàn)包括其鹽和溶劑化物和本發(fā)明化合物的包合物及其鹽的參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明化合物的多晶形物也包含在本發(fā)明化合物范圍內(nèi)。
本發(fā)明的上述化合物的前藥包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；瘜W(xué)改性藥物、前藥應(yīng)與母體有不同的藥代動(dòng)力學(xué)分布，促使更易于透過(guò)粘膜上皮吸收，更好的鹽劑型(formulation)和/或溶解性，提高了系統(tǒng)穩(wěn)定性(例如，增加血漿半衰期)，這些化學(xué)改性型式可以是
(1)可以被例如酯酶或者脂酶分解的酯或者酰胺的衍生物。對(duì)于酯的衍生物，該酯是通過(guò)已知的方法從藥物分子的羧酸基團(tuán)衍生的。對(duì)于酰胺的衍生物，酰胺可以通過(guò)已知的方法從藥物分子的羧酸基團(tuán)或者胺基團(tuán)衍生的。
(2)可以通過(guò)特異的或者非特異的蛋白酶識(shí)別的肽。肽可以通過(guò)已知的方法與藥物分子的胺或者羧酸基團(tuán)，由形成酰胺鍵與藥物分子偶合。
(3)通過(guò)細(xì)胞膜對(duì)前藥形式或者修飾的前藥形式的選擇在作用部位蓄積的衍生物。
(4)從1到3的任何組合。
氨基?；?乙醇酸酯和氨基酰基乳酸酯被認(rèn)為是氨基酸的前藥(WermuthC.G.，Chemistry and Industry，1980433-435)。氨基酸的羰基可以通過(guò)已知的方法酯化。前藥和軟藥是本領(lǐng)域已知的(Palomino E.，Drugs of the Future，1990；15(4)361-368)。最后的兩篇引用文件在這里引入作為參考。
發(fā)明詳述本說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的A2D配體是通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備的。具體地，文中引用的專(zhuān)利，專(zhuān)利申請(qǐng)和出版物，每一篇被引入文中作為參考，例如，可以用在根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)用藥物、藥物組合物，方法和試劑盒中的A2D配體，和關(guān)于制備那些A2D配體方法U.S.4,024,175(具體地，加巴噴丁)和U.S.6,028,214(具體地，普加巴林)。
本說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的SSRI’s是通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備的。具體地，下面的專(zhuān)利，專(zhuān)利申請(qǐng)和出版物，每一篇被引入文中作為參考，例如，可以用在本發(fā)明的聯(lián)用藥物、藥物組合物，方法和試劑盒中的SSRI′s，和關(guān)于制備那些SSRI′s的方法U.S.4,536,518(具體地，舍曲林)；U.S.4,943,590[RE 34,712]，U.S.4,650,884(具體地，西酞普蘭)；U.S.3,198,834(具體地d，l-氟苯丙胺)；U.S.3,912,743，4,571,424(具體地，非莫西汀)；U.S.4,314,081，4,626,549(具體地，氟西汀)；U.S.4,085,225(具體地，氟西汀)；U.S.3,912,743，4,007,196(具體地，帕羅西汀)。伊福西汀、氰基度硫平和利托西汀是技術(shù)人員知道的并且可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備。
本說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的SNRI′s是通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備的。具體地，下面的專(zhuān)利，專(zhuān)利申請(qǐng)和出版物，每一個(gè)被引入文中作為參考，例如可以用在本發(fā)明的聯(lián)用藥物、藥物組合物，方法和試劑盒中的SSRI′s，和關(guān)于制備這些SSRI′s的方法U.S.4,229,449，5,068,433，5,391,735(具體地，瑞波西汀)；BP 908,788，980,231，U.S.3,454,554(具體地，地昔帕明)；U.S.3,399,201(具體地，馬普替林)；BP 1,177,525，U.S.3,637,660(具體地，洛非帕明)；U.S.4,062,843(具體地，米氮平)；U.S.4,314,081，4,018,895，4,194,009(具體地，阿托西汀)；和U.S.3,819,706，3,885,046(具體地，安非他酮)。羥丙替林和非唑拉明是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備。在文中公開(kāi)的5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑是通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法制備的。具體地，下面的專(zhuān)利，專(zhuān)利申請(qǐng)和出版物，每一篇被引入文中作為參考，例如可以用在本發(fā)明的聯(lián)用藥物、藥物組合物，方法和試劑盒中的抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取的化合物，和關(guān)于制備這些化合物的方法文拉法辛(Effexor)，文拉法辛代謝物O-去甲基文拉法辛，氯丙咪嗪(Anafranil)，氯丙咪嗪代謝物去甲基氯丙咪嗪，度洛西汀(Cymbalta)，米那普侖，和米帕明(Tofranil；或者Janimine)。
對(duì)本發(fā)明的式XIV的化合物，合適的實(shí)施方案是對(duì)映異構(gòu)體順-(1S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-l-萘胺(nanphthalenamine)和它的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。式XIV化合物優(yōu)選種類(lèi)包括所述化合物的(1S)-對(duì)映異構(gòu)體及(1S)-和(1R)-對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。這類(lèi)化合物在下文中稱(chēng)為本發(fā)明的A類(lèi)化合物。
A類(lèi)化合物中一類(lèi)合適的化合物包括下列化合物，其中R1是氫或者甲基、R2是甲基和Z選自于3-氯苯基、4-氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基-苯基、3，4-二氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基和3-三氟甲基-4-氯-苯基。
A類(lèi)化合物中一類(lèi)合適的化合物包括下列化合物，其中R1是氫或者甲基、R2是甲基、W是氫和Z選自于3，4-二氯苯基、3-三氟甲基-苯基、4-氯苯基、4-溴苯基和3-三氟甲基-4-氯-苯基。
特別有價(jià)值的是以下的化合物，以其或者(1S)-對(duì)映異構(gòu)體或者(1S)(1R)外消旋體的形式存在，和它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽順-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順-N-甲基-4-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順-N-甲基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順-N-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；
順-N-甲基-4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順-N，N-二甲基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順-N，N-二甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；和順-N-甲基-4-(4-氯苯基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。
同樣有意義的是順-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的(1R)-對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明的式XIV化合物可以是與本領(lǐng)域已知的有機(jī)和無(wú)機(jī)酸的藥學(xué)上可接受鹽的形式，或者前藥或者所述前藥的藥學(xué)上可接受鹽的形式。
對(duì)本發(fā)明的式XV化合物，合適的實(shí)施方案是2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]嗎啉)的外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體或者非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的式XV合適的實(shí)施方案可以是與本領(lǐng)域已知的有機(jī)和無(wú)機(jī)酸或者堿的藥學(xué)上可接受鹽的形式，或者前藥或者所述前藥的藥學(xué)上可接受鹽的形式。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是有式(XV)的化合物，其中n和n1獨(dú)立地是1或者2；每一個(gè)基團(tuán)R和R1獨(dú)立地是氫、甲氧基、乙氧基、氯、三氟甲基或者兩個(gè)相鄰的R基團(tuán)形成-O-CH2-O-基；R2是氫或者甲基；R3和R4基團(tuán)其中一個(gè)是氫，并且另一個(gè)是甲基，以及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是有式(XV)的化合物，其中n和n1獨(dú)立地是1或者2；每個(gè)R和R1基團(tuán)獨(dú)立地是氫、甲氧基、乙氧基、氯、三氟甲基或者兩個(gè)相鄰的R基團(tuán)形成-O-CH2-O-基；R2和R4一起形成-CH2-CH2-基，R3是氫、甲基和者異丙基，以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的例子是2-(α-苯氧基-芐基)-嗎啉；2-[α-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(4-甲氧基-苯氧基)-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(4-氯-苯氧基)-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(3，4-亞甲二氧基-苯氧基)-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲氧基-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-2-甲氧基-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-4-乙氧基-苯甲基]-嗎啉；
2-[α-(4-氯-苯氧基)-4-乙氧基-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(2-甲氧基-苯氧基)-4-乙氧基-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氯-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氯-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(2-甲氧基-苯氧基)-3-氯-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-3-氯-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-4-氯-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(2-甲氧基-苯氧基)-4-氯-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(2-甲氧基-苯氧基)-4-三氟甲基-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(4-乙氧基-苯氧基)-4-三氟甲基-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(2-甲氧基-苯氧基)-3，4-二氯-苯甲基]-嗎啉；2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-3，4-二氯-苯甲基]-嗎啉；4-甲基-2-[α-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲基]-嗎啉；4-甲基-2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-苯甲基]-嗎啉；4-甲基-2-[α-(2-甲氧基-苯氧基)-3-氯-苯甲基]-嗎啉；4-甲基-2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-3-氯-苯甲基]-嗎啉；4-甲基-2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-4-氯-苯甲基]-嗎啉；4-甲基-2-[α-(2-甲氧基-苯氧基)-4-氯-苯甲基]-嗎啉；4-甲基-2-[α-(2-甲氧基-苯氧基)-4-三氟甲基-苯甲基]-嗎啉；4-甲基-2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-4-三氟甲基-苯甲基]-嗎啉；4-異丙基-2-[α-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲基]-嗎啉；4-異丙基-2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-苯甲基]-嗎啉；4-異丙基-2-[α-(2-甲氧基-苯氧基)-3-氯-苯甲基]-嗎啉；4-異丙基-2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-3-氯-苯甲基]-嗎啉；4-異丙基-2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-4-氯-苯甲基]-嗎啉；4-異丙基-2-[α-(2-甲氧基-苯氧基)-4-氯-苯甲基]-嗎啉；4-異丙基-2-[α-(2-甲氧基-苯氧基)-4-三氟甲基-苯甲基]-嗎啉；4-異丙基-2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-4-三氟甲基-苯甲基]-嗎啉；N-甲基-2-羥基-3-苯氧基-3-苯基-丙胺；N-甲基-2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-3-苯基-丙胺；N-甲基-2-羥基-3-(2-乙氧基-苯氧基)-3-苯基-丙胺；
N-甲基-2-羥基-3-(4-氯-苯基)-3-苯基-丙胺；N-甲基-2-羥基-3-(3，4-亞甲二氧基-苯氧基)-3-苯基-丙胺；N-甲基-2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(2-氯-苯基)-丙胺；N-甲基-2-羥基-3-(2-乙氧基-苯氧基)-3-(2-氯-苯基)-丙胺；N-甲基-2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(3-氯-苯基)-丙胺；N-甲基-2-羥基-3-(2-乙氧基-苯氧基)-3-(3-氯-苯基)-丙胺；N-甲基-2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(4-氯-苯基)-丙胺；N-甲基-2-羥基-3-(2-乙氧基-苯氧基)-3-(4-氯-苯基)-丙胺；N-甲基-2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙胺；N-甲基-2-羥基-3-(2-乙氧基-苯氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙胺；N-甲基-2-羥基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙胺；N-甲基-2-羥基-3-(2-乙氧基-苯氧基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙胺；N-甲基-2-甲氧基-3-苯氧基-3-苯基-丙胺；N-甲基-2-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-3-苯基-丙胺；N-甲基-2-甲氧基-3-(2-乙氧基-苯氧基)-3-苯基-丙胺；N-甲基-2-甲氧基-3-(4-氯-苯基)-3-苯基-丙胺；N-甲基-2-甲氧基-3-(3，4-亞甲二氧基-苯氧基)-3-苯基-丙胺；N-甲基-2-甲氧基-3-苯氧基-3-(2-氯-苯基)-丙胺；N-甲基-2-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(2-氯-苯基)-丙胺；N-甲基-2-甲氧基-3-(2-乙氧基-苯氧基)-3-(2-氯-苯基)-丙胺；N-甲基-2-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(3-氯-苯基)-丙胺；N-甲基-2-甲氧基-3-(2-乙氧基-苯氧基)-3-(3-氯-苯基)-丙胺；N-甲基-2-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(4-氯-苯基)-丙胺；N-甲基-2-甲氧基-3-(2-乙氧基-苯氧基)-3-(4-氯-苯基)-丙胺；N-甲基-2-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙胺；N-甲基-2-甲氧基-3-(2-乙氧基-苯氧基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙胺；N-甲基-2-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙胺；N-甲基-2-甲氧基-3-(2-乙氧基-苯氧基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙胺；以及它們的與本領(lǐng)域已知的有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的鹽，或者以前藥的形式或者以所述前藥的藥學(xué)上可接受鹽的形式。
特別優(yōu)選的SSRI和A2D聯(lián)用藥物是舍曲林和選自于以下的A2D配體加巴噴丁，普加巴林，[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸，3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮和C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺，(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸，(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸，(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸，(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸，(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸，和雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，和其藥學(xué)上可接受鹽或者溶劑化物。舍曲林鹽酸鹽是優(yōu)選的鹽。
作為本發(fā)明的一種可選擇的或者另一方面，提供一種聯(lián)用藥物(combination)，尤其起協(xié)同作用的聯(lián)用藥物，包括加巴噴丁和/或普加巴林和舍曲林或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
作為本發(fā)明的一種可選擇的或者另一方面，提供一種聯(lián)用藥物特別是起協(xié)同作用的聯(lián)用藥物，包含普加巴林和舍曲林或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
作為本發(fā)明更優(yōu)選的方面，聯(lián)用藥物選自加巴噴丁和舍曲林；加巴噴丁和氟西汀；加巴噴丁和帕羅西??；加巴噴丁和西酞普蘭；加巴噴丁和安非他酮；加巴噴丁和文拉法辛；加巴噴丁和瑞波西?。黄占影土趾蜕崆?；普加巴林和氟西??；普加巴林和帕羅西?。黄占影土趾臀魈仗m；普加巴林和安非他酮；普加巴林和文拉法辛；普加巴林和瑞波西??；普加巴林和(S，S)-瑞波西汀。庚-6-基]乙酸和舍曲林；[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸和氟西汀；庚-6-基]乙酸和帕羅西??；[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸和西酞普蘭；[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸和安非他酮；[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸和文拉法辛；(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸和舍曲林；(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸和氟西汀；(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸和帕羅西??；(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸和西酞普蘭；(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸和安非他酮；(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸和文拉法辛；(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸和舍曲林；(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸和氟西汀；(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸和帕羅西??；(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸和西酞普蘭；(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸和安非他酮；和(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸和文拉法辛；或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的式I、II、III和IV的化合物可以是單獨(dú)的或者與本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的載體和輔料配制的組合物，并且在U.S.6,197,819，U.S.4,024,175，U.S.4,536,518和U.S.4,229,449中教導(dǎo)，它們的公開(kāi)被引入本說(shuō)明書(shū)中作為參考，并且如本說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的以多種劑型給藥。這些劑型可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法與U.S.6,197,819，U.S.4,024,175，U.S.4,536,518和U.S.4,229,449中公開(kāi)的方法任選地改進(jìn)，其包括有效量選自以下的化合物(a)本發(fā)明的式I或者式II的化合物，或者其混合物，聯(lián)用的(b)有效量的本發(fā)明的式XIV化合物或者(c)有效量的本發(fā)明的式XV的化合物，或者(a)，(b)和(c)的聯(lián)用藥物，因此形成單元?jiǎng)┬汀?br> 盡管前述的單元?jiǎng)┬吞峁┝朔奖?，根?jù)本發(fā)明的方法，包含(a)式I或者式II的化合物或者其混合物的藥物制劑，可以與包含至少一種式XIV的化合物的藥物制劑(b)，或者包含至少一種式XV的化合物的藥物制劑(c)，以同時(shí)或者相繼的方式聯(lián)合給藥；或者(a)可以與(b)和(c)以同時(shí)或者相繼的方式給藥。
A2D配體、SSRI′s和SNRI′s的劑量水平是本領(lǐng)域熟知的。任何有效量的A2D配體可以與有效量的SSRI或者SNRI或者SSRI和SNRI的聯(lián)合以同時(shí)或者相繼的方式通過(guò)本領(lǐng)域已知的方式給藥。
例如，包含本發(fā)明式I化合物的藥物制劑的劑量水平如下活性化合物在制劑的單位劑量中的量可以從每天約1mg到約300mg/kg(毫克每千克)變化或調(diào)整，基于平均70kg病人。每日劑量范圍約1mg到約50mg//kg是優(yōu)選的。然而，劑量可以是根據(jù)病人的需要、受治療病癥的嚴(yán)重性和所用的化合物變化的。對(duì)特殊情況合適劑量的確定是在本領(lǐng)域的技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。
包含本發(fā)明式II化合物的藥物制劑單劑量水平的例子是腸胃外給藥約5到約50mg，和腸內(nèi)(enterally)給藥約20到200mg。
包含本發(fā)明式XIV化合物的藥物制劑通常給藥劑量水平的實(shí)例是每天每公斤體重約0.3mg到約10mg，盡管需要根據(jù)治療的受治療者的狀況和所選擇給藥的具體途徑發(fā)生變化。
在一些實(shí)例中，低于前述范圍下限劑量水平可以是超過(guò)適當(dāng)量的，而在另外的情況中更大的劑量可以使用，條件是那些較高的劑量水平首先被分成幾份小劑量，在一天內(nèi)給藥。
包含本發(fā)明式XV化合物的藥物制劑，適合于對(duì)成人口服給藥的通常給藥物制劑的劑量水平的實(shí)例，優(yōu)選的是約5到約30mg用作一次劑量(prodose)，一天約2到約4次。
根據(jù)本發(fā)明的方法，活性成分的聯(lián)用藥物包括(a)A2D配體，包含任何式I或者式II化合物或者其混合物，(b)SSRI，包含任何式XIV的化合物，或者(c)SNRI，包含任何式XV的化合物，或者(a)、(b)和(c)聯(lián)用藥物，當(dāng)用于受治療者的治療時(shí)，優(yōu)選的是抑郁的受治療者，并且最優(yōu)選的受治療者患有抑郁和焦慮、抑郁和睡眠障礙或者抑郁、焦慮和睡眠障礙的綜合癥，或者外傷后的精神緊張性障礙，可以以包含(a)和(b)或(c)，或者(a)和(b)和(c)的分開(kāi)的部分給藥，或者以包含(a)和(b)或(a)和(c)或(a)，(b)和(c)的單元?jiǎng)┬徒o藥。無(wú)論如何，活性成分(a)，(b)和(c)可以或者單獨(dú)給藥，或者通過(guò)任何所引用的參考文獻(xiàn)中指出的途徑，與藥學(xué)上可接受的載體組合給藥，并且這樣的給藥可以通過(guò)單和多劑量實(shí)現(xiàn)。
更具體地，根據(jù)本發(fā)明的方法，當(dāng)沒(méi)有使用SSRI(b)或者SNRI(c)時(shí)，A2D配體(a)的有效劑量水平范圍可以從約5％到約100％。另外，當(dāng)所述的SSRI(b)或者SNRI(c)或者單獨(dú)與A2D配體結(jié)合使用，或者與A2D配體結(jié)合一起使用時(shí)，其有效劑量水平范圍可以是沒(méi)有使用A2D配體時(shí)有效劑量水平的約5％到約100％。
根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的和實(shí)踐的方法，當(dāng)聯(lián)合使用時(shí)，(a)A2D配體，包括任何式I或者II的化合物，或者其混合物，(b)SSRI，包括任何式XIV的化合物，和(c)SNRI，包括任何式XV的化合物，其劑量水平可以調(diào)整到獲得最佳有效劑量水平。
本發(fā)明的藥物組合物和方法中使用的藥學(xué)活性劑可以經(jīng)口地、腸胃外地或者局部地，單獨(dú)或者與藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑組合給藥，并且這樣的給藥可以通過(guò)單劑量或者多劑量完成。更特別地，本發(fā)明的治療藥物可以通過(guò)許多不同劑型給藥，即它們可以與各種藥學(xué)上可接受的惰性載體組合以片劑、膠囊、錠劑、含片(troches)、硬糖果(hard candies)、粉劑、噴霧劑、乳膏、藥膏(salves)、栓劑、膠凍劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏、含水混懸液、注射液、酏劑、糖漿劑等形式給藥。這些載體包括固體的稀釋劑或充填劑、無(wú)菌含水介質(zhì)和各種非毒性的有機(jī)溶劑等。而且，經(jīng)口的藥物組合物可以是適當(dāng)?shù)脑鎏鸹?和調(diào)味。通常，本發(fā)明治療有效量的化合物在這些劑型中存在的濃度水平范圍從約5.0重量％到約70重量％。
對(duì)于口服給藥，片劑包含各種賦形劑如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣和甘氨酸，可以與各種崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米、土豆或者馬鈴薯淀粉)、海藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽一起使用，與制粒粘合劑如聚維酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。另外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石粉為壓片目的經(jīng)常是很有用的。同類(lèi)型的固體組合物可用作膠囊中的充填劑；優(yōu)選的相關(guān)原料也包括乳糖或乳糖，以即高分子量的聚乙二醇。當(dāng)口服給藥需要含水混懸液和/或者酏劑時(shí)，活性成分可以與各種增甜劑或調(diào)味劑、著色劑或者染料，并且如果需要，還有乳化劑和/或助懸劑，與稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和其多種類(lèi)似的組合一起結(jié)合使用。
對(duì)于胃腸外給藥，可以使用本發(fā)明的藥物活性劑在芝麻油或者花生油或者丙二醇水溶液中的溶液。如果必需，水溶液應(yīng)是合適地緩沖(優(yōu)選pH大于8)，并且液體稀釋劑首先進(jìn)行等滲。這些水溶液適于靜脈內(nèi)注射。這些油溶液適于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下注射。所有這些溶液在無(wú)菌條件下的制備，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)是容易完成的。
另外，根據(jù)本發(fā)明局部地給藥活性劑也是可能的，可以通過(guò)符合標(biāo)準(zhǔn)制藥實(shí)踐的乳膏、膠凍劑、凝膠劑、糊劑、貼劑、洗劑等實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明方法和組合物的抗抑郁和焦慮作用可以通過(guò)以下的實(shí)驗(yàn)，用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程來(lái)評(píng)估每一種活性成分單獨(dú)和聯(lián)合的作用大鼠Vogel Water-lick Vogel Conflict實(shí)驗(yàn)用于檢測(cè)抗焦慮樣的活性。對(duì)每一個(gè)實(shí)驗(yàn)，首次用于實(shí)驗(yàn)的大鼠被隨機(jī)的分組。所有的大鼠在其試驗(yàn)第一天前斷水24小時(shí)。在第一天，大鼠被置于試驗(yàn)房?jī)?nèi)并且允許通過(guò)裝在試驗(yàn)房外的水瓶飲水管飲約5ml水。飲水期后立即將大鼠送回其籠子內(nèi)。沒(méi)有滿(mǎn)足飲水條件的大鼠從進(jìn)一步試驗(yàn)中排除，并且也不用在結(jié)果內(nèi)。所有大鼠之后被斷絕水和食物24小時(shí)。在試驗(yàn)的第二天，給予每一只大鼠適當(dāng)?shù)奶幚聿⑺突卦囼?yàn)房?jī)?nèi)，允許飲水10分鐘?？拷嬎艿氖且粋€(gè)帶有光束檢測(cè)器的光學(xué)舔舐計(jì)數(shù)器，記錄在有效飲水期的舔舐次數(shù)。
正常的大鼠在第二天會(huì)進(jìn)行約1000次舔舐。然而，在試驗(yàn)條件下，每10次舔舐，大鼠通過(guò)飲水管受到一次輕微的振動(dòng)，這使飲水行為抑制到正常水平的10％。推知產(chǎn)生了沖突或者焦慮的狀況。由此，通過(guò)低數(shù)量的飲水反映了焦慮。與同時(shí)進(jìn)行的對(duì)照比較明顯增加被抑制的飲水的化合物推測(cè)具有類(lèi)似抗焦慮的性質(zhì)。標(biāo)準(zhǔn)樣品苯并二氮雜?？菇箲]劑在本試驗(yàn)中是活性的。
用大鼠強(qiáng)制游泳試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)類(lèi)似抗抑郁藥活性。對(duì)每一個(gè)試驗(yàn)，初次試驗(yàn)大鼠被隨機(jī)地分組。在第一天大鼠被放入水箱中15分鐘，之后它被移出并且弄干。水箱在空氣/水界面中央有一個(gè)金屬絲網(wǎng)輪。大鼠最初試圖通過(guò)游泳逃離水箱，并發(fā)生指向輪子的活動(dòng)。輪子的轉(zhuǎn)數(shù)顯示活動(dòng)數(shù)量。在下次試驗(yàn)?zāi)翘?，可以是緊接的一天或者直到五天以后，大鼠被放回水箱中。通常大鼠在第二天不再試圖逃離而是漂在水面上。這反映在相對(duì)低數(shù)量的輪子轉(zhuǎn)動(dòng)。通過(guò)輪子轉(zhuǎn)數(shù)的測(cè)量，抗焦慮劑增加了第二天游泳時(shí)間的總量。藥物可以或者劇烈(acutely)或者重復(fù)地給予。
藥物組合物實(shí)施例在以下的實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)‘活性化合物’或者‘活性成分’指根據(jù)本發(fā)明的A2D配體和SSRI，SNRI，SSRI/SNRI，或者其混合物和/或藥學(xué)上可接受的鹽或者溶劑化物適合的聯(lián)合或者單獨(dú)成分。
(i)片劑組合物下面的組合物A和B可以通過(guò)將成分(a)到(c)和(a)到(d)用聚維酮溶液濕法制粒，之后另加入硬脂酸鎂，壓片制得。
組合物Amg/片 mg/片(a)活性成分 250 250(b)乳糖B.P. 210 26(c)淀粉羥乙酸鈉 2012(d)聚維酮B.P159(e)硬脂酸鎂 5 3500 300組合物Bmg/片 mg/片(a)活性成分 250 250(b)乳糖 150 150(c)微晶纖維素(Avicel)PH101 6026(d)淀粉羥乙酸鈉 2012(e)聚維酮B.P159(f)硬脂酸鎂 5 3500 300組合物Cmg/片活性成分100乳糖200淀粉50聚維酮 5硬脂酸鎂4359
下面的組合物D和E可以通過(guò)對(duì)混合的成分直接壓片制備。在制劑E中使用的乳糖為直接壓片型。
組合物Dmg/片活性成分250硬脂酸鎂4預(yù)膠化淀粉NF15 146400組合物Emg/片活性成分250硬脂酸鎂5乳糖145微晶纖維素 100500組合物F(控釋組合物)mg/片(a)活性成分 500(b)羥丙基甲基纖維素 112(Methocel K4M Premium)(c)乳糖B.P. 53(d)聚維酮B.P.C. 28(e)硬脂酸鎂 7700上述組合物可以通過(guò)成分(a)到(c)用聚維酮溶液濕法制粒，之后加入硬脂酸鎂并壓片而制備。
組合物G(腸溶衣片)組合物C的腸溶衣片劑可以通過(guò)用25mg/片的腸溶聚合物比如醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、或者甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物(Eudragit L)對(duì)片劑包衣制備。除Eudragit L外，這些聚合物還應(yīng)當(dāng)包括10％(以使用聚合物的重量計(jì))的增塑劑，以防止在使用或者儲(chǔ)藏期間的膜破裂。適合的增塑劑包括鄰苯二甲酸二乙酯、枸櫞酸三丁酯和甘油三醋酸酯。
組合物H(腸溶衣控釋片)組合物F的腸溶衣片可以通過(guò)用50mg/片的腸溶聚合物比如醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、或者甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物(Eudragit L)對(duì)片劑包衣制備。除Eudragit L外，這些聚合物還應(yīng)當(dāng)包括10％(以使用聚合物的重量計(jì))的增塑劑，以防止在使用或者儲(chǔ)藏期間的膜破裂。適合的增塑劑包括鄰苯二甲酸二乙酯、枸櫞酸三丁酯和甘油三醋酸酯。
(ii)膠囊組合物組合物A膠囊可以通過(guò)將上述組合物D的成分混合，然后用得到的混合物充填兩部分的硬明膠膠囊制備。組合物B(下文的)可以用相似的方法制備。
組合物Bmg/膠囊(a)活性成分 250(b)乳糖B.P. 143(c)淀粉羥乙酸鈉 25(d)硬脂酸鎂 2420組合物Cmg/膠囊(a)活性成分 250(b)聚乙二醇(Macrogol)4000 BP 350600
膠囊可以通過(guò)將聚乙二醇4000 BP熔化，向熔融物分散入活性成分，然后充填入兩部分的硬明膠膠囊制備。
組合物Dmg/膠囊活性成分 250卵磷脂 100花生油(Arachis Oil)100450膠囊可以通過(guò)將活性成分分散入卵磷酯和花生油中，然后通過(guò)分散充填入軟的彈性的明膠膠囊中制備。
組合物E(控釋膠囊)mg/膠囊(a)活性成分250(b)維晶纖維素 125(c)乳糖BP 125(d)乙基纖維素 13513控釋膠囊制劑可以通過(guò)用擠壓機(jī)擠壓混合的成分(a)到(c)，然后球化并且干燥擠出物。干的小丸用釋放控制膜(d)包衣并且充填到兩部分的硬明膠膠囊中制備。
組合物F(腸溶膠囊)mg/膠囊(a)活性成分250(b)微晶纖維素 125(c)乳糖BP 125(d)醋酸鄰苯二甲酸纖維素50
(e)鄰苯二甲酸二乙酯 5555腸溶膠囊組合物可以通過(guò)用擠壓機(jī)擠壓混合的成分(a)到(c)，然后球化并且干燥擠出物，干的小丸用包含增塑劑(e)的腸溶膜(d)包衣，充填到兩部分的硬明膠膠囊中制備。
組合物G(腸溶衣控釋膠囊)組合物E的腸溶膠囊可以通過(guò)用50mg/膠囊的腸溶聚合物比如醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、或者甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物(Eudragit L)包衣該控釋丸制備。除Eudragit L以外，這些聚合物還應(yīng)當(dāng)包括10％(以使用聚合物的重量計(jì))的增塑劑，以防止在使用或者儲(chǔ)藏期間的膜破裂。適合的增塑劑包括鄰苯二甲酸二乙酯、枸櫞酸三丁酯和甘油三醋酸酯。
(iii)靜脈注射組合物活性成分0.200g無(wú)菌、無(wú)熱原的磷酸鹽緩沖溶液(pH 9.0)至10ml將活性成分溶解到35-40℃的大部分緩沖溶液中，然后補(bǔ)充到需要的體積，用無(wú)菌微孔濾膜過(guò)濾到用無(wú)菌密封材料密封的10ml的玻璃瓶中(1型)。
(iv)肌內(nèi)注射組合物活性成分 0.20g苯甲醇0.10gGlycofurol 75 1.45g注射用水 適量至3.00ml將活性成分溶解到glycofurol中。然后加入苯甲醇并使溶解，加水至3ml。混合物用無(wú)菌微孔濾膜過(guò)濾并密封入無(wú)菌的3ml玻璃瓶中(1型)。
(v)糖漿(syrup)組合物活性成分0.25g山梨醇溶液 1.50g甘油1.00g苯甲酸鈉0.005g香料0.0125ml純凈水 適量至5.0ml將苯甲酸鈉溶解到一部分純凈水中，加入山梨醇溶液。加入活性成分并使溶解。所得溶液與甘油混合，然后用純凈水補(bǔ)充至需要的體積。
(vi)栓劑組合物mg/栓活性成分250硬脂肪(fat)，BP(Witepsol H15-Dynamit NoBel)17702020在最高45℃裝有蒸汽夾套的鍋內(nèi)溶解五分之一的Witepsol H15?；钚猿煞滞ㄟ^(guò)2001m篩篩分，然后在用裝有截割頭(cutting head)的Silverson攪拌情況下加入到熔化的基質(zhì)中，直到達(dá)到勻滑(smooth)分散。保持混合物在45℃，將其余的WitepsolH15加入到攪拌的混懸液中以使其均勻混合。之后整個(gè)混懸液在持續(xù)攪拌下通過(guò)2501m不銹鋼篩，使冷卻到40℃。在溫度38-40℃，混合物以2.02g等分部分裝入合適的塑料模中，將栓劑冷卻到室溫。
(vii)陰道栓(pessary)組合物mg/栓活性成分(631m)250無(wú)水葡萄糖(dextrose) 380馬鈴薯淀粉363硬脂酸鎂 71000
將上述的成分直接混合，通過(guò)將所得混合物直接壓制而制備陰道栓。
(viii)透皮組合物活性成分 200mg乙醇USP0.1ml羥乙基纖維素活性成分和乙醇USP用羥乙基纖維素凝膠化，裝入具有10cm2表面積的透皮裝置。
權(quán)利要求
1.治療哺乳動(dòng)物包括人類(lèi)的抑郁癥和/或焦慮癥的方法，包括給藥于所述哺乳動(dòng)物活性藥物的聯(lián)用藥物，所述活性藥物包括(a)α-2-δ(A2D)配體或其前藥、或者所述A2D配體或所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽，和選自于以下的活性藥物(b)選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或其前藥，或者所述SSRI或所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽，(c)選擇性的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)或其前藥，或者所述SNRI或所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)和(c)的混合物，其中上面所述的活性藥物(a)、(b)和(c)以在所述聯(lián)用藥物中有效的量給藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中(b)和(c)是相同的活性藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的抑郁癥和/或焦慮癥伴隨至少一種其他的并發(fā)疾病、障礙或病癥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的活性藥物(a)和(b)，(a)和(c)，或(a)、(b)和(c)同時(shí)或者相繼地給藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的A2D配體選自加巴噴丁、普加巴林，或其前藥、或者所述A2D配體或所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的SSRI選自舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、d，l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、西立氯胺、達(dá)泊西汀、奈法唑酮、以及曲唑酮，或其前藥，或者所述SSRI或所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的SNRI選自瑞波西汀、地昔帕明、馬普替林、洛非帕明、米氮平、羥丙替林、非唑拉明、阿托西汀、安非他酮、米安色林，或其前藥，或者所述SNRI或所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，治療并發(fā)焦慮的抑郁癥。
9.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，治療創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙。
10.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，治療并發(fā)包括失眠癥的睡眠障礙的抑郁癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，治療并發(fā)焦慮和包括失眠的睡眠障礙的抑郁癥。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，治療并發(fā)焦慮的注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，治療并發(fā)包括失眠的睡眠障礙的焦慮癥。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中(a)包含(i)具有式I的化合物或者其前藥，或者所述化合物或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽 其中關(guān)于式II，R1是氫原子或者低級(jí)烷基，并且n是4、5或者6，其中低級(jí)烷基是包含最多8個(gè)碳原子，優(yōu)選地是最多4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烷基，選自于甲基、乙基、異丙基和叔丁基；或者(ii)具有式II的化合物或者其前藥，或者所述化合物或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽 其中關(guān)于式I，R1是1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苯基或者有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2是氫或者甲基；R3是氫、甲基或者羧基；所述式包括其外消旋化合物或者單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體；或者所述式I化合物和所述式II化合物或者所述前藥，藥學(xué)上可接受的鹽或者相應(yīng)于所述式I和式II化合物的所述前藥的鹽的混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中(b)包含有效量的選自下式的順式異構(gòu)體堿的化合物或者其前藥，或者所述化合物或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽 其中關(guān)于式XIVR1選自氫和甲基，R2是甲基，Z選自3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3，4-二氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基和3-三氟甲基-4-氯-苯基，和W選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基和1到3個(gè)碳原子的烷氧基，并且所述的化合物是(1S)-對(duì)映異構(gòu)體或者(1S)-對(duì)映異構(gòu)體與相應(yīng)的(1R)對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中(c)包含有效量的下式的化合物或者其前藥，或者所述化合物或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽 其中關(guān)于式XVn和n1獨(dú)立地是1、2或3；每一個(gè)R和R1基團(tuán)，可以是相同或者不同的，是氫、鹵素、鹵代-C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、非取代或者被一個(gè)或者多個(gè)羥基或者C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、苯基-C1-C6-烷基或者是苯基-C1-C6-烷氧基，其中苯基可以是非取代的或者被一個(gè)或者多個(gè)選自于C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基、羥基和鹵代-C1-C6烷基的取代基取代；R3是氫、非取代的或者被一個(gè)或者多個(gè)鹵素、羥基或者C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷基；C2-C4鏈烯基；C2-C4炔基；苯基-C1-C4-烷基，其中苯基可以非取代的或者被一個(gè)或者多個(gè)C1-C6烷基、鹵素、鹵代-C1-C6烷基、羥基和C1-C6烷氧基取代；或者非取代的或者被一個(gè)或者多個(gè)C1-C6烷基、鹵素、鹵代-C1-C6烷基、羥基和C1-C6烷氧基取代的C3-C7環(huán)烷基；R2和R4連在一起形成-CH2-CH2-基，并且所述式IV化合物是外消旋混合物，或者單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體或者其混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中(c)包含有效量的下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中苯基環(huán)A和苯基環(huán)B每一個(gè)可以獨(dú)立地被萘基代替，并且其中當(dāng)苯基環(huán)A被萘基代替時(shí)，結(jié)構(gòu)XVI的醚氧和與R3、R4以及NR1R2相連的碳原子連接到萘基相鄰的環(huán)碳原子上，并且所述相鄰的兩個(gè)環(huán)碳原子均不和所述萘基的稠合環(huán)碳原子相鄰。n和m獨(dú)立地選自于1、2和3；R1和R2獨(dú)立地選自于氫、(C1-C4)烷基、(C2-C4)鏈烯基和(C2-C4)炔基，或者R1和R2以及與它們相連的氮一起，形成四到八員的包含1或者2個(gè)雜原子的飽和環(huán)，所說(shuō)雜原子包括R1和R2相連的氮，其中第二個(gè)雜原子，當(dāng)存在時(shí)，選自于氧、氮和硫，條件是所述的環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或者兩個(gè)相鄰的硫原子，并且其中所述的環(huán)可以被獨(dú)立地選自于羥基和(C1-C6)烷基的1到3個(gè)取代基在可用的結(jié)合部位任選地取代；R3和R4獨(dú)立地選自于氫和任選地被1到3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷基，或者R3和R4以及與他們連接的碳原子一起形成四到八員的飽和碳環(huán)，并且其中所述的環(huán)可以被1到3個(gè)獨(dú)立地選自于羥基和(C1-C6)烷基的取代基在可用的結(jié)合部位任選地取代；或者R2和R3，以及與R2連接的氮和R3連接的碳一起形成四到八員的包含1或者2個(gè)雜原子的飽和環(huán)，所述雜原子包括R2連接的氮，其中的第二個(gè)雜原子，當(dāng)存在時(shí)，選自于氧、氮、和硫，條件是所述的環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或者兩個(gè)相鄰的硫原子，并且其中所述的環(huán)可以被獨(dú)立地選自于羥基和(C1-C6)烷基的1到3個(gè)取代基在可用的結(jié)合部位任選地取代；每一個(gè)X獨(dú)立地選自于羥基、鹵素、被1到3個(gè)氟原子任選地取代的(C1-C4)烷基、被1到3個(gè)氟原子任選取代的(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、NR5(C＝O)(C1-C4)烷基、SO2NR5R6和SOp(C1-C6)烷基，其中R5和R6獨(dú)立地選自于氫和(C1-C6)烷基，并且p是0、1或者2；和每一個(gè)Y獨(dú)立地選自于氫、(C1-C6)烷基和鹵素；條件是(a)不超過(guò)一個(gè)的NR1R2、CR3R4和R2NCR3能夠形成環(huán)；(b)當(dāng)(i)R3和R4都是氫時(shí)，(ii)R1和R2獨(dú)立地選自于氫和(C1-C4)烷基時(shí)，和(iii)環(huán)B分別被1或者2個(gè)鹵素基團(tuán)單或者雙取代時(shí)，至少一個(gè)X必須不是氫。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述化合物或者鹽選自以下的化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯甲基]-二甲基胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯甲基]-甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-三氟甲基苯甲基]-二甲基胺；N-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-二甲基氨基甲基苯基]-乙酰胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]-乙基}-二甲基胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-三氟甲基苯甲基]-二甲基胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-三氟甲基苯甲基]-甲胺；[4-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲基]-甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-乙基}-甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)苯基}-乙基}-甲胺；{1-[2-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}-甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲氧基苯甲基]-甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-氟苯甲基]-甲胺；{1-[2-(4-氯苯氧基)-5-氟苯基]-乙基}-甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基苯甲基]-二甲基胺；[4-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲基]-甲胺；[5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲基]-甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4，5-二甲氧基苯甲基]-甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氧基苯甲基]-二甲基胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲基氨基甲基-芐腈；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4，5-二甲基苯甲基]-甲胺；3-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲基氨基甲基-芐腈；(+)-{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-乙基}-甲胺；(-)-{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-乙基}-甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-三氟甲基-苯甲基]-甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氧基苯甲基]-甲胺；[2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-氟苯甲基]-甲胺；[2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-氟苯甲基]-甲胺；(+/-)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-吡咯烷；(-)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-吡咯烷；(+)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-吡咯烷；和2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-N-甲基吡咯烷。
19.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中(b)包含有效量的式XIV的化合物，其中關(guān)于式XIV，R1、R2、W和Z如權(quán)利要求14中定義的，并且(c)包含有效量的式XV的化合物，其中，關(guān)于式XV，n、n1、R、R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求15中定義的。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中式I的化合物是S-(+)-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸，和式II的化合物是1-(氨基甲基)環(huán)己烷基乙酸，和式XIV的化合物是(1S-順)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺，和式IV的化合物是(RS)-2-[(RS-α(2-乙氧基苯氧基)苯甲基]-嗎啉。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，治療哺乳動(dòng)物包括人類(lèi)的抑郁癥和有至少一種并發(fā)疾病、障礙或病癥的抑郁癥的方法，所述疾病、障礙或病癥選自焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙和包括失眠癥的睡眠障礙。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，治療抑郁癥或者有一種或多種并發(fā)疾病、障礙或病癥的焦慮，選自焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙、恐怖癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(OCD)，邊緣型人格障礙、睡眠障礙、精神病、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙、亨廷頓或者帕金森疾病的癥狀、痙攣狀態(tài)、癲癇導(dǎo)致的癲癇發(fā)作、腦缺血、厭食癥、眩暈發(fā)作、運(yùn)動(dòng)功能減退、顱損傷、老年病人中惡化的大腦功能、化學(xué)藥品依賴(lài)性、早泄、后心肌梗塞、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)、免疫系統(tǒng)紊亂、并發(fā)情緒和食欲紊亂的月經(jīng)前期綜合征(PMS)、熱潮紅、癌癥、可能的狹窄、攝食行為的改正、嗜糖病、晚期黃體期煩躁不安癥、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)、以及煙草脫隱并發(fā)的癥狀。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的治療以下疾病的方法生理節(jié)律紊亂、精神藥物濫用和依賴(lài)、性欲倒錯(cuò)、性功能障礙、應(yīng)激相關(guān)的疾病和激怒顯示的人格障礙、排斥敏感性、精神或者體能低下、生理節(jié)律紊亂、人格障礙包括邊緣型和反社會(huì)型人格障礙、疑病癥、應(yīng)用精神活性藥物所致精神障礙、性功能障礙、精神分裂癥、和包括應(yīng)激、擔(dān)憂(yōu)、以及精神或者體能缺乏相關(guān)的癥狀。
24.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，治療哺乳動(dòng)物包括人類(lèi)的抑郁癥和并發(fā)至少一種選自于焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙和包括失眠癥的睡眠障礙的疾病、障礙或病癥的抑郁癥。
25.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，治療并發(fā)一種或者多種選自于以下的疾病、障礙或病癥的抑郁癥焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙、恐怖癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(OCD)、邊緣型人格障礙、睡眠障礙、精神病、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙、亨廷頓或者帕金森疾病的癥狀、痙攣狀態(tài)、癲癇導(dǎo)致的癲癇發(fā)作、腦缺血、厭食癥、眩暈發(fā)作、運(yùn)動(dòng)功能減退、顱損傷、老年病人中惡化的大腦功能、化學(xué)藥品依賴(lài)性、早泄、后心肌梗塞、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)、免疫系統(tǒng)紊亂、并發(fā)情緒和食欲紊亂的月經(jīng)前期綜合征(PMS)、熱潮紅、癌癥、可能的狹窄、攝食行為的改正、嗜糖病、晚期黃體期煩躁不安癥、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)、以及煙草脫隱并發(fā)的癥狀。
26.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，治療生理節(jié)律紊亂、精神藥物濫用和依賴(lài)、性欲倒錯(cuò)、性功能障礙、應(yīng)激相關(guān)的疾病和激怒顯示的人格障礙、排斥敏感性、精神或者體能低下、生理節(jié)律紊亂、包括邊緣型和反社會(huì)型人格障礙的人格障礙、疑病癥、應(yīng)用精神活性藥物所致精神障礙、性功能障礙、和精神分裂癥、和包括應(yīng)激、擔(dān)憂(yōu)、以及精神或者體能缺乏相關(guān)的癥狀。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中A2D配體是普加巴林，并且SSRI是舍曲林。
28.藥物組合物，包括治療有效量的活性藥物，所述活性藥物包括(a)A2D配體或其前藥、或者所述A2D配體或所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽，和選自以下的活性藥物(b)選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或其前藥，或者所述SSRI或所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽，(c)選擇性的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)或其前藥，或者所述SNRI或所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)和(c)的混合物。
29.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中(b)和(c)是相同的活性藥物。
30.權(quán)利要求28的藥物組合物，還包括藥學(xué)上可以接受的賦形物、載體或稀釋劑。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述A2D配體選自于加巴噴丁、普加巴林或者其前藥，或者所述A2D配體或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
32.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中所述SSRI選自于舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、d，l-氟苯丙胺、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、西立氯胺、達(dá)泊西汀、奈法唑酮、曲唑酮、其前藥或者所述SSRI或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
33.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述SNRI選自于瑞波西汀、地昔帕明、馬普替林、洛非帕明、米氮平、羥丙替林、非唑拉明、阿托西汀和安非他酮、米安色林、其前藥或者所述SNRI或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
34.根據(jù)權(quán)利要求28的藥物組合物，其中A2D配體是普加巴林并且SSRI是舍曲林。
35.權(quán)利要求29的藥物組合物，其中(a)包含(i)具有下式的化合物或者其前藥，或者所述化合物或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽 其中關(guān)于式II，R1是氫原子或者低級(jí)烷基，并且n是4、5或者6，其中低級(jí)烷基是包含最多8，優(yōu)選地是最多4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烷基，選自于甲基、乙基、異丙基和叔丁基；或者(ii)具有下式的化合物或者其前藥，或者所述化合物或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽 其中關(guān)于式I，R1是1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，苯基或者具有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2是氫或者甲基；R3是氫、甲基或者羧基；所述式包括其外消旋體或者單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體；或者所述式I化合物和所述式II化合物或者所述前藥，藥學(xué)上可接受的鹽或者相應(yīng)于所述式I和式II化合物的所述前藥的鹽的混合物。
36.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中(b)包含有效量的選自于下式的順式異構(gòu)體堿或者其前藥，或者所述化合物或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽 其中關(guān)于式XIV，R1選自于氫和甲基，R2是甲基，Z選自于3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3，4-二氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基和3-三氟甲基-4-氯-苯基，和W選自于氫、氟、氯、溴、三氟甲基和1到3個(gè)碳原子的烷氧基，并且所述的化合物是(1S)-對(duì)映異構(gòu)體或者(1S)-對(duì)映異構(gòu)體與相應(yīng)的(1R)對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。
37.權(quán)利要求36的藥物組合物，其中(c)包含有效量的具有下式的化合物或者其前藥，或者所述化合物或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽 其中關(guān)于式XVn和n1獨(dú)立地是1、2或3；每一個(gè)R和R1基團(tuán)，可以是相同或者不同的，是氫、鹵素、鹵代-C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、非取代或者被一個(gè)或者多個(gè)羥基或者C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、苯基-C1-C6-烷基或者苯基-C1-C6-烷氧基，其中苯基是非取代的或者被一個(gè)或者多個(gè)選自于C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基、羥基和鹵代-C1-C6烷基取代；R3是氫、非取代的或者被一個(gè)或者多個(gè)鹵素、羥基或者C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基，苯基-C1-C4-烷基，其中苯基可以是非取代的或者被一個(gè)或者多個(gè)C1-C6烷基、鹵素、鹵代-C1-C6烷基、羥基和C1-C6烷氧基取代；或者非取代的或者被一個(gè)或者多個(gè)C1-C6烷基、鹵素、鹵代-C1-C6烷基、羥基和C1-C6烷氧基取代的C3-C7環(huán)烷基；R2和R4連在一起形成-CH2-CH2-基，并且所述式XV化合物是外消旋混合物或者單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體或者其混合物。
38.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中(c)包含有效量的具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中苯基環(huán)A和苯基環(huán)B每一個(gè)可以獨(dú)立地的被萘基代替，并且其中當(dāng)苯基環(huán)A被萘基代替時(shí)，結(jié)構(gòu)XVI的醚氧和與R3、R4以及NR1R2相連的碳原子連接到萘基相鄰的環(huán)碳原子上，并且所述相鄰的兩個(gè)環(huán)碳原子均不和所述萘基的稠合環(huán)碳原子相鄰。n和m獨(dú)立地選自于1、2和3；R1和R2獨(dú)立地選自于氫、(C1-C4)烷基、(C2-C4)鏈烯基和(C2-C4)炔基，或者R1和R2以及與它們相連的氮一起，形成四到八員的包含1或者2個(gè)雜原子的飽和環(huán)，所說(shuō)雜原子包括R1和R2連接的氮，其中的第二個(gè)雜原子，當(dāng)存在時(shí)，選自于氧、氮和硫，條件是所述的環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或者兩個(gè)相鄰的硫原子，并且其中所述的環(huán)可以被1到3個(gè)獨(dú)立地選自于羥基和(C1-C6)烷基的取代基在可用的結(jié)合部位任選地取代；R3和R4獨(dú)立地選自于氫和任選地被1到3個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷基，或者R3和R4以及與它們連接的碳原子一起形成四到八員的飽和碳環(huán)，并且其中所述的環(huán)可以被1到3個(gè)獨(dú)立地選自于羥基和(C1-C6)烷基的取代基在可用的結(jié)合部位任選地取代；或者R2和R3，以及與R2連接的氮和R3連接的碳一起形成四到八員的包含1或者2個(gè)雜原子的飽和環(huán)，所述雜原子包括R2連接的氮，其中的第二個(gè)雜原子，當(dāng)存在時(shí)，選自于氧、氮和硫，條件是所述的環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或者兩個(gè)相鄰的硫原子，并且其中所述的環(huán)可以被1到3個(gè)獨(dú)立地選自于羥基和(C1-C6)烷基的取代基在可用的結(jié)合部位任選地取代；每一個(gè)X獨(dú)立地選自于氫、鹵素、被1到3個(gè)氟原子任選地取代的(C1-C4)烷基、被1到3個(gè)氟原子任選地取代的(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、NR5(C＝O)(C1-C4)烷基、SO2NR5R6和SOp(C1-C6)烷基，其中R5和R6獨(dú)立地選自于氫和(C1-C6)烷基，并且p是0、1或者2；和每一個(gè)Y獨(dú)立地選自于氫、(C1-C6)烷基和鹵素；條件是(a)NR1R2、CR3R4和R2NCR3中不超過(guò)一個(gè)能夠形成環(huán)；(b)當(dāng)(i)R3和R4都是氫時(shí)，(ii)R1和R2獨(dú)立地選自于氫和(C1-C4)烷基時(shí)，和(iii)環(huán)B分別地被1或者2個(gè)鹵素基團(tuán)單或者雙取代時(shí)，至少一個(gè)X必須不是氫。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物組合物，其中所述化合物或者鹽選自于以下的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯甲基]-二甲基胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯甲基]-甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-三氟甲基苯甲基]-二甲基胺；N-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-二甲基氨基甲基苯基]-乙酰胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]-乙基}-二甲基胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-三氟甲基苯甲基]-二甲基胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-三氟甲基苯甲基]-甲胺；[4-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲基]-甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-乙基}-甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)苯基}-乙基}-甲胺；{1-[2-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}-甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲氧基苯甲基]-甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-氟苯甲基]-甲胺；{1-[2-(4-氯苯氧基)-5-氟苯基]-乙基}-甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基苯甲基]-二甲基胺；[4-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲基]-甲胺；[5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)-苯甲基]-甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4，5-二甲氧基苯甲基]-甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氧基苯甲基]-二甲基胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲基氨基甲基-芐腈；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4，5-二甲基苯甲基]-甲胺；3-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲基氨基甲基-芐腈；(+)-{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-乙基}-甲胺；(-)-{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-乙基}-甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-三氟甲基-苯甲基]-甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氧基苯甲基]-甲胺；[2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-氟苯甲基]-甲胺；[2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-氟苯甲基]-甲胺；(+/-)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-吡咯烷；(-)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-吡咯烷；(+)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-吡咯烷；和2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-N-甲基吡咯烷。
40.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中式I的化合物是1-(氨基甲基)環(huán)己烷基乙酸和式II的化合物是S-(+)-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸，和式XIV的化合物是(1S-順)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺，和式XV的化合物是(RS)-2-[(RS-α(2-乙氧基苯氧基)苯甲基]-嗎啉，或者單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體或者其混合物，或者其前藥，或者所述化合物或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
提供了一種治療哺乳動(dòng)物包括人類(lèi)的抑郁癥，以及抑郁癥和并發(fā)的疾病、障礙或者病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥例如但不限于焦慮、睡眠障礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙。該方法包括給藥于哺乳動(dòng)物有效量的活性成分的聯(lián)用藥物，該活性成分包括a)α－2δ(A2D)配體或其前藥，或者所述2D配體或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽，以及選自以下的活性藥物b)選擇性的5－羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或者其前藥，或者所述SSRI或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽；c)選擇性的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)或者其前藥，或者所述NRI或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽，以及b)和c)的混合物。也提供了包括治療有效量的(a)A2D配體或者其前藥，或者所述A2D配體或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽；和選自于以下的活性藥物(b)SSRI或者其前藥，或者所述SSRI或者所述前藥的藥學(xué)上可接受的鹽；(c)SNRI或者其前藥，或者所述SNRI或者所述的是前藥的藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)和(c)的混合物。優(yōu)選的用于治療的活性成分和藥物組合物包括普加巴林、加巴噴丁、舍曲林和瑞波西汀。
文檔編號(hào)A61K31/5375GK1878546SQ200480033396
公開(kāi)日2006年12月13日 申請(qǐng)日期2004年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月12日
發(fā)明者斯蒂芬·P·阿尼里克, 卡思林·M·克拉里, 道格拉斯·E·費(fèi)爾特納, 威爾馬·M·哈里森, 理查德·J·卡沃西, 阿圖爾·C·潘德, 小查爾斯·P·泰勒 申請(qǐng)人:沃納-蘭伯特公司