專利名稱：喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新穎喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有抗腫瘤活性并因此適用于人或動物體的治療方法。本發(fā)明還涉及所述喹唑啉衍生物的制備方法、包含它們的藥物組合物以及它們在治療方法中的應(yīng)用，例如在制備用于預(yù)防或治療溫血動物如人體內(nèi)實(shí)體瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
目前許多治療由細(xì)胞增殖調(diào)控異常引起的疾病如牛皮癬和癌癥的方案利用了抑制DNA合成和細(xì)胞增殖的化合物。迄今，用于該治療的化合物通常具有細(xì)胞毒性，但是它們對于快速分化細(xì)胞如癌細(xì)胞具有較強(qiáng)作用，該作用是有利的。目前已開發(fā)了可替換這些細(xì)胞毒抗腫瘤藥的方法，例如細(xì)胞信號途徑的選擇性抑制劑。這些類型的抑制劑可顯示增強(qiáng)選擇性作用于抗腫瘤細(xì)胞的潛力，并因此可降低治療所具有的不良副作用的幾率。
真核細(xì)胞不斷地對許多不同的細(xì)胞外信號反應(yīng)，這樣使得生物體內(nèi)的細(xì)胞之間可以進(jìn)行通訊。這些信號調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的許多物理應(yīng)答，包括增殖、分化、凋亡以及運(yùn)動。細(xì)胞外信號表現(xiàn)為各種不同的水溶性因子形式，包括生長因子以及旁分泌和內(nèi)分泌因子。通過結(jié)合特異性跨膜受體，這些配體將細(xì)胞外信號結(jié)合到細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，因此，將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)穿過質(zhì)膜并且允許細(xì)胞個(gè)體對其細(xì)胞外信號應(yīng)答。許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程利用蛋白磷酸化作用的逆向過程，所述蛋白參與促進(jìn)以上的各種細(xì)胞應(yīng)答。靶蛋白的磷酸化狀態(tài)通過特異性激酶和磷酸酯酶調(diào)節(jié)，這些酶對哺乳動物基因組編碼的所有蛋白的約1/3進(jìn)行調(diào)節(jié)。由于磷酸化作用是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的非常重要的調(diào)節(jié)機(jī)制，因此不難理解這些細(xì)胞內(nèi)途徑失常將導(dǎo)致細(xì)胞生長和分化異常，并且因此促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化(綜述參見Cohen et al.，Curr Opin Chem Biol，1999，3，459-465)。
眾所周知許多酪氨酸激酶突變?yōu)榻M成型活性形式和/或在被過度表達(dá)后導(dǎo)致各種人類細(xì)胞轉(zhuǎn)化。激酶的這些突變或過度表達(dá)形式在占很大比例的人類腫瘤中都存在(綜述參見Kolibaba et al.，Biochimica etBiophysica Acta，1997，133，F(xiàn)217-F248)。由于酪氨酸激酶在各種組織的增殖和分化中具有的重要作用，有很多開發(fā)新型抗癌療法的研究都集中在這些酶上。該家族酶分為兩組受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶，分別為例如EGF受體和SRC家族。從大量研究(包括人類基因組計(jì)劃)的結(jié)果來看，在人類基因組中已經(jīng)識別出約90種酪氨酸激酶，其中58種為受體型，而32種為非受體型。它們可以劃分為20種受體酪氨酸激酶和10種非受體酪氨酸激酶亞家族(Robinson etal.，Oncpgene，2000，19，5548-5557)。
受體酪氨酸激酶對引起細(xì)胞復(fù)制的致有絲分裂信號轉(zhuǎn)導(dǎo)特別重要。這些跨越細(xì)胞質(zhì)膜的大糖蛋白具有針對其特異性配體(例如EGF受體的表皮生長因子(EGF))的細(xì)胞外結(jié)合結(jié)構(gòu)域。結(jié)合配體導(dǎo)致激活受體的激酶的酶活性，激酶活性由受體的細(xì)胞內(nèi)部分編碼。這種活性磷酸化靶蛋白中的關(guān)鍵酪氨酸氨基酸，使得增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)穿過細(xì)胞質(zhì)膜。
已知受體酪氨酸激酶的erbB家族(包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4)常常參與促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活(綜述參見Olayioyeetal.，EMBO J.，2000，19，3159)?？梢酝瓿纱俗饔玫囊环N機(jī)制是過度表達(dá)受體蛋白，過度表達(dá)通常是基因擴(kuò)增的結(jié)果。這已經(jīng)在很多常見人類癌癥中觀測到(綜述參見Klapperet al.，Adv.Cancer Res.，2000，77，25)，例如乳腺癌(Sainsburyet al.，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerinet al.，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamonet al.，Science，1989，244，707；Kliinet al.，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73；綜述參見Salomonet al.，Crit.Rev.Oncol.Hemato.，1995，19，183)；非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，包括腺癌Cernyet al.，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubiet al.，Int.J.Cancer，1990，45，269；Ruschet al.，Cancer Research，1993，53，2379；Brabenderet al.，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其它肺癌(Hendleret al.，CancerCells，1989，7，347；Ohsakiet al.，Oncol.Rep.，2000，7，603)，膀胱癌(Nealet al.，Lancet，1985，366；Chowet al.，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhauet al.，Mol Carcinog.，3，254)，食道癌(Mukaidaet al.，Cancer，1991，68，142)，胃腸癌例如結(jié)腸癌、直腸癌或胃癌(Bolenet al.，Oncogene Res.，1987，1，149；Kapitanovicet al.，Gastroenterology.2000，112，1103；Rosset al.，Cancer Invest.，2001，19，554)，前列腺癌(Visakorpiet al.，Histochem.J.，1992，24，481；Kumaret al.，2000，32，73；Scheret al.，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1866)，白血病(Konakaet al.，Cell，1984，37，1035，Martin-Suberoet al.，Cancer Genet Cytogenet.，2001，127，174)，卵巢癌(Hellstromet al.，Cancer Res.，2001，61，2420)，頭頸癌(Shigaet al.，Head Neck，2000，22，599)或胰腺癌(Ovotnyet al.，Neoplasm，2001，48，188)。隨著對更多的人類腫瘤組織測試其受體酪氨酸激酶的erbB家族的表達(dá)，預(yù)期未來它們的普遍性和重要性將進(jìn)一步增強(qiáng)。
作為一種或多種上述受體(特別是erbB2)錯誤調(diào)節(jié)的結(jié)果，普遍認(rèn)為許多腫瘤在臨床上更富攻擊性，并且因此患者的預(yù)后更差(Brabenderet al.，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Rosset al.，Cancer Investigation，2001，19，554，Yuet al.，Bioessavs，2000，22.7，673)。除了以上臨床發(fā)現(xiàn)外，大量的臨床前信息說明受體酪氨酸激酶erbB家族參與細(xì)胞轉(zhuǎn)化。包括以下觀測結(jié)果許多腫瘤細(xì)胞系過度表達(dá)一種或多種erbB受體；EGFR或erbB2在轉(zhuǎn)染到非腫瘤細(xì)胞后，它們能夠轉(zhuǎn)化這些細(xì)胞。這種致癌能力已經(jīng)被進(jìn)一步證實(shí)過度表達(dá)erbB2的轉(zhuǎn)基因小鼠在乳腺自然發(fā)展成為腫瘤。除此以外，大量的臨床前研究已經(jīng)證明通過小分子抑制劑、顯性陰性或抑制性抗體敲除一個(gè)或多個(gè)erbB活性，能夠產(chǎn)生抗增殖作用(綜述參見Mendelsohnet al.，Oncogene，2000，19，6550)。因此，已經(jīng)公認(rèn)這些受體酪氨酸酶的抑制劑作為哺乳動物癌細(xì)胞增殖的選擇性抑制劑將具有重要價(jià)值(Yaishet al.Science，1988，242，933，Kolibabaet al.，Biochimica etBiophysica Acta，1997，133，F(xiàn)217-F248；Al-Obeidiet al，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohnet al.，2000，Oncogene，19，6550-6565)。除了這些臨床前數(shù)據(jù)外，還已經(jīng)證實(shí)使用EGFR和erbB2的抑制抗體(分別為c-225和曲妥單抗)有益于所選實(shí)體瘤的臨床治療(綜述參見Mendelsohnet al.，2000，Oncogene，19，6550-6565)。
已經(jīng)檢測了erbB型受體酪氨酸激酶的擴(kuò)增和/或活性，并且因此推斷這種擴(kuò)增和/或活性在大量非惡性增殖性疾病中具有一定作用，例如以下疾病牛皮癬(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des.，2000，6，933；Elderet al.，Science，1989，243，811)、良性前列腺增殖(BPH)(Kumaret al.，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)、脈粥樣硬化和再狹窄(Bokemeyeret al.，Kidney Int.，2000，58，549)。因此，預(yù)期erbB型受體酪氨酸激酶抑制劑將可用于治療以上疾病以及過度細(xì)胞增殖的其它非惡性疾病。
歐洲專利申請EP566 226公開了某些4-苯氨基喹唑啉，其是受體酪氨酸激酶抑制劑。
國際專利申請WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/30034和WO97/38994公開了某些在4-位含苯氨基取代基且在6-和/或7-位有取代基的喹唑啉衍生物，它們具有受體酪氨酸激酶抑制活性。
歐洲專利申請EP837 063公開了芳基取代的4-氨基喹唑啉衍生物，其在喹唑啉環(huán)的6-或7-位具有包含芳基或雜芳基的部分。據(jù)稱這些化合物適用于治療過度增殖性紊亂。
國際專利申請WO97/30035和WO98/13354公開了某些7-取代的4-苯氨基喹唑啉，其是血管內(nèi)皮生長因子受體受體酪氨酸激酶抑制劑。
WO00/55141公開了6，7-取代的4-苯氨基喹唑啉化合物，其特征在于6-和/或7-位的取代基具有酯連接部分(RO-CO)。
WO00/56720公開用于治療癌癥或變應(yīng)性反應(yīng)的6，7-二烷氧基-4-苯氨基喹唑啉化合物。
WO02/41882公開了6-和/或7-位被吡咯烷基-烷氧基或哌啶基-烷氧基取代的4-苯氨基喹唑啉化合物。
WO03/082290公開了某些6，7-取代的4-苯氨基喹唑啉化合物具有受體酪氨酸激酶抑制活性。該化合物的具體例子是6-{[1-(N-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-喹唑啉。
現(xiàn)有技術(shù)沒有公開4-(2，3-二鹵素苯氨基)喹唑啉或4-(2，3，4-三鹵素苯氨基)喹唑啉化合物。
共同未決國際專利申請PCT/GB03/01306描述了某些4-(2，3-二鹵素苯氨基)喹唑啉衍生物具有強(qiáng)效抗腫瘤活性，特別是選擇性抗EGFR。該化合物的具體例子是6-{[1-(氨基甲?；谆?哌啶-4-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-喹唑啉。
申請人現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，向氨基甲?；黾尤〈约叭芜x地向苯氨基增加其它取代基產(chǎn)生了具有增強(qiáng)活性的所選化合物組，其中化合物具有雙重活性，特別影響了作為erbB2激酶抑制劑的活性，但同時(shí)保留了EGF抑制作用，使得它們特別適于臨床施用于治療涉及這兩種激酶的腫瘤。
無意暗示本發(fā)明公開的化合物僅因?yàn)閷σ环N生物學(xué)過程作用而具有藥學(xué)活性，但是相信本發(fā)明化合物通過抑制一種或多種受體酪氨酸激酶erbB家族提供抗腫瘤作用，所述受體酪氨酸激酶erbB家族參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。特別地，認(rèn)為本發(fā)明化合物通過抑制EGFR和/或erbB2受體酪氨酸激酶提供抗腫瘤作用。
本發(fā)明第一方面提供下式I喹唑啉衍生物 其中n是0、1、2或3，各R5獨(dú)立選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨磺酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯基氧基、(2-6C)鏈炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；(O)NR6R7，其中R6和R7獨(dú)立選自氫、任選取代的(1-6C)烷基、任選取代的(3-8C)環(huán)烷基或任選取代的芳基，或R6和R7與它們所連接的氮一起形成可包含其它雜原子的任選取代雜環(huán)；X1是直接的鍵或O；R1選自氫和(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其可以相同或不同，選自羥基和鹵素，和/或選自氨基、硝基、羧基、氰基、鹵素、(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)鏈炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；?、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、(1-6C)烷氧基羰基、氨磺?；-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被娜〈籱是0、1、2或3；R2是氫或(1-6C)烷基；以及R3是(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基或(1-6C)烷氧基，任何上述基團(tuán)可任選在碳原子處被下列取代(1-6C)烷氧基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-(1-6C)烷基氨基或其中s是0、1或2的基團(tuán)S(O)s(1-6C)烷基，或任選包含選自氧、硫或NR8的其它雜原子的飽和5或6元雜環(huán)，其中R8是氫、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基羰基；或R2和R3與它們連接的氮原子一起形成飽和的5和6元雜環(huán)，其任選包含其它選自氧、S、SO或S(O)2或NR8的雜原子，其中R8如上定義；條件是，該喹唑啉衍生物不是4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(二乙基氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吡咯烷-1-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-乙氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(乙基氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(異丙基氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲基氨基)羰基]甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吡咯烷-1-基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲基氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基)氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基)氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-3-甲氧基丙基)氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基乙基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；或4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基丙基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本說明書中，一般性術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基例如丙基、異丙基和叔丁基以及(3-7C)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基)。但是提到諸如“丙基”的具體烷基時(shí)僅指直鏈型基團(tuán)，提到諸如“異丙基”的具體支鏈烷基時(shí)僅指支鏈型基團(tuán)，提到的具體環(huán)烷基時(shí)，例如“環(huán)戊基”僅指5-元環(huán)，類似的約定應(yīng)用于其它一般性術(shù)語，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)戊氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、環(huán)丁基氨基和環(huán)己基氨基，二[(1-6C)烷基)]氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-環(huán)丁基-N-甲基氨基和N-環(huán)己基-N-乙基氨基。
術(shù)語“芳基”是指芳香烴比如苯基和萘基。術(shù)語“雜環(huán)的”和“雜環(huán)”包括可以是單-和雙環(huán)且包含3-15個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中至少一個(gè)原子且適當(dāng)?shù)?-4個(gè)原子是氧、硫和氮雜原子。環(huán)可以是芳香的、非芳香的和部分芳香的，即稠合環(huán)系的一個(gè)環(huán)可以是芳香的而另一個(gè)是非芳香的。這樣環(huán)系的具體例子包括呋喃基、苯并呋喃基、四氫呋喃基、苯并二氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、哌啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、吡嗪基、哌嗪、嘧啶基、噠嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吡咯烷基、吲哚基、二氫吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、唑基、苯并惡唑基、異唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、嗎啉基、4H-1，4-氧氮雜萘基、4H-1，4-苯并噻嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、furazanyl、噻二唑基、四唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫吡喃基、氧雜庚環(huán)基、oxazepanyl、四氫-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫1，4-噻嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫硫代吡喃基和硫代嗎啉基。
雜環(huán)基的具體例子包括四氫吡喃基、四氫呋喃基或N-(1-6C)烷基吡咯烷或N-烷基(1-6C)哌啶。
當(dāng)環(huán)包括氮原子時(shí)，其可具有氫原子或取代基比如如果需要時(shí)為(1-6C)烷基以滿足氮的價(jià)鍵需要或它們可通過氮原子與其它結(jié)構(gòu)相連。雜環(huán)基團(tuán)內(nèi)的氮原子可被氧化為N氧化物。
通常，該化合物顯示合意的物理性質(zhì)比如高溶解性同時(shí)保持高抗增殖活性。此外，本發(fā)明的許多化合物在hERG測定中沒有活性或僅有弱活性。
應(yīng)當(dāng)理解的是在某些以上定義的式I化合物范圍內(nèi)可能存在一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子的旋光性或外消旋形式，本發(fā)明包括在其定義內(nèi)的具有上述活性的任何這樣的旋光性或外消旋形式?？梢酝ㄟ^有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域眾所周知標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)合成旋光性形式，例如利用旋光性初始原料或通過拆分外消旋形式而制備。類似地，上述活性可以采用下文中的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)評價(jià)。
還應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明包括在其定義內(nèi)的具有抗增殖活性的所有式I化合物的互變異構(gòu)體形式。
還應(yīng)當(dāng)理解的是某些式I化合物可能存在溶劑化物形式以及非溶劑化物形式，例如水合物形式，本發(fā)明包括所有這樣的具有抗增殖活性的溶劑化物形式。
還應(yīng)當(dāng)理解的是某些式I化合物可能存在多晶型，本發(fā)明包括所有這樣的具有抗增殖活性的形式。
以上涉及一般性基團(tuán)的合適值包括下述的那些值。
本說明書中此前或此后所定義的任一R1、R2、R3或R5基團(tuán)的適當(dāng)值包括對于鹵素 氟、氯、溴和碘；
對于(1-6C)烷基 甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、戊基和己基；對于(1-4C)烷基 甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；對于(1-6C)烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基；對于(2-8C)鏈烯基乙烯基、異丙烯基、烯丙基和丁烯基；對于(2-8C)鏈炔基乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；對于(2-6C)鏈烯基氧 乙烯氧基和烯丙氧基；對于(2-6C)鏈炔基氧 乙炔氧基和2-丙炔氧基；對于(1-6C)烷硫基甲硫基、乙硫基和丙硫基；對于(1-6C)烷基亞磺酰基 甲基亞磺?；鸵一鶃喕酋；?；對于(1-6C)烷基磺酰基甲基磺?；鸵一酋；?；對于(1-6C)烷基氨基 甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基和丁氨基；對于二-[(1-6C)烷基]氨基 二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二異丙氨基；對于(1-6C)烷氧基羰基甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔-丁氧基羰基；對于N-(1-6C)烷基氨基甲?；鵑-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲?；蚇-異丙基氨基甲酰基；對于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基N，N-二甲基氨基甲?；-乙基甲?；? -N-甲基氨基甲?；蚇，N-二乙基氨基甲?；粚τ?2-6C)烷?；阴；?、丙?；彤惗□；?；對于(2-6C)烷酰基氧 乙酰氧基和丙酰氧基；對于(2-6C)烷?；被阴０被捅０被?；對于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰酰基氨基氨基；
對于N-(1-6C)烷基氨磺?；鵑-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基和N-異丙基氨磺?；?；對于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺N，N-二甲基氨磺?；蚇-甲基?；? -N-乙基氨磺酰基；對于(1-6C)烷磺?；被谆酋；被鸵一酋；被?；對于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷N-甲基甲磺?；被蚇-甲基磺?；被一酋；被?；對于羥基-(1-6C)烷氧基 羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、1-羥基乙氧基和3-羥基丙氧基。
應(yīng)理解為，當(dāng)R1是被例如氨基取代的(1-6C)烷基例如是2-氨基乙基時(shí)，是(1-6C)烷基與基團(tuán)X1相連(或者當(dāng)X1是直接鍵時(shí)與喹唑啉環(huán)相連)。
在本說明書中使用(1-4C)烷基時(shí)，應(yīng)該理解為這樣的基團(tuán)是指包含最多4個(gè)碳原子的烷基。熟練技術(shù)人員能夠理解這樣的基團(tuán)的代表性例子是上述(1-6C)烷基中包含最多4個(gè)碳原子的例子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。類似地，(1-3C)烷基是指包含最多3個(gè)碳原子的烷基比如甲基、乙基、丙基和異丙基。類似的約定適用于上述其它基團(tuán)，例如(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基和(2-4C)烷?；?br> 在式I化合物中，氫原子存在于喹唑啉環(huán)的2、5和8位。
式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽為例如式I化合物的酸加成鹽，例如與無機(jī)或有機(jī)酸比如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸的酸加成鹽；或者例如有足夠酸性的式I化合物的鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽比如鈣鹽或鎂鹽、銨鹽或與有機(jī)堿比如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺的鹽。
n的具體例子是1、2或3，合適地是2或3。
合適地，各R5獨(dú)立選自鹵素、三氟甲基、(1-6C)烷基，(2-8C)鏈烯基，(2-8C)鏈炔基或C(O)NR6R7基，其中R6和R7如上定義。
特別地，各R5獨(dú)立選自鹵素比如氯或氟。
當(dāng)R6和R7不是氫時(shí)，其具體的取代基包括鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；被酋；?、三氟甲基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯基氧基、(2-6C)鏈炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(3-8C)環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基。
R6和R7的芳基取代基的具體例子包括苯基或萘基，特別是苯基。
R6和R7的雜環(huán)取代基的具體例子包括5或6元雜環(huán)比如呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、嗎啉基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、furazanyl、噻二唑基或四唑基。
當(dāng)R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)時(shí)，其例如是5或6元環(huán)，其是飽和的或不飽和的。具體的例子包括哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基?？晒┻x擇的，R6和R7一起形成(3-6C)鏈烯基。
R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成的雜環(huán)可被上述與R6和R7相關(guān)的任一基團(tuán)取代。此外，這些環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)(1-6C)烷基取代，其自身可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、氨磺酰基、三氟甲基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯基氧基、(2-6C)鏈炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨磺?；騈，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基。
當(dāng)R6或R7不是氫時(shí)，其例示性取代基是氰基、羥基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、芳基比如苯基或雜環(huán)基比如呋喃基，此外，當(dāng)R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)時(shí)，(1-6C)烷基比如甲基。
當(dāng)n是1、2或3時(shí)，一個(gè)R5基團(tuán)適當(dāng)?shù)卦诒江h(huán)鄰-(2-)位。
當(dāng)n是1、2或3時(shí)，一個(gè)R5基團(tuán)適當(dāng)?shù)卦诒江h(huán)間-(3-)位。
因此，當(dāng)n是1時(shí)，R5基團(tuán)適當(dāng)?shù)卦诒江h(huán)鄰-(2-)位或間-(3-)位。
在本發(fā)明另一方面，當(dāng)n是2時(shí)，第一個(gè)R5基團(tuán)適當(dāng)?shù)卦诒江h(huán)間-位，第二個(gè)R5基團(tuán)適當(dāng)?shù)卦诒江h(huán)鄰-位或?qū)?位，由此該環(huán)在苯環(huán)的2-和3-或者3-和4-位具有取代基。
在本發(fā)明另一方面，當(dāng)n是2或3時(shí)，第一個(gè)R5基團(tuán)適當(dāng)?shù)卦诒江h(huán)鄰-位，第二個(gè)R5基團(tuán)適當(dāng)?shù)卦陂g-位，以及任選地(當(dāng)n是3時(shí))，第三個(gè)R5基團(tuán)適當(dāng)?shù)卦诒江h(huán)對-位。由此，當(dāng)n是2時(shí)，該環(huán)適當(dāng)?shù)卦诒江h(huán)的2-和3-位具有取代基，當(dāng)n是3時(shí)，該環(huán)適當(dāng)?shù)卦诒江h(huán)的2-、3-和4-位具有取代基。
申請人已驚奇地發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)的2-和3-位或2-、3-和4-位具有取代基(例如鹵素取代基)的喹唑啉衍生物較苯環(huán)的3-和4-位具有取代基的喹唑啉衍生物賦予了化合物增強(qiáng)的活性，這些化合物在細(xì)胞測定中對抗erbB2和/或EGFR(特別是erbB2)的效力提高了。據(jù)信在苯環(huán)的2-和3-位或2-、3-和4-位具有取代基(例如鹵素取代基)的喹唑啉衍生物在體內(nèi)對抗erbB2和/或EGFR(特別是erbB2)的效力也將提高。
適當(dāng)?shù)?，?dāng)n是2或3時(shí)，各R5基團(tuán)是相同或不同的鹵原子比如氯或氟。適當(dāng)?shù)?，至少一個(gè)R5基團(tuán)是氟，至少一個(gè)氟適當(dāng)?shù)匚挥诒江h(huán)的鄰-(2-)位。
適當(dāng)?shù)?，?dāng)n是2時(shí)，各R5基團(tuán)是相同或不同的鹵原子。特別地，一個(gè)R5基團(tuán)是氯，且優(yōu)選位于其所相連苯環(huán)的間-(3-)位，另一個(gè)R5基團(tuán)是氟，其優(yōu)選位于苯環(huán)的鄰-(2-)位或?qū)?(4-)位(優(yōu)選鄰-(2-)位)。
適當(dāng)?shù)?，?dāng)n是3時(shí)，各R5基團(tuán)是相同或不同的鹵原子。特別地，一個(gè)R5基團(tuán)是氯，且優(yōu)選位于其所相連苯環(huán)的間-(3-)位，其它兩個(gè)R5基團(tuán)各自是氟，其優(yōu)選分別位于苯環(huán)的鄰-(2-)位和對-(4-)位。
由此式I中亞式(i)基團(tuán)
的具體例子為亞式(ii)基團(tuán) 其中，(a)一個(gè)R10或R12是氫且另一個(gè)是鹵素比如氯或氟，特別是氟，以及R11是鹵素比如氯或氟，特別是氯，或者(b)R10是鹵素比如氯或氟，特別是氟，R11是鹵素比如氯或氟，特別是氯，以及R12是氫或鹵素如氯或氟，特別是氟，或者(c)R10是氟，R11是氯，以及R12是氫或氟。特別地，R10、R11和R12如(b)和/或(c)中定義。
在一種實(shí)施方案中，當(dāng)n是2時(shí)，各R5基團(tuán)是相同或不同的鹵原子(比如氟和/或氯)且第一個(gè)R5基團(tuán)位于苯環(huán)鄰-位且第二個(gè)R5位于間-位，此時(shí)(i)當(dāng)m是0、1、2或3時(shí)，R3不是(1-6C)烷基且(ii)當(dāng)m是0時(shí)，R2和R3不與它們所連接的氮原子一起形成任選包含其它選自氧、S、SO或S(O)2或NR8的飽和的5或6元雜環(huán)，其中R8時(shí)氫、(1-4C)烷基或(1-4C)烷基磺?；?br> 適當(dāng)?shù)?，X1是氧。
特別地，R1選自氫、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，其中R1中任一(1-6C)烷基任選含有一個(gè)或多個(gè)(適當(dāng)為1或2)羥基或鹵素取代基。更特別地，R1選自(1-6C)烷基，優(yōu)選(1-4C)烷基且更優(yōu)選(1-2C)烷基。例如，R1可以是甲基。
例如，R1-X1-選自甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-羥基-3-甲基丁氧基。
特別地，R1-X-選自氫、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基。例如，R1-X-選自氫、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基。
適當(dāng)?shù)兀琺是1、2或3。優(yōu)選地，m是0或1(更優(yōu)選1)。
當(dāng)R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成任選包含其它雜原子的飽和雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)特別是6元環(huán)。
當(dāng)R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成任選包含其它雜原子的飽和5或6(優(yōu)選6)元雜環(huán)時(shí)，其適當(dāng)?shù)匕x自O(shè)和NR8的其它雜原子，其中R8如式I的相關(guān)定義。
當(dāng)R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成任選包含其它雜原子的飽和5或6元雜環(huán)時(shí)，其適當(dāng)?shù)睾羞拎きh(huán)、嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)，任選在可能的氮原子處被如式I相關(guān)定義的R8取代。
R8基團(tuán)的具體例子包括(1-3C)烷基比如甲基；(1-3C)烷基磺酰基比如甲基磺?；?；(1-3C)烷基羰基比如乙?；?；(2-4C)鏈烯基比如烯丙基；或(2-4C)鏈炔基比如丙炔基。特別地，R8是(1-3C)烷基比如甲基。
由此，當(dāng)R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成任選包含其它雜原子的飽和5或6元雜環(huán)時(shí)，其適當(dāng)?shù)睾袉徇h(huán)。其它例子包括吡咯烷、哌啶、哌嗪或N-甲基哌嗪，特別是哌嗪或N-甲基哌嗪。
優(yōu)選地，R2是氫或(1-3C)烷基。
特別地，R2是氫或甲基(優(yōu)選氫)。
R3的適當(dāng)取代基包括(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-(1-6C)烷基氨基或任選包含其它選自氧、硫或NR8雜原子的飽和5或6元雜環(huán)，其中R8如上定義。
特別地，R3的適當(dāng)取代基包括(1-3C)烷氧基比如甲氧基、氨基、(1-3C)烷基氨基、二-(1-3C)烷基氨基比如二甲基氨基、(1-3C)烷基磺?；?、吡咯烷環(huán)或哌嗪環(huán)，其在可能的氮原子上可包含(1-3C)烷基比如甲基、(2-4C)鏈烯基比如乙烯基、(2-4C)鏈炔基比如丙炔基、(1-5C)烷基磺?；热缂谆酋；?1-6C)烷基羰基比如乙?；?。
適當(dāng)?shù)?，R3是(1-6C)烷基，特別是(1-3C)烷基，比如甲基或乙基。適當(dāng)?shù)兀琑2是氫且R3是(1-6C)烷基，特別是(1-3C)烷基比如甲基或乙基。
式I化合物的具體例子是式IA化合物
其中R2、R3和m如上定義，10、R11和R12如上亞式(ii)的相關(guān)定義，以及R13選自氫、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基，特別是甲氧基。
為了避免任何疑慮，當(dāng)式I化合物被定義為式IA化合物時(shí)，該喹唑啉衍生物不是4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(二乙基氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吡咯烷-1-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-乙氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(乙基氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(異丙基氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲基氨基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吡咯烷-1-基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲基氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基)氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-1{1-[(3-甲氧基丙基)氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[N-(甲基-N-3-甲氧基丙基)氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基乙基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；或
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基丙基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式I化合物的其它特別例子是式IB和IC化合物 其中R2、R3和m如上定義且R13選自氫、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基，特別是甲氧基。
式I化合物的其它特別例子是式ID化合物
其中R5a和R5b獨(dú)立選自鹵素(例如氟和/或氯)；X1是直接的鍵或O；R1選自氫和(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其可以相同或不同，選自羥基和鹵素，和/或選自下列的取代基氨基、硝基、羧基、氰基、鹵素、(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)鏈炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；?、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、NN二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、(1-6C)烷氧基羰基、氨磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基；m是0、1、2或3；R2是氫或(1-6C)烷基；R3是(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基任選在碳原子上被下列取代(1-6C)烷基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-(1-6C)烷基氨基或其中s是0、1或2的基團(tuán)S(O)s(1-6C)烷基，或任選包含選自氧、硫或NR8的其它雜原子的飽和5或6元雜環(huán)，其中R8是氫、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷基磺酰基或(1-6C)烷基羰基；或當(dāng)m是0時(shí)，R2和R3一起與它們所連接的氮原子形成飽和的5和6元雜環(huán)，其任選包含其它選自氧、S、SO或S(O)2或NR8的雜原子，其中R8是氫、(1-4C)烷基或(1-4C)烷基磺?；?br> 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在式ID化合物的一種實(shí)施方案中，R3基團(tuán)是(1-6C)烷基、特別是未取代的(1-6C)烷基。例如R3基團(tuán)是甲基或乙基，特別是甲基。
在式ID化合物的另一種實(shí)施方案中，m是0且R2和R3一起與它們所連接的氮原子形成飽和的5和6元雜環(huán)，其任選包含其它選自氧、S、SO或S(O)2或NR8的雜原子，其中R8是氫、(1-4C)烷基或(1-4C)烷基磺?；?。例如R2和R3一起與它們所連接的氮原子形成嗎啉環(huán)。其它的例子包括吡咯烷、哌啶、哌嗪或N-甲基哌嗪，特別是哌嗪或N-甲基哌嗪。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯然本發(fā)明特別新穎的化合物包括式I化合物(包括IA、IB、IC和ID)，除非另有說明，其中各R1、R2、R3、R5、X1、m和n具有前述任一含義。
式I喹唑啉衍生物例如包括一個(gè)或多個(gè)4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]-氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N，N-二甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(嗎啉-4-基羰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲?；?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲?；?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N，N-二甲基氨基甲?；?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-[2-吡咯烷-1-基乙基]氨基甲?；?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-乙基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基)喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-(2-甲氧基乙基)氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(哌嗪-1-基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉；以及4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式I喹唑啉衍生物的特別例子包括一個(gè)或多個(gè)4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]-氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-[2-吡咯烷-1-基乙基]氨基甲?；?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-乙基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(哌嗪-1-基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉；以及4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式I喹唑啉衍生物的特別例子包括一個(gè)或多個(gè)4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；以及4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式IB喹唑啉衍生物的特別例子包括一個(gè)或多個(gè)4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]-氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(嗎啉-4-基羰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6{[1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氧基}7-甲氧基-喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-[2-吡咯烷-1-基乙基]氨基甲?；?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-乙基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6{[1-(N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉；以及4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(哌嗪-1-基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式IC喹唑啉衍生物的特別例子包括一個(gè)或多個(gè)4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；以及4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式ID喹唑啉衍生物的特別例子包括一個(gè)或多個(gè)4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]-氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6{[1-(N-甲基氨基甲?；?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N,N-二甲基氨基甲?；?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-[2-吡咯烷-1-基乙基]氨基甲?；?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-乙基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-(2-甲氧基乙基)氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；以及4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式ID喹唑啉衍生物的特別例子包括一個(gè)或多個(gè)4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]-氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲?；?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N，N-二甲基氨基甲?；?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；以及4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-乙基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
特別優(yōu)選的式I化合物例如是4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一個(gè)特別優(yōu)選的式I化合物例如是4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲?；谆鵠)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一個(gè)特別優(yōu)選的式I化合物例如是4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一個(gè)特別優(yōu)選的式I化合物例如是4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一個(gè)特別優(yōu)選的式I化合物例如是4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(哌嗪-1-基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式I喹唑啉衍生物的合成本發(fā)明另一方面提供了式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受鹽的制備方法。將理解為在某些如下方法中某些取代基可能需要保護(hù)以方法它們進(jìn)行不需的反應(yīng)。熟練的化學(xué)家將理解何時(shí)需要該保護(hù)、如何將這樣的保護(hù)基置于合適位置以及隨和如何脫去。
有關(guān)保護(hù)基的實(shí)例可參見許多有關(guān)該內(nèi)容的普通教材，例如Theodora Green所著的′Protective Groups in Organic Synthesis′(JohnWiley&Sons出版)。保護(hù)基的除去可通過文獻(xiàn)中所述的任何常規(guī)方法或技術(shù)熟練化學(xué)家所知的適合除去所討論的保護(hù)基的方法進(jìn)行，所選擇的此類方法應(yīng)能除去保護(hù)基，同時(shí)對分子的其它基團(tuán)的干擾減至最小。
因此，如果反應(yīng)物包括例如氨基、羧基或羥基等基團(tuán)，在以上所提及的某些反應(yīng)中可能需要保護(hù)所述基團(tuán)。
對氨基或烷基氨基的適合的保護(hù)基團(tuán)為例如?；?，例如烷?；?如乙?；?、烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基(如芐氧基羰基或芳?；?例如芐?；?。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨所選擇的保護(hù)基而變化。因此，諸如烷酰基或烷氧基羰基或芳?；孽；缈赏ㄟ^用適當(dāng)?shù)膲A如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰或鈉)水解除去。或者，諸如叔-丁氧基羰基的酰基例如可通過用適當(dāng)?shù)乃?如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理除去，諸如芐氧基羰基的芳甲氧基羰基例如可通過經(jīng)催化劑(如被鈀碳)氫化或通過用路易斯酸(如三(三氟乙酸)硼)處理除去。伯氨基的其它適合的保護(hù)基為例如鄰苯二甲?；?，其可通過用烷基胺(如二甲氨基丙胺)處理或者用肼處理除去。
羥基的合適保護(hù)基團(tuán)為例如酰基，例如烷酰比如乙?；⒎减；?例如芐酰基)或芳基甲基(如芐基)。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨所選擇的保護(hù)基而變化。因此，諸如烷?；蚍减；孽；缈赏ㄟ^用適當(dāng)?shù)膲A如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰或鈉)或氨水解除去?；蛘撸T如芐基的芳甲基例如可通過經(jīng)催化劑(如被鈀碳)氫化除去。
羧基的合適保護(hù)基團(tuán)為例如成酯的基團(tuán)，例如甲基或乙基，其可通過用堿如氫氧化鈉水解除去，或者例如叔丁基，其可通過用酸如有機(jī)酸(如三氟乙酸)處理除去，或者例如芐基，其可通過經(jīng)催化劑(如被鈀碳)氫化除去。
還可用樹脂作為保護(hù)基。
可采用化學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)，在所述合成的任何方便的步驟中除去保護(hù)基。
可通過適用于制備化學(xué)相關(guān)化合物的已知的任何方法制備式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。用于制備式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的這些方法提供了本發(fā)明的另一特征，這些方法通過下列代表性實(shí)施例予以說明。必要的原料可通過有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法獲得(參見，例如Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March)。在附隨的非限制性實(shí)施例中描述這些原料的制備。另外，可通過與那些說明的類似方法獲得必要的原料，這些方法在有機(jī)化學(xué)家的普通技術(shù)能力之內(nèi)。有關(guān)制備必需原料或相關(guān)化合物(可采用其形成必需原料)的信息還可在下列專利和申請中發(fā)現(xiàn)，其相關(guān)方法部分的內(nèi)容在此通過引入結(jié)合到本發(fā)明中WO94/27965、WO95/03283、WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO 96/33980、WO96/33981、WO97/30034、WO97/38994、WO01/66099、US 5,252、586、EP520 722、EP566 226、EP602 851和EP635 507。
本發(fā)明還提供了通過如下方法(a)至(m)制備式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受鹽(其中除非另有說明，各變量定義如上)步驟(a)通過式II化合物
其中R1、X1、R5和n具有如上定義的任何含義除了需要時(shí)保護(hù)任何功能基團(tuán)，與式III化合物反應(yīng) 其中R2、R3和m具有如上定義的任何含義除了需要時(shí)保護(hù)任何功能基團(tuán)，且Lg是可替換基團(tuán)，其中該反應(yīng)在適當(dāng)堿存在下方便地進(jìn)行，且此后通過常規(guī)方法除去所存在的保護(hù)基。
易于替換的基團(tuán)Lg例如是鹵素、烷磺?；趸蚍蓟酋；趸鶊F(tuán)，例如氯、溴、甲磺?；趸?、4-硝基苯磺?；趸蚣妆?4-磺酰基氧基(適當(dāng)?shù)氖羌谆酋；趸?-硝基苯磺?；趸蚣妆?4-磺?；趸?。
該反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行具有優(yōu)勢。適當(dāng)?shù)膲A例如是有機(jī)胺堿如二異丙基乙基胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，或例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀?？晒┻x擇地，該堿例如是堿金屬氫化物如氫化鈉，堿金屬或堿土金屬酰胺，例如酰胺鈉或二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉或足夠堿性的堿金屬鹵化物如氟化銫和碘化鈉。該反應(yīng)在惰性溶劑或稀釋劑存在下適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行，溶劑或稀釋劑例如醇或酯如甲醇、乙醇、2-丙醇或乙酸乙酯，鹵代溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，醚如四氫呋喃或1，4-二烷，芳香烴溶劑如甲苯，或適當(dāng)?shù)呐紭O非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。該反應(yīng)在某一溫度范圍內(nèi)如10-150℃(或溶劑沸點(diǎn))方便地進(jìn)行，適當(dāng)?shù)卦?0-90℃。
特別適當(dāng)?shù)膲A是氟化銫。該反應(yīng)在惰性偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺中適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。
該反應(yīng)適當(dāng)?shù)卦?5-85℃溫度下進(jìn)行。
方法(b)通過修飾式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受鹽的取代基或引入取代基，化合物如前定義除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)，并在此后通過常規(guī)方法除去任何保護(hù)基。
本領(lǐng)域已知將取代基轉(zhuǎn)化為其它取代基的方法。例如烷硫基可被氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?，氰基還原為氨基，硝基還原為氨基，羥基經(jīng)烷基化為甲氧基，溴基轉(zhuǎn)化為烷硫基，氨基可經(jīng)?；赏轷；被?例如與適當(dāng)酰氯或酸酐反應(yīng))或烷酰基氧基可水解為羥基(例如乙酰氧基乙?；赊D(zhuǎn)化為羥基乙酰基)。方便地，作為制備式I化合物的最后步驟可將一個(gè)R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為另一個(gè)R1基團(tuán)。
方法(c)通過式IV化合物 其中R1、X1、R5和n如式I的相關(guān)定義除了需要時(shí)保護(hù)任何功能基團(tuán)，與式V或V’化合物反應(yīng)
其中R2和R3如上定義除了需要時(shí)保護(hù)任何功能基團(tuán)，且m’是0、1、2或3，條件是當(dāng)R2是氫時(shí)其不是0，Lg是可替換基團(tuán)(例如鹵素如氯或溴)。
上述反應(yīng)在適當(dāng)堿(比如方法(a)中描述的那些，例如碳酸鉀、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶或二-異丙基乙胺)存在下和方便地在惰性溶劑或稀釋劑(例如方法(a)中描述的惰性溶劑和稀釋劑如N-甲基吡咯烷-2-酮、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇或二氯甲烷)存在下方便地進(jìn)行。
當(dāng)m’是1、2、或3時(shí)，該反應(yīng)在碘源如碘化鈉或碘化鉀存在下、在例如10-150℃(或溶劑沸點(diǎn))適當(dāng)?shù)卦?0-90℃溫度范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。例如，當(dāng)m是1時(shí)，該反應(yīng)可使用三乙胺作為適當(dāng)堿、碘化鉀作為適當(dāng)?shù)庠匆约癗，N-二甲基乙酰胺作為適當(dāng)溶劑或稀釋劑在約80℃溫度下進(jìn)行。
當(dāng)m是0時(shí)，不需要碘源且該反應(yīng)的通常溫度為0℃至室溫。
式IV化合物與式V’化合物的反應(yīng)適用于制備其中R2式氫且m是0的化合物。
方法(d)通過除去式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受鹽的保護(hù)基。
公知除去保護(hù)基的適當(dāng)方法并在本文中進(jìn)行了討論。例如為了生成其中R1包含伯胺或仲胺的式I化合物，裂解其中R1包含被保護(hù)的伯胺或仲胺基團(tuán)的相應(yīng)式I化合物。
適當(dāng)?shù)陌被Ｗo(hù)基例如是此前公開的任一氨基保護(hù)基。此前公開了裂解這些氨基保護(hù)基的適當(dāng)方法。特別地，適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基是較低級烷氧羰基比如叔丁氧基羰基，其可在常規(guī)反應(yīng)條件比如酸催化水解下裂解，例如在三氟乙酸存在下。
方法(e)通過上述定義的式II化合物與上述定義的式III化合物在Mitsunobu條件下反應(yīng)，除了Lg是OH，此后通過常規(guī)方法除去任何存在的保護(hù)基。
適當(dāng)?shù)腗itsunobu條件包括，例如，在適當(dāng)三級膦和二-烷基偶氮二羧酸酯存在下、在有機(jī)溶劑如THF、或適當(dāng)?shù)亩燃淄楹?℃-60℃溫度范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)卦诃h(huán)境溫度下反應(yīng)。適當(dāng)?shù)娜夓⒗绨ㄈ?正-丁基膦或適當(dāng)?shù)貫槿?苯基膦。適當(dāng)?shù)亩?烷基偶氮二羧酸酯例如包括偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或適當(dāng)?shù)貫榕嫉人岫?叔丁酯。Mitsunobu反應(yīng)的細(xì)節(jié)包含在Tet.Letts.，31，699，(1990)；The MitsunobuReaction，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，Vol.42，335-656 andProgress in the Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，OrganicPreparations and Procedures International，1996，Vol.28，127-164中。
方法(f)通過裂解其中R1-X1是(1-6C)烷氧基的式I喹唑啉衍生物制備其中R1-X1是羥基的式I化合物。
該裂解反應(yīng)可通過已知實(shí)現(xiàn)該轉(zhuǎn)化的許多方法之一而完成。其中R1是(1-6C)烷基的式I化合物的裂解反應(yīng)例如通過使用堿金屬(1-6C)烷基硫化物如乙硫醇鈉處理或使用堿金屬二芳基磷化物如二苯基磷鋰處理可完成。可供選擇地，該裂解反應(yīng)例如通過使用硼或鋁三鹵化物如三溴化硼處理喹唑啉衍生物或通過與無機(jī)酸如三氟乙酸反應(yīng)而完成。這些反應(yīng)在上述適當(dāng)惰性溶劑或稀釋劑存在下適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。優(yōu)選的裂解反應(yīng)是使用吡啶鹽酸鹽處理式I的喹唑啉衍生物。該裂解反應(yīng)在例如10-150℃例如25-80℃溫度范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)赝瓿伞?br> 方法(g)為了制備其中X1是O且R1不是氫的那些化合物，使式VI化合物
其中R2、R3、R5、m和n具有如上定義的任何含義除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)，與式R1-Lg化合物反應(yīng)，其中R1具有如上定義的任何含義除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)，Lg式可替換基團(tuán)，其中該反在適當(dāng)堿存在下方便地進(jìn)行；隨后通過任何常規(guī)方法除去存在的任何保護(hù)基。
適當(dāng)?shù)目商鎿Q基團(tuán)，Lg，如前方法(a)中定義，例如是氯或溴。該反應(yīng)在適當(dāng)堿存在下適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。適當(dāng)溶劑、稀釋劑或堿例如包括前述方法(a)相關(guān)的那些。可供選擇地，Lg是羥基，該反應(yīng)可在Mitsunobu條件下進(jìn)行，如前方法(e)相關(guān)描述。
方法(h)為了制備其中R1包含(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的式I化合物，適當(dāng)時(shí)，在如前方法(a)所述的適當(dāng)堿存在下烷基化其中R1包含羥基或伯胺或仲胺基團(tuán)的式I喹唑啉衍生物。
適當(dāng)?shù)耐榛噭├绫绢I(lǐng)域已知的烷基化羥基形成烷氧基或取代的烷氧基、或烷基化氨基形成烷基氨基或取代的烷基氨基的任何試劑，例如烷基或取代烷基的鹵化物，例如(1-6C)烷基氯化物、溴化物、碘化物，方便地在如上定義的適當(dāng)堿存在下、在如上定義的適當(dāng)惰性溶劑或稀釋劑且在例如10-140℃溫度范圍內(nèi)方便地在環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度下?？墒褂妙愃品椒▽⑷芜x取代的(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷酰基氨基和(1-6C)烷磺?；被隦1。
為了方便地制備其中R1包含(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的式I化合物，可使用甲醛或(2-6C)烷基醛(例如乙醛或丙醛)實(shí)施還原胺化。例如，為了制備其中R1包含N-甲基的那些式I化合物，包含N-H基團(tuán)的相應(yīng)化合物可以與甲醛在適當(dāng)還原劑存在下反應(yīng)。適當(dāng)?shù)倪€原劑例如為氫化物還原劑例如甲酸、氫化鋁堿金屬化物如氫化鋁鋰或適當(dāng)?shù)貫閴A金屬硼氫化物如硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉。該反應(yīng)在適當(dāng)惰性溶劑或稀釋劑例如用于較強(qiáng)還原劑如氫化鋁鋰的四氫呋喃和乙醚或用于較弱還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉的二氯甲烷或質(zhì)子性溶劑如甲醇或乙醇中方便地進(jìn)行。當(dāng)還原劑是甲酸時(shí)，該反應(yīng)方便地使用甲酸水溶液進(jìn)行。該反應(yīng)在10-100℃比如70-90℃溫度范圍內(nèi)或在接近環(huán)境溫度下進(jìn)行。方便地，當(dāng)還原劑是甲酸時(shí)，NH基團(tuán)上防止烷基化的保護(hù)基比如叔丁氧基羰基(例如從合成起始原料時(shí)就已存在)可在反應(yīng)過程中就地除去。
方法(i)為了制備其中R1被基團(tuán)T取代的式I化合物，其中T選自(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基和(1-6C)烷基磺?；?，使得式VII化合物 其中R2、R3、R5、X1、n和m具有如前定義的含義除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)，R1’是如本文定義的R1基團(tuán)除了任何的T基團(tuán)被Lg替換，且Lg是可替換基團(tuán)(例如氯或溴，或甲磺酸酯)，與式TH化合物反應(yīng)，其中T如上定義除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)；隨后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護(hù)基團(tuán)。
該反應(yīng)在適當(dāng)堿存在下方便地進(jìn)行。該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┲锌煞奖愕剡M(jìn)行。適當(dāng)堿、溶劑和稀釋劑例如是方法(a)中所述的。該反應(yīng)在例如10-150℃、例如30-60℃的溫度下適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。
方法(j)通過式VIII化合物
其中R1、R2、R3、X1和m具有如前所述的含義除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)且Lg是如前所述可替換基團(tuán)，與式IX的苯胺反應(yīng) 其中R5和n具有如前所述的任何含義除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)，且其中該反應(yīng)在適當(dāng)酸存在下方便地進(jìn)行，隨后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護(hù)基團(tuán)。
Lg代表的適當(dāng)?shù)目商鎿Q基團(tuán)如前所述，特別是鹵素如氯。
該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗├绱蓟蝓ト缂状?、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯，鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氫呋喃或1，4-二烷，芳香溶劑如甲苯或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮乙腈或二甲基亞砜中方便地進(jìn)行。該反應(yīng)在例如10-250℃方便地在40-120℃溫度范圍內(nèi)或在溶劑或稀釋劑的回流溫度下方便地進(jìn)行。方便地，式VIII化合物與式IX化合物在極性溶劑如異丙醇、方便地在酸例如催化量酸存在下、在上述條件下反應(yīng)。適當(dāng)?shù)乃岚然瘹錃怏w的乙醚或二烷溶液以及氫氯酸，例如4M的氯化氫二烷溶液?？晒┻x擇的，該反應(yīng)在非極性溶劑如二烷或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基乙酰胺或乙腈中在酸例如氯化氫氣體的乙醚或二烷溶液或氫氯酸存在下可方便地進(jìn)行。
Lg是鹵素的式VIII化合物，可與式IX化合物在酸存在下反應(yīng)。在該反應(yīng)中，替換鹵素離去基團(tuán)Lg導(dǎo)致就地形成HLg酸并自催化該反應(yīng)。方便地，該反應(yīng)在適當(dāng)惰性有機(jī)溶劑例如異丙醇、二烷或N，N-二甲基乙酰胺中進(jìn)行。該反應(yīng)適當(dāng)?shù)臈l件如上所述。
可供選擇的，式VIII化合物可與式IX化合物在適當(dāng)堿存在下反應(yīng)。適用于該反應(yīng)的堿如前方法(a)中所述。例如，適當(dāng)?shù)膲A是堿土金屬酰胺如二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉。該反應(yīng)在惰性溶劑或稀釋劑例如上述與方法(j)有關(guān)的那些中方便地進(jìn)行；
方法(k)為了制備其中m是1、2或3的那些式I化合物，使式X化合物 其中m是1、2或3且R1、X1、R5和n如前定義除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)，與式R2NHR3的伯胺或仲胺偶合，其中R2和R3如前定義；隨后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護(hù)基團(tuán)。
該偶合反應(yīng)在適當(dāng)?shù)呐己显噭┤缣级啺?例如1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺)或適當(dāng)?shù)碾呐己显噭├鏞-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲陽離子六氟-磷酸鹽(HATU)存在下方便地進(jìn)行。該反應(yīng)還可在1-羥基苯并三唑聯(lián)合適當(dāng)?shù)呐己显噭┤缣级啺反嬖谙逻M(jìn)行。該偶合反應(yīng)在惰性溶劑如鹵代溶劑如二氯甲烷或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮中進(jìn)行。適當(dāng)?shù)?，該偶合反?yīng)在適當(dāng)堿如有機(jī)胺例如二-異丙基乙基胺或4-二甲基氨基吡啶存在下進(jìn)行。該偶合反應(yīng)在-25℃-150℃下方便地在環(huán)境溫度下適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。
方法(I)通過如上定義的除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)的式IV化合物與式V”化合物反應(yīng)
使用還原胺化方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然將知道或根據(jù)文獻(xiàn)顯然會知道適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件。
方法(m)對于其中R3是在碳原子上被氨基、(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基或包含NR8的飽和5或6元雜環(huán)取代的(2-6C)烷基的式I化合物，其中R8如相關(guān)的式I定義，通過式XX化合物 其中R3a是Lg-(2-6C)烷基，其中Lg是如前所述的可替換基團(tuán)，且其中R1、R2、X1、R5、m和n具有如前所述的任何含義除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)；與氨或與適當(dāng)?shù)牟坊蛑侔啡邕量┩榉磻?yīng)，隨后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護(hù)基團(tuán)。
方法(m)的反應(yīng)在惰性溶劑或稀釋劑(例如方法(a)和(c)中所述的惰性溶劑和稀釋劑，如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇或二氯甲烷)存在下方便地進(jìn)行。該反應(yīng)在碘化物源如碘化鈉或碘化鉀存在下且在例如10-150℃溫度范圍內(nèi)(或溶劑沸點(diǎn)下)適當(dāng)?shù)卦?0-90℃范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。
將理解為，在上述方法之前或緊隨其后通過標(biāo)準(zhǔn)的芳香取代反應(yīng)可引入或通過常規(guī)官能團(tuán)修飾可生成本發(fā)明化合物中某些不同的環(huán)取代基，這些方法也包括在本發(fā)明的方法方面。這些反應(yīng)和修飾例如包括通過芳香取代反應(yīng)引入取代基、還原取代基、烷基化取代基和氧化取代基。這些方法的試劑和反應(yīng)為化學(xué)領(lǐng)域所公知。芳香取代反應(yīng)的具體離子包括使用濃硝酸引入硝基、例如使用酰鹵和路易士酸(如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入?；?；使用鹵代烷與路易士酸(如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入烷基；以及引入鹵素基團(tuán)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，為在其它情況及某些場合以更方便的方式獲得本發(fā)明化合物，可以不同的次序進(jìn)行以上所述的各個(gè)流程步驟，和/或在整個(gè)路線中以不同的階段進(jìn)行各個(gè)反應(yīng)(即采用與不同于上述具體反應(yīng)有關(guān)的中間體進(jìn)行各化學(xué)轉(zhuǎn)化)。
當(dāng)需要式I的喹唑啉衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽(例如酸加成鹽)時(shí)，可以采用常規(guī)的方法，例如通過使所述喹唑啉衍生物與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)獲得。為在制備過程中易于分離所述化合物，可制備非藥學(xué)上可接受的鹽的形式的化合物。然后通過常規(guī)技術(shù)修飾所得到的鹽，生成所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。這些技術(shù)包括例如離子交換技術(shù)或在藥學(xué)上可接受的相反離子存在下再沉淀所述化合物的技術(shù)。例如，在適合的酸(如HCl)存在下再沉淀，得到鹽酸加成鹽。
在本部分中，上述措辭“惰性溶劑”是指不會以不利地影響所需產(chǎn)品收率的方式與起始原料、試劑、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)的溶劑。
起始原料的制備式II化合物為可市售獲得的或者可采用常規(guī)技術(shù)或與現(xiàn)有技術(shù)中描述的類似的方法制備。尤其是以上所列的那些專利和申請，如WO96/15118、WO01/66099和EP566226。例如，可根據(jù)反應(yīng)流程1制備式II化合物
反應(yīng)流程1其中R1、X1、R5、Lg和n如前定義且Pg是羥基保護(hù)基。
(i)反應(yīng)適于在惰性質(zhì)子溶劑(如烷醇，例如異丙醇)、非質(zhì)子溶劑(如二氧六環(huán))或偶極非質(zhì)子溶劑(如N，N-二甲基乙酰胺)中，在酸(如乙醚或二氧六環(huán)中的氯化氫氣體或者鹽酸)存在下，在上述方法(j)中所述的類似條件下進(jìn)行。
或者，所述反應(yīng)可在上述惰性溶劑之一中，在堿(如碳酸鉀)存在下便利地進(jìn)行。以上反應(yīng)在范圍為例如0-150℃內(nèi)，適當(dāng)在或接近反應(yīng)溶劑的回流溫度下便利地進(jìn)行。
(ii)在標(biāo)準(zhǔn)條件下裂解這些反應(yīng)的Pg。例如，當(dāng)Pg為烷?；?如乙?；鶗r(shí)，可通過在甲醇制氨溶液存在下加熱將其裂解。
式XI化合物為已知化合物或者可采用制備類似化合物的已知方法制備。如果市售不能提供，式XI化合物可通過選自標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)技術(shù)、類似于合成已知結(jié)構(gòu)相似化合物的技術(shù)或者類似于在實(shí)施例中所述的步驟的方法進(jìn)行制備。例如，Houben Weyl中描述的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)技術(shù)。例如，采用反應(yīng)流程2中說明的方法可制備式XI化合物，其中R1-X1為甲氧基，Lg為氯且Pg為乙?；?反應(yīng)流程2技術(shù)人員可將反應(yīng)流程2推廣應(yīng)用于未具體說明的本說明書中的化合物(例如在所述喹唑啉環(huán)的7-位上引入非甲氧基的取代基)。
式III化合物為可市售獲得的或者可采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備，例如US5252586和WO94/27965中說明的技術(shù)。
式IV化合物可通過式II化合物與XVa或XVb化合物反應(yīng)而制備 其中Lg是如前定義的可替換基團(tuán)且Pg是適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)。例如，Lg可以是烷磺酰基氧比如甲磺?；趸襊g可以是羧酸叔丁酯。
式II化合物與式XV化合物的反應(yīng)可以經(jīng)類似于上面方法(a)中描述的條件進(jìn)行，隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去保護(hù)基。例如，該反應(yīng)可以使用碳酸鉀作為適當(dāng)堿、N-甲基吡咯烷-2-酮作為適當(dāng)稀釋劑并在約105℃下進(jìn)行。
式II化合物與式XVb化合物的反應(yīng)可在如上述方法(a)的Mitsunobu條件下進(jìn)行，隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去保護(hù)基。
式IV化合物還可通過式IX化合物與式XVc化合物 反應(yīng)制備，其中Lg、X1和R1如前定義且Pg是適當(dāng)保護(hù)基。
式IX化合物與式XVc化合物的反應(yīng)可以經(jīng)類似于上面方法(j)中描述的條件進(jìn)行，隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去保護(hù)基。
式VI化合物可以經(jīng)上面的方法(a)或方法(e)制備，使用例如經(jīng)反應(yīng)流程1制備的化合物作為起始原料。
式VII化合物可以經(jīng)例如方法(a)或方法(d)方法(e)制備，其中R1所代表的基團(tuán)適當(dāng)?shù)乇贿m宜的可替換基團(tuán)Lg如氯或溴官能團(tuán)化。
式VIII化合物可以經(jīng)本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法制備。例如除去上述反應(yīng)流程1式XI化合物中的羥基保護(hù)基，Pg，以生成式XIII化合物 Pg保護(hù)基可以經(jīng)常規(guī)技術(shù)從式XI化合物中除去。
然后，式XIII化合物可以與前述式III化合物偶合，使用類似于方法(a)或方法(e)中描述的條件。
式XX化合物可以經(jīng)例如上面的方法(a)或方法(c)方法(k)制備。
式V、V’和IX化合物可購得或可經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。式V”化合物可以經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備，例如Synthesis，1993，12，1233和Tetrahedron，1992，48，5557中舉例說明。
其中m是1、2或3的式X化合物例如可以由式IV化合物與R1O2C(CH2)m-Lg烷基化制備，其中Lg和R1如上定義，在堿存在下并使用類似于上面方法(c)中描述的條件，隨后將酯轉(zhuǎn)化為羧酸(例如經(jīng)皂化反應(yīng)或酸脫保護(hù))。
可供選擇地，其中m是1、2或3的式X化合物可由式IV化合物與R1O2C(CH2)m-OH經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)用類似于上面方法(e)中描述的條件制備，隨后將酯轉(zhuǎn)化為羧酸(例如經(jīng)皂化反應(yīng)或酸脫保護(hù))。
上面方法中所用的某些新穎中間體與它們的制備方法一起被提供為本發(fā)明的進(jìn)一步特征。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了如上述的式VI、VII、VIII、X和XX化合物或其鹽，(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)。這些化合物例如是6-{[1-(N-(2-氯乙基)氨基甲?；?哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉、[4-({4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-基]乙酸和[4-({4-(3-氯-2,4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-基]乙酸。
生物測定在不是基于細(xì)胞的蛋白酪氨酸激酶測定以及在基于細(xì)胞的增殖測定中測定了化合物的抑制活性，之后在異種移植移植研究中評價(jià)了它們的體內(nèi)活性。
a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化測定本試驗(yàn)測定試驗(yàn)化合物通過EGFR或ErbB2酪氨酸激酶抑制含有酪氨酸的多肽底物磷酸化的能力。
將重組細(xì)胞內(nèi)碎片EGFR、erbB2和erbB4(目錄號分別為X00588、X03363和L07868)克隆并表達(dá)在桿狀病毒/Sf21系統(tǒng)中。通過將這些細(xì)胞用冰冷卻的溶胞緩沖液(20mMN-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5，150mM NaCl、10％甘油、1％TritonX-100、1.5mM MgCl2、1mM乙二醇-二(β-氨基乙醚)N’，N’，N’，N’-四乙酸(EGTA))加上蛋白酶抑制劑處理，然后通過離心澄清制備溶胞產(chǎn)物。
通過其使一種合成肽(由比率為6∶3∶1的谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸的隨機(jī)共聚物組成)發(fā)生磷酸化的能力測定所述重組蛋白的構(gòu)成激酶活性。具體地講，將MaxisorbTM96孔免疫測定板用合成肽涂布(0.2μg肽在100Ld磷酸緩沖鹽水(PBS)中并在4℃孵育過夜)。室溫下，將各板用PBS-T(帶有0.5％吐溫20的磷酸緩沖鹽水)然后用50mMHEPES pH7.4洗滌以除去任何過量的未結(jié)合的合成肽。通過在22℃下，在100mM HEPES pH7.4、用于各酶的Km濃度下的腺苷三磷酸(ATP)、10mM MnCl2、0.1mm Na3VO4、0.2mM DL-硫蘇糖醇(DTT)、0.1％TritonX-100中，將肽包被的測定板與試驗(yàn)化合物的DMSO溶液(終濃度2.5％)一起孵育20分鐘，測定EGFR、ErbB2或ErbB4的酪氨酸激酶活性。通過除去測定液中的液體組分，然后用PBS-T洗滌各板終止反應(yīng)。
通過免疫學(xué)方法測定所述反應(yīng)的固定化的磷酸-肽(phospho-peptide)產(chǎn)物。首先，在室溫下，將各板與在小鼠中培養(yǎng)的抗磷酸酪氨酸初級抗體(來源于Upstate Biotechnology的4G10)一起孵育90分鐘。充分洗滌后，室溫下，將各板用結(jié)合羊抗小鼠次級抗體(來源于Amersham的NXA931的辣根過氧化物酶(HRP)處理60分鐘。進(jìn)一步洗滌后，采用作為底物的2，2′-連氮基-雙-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二銨鹽晶體(ABTSlTM，購自Roche)經(jīng)比色測定板內(nèi)每孔的HRP活性。
通過用Molecular Devices ThermoMax微板讀數(shù)器在405nm下測定吸光度，對顯色定量，由此測定酶活性。給定化合物的激酶抑制作用以IC50值表示。通過計(jì)算在該測定中給出磷?；?0％抑制作用所需的化合物濃度測定IC50值。從陽性(介質(zhì)加ATP)和陰性(介質(zhì)減ATP)對照值中計(jì)算磷?；秶?。
b)EGFR驅(qū)動的KB細(xì)胞增殖試驗(yàn)本試驗(yàn)測定試驗(yàn)化合物抑制KB細(xì)胞(人鼻咽癌細(xì)胞，由AmericanType Culture Collection(ATCC)獲得)增殖的能力。
在7.5％CO2空氣培養(yǎng)箱中，于37℃下，在含有10％胎牛血清、2mM谷胺酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco氏改良Eagle氏培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)KB細(xì)胞(人鼻咽癌細(xì)胞，由ATCC提供)。采用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)，從儲備瓶中收獲細(xì)胞。采用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器測定細(xì)胞密度，然后以每孔1.25×103個(gè)細(xì)胞的密度，接種于7.5％CO2、37℃下的96孔板內(nèi)的含2.5％活性炭脫色血漿(strippedserum)、1mm谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM中，固定4小時(shí)，然后采用錐蟲藍(lán)溶液計(jì)算活力。
細(xì)胞粘附于板上后，將細(xì)胞用(或不用)EGF(終濃度1ng/ml)和用(或不用)一定濃度范圍內(nèi)的化合物的二甲亞砜(DMSO)(終濃度0.1％)處理，然后孵育4日。孵育結(jié)束后，通過加入50μl的溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基-2，5-二苯基四唑(儲備液5mg/ml)，測定細(xì)胞數(shù)2小時(shí)。然后將MTT溶液傾出，將培養(yǎng)板輕敲干燥，然后加入100μl DMSO溶解所述細(xì)胞。
通過采用Molecular Devices ThermoMax微板讀數(shù)器，在540nm下讀出溶解的細(xì)胞的吸光度。將增殖的抑制作用用IC50值表示。通過計(jì)算對產(chǎn)生增殖的50％抑制作用所需的化合物濃度測定IC50值。從陽性(介質(zhì)加EGP)和陰性(介質(zhì)減EGP)對照值中計(jì)算增殖范圍。
c)體內(nèi)異種移植測定(i)LOVO該試驗(yàn)檢測試驗(yàn)化合物在雌性Swiss無胸腺小鼠(AlderleyPark，nu/nu基因型)中抑制LoVo腫瘤(直腸癌，源自ATCC)生長的能力。
飼養(yǎng)雌性Swiss無胸腺裸鼠(nu/nu基因型)，然后保持在負(fù)壓Isolator(隔離器)(PFI Systems Ltd.)中的Aldefiey Park中。將小鼠關(guān)養(yǎng)在帶有12小時(shí)光/暗循環(huán)的隔柵裝置中，自由提供無菌食物和水。所有步驟均采用至少8周齡的小鼠進(jìn)行。通過給每只小鼠皮下注射在100μl無血清培養(yǎng)基中的新鮮培養(yǎng)的1×107個(gè)細(xì)胞，在供體小鼠的后側(cè)腹部建立LoVo腫瘤細(xì)胞(直腸結(jié)腸腺癌，源自ATCC)的異種移植。在移植后第5日，將小鼠隨機(jī)分成7組，然后以0.1ml/10g體重的量每日1次給予化合物或?qū)φ战橘|(zhì)進(jìn)行處理。每周2次通過雙面游標(biāo)卡尺測量腫瘤體積，采用以下公式計(jì)算(長度×寬度)×(長度×寬度)×(π/6)，其中長度是通過該腫瘤的最長直徑，寬度是對應(yīng)的垂直直徑。通過比較對照組和治療組的腫瘤體積的平均變化計(jì)算從研究起始的生長抑制，采用Students t檢驗(yàn)評估兩組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
(ii)體內(nèi)BT-474異種移植測定該試驗(yàn)檢測試驗(yàn)化合物在雌性Swiss無胸腺小鼠(Alderley Park，nu/nu基因型)中抑制BT-474腫瘤細(xì)胞異種移植(人乳房癌，源自DrVaselga，Laboratorio Recerca Oncologica，Paseo Vall D’Hebron 119-129，Barcelona 08035，Spain)生長的能力(Baselga，J.et al.(1998)Cancer Research，58，2825-2831)。
飼養(yǎng)雌性Swiss無胸腺裸鼠(nu/nu基因型)，然后保持在負(fù)壓Isolator(隔離器)(PFI Systems Ltd.)中的Aldefiey Park中。將小鼠關(guān)養(yǎng)在帶有12小時(shí)光/暗循環(huán)的隔柵裝置中，自由提供無菌食物和水。所有步驟均采用至少8周齡的小鼠進(jìn)行。通過給每只小鼠皮下注射在含有50％基質(zhì)膠的100μl無血清培養(yǎng)基中的新鮮培養(yǎng)的1×107個(gè)細(xì)胞，在供體小鼠的后側(cè)腹部建立BT-474腫瘤細(xì)胞的異種移植。在移植后第14日，將小鼠隨機(jī)分成10組，然后以0.1ml/10g體重的量每日1次給予化合物或?qū)φ战橘|(zhì)進(jìn)行處理。每周2次通過雙面游標(biāo)卡尺測量腫瘤體積，采用以下公式計(jì)算(長度×寬度)×√(長度×寬度)×(π/6)，其中長度是通過該腫瘤的最長直徑，寬度是對應(yīng)的垂直直徑。通過比較對照組和治療組的腫瘤體積的平均變化計(jì)算從研究起始的生長抑制，采用Students t檢驗(yàn)評估兩組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
d)hERG-編碼的鉀通道抑制試驗(yàn)該試驗(yàn)測定試驗(yàn)化合物通過人乙醚-a-go-go-相關(guān)基因(hERG)-編碼的鉀通道抑制尾電流流動的能力。
使表達(dá)hERG--編碼通道的人胚腎(HEK)細(xì)胞生長于添加10％胎牛血清(Labtech International；產(chǎn)品號4-101-500)、10％M1無血清補(bǔ)充液(Egg Technologies；產(chǎn)品號70916)和0.4mg/ml遺傳霉素G418(Sigma-Aldrich；目錄號G7034)的Eagle極限必需培養(yǎng)基(EMEM；Sigma-Aldrich；目錄號M2279)中。在每次試驗(yàn)開始前1或2日，采用標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)方法，用Accutase(TCS Biologicals)從組織培養(yǎng)瓶中分離細(xì)胞。然后將它們置于12孔培養(yǎng)板各孔內(nèi)的玻璃蓋玻片上，用2ml生長培養(yǎng)基覆蓋。
為記錄每孔細(xì)胞，將裝有細(xì)胞的玻璃蓋玻片置于室溫(-20℃)下的含有浴液(見下文)的Perspex室底部。將該室固定于一倒置相差顯微鏡的平臺上。將蓋玻片置于該室中，立即以約2ml/min的速率從一重力供給庫(gravity-fed reservoir)的中向所述室中灌注浴液2分鐘。然后停止灌注。
將用P-97微量吸液管拔器(Sutter Instrument Co.)從硼硅酸鹽玻璃管(GC120F，Harvard Apparatus)制得的膜狀吸液管用吸管溶液(見下文)充滿。通過銀/氯化銀線，將所述吸液管連接于膜片鉗擴(kuò)增器(Axopatch 200B，Axon Instruments)的頂端。將該頂端底部連接地極。其由插入在由0.85％氯化鈉組成的3％瓊脂中的側(cè)氯化銀線組成。
以膜片鉗技術(shù)的全細(xì)胞構(gòu)型記錄細(xì)胞。在維持電位-80mV(由擴(kuò)增器設(shè)置)進(jìn)行“闖入(break-in)”并進(jìn)行系列電阻和電容控制的適當(dāng)調(diào)試后，采用電生理軟件(Clampex，Axon Instruments)設(shè)置維持電位(80mV)，然后傳遞一協(xié)議電壓(voltage protocol)。該協(xié)議每15秒應(yīng)用一次，由1秒至+40mV步驟和隨后1s至-50mV步驟組成。在1kHz下，通過擴(kuò)增器低通過過濾響應(yīng)各應(yīng)用協(xié)議電壓的電流。然后通過用類似的數(shù)字轉(zhuǎn)換器將擴(kuò)增器內(nèi)類似的信號數(shù)字化，在線獲得過濾的信號。之后在運(yùn)行Clampex軟件(Axon Instruments)的計(jì)算機(jī)上捕獲數(shù)字化的信號。在維持電壓和至+40mV步驟過程中，在1kHz下抽樣檢查電流。然后將其余的電壓協(xié)議的抽樣率設(shè)為5kHz。
下表中列出所述組合物、pH和所述浴液和吸管溶液的滲透度。
通過Clampex軟件(Axonlnstruments)在線記錄電壓從十40mV至-50mV步驟后hERG-編碼的鉀通道尾電流的振幅。該尾電流的振幅穩(wěn)定后，向細(xì)胞中加入含有受試物質(zhì)的介質(zhì)的浴液。加入介質(zhì)對尾電流的振幅無明顯影響，然后建立對化合物的累計(jì)濃度作用曲線。
通過在試驗(yàn)化合物的給定濃度(在介質(zhì)中存在的百分濃度)下表達(dá)尾電流的振幅，對試驗(yàn)化合物的各濃度的作用定量。
通過采用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)擬合軟件包，將由濃度-作用構(gòu)成的百分抑制作用值擬合為四元參數(shù)的刪方程來測定試驗(yàn)化合物的效能(IC50)。如果在最高試驗(yàn)濃度下所見的抑制水平不超過50％，即不產(chǎn)生效能值并引用該濃度下的百分抑制率。
e)克隆24磷酸-erbB2(phospho-erbB2)測定該免疫熒光終點(diǎn)測定測量了試驗(yàn)化合物在來源MCF7(乳腺癌)的細(xì)胞系中抑制erbB2磷酸化的能力，其中的細(xì)胞系通過使用全長erbB2基因經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)染MCF7細(xì)胞以產(chǎn)生的過表達(dá)全場野生型erbB2蛋白的細(xì)胞系(此后稱為“克隆24”細(xì)胞)。
在37℃下于7.5％CO2空氣培養(yǎng)箱中將克隆24細(xì)胞培養(yǎng)于生長培養(yǎng)基(不含酚紅的Dulbecco′s改進(jìn)的Eagle′s培養(yǎng)基(DMEM)，包含10％胎牛血清、2mM谷氨酸和1.2mg/ml G418)中。通過在PVS(磷酸緩沖鹽水，pH7.4，Gibco No.10010-015)中洗滌一次并使用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收獲，從而從T75儲備瓶中收獲細(xì)胞。將細(xì)胞再次懸浮于生長培養(yǎng)基中。進(jìn)一步在生長培養(yǎng)基中稀釋之前，使用血球計(jì)測量細(xì)胞密度并使用錐蟲藍(lán)溶液計(jì)算生活力，將細(xì)胞以1×104個(gè)細(xì)胞每孔(100μl中)的密度接種于澄清有底的96孔板中(Packard，No.6005182)。
3天后，從各孔中除去生長培養(yǎng)基并替換以100μl測定培養(yǎng)基(不含酚紅的DMEM，2mM谷氨酸、1.2mg/ml G418)，含有或不含erbB抑制劑化合物。將該板送回培養(yǎng)箱中放置4小時(shí)然后向各孔中加入20μl20％甲醛的PBS溶液并將各板置于室溫30分鐘。使用多道移液器除去該固定劑溶液，向各孔中加入100μl PBS然后使用多道移液器除去，然后再向各孔加入50μl PBS。密封各板并于4℃儲存長達(dá)2周。
室溫下進(jìn)行免疫染色。經(jīng)洗板器使用200μl PBS/吐溫20(向1L雙蒸水中加入1包PBS/吐溫干粉(Sigma，No.P3563)而制備)洗滌各孔然后加入200μl阻滯液(Blocking Solution)(5％Marvel干燥的脫脂乳(Nestle)的PBS/吐溫20溶液)并孵育10分鐘。使用洗板器除去阻滯液，加入200μl0.5％Triton X-100/PBS滲透細(xì)胞。10分鐘后，使用200μl PBS/吐溫20洗滌該板并再次加入200μl阻滯液孵育15分鐘。使用洗板器除去阻滯液后，向各孔中加入經(jīng)1∶250阻滯液稀釋的30μl兔多克隆抗-磷酸ErbB2 IgG抗體(抗原表位磷酸-Tyr 1248，SantaCruz，No.SC-12352-R)并孵育2小時(shí)。然后使用洗板器從各孔中除去該初級抗體溶液，隨后經(jīng)洗板器使用200μl PBS/吐溫20洗滌兩次。然后向各孔加入經(jīng)1∶750阻滯液稀釋的30μl Alexa-Fluor 488羊抗兔IgG二級抗體(Molecular Probes，No.A-11008)。今后，只要可能，避光保存板，此時(shí)通過用黑色帶基密封。孵育這些板45分鐘然后從各孔中除去二級抗體溶液，隨后經(jīng)洗板器使用200μl PBS/吐溫20洗滌兩次。然后向各孔中加入100μl PBS孵育10分鐘后經(jīng)洗板器除去。然后再向各板中加入100μl PBS，無需長期孵育，經(jīng)洗板器除去。然后向各孔中加入50μlPBS，再次用黑色帶基密封這些板并在分析之前于4℃儲存長達(dá)2天。
使用Acumen Explorer Instrument(Acumen Bioscience Ltd.)測量各孔的熒光信號，該儀器是可用于快速定量激光掃描圖像特征的平板計(jì)數(shù)器。設(shè)定該儀器測量高于預(yù)定閾值的熒光物數(shù)目從而提供了對于erbB2蛋白磷酸化狀態(tài)的測量。將各化合物獲得的熒光劑量響應(yīng)數(shù)據(jù)施用于適當(dāng)?shù)能浖?比如Origin)以進(jìn)行曲線匹配分析。erbB2磷酸化的抑制被表達(dá)為IC50值。其通過計(jì)算抑制50％的erbB2磷酸化信號所需的化合物濃度而確定。
盡管式I化合物的藥理性質(zhì)如預(yù)計(jì)的隨結(jié)構(gòu)變化而變化，但是通常來講，在一種或更多種以上試驗(yàn)中，于以下濃度或劑量下，可證實(shí)式I化合物具有活性試驗(yàn)(a)-IC50在例如0.001-10μM范圍內(nèi)；試驗(yàn)(b)-IC50在例如0.001-10μM范圍內(nèi)；試驗(yàn)(e)-IC50在例如0.001-10μM范圍內(nèi)；試驗(yàn)(c)-在例如1-200mg/kg/天的劑量范圍內(nèi)具有活性；通過實(shí)施例的方式，表A舉例說明了本發(fā)明代表性化合物的活性。表A第2欄表明試驗(yàn)(a)抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化的IC50值；第3欄表明試驗(yàn)(a)抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化的IC50值；第4欄表明上述試驗(yàn)(b)中抑制KB細(xì)胞增殖的IC50值；第5欄表明上述試驗(yàn)(e)中抑制來源于MCF7的細(xì)胞系中erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化的IC50值表A
發(fā)明的另一方面提供一種藥用組合物，該藥用組合物包含如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明的組合物可以為適用于口服使用的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)，適用于局部使用的形式(如霜劑、膏劑、膠凝劑、水性或油性溶液或懸浮液)，適用于吸入給藥的形式(如細(xì)分散粉末或液體氣霧劑)，適用于吹入給藥的形式(如細(xì)分散粉末劑)或者為適用于非腸道給藥的形式(例如無菌水性或油性溶液，可以用于靜脈、皮下、肌內(nèi)給藥，或者為用于直腸給藥的栓劑)。
可以采用本領(lǐng)域熟知的各種常規(guī)藥用賦形劑，通過常規(guī)方法來制備本發(fā)明的組合物。因此，打算用于口服給藥的組合物可以含有如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
一種或多種賦形劑相結(jié)合以得到單一劑型的活性組分的量必須根據(jù)所治療的宿主以及具體的給藥途徑而變化。例如，打算用于人口服給藥的制劑通常適合含有如0.5mg-0.5g活性藥物(更適合為0.5-100mg，如為1-30mg)，并且該制劑中還含有適量的賦形劑，賦形劑的量可以為組合物總重量的約5％-98％。
當(dāng)然，根據(jù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公知的原則，當(dāng)式I化合物用于治療或預(yù)防目的時(shí)，其劑量大小應(yīng)該根據(jù)動物或患者的疾病性質(zhì)和嚴(yán)重程度、年齡和性別以及給藥途徑而變化。
在將式I化合物用于治療或預(yù)防目的時(shí)，一般是以例如日劑量為0.1mg/kg-75mg/kg體重的范圍給藥，必要時(shí)可以以數(shù)個(gè)分劑量給藥。通常來講，當(dāng)采用胃腸外途徑給藥時(shí)，應(yīng)該給予較低的劑量。因此，例如當(dāng)靜脈給藥時(shí)，通常采用的劑量范圍為如0.1mg/kg-30mg/kg體重。類似地，當(dāng)吸入給藥時(shí)，通常采用的劑量范圍為例如0.05mg/kg-25mg/kg體重。但是，優(yōu)選口服給藥，特別是以片劑的形式口服給藥。一般而言，單位劑型中含有約0.5mg-0.5g本發(fā)明的化合物。
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有抗增殖性質(zhì)比如抗癌性質(zhì)，該性質(zhì)被認(rèn)為是由其erbB家族受體酪氨酸激酶抑制活性特別是混合的erbB2/EGF性質(zhì)引起的。
因此，期望本發(fā)明化合物可用于治療由erbB受體酪氨酸激酶單獨(dú)或部分介導(dǎo)的疾病或病癥，即所述化合物可用于在需要此種治療的溫血動物中產(chǎn)生erbB受體酪氨酸激酶抑制作用。因此，本發(fā)明化合物提供一種治療惡性細(xì)胞的方法，該方法特征在于抑制受體酪氨酸激酶的一或多種erbB家族。具體地講，本發(fā)明化合物可用于產(chǎn)生通過抑制erbB受體酪氨酸激酶單獨(dú)或部分介導(dǎo)的抗增殖和/或前細(xì)胞凋亡和/或抗侵蝕作用。尤其是期望本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療對抑制一或多種erbB受體酪氨酸激酶敏感的那些腫瘤，這些受體酪氨酸激酶與驅(qū)動這些腫瘤細(xì)胞增殖和生存的信號傳導(dǎo)步驟有關(guān)。因此，期望本發(fā)明化合物通過提供抗增殖作用，可用于治療牛皮癬、良性前列腺(BPH)、動脈粥樣硬化和再狹窄和/或癌癥，尤其是用于治療erbB受體酪氨酸激酶敏感的癌癥。這些良性或惡性腫瘤可影響任何組織，包括非固體腫瘤，如白血病、多發(fā)性骨髓瘤或淋巴癌，以及固體腫瘤，如膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、結(jié)腸直腸、子宮內(nèi)膜、胃、頭和頸、肝、肺、神經(jīng)元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮和女陰癌。
本發(fā)明一方面提供用作藥物的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的再一個(gè)方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在溫血動物比如人中產(chǎn)生抗增殖作用的用途。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供如前定義的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血動物比如人中產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供在需要此類治療的溫血動物比如人中產(chǎn)生抗增殖作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的再一個(gè)方面提供前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療對抑制erbB受體酪氨酸激酶比如EGFR和erbB2的聯(lián)合敏感的那些腫瘤的藥物中的用途，所述受體酪氨酸激酶與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖的信號傳導(dǎo)步驟有關(guān)。
本發(fā)明這一方面的再一個(gè)特征提供對抑制一或多種受體酪氨酸激酶的erbB家族比如EGFR和erbB2的聯(lián)合敏感的那些腫瘤的一種預(yù)防或治療方法，所述受體酪氨酸激酶與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和/或生存的信號傳導(dǎo)步驟有關(guān)，該方法包括給予所述動物有效量的前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)發(fā)明的該方面的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在預(yù)防或治療對抑制erbB受體酪氨酸激酶比如EGFR和erbB2的聯(lián)合敏感的那些腫瘤中的用途，所述受體酪氨酸激酶與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖的信號傳導(dǎo)步驟有關(guān)。
據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于提供聯(lián)合的EGFR和erbB2酪氨酸激酶抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供一種提供聯(lián)合的EGFR和erbB2酪氨酸激酶抑制作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供用于提供聯(lián)合的EGFR和erbB2酪氨酸激酶抑制作用的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌癥(例如選自下列的癌癥白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴癌、膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、結(jié)腸直腸、子宮內(nèi)膜、胃、頭和頸、肝、肺、神經(jīng)元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮和女陰癌)的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供一種在需要此種治療的溫血動物比如人中治療癌癥(例如選自下列的癌癥白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴癌、膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、結(jié)腸直腸、子宮內(nèi)膜、胃、頭和頸、肝、肺、神經(jīng)元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮和女陰癌)的方法，該方法包括給予所述動物有效量的前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供一種用于治療癌癥(例如選自下列的癌癥白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴癌、膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、結(jié)腸直腸、子宮內(nèi)膜、胃、頭和頸、肝、肺、神經(jīng)元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮和女陰癌)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
如上所述，治療或預(yù)防性治療一種具體疾病所需要的劑量大小將必須根據(jù)其它因素、所治療的宿主、給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。
上述定義的抗增殖治療可以作為單一治療方法單獨(dú)使用，或者除本發(fā)明的喹唑啉衍生物外，還可以與常規(guī)的手術(shù)治療方法、放射治療或化學(xué)治療方法相結(jié)合使用。此類化學(xué)治療方法可以包括一種或多種下列各類抗腫瘤藥(i)醫(yī)用腫瘤學(xué)中采用的抗增殖/抗腫瘤藥，如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝脲)；抗代謝劑(如抗葉酸類(antifolates)，例如氟代嘧啶類化合物(像5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羥基脲；抗腫瘤抗生素(如蒽環(huán)霉素類，像阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、去甲氧柔紅霉素、絲裂霉素-C、放線菌素和金霉素)；抗有絲分裂劑(如長春花生物堿，像長春花新堿，長春堿、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉醇類(taxoids)，像紫杉醇和泰索帝)；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(如表鬼臼毒類，像依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、拓?fù)涮乜虾拖矘鋲A)；
(ii)胞抑制劑，如抗雌激素類(如他莫昔芬、托米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受體降低調(diào)節(jié)劑(如氟維司群)，抗雄激素類(如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸環(huán)丙孕酮)，LHRT拮抗劑或LHRT激動劑(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素類(如乙酸甲地孕酮)，芳香化酶抑制劑(如阿那曲唑、來曲唑、氟氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-還原酶抑制劑，如非那雄胺；(iii)抑制癌細(xì)胞侵入劑(如金屬蛋白酶抑制劑(如馬立馬司他)和烏激酶纖溶酶原活化劑受體功能抑制劑)；(iv)長因子功能抑制劑，如此類抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(如抗erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨盼蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(如EGIR家族酪氨酸激酶抑制劑N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板類生長因子家族的抑制劑以及肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，如那些抑制血管內(nèi)皮生長因子的化合物，(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，在國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公開的化合物)以及那些通過其他機(jī)制起作用的化合物(如利諾胺，整合蛋白αvβ3功能抑制劑和制管張素)；(vi)血管破壞劑，如考布他汀A4和國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開的化合物；(vii)反義治療劑，例如涉及以上所列靶向的藥物(如ISIS 2503，一種抗-ras反義藥物)；(viii)基因治療途徑，包括如取代異常基因途徑，如異常p53或異常BRCA1或BRCA2、GDEPT(涉及基因的酶前體藥物的療法)途徑，如采用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些途徑，以及增強(qiáng)患者對化療或放射療法的耐受性的途徑，如多種藥物抗性基因療法；和(ix)免疫治療途徑，包括如增強(qiáng)患者腫瘤細(xì)胞的免疫原性的體外和體內(nèi)途徑，如用細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染，降低T-細(xì)胞無變應(yīng)性途徑，采用轉(zhuǎn)染免疫細(xì)胞(如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹狀細(xì)胞)途徑，采用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的途徑，以及采用抗特應(yīng)性抗體的途徑。
通過同時(shí)、順序或分開給予治療的各個(gè)組分，可以進(jìn)行此類聯(lián)合治療。此類聯(lián)合產(chǎn)品可以在前述的劑量范圍內(nèi)使用本發(fā)明的化合物，其它藥用活性劑也在其批準(zhǔn)的用量范圍內(nèi)使用。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種藥用產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括前述定義的式I的喹唑啉衍生物以及用于癌癥聯(lián)合治療的前述定義的其它抗腫瘤藥。
盡管式I化合物主要是用作溫血動物(包括人)的治療藥物，但是需要時(shí)，它們也可以用于抑制erbB受體酪氨酸蛋白激酶的作用。因此，這些化合物還可以用作新的生物試驗(yàn)開發(fā)和新藥理藥物研究中的藥用標(biāo)準(zhǔn)品。
現(xiàn)通過以下非限制性實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，其中，除另有說明，否則(i)度均為攝氏度(℃)；所有操作均在室溫或環(huán)境溫度，即在18-25℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行；(ii)有機(jī)溶劑經(jīng)無水硫酸鎂干燥；采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，在減壓(600-4000；4.5-30mmHg)下，在不高于60℃的浴溫下進(jìn)行溶劑的蒸發(fā)；(iii)層析指硅膠快速層析；薄層層析(TLC)在硅膠板上進(jìn)行；(iv)通常反應(yīng)過程之后進(jìn)行TLC和/或分析性LCMS，給出的反應(yīng)時(shí)間僅供說明之用；(v)終產(chǎn)物均具有令人滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)光譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)；(vi)所給的產(chǎn)率僅供說明之用，并不一定是通過認(rèn)真研究流程得到的收率；如果需要更多的產(chǎn)物，可進(jìn)行重復(fù)制備；(vii)當(dāng)給出NMR數(shù)據(jù)時(shí)，除另有說明，NMR數(shù)據(jù)以主要診斷質(zhì)子的δ值形式給出，以相對于作為內(nèi)標(biāo)物的四甲基硅烷(TMS)的百萬分之幾(ppm)表示，采用全氘代二甲基(DMSO-d6)為溶劑，在400MHz下測定；采用下列縮寫s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多峰；b，寬峰；(viii)化學(xué)符號具有通常的意義；使用SI單位和符號；(ix)給出的溶劑比率為體積體積(v/v)；和(x)質(zhì)譜(MS)采用70電子伏特電子能量在化學(xué)電離(CI)方式下，應(yīng)用直接暴露探針進(jìn)行檢測，離子化通過電噴霧進(jìn)行；給出m/z值；通常僅報(bào)告表示母體質(zhì)量的質(zhì)子；除另有說明，質(zhì)量離子表示為(MH)+；(xi)除另有說明，含有不對稱取代的碳和/或硫原子的化合物未經(jīng)拆分；(xii)當(dāng)描述某一合成與先前實(shí)施例中所述類似時(shí)，所使用量的毫摩爾比率等同于所述先前實(shí)施例中使用的比率；(xiii)采用下列縮寫DCM 二氯甲烷；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMAN，N-二甲基乙酰胺；THF 四氫呋喃；(xiv)當(dāng)描述一合成得到酸加成鹽(如HCl鹽)時(shí)，未證實(shí)該鹽的具體化學(xué)計(jì)量；(xv)在實(shí)施例1-12中，除另有說明，報(bào)道的所有NMR數(shù)據(jù)均為游離堿物質(zhì)，其在鑒定前由分離的鹽轉(zhuǎn)化為游離的堿的形式。
實(shí)施例14-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉的制備將2-氯-N-甲基乙酰胺(32mg，0.3mmol)逐滴加入4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(120mg，0.3mmol)、碘化鉀(16mg，0.1mmol)和碳酸鉀(50mg，0.36mmol)混合物的乙腈(5ml)溶液中?；亓飨录訜嵩摶旌衔?小時(shí)。真空下蒸發(fā)溶劑后，殘留物經(jīng)二氯甲烷提取中。使用水和鹽水洗滌有機(jī)溶液、經(jīng)硫酸鎂干燥。真空下蒸發(fā)溶劑后，殘留物在硅膠上經(jīng)色譜法純化(洗脫劑1％-2％7N甲酸銨(methanolic ammonia)的二氯甲烷溶液)生成標(biāo)題化合物，為白色固體(85mg，60％)。
1H NMR波譜(CDCl3)1.98(m，2H)，2.08(m，2H)，2.46(m，2H)，2.85(m，2H)，2.87(d，3H)，3.07(s，2H)，4.02(s，3H)，4.49(m，1H)，7.16(m，4H)，7.31(m，2H)，8.49(m，1H)，8.71(s，1H)；質(zhì)譜MH+474。
用作起始原料的4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉如下制備步驟16-乙酰氧基-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽將6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(如WO01/66099實(shí)施例25-5中制備，6.00g，23.8mmol)和3-氯-2-氟苯胺(3.46g，23.8mmol)懸浮于異丙醇(200ml)中。將該混合物加熱至80℃回流3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘留物從乙腈中結(jié)晶，生成鹽酸鹽產(chǎn)物，為淺粉色結(jié)晶固體(8.16g，92％)；1H NMR2.37(s，3H)，4.00(s，3H)，7.34(ddd，1H)，7.48(s，1H)，7.52(ddd，1H)，7.61(ddd，1H)，8.62(s，1H)，8.86(s，1H)；質(zhì)譜362.4，364.4.
步驟24-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉將來自步驟1的6-乙酰氧基-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(8.72g，21.9mmol)溶解于甲醇中(200ml)。加入濃氨水(15ml)，攪拌下于50℃加熱溶液2小時(shí)，產(chǎn)生奶油樣鹽酸固體沉淀。經(jīng)過濾收集固體，經(jīng)乙醚(3×200ml)洗滌，并于60℃存在五氧化二磷下真空干燥生成產(chǎn)物，為灰白色固體(5.40g，77％)；1H NMR3.95(s，3H)，7.19(s，1H)，7.23(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.64(s，1H)，8.32(s，1H)，9.43(s，1H)，9.67(br.s，1H)；質(zhì)譜320.4，322.4。
步驟36-{[(1-叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉將來自步驟2的4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(1870mg，5.85mmol)溶解于DMA(50ml)中。加入(4-甲磺?；趸?哌啶-1-羧酸叔丁酯(如Chemical & Pharmaceutical Bulletin2001，49(7)，822-829制備；490mg，1.76mmol)和氟化銫(890mg，5.85mmol)，攪拌下加熱該混合物至85℃。在2小時(shí)、4小時(shí)和6小時(shí)間歇，向反應(yīng)混合物中加入上述量的(4-甲磺?；趸?哌啶-1-羧酸叔丁酯和氟化銫。最后一次加入后再持續(xù)于85℃加熱6小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘留物在DCM(150ml)和H2O(150ml)中分配。水層經(jīng)DCM(4×100ml)萃取，合并萃取液與DCM層。合并的DCM部分經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)色譜法純化，經(jīng)0-2.5％(7∶1MeOH/濃NH4OH水溶液)的DCM溶液洗脫。合并適當(dāng)?shù)牟糠植⒄舭l(fā)，生成產(chǎn)物，為淺褐色泡沫(2.40g，58％，慮及2.3當(dāng)量的殘留DMA)；1HNMR1.40(s，9H)，1.60-1.65(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，3.20-3.25(m，2H)，3.65-3.70(m，2H)，3.92(s，3H)，4.68(m，1H)，7.21(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.47(ddd，1H)，7.51(dd，1H)，7.85(s，1H)，8.36(s，1H)，9.53(s，1H)；質(zhì)譜503.5，505.5.
步驟44-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉將來自步驟3的6-{[(1-叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉(350mg，0.70mmol)溶解于三氟乙酸(5ml)中，并放置該溶液2小時(shí)。蒸發(fā)過量的三氟乙酸，殘留物經(jīng)DCM共沸兩次。殘留物經(jīng)色譜法純化，使用0-4％(7∶1MeOH/濃NH4OH水溶液)的DCM溶液洗脫。蒸發(fā)適當(dāng)?shù)牟糠稚僧a(chǎn)品，為灰白色固體(270mg，96％)；1H NMR1.53-1.64(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.64-2.72(m，2H)，3.00-3.07(m，2H)，3.92(s，3H)，4.60(m，1H)，7.20(s，1H)，7.26(ddd，1H)，7.47(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.82(s，1H)，8.34(s，1H)，9.56(s，1H)；質(zhì)譜403.2，405.2.
實(shí)施例24-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉的制備室溫下，將異氰酸甲酯(20.4μl，0.33mmol)逐滴加入4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(120mg，0.3mmol)在二氯甲烷(5ml)的混合物中。室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑后，殘留物在硅膠上經(jīng)色譜法純化(洗脫劑2％7N甲酸銨的二氯甲烷溶液)生成標(biāo)題化合物，為白色固體(100mg，72％)。
1H NMR波譜(CDCl3)1.98(m，2H)，2.08(m，2H)，2.83(d，3H)，3.32(m，2H)，3.72(m，2H)，4.01(s，3H)，4.48(m，1H)，4.64(m，1H)，7.16(m，2H)，7.23(s，1H)，7.31(s，1H)，7.38(br s，1H)，8.44(m，1H)，8.70(s，1H)；質(zhì)譜MH+460.
實(shí)施例34-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲?；?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉于80℃加熱6-{[1-(N-(2-氯乙基)氨基甲?；?哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉(204mg，0.4mmol)、吡咯烷(0.14ml，1.6mmol)和碘化鉀(134mg，0.8mmol)的二甲基乙酰胺(3ml)中的混合物4小時(shí)。冷卻后真空蒸發(fā)溶劑，殘留物在水、二氯甲烷中分配并經(jīng)二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑后，殘留物在硅膠上經(jīng)色譜法純化(洗脫劑4％7N甲酸銨的二氯甲烷溶液)生成標(biāo)題化合物，為白色固體(77mg，36％)。
1H NMR波譜(CDCl3)1.78(m，4H)，1.93(m，2H)，2.04(m，2H)，2.53(m，4H)，2.62(t，2H)，3.33(m，4H)，3.75(m，2H)，4.01(s，3H)，4.64(m，1[)，5.27(m，1H)，7.16(m，2H)，7.22(s，1H)，7.30(s，1H)，7.36(br s，1H)，8.45(m，1H)，8.70(s，1H)；質(zhì)譜MH+543.
通過4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(160mg，0.4mmol)與異氰酸 2-氯乙酯(34μI，0.4mmol)反應(yīng)類似于實(shí)施例2制備用作起始原料的6-{[1-(N-(2-氯乙基)氨基甲酰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉。收率200mg，100％。質(zhì)譜MH+508，510.
實(shí)施例34-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氫基-6-{[1-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉的制備將4-嗎啉基羰基氯(35μl，0.3mmol)逐滴加入冰冷的4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(120mg，0.3mmol)和二異丙基乙胺(63μl，0.36mmol)在二氯甲烷(5ml)的混合物中，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?8小時(shí)。該混合物經(jīng)二氯甲烷稀釋，水和鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑后，殘留物在硅膠上經(jīng)色譜法純化(洗脫劑1-2％7N甲酸銨的二氯甲烷溶液)生成標(biāo)題化合物，為白色固體(100mg，64％)。
1H NMR波譜(CDCl3)1.93(m，2H)，2.05(m，2H)，3.20(m，2H)，3.29(m，4H)，3.62(m，2H)，3.70(m，4H)，4.01(s，3H)，4.64(m，1H)，7.16(m，2H)，7.20(s，1H)，7.31(m，2H)，8.49(m，1H)，8.71(s，1H)；質(zhì)譜MH+516.
實(shí)施例54-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉將2-氯-N-甲基乙酰胺(51mg，0.47mmol)逐滴加入4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(200mg，0.47mmol)、碘化鉀(79mg，0.47mmol)和碳酸鉀(79mg，0.57mmol)在二甲基乙酰胺(5ml)的混合物中。于70℃加熱該混合物1小時(shí)。冷卻后過濾固體，濾液經(jīng)制備HPLC-MS體系的HPLC柱純化(C18，5微米，19mm直徑，100mm長度)，使用包含2g/l甲酸銨水和乙腈混合物(梯度)洗脫生成標(biāo)題化合物(55mg，24％)，為白色固體。
1H NMR波譜(CDCl3)1.98(m，2H)，2.07(m，2H)，2.44(m，2H)，2.86(m，2H)，2.87(d，3H)，3.06(s，2H)，4.01(s，3H)，4.48(m，1H)，7.07(m，1H)，7.15(m，1H)，7.20(s，1H)，7.30(m，2H)，8.32(m，1H)，8.66(s，1H)；質(zhì)譜MH+492.
用作原料的4-(3-氯-2,4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉如下制備將3-氯-2,4-二氟苯胺(1.7g，10.1mmol)和5N氯化氫的異丙醇(2ml)溶液加入4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(4g，10.1mmol，PCT國際申請WO 2003082831，AstraZeneca)的異丙醇(50ml)溶液中。于89℃攪拌該混合物3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，殘留物在硅膠上經(jīng)色譜法純化(洗脫劑5-10％7N甲酸銨的二氯甲烷溶液)生成4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(3.63g，85％)，為白色固體。
1H NMR波譜(CDCl3+CD3CO2D)2.15(m，2H)，2.30(m，2H)，3.34(m，2H)，3.47(m，2H)，4.01(s，3H)，4.91(m，1H)，7.03(m，1H)，7.58(m，2H)，7.90(s，1H)，8.55(s，1H)；質(zhì)譜MH+421.
實(shí)施例6-10攪拌[4-({4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-基]乙酸二鹽酸鹽(212mg，0.4mmol)、1-羥基苯并三唑(66mg，0.48mmol)、二異丙基乙胺(0.14ml，0.8mmol)、適當(dāng)?shù)陌?0.48mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(92mg，0.48mmol)的二氯甲烷懸浮液(5ml)2小時(shí)。該混合物經(jīng)水、10％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘留物在硅膠上經(jīng)色譜法純化(洗脫劑2-3％7N甲酸銨的二氯甲烷溶液)并在乙腈中研磨生成標(biāo)題化合物。
實(shí)施例64-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-乙基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉所用的胺為乙胺。
收率47mg，24％；1H NMR波譜(CDCl3)1.17(t，3H)，1.98(m，2H)，2.09(m，2H)，2.45(m，2H)，2.87(m，2H)，3.05(s，2H)，3.33(m，2H)，4.02(s，3H)，4.49(m，1H)，7.16(m，4H)，7.30(s，1H)，7.33(s br，1H)，8.48(m，1H)，8.71(s，1H)；質(zhì)譜MH+488.
實(shí)施例74-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲?；?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉所用的胺為1-(2-氨基乙基)吡咯烷。
收率53mg，24％；1H NMR波譜(CDCl3)1.80(m，4H)，1.98(m，2H)，2.07(m，2H)，2.45(m，2H)，2.53(m，4H)，2.62(t，2H)，2.87(m，2H)，3.07(s，2H)，3.40(m，2H)，4.02(s，3H)，4.48(m，1H)，7.16(m，3H)，7.31(m，2H)，7.55(s br 1H)，8.50(m，1H)，8.71(s，1H)；質(zhì)譜MH+557.
實(shí)施例84-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{(1-(N-(2-甲氧基乙基)氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉所用的胺為2-甲氧基乙胺。
收率57mg，28％；1H NMR波譜(CDCl3)1.98(m，2H)，2.09(m，2H)，2.45(m，2H)，2.87(m，2H)，3.07(s，2H)，3.38(s，3H)，3.48(s，4H)，4.02(s，3H)，4.49(m，1H)，7.16(m，3H)，7.31(m，2H)，7.48(s br，1H)，8.49(m，1H)，8.71(s，1H)；質(zhì)譜MH+518.
實(shí)施例94-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉所用的胺為N，N-二甲基乙二胺。
收率79mg，37％；1H NMR波譜(CDCl3)1.98(m，2H)，2.10(m，2H)，2.26(s，6H)，2.43(m，4H)，2.88(m，2H)，3.07(s，2H)，3.37(m，2H)，3.48(s br，1H)，4.03(s，3H)，4.49(m，1H)，7.16(m，3H)，7.31(m，2H)，7.51(s br，1H)，8.49(m，1H)，8.71(s，1H)；質(zhì)譜MH+531.
實(shí)施例104-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉所用的胺為N-甲基哌嗪。
收率64mg，30％；1H NMR波譜(CDCl3)1.96(m，2H)，2.11(m，2H)，2.32(s，3H)，2.40(m，6H)，2.87(m，2H)，3.24(s，2H)，3.65(m，4H)，4.02(s，3H)，4.47(m，1H)，7.16(m，3H)，7.30(m，1H)，7.33(s br，1H)，8.48(m，1H)，8.70(s，1H)；質(zhì)譜MH+543.
實(shí)施例114-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(哌嗪-1-基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}氫基)喹唑啉使用實(shí)施例6-10的方法除了將1-叔丁氧基羰基哌嗪用作胺并在水溶液操作后，在二氯甲烷-三氟乙酸的1∶1混合物(3ml)中攪拌殘留物90分鐘然后經(jīng)HPLC純化。
收率(自0.56mmol規(guī)模得到150mg，51％)；1H NMR波譜(CDCl3)1.96(m，2H)，2.11(m，2H)，2.41(m，2H)，2.87(m，6H)，3.23(s，2H)，3.59(m，4H)，4.01(s，3H)，4.46(m，1H)，7.16(m，3H)，7.29(s，1H)，7.41(s br，1H)，8.45(m，1H)，8.70(s，1H)；質(zhì)譜MH+529.
用作起始原料的[4-({4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-基]乙酸二鹽酸鹽如下制備將氯乙酸叔丁酯(1.43ml，10mmol)逐滴加入4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(4.02g，10mmol)、碘化鉀(1.66g，10mmol)和碳酸鉀(1.66g，12mmol)在二甲基乙酰胺(50ml)的混合物中。于70℃加熱該混合物一小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑后，殘留物在水中研磨。過濾所得固體，經(jīng)水洗滌并經(jīng)硅膠色譜法純化(洗脫劑2％7N甲酸銨的二氯甲烷溶液)生成[4-({4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-基]乙酸叔丁酯，為白色固體(3.0g，60％)。
1H NMR波譜(CDCl3)1.48(s，9H)，2.01(m，2H)，2.10(m，2H)，2.56(m，2H)，2.89(m，2H)，3.19(s，2H)，4.01(s，3H)，4.49(m，1H)，7.16(m，3H)，7.29(m，2H)，8.48(m，1H)，8.70(s，1H)；質(zhì)譜MH+517.
室溫家寶[4-((4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-基]乙酸叔丁酯(3.0g，5.8mmol)在4N氯化氫的二氧六環(huán)(40ml)中懸浮液3小時(shí)。高真空蒸發(fā)溶劑。殘留物在乙醚中研磨，過濾并經(jīng)乙醚洗滌生成[4-({4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-基]乙酸，為二鹽酸鹽(3.1g，100％).質(zhì)譜MH+461。
實(shí)施例124-(3-氯-2,4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧基乙基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉使用實(shí)施例6-10的方法，將[4-({4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-基]乙酸二鹽酸鹽和N-甲基哌嗪轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(126mg，56％)
1H NMR波譜(CDCl3)1.94(m，2H)，2.09(m，2H)，2.31(s，3H)，2.40(m，6H)，2.84(m，2H)，3.23(s，2H)，3.65(m，4H)，4.01(s，3H)，4.45(m，1H)，7.06(m，1H)，7.22(s，1H)，7.29(m，1H)，7.36(s br，1H)，8.28(m，1H)，8.65(s，1H)；質(zhì)譜MH+561。
使用如實(shí)施例11中描述的相同方法，由4-(3-氯-2,4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉制備用作起始原料的[4-({4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-基]乙酸二鹽酸鹽[4-({4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-基]乙酸叔丁酯(2.56g，67％)質(zhì)譜MH+535。乙酸(二鹽酸鹽，2.45g，93％)質(zhì)譜MH+479。
實(shí)施例13藥物組合物下面舉例說明了如本文所述的例示性的本發(fā)明藥物劑型(活性成分被稱為“化合物X”)，用于人體內(nèi)的治療或預(yù)防應(yīng)用(a)片劑I mg/片化合物X 100乳糖Ph.Eur. 182.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊) 2.25硬脂酸鎂 3.0(b)注射劑I (50mg/ml)化合物X 5.0％w/v1M氫氧化鈉溶液 15.0％v/v0.1M鹽酸(調(diào)節(jié)pH至7.6)聚乙二醇400 4.5％w/v注射用水至100％可通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的常規(guī)方法獲得上述制劑。例如片劑可通過一起混合各組分并壓制混合物成片而制備。
權(quán)利要求
1.式I的喹唑啉衍生物 其中n是0、1、2或3，各R5獨(dú)立選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨磺?；?、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯基氧基、(2-6C)鏈炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨磺?；蚇，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、C(O)NR6R7，其中R6和R7獨(dú)立選自氫、任選取代的(1-6C)烷基、任選取代的(3-8C)環(huán)烷基或任選取代的芳基，或R6和R7與它們所連接的氮一起形成可包含其它雜原子的任選取代雜環(huán)；X1是直接的鍵或O；R1選自氫和(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其可以相同或不同，選自羥基和鹵素，和/或選自氨基、硝基、羧基、氰基、鹵素、(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)鏈炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；-(1-6C)烷基氨基甲?；，N二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、(1-6C)烷氧基羰基、氨磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基的取代基；m是0、1、2或3；R2是氫或(1-6C)烷基；以及R3是(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基或(1-6C)烷氧基，其任何基團(tuán)可任選在碳原子處被下列取代(1-6C)烷氧基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-(1-6C)烷基氨基或其中s是0、1或2的基團(tuán)S(O)s(1-6C)烷基，或任選包含選自氧、硫或NR8的其它雜原子的飽和5或6元雜環(huán)，其中R8是氫、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基羰基；或R2和R3與它們連接的氮原子一起形成飽和的5和6元雜環(huán)，其任選包含選自氧、S、SO或S(O)2或NR8的其它雜原子，其中R8如上定義；條件是，該喹唑啉衍生物不是4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(二乙基氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吡咯烷-1-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-乙氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(乙基氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(異丙基氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲基氨基)羰基]甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吡咯烷-1-基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基甲基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲基氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基)氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基)氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-3-甲氧基丙基)氨基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基乙基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；或4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基丙基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的喹唑啉衍生物，其中n是1、2或3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的喹唑啉衍生物，其中n是2或3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中n是2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中n是3。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中各R5基團(tuán)是鹵素基團(tuán)。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中各R5基團(tuán)選自氯和氟。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其包括R5基團(tuán)，該R5基團(tuán)位于其所連接的苯環(huán)鄰-(2-)位處。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的喹唑啉衍生物，其中位于鄰-(2-)位處的R5基團(tuán)是氟。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中式I中的亞式(i)基團(tuán) 是亞式(ii)基團(tuán) 其中，(a)一個(gè)R10或R12是氫且另一個(gè)是鹵素，以及R11是鹵素，或者(b)R10是鹵素，R11是鹵素，以及R12是氫或鹵素，或者(c)R10是氟，R11是氯，以及R12選自氫或氟。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的喹唑啉衍生物，其中R10或R12之一是氫且另一個(gè)是氟，以及R11是氯。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的喹唑啉衍生物，其中R10是氟，R11是氯，以及R12是氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的喹唑啉衍生物，其中R10是氟，R11是氯，以及R12是氟。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中X1是氧。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中R1選自氫、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，其中R1中的任何(1-6C)烷基任選含有一個(gè)或多個(gè)羥基或鹵素取代基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的喹唑啉衍生物，其中R1選自(1-6C)烷基，其任選含有一個(gè)或多個(gè)羥基或鹵素取代基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中R1-X1-選自氫、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的喹唑啉衍生物，其中R1-X1-是甲氧基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的式IA喹唑啉衍生物 其中R2、R3和m如權(quán)利要求1定義，R10、R11和R12如權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)定義，以及R13選自氫、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的式IB喹唑啉衍生物 其中R2、R3和m如權(quán)利要求1定義，以及R13選自氫、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的式IC喹唑啉衍生物 其中R2、R3和m如權(quán)利要求1定義，以及R13選自氫、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基。
22.根據(jù)權(quán)利要求19-21任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中R13是甲氧基。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中m是0或1。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中m是1。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中R2是氫或(1-3C)烷基。
26.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中R2是氫或甲基。
27.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中R2是氫。
28.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中R3是(1-6C)烷基。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中R3是(1-3C)烷基。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中R3是甲基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的喹唑啉衍生物，其選自下列一種或多種4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]-氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N，N-二甲基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(嗎啉-4-基羰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-[2-吡咯烷-1-基乙基]氨基甲?；?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-乙基氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基)喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-(2-甲氧基乙基)氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(哌嗪-1-基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉；以及4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物的制備方法，其包括，或者方法(a)式II化合物 其中R1、X2、R5和n具有如權(quán)利要求1定義的任何含義除了需要時(shí)保護(hù)任何功能基團(tuán)，與式III化合物反應(yīng) 其中R2、R3和m具有如權(quán)利要求1定義的任何含義除了需要時(shí)保護(hù)任何功能基團(tuán)，且Lg是可替換基團(tuán)，其中該反應(yīng)在適當(dāng)堿存在下方便地進(jìn)行，方法(b)修飾另一種式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受鹽的取代基或引入取代基，化合物如前定義除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)，方法(c)式IV化合物 其中R1、X1、R5和n如式I的相關(guān)定義除了需要時(shí)保護(hù)任何功能基團(tuán)，與式V或V’化合物反應(yīng) 其中R2和R3如上定義且m’是0、1、2或3，條件是當(dāng)R2是氫時(shí)其不是0，以及Lg是可替換基團(tuán)；方法(d)除去式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受鹽的保護(hù)基；方法(e)上述定義的式II化合物與上述定義的除了Lg是OH的式III化合物在Mitsunobu條件下反應(yīng)；方法(f)為了制備其中R1-X1是羥基的式I化合物，裂解其中R1-X1是(1-6C)烷氧基的式I喹唑啉衍生物；方法(g)為了制備其中X1是O且R1不是氫的那些化合物，使式VI化合物 其中R2、R3、R5、m和n具有如權(quán)利要求1定義的任何含義除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)，與式R1-Lg化合物反應(yīng)，其中R1具有如權(quán)利要求1定義的任何含義除了其不是氫且除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)以及Lg式可替換基團(tuán)；方法(h)為了制備其中R1包含(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的式I化合物，適當(dāng)時(shí)烷基化其中R1包含羥基或伯胺或仲胺基團(tuán)的式I喹唑啉衍生物；方法(i)為了制備其中R1被基團(tuán)T取代的式I化合物，其中T選自(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；沟檬絍II化合物 其中R2、R3、R5、X1、n和m具有如前定義的含義除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)，R1，是如此處定義的R1基團(tuán)除了任何的T基團(tuán)被Lg替換，且Lg是可替換基團(tuán)(例如氯或溴)，與式TH化合物反應(yīng)，其中T如上定義除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)；方法(j)式VIII化合物 其中R1、R2、R3、X1和m具有如權(quán)利要求1定義的任何含義除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)以及Lg是如前所述可替換基團(tuán)，與式IX的苯胺反應(yīng) 其中R5和n具有如權(quán)利要求1定義的任何含義除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)，且其中該反應(yīng)在適當(dāng)酸存在下方便地進(jìn)行；方法(k)為了制備其中m是1、2或3的那些式I化合物，使式X化合物 其中m是1、2或3且R1、X1、R5和n如前權(quán)利要求1定義，除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)，與式R2NHR3的伯胺或仲胺偶合，其中R2和R3如權(quán)利要求1定義；方法(I)通過如上定義的除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)的式IV化合物與式V”化合物反應(yīng) 使用還原胺化方法；方法(m)對于其中R3是在碳原子上被氨基、(1-6C)烷基氨基、二-(1-6C)烷基氨基或包含NR8的飽和5或6元雜環(huán)取代的(2-6C)烷基的式I化合物，其中R8如權(quán)利要求1中定義，通過式XX化合物 其中R3a是Lg-(2-6C)烷基，其中Lg是如前所述的可替換基團(tuán)且其中R1、R2、X1、R5、m和n具有如前定義的任何含義除了需要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)；與氨或與適當(dāng)?shù)牟坊蛑侔贩磻?yīng)，以及在任何所述方法之后，除去存在的任何保護(hù)基團(tuán)。
33.一種藥物組合物，其含有如權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)定義的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽并聯(lián)合由藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
34.如權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)定義的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥物的應(yīng)用。
35.如權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)定義的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血動物體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用的藥物的用途。
36.一種在需要該治療的溫血動物體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖作用的方法，包括給予所述動物如權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)定義的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
37.如權(quán)利要求32定義的式VI、VII、VIII、X或XX化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的喹唑啉衍生物其中各R
文檔編號A61K31/517GK1882569SQ200480033901
公開日2006年12月20日 申請日期2004年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月19日
發(fā)明者R·H·布拉德伯里, L·F·A·亨內(nèi)奎恩, B·C·巴拉姆 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司