專利名稱：苯并呋喃和苯并噻吩類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及各種方式取代的苯并呋喃和苯并噻吩，它們可用于治療與胰島素抵抗綜合征相關(guān)的病變。
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物以及其立體異構(gòu)體和外消旋物和其可藥用鹽， X＝O或S；R1選自-Alk-COOH，-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，-Alk-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基，-Alk-C(＝O)NRR′，-Alk-(O)m-Ar，-Alk-O-Alk，-Alk-O-Alk-Ar，-Alk-O-Het；R2選自-Alk、-Ar和-環(huán)烷基；R3、R4、R5和R6可以相同或不同，獨(dú)立地選自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；
其中在R1-R6的定義中每個(gè)Alk可以相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2；每個(gè)Ar可以相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)nAr和-S(O)nAlk；R和R′獨(dú)立地選自H和Alk；m＝0或1；以下化合物除外，其中1)R1＝-CH2-C(＝O)Me，R2＝-Me，X＝O，R3、R5＝H且每個(gè)R4、R6＝H或OMe；X＝O或S；R1選自-Alk-COOH，-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，-Alk-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基，-Alk-C(＝O)NRR′，-Alk-(O)m-Ar，-Alk-O-Alk，-Alk-O-Alk-Ar，-Alk-O-Het，R2代表-Ar或-環(huán)烷基；R3、R4、R5和R6可以相同或不同，獨(dú)立地選自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；其中在R1-R6的定義中
每個(gè)Alk可以相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2；每個(gè)Ar可以相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)nAr和-S(O)nAlk；R和R′獨(dú)立地選自H和Alk；m＝0或1；X＝S；R1選自-Alk-COOH，-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，-Alk-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基，-Alk-C(＝O)NRR′，-Alk-(O)m-Ar，-Alk-O-Alk，-Alk-O-Alk-Ar，-Alk-O-Het，R2選自-Alk、-Ar和-環(huán)烷基；R3、R4、R5和R6可以相同或不同，獨(dú)立地選自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；其中在R1-R6的定義中每個(gè)Alk可以相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2；
每個(gè)Ar可以相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)nAr和-S(O)nAlk；R和R′獨(dú)立地選自H和Alk；m＝0或1。
優(yōu)選地，R3、R4、R5、R6＝H。
優(yōu)選地，X＝S。
優(yōu)選地，R2＝任選被-CN或-COOH取代的Ar；或任選被-COOH取代的烷基。
優(yōu)選地，R2＝任選被-CN或-COOH、優(yōu)選-CN取代的苯基。
優(yōu)選地，m＝0。
優(yōu)選地，R1＝-CH2-COOH、-CH2-C(＝O)-(O)m-Ar、-CH2-C(＝O)-(O)m-Het、-CH2-C(＝O)-(O)m-Alk、-CH2-C(＝O)NRR′、-CH2-(O)m-Ar、-CH2-O-Alk、-CH2-O-Alk-Ar或-CH2-O-Het，其中Ar、優(yōu)選苯基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自Hal、-OAlk、-Ar、-Alk、-O-Alk-Ar、-C(＝O)-(O)m-Alk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-S(O)n-Ar、-S(O)n-Alk、-O-CF3、-CN和-OH，其中m＝0或1，n＝2。
甚至更優(yōu)選地，R1＝-CH2-C(＝O)-Ar、-CH2-C(＝O)-Alk或-(CH2)m′-(O)m-Ar，其中Ar、優(yōu)選苯基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自Hal、-OAlk、-Ar、-Alk、-O-Alk-Ar、-C(＝O)-(O)m-Alk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-S(O)n-Ar、-S(O)n-Alk、-O-CF3、-CN和-OH，其中m＝0或1，m′＝1或2，n＝2。
優(yōu)選地，如果m＝1，則m′＝2。
有利地，R1＝-CH2-C(＝O)-Alk，其中優(yōu)選Alk＝-CMe3。
有利地，R1＝-CH2-C(＝O)-苯基或-CH2-苯基，其中苯基任選被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-CN、-SO2-Alk和-Alk的基團(tuán)取代。
式(I)化合物可尤其選自2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-氯苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-苯基乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-(2-甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-聯(lián)苯基-4-基乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-對-甲苯基乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-氟苯基)乙酮；2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-3-甲氧基丙酸甲酯；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-(2-芐氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-芐氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-苯基丙-1-酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-(2，4-二甲氧基苯基)乙酮；1-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-萘-2-基乙酮；2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(2，3-二氯-4-甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-(2-芐氧基-5-氟苯基)乙酮；(3-羥基苯并[b]噻吩-2-基)苯基甲酮；2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)乙酰胺；3-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-基}苯基甲酮；(3-苯乙氧基苯并[b]噻吩-2-基)苯基甲酮；3-{4-[2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯；{3-[2-(萘-1-基氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-基}苯基甲酮；{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-基}苯基甲酮；1-{4-[2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)乙基]苯基}乙酮；
2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-4-苯基丁酸乙酯；[3-(3-苯氧基丙氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；[3-(4-叔丁基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；[3-(2-苯磺?；谆S氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；4-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基甲基)苯甲酸甲酯；苯基[3-(4-三氟甲氧基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲酮；[3-(聯(lián)苯基-2-基甲氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；[3-(4-甲基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；(3-芐氧基苯并[b]噻吩-2-基)苯基甲酮；[3-(2，3-二氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；2-(4-氰基苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-酚鈉(thiophenolate)；4-[3-(2-氯-4-氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(3，4-二氯芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(3-三氟甲基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2-氰基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(3-氰基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(4-氰基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(3，5-二-三氟甲基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[2-(4-氰基苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基甲基]苯甲酸甲酯；4-[3-(4-氟-2-三氟甲基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-(3-五氟苯基甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)芐腈；4-[3-(2，6-二氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(4-三氟甲基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2-氯芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(聯(lián)苯基-2-基甲氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(4-溴-2-氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2-甲基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2，6-二氯芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；
4-[3-(3-氯芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2-溴芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(4-溴芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-(3-芐氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)芐腈；4.-[3-(3-溴芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2，5-二氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(3，4-二氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(3，5-二氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2，4-二氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2，3-二氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(4-甲磺?；S氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(4-碘芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-{3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}芐腈；4-[3-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-{3-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}芐腈；4-[3-(2-聯(lián)苯基-4-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2-氧代-2-對-甲苯基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-{3-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}芐腈；4-[3-(2-金剛烷-1-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-{3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}芐腈；4-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}芐腈；4-{3-[2-(2-芐氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}芐腈；4-{3-[2-(4-芐氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}芐腈；4-{3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}芐腈；4-{3-[2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}芐腈；4-[3-(2-萘-2-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-{3-[2-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}-芐腈；4-{3-[2-(2-芐氧基-5-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}-芐腈；
(3-羥基苯并呋喃-2-基)苯基甲酮；2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)-1-(4-氯苯基)乙酮；2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(2-甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)-1-聯(lián)苯基-4-基乙酮；2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-對-甲苯基乙酮；2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮；1-金剛烷-1-基-2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)-1-(4-氟苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)-3-甲氧基丙酸甲酯；2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)-1-(2-芐氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(4-芐氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)-1-(2，4-二甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)-1-萘-2-基乙酮；以及其立體異構(gòu)形式和外消旋物以及可藥用鹽。
式(I)化合物優(yōu)選選自2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-氯苯基)乙酮；2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(2-甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(2，4-二甲氧基苯基)乙酮；1-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮；4-[3-(2-氰基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(3-氰基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2，6-二氯芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-(3-芐氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)芐腈；4-[3-(4-甲磺?；S氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-{3-[2-(2-甲氧基苯基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2-氧代-2-對-甲苯基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；
以及其立體異構(gòu)形式和外消旋物以及可藥用鹽。
甚至更優(yōu)選地，式(I)化合物選自1-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮，以及其立體異構(gòu)形式和外消旋物以及可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明，基團(tuán)-Alk代表烷基，即1至20個(gè)碳原子、優(yōu)選1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基基團(tuán)。
如果它們是直鏈的，可尤其提及甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十六烷基和十八烷基。
如果它們是支鏈的或被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，可尤其提及異丙基、叔丁基、2-乙基己基、2-甲基丁基、2-甲基-戊基、1-甲基戊基和3-甲基庚基。
在Hal表示的鹵素原子中，更具體提及氟、氯、溴和碘原子，優(yōu)選氟。
環(huán)烷基是3至10個(gè)碳原子的單-、二-或三環(huán)、飽和或部分不飽和的非芳族烴基基團(tuán)，如尤其是環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或金剛烷基，以及相應(yīng)的含有一個(gè)或多個(gè)不飽和的環(huán)。
Ar表示芳基，即6至10個(gè)碳原子的單或二環(huán)烴基芳族系統(tǒng)。
在芳基中，可尤其提及苯基或萘基，更具體地被至少一個(gè)鹵素原子取代。
在-AlkAr(-烷基芳基)中，可尤其提及芐基或苯乙基。
Het代表雜芳基，即包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5至10個(gè)碳原子的單或二環(huán)芳族系統(tǒng)。在雜芳基中，可提及吡嗪基、噻吩基、唑基、呋咱基、吡咯基、1，2，4-噻二唑基、萘啶基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、噌啉基、三嗪基、苯并呋咱基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、三唑基、四唑基、中氮茚基、異唑基、異喹啉基、異噻唑基、二唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、三嗪基、異噻唑基和咔唑基，以及從它們的稠合和它們與苯基核的稠合衍生的相應(yīng)基團(tuán)。優(yōu)選的雜芳基包括噻吩基、吡咯基、喹喔啉基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異唑基、異噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、咔唑基和噻二唑基，以及衍生自與苯基核稠合的基團(tuán)，更特別為喹啉基、咔唑基和噻二唑基。
表述“可藥用鹽”指的是本發(fā)明化合物的相對無毒的無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽和堿加成鹽。這些鹽可以在化合物的最終分離和純化過程中原位制備。具體而言，酸加成鹽可以通過單獨(dú)使純化形式的純化化合物與有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)并分離由此形成的鹽而制備。在酸加成鹽的實(shí)例中，有氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽(naphthylate)、甲磺酸鹽(mesylate)、葡糖庚酸鹽、乳糖酸鹽、氨磺酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、亞甲基二-b-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸、羥乙磺酸鹽、二-對-甲苯酰酒石酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate)、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環(huán)己基氨磺酸鹽和奎尼酸鹽-月桂基磺酸鹽以及類似物。(參見例如S.M.Berge等，“藥用鹽”，J.Pharm.Sci，661-19(1977)，在此引入作為參考)。酸加成鹽也可以通過分別使純化形式的純化化合物與有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)并分離由此形成的鹽而制備。酸加成鹽包括胺鹽和金屬鹽。適宜的金屬鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋇鹽、鋅鹽、鎂鹽和鋁鹽。優(yōu)選鈉鹽和鉀鹽。適宜的無機(jī)堿加成鹽從金屬堿制備，包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂和氫氧化鋅。適宜的胺堿加成鹽從胺制備，所述胺的堿性足以形成穩(wěn)定的鹽，優(yōu)選包括因它們的低毒性和藥用可接受性而常用于藥物化學(xué)中的胺氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、氯-普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基-苯乙基胺、二乙基胺、哌嗪、三(羥基甲基)氨基甲烷、四甲基氫氧化銨、三乙基胺、二芐基胺、二苯羥甲胺(ephenamine)、脫氫松香基胺(dehydroabietylamine)、N-乙基哌啶、芐基胺、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙胺、堿性氨基酸，例如賴氨酸和精氨酸，和二環(huán)己基胺和類似物。
含有足夠酸性的功能基或足夠堿性的功能基或二者兼具的如上所定義的式(I)的本發(fā)明化合物可以包括有機(jī)或無機(jī)酸或有機(jī)或無機(jī)堿的相應(yīng)的可藥用鹽。
通式(I)化合物可以通過應(yīng)用或適應(yīng)性改變?nèi)魏伪旧硪阎暮?或在本領(lǐng)域技術(shù)人員能力范圍內(nèi)的方法制備，尤其是Larock在ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Pub.，1989中所述的那些方法，或通過應(yīng)用或適應(yīng)性改變以下實(shí)施例所述的方法制備。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明還涉及按照下文所述的方法制備上文所述式(I)化合物。
通式(I)化合物可尤其按照以下合成路線制備 1-在極性溶劑如乙醇中、在-20至200℃、更特別0至20℃的溫度下，將式(II)的(硫代)水楊酸衍生物 其中R3-R6和X如上所定義，R表示氫原子或烷基，加合至式(III)的2-鹵代乙酮衍生物， 其中Hal表示鹵原子，R2如上所定義，
然后在極性溶劑如甲醇、水、DMF、NMP、DMSO或iPrOH、優(yōu)選DMF中、在-20至200℃、更特別0至200℃的溫度下、優(yōu)選在乙酸鈉存在下進(jìn)行環(huán)化，2-將所得衍生物(IV) 與式(V)的鹵代衍生物偶聯(lián)，Hal-R1(V)該偶聯(lián)基于等摩爾、在極性溶劑如乙醇、甲醇、水、DMF、NMP、DMSO或iPrOH、優(yōu)選DMF中、在-20至200℃、更特別0至200℃的溫度下進(jìn)行。
將水楊酸加合至2-溴苯乙酮衍生物的方式具體地由Gayral，Buisson等在Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.；FR；20；2；1985，187-189中描述。偶聯(lián)步驟已由Blicke在Am.Chem.Soc.；EN；71；1949；2856-2858中具體描述。
所述方法還可任選包括分離所得產(chǎn)物的步驟。
在下文所述的反應(yīng)中，如果在終產(chǎn)物中需要反應(yīng)性功能基，例如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基，可能有必要對它們進(jìn)行保護(hù)，以避免它們不可取地參與反應(yīng)。
按照標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐，可以使用常規(guī)的保護(hù)基，例如參見T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”，JohnWiley和Sons，1991；J.F.W.McOmie，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”，Plenum Press，1973。
由此制備的化合物可以通過常規(guī)手段從反應(yīng)混合物中回收。例如，化合物可以如下回收從反應(yīng)混合物中蒸餾溶劑，或如果必要，從溶液混合物蒸餾出溶劑后，將剩余物傾入水中，然后用水不混溶有機(jī)溶劑萃取并從萃取液中蒸餾溶劑。此外，如果需要，也可以通過各種技術(shù)將產(chǎn)物純化，如重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜技術(shù)，尤其是柱色譜法或制備型薄層色譜法。
可以理解，根據(jù)本發(fā)明可用的化合物可含有不對稱中心。這些不對稱中心可以獨(dú)立地為R或S構(gòu)型。對本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，根據(jù)本發(fā)明可用的某些化合物也可呈現(xiàn)幾何異構(gòu)。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括以上式(I)化合物的單個(gè)的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體以及其混合物，包括外消旋混合物。通過應(yīng)用或適應(yīng)性改變已知方法、例如色譜技術(shù)或重結(jié)晶技術(shù)，可以將這些異構(gòu)體從它們的混合物分離，或者分別由它們中間體的適宜異構(gòu)體制備。
就本文而言，應(yīng)該理解，引用給定基團(tuán)、例如硫代/巰基或氧代/羥基時(shí)，包括互變異構(gòu)形式。
利用根據(jù)本發(fā)明可用的其中存在堿性功能基如氨基、烷基氨基或二烷基氨基的化合物形成酸加成鹽。優(yōu)選可藥用的即無毒的酸加成鹽。對所選鹽進(jìn)行最佳選擇，以與常用藥物載體相容并適合于口服或胃腸外施用。根據(jù)本發(fā)明可用的化合物的酸加成鹽可通過使游離堿與適合的酸反應(yīng)、通過應(yīng)用或適應(yīng)性改變已知方法而制備。例如，根據(jù)本發(fā)明可用的化合物的酸加成鹽可以如下制備或者將游離堿溶于包含適合酸的水中或堿化水溶液或適宜的溶劑中，通過蒸發(fā)溶液分離溶劑，或通過使游離堿與酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，這種情況下鹽直接析出或可通過濃縮溶液獲得。在適宜用于制備這些鹽的酸中，有鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸，各種有機(jī)羧酸和磺酸，如乙酸、檸檬酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸、蘋果酸、甲磺酸、甲苯磺酸、脂肪酸、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、馬來酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甘油磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、硫氰酸鹽、2-萘磺酸鹽、十一酸鹽、煙酸鹽、hemisulfate、庚糖酸鹽(heptonate)、己酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽等。
通過應(yīng)用或適應(yīng)性改變已知方法，可以將根據(jù)本發(fā)明可用的化合物的酸加成鹽自鹽再生。例如，通過用堿、例如碳酸氫鈉水溶液或氨水溶液處理，可以從它們的酸加成鹽再生根據(jù)本發(fā)明可用的母體化合物。
通過應(yīng)用或適應(yīng)性改變已知方法，可以從它們的堿加成鹽再生根據(jù)本發(fā)明可用的化合物。例如，通過用酸、例如鹽酸處理，可以從它們的堿加成鹽再生根據(jù)本發(fā)明可用的母體化合物。
如果根據(jù)本發(fā)明可用的化合物含有羧基或足夠酸性的生物電子等排體，則可以形成堿加成鹽?？捎糜谥苽鋲A加成鹽的堿優(yōu)選包括那些如果與游離酸結(jié)合可生成可藥用鹽的堿，即在藥學(xué)劑量的鹽中陽離子對患者無毒的鹽，以至于游離堿固有的有益抑制作用不會(huì)被歸因于陽離子的副作用所抵消。本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽、包括那些衍生自堿土金屬的鹽，包括衍生自以下堿的那些氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥甲基)氨基甲烷、四甲基氫氧化銨等。
根據(jù)本發(fā)明可用的化合物可以在本發(fā)明方法過程中容易地制備或形成溶劑合物形式(例如水合物)。根據(jù)本發(fā)明可用的化合物的水合物可以容易地通過使用有機(jī)溶劑如二烷、四氫呋喃或甲醇進(jìn)行水性/有機(jī)溶劑混合物重結(jié)晶而制備。
堿性產(chǎn)物或中間體可以通過應(yīng)用或適應(yīng)性改變已知方法而制備，例如參考實(shí)施例所述的方法或其明顯的化學(xué)等同方法。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物具有降血糖活性。它們可以減輕高血糖、更特別非胰島素依賴型糖尿病的高血糖。
胰島素抵抗的特征在于胰島素的作用減低(參見Presse Médicale，1997，26(No 14)，671-677)并且牽涉于大量的病理狀況中，如糖尿病，更特別非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病或NIDDM)、血脂異常、肥胖和某些微血管和大血管(macrovascular)并發(fā)癥，例如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、炎性過程、大血管病(macroangiopathy)、微血管病、視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病。
在這方面，可以參考例如Diabetes，第37卷，1988，1595-1607；Journalof Diabetes and Its Complications，1998，12，110-119或Horm.Res.，1992，38，28-32.
具體而言，本發(fā)明的化合物顯示強(qiáng)大的降血糖活性。
式(I)化合物因此可用于治療高血糖相關(guān)性病變。
本發(fā)明因此還涉及包含作為活性成分的根據(jù)本發(fā)明化合物的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以以用于胃腸外、口服、直腸、經(jīng)粘液或經(jīng)皮施用的形式呈遞。
它們因此可以以以下形式呈遞注射溶液或混懸液或多劑量瓶、素片或包衣片、糖包衣片、糯米紙囊劑、凝膠膠囊、丸劑、扁囊劑、粉劑、栓劑或直腸膠囊形式，溶液或混懸液，用于在極性溶劑中經(jīng)皮使用或用于經(jīng)粘液使用。
適合于這類施用的賦形劑有用于固體形式的纖維素或微晶纖維素衍生物、堿土金屬碳酸鹽、磷酸鎂、淀粉、改性淀粉和乳糖。
對于直腸使用，可可脂或聚乙二醇硬脂酸酯是優(yōu)選的賦形劑。
對于胃腸外使用，水、水溶液、生理鹽水和等滲溶液是最適合使用的載體。
根據(jù)治療適應(yīng)癥和施用途徑，以及患者年齡和體重，劑量可以在寬范圍內(nèi)變化(0.5mg至1000mg)。
就人非胰島素依賴型糖尿病而言，高血糖是兩種主要缺陷的結(jié)果三位點(diǎn)處(肝、肌肉和脂肪組織)胰島素的功效降低和胰島素分泌受損。
通過增加胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌，本發(fā)明的化合物因此能夠改善非胰島素依賴型糖尿病患者的血糖。
以下實(shí)施例闡明本發(fā)明而非限制本發(fā)明。
1.式(I)化合物的制備所使用的原料是已知產(chǎn)物或可根據(jù)已知方法制備。
A制備式(I)化合物的實(shí)施例
(3-羥基苯并[b]噻吩-2-基)苯基甲酮的制備將32.250g(0.162mol)2-溴苯乙酮和13.290g(0.162mol)乙酸鈉加至含25g(0.162mol)硫代水楊酸C7H6O2S的200ml甲醇中。將反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物用水稀釋，濾出化合物，用水洗滌，干燥，得到44.0g(0.160mol，99.1％)白色固體(不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟)。
將26.580g(0.324mol)乙酸鈉加至含44g(0.162mol)粗產(chǎn)物的200mlDMF。將反應(yīng)回流30分鐘。將混合物用水稀釋，所形成的沉淀用水洗滌，在真空下干燥，得到36.1g環(huán)化化合物C5H10O2S的白色固體(0.141mol，88％)。
1-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮的制備將188.72mg(4.718mmol)NaH(60％懸液)加至含1g(3.932mmol)C5H10O2S的5ml DMF中。將混合物在室溫下攪伴10分鐘，然后加入581.840μl(4.325mmol)1-溴頻哪酮。將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，用水稀釋。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用水和飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，然后濃縮，得到1.38g(3.915mmol，99％)白色粉末。
例如，根據(jù)上述方法制備了表A中所列的化合物。表A列出式(I)化合物的分子式和表征。
表AHewlett Packard LC/MSD(Simple Quad)-正交噴射源APIC，具有二極管陣列的HP 1100系列



















例如，根據(jù)以上所述的方法制備了以下化合物(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)乙酸[2-(4-氯苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙酸[2-(2，2-二甲基丙?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙酸4-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)丁酸4-[2-(4-氯苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]丁酸4-[2-(2，2-二甲基丙?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]丁酸5-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)戊酸5-[2-(4-氯苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]戊酸5-[2-(2，2-二甲基丙?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]戊酸6-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)己酸6-[2-(4-氯苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]己酸6-[2-(2，2-二甲基丙酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]己酸2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-3-甲氧基丙酸3-{4-[2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙氧基}苯基}丙酸3-(4-{2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙氧基}苯基)丙酸2-[2-(4-氯苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]丁酸2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]丁酸2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)戊酸2-[2-(4-氯苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]戊酸2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]戊酸(4-{2-[2-(2，2-二甲基丙?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙氧基}苯基)乙酸4-[2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)乙氧基]苯甲酸4-{2-[2-(2，2-二甲基丙?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙氧基}苯甲酸3-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基甲基)苯甲酸3-[2-(4-氯苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基甲基]苯甲酸4-[2-(4-氯苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基甲基]苯甲酸2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)丁酸
1-[2-(2，2-二甲基丙?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]-3，3-二甲基丁-2-酮1-[2-(4-氯苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]-3，3-二甲基丁-2-酮1-[2-(4-氟苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]-3，3-二甲基丁-2-酮1-(2-苯甲?；?5-氟苯并[b]噻吩-3-基氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮1-[5-氟-2-(4-甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]-3，3-二甲基丁-2-酮1-[5-氟-2-(4-氟苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]-3，3-二甲基丁-2-酮1-[2-(4-甲氧基苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]-3，3-二甲基丁-2-酮4-[2-(4-氟苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]丁酸5-[2-(4-氟苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]戊酸6-[2-(4-氟苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]己酸2-[2-(4-氟苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]-3-甲氧基丙酸2-[2-(4-氟苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]丁酸2-[2-(4-氟苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]戊酸4-[2-(4-氟苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基甲基]苯甲酸(2-乙酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)乙酸5-(2-乙?；讲b]噻吩-3-基氧基)戊酸6-(2-乙?；讲b]噻吩-3-基氧基)己酸2-(2-乙酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-3-甲氧基丙酸3-{4-[2-(2-乙?；讲b]噻吩-3-基氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-(2-乙?；讲b]噻吩-3-基氧基)-4-苯基丁酸2-(2-乙?；讲b]噻吩-3-基氧基)丁酸2-(2-乙?；讲b]噻吩-3-基氧基)戊酸{4-[2-(2-乙?；讲b]噻吩-3-基氧基)乙氧基]苯基}乙酸[2-(4-氟苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙酸II.-生物學(xué)結(jié)果胰島素分泌試驗(yàn)——根據(jù)Endocrinology，1992，130(1)，167-178所述的方法表B中列出胰島素分泌活性。在10-5M濃度下測試了根據(jù)本發(fā)明的化合物。
表BSec INS對應(yīng)于胰島素分泌％
對離體大鼠胰島的活性研究化學(xué)化合物在體外于靜態(tài)孵育的離體胰島中對胰島素分泌的作用為葡萄糖濃度的函數(shù)(表C)通過用膠原酶消化外分泌胰腺組織，然后經(jīng)Ficoll梯度純化，獲得胰島，將其在兩種濃度的葡萄糖(2.8mM或8mM)存在下、在有或沒有化學(xué)化合物存在下孵育90分鐘。通過RIA測定孵育培養(yǎng)基中胰島素的分泌。
各種化學(xué)化合物刺激胰島素分泌的潛力通過計(jì)算刺激因子來評估。
對于給定劑量的葡萄糖，如果該因子大于或等于130％，則化合物刺激胰島素的分泌。
*NB刺激因子＝(G+產(chǎn)物)*100/G其中·G＝單獨(dú)的葡萄糖存在下的胰島素分泌(pmol/min.胰島)·G+產(chǎn)物＝供試化學(xué)化合物和同樣濃度葡萄糖存在下的胰島素分泌(pmol/min.胰島)
表C胰島素分泌刺激因子根據(jù)本發(fā)明的化合物因此能夠響應(yīng)于葡萄糖分泌胰島素。它們因此可能避免低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，這與簡單的降血糖化合物形成對比，簡單降血糖化合物的降血糖作用與體內(nèi)葡萄糖濃度無關(guān)。
在N0STZ大鼠中的抗糖尿病活性研究就N0STZ糖尿病大鼠而言化合物15的體內(nèi)效應(yīng)/劑量(表D)對出生當(dāng)天注射鏈脲霉素所致糖尿病(Portha等人；1974)的N0STZ大鼠口服處理，每日施用50-100-200mg/kg體重的化合物15、200mg/kg的二甲雙胍(參比抗糖尿病藥)或甲基纖維素(對照)。第四次處理2小時(shí)后自麻醉動(dòng)物取血樣。使用葡萄糖脫氫酶通過比色法測定血糖。
表D在N0STZ糖尿病大鼠中重復(fù)四天施用每日劑量的化合物15(50-100-200mg/kg/天)或二甲雙胍200mg/kg/天對血糖的作用5或6次觀察中相對于對照的血糖變化％*p≤0.05；**p≤0.01，相對于N0STZ對照的值(協(xié)方差F檢驗(yàn)分析)使用鏈脲霉素在大鼠中誘發(fā)的非胰島素依賴性糖尿病模型測定口服式(I)化合物的抗糖尿病活性。
非胰島素依賴性糖尿病模型借助在大鼠中新生注射鏈脲霉素獲得。
所用的糖尿病大鼠為八周齡。將動(dòng)物從出生到試驗(yàn)當(dāng)天供養(yǎng)于溫度調(diào)節(jié)為21至22℃并處于固定明(7a.m.至7p.m.)暗(7p.m.至7a.m.)循環(huán)的動(dòng)物房中。它們的食物由維持膳食組成，水和食物隨意獲取，但例外是試驗(yàn)前禁食2小時(shí)，在那期間移除食物(吸收后狀態(tài))經(jīng)口服用供試化合物對大鼠處理1(D1)至4(D4)天。末次施用化合物后2小時(shí)及用戊巴比妥鈉(Nembutal)麻醉動(dòng)物后30分鐘，從尾末端取300μl血樣。
例如，所得結(jié)果羅列于表D。
這些結(jié)果顯示了式(I)化合物對于糖尿病大鼠的降低血糖的功效。這些結(jié)果表示為以D1和D4(治療的天數(shù))相對于D0(治療前)的血糖的百分比改變。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物以及其立體異構(gòu)體、其外消旋物和可藥用鹽， 其中X＝O或S；R1選自-Alk-COOH，-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，-Alk-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基，-Alk-C(＝O)NRR′，-Alk-(O)m-Ar，-Alk-O-Alk，-Alk-O-Alk-Ar，-Alk-O-Het；R2選自-Alk、-Ar和-環(huán)烷基；R3、R4、R5和R6可以相同或不同，獨(dú)立地選自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；其中在R1-R6的定義中每個(gè)Alk可以相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2；每個(gè)Ar可以相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)nAr和-S(O)nAlk；R和R′獨(dú)立地選自H和Alk；m＝0或1；以下化合物除外，其中1)R1＝-CH2-C(＝O)Me，R2＝-Me，X＝O，R3、R5＝H且每個(gè)R4、R6＝H或OMe。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中X＝O或S；R1選自-Alk-COOH，-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，-Alk-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基，-Alk-C(＝O)NRR′，-Alk-(O)m-Ar，-Alk-O-Alk，-Alk-O-Alk-Ar，-Alk-O-Het，R2代表-Ar或-環(huán)烷基；R3、R4、R5和R6可以相同或不同，獨(dú)立地選自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；其中在R1-R6的定義中每個(gè)Alk可以相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2；每個(gè)Ar可以相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)nAr和-S(O)nAlk；R和R′獨(dú)立地選自H和Alk；m＝0或1；以及其立體異構(gòu)體、其外消旋物和可藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中X＝S；R1選自-Alk-COOH，-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，-Alk-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基，-Alk-C(＝O)NRR′，-Alk-(O)m-Ar，-Alk-O-Alk，-Alk-O-Alk-Ar，-Alk-O-Het，R2選自-Alk、-Ar和-環(huán)烷基；R3、R4、R5和R6可以相同或不同，獨(dú)立地選自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；其中在R1-R6的定義中每個(gè)Alk可以相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2；每個(gè)Ar可以相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(=O)-(O)m-Alk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)nAr和-S(O)nAlk；R和R′獨(dú)立地選自H和Alk；m＝0或1，以及其立體異構(gòu)體、其外消旋物和可藥用鹽。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R3、R4、R5、R6＝H。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中X＝S。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R2＝任選被-CN或-COOH取代的Ar，或任選被-COOH取代的烷基。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R2＝任選被-CN或-COOH取代的苯基。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R2＝被-CN取代的苯基。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中m＝0。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R1＝-CH2-COOH、-CH2-C(＝O)-(O)m-Ar、-CH2-C(＝O)-(O)m-Het、-CH2-C(＝O)-(O)m-Alk、-CH2-C(＝O)NRR′、-CH2-(O)m-Ar、-CH2-O-Alk、-CH2-O-Alk-Ar 或-CH2-O-Het，其中Ar任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代Hal、-OAlk、-Ar、-Alk、-O-Alk-Ar、-C(＝O)-(O)m-Alk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-S(O)n-Ar、-S(O)n-Alk、-O-CF3、-CN和-OH，其中m＝0或1，n＝2。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R1＝-CH2-C(＝O)-Ar、-CH2-C(＝O)-Alk或-(CH2)m′-(O)m-Ar，其中Ar任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代Hal、-OAlk、-Ar、-Alk、O-Alk-Ar、-C(＝O)-(O)m-Alk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-S(O)n-Ar、-S(O)n-Alk、-O-CF3、-CN和-OH，其中m＝O或1，m′＝1或2，n＝2。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中如果m＝1，則m′＝2。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R1＝-CH2-C(＝O)-Alk。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的式(I)化合物，其中Alk＝-CMe3。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中Ar＝苯基。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R1＝-CH2-C(＝O)-苯基或-CH2-苯基，其中苯基任選被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-CN、-SO2-Alk和-Alk的基團(tuán)取代。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，選自2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-氯苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-苯基乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-(2-甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-聯(lián)苯基-4-基乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-對-甲苯基乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-氟苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-3-甲氧基丙酸甲酯；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-(2-芐氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-芐氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-苯基丙-1-酮；2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(2，4-二甲氧基苯基)乙酮；1-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-3，3-二甲基丁-2-酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-萘-2-基乙酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-1-(2，3-二氯-4-甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-1-(2-芐氧基-5-氟苯基)乙酮；(3-羥基苯并[b]噻吩-2-基)苯基甲酮；2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)乙酰胺；{3-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-基}苯基甲酮；(3-苯乙氧基苯并[b]噻吩-2-基)苯基甲酮；3-{4-[2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯；{3-[2-(萘-1-基氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-基}苯基甲酮；{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-基}苯基甲酮；1-{4-[2-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)乙基]苯基}乙酮；2-(2-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)-4-苯基丁酸乙酯；[3-(3-苯氧基丙氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；[3-(4-叔丁基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；[3-(2-苯磺?；谆S氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；4-(2-苯甲?；讲b]噻吩-3-基氧基甲基)苯甲酸甲酯；苯基[3-(4-三氟甲氧基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲酮；[3-(聯(lián)苯基-2-基甲氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；[3-(4-甲基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；(3-芐氧基苯并[b]噻吩-2-基)苯基甲酮；[3-(2，3-二氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-基]苯基甲酮；2-(4-氰基苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-酚鈉；4-[3-(2-氯-4-氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(3，4-二氯芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(3-三氟甲基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2-氰基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(3-氰基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(4-氰基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(3，5-二-三氟甲基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[2-(4-氰基苯甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基甲基]苯甲酸甲酯；4-[3-(4-氟-2-三氟甲基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-(3-五氟苯基甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)芐腈；4-[3-(2，6-二氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(4-三氟甲基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2-氯芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(聯(lián)苯基-2-基甲氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(4-溴-2-氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2-甲基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2，6-二氯芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(3-氯芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2-溴芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(4-溴芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-(3-芐氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)芐腈；4-[3-(3-溴芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2，5-二氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(3，4-二氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(3，5-二氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2，4-二氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2，3-二氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(4-甲磺?；S氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(4-碘芐氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-{3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}芐腈；4-[3-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-{3-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}芐腈；4-[3-(2-聯(lián)苯基-4-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-[3-(2-氧代-2-對-甲苯基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-{3-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}芐腈；4-[3-(2-金剛烷-1-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-{3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}芐腈；4-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}芐腈；4-{3-[2-(2-芐氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}芐腈；4-{3-[2-(4-芐氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}芐腈；4-{3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}芐腈；4-{3-[2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}芐腈；4-[3-(2-萘-2-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-羰基]芐腈；4-{3-[2-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}-芐腈；4-{3-[2-(2-芐氧基-5-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-羰基}-芐腈；(3-羥基苯并呋喃-2-基)苯基甲酮；2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(4-氯苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)-1-(2-甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)-1-聯(lián)苯基-4-基乙酮；2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)-1-對-甲苯基乙酮；2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮；1-金剛烷-1-基-2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)-1-(4-氟苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)-3-甲氧基丙酸甲酯；2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(2-芐氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)-1-(4-芐氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲酰基苯并呋喃-3-基氧基)-1-(2，4-二甲氧基苯基)乙酮；2-(2-苯甲?；讲⑦秽?3-基氧基)-1-萘-2-基乙酮；以及其立體異構(gòu)體、其外消旋物和可藥用鹽。
18.制備根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，包括以下步驟在極性溶劑中、在-20至200℃的溫度下以等摩爾量使用式(IV)化合物 和鹵代衍生物(V)Hal-R1其中在式(IV)和(V)中，X和R1-R6如前述任一權(quán)利要求所定義。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述式(IV)化合物如下制備在極性溶劑中、在-20至200℃的溫度下，將相應(yīng)的式(II)衍生物 其中R3-R6和X如權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所定義，R代表氫原子或烷基加合至式(III)的2-鹵代乙酮衍生物， 其中Hal表示鹵原子，R2如權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所定義，然后在極性溶劑中、在-20至200℃的溫度下環(huán)化。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19的制備式(I)化合物的方法，其中所述極性溶劑選自乙醇、甲醇、水、DMF、NMP、DMSO、iPrOH。
21.包含式(I)化合物以及其立體異構(gòu)體、其外消旋物和可藥用鹽的藥物組合物， 其中X＝O或S；R1選自-Alk-COOH，-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，-Alk-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基，-Alk-C(＝O)NRR′，-Alk-(O)m-Ar，-Alk-O-Alk，-Alk-O-Alk-Ar，-Alk-O-Het；R2選自-Alk、-Ar和-環(huán)烷基；R3、R4、R5和R6可以相同或不同，獨(dú)立地選自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；其中在R1-R6的定義中每個(gè)Alk可以相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2；每個(gè)Ar可以相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)nAr和-S(O)nAlk；R和R′獨(dú)立地選自H和Alk；m＝0或1。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中在式(I)化合物中，X和R1-R6根據(jù)權(quán)利要求1至17任一項(xiàng)所定義。
23.式(I)化合物以及其立體異構(gòu)體、其外消旋物和可藥用鹽在制備用于降低高血糖的藥物中的用途， 其中X＝O或S；R1選自-Alk-COOH，-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，-Alk-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基，-Alk-C(＝O)NRR′，-Alk-(O)m-Ar，-Alk-O-Alk，-Alk-O-Alk-Ar，-Alk-O-Het；R2選自-Alk、-Ar和-環(huán)烷基；R3、R4、R5和R6可以相同或不同，獨(dú)立地選自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；其中在R1-R6的定義中每個(gè)Alk可以相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2；每個(gè)Ar可以相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)nAr和-S(O)nAlk；R和R′獨(dú)立地選自H和Alk；m＝0或1。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的式(I)化合物的用途，其中所述藥物用于治療糖尿病。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或24的式(I)化合物的用途，其中所述藥物用于治療非胰島素依賴型糖尿病。
26.根據(jù)權(quán)利要求23、24和25任一項(xiàng)的式(I)化合物的用途，其中所述藥物用于治療血脂異常和/或肥胖。
27.根據(jù)權(quán)利要求23至26任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物用于治療糖尿病相關(guān)性微血管和大血管并發(fā)癥。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的式(I)化合物的用途，其中微血管和大血管并發(fā)癥選自動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、炎性過程、大血管病、微血管病、視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病。
29.根據(jù)權(quán)利要求23至28任一項(xiàng)的式(I)化合物的用途，其中在式(I)化合物中，X和R1-R6根據(jù)權(quán)利要求1至17任一項(xiàng)所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如權(quán)利要求1中所定義。這些化合物可用于治療與胰島素抵抗綜合征相關(guān)的病變。
文檔編號A61P29/00GK1882562SQ200480034191
公開日2006年12月20日 申請日期2004年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月20日
發(fā)明者G·穆瓦內(nèi), C·勒里什, M·凱爾戈特 申請人:默克專利有限公司