專利名稱：用于治療疼痛和其它α2腎上腺素能介導(dǎo)疾病的方法及組合物的制作方法
本申請根據(jù)35U.S.C.§119(e)(1)要求2003年9月12日提交的臨時專利申請60/502,327的優(yōu)先權(quán)，該臨時專利申請的內(nèi)容通過引用納入本說明書中。
背景技術(shù)：
人類腎上腺素能受體屬于膜內(nèi)在蛋白質(zhì)(integral membraneprotein)，它被分為兩個大類，即α和β腎上腺素能受體。兩種類型都在與兒茶酚胺、去甲腎上腺素和腎上腺素結(jié)合后介導(dǎo)外周交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用。
去甲腎上腺素由腎上腺素能神經(jīng)末梢產(chǎn)生，而腎上腺素由腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生。腎上腺素能受體對這些化合物的結(jié)合親和力成為分類的基礎(chǔ)α受體對去甲腎上腺素的結(jié)合傾向強(qiáng)于腎上腺素，更強(qiáng)于合成化合物異丙基腎上腺素。β受體對這些激素的優(yōu)選的結(jié)合親和力與上述順序相反。在很多組織中，由α受體激活引起的功能響應(yīng)，例如平滑肌收縮，與β受體結(jié)合引起的響應(yīng)相反。
接下來，通過來自各種動物和組織源的所述受體的藥理學(xué)特征，將α和β受體之間的功能差別進(jìn)一步突出并細(xì)化。結(jié)果，將α和β腎上腺素能受體進(jìn)一步細(xì)分為三種α1、三種α2和三種β亞型。
現(xiàn)已認(rèn)識到α1和α2受體之間的功能差別，并開發(fā)了與這兩種亞型選擇性結(jié)合的化合物。這樣，在WO 92/00073中，報道了特拉唑嗪的R(+)對映異構(gòu)體與α1亞型的腎上腺素能受體選擇性結(jié)合的選擇能力。由于α2受體的激動劑刺激被認(rèn)為抑制腎上腺素和去甲腎上腺素的分泌，而α2受體的拮抗作用被認(rèn)為增加這些激素的分泌，因此該化合物的α1/α2選擇性顯著。這樣，由于α2腎上腺素能受體介導(dǎo)引起血漿兒茶酚胺濃度升高，并伴有生理后遺癥(心率增加，且平滑肌舒張或收縮)，因此一般認(rèn)為非選擇性的α腎上腺素能阻斷劑例如苯氧芐胺和酚妥拉明的使用受到限制。
此外，測定α激動劑活性和選擇性的方法包括RSAT(受體選擇與擴(kuò)增技術(shù))測定法，該測定法在Messier等，High Throughout AssaysOf Cloned Adrenergic，Muscarinic，Neurokinin And NeurotrophinReceptors In Living Mammalian Cells，Pharmacol.Toxicol.76308-11(1995)中有報道，并針對α2受體的測定進(jìn)行了調(diào)整。該測定法檢測受體介導(dǎo)的接觸抑制損失，所述損失導(dǎo)致匯合細(xì)胞的混合群中含有受體的細(xì)胞的選擇性增殖。細(xì)胞數(shù)目的增加可用合適的轉(zhuǎn)染標(biāo)記基因例如β-半乳糖苷酶進(jìn)行檢測，其活性可簡單地在96孔板中檢測。激活G蛋白Gq的受體引起該響應(yīng)。當(dāng)與具有Gi受體識別域的雜合Gq蛋白即Gq/i52共表達(dá)(coexpress)時，通常與Gi偶聯(lián)的α2受體激活RSAT響應(yīng)。見Conklin等，Substitution of Three AminoAcids Switches Receptor Specificity Of Gqa To That Of Gia，Nature 363274-6.(1993)。
為了解α-腎上腺素能受體的全面背景，讀者可以關(guān)注Robert R.Ruffolo，Jr.，α-AdrenoreceptorsMolecular Biology，Biochemistry and Pharmacology，(Progress in Basic and ClinicalPharmacology系列，Karger，1991)，其中講述了α1/α2亞分類基礎(chǔ)、分子生物學(xué)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、激動劑結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系、受體功能以及表現(xiàn)出α-腎上腺素能受體親和性的化合物的治療應(yīng)用。
來自人類組織源的α受體亞型的克隆、測序和表達(dá)使得將α1腎上腺素能受體細(xì)分為α1A、α1B和α1D。類似地，人類α2腎上腺素能受體也可分為α2A、α2B和α2C受體。每種α2受體亞型表現(xiàn)出自身的藥理學(xué)和組織特異性。
諸如可樂定和美托咪定的α2受體全激動劑具有有效的止痛活性，因此，目前通常直接向中樞神經(jīng)系統(tǒng)給藥，例如鞘內(nèi)或硬膜外給藥。這樣的α2受體全激動劑有時可用于治療慢性痛，例如腫瘤痛、術(shù)后疼痛、神經(jīng)病變性疼痛、異常性疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、應(yīng)激性腸道綜合征以及其它內(nèi)臟痛。所述α2全激動劑在其中具有某種治療活性的其它疾病包括成癮治療(例如戒毒或戒煙)、注意力缺損-活性過高障礙(ADHD)、圖雷特綜合征、抑郁及其它精神病障礙、高血壓、高眼壓(例如與某些類型的青光眼相關(guān)的高眼壓)以及痙攣。然而，這些藥劑并非普遍地、有效地用作止痛劑或用于治療所述的其它適應(yīng)癥，這是由于其療效和顯著的、有時甚至是占優(yōu)勢的心血管活性及鎮(zhèn)靜活性之間的治療窗帶很窄，并且這些藥劑與其它和鎮(zhèn)靜效果相關(guān)的藥物之間有顯著的相互作用。作為后一原因的例子，參見例如Higuchi H.等，The Interact ion Between Propofol And Clonidine For Loss OfConsciousness，Anesth.Analg.94(4)886-91，(2002年4月)；Jaffe，R.等，Adverse Interaction between Clonidine andVerapamil，Annals Pharmacother.28(7-8)881-3(1994年7-8月)(報道可樂定和異搏定的鎮(zhèn)靜效果之間潛在的致命的協(xié)同作用)。
由于在治療劑量下常見的副作用，包括高的鎮(zhèn)靜和心血管抑制活性，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的α2受體激動劑(到目前僅包括α2受體全激動劑)更常用作局部藥物或局部施用的藥物，而較少用作全身性藥劑。這樣，α2全激動劑可樂定用于高眼內(nèi)壓(IOP)的眼科治療，所述高眼內(nèi)壓是由于例如青光眼引起的。由于藥物以滴眼液的形式直接給藥至眼睛，因此可將許多常見的全身效應(yīng)最小化。然而，即使將該藥物向眼睛局部施用(這使得藥物可以滲透進(jìn)入眼內(nèi)的血管，并通過鼻淚管進(jìn)入鼻子，從而導(dǎo)致全身遞送)，也不能消除該副作用，因此治療有效劑量仍然被該副作用所限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個實(shí)施方案涉及如下意外發(fā)現(xiàn)，即向哺乳動物、特別是人類共同給藥1)第一組分，該組分含有一種其活性導(dǎo)致α2腎上腺素能受體直接或間接激活的化合物，以及2)第二組分，該組分含有α1腎上腺素能受體拮抗劑，導(dǎo)致第一組分治療活性的效能提高，且第一組分的鎮(zhèn)靜活性沒有明顯提高。這樣，所述兩種組分的共同給藥使第一組分的治療活性和鎮(zhèn)靜活性之間的治療窗帶變寬。
在一個目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療疾病的方法，所述疾病選自疼痛，特別是慢性痛；神經(jīng)變性疾?。唤桓猩窠?jīng)增強(qiáng)的、應(yīng)激相關(guān)的疾?。灰约把鄄?，包括青光眼和高眼壓。
優(yōu)選地，包含于所述第一組分中的化合物選自α2受體激動劑和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑(例如三環(huán)抗抑郁劑或TCA)。α2全激動劑和TCA的例子在本領(lǐng)域早已是公知的；然而，本發(fā)明的發(fā)明人相信，本說明書公開的方法是在本專利申請中首次提出的。
TCA(包括阿米替林(Amitril、Elavil)和去甲替林(Aventyl、Pamelor)；去甲丙咪嗪(Pertofrane、Norpramin)；多慮平(Sinequan、Adapin)；丙咪嗪(Janamine、Tofranil)；普羅替林(Vivactil)；三甲丙咪嗪(Surmontil)；以及氯米帕明(Anafranil))最初用于治療抑郁癥。然而，已有報告稱它們可治療的疾病的范圍很寬，例如重郁發(fā)作、所謂的非典型抑郁癥、驚恐性障礙、社交恐怖癥、食欲過盛、發(fā)作性睡病、(未)伴有過度興奮的注意力缺陷障礙(ADD)、偏頭痛以及各種其它慢性痛綜合征，包括神經(jīng)病變性疼痛、兒童遺尿癥以及強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)。在其它嚴(yán)重精神病—例如躁郁癥、精神分裂癥和情感性精神障礙—的情況下發(fā)生的抑郁癥狀也可用TCA治療，下面會討論一些對此的說明。
對于很多TCA而言，與α2受體全激動劑一樣，一種危險的副作用是鎮(zhèn)靜作用。為此，通常醫(yī)生要求在夜間睡前服用。心血管作用也與這些藥物有關(guān)。常見的有直立性高血壓，即站起或快速改變姿勢時的暈眩。經(jīng)常報道的有快速心跳，有時伴有心悸。所述藥物會對不健康的心臟有害，例如導(dǎo)致EKG(心電圖)改變或心律不齊(心臟節(jié)律或傳導(dǎo)的紊亂)；或者，會惡化或加快心絞痛、心力衰竭或心肌梗死(心臟病發(fā)作)。這些心臟作用可能使很多患者不考慮采用TCA。正是這些心臟作用使得過量服用三環(huán)類藥物相當(dāng)危險。過量服用可導(dǎo)致嚴(yán)重的、可能致命的心臟并發(fā)癥。在美國，三環(huán)抗抑郁劑是目前因服藥過量導(dǎo)致死亡的首要原因。
已有報道稱，在分娩過程中，α2全激動劑可樂定的硬膜外給藥有效地提供緩解疼痛和運(yùn)動阻滯的作用，這類似于局部麻醉劑丁哌卡因-芬太尼(bupivacaine-fentanyl)的作用。在此將Angelo，Reg.Anaesth.& Pain Med.253(2000年1-2月)通過引用納入本說明書中。然而，與采用局部麻醉劑相比，這些作用伴有明顯更大的鎮(zhèn)靜作用和心血管作用。其它α2全激動劑例如美托咪定也得到類似的結(jié)果。α2激動劑，例如α2受體全激動劑，已通過外周或非外周給藥用于治療慢性痛，例如腫瘤痛、術(shù)后疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、應(yīng)激性腸道綜合征以及其它內(nèi)臟痛，糖尿病性神經(jīng)病變、與肌肉痙攣相關(guān)的疼痛、復(fù)雜性局部疼痛綜合征(CRPS)、交感神經(jīng)維持性疼痛(sympathetically maintained pain)、頭痛、異常性疼痛(allodynicpain)，炎性疼痛，例如與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的炎性疼痛，胃腸疼痛，例如應(yīng)激性腸道綜合征(IBS)和克羅恩病，以及神經(jīng)病變性疼痛。然而，在各種情況下，用這樣的化合物進(jìn)行的治療被一方面的止痛作用和另一方面的過度鎮(zhèn)靜之間窄的治療窗帶所限制。
同樣，諸如阿可樂定(一種全激動劑)和溴莫尼定的α2腎上腺素能激動劑已用于眼用制劑中，以治療青光眼和其它涉及高IOP或涉及葡萄膜鞏膜房水流出減小的眼病。雖然通過將藥物直接置入(installation)眼內(nèi)而給藥降低了藥物的全身濃度，并因而降低了不期望的副作用，但是藥物的吸收或攝入仍然通過置入而發(fā)生。因此，最有效地治療高眼內(nèi)壓所需要的藥物劑量經(jīng)常因在該濃度下可能也存在有害的副作用而受限。
相反，本發(fā)明包括治療哺乳動物(含人類)的方法，所述哺乳動物患有對α2激活劑(activating agent)的治療有應(yīng)答的疾病，所述方法包括將α1腎上腺素能受體拮抗劑和α2激活劑向所述哺乳動物給藥，其中的鎮(zhèn)靜作用或心血管抑制作用的程度小于將等效劑量的A2AA單獨(dú)給藥后的上述作用的程度。
“α2激活劑”或“A2AA”指的是其活性導(dǎo)致將α2腎上腺素能受體直接或間接激活的α2激動劑、TCA或其它化合物。
當(dāng)用于治療疼痛、特別是慢性痛時，與組合物中僅含有單獨(dú)的止痛劑A2AA的情況相比，本發(fā)明的方法提供了雖然不是獨(dú)有的、但是明顯更好的止痛活性(即更低的EC50)。此外，這樣的共同給藥不會嚴(yán)重影響藥物濃度和鎮(zhèn)靜以及降血壓活性之間的劑量-應(yīng)答關(guān)系，而在采用僅含有一種止痛劑A2AA的組合物的情況下，所述的嚴(yán)重影響是常見的?！癊C50”指的是一種給定試劑的濃度，在該濃度下觀察到活性是測得的最大活性的一半。
在止痛及其它應(yīng)用中，A2AA的優(yōu)選給藥途徑可以是外周或非外周給藥，包括口服、靜脈內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥以及硬膜外給藥。任一組分(或兩種組分)的其它可能的給藥方式包括，但不限于，鞘內(nèi)泵、皮下泵、皮膚貼片、靜脈注射、皮下注射、肌肉注射、局部乳膏或凝膠，或口服藥丸，或上述方法的組合。雖然A2AA的外周給藥方法目前在某些應(yīng)用中并不是優(yōu)選的，但在這些應(yīng)用中也可觀察到所要求的方法的優(yōu)勢，該優(yōu)勢至少部分地取決于試劑及其給藥所針對的適應(yīng)癥的特性。
除了活性成分之外，第一和第二組分優(yōu)選含有一種或多種與所選的給藥方式相適應(yīng)的可藥用載體。本說明書使用的短語“可藥用載體”指的是可藥用材料、組合物或賦形劑，例如液體或固體的填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料。每種載體必須在以下意義上是“可接受的”與制劑的其它成分相容，與給藥方式相容，且對患者無害。可充當(dāng)可藥用載體材料的一些實(shí)例包括，但不限于(a)糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(b)淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(c)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(d)西黃蓍膠粉；(e)麥芽；(f)明膠；(g)滑石；(h)賦形劑，例如可可油和栓劑蠟；(i)油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油以及大豆油；(j)二醇類，例如丙二醇；(k)多元醇類，例如甘油、山梨醇、甘露醇以及聚乙二醇；(1)酯類，例如油酸乙酯和十二酸乙酯；(m)瓊脂；(n)緩沖劑，例如氫氧化鎂、氫氧化鋁、硼酸和硼酸鈉，以及磷酸鹽緩沖劑；(o)藻酸；(p)無熱源水；(q)等滲鹽水；(r)林格溶液；(s)乙醇；(t)磷酸鹽緩沖溶液；以及(u)其它適合用于藥物制劑的無毒、相容物質(zhì)。
在用于治療慢性痛的方法中，以下說明可能有助于理解本發(fā)明。已知慢性痛(例如源于腫瘤、關(guān)節(jié)炎以及很多神經(jīng)病變損傷的疼痛)和急性痛(例如由即時機(jī)械刺激，例如組織切割、擠壓、刺、碾壓產(chǎn)生的疼痛)是不同的神經(jīng)現(xiàn)象，它們在很大程度上或者由不同的神經(jīng)纖維和神經(jīng)受體介導(dǎo)，或者由這些神經(jīng)在慢性刺激下的重排或功能改變介導(dǎo)。急性疼痛的鎮(zhèn)靜作用傳遞非常快，其傳遞主要是通過傳入的神經(jīng)纖維，即C纖維，這種神經(jīng)纖維對機(jī)械刺激、熱刺激和化學(xué)刺激的閥值通常較高。雖然慢性痛的機(jī)理還沒有被完全理解，但是急性組織損傷能在最初的刺激之后幾分鐘或幾小時內(nèi)引起繼發(fā)癥狀(secondary symptom)，包括引起疼痛響應(yīng)所需的刺激強(qiáng)度在局部降低。該現(xiàn)象通常發(fā)生于從最初刺激的位置向外發(fā)散的一個區(qū)域內(nèi)(但大于所述位置)，這被稱為痛覺過敏。繼發(fā)應(yīng)答可以引起顯著提高的對機(jī)械或熱刺激的敏感性。
A傳入纖維(Aβ和Aδ纖維)受刺激的閾值比C纖維的低，且A傳入纖維可能涉及慢性痛的感覺。例如，在正常條件下，對這些纖維的低閾值刺激(例如輕刷或撩癢)是不痛的。然而，在某些條件下，例如神經(jīng)損傷后，或在稱為帶狀皰疹的皰疹病毒介導(dǎo)疾病中，即使是施以輕觸或衣服的拂拭也可以是很痛的。該狀況被稱為異常性疼痛，并且可能至少部分地由Aβ傳入神經(jīng)介導(dǎo)。C纖維也可能涉及慢性痛的感覺，但是如果是這樣，那么很明顯，神經(jīng)元長時間持續(xù)的炎癥(firing)導(dǎo)致某種改變，該改變導(dǎo)致慢性痛的感覺。
本說明書使用的術(shù)語“疼痛”包括急性和慢性痛。本說明書使用的術(shù)語“急性痛”指的是快速的、通常具有高閾值的疼痛，它由損傷引起，例如切割、擠壓、燒灼，或化學(xué)刺激，例如暴露于辣椒的活性成分辣椒素中。本說明書使用的術(shù)語“慢性痛”指的是除急性痛之外的其它疼痛，包括但不限于，神經(jīng)病變性疼痛、內(nèi)臟疼痛、纖維肌疼痛、炎性疼痛、頭痛、肌肉痛和牽涉痛。可以理解的是，慢性痛相對來說是長期的，例如幾個月或幾年，且可以是持續(xù)的或間歇的。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療“神經(jīng)病變性疼痛”，本說明書使用的術(shù)語“神經(jīng)病變性疼痛”指的是因神經(jīng)損傷引起的疼痛。神經(jīng)病變性疼痛不同于傷害感受性疼痛，是因涉及小的皮膚神經(jīng)、肌肉或結(jié)締組織中的小神經(jīng)的急性組織損傷而引起的疼痛。與神經(jīng)病變性疼痛相反，傷害感受性疼痛通常限于組織修復(fù)期間，通?？赏ㄟ^止痛劑或類鴉片物質(zhì)緩解(Myers，Regional Anesthesia 20173-184(1995))。
神經(jīng)病變性疼痛通常是長期的或慢性的，可以在最初的急性組織損傷之后發(fā)展數(shù)天或數(shù)月。神經(jīng)病變性疼痛可涉及持續(xù)自發(fā)性疼痛以及異常性疼痛或痛覺過敏，所述異常性疼痛是一種對通常不痛的刺激所產(chǎn)生的疼痛反應(yīng)，所述痛覺過敏是一種對通常輕微的疼痛刺激，例如針刺所產(chǎn)生的強(qiáng)化的反應(yīng)。神經(jīng)病變性疼痛通常對類鴉片物質(zhì)治療有抗性(Myers，supra，1995)。
本發(fā)明的方法可用于治療由下述原因?qū)е碌纳窠?jīng)病變性疼痛，所述原因包括但不限于，外周神經(jīng)、背根神經(jīng)節(jié)、脊髓、腦干、丘腦或皮層的外傷、損傷或疾病?？捎杀景l(fā)明的方法治療的神經(jīng)病變性疼痛包括，神經(jīng)痛例如皰疹后神經(jīng)痛，去傳入痛，以及糖尿病性神經(jīng)病變?？梢岳斫獾氖牵景l(fā)明的方法可用于治療神經(jīng)病變性疼痛，而不論所述疼痛的病因如何。作為非限制性的例子，本發(fā)明的方法可用于治療由下述原因?qū)е碌纳窠?jīng)病變性疼痛外周神經(jīng)障礙例如神經(jīng)瘤；神經(jīng)壓迫；神經(jīng)壓傷或拉伸，或神經(jīng)不完全橫切；或單一神經(jīng)病變或多發(fā)性神經(jīng)病變。作為進(jìn)一步的非限制性的例子，本發(fā)明的方法可用于治療下述疾病引起的神經(jīng)病變性疼痛，例如背根神經(jīng)節(jié)壓迫；脊髓發(fā)炎；脊髓挫傷、脊髓瘤或脊髓半切除(hemisection)；以及腦干、丘腦或皮層的瘤或損傷。
如上所述，本發(fā)明的方法可用于治療單一神經(jīng)病變或多發(fā)性神經(jīng)病變導(dǎo)致的神經(jīng)病變性疼痛。神經(jīng)病變是外周神經(jīng)系統(tǒng)中的機(jī)能失調(diào)或病變，其臨床特征是感覺或運(yùn)動神經(jīng)元異常。術(shù)語單一神經(jīng)病變是指僅單一外周神經(jīng)受影響的神經(jīng)病變，而術(shù)語多發(fā)性神經(jīng)病變是指多個外周神經(jīng)受影響的神經(jīng)病變。神經(jīng)病變的病因可以是已知的或未知的。已知的病因包括疾病或中毒狀態(tài)的并發(fā)癥，所述疾病或中毒狀態(tài)包括例如引起神經(jīng)病變的最常見的代謝失調(diào)—糖尿病，或輻射、缺血或脈管炎?？捎杀景l(fā)明的方法治療的多發(fā)性神經(jīng)病變包括，但不限于，由脊髓灰質(zhì)炎后綜合征、糖尿病、酒精、淀粉狀蛋白、毒素、HIV、甲狀腺機(jī)能減退、尿毒癥、維生素缺乏、化療、2’，3’-雙脫氧胞苷(ddC)治療或法布里病(Fabry’s disease)引起的多發(fā)性神經(jīng)病變?？梢岳斫獾氖?，本發(fā)明的方法可用于治療這些或其它類型的、病因已知或未知的慢性神經(jīng)病變性慢性痛。
本發(fā)明的方法也可用于治療由頭痛導(dǎo)致的慢性痛，所述頭痛包括緊張性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、激素性頭痛(hormone headache)、反彈性頭痛、竇性頭痛以及器質(zhì)性頭痛。本發(fā)明的方法還可用于治療由活動導(dǎo)致的慢性痛，所述活動包括但不限于，例如長時間用電腦工作、用重物或重型機(jī)械工作或長時間站立，以及重復(fù)運(yùn)動障礙(repetitive motion disorder)(RMD)。RMD是多種能導(dǎo)致慢性痛的肌肉疾病。可導(dǎo)致RMD的原因有用力過度、不正確的姿勢、肌肉疲勞、神經(jīng)或組織壓迫、活動或運(yùn)動的過多不間斷重復(fù)，或由不自然的或笨拙的運(yùn)動，例如臂或腕的扭曲引起的摩擦。常見的RMD發(fā)生于手、腕、肘、肩、頸、背、臀、膝、腳、腿和踝，而手和臂最經(jīng)常受影響。本發(fā)明的方法可用于治療任何類型的RMD引起的慢性痛。
本發(fā)明的方法還可用于治療由肌肉過度緊張導(dǎo)致的慢性痛，例如某種類型的背痛，例如因椎間盤突出而導(dǎo)致的背痛；坐骨神經(jīng)痛和關(guān)節(jié)痛，以及由發(fā)炎導(dǎo)致的慢性痛，所述發(fā)炎包括由發(fā)炎性疾病—例如骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎—引起的發(fā)炎；組織或關(guān)節(jié)的損傷例如壓碾、刺、拉伸引起的發(fā)炎；由感染例如結(jié)核病引起的發(fā)炎；或神經(jīng)性發(fā)炎。作為非限制性的例子，本發(fā)明的方法可用于治療慢性胃腸炎，包括克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、胃炎、應(yīng)激性腸病，以及慢性內(nèi)臟痛，例如腫瘤引起的或腫瘤治療時伴隨的疼痛，例如化療或放療時伴隨的疼痛。類似地，本發(fā)明的方法可用于治療慢性炎癥疼痛，例如由關(guān)節(jié)炎—例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎；脊椎炎；或自身免疫性疾病例如紅斑狼瘡引起的慢性炎癥疼痛。本發(fā)明的方法還可用于治療慢性肌肉痛、與物質(zhì)濫用或戒除相關(guān)的慢性痛以及病因已知或未知的其它類型的慢性痛。在本發(fā)明的方法中，可以理解的是，第一和第二藥物可采用任何相應(yīng)的方法共同給藥。它們可采用相同或不同的方法、同時或不同時地給藥。
除治療疼痛以外，已知α2激動劑和TCA可用于神經(jīng)保護(hù)。例如，下列疾病可用本說明書所述的第一和第二組分治療，該組分根據(jù)本發(fā)明的方法將導(dǎo)致較小的副作用，所述疾病包括但不限于，神經(jīng)變性疾病，例如帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和多發(fā)性硬化；局部缺血，例如中風(fēng)；癲癇；以及神經(jīng)病，例如糖尿病性和缺血性視網(wǎng)膜病。此外，精神病例如精神分裂癥和雙相形精神障礙現(xiàn)在也被認(rèn)為在某種程度上涉及神經(jīng)變性。
此外，現(xiàn)在已知本發(fā)明的組合物以及方法可用于預(yù)防或治療多種交感神經(jīng)增強(qiáng)的、應(yīng)激相關(guān)的疾病中的任意一種，且沒有伴隨的鎮(zhèn)靜作用。所述疾病包括，但不限于，感覺超敏反應(yīng)，例如，與纖維肌痛或頭痛例如偏頭痛相關(guān)的感覺超敏反應(yīng)；胃腸疾病，例如應(yīng)激性腸道綜合征和消化不良；皮膚病，例如牛皮癬；心血管障礙；心動過速；外周血管收縮障礙，例如雷諾綜合征和硬皮??；恐慌發(fā)作；代謝障礙，例如II型糖尿病、胰島素抗性和肥胖癥；肌肉收縮障礙，包括骨骼肌收縮障礙、平滑肌收縮障礙、痙攣以及與緊張型頭痛相關(guān)的肌肉收縮障礙；行為失常；以及性功能障礙。在一個實(shí)施方案中，所述交感神經(jīng)增強(qiáng)疾病是除了交感神經(jīng)維持性疼痛之外的疾病，所述交感神經(jīng)維持性疼痛是任何能通過交感神經(jīng)阻斷緩解的疼痛。有關(guān)該應(yīng)用的背景知識見于2003年9月12日提交的、名稱為“用于識別改進(jìn)的非鎮(zhèn)靜α-2激動劑的新方法”的美國專利申請No.60/502,840，該專利申請與本專利申請具有相同的申請日，并且根據(jù)共同的轉(zhuǎn)讓義務(wù)具有相同的受讓人，在此通過引用將其納入本說明書。
在α2激活劑和α1拮抗劑共同給藥的基礎(chǔ)上，本發(fā)明具有了治療神經(jīng)變性疾病的治療功效，并且與單獨(dú)使用A2AA相比，其鎮(zhèn)靜或心血管副作用更低。
通過減少或防止神經(jīng)元死亡，可以認(rèn)識到對病理生理學(xué)或癥狀的改善。本說明書使用的術(shù)語“神經(jīng)元死亡”指的是響應(yīng)損傷或異常的死亡誘導(dǎo)而導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞破壞?！吧窠?jīng)元死亡”的定義中不包括非病理學(xué)的神經(jīng)元凋亡，例如在胚胎發(fā)育過程中發(fā)生的神經(jīng)元凋亡，或在含有易凋亡神經(jīng)元(apoptosis-liable neuron)—例如嗅上皮—的自我更新組織中發(fā)生的神經(jīng)元凋亡。因此，術(shù)語神經(jīng)元死亡可以包括非嗅覺神經(jīng)上皮的神經(jīng)元損傷，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元—例如腦神經(jīng)元—的損傷，以及非易凋亡神經(jīng)元中的神經(jīng)元損傷。當(dāng)用于涉及神經(jīng)元死亡時，本說明書使用的術(shù)語“減少”指的是防止、降低或消除神經(jīng)細(xì)胞中的死亡誘導(dǎo)。通過將有效量的A2AA和α1拮抗劑給藥以減少神經(jīng)元死亡，是一種治療涉及神經(jīng)元死亡或功能障礙的疾病的有效方法，且具有最小化的鎮(zhèn)靜或心血管副作用。
本說明書使用的術(shù)語“神經(jīng)變性疾病”指的是特征為進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的疾病。神經(jīng)變性疾病包括一組不同種類的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病，所述疾病具有多種不同的病因。這樣的疾病可以是，但不限于，遺傳性的、繼發(fā)于中毒或代謝過程，且可以因感染而導(dǎo)致。神經(jīng)變性疾病是可與年齡有關(guān)的或慢性的進(jìn)行性疾病。該疾病的特征可以是腦的相對特定的區(qū)域的異?；蛱囟ㄉ窠?jīng)元群的異常。在不同的神經(jīng)變性疾病中，受影響的特定細(xì)胞群通常決定了該疾病的臨床表型。具體而言，神經(jīng)變性疾病可以與特定的染病中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的萎縮相關(guān)。
示例性的神經(jīng)變性疾病包括，但不限于，運(yùn)動神經(jīng)元病(ALS)、帕金森綜合征、多發(fā)性硬化、彌漫性大腦皮層萎縮、路易體癡呆、皮克病、中腦皮質(zhì)邊緣癡呆(mesolimbocortical dementia)、丘腦變性、延髓性麻痹、亨廷頓舞蹈病、皮質(zhì)紋狀體脊髓變性、皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)變性、大腦小腦變性(cerebrocerebellar degeneration)、具有痙攣性下肢輕癱的家族性癡呆、葡聚糖體病(polyg lucosan bodydisease)、希-德綜合征、橄欖體腦橋小腦萎縮、進(jìn)行性核上麻痹、畸形性肌張力障礙、哈-斯病、Meige綜合征、家族性震顫、吉累斯·德拉圖雷特綜合征、棘紅細(xì)胞增多癥伴發(fā)舞蹈病(acanthocyticchorea)、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)、霍姆斯家族性小腦皮層萎縮(Holmesfamilial cortical cerebellar atrophy)、AIDS相關(guān)癡呆、GSS氏病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、進(jìn)行性脊髓性肌萎縮、進(jìn)行性延髓性麻痹(progressive balbar palsy)、原發(fā)性側(cè)索硬化、遺傳性肌萎縮、痙攣性截癱、腓側(cè)肌萎縮、肥大性間質(zhì)性多發(fā)性神經(jīng)病、多神經(jīng)炎型遺傳性共濟(jì)失調(diào)、視神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、阿爾茨海默病以及眼肌麻痹。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，這些和其它輕度、中度或重度的神經(jīng)變性疾病可以用本發(fā)明的方法治療。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，提供了治療眼病的方法，該方法包括將含有A2AA的第一組分和含有α1受體拮抗劑的第二組分共同給藥。在該實(shí)施方案中，能夠在所產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜和心血管作用大幅降低的A2AA濃度下獲得治療功效。
可用本發(fā)明的方法治療的眼病的例子包括但不限于，青光眼—包括開角型青光眼，高眼壓，黃斑病和視網(wǎng)膜變性，例如非滲出性年齡相關(guān)黃斑變性(ARMD)、滲出性年齡相關(guān)黃斑變性(ARMD)、脈絡(luò)膜新生血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、近視性視網(wǎng)膜變性；炎性疾病，例如急性多灶性鱗狀色素上皮病變、貝切特病、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變、傳染性疾病(梅毒、萊姆病、結(jié)核病、弓形體病)、中間葡萄膜炎(睫狀體平坦部炎)、多灶性脈絡(luò)膜炎、多發(fā)性一過性白點(diǎn)綜合征(Multiple Evanescent White Dot Syndrome，MEWDS)、眼結(jié)節(jié)病(Ocular Sarcoidosis)、后鞏膜炎、匐行性脈絡(luò)膜炎(serpiginouschoroiditis)、視網(wǎng)膜下纖維化和葡萄膜炎綜合征、伏-小柳-原田綜合征、點(diǎn)狀內(nèi)層(punctate inner)脈絡(luò)膜病變、急性后極部多灶性鱗狀色素上皮病變、急性視網(wǎng)膜色素上皮炎、急性黃斑視神經(jīng)視網(wǎng)膜?。谎芎蜐B出性疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜中央動脈阻塞病、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、彌散性血管內(nèi)凝血病、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、高血壓性眼底改變(Hypertensive Fundus Changes)、眼缺血綜合征、視網(wǎng)膜動脈微動脈瘤、慢性滲出性視網(wǎng)膜病(Coat’s Disease)、旁中心凹毛細(xì)血管擴(kuò)張、半側(cè)視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視乳頭靜脈炎(Papillophlebitis)、視網(wǎng)膜中央動脈阻塞、視網(wǎng)膜分支動脈阻塞、頸動脈病(CAD)、霜樣樹枝狀(Frosted Branch)脈管炎、鐮狀紅細(xì)胞性視網(wǎng)膜病和其它血紅蛋白病、血管樣條紋、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變；伊爾斯??；創(chuàng)傷性疾病、外科疾病以及環(huán)境疾病，例如交感性眼炎、葡萄膜炎性視網(wǎng)膜病(Uveitic Retinal Disease)、視網(wǎng)膜脫離、外傷、視網(wǎng)膜激光治療、光動力學(xué)治療、光凝固、手術(shù)中血流灌注不足、輻射性視網(wǎng)膜病、骨髓移植性視網(wǎng)膜病(Bone MarrowTransplant Ret inopathy)；增殖性疾病，例如增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病以及視網(wǎng)膜前膜(Epiretinal Membrane)；傳染性疾病，例如眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲病、擬眼組織胞漿菌病綜合征(PHOS)、眼內(nèi)炎、弓形體病、與HIV感染相關(guān)的視網(wǎng)膜病、與HIV感染相關(guān)的脈絡(luò)膜病、與HIV感染相關(guān)的葡萄膜病、病毒性視網(wǎng)膜炎、急性視網(wǎng)膜壞死、進(jìn)行性視網(wǎng)膜外層(outer retinal)壞死、真菌性視網(wǎng)膜病、眼梅毒、眼結(jié)核、彌漫性單側(cè)亞急性視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎、蠅蛆?。贿z傳病，例如視網(wǎng)膜色素變性、伴有視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良的全身性疾病、先天性靜止性夜盲、錐體(cone)營養(yǎng)不良、斯塔加特病和眼底黃色斑點(diǎn)癥(Fundus Flavimaculatus)、貝斯特病、視網(wǎng)膜色素上皮的圖形營養(yǎng)不良(pattern dystrophy)、X伴性(X-linked)視網(wǎng)膜劈裂癥、索斯比眼底營養(yǎng)不良(Sorsby’s Fundus Dystrophy)、良性同心性黃斑病、Bietti結(jié)晶樣營養(yǎng)障礙、彈性假黃瘤(pseudoxanthomaelasticum)；視網(wǎng)膜損傷，例如黃斑洞、巨大視網(wǎng)膜撕裂；視網(wǎng)膜腫瘤，例如與腫瘤相關(guān)的視網(wǎng)膜病、RPE的先天性肥大、后部葡萄膜黑色素瘤(Posterior Uveal Melanoma)、脈絡(luò)膜血管瘤、脈絡(luò)膜骨瘤、脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移、視網(wǎng)膜及視網(wǎng)膜色素上皮的混合性錯構(gòu)瘤(CombinedHamar toma)、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、眼底的血管增生瘤(VasoproliferativeTumor)、視網(wǎng)膜星形細(xì)胞瘤和眼內(nèi)淋巴瘤。
視神經(jīng)視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的缺血可在以下情況下發(fā)生視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、視網(wǎng)膜分支動脈阻塞、視網(wǎng)膜中央動脈阻塞、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、玻璃體內(nèi)手術(shù)、視網(wǎng)膜變性例如視網(wǎng)膜色素變性和與年齡相關(guān)的黃斑變性。
本發(fā)明的方法中使用的組合物—例如共同給藥的A2AA和α1拮抗劑—其減少神經(jīng)元死亡或功能障礙的能力，可以通過在用所述化合物進(jìn)行治療和未進(jìn)行治療的情況下分析可觀測的神經(jīng)細(xì)胞破壞的信號或征兆而加以測定。神經(jīng)元凋亡死亡的引發(fā)對細(xì)胞功能和形態(tài)具有可觀測的影響，并且對含有功能障礙或凋亡神經(jīng)元的組織、器官以及動物體也有可觀測的影響。因此，神經(jīng)元破壞的指標(biāo)可以包括可觀測的分子參數(shù)變化，例如凋亡誘導(dǎo)基因表達(dá)的增加；細(xì)胞功能變化，例如線粒體功能降低；細(xì)胞形態(tài)變化，例如細(xì)胞收縮和起泡(bleb)；器官和組織的功能以及形態(tài)變化，例如出現(xiàn)梗塞或其它損害，其嚴(yán)重性可以通過包括損傷體積(lesion volume)和損傷尺寸(lesion size)在內(nèi)的參數(shù)進(jìn)行測定；動物模型中的生理變化，包括功能變化和行為變化，前者包括例如運(yùn)動功能損失、死亡率增加以及存活率減小，后者包括例如癡呆發(fā)作或記憶損失。
可以通過在細(xì)胞、組織、器官或動物體中對其至少兩個狀態(tài)的神經(jīng)元破壞指標(biāo)進(jìn)行比較，來測定所述細(xì)胞、組織、器官或動物體的神經(jīng)元破壞指標(biāo)的降低。這樣，神經(jīng)元破壞指標(biāo)的降低可采用相對于對照條件的方式表達(dá)。對照條件可以是，例如治療前的、未進(jìn)行治療的、以其它方法治療的或正常動物中的細(xì)胞、組織、器官或動物體，或者由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的其它合適條件。
在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法通過將本發(fā)明的第一和第二組分進(jìn)行外周給藥來實(shí)施。本說明書中使用的術(shù)語“外周給藥”或“通過外周給藥”指的是將試劑引入研究對象的中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外。外周給藥包括除直接向脊柱或腦給藥之外的其它任何給藥途徑。這樣，清楚的是，鞘內(nèi)和硬膜外給藥以及顱內(nèi)注射(cranial injection)或植入雖然在本發(fā)明的實(shí)施方案的范圍內(nèi)，但不在術(shù)語“外周給藥”或“通過外周給藥”的范圍內(nèi)。
外周給藥可以是局部或全身給藥。局部給藥導(dǎo)致遞送至局部給藥部位的藥用組合物顯著多于遠(yuǎn)離給藥部位的區(qū)域。全身給藥導(dǎo)致藥用組合物的遞送基本上遍及研究對象的整個外周神經(jīng)系統(tǒng)，也可導(dǎo)致遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這有賴于該組合物的特性。
可用于本發(fā)明方法的外周給藥途徑包括，但不限于，口服、局部給藥、眼內(nèi)給藥、靜脈或其它注射，以及植入微泵或其它緩釋裝置或制劑?？捎糜诒景l(fā)明的藥用組合物可以以下方式進(jìn)行外周給藥，例如任何可接受形式的口服，例如片劑、液體、膠囊、粉劑等；靜脈注射、腹膜內(nèi)注射、肌肉注射、皮下注射或非經(jīng)腸注射；經(jīng)皮擴(kuò)散或電泳；任何可接受形式的局部給藥，例如滴劑、乳膏、凝膠或藥膏；以及通過微泵或其它植入的緩釋裝置或制劑。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疼痛的方法，所述方法包括外周或非外周共同給藥a)第一組分，該組分含有一種其活性導(dǎo)致α2腎上腺素能受體直接或間接激活的化合物，以及b)第二組分，該組分含有α1腎上腺素能受體拮抗劑，其中根據(jù)該方法第一組分以有效引起半數(shù)最大止痛作用的劑量給藥時所引起的鎮(zhèn)靜程度，小于相似的染病哺乳動物中，在沒有所述第二組分的情況下，以有效引起半數(shù)最大止痛作用的劑量給藥時所引起的鎮(zhèn)靜程度。本發(fā)明的本實(shí)施方案和其它實(shí)施方案可以是非外周的，例如鞘內(nèi)或硬膜外給藥，或全身給藥，例如口服、腹膜內(nèi)給藥、靜脈給藥、肌肉給藥或經(jīng)皮給藥。
除了治療疼痛以外，本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療已知α受體激動劑對其有效的其它疾病。這樣的疾病包括但不限于，諸如高眼壓和青光眼的眼病，交感神經(jīng)增強(qiáng)的、應(yīng)激相關(guān)的疾病，神經(jīng)變性疾病，以及痙攣。用α腎上腺素能藥物治療這些疾病可能也會引起有害的鎮(zhèn)靜副作用，本發(fā)明可幫助改善該副作用。
在本實(shí)施方案中，對于將第一和第二組分向眼睛的治療性給藥，可優(yōu)選將第一和第二組分進(jìn)行局部遞送。局部眼用制劑在本領(lǐng)域是公知的。
眼用藥用組合物可以通過以下所述制備將治療有效量的第一和第二組分(或者作為單一制劑，或者作為獨(dú)立的制劑)作為活性組分與常規(guī)的可眼用藥用賦形劑結(jié)合，并制成適合于局部眼用的單位劑型。在液體制劑中，每種成分的治療有效量通常在約0.0001到約5％(W/W)之間，優(yōu)選約0.001到約1.0％(W/W)之間。
對于眼用，優(yōu)選的溶液可采用生理鹽水溶液作為主要賦形劑來制備。優(yōu)選采用合適的可藥用緩沖體系(例如，但不限于，硼酸鹽、氨基丁三醇或磷酸鹽緩沖體系)將這樣的眼用溶液的pH保持在約6.2到約7.8之間。所述制劑也可含有常規(guī)的可藥用防腐劑、穩(wěn)定劑和表面活性劑。
優(yōu)選的可用于本發(fā)明的眼用局部方法和組合物中的防腐劑包括，但不限于，氯化苯甲烷銨、其它聚合(polymeric)季銨防腐劑(例如PHMB和Polyquad)、氯代丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞以及硝酸苯汞。特別優(yōu)選的一類防腐劑是氧化性防腐劑，例如穩(wěn)定化的二氧化氯(例如Purite穩(wěn)定化的二氧化氯)、穩(wěn)定化的氧硼酸鹽(oxyborate)等。
用于眼用制劑的表面活性劑可以包括離子或非離子表面活性劑，例如，但不限于，Triton(例如Triton X-100)、Tween(例如聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80)和Pluronic表面活性劑。
同樣，多種優(yōu)選的賦形劑可用于本發(fā)明的眼用制劑中。這些賦形劑包括，但不限于，聚乙烯醇；Carbopols(丙酸與烯丙基蔗糖交聯(lián)的聚合物)；Pemulin；聚乙烯吡咯烷酮；泊洛沙姆；纖維素制品，例如羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素等。
可優(yōu)選將所述眼用制劑制成乳劑。如果這樣，所述乳劑可以是水包油乳劑或油包水乳劑。該乳劑可含有防腐劑和/或賦形劑；然而，乳劑通常會含有至少一種表面活性劑，并會含有乳化劑。乳化劑也可以是一種表面活性劑。一種優(yōu)選的乳化劑是Pemulin，它是一種交聯(lián)的聚丙烯酸酯。
如果方便，或者根據(jù)需要，可以加入張力調(diào)節(jié)劑(tonicityadjustor)。張力調(diào)節(jié)劑包括但不限于，鹽類，特別是氯化鈉、氯化鉀，甘露醇和甘油，或任何其它合適的可眼用張力調(diào)節(jié)劑。
可以采用多種緩沖劑以及調(diào)節(jié)pH值的方法，只要獲得的制劑是可眼用的。相應(yīng)地，緩沖劑包括醋酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑和硼酸鹽緩沖劑。酸或堿可以根據(jù)需要用于調(diào)節(jié)這些制劑的pH值。
類似地，用于本發(fā)明的可眼用抗氧化劑包括，但不限于，偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙酰半胱氨酸、丁基化羥基茴香醚以及丁基化羥基甲苯。
可包括于眼用制劑中的其它賦形劑組分有螯合劑。優(yōu)選的螯合劑是依地酸二鈉，但是其它螯合劑也可代替其使用或與其結(jié)合使用。
各組分可按以下的量使用組分 量(％w/w)各活性成分約0.001-5防腐劑約0-0.10賦形劑約0-40張力調(diào)節(jié)劑約0-10緩沖劑約0.01-10pH值調(diào)節(jié)劑按將pH值調(diào)至4.5-7.5所需抗氧化劑 按需表面活性劑按需純水 按需補(bǔ)至100％本發(fā)明的活性化合物的實(shí)際劑量取決于具體的化合物和待治療的疾??；對合適劑量的選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
將本發(fā)明的眼用制劑方便地包裝為適合于計量施用的形式，例如于裝有滴管的容器中，以方便向眼睛的施用。適合于滴用的容器通常由合適的惰性、無毒塑料制成，通常容納約0.5到約15ml的溶液。
通常將不含防腐劑的溶液裝于不可再封的(non-resealable)容器中，該容器中可容納最多約10個、優(yōu)選最多約5個單位劑量，其中典型的單位劑量是1到約8滴，優(yōu)選1到約3滴。一滴的體積通常在約20-35.mu.l。在本發(fā)明的方法中，第一組分優(yōu)選選自α2激動劑或TCA；更優(yōu)選α2激動劑；最優(yōu)選為選自可樂定、溴莫尼定、美托咪定、米伐折醇(mivazerol)和替扎尼定的α2全激動劑。這些化合物及其合成方法是公知的。
在具體的實(shí)施方案中，α1腎上腺素能受體拮抗劑選自哌唑嗪、特拉唑嗪和5-甲基烏拉地爾。前兩種化合物及其合成方法分別在美國專利3,511,836和4,026,894中記述；后一化合物是一種易于合成的烏拉地爾衍生物，其合成方法記述于美國專利3,957,786中。這些和本專利申請中所參引的所有其它參考文獻(xiàn)在此通過引用納入本說明書中。此外，其它α1受體拮抗劑在本領(lǐng)域是公知的；很多這樣的化合物已獲臨床批準(zhǔn)。另參見Lagu，26 Drugs of the Future 757-765(2001)和Forray等，8 Exp.Opin.Invest.Drugs 2073(1999)，在此通過引用將其納入本說明書中，其中提供了很多α1拮抗劑的例子。
在本發(fā)明說明書的教導(dǎo)下，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，其它實(shí)施方案將是顯而易見的。


圖1示出了在采用硫前列酮誘導(dǎo)異常性疼痛模型的野生型小鼠中，與5-甲基烏拉地爾共同給藥時或不與5-甲基烏拉地爾共同給藥時的可樂定的止痛活性。
圖2是與5-甲基烏拉地爾共同給藥時或不與5-甲基烏拉地爾共同給藥時的可樂定的劑量應(yīng)答曲線，下面將對其實(shí)施加以更詳細(xì)的記述。結(jié)果表明，5-甲基烏拉地爾對可樂定的鎮(zhèn)靜作用沒有影響。
圖3示出了在采用硫前列酮誘導(dǎo)異常性疼痛模型的野生型小鼠中，與5-甲基烏拉地爾共同給藥時或不與5-甲基烏拉地爾共同給藥時的阿米替林的止痛活性。
圖4示出了將哌唑嗪(圖4A)、溴莫尼定(圖4B)、溴莫尼定和0.001％哌唑嗪(圖4C)以及溴莫尼定和0.003％哌唑嗪向兔眼局部給藥的情況下，經(jīng)處理的和未處理的兔眼的眼內(nèi)壓。
具體實(shí)施例方式
在第一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及申請人的如下意外發(fā)現(xiàn)向需要治療的哺乳動物外周或非外周共同給藥一種組合物，所述組合物含有1)第一組分，該組分含有一種其活性導(dǎo)致直接或間接刺激α2腎上腺素能受體活性的化合物，以及2)第二組分，該組分含有一種α1腎上腺素能受體拮抗劑，當(dāng)產(chǎn)生治療效果所需的第一組分的劑量小于在相似的接受第一組分作為單獨(dú)的治療劑給藥的、染病哺乳動物中產(chǎn)生類似治療效果所需的劑量時，上述給藥導(dǎo)致較低的鎮(zhèn)靜和/或心血管副作用。這意味著，可通過將第一和第二組分向哺乳動物、包括人類共同給藥來獲得治療有效的效果，該效果包括例如止痛、降眼壓活性、神經(jīng)保護(hù)等，而且，和類似的有效治療劑量的第一組分的給藥相比，所述共同給藥在治療劑量下的鎮(zhèn)靜作用顯著降低，并且心血管活性有所抑制。在目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述哺乳動物因慢性痛而需要止痛劑。
因此，在本發(fā)明的該實(shí)施方案中，申請人發(fā)現(xiàn)，將一種其活性導(dǎo)致α2腎上腺素能受體直接或間接激活的化合物(A2AA)—例如α2受體全激動劑，例如可樂定、美托咪定或替扎尼定或TCA，與一種α1受體拮抗劑共同給藥，可導(dǎo)致α2介導(dǎo)的A2AA治療活性的“暴露(unmasking)”或增大，并伴有A2AA治療效能的提高，且使用該試劑時常見的鎮(zhèn)靜副作用基本未升高。結(jié)果，對于用選定的A2AA進(jìn)行的治療而言，其治療窗帶與無α1拮抗劑的給藥相比有所增大，這使得可以在某些情況下增加A2AA的用量，而在另一些情況下用量不變但副作用減小。優(yōu)選地，所述A2AA為α2腎上腺素能受體激動劑。
雖然應(yīng)將本發(fā)明理解為不受任何具體理論的限制，但是申請人相信，本發(fā)明之所以起作用是因?yàn)?，對?受體或其一種或多種亞型—包括人類α1A、α1B和α1D受體—的刺激，使刺激α2A、α2B和/或α2C受體所產(chǎn)生的活性(例如止痛、降眼壓、神經(jīng)保護(hù)或其它活性)減弱。另外還相信，大多數(shù)A2AA并沒有確定為缺乏α1刺激活性(無論其是否被稱為α2“選擇性”的)，因此具有足夠的內(nèi)在α1激動劑活性以導(dǎo)致所述減弱作用。
因此可以相信，α1拮抗劑的共同給藥阻止了刺激α1受體所導(dǎo)致的有害反作用。優(yōu)選地，所述α1拮抗劑至少具有α1A受體拮抗劑活性、α1B拮抗劑活性或α1D受體拮抗劑活性。更優(yōu)選地，所述α1受體拮抗劑至少具有α1A受體拮抗劑活性。所述拮抗劑可以在一個以上的α1受體亞型上具有拮抗劑活性。
將A2AA和α1拮抗劑向哺乳動物共同給藥，除了不增加、甚至有時減少用α2激動劑治療哺乳動物時出現(xiàn)的鎮(zhèn)靜副作用以外，還提高了A2AA的治療效果(即拓寬了“治療窗帶”)，因而使得能夠以低于其它情況下可能的劑量進(jìn)行治療。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療哺乳動物疼痛的方法，所述方法包括給藥1)第一組分，其活性導(dǎo)致α2腎上腺素能受體的直接或間接激活，以及2)第二組分，該組分含有一種α1腎上腺素能受體拮抗劑。優(yōu)選地，所述A2AA選自α2受體激動劑和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑(例如三環(huán)抗抑郁劑或TCA)；更優(yōu)選選自α受體激動劑?；蛘?，所述A2AA優(yōu)選選自溴莫尼定、可樂定、替扎尼定、美托咪定、去甲腎上腺素和MPV-2426(雷度咪定)。
另外，在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療哺乳動物的高眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括給藥1)第一組分，其活性導(dǎo)致α2腎上腺素能受體的直接或間接激活，以及2)第二組分，該組分含有一種α1腎上腺素能受體拮抗劑。在該實(shí)施方案中，優(yōu)選的給藥途徑可以是局部眼用制劑，例如溶液劑、懸浮劑或乳劑。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，A2AA是α2激動劑，更優(yōu)選α2全激動劑。
優(yōu)選將第一和第二組分包含于單一制劑中以進(jìn)行共同給藥，但是第一和第二組分也可作為單獨(dú)的組合物共同給藥。本說明書使用的“共同給藥”應(yīng)當(dāng)包括第一和第二組分作為單一的組合物給藥，或者分別作為單獨(dú)的組合物給藥。此外，各組分可通過不同的途徑給藥，并且/或者可同時或稍微不同時給藥。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括組合物，所述組合物含有治療有效量的第一和第二組分，并配有可藥用載體。在另一個實(shí)施方案中，所述第一和第二組分可以各自是單個分子的結(jié)構(gòu)域(domain)。
例如，通過采用化學(xué)連接劑(chemical linker)例如雙官能試劑，使AA2A(選自TCA或α2激動劑)和α1拮抗劑綴合(conjugation)，從而可將第一和第二組分連接起來。
申請人現(xiàn)給出實(shí)施例，以解釋本發(fā)明的某些實(shí)施方案。本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1通過α2激動劑和α1拮抗劑的共同給藥減輕慢性痛一種慢性疼痛(特別是外周神經(jīng)病變)模型涉及實(shí)驗(yàn)動物中某側(cè)L5(也可選用L6)脊柱神經(jīng)的手術(shù)結(jié)扎。手術(shù)后痊愈的大鼠體重恢復(fù)并表現(xiàn)出與正常大鼠相似的一般活性水平。然而，上述大鼠的足部出現(xiàn)異常，其中后爪中度外翻并且腳趾緊握在一起。更重要的是，受手術(shù)影響一側(cè)的后爪在手術(shù)后約1周內(nèi)對諸如對人類產(chǎn)生輕觸感的低閥值的機(jī)械刺激引起的疼痛表現(xiàn)出敏感性。上述對通常非疼痛性輕觸的敏感性稱為“觸覺異常疼痛”并持續(xù)至少兩個月。該反應(yīng)包括抬起受影響的后爪以逃避刺激，輕舔爪并保持其懸空多秒。上述反應(yīng)在對照組中均不常見。
手術(shù)前使大鼠麻醉。將手術(shù)部位的毛刮凈并用聚烯吡酮磺或奴佛卜因準(zhǔn)備好手術(shù)部位后，從胸椎XIII向下到骶骨切開，并使肌肉組織從L4到S2水平的脊椎骨(左側(cè))上分離。找到L6脊椎骨，用小骨鉗仔細(xì)橫切除去，使得可目視辨別L4～L6脊柱神經(jīng)。分出L5～L6脊柱神經(jīng)并用6-0絲線緊緊結(jié)扎起來。在右側(cè)進(jìn)行相同的手術(shù)步驟以作為對照，除了不進(jìn)行脊柱神經(jīng)的結(jié)扎。
確定止血完全后縫合傷口。在切開區(qū)域涂抹少量抗生素藥膏后，將大鼠轉(zhuǎn)移到調(diào)熱-溫?zé)粝碌乃芰匣謴?fù)籠中。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天即手術(shù)后至少七天，通過鞘內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、口服管飼法或這些方法中之一或多種的組合，向大鼠(每試驗(yàn)組有6只)給藥試驗(yàn)藥物。
或者，可以通過鞘內(nèi)給藥5μl于50％DMSO中的硫前列酮(前列腺素E2受體激動劑)200ng，在動物中引起異常性疼痛。在該模型中，從硫前列酮的脊柱給藥后15分鐘起的35分鐘內(nèi)，對畫刷觸摸脅腹的疼痛反應(yīng)評分8次。Minami等，57 Pain 217-223(1994)。按16分制，單獨(dú)的硫前列酮給藥得到的分?jǐn)?shù)為12-13分。
將化合物配制到0.01-5％的DMSO中，對于全身給藥，劑量為1ml/kg體重，對于鞘內(nèi)給藥，劑量為于鹽水中的5μl。以0.01至10.0μg的鞘內(nèi)劑量對可樂定進(jìn)行測試。
在Chung大鼠模型中，在給藥前及給藥后30分鐘用弗雷氏毛測量觸覺的異常疼痛，所述弗雷氏毛是一系列硬度遞增的細(xì)毛。將大鼠置于底部為金屬絲網(wǎng)的塑料籠中并允許適應(yīng)約30分鐘。穿過絲網(wǎng)用足以產(chǎn)生輕微彎曲的力向大鼠后爪的腳底中部區(qū)域垂直施加弗雷氏毛并保持6～8秒。施加的力據(jù)計算在0.41～15.1克的范圍內(nèi)。如果爪收縮敏捷，則認(rèn)為是積極應(yīng)答。正常的動物將不對此范圍內(nèi)的刺激產(chǎn)生應(yīng)答，但經(jīng)手術(shù)結(jié)扎的爪將對1～2克毛產(chǎn)生收縮應(yīng)答。采用Dixon，W.J.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.20441-462(1980)的方法測定50％爪收縮閥值，將該文通過引用納入本說明書中。比較用藥前后的閥值并以15.1克的正常閥值為基礎(chǔ)計算觸覺敏感性的逆轉(zhuǎn)百分比。
結(jié)果表明，可樂定在大鼠和小鼠中都具有劑量依賴方式的止痛作用。在異常疼痛大鼠的Chung模型中，鞘內(nèi)劑量為0.1μg時沒有止痛作用，而在劑量為1.0μg時觀察到最大的止痛作用。為了確定治療窗帶，用各種劑量的可樂定治療大鼠，并檢測其鎮(zhèn)靜作用。
為了測定鎮(zhèn)靜作用，用各種劑量的可樂定對六只雄性Sprague-Dawley大鼠進(jìn)行鞘內(nèi)注射。注射藥物30分鐘后，按以下所述監(jiān)測運(yùn)動能力以對鎮(zhèn)靜作用評分。將大鼠置于被覆蓋的暗室中，并用數(shù)字通信分析器(digicom analyzer)(Omnitech Electronic)每5分鐘測量其探究行為(exploratory behavior)一次。每當(dāng)大鼠將沿X和Y方向的32光電束陣列遮斷時，機(jī)器進(jìn)行記錄，并量化該大鼠與用鹽水代替可樂定給藥的對照動物之間的行為差異。
在該檢測中，3.0μg的鞘內(nèi)劑量具有溫和的鎮(zhèn)靜作用，而10μg的劑量引起最大的鎮(zhèn)靜作用。因此，止痛與鎮(zhèn)靜之間的分離為大約3-10倍。
在硫前列酮誘導(dǎo)異常性疼痛的小鼠模型中，得到類似的結(jié)果。
如圖1所示，在硫前列酮誘導(dǎo)小鼠模型中，在可樂定給藥之前5分鐘，以30μg/kg的劑量將α1拮抗劑5-甲基烏拉地爾腹膜內(nèi)給藥，使有效止痛劑量比單獨(dú)使用可樂定的劑量應(yīng)答降低了10倍(見圖1)，而鎮(zhèn)靜劑量不變(見圖2)。這樣，在慢性痛模型中，可樂定(一種α2激動劑)和一種α1拮抗劑的共同給藥將疼痛和鎮(zhèn)靜之間的治療窗帶從3-10倍“加寬”到30-100倍。
實(shí)施例2通過TCA和α1拮抗劑(5-甲基烏拉地爾)的共同給藥減輕慢性痛三環(huán)抗抑郁劑(TCA)是一種常用的處方抗抑郁劑和止痛劑，它通過抑制去甲腎上腺素的攝取而間接刺激α2受體。
用硫前列酮誘導(dǎo)異常性疼痛小鼠模型和TCA阿米替林(amitriptylene)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)方式類似于以上實(shí)施例1中所述?；衔锇⒚滋媪旨捌渲苽浞椒ㄓ浭鲇诿绹鴮＠?,205,264中，在此通過引用將其納入本說明書中。
將所述劑量的阿米替林溶于50％DMSO中并對每只小鼠鞘內(nèi)注射5μl，并且IP注射30μg/kg的5-甲基烏拉地爾或通過類似途徑注射鹽水。按實(shí)施例1中所述對畫刷的刺激評分，結(jié)果示于圖3中。與α2激動劑和α1拮抗劑的組合一樣，阿米替林和α1拮抗劑的組合也降低了獲得最大止痛作用所需的劑量，在本例中，降低了約3倍。
因此，本實(shí)施例表明，對α2腎上腺素能受體的直接或間接(例如通過增加去甲腎上腺素的產(chǎn)生，或者通過限制去甲腎上腺素的攝取或轉(zhuǎn)化(turnover))刺激與α1拮抗作用相結(jié)合，與單獨(dú)使用A2AA相比增加了鎮(zhèn)靜作用和治療功效之間的治療窗帶。
實(shí)施例3通過α2激動劑和α1拮抗劑(哌唑嗪)的共同給藥減輕慢性痛在采用類似于針對硫前列酮誘導(dǎo)異常性疼痛模型所述方法的情況下，腹膜內(nèi)給藥α1拮抗劑哌唑嗪(100ng/kg)在單獨(dú)給藥時(疼痛分?jǐn)?shù)＝4.8±0.6)或在硫前列酮誘導(dǎo)異常性疼痛模型中(12.8±0.8)均沒有效果。
將哌唑嗪向小鼠給藥，15分鐘后將硫前列酮和各種鞘內(nèi)劑量的可樂定(0.03、0.1和0.4微克，于5微升的50％DMSO中)向小鼠給藥。在與α1拮抗劑共同給藥的情況下，可樂定的止痛劑量應(yīng)答如下0.03微克劑量為13.3±0.9，0.1微克劑量為4.8±0.8，0.4微克劑量為4.8±0.6。這表明，可樂定的EC50與可樂定的單獨(dú)i.t.給藥相比降低了大約4倍。
這樣，A2AA和α1拮抗劑的共同給藥與單獨(dú)使用A2AA相比，再次提高了其效能。在該實(shí)驗(yàn)中，0.1微克的可樂定在不存在哌唑嗪的情況下沒有止痛作用。
實(shí)施例4通過相同途徑將α2激動劑和α1拮抗劑給藥減輕慢性痛實(shí)驗(yàn)步驟與實(shí)施例1相同，不同之處在于將總體積5微升、于50％DMSO中的可樂定(各種劑量)和5-甲基烏拉地爾(1微克，鞘內(nèi))通過鞘內(nèi)注射共同給藥。結(jié)果基本上與α1拮抗劑通過腹膜內(nèi)注射的情況相似。因此，可將兩種試劑同時或稍微不同時給藥，可通過相同或不同的途徑給藥，且具有相同或相似的治療效果。
實(shí)施例5用α2激動劑和α1拮抗劑治療高眼內(nèi)壓采用雄性新西蘭兔評估對正常IOP測量的藥效。小心地握住兔子以將刺激最小化。應(yīng)當(dāng)通過頸背部將其抓起，并用另一只手支撐其后腿。將兔子從籠中取出后，向每只眼睛給藥約25μl的稀釋的Ophthetic(0.05％)局部麻醉劑。在雙眼中進(jìn)行初始的IOP測定。此時將左右眼之間的IOP差等于或大于3mmHg的兔子替換掉。
在時間零點(diǎn)(T＝0)對兩眼測定后，立即將0.1％(w/w)的溴莫尼定酒石酸鹽眼用制劑滴入每只實(shí)驗(yàn)兔的一只隨機(jī)選擇的測試眼的角膜上。還將0.001％或0.003％(w/w)的鹽酸哌唑嗪向非對照(non-control)兔給藥。向另一只眼給予不含藥的賦性劑。所述眼用制劑含有50ppm的Purite(穩(wěn)定化的二氧化氯)、0.5％的羧甲基纖維素、0.6％(w/w)的硼酸鹽緩沖劑(pH 7.7)和少量鹽(NaCl、KCl、CaCl2、MgCl2)。在7小時內(nèi)，以指定的時間間隔測量給藥的(本側(cè))和未給藥的(對側(cè))眼的眼內(nèi)壓。使用Model 30 ClassicTM眼壓計作為測量和記錄儀器進(jìn)行壓力讀取。該儀器通過扁平張力測量法非侵入地測量眼內(nèi)壓(IOP)。
圖4A示出了將35微升0.003％的哌唑嗪滴入本側(cè)兔眼得到的眼內(nèi)壓。可以看出，與未給藥的眼相比，開始時眼內(nèi)壓有一個小的下降，然后在2小時內(nèi)返回基線。圖4B示出了滴入0.1％的α2激動劑溴莫尼定的結(jié)果。在該情況下，眼內(nèi)壓在開始的30分鐘內(nèi)有顯著上升，然后下降約30％。雖然在人類中未觀察到該效果，但是IOP開始的上升與α1激動劑活性有關(guān)。在0.1％的溴莫尼定和0.001％的哌唑嗪共同給藥的情況下，觀察到很小的差別，如圖4C所示。然而，當(dāng)將0.1％的溴莫尼定和0.003％的哌唑嗪滴入兔眼時(圖4D)，開始時僅觀察到很小的眼壓升高，然后IOP最多降低約40％，這表明α1拮抗劑的加入提高了該劑量的溴莫尼定的治療效果，并伴有該劑量的α1活性的降低。
以下權(quán)利要求基于本發(fā)明的這些和其它實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1.用于治療或預(yù)防下述疾病的組合物，所述疾病選自疼痛、眼病、神經(jīng)變性疾病以及交感神經(jīng)增強(qiáng)的、應(yīng)激相關(guān)的疾病，所述組合物包括于藥用載體中的1)第一組分，該組分含有一種其活性導(dǎo)致α2腎上腺素能受體直接或間接激活的化合物，以及2)第二組分，該組分含有α1腎上腺素能受體拮抗劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物和所述α1腎上腺素能受體拮抗劑不共價連接。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物和所述α1腎上腺素能受體拮抗劑共價連接。
4.治療或預(yù)防哺乳動物神經(jīng)變性疾病的方法，所述方法包括共同給藥a)第一組分，該組分含有一種其活性導(dǎo)致α2腎上腺素能受體直接或間接激活的化合物，以及b)第二組分，該組分含有α1腎上腺素能受體拮抗劑，其中根據(jù)該方法第一組分以有效引起半數(shù)最大神經(jīng)保護(hù)作用的劑量給藥時所引起的鎮(zhèn)靜程度，小于在相似的染病哺乳動物中，在沒有所述第二組分的情況下，以有效引起半數(shù)最大神經(jīng)保護(hù)作用的劑量給藥時所引起的鎮(zhèn)靜程度。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病選自運(yùn)動神經(jīng)元病(ALS)、帕金森綜合征、多發(fā)性硬化、彌漫性大腦皮層萎縮、路易體癡呆、皮克病、中腦皮質(zhì)邊緣癡呆、丘腦變性、延髓性麻痹、亨廷頓舞蹈病、皮質(zhì)紋狀體脊髓變性、皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)變性、大腦小腦變性、具有痙攣性下肢輕癱的家族性癡呆、葡聚糖體病、希-德綜合征、橄欖體腦橋小腦萎縮、進(jìn)行性核上麻痹、畸形性肌張力障礙、哈-斯病、Meige綜合征、家族性震顫、吉累斯·德拉圖雷特綜合征、棘紅細(xì)胞增多癥伴發(fā)舞蹈病、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)、霍姆斯家族性小腦皮層萎縮、AIDS相關(guān)癡呆、GSS氏病、進(jìn)行性脊髓性肌萎縮、進(jìn)行性延髓性麻痹、原發(fā)性側(cè)索硬化、遺傳性肌萎縮、痙攣性截癱、腓側(cè)肌萎縮、肥大性間質(zhì)性多發(fā)性神經(jīng)病、多神經(jīng)炎型遺傳性共濟(jì)失調(diào)、視神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、阿爾茨海默病以及眼肌麻痹。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述第一組分包括α2腎上腺素能受體激動劑。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述α2受體激動劑是α2受體全激動劑。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述α2受體激動劑選自溴莫尼定、可樂定、替扎尼定、美托咪定和米伐折醇。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述α2腎上腺素能受體激動劑是溴莫尼定。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所述α2腎上腺素能受體激動劑是可樂定。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述α2腎上腺素能受體激動劑是替扎尼定。
12.權(quán)利要求8的方法，其中所述α2腎上腺素能受體激動劑是美托咪定。
13.權(quán)利要求8的方法，其中所述α2腎上腺素能受體激動劑是米伐折醇。
14.權(quán)利要求4的方法，其中所述第一組分包括三環(huán)抗抑郁劑。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述第一組分包括阿米替林。
16.權(quán)利要求4的方法，其中所述α1腎上腺素能受體拮抗劑選自5-甲基烏拉地爾、烏拉地爾、哌唑嗪、布那唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述α腎上腺素能受體拮抗劑是5-甲基烏拉地爾。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述α腎上腺素能受體拮抗劑是烏拉地爾。
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述α腎上腺素能受體拮抗劑是哌唑嗪。
20.權(quán)利要求16的方法，其中所述α腎上腺素能受體拮抗劑是特拉唑嗪。
21.權(quán)利要求16的方法，其中所述α腎上腺素能受體拮抗劑是多沙唑嗪。
22.權(quán)利要求16的方法，其中所述α腎上腺素能受體拮抗劑是布那唑嗪。
23.治療或預(yù)防哺乳動物眼病的方法，所述方法包括共同給藥a)第一組分，該組分含有一種其活性導(dǎo)致α2腎上腺素能受體直接或間接激活的化合物，以及b)第二組分，該組分含有α1腎上腺素能受體拮抗劑，其中根據(jù)該方法第一組分以有效引起對所述眼病的半數(shù)最大治療功效的劑量給藥時所引起的鎮(zhèn)靜程度，小于在相似的染病哺乳動物中，在沒有所述第二組分的情況下，以有效引起對所述眼病的半數(shù)最大治療功效的劑量給藥時所引起的鎮(zhèn)靜程度。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述眼病選自青光眼、高眼壓、黃斑病、非滲出性年齡相關(guān)黃斑變性(ARMD)、滲出性年齡相關(guān)黃斑變性(ARMD)、脈絡(luò)膜新生血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、近視性視網(wǎng)膜變性；急性多灶性鱗狀色素上皮病變、貝切特病、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變、中間葡萄膜炎(睫狀體平坦部炎)、多灶性脈絡(luò)膜炎、多發(fā)性一過性白點(diǎn)綜合征(MEWDS)、眼結(jié)節(jié)病、后鞏膜炎、匐行性脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜下纖維化、葡萄膜炎綜合征、伏-小柳-原田綜合征、點(diǎn)狀內(nèi)層脈絡(luò)膜病變、急性后極部多灶性鱗狀色素上皮病變、急性視網(wǎng)膜色素上皮炎、急性黃斑視神經(jīng)視網(wǎng)膜??；糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜中央動脈阻塞病、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、彌散性血管內(nèi)凝血病、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、高血壓性眼底改變、眼缺血綜合征、視網(wǎng)膜動脈微動脈瘤、慢性滲出性視網(wǎng)膜病、旁中心凹毛細(xì)血管擴(kuò)張、半側(cè)視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視乳頭靜脈炎、視網(wǎng)膜中央動脈阻塞、視網(wǎng)膜分支動脈阻塞、頸動脈病(CAD)、霜樣樹枝狀脈管炎、鐮狀紅細(xì)胞性視網(wǎng)膜病和其它血紅蛋白病、血管樣條紋、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變；伊爾斯?。唤桓行匝垩?、葡萄膜炎性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜脫離、外傷、視網(wǎng)膜激光、光動力學(xué)治療、光凝固、手術(shù)中血流灌注不足、輻射性視網(wǎng)膜病、骨髓移植性視網(wǎng)膜??；增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜前膜；眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲病、擬眼組織胞漿菌病綜合征(POHS)、眼內(nèi)炎、弓形體病、與HIV感染相關(guān)的視網(wǎng)膜病、與HIV感染相關(guān)的脈絡(luò)膜病、與HIV感染相關(guān)的葡萄膜病、病毒性視網(wǎng)膜炎、急性視網(wǎng)膜壞死、進(jìn)行性視網(wǎng)膜外層壞死、真菌性視網(wǎng)膜病、眼梅毒、眼結(jié)核、彌漫性單側(cè)亞急性視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎、蠅蛆??；視網(wǎng)膜色素變性、伴有視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良的全身性疾病、先天性靜止性夜盲、錐體營養(yǎng)不良、斯塔加特病和眼底黃色斑點(diǎn)癥、貝斯特病、視網(wǎng)膜色素上皮的圖形營養(yǎng)不良、X伴性視網(wǎng)膜劈裂癥、索斯比眼底營養(yǎng)不良、良性同心性黃斑病、Bietti結(jié)晶樣營養(yǎng)障礙、彈力纖維性假黃瘤；黃斑洞、巨大視網(wǎng)膜撕裂；與腫瘤相關(guān)的視網(wǎng)膜病、RPE的先天性肥大、后部葡萄膜黑色素瘤、脈絡(luò)膜血管瘤、脈絡(luò)膜骨瘤、脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移、視網(wǎng)膜及視網(wǎng)膜色素上皮的混合性錯構(gòu)瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、眼底的血管增生瘤、視網(wǎng)膜星形細(xì)胞瘤和眼內(nèi)淋巴瘤。
25.權(quán)利要求23的方法，其中所述第一組分包括α2腎上腺素能受體激動劑。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述α2受體激動劑是α2受體全激動劑。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述α2受體激動劑選自溴莫尼定、可樂定、替扎尼定、美托咪定和米伐折醇。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述α2腎上腺素能受體激動劑是溴莫尼定。
29.權(quán)利要求27的方法，其中所述α2腎上腺素能受體激動劑是可樂定。
30.權(quán)利要求27的方法，其中所述α2腎上腺素能受體激動劑是替扎尼定。
31.權(quán)利要求27的方法，其中所述α2腎上腺素能受體激動劑是美托咪定。
32.權(quán)利要求27的方法，其中所述α2腎上腺素能受體激動劑是米伐折醇。
33.權(quán)利要求23的方法，其中所述第一組分包括三環(huán)抗抑郁劑。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述第一組分包括阿米替林。
35.權(quán)利要求23的方法，其中所述α1腎上腺素能受體拮抗劑選自5-甲基烏拉地爾、烏拉地爾、哌唑嗪、特拉唑嗪、布那唑嗪和多沙唑嗪。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述α腎上腺素能受體拮抗劑是5-甲基烏拉地爾。
37.權(quán)利要求35的方法，其中所述α腎上腺素能受體拮抗劑是烏拉地爾。
38.權(quán)利要求35的方法，其中所述α腎上腺素能受體拮抗劑是哌唑嗪。
39.權(quán)利要求35的方法，其中所述α腎上腺素能受體拮抗劑是特拉唑嗪。
40.權(quán)利要求35的方法，其中所述α腎上腺素能受體拮抗劑是多沙唑嗪。
41.權(quán)利要求35的方法，其中所述α腎上腺素能受體拮抗劑是布那唑嗪。
42.權(quán)利要求23、25、27、33和35中任一項(xiàng)的方法，其中所述眼病選自青光眼、高眼壓、黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性和糖尿病性視網(wǎng)膜病變。
43.治療或預(yù)防哺乳動物的交感神經(jīng)增強(qiáng)的、應(yīng)激相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括共同給藥a)第一組分，該組分含有一種其活性導(dǎo)致α2腎上腺素能受體直接或間接激活的化合物，以及b)第二組分，該組分含有α1腎上腺素能受體拮抗劑，其中根據(jù)該方法第一組分以有效引起對所述交感神經(jīng)增強(qiáng)的、應(yīng)激相關(guān)的疾病的半數(shù)最大治療功效的劑量給藥時所引起的鎮(zhèn)靜程度，小于在相似的染病哺乳動物中，在沒有所述第二組分的情況下，以有效引起對所述交感神經(jīng)增強(qiáng)的、應(yīng)激相關(guān)的疾病的半數(shù)最大治療功效的劑量給藥時所引起的鎮(zhèn)靜程度。
44.權(quán)利要求23的方法，其中所述疾病選自感覺超敏反應(yīng)；胃腸疾??；皮膚病，例如牛皮癬；心血管障礙；心動過速；外周血管收縮障礙；恐慌發(fā)作；代謝障礙；胰島素抗性；肥胖癥；平滑肌收縮障礙；痙攣，以及與緊張型頭痛相關(guān)的肌肉收縮障礙；行為失常；以及性功能障礙。
45.權(quán)利要求43的方法，其中所述第一組分包括α2腎上腺素能受體激動劑。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述α2受體激動劑是α2受體全激動劑。
47.權(quán)利要求45的方法，其中所述α2受體激動劑選自溴莫尼定、可樂定、替扎尼定、美托咪定和米伐折醇。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述α2腎上腺素能受體激動劑是溴莫尼定。
49.權(quán)利要求47的方法，其中所述α2腎上腺素能受體激動劑是可樂定。
50.權(quán)利要求47的方法，其中所述α2腎上腺素能受體激動劑是替扎尼定。
51.權(quán)利要求47的方法，其中所述α2腎上腺素能受體激動劑是美托咪定。
52.權(quán)利要求47的方法，其中所述α2腎上腺素能受體激動劑是米伐折醇。
53.權(quán)利要求43的方法，其中所述第一組分包括三環(huán)抗抑郁劑。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述第一組分包括阿米替林。
55.權(quán)利要求43的方法，其中所述α1腎上腺素能受體拮抗劑選自5-甲基烏拉地爾、烏拉地爾、哌唑嗪、特拉唑嗪、布那唑嗪和多沙唑嗪。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述α腎上腺素能受體拮抗劑是5-甲基烏拉地爾。
57.權(quán)利要求55的方法，其中所述α腎上腺素能受體拮抗劑是烏拉地爾。
58.權(quán)利要求55的方法，其中所述α腎上腺素能受體拮抗劑是哌唑嗪。
59.權(quán)利要求55的方法，其中所述α腎上腺素能受體拮抗劑是特拉唑嗪。
60.權(quán)利要求55的方法，其中所述α腎上腺素能受體拮抗劑是多沙唑嗪。
61.權(quán)利要求55的方法，其中所述α腎上腺素能受體拮抗劑是布那唑嗪。
62.權(quán)利要求43、45、47、53和55中任一項(xiàng)的方法，其中所述交感神經(jīng)增強(qiáng)的疾病選自與緊張型頭痛相關(guān)的肌肉收縮障礙、感覺超敏反應(yīng)、胃腸疾病和牛皮癬。
全文摘要
治療哺乳動物的包括眼病、應(yīng)激相關(guān)的疾病以及神經(jīng)變性疾病在內(nèi)的疾病的方法和組合物，采用直接或間接刺激α2腎上腺素受體激動劑活性、且具有最小的鎮(zhèn)靜作用或其它副作用的組合物。
文檔編號A61K31/517GK1878569SQ200480033439
公開日2006年12月13日 申請日期2004年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月12日
發(fā)明者J·E·唐奈羅, D·W·吉爾 申請人:阿勒根公司