專利名稱：包含苯并呋喃和苯并噻吩衍生物的抗糖尿病化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多取代的苯并呋喃和苯并噻吩衍生物，它們可用于治療胰島素抵抗綜合征相關(guān)的疾病。
本發(fā)明涉及通式(I)化合物 以及其立體異構(gòu)體、其外消旋物和可藥用鹽，X＝O或S；R1選自-Alk-COOH，-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，-Alk-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基，-Alk-C(＝O)NRR′，-Alk-(O)m-Ar，-Alk-O-Alk，-Alk-O-Alk-Ar，-Alk-O-Het；R2選自-OH、-OAlk、-NR7R8、-OAr、-OHet和-O-環(huán)烷基；R7選自H和-Alk；R8選自-H；
-Alk′或-環(huán)烷基，其中Alk′或環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OAlk、-CN、-OHet、-OH、-C(＝O)-(O)mAlk、-C(＝O)-(O)mAr、-C(＝O)-(O)mHet、-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基、-COOH和-NO2的基團(tuán)取代；-Ar′或Het′，其中Ar′或Het′任選被一個(gè)或多個(gè)選自Hal、-OAlk、-OH、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-NRR′、-Het、-C(＝O)-(O)mAlk、-C(＝O)-(O)mAr、-C(＝O)-(O)mHet、-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基和NO2的基團(tuán)取代；或R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成含5-10個(gè)原子的氮雜環(huán)；R3、R4、R5和R6可相同或不同，獨(dú)立地選自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；其中，在R1-R8的定義中每個(gè)Alk可相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2的基團(tuán)取代；每個(gè)Ar可相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)n-Ar和-S(O)nAlk的基團(tuán)取代；R和R′獨(dú)立地選自H和Alk；m＝0或1；n＝0、1或2；以下化合物除外1)R1＝CH2-苯基，任選被-NO2或-OMe取代；R2＝-OMe、-OEt或-OH，R3、R6＝H，R4、R5＝H或-OMe，X＝O或S，或2)R1＝-CH2-C(＝O)Me，R3、R4、R5、R6＝H，X＝O且R2＝-OEt或X＝S且R2＝-OMe；3)R1＝-CH2-CO2Et，R2＝-OEt，R3、R4、R6＝H，X＝O且R5＝-NH2或-NO2；或R1＝-CH2-CO2Me，R3、R4、R5、R6＝H，R2＝-OMe且X＝O或S，或R2＝-OH且X＝S；或R1＝-CH2CO2H，R3、R4、R5、R6＝H，R2＝OH且X＝S；4)R1＝-CH2-苯基，R2＝-NH2，X＝O，S和R5＝-OMe，或X＝O且R5＝苯基。尤其優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中R2＝-OEt且X＝S，且R1選自-Alk-COOH，-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，-Alk-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基，-Alk-C(＝O)NRR′，-Alk-(O)m-Ar，-Alk-O-Alk，-Alk-O-Alk-Ar，-Alk-O-Het，R3、R4、R5和R6可相同或不同，獨(dú)立地選自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；其中，在R1-R8的定義中每個(gè)Alk可相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2的基團(tuán)取代；每個(gè)Ar可相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)n-Ar和-S(O)nAlk的基團(tuán)取代；R和R′獨(dú)立地選自H和Alk；m＝0或1；n＝0、1或2；根據(jù)另一個(gè)主題，優(yōu)選的通式(I)化合物還有以下化合物X＝O或S；R1選自-Alk-COOH，-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，-Alk-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基，-Alk-C(＝O)NRR′，-Alk-(O)m-Ar，-Alk-O-Alk，-Alk-O-Alk-Ar，-Alk-O-Het；R2＝-NR7R8，其中R7選自H和-Alk；R8選自-Alk′和-環(huán)烷基，其中Alk′或環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OAlk、-CN、-OHet、-OH、-C(＝O)-(O)mAlk、-C(＝O)-(O)mAr、-C(＝O)-(O)mHet、-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基、-COOH和-NO2的基團(tuán)取代；-Ar′或Het′，其中Ar′或Het′任選被一個(gè)或多個(gè)選自Hal、-OAlk、-OH、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-NRR′、-Het、-C(＝O)-(O)mAlk、-C(＝O)-(O)mAr、-C(＝O)-(O)mHet、-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基和NO2的基團(tuán)取代；R3、R4、R5和R6可相同或不同，獨(dú)立地選自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；其中每個(gè)Alk可相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2的基團(tuán)取代；其中每個(gè)Ar可相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)n-Ar和-S(O)nAlk的基團(tuán)取代；R和R′獨(dú)立地選自H和Alk；m＝0或1；n＝0、1或2；X＝O或S；R1選自-Alk-COOH，-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，-Alk-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基，-Alk-C(＝O)NRR′，-Alk-(O)m-Ar，-Alk-O-Alk，-Alk-O-Alk-Ar，-Alk-O-Het。
對(duì)于任一項(xiàng)如上給出的定義，優(yōu)選R3、R4、R5、R6＝H。
優(yōu)選X＝S。
優(yōu)選R2＝-OAlk。
優(yōu)選m＝0；優(yōu)選R2＝-NR7R8，其中，R7＝H或Alk和R8＝任選被-C(＝O)-Oalk取代的-Alk′，-Het′、-Ar′，任選被-Hal、-C(＝O)OAlk或-Alk-C(＝O)Oalk取代。
優(yōu)選R1＝-CH2-COOH、-CH2-C(＝O)-(O)m-Ar、-CH2-C(＝O)-(O)mHet、-CH2-C(＝O)-(O)m-Alk、-CH2-C(＝O)NRR′、-CH2-(O)m-Ar、-CH2-O-Alk、-CH2-O-Alk-Ar或-CH2-O-Het，其中，Ar、優(yōu)選苯基任選被一個(gè)或多個(gè)選自Hal、-OAlk、-Ar、-Alk、-O-Alk-Ar、-C(＝O)-(O)m-Alk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-S(O)n-Ar、-S(O)n-Alk、-O-CF3、-CN和-OH的基團(tuán)取代，其中，m＝0或1，n＝2。
甚至更優(yōu)選R1＝-CH2-C(＝O)-Ar、-CH2-C(＝O)-Alk或-(CH2)m’-(O)m-Ar，其中Ar、優(yōu)選苯基任選被一個(gè)或多個(gè)選自Hal、-OAlk、-Ar、-Alk、-O-Alk-Ar、-C(＝O)-(O)m-Alk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-S(O)n-Ar、-S(O)n-Alk、-O-CF3、-CN和-OH的基團(tuán)取代，其中m＝0或1，m′＝1或2，n＝2。
優(yōu)選地，如果m＝1，則m′＝2。
有利的是，R1＝-CH2-C(＝O)Alk，其中優(yōu)選Alk＝-CMe3；有利的是，R1＝-CH2-C(＝O)-苯基或-CH2-苯基，其中苯基任選被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk和-CN的基團(tuán)取代。
式(I)化合物可尤其選自3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2-氧代-2-苯乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2-聯(lián)苯基-4-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；
3-(2-氧代-2-對(duì)-甲苯基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2-金剛烷-1-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(4-芐氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(1-甲基-2-氧代-2-苯乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(3，3-二甲基-2-氧代丁氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2-萘-2-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(2，3-二氯-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸酯；3-[2-(2-芐氧基-5-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-羥基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-苯乙氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2-苯氧基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-{2-[4-(2-甲氧基羰乙基)苯氧基]乙氧基}苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(萘-1-基氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(2，3-二甲基苯氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2-羥基-3-苯氧基丙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(3-苯氧基丙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2-氰基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(3-氰基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(4-氰基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2-苯磺酰甲基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(4-甲氧羰基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；
3-(4-三氟甲氧基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-五氟苯基甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(4-三氟甲基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(萘-2-基甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(聯(lián)苯基-2-基甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(3-甲氧基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(4-氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(4-溴芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(4-甲基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-芐氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2，3-二氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；以及其立體異構(gòu)體形式、外消旋物和可藥用鹽。
優(yōu)選地，式(I)化合物選自3-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(1-甲基-2-氧代-2-苯乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(3，3-二甲基-2-氧代丁氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2-萘-2-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(3-氰基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；以及其立體異構(gòu)體形式、外消旋物和可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明，基團(tuán)-Alk或-Alk′表示烷基，即含1-20個(gè)、優(yōu)選1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基基團(tuán)。
如果它們是直鏈的，可尤其提及甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十六烷基和十八烷基。
如果它們是支鏈的或被一個(gè)或多個(gè)烷基取代，可尤其提及異丙基、叔丁基、2-乙基己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、1-甲基戊基和3-甲基庚基。
鹵素原子中，可尤其提及氟、氯、溴和碘原子，優(yōu)選氟。
環(huán)烷基或環(huán)烷基′為含3-10個(gè)碳原子的、單-、二-或三環(huán)飽和或部分不飽和非芳族烴基基團(tuán)，如特別是環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或金剛烷基，以及含有一個(gè)或多個(gè)不飽和的對(duì)應(yīng)環(huán)。
Ar或Ar′表示芳基，即含6-10碳原子的單-或二環(huán)烴基芳族系統(tǒng)。
芳基中可尤其提及苯基或萘基，更特別被至少被一個(gè)鹵素原子取代。
基團(tuán)-AlkAr(-烷基芳基)中，可尤其提及芐基或苯乙基。
Het或Het′代表雜芳基，即包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5至10個(gè)碳原子的單或二環(huán)芳族系統(tǒng)。在雜芳基中，可提及吡嗪基、噻吩基、唑基、呋咱基、吡咯基、1，2，4-噻二唑基、萘啶基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、噌啉基、三嗪基、苯并呋咱基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、三唑基、四唑基、中氮茚基、異唑基、異喹啉基、異噻唑基、二唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、三嗪基、異噻唑基和咔唑基，以及從它們的稠合和它們與苯基核的稠合衍生的相應(yīng)基團(tuán)。優(yōu)選的雜芳基包括噻吩基、吡咯基、喹喔啉基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異唑基、異噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、咔唑基和噻二唑基，以及衍生自與苯基核稠合的基團(tuán)，更特別為喹啉基、咔唑基和噻二唑基。
Hal表示鹵素原子，選自氯、氟、碘和溴。
表述“可藥用鹽”指的是本發(fā)明化合物的相對(duì)無(wú)毒的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸加成鹽和堿加成鹽。這些鹽可以在化合物的最終分離和純化過程中原位制備。具體而言，酸加成鹽可以通過單獨(dú)使純化形式的純化化合物與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)并分離由此形成的鹽而制備。在酸加成鹽的實(shí)例中，有氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽(naphthylate)、甲磺酸鹽(mesylate)、葡糖庚酸鹽、乳糖酸鹽、氨磺酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、亞甲基二-b-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸、羥乙磺酸鹽、二-對(duì)-甲苯酰酒石酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate)、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、環(huán)己基氨磺酸鹽和奎尼酸鹽-月桂基磺酸鹽以及類似物。(參見例如S.M.Berge等，“藥用鹽”，J.Pharm.Sci，661-19(1977)，在此引入作為參考)。酸加成鹽也可以通過分別使酸形式的純化化合物與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)并分離由此形成的鹽而制備。酸加成鹽包括胺鹽和金屬鹽。適宜的金屬鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋇鹽、鋅鹽、鎂鹽和鋁鹽。優(yōu)選鈉鹽和鉀鹽。適宜的無(wú)機(jī)堿加成鹽從金屬堿制備，包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂和氫氧化鋅。適宜的胺堿加成鹽從胺制備，所述胺的堿性足以形成穩(wěn)定的鹽，優(yōu)選包括因它們的低毒性和藥用可接受性而常用于藥物化學(xué)中的胺氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、氯-普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基-苯乙基胺、二乙基胺、哌嗪、三(羥基甲基)氨基甲烷、四甲基氫氧化銨、三乙基胺、二芐基胺、二苯羥甲胺(ephenamine)、脫氫松香基胺(dehydroabietylamine)、N-乙基哌啶、芐基胺、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙胺、堿性氨基酸，例如賴氨酸和精氨酸，和二環(huán)己基胺和類似物。
含有足夠酸性的功能基或足夠堿性的功能基或二者兼具的如上所定義的式(I)的本發(fā)明化合物可以包括有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或有機(jī)或無(wú)機(jī)堿的相應(yīng)的可藥用鹽。
通式(I)化合物可以通過應(yīng)用或適應(yīng)性改變?nèi)魏伪旧硪阎暮?或在本領(lǐng)域技術(shù)人員能力范圍內(nèi)的方法制備，尤其是Larock在ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Pub.，1989中所述的那些方法，或通過應(yīng)用或適應(yīng)性改變以下實(shí)施例所述的方法制備。
根據(jù)另一主題，本發(fā)明還涉及按照下文所述的方法制備上文所述式(I)化合物。
通式(I)化合物可尤其按照以下合成路線制備
1.在極性溶劑如乙醇中、在-20至200℃、更特別0至20℃的溫度下，將式(II)的(硫代)水楊酸衍生物 其中R3-R6和X如上所定義，R表示氫原子或烷基，加合至式(III)的2-鹵代乙酮衍生物 其中Hal表示鹵原子，R2如上所定義，然后在極性溶劑如甲醇、水、DMF、NMP、DMSO或iPrOH、優(yōu)選DMF中、在-20至200℃、更特別0至200℃的溫度下、優(yōu)選在乙酸鈉存在下進(jìn)行環(huán)化，2.將得到的衍生物(IV) 與式(V)的鹵代衍生物偶聯(lián)Hal-R1(V)該偶聯(lián)基于等摩爾、在極性溶劑如乙醇、甲醇、水、DMF、NMP、DMSO或iPrOH、優(yōu)選DMF中、在-20至200℃、更特別0至200℃的溫度下進(jìn)行。
將水楊酸加合至2-溴苯乙酮衍生物的方式具體地由Gayral，Buisson等在Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.；FR；20；2；1985，187-189中描述。偶聯(lián)步驟已由Blicke在Am.Chem.Soc.；EN；71；1949；2856-2858中具體描述。
所述方法還可任選包括分離所得產(chǎn)物的步驟。
在下文所述的反應(yīng)中，如果在終產(chǎn)物中需要反應(yīng)性功能基，例如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基，可能有必要對(duì)它們進(jìn)行保護(hù)，以避免它們不可取地參與反應(yīng)。按照標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐，可以使用常規(guī)的保護(hù)基，例如參見T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”，JohnWiley和Sons，1991；J.E.W.McOmie，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”，Plenum Press，1973。
由此制備的化合物可以通過常規(guī)手段從反應(yīng)混合物中回收。例如，化合物可以如下回收從反應(yīng)混合物中蒸餾溶劑，或如果必要，從溶液混合物蒸餾出溶劑后，將剩余物傾入水中，然后用水不混溶有機(jī)溶劑萃取并從萃取液中蒸餾溶劑。此外，如果需要，也可以通過各種技術(shù)將產(chǎn)物純化，如重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜技術(shù)，尤其是柱色譜法或制備型薄層色譜法。
可以理解，根據(jù)本發(fā)明可用的化合物可含有不對(duì)稱中心。這些不對(duì)稱中心可以獨(dú)立地為R或S構(gòu)型。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，根據(jù)本發(fā)明可用的某些化合物也可呈現(xiàn)幾何異構(gòu)。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括以上式(I)化合物的單個(gè)的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體以及其混合物，包括外消旋混合物。通過應(yīng)用或適應(yīng)性改變已知方法、例如色譜技術(shù)或重結(jié)晶技術(shù)，可以將這些異構(gòu)體從它們的混合物分離，或者分別由它們中間體的適宜異構(gòu)體制備。
就本文而言，應(yīng)該理解，引用給定基團(tuán)、例如硫代/巰基或氧代/羥基時(shí)，包括互變異構(gòu)形式。
利用根據(jù)本發(fā)明可用的其中存在堿性功能基如氨基、烷基氨基或二烷基氨基的化合物形成酸加成鹽。優(yōu)選可藥用的即無(wú)毒的酸加成鹽。對(duì)所選鹽進(jìn)行最佳選擇，以與常用藥物載體相容并適合于口服或胃腸外施用。根據(jù)本發(fā)明可用的化合物的酸加成鹽可通過使游離堿與適合的酸反應(yīng)、通過應(yīng)用或適應(yīng)性改變已知方法而制備。例如，根據(jù)本發(fā)明可用的化合物的酸加成鹽可以如下制備或者將游離堿溶于包含適合酸的水中或堿化水溶液或適宜的溶劑中，通過蒸發(fā)溶液分離溶劑，或通過使游離堿與酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，這種情況下鹽直接析出或可通過濃縮溶液獲得。在適宜用于制備這些鹽的酸中，有鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸，各種有機(jī)羧酸和磺酸，如乙酸、檸檬酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸、蘋果酸、甲磺酸、甲苯磺酸、脂肪酸、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、馬來酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甘油磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、硫氰酸鹽、2-萘磺酸鹽、十一酸鹽、煙酸鹽、hemisulfate、庚糖酸鹽(heptonate)、己酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽等。
通過應(yīng)用或適應(yīng)性改變已知方法，可以從鹽再生根據(jù)本發(fā)明可用的化合物的酸加成鹽。例如，通過用堿、例如碳酸氫鈉水溶液或氨水溶液處理，可以從它們的酸加成鹽再生根據(jù)本發(fā)明可用的母體化合物。
通過應(yīng)用或適應(yīng)性改變已知方法，可以從它們的堿加成鹽再生根據(jù)本發(fā)明可用的化合物。例如，通過用酸、例如鹽酸處理，可以從它們的堿加成鹽再生根據(jù)本發(fā)明可用的母體化合物。
如果根據(jù)本發(fā)明可用的化合物含有羧基或足夠酸性的生物電子等排體，則可以形成堿加成鹽?？捎糜谥苽鋲A加成鹽的堿優(yōu)選包括那些如果與游離酸結(jié)合可生成可藥用鹽的堿，即在藥學(xué)劑量的鹽中陽(yáng)離子對(duì)患者無(wú)毒的鹽，以至于游離堿固有的有益抑制作用不會(huì)被歸因于陽(yáng)離子的副作用所抵消。本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽、包括那些衍生自堿土金屬的鹽，包括衍生自以下堿的那些氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥甲基)氨基甲烷、四甲基氫氧化銨等。
根據(jù)本發(fā)明可用的化合物可以在本發(fā)明方法過程中容易地制備或形成溶劑合物形式(例如水合物)。根據(jù)本發(fā)明可用的化合物的水合物可以容易地通過使用有機(jī)溶劑如二烷、四氫呋喃或甲醇進(jìn)行水性/有機(jī)溶劑混合物重結(jié)晶而制備。
堿性產(chǎn)物或中間體可以通過應(yīng)用或適應(yīng)性改變已知方法而制備，例如參考實(shí)施例所述的方法或其明顯的化學(xué)等同方法。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物具有降血糖活性。它們可以減輕高血糖、更特別非胰島素依賴型糖尿病的高血糖。
胰島素抵抗的特征在于胰島素的作用減低(參見Presse Médicale，1997，26(No14)，671-677)并且牽涉于大量的病理狀況中，如糖尿病，更特別非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病或NIDDM)、血脂異常、肥胖和某些微血管和大血管(macrovascular)并發(fā)癥，例如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、炎性過程、大血管病(macroangiopathy)、微血管病、視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病。
在這方面，可以參考例如Diabetes，第37卷，1988，1595-1607；Journalof Diabetes and Its Complications，1998，12，110-119或Horm.Res.，1992，38，28-32.
具體而言，本發(fā)明的化合物顯示強(qiáng)大的降血糖活性。
式(I)化合物因此可用于治療高血糖相關(guān)性病變。
本發(fā)明因此還涉及包含作為活性成分的根據(jù)本發(fā)明化合物的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以以用于胃腸外、口服、直腸、經(jīng)粘液或經(jīng)皮施用的形式呈遞。
它們因此可以以以下形式呈遞注射溶液或混懸液或多劑量瓶、素片或包衣片、糖包衣片、糯米紙囊劑、凝膠膠囊、丸劑、扁囊劑、粉劑、栓劑或直腸膠囊形式，溶液或混懸液，用于在極性溶劑中經(jīng)皮使用或用于經(jīng)粘液使用。
適合于這類施用的賦形劑有用于固體形式的纖維素或微晶纖維素衍生物、堿土金屬碳酸鹽、磷酸鎂、淀粉、改性淀粉和乳糖。
對(duì)于直腸使用，可可脂或聚乙二醇硬脂酸酯是優(yōu)選的賦形劑。
對(duì)于胃腸外使用，水、水溶液、生理鹽水和等滲溶液是最適合使用的載體。
根據(jù)治療適應(yīng)癥和施用途徑，以及患者年齡和體重，劑量可以在寬范圍內(nèi)變化(0.5mg至1000mg)。
就人非胰島素依賴型糖尿病而言，高血糖是兩種主要缺陷的結(jié)果三位點(diǎn)處(肝、肌肉和脂肪組織)胰島素的功效降低和胰島素分泌受損。
通過增加胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌，本發(fā)明的化合物因此能夠改善非胰島素依賴型糖尿病患者的血糖。
以下實(shí)施例闡明本發(fā)明而非限制本發(fā)明。
1.式(I)化合物的制備起始原料為已知物或根據(jù)已知方法制備。
式(I)化合物的制備實(shí)例2-乙氧基羰基甲硫基苯甲酸鈉的制備將21.580ml(0.191mol)溴乙酸乙酯和15.960g(0.195mol)乙酸鈉加到含30g(0.189mol)硫代水楊酸C7H6O2S的180ml乙醇中。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)?；旌衔镉盟♂?，濾出化合物、用水洗滌，干燥，得到44.61g(0.186mol，98.2％)白色固體(無(wú)需進(jìn)一步純化即用于下一步)。
將25.590g(0.312mol)乙酸鈉加入到含37.4g(0.156mol)粗產(chǎn)品的200mlDMF中。將反應(yīng)回流1小時(shí)。混合物用水稀釋，生成的沉淀用水洗滌，在真空下干燥，然后溶解于200ml丁醇。加入46.3ml(0.156mol)乙醇鈉。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，濾出產(chǎn)物，用丁醇洗滌，然后干燥，得到25.5g(0.103mol，66.1％)C11H9NaO3S。
3-(3，3-二甲基-2-氧代丁氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯的制備將一撮Nal晶體加入到含22.22g(90.972mmol)C11H9NaO3S的250mlDMF中，再加入15.610ml(113.715mmol)1-溴頻哪酮。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，然后濃縮，得到27g(0.084mol，84％)白色粉末。
例如，表A列出的化合物按以上所述方法制備。
式(I)化合物的分子式和表征列于表A。









表AHewlett Packard LC/MSD(Simple Quad)-Orthogonal Spray-Scource APIC，具有二極管陣列的HP 1100系列例如，按照上述方法制備以下化合物4-(2-二甲基氨甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)丁酸5-(2-二甲基氨甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)戊酸6-(2-二甲基氨甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)己酸3-{4-[2-(2-二甲基氨甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-(2-二甲基氨甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)-4-苯基丁酸2-(2-二甲基氨甲酰基苯并[b]噻吩-3-基氧基)戊酸{4-[2-(2-二甲基氨甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)乙氧基]苯基}乙酸4-[2-(2-二甲基氨甲?；讲b]噻吩-3-基氧基)乙氧基]苯甲酸3-(2-二甲基氨甲?；讲b]噻吩-3-甲氧基)苯甲酸4-(2-二甲基氨甲?；讲b]噻吩-3-甲氧基)苯甲酸[2-(環(huán)己基甲基氨甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙酸4-[2-(環(huán)己基甲基氨甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]丁酸4-[2-(2，6-二氟苯基氨甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]丁酸5-[2-(環(huán)己基甲基氨甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]戊酸5-[2-(2，6-二氟苯基氨甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]戊酸6-[2-(環(huán)己基甲基氨甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]己酸6-[2-(2，6-二氟苯基氨甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]己酸2-[2-(環(huán)己基甲基氨甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]-3-甲氧基丙酸2-[2-(2，6-二氟苯基氨甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]-3-甲氧基丙酸3-(4-{2-[2-(環(huán)己基甲基氨甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙氧基}苯基)丙酸3-(4-{2-[2-(2，6-二氟苯基氨甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙氧基}苯基)丙酸2-[2-(環(huán)己基甲基氨甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]丁酸2-[2-(2，6-二氟苯基氨甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]丁酸2-[2-(環(huán)己基甲基氨甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]戊酸
2-[2-(2，6-二氟苯基氨甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]戊酸4-2-[2-(環(huán)己基甲基氨甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙?；鶀苯甲酸5-[2-(環(huán)己基甲基氨甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基氧基]-4-氧代戊酸(4-{2-[2-(環(huán)己基甲基氨甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙氧基}苯基)乙酸(4-{2-[2-(2，6-二氟苯基氨甲?；?苯并[b]噻吩-3-基氧基]乙氧基}苯基)乙酸4-[2-(環(huán)己基甲基氨甲?；?苯并[b]噻吩-3-甲氧基]苯甲酸II.-生物學(xué)結(jié)果胰島素分泌試驗(yàn)—根據(jù)Endocrinology，1992，130(1)，167-178所述的方法在10-5M濃度下試驗(yàn)了根據(jù)本發(fā)明的化合物。
表B中列出胰島素分泌活性。
對(duì)離體大鼠胰島的活性研究化學(xué)化合物在體外于靜態(tài)孵育的離體胰島中對(duì)胰島素分泌的作用為葡萄糖濃度的函數(shù)(表C)通過用膠原酶消化外分泌胰腺組織，然后經(jīng)Ficoll梯度純化，獲得胰島，將其在兩種濃度的葡萄糖(2.8mM或8mM)存在下、在有或沒有化學(xué)化合物存在下孵育90分鐘。通過RIA測(cè)定孵育培養(yǎng)基中胰島素的分泌。
各種化學(xué)化合物刺激胰島素分泌的潛力通過計(jì)算刺激因子來評(píng)估。
對(duì)于給定劑量的葡萄糖，如果該因子大于或等于130％，則化合物刺激胰島素的分泌。
*NB刺激因子＝(G+產(chǎn)物)*100/G其中·G＝葡萄糖單獨(dú)存在下的胰島素分泌(pmol/min.胰島)·G+產(chǎn)物＝供試化學(xué)化合物和同樣濃度葡萄糖存在下的胰島素分泌(pmol/min.胰島)
表C胰島素分泌的刺激因子。
根據(jù)本發(fā)明的化合物因此能夠響應(yīng)于葡萄糖分泌胰島素。它們因此可能避免低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，這與普通的降血糖化合物形成對(duì)比，普通降血糖化合物的降血糖作用與體內(nèi)葡萄糖濃度無(wú)關(guān)。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物 其中X＝O或S；R1選自-Alk-COOH，-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，-Alk-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基，-Alk-C(＝O)NRR′，-Alk-(O)m-Ar，-Alk-O-Alk，-Alk-O-Alk-Ar，-Alk-O-Het；R2選自-OH、-OAlk、-NR7R8、-OAr、-OHet和-O-環(huán)烷基；R7選自H和-Alk；R8選自-H；-Alk′或-環(huán)烷基，其中Alk′或環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OAlk、-CN、-OHet、-OH、-C(＝O)-(O)mAlk、-C(＝O)-(O)mAr、-C(＝O)-(O)mHet、-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基、-COOH和-NO2的基團(tuán)取代；-Ar′或Het′，其中-Ar′或Het′任選被一個(gè)或多個(gè)選自Hal、-OAlk、-OH、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-NRR′、-Het、-C(＝O)-(O)mAlk、-C(＝O)-(O)mAr、-C(＝O)-(O)mHet、-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基和NO2的基團(tuán)取代；或R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成含5-10個(gè)原子的氮雜環(huán)；R3、R4、R5和R6可相同或不同，獨(dú)立地選自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；其中在R1-R8的定義中每個(gè)Alk可相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2的基團(tuán)取代；每個(gè)Ar可相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)n-Ar和-S(O)nAlk的基團(tuán)取代；R和R′獨(dú)立地選自H和Alk；m＝0或1；n＝0、1或2；以及其立體異構(gòu)體、其外消旋物和可藥用鹽，以下化合物除外1)R1＝CH2-苯基，任選被-NO2或-OMe取代；R2＝OMe、-OEt或-OH，R3、R6＝H，R4、R5＝H或-OMe，X＝O或S，或2)R1＝-CH2-C(＝O)Me，R3、R4、R5、R6＝H，X＝O且R2＝-OEt或X＝S且R2＝-OMe；3)R1＝-CH2-CO2Et，R2＝-OEt，R3、R4、R6＝H，X＝O且R5＝-NH2或-NO2；或R1＝-CH2-CO2Me，R3、R4、R5、R6＝H，R2＝-OMe且X＝O或S，或R2＝-OH且X＝S；或R1＝-CH2CO2H，R3、R4、R5、R6＝H，R2＝OH且X＝S；4)R1＝-CH2-苯基，R2＝-NH2，X＝O、S且R5＝-OMe，或X＝O且R5＝苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物，其中R2＝-OEt且X＝S，且R1選自-Alk-COOH，-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，-Alk-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基，-Alk-C(＝O)NRR′，-Alk-(O)m-Ar，-Alk-O-Alk，-Alk-O-Alk-Ar，-Alk-O-Het，R3、R4、R5和R6可相同或不同，獨(dú)立地選自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；其中，在R1-R8的定義中每個(gè)Alk可相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2的基團(tuán)取代；每個(gè)Ar可相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)n-Ar和-S(O)nAlk的基團(tuán)取代；R和R′獨(dú)立地選自H和Alk；m＝0或1；n＝0、1或2；以及其立體異構(gòu)體、其外消旋物和可藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物，其中X＝O或S；R1選自-Alk-COOH，-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，-Alk-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基，-Alk-C(＝O)NRR′，-Alk-(O)m-Ar，-Alk-O-Alk，-Alk-O-Alk-Ar，-Alk-O-Het；R2＝-NR7R8，其中R7選自H和-Alk；R8選自-Alk′或-環(huán)烷基，其中Alk′或環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OAlk、-CN、-OHet、-OH、-C(＝O)-(O)mAlk、-C(＝O)-(O)mAr、-C(＝O)-(O)mHet、-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基、-COOH和-NO2的基團(tuán)取代；-Ar′或Het′，其中-Ar′或Het′任選被一個(gè)或多個(gè)選自Hal、-OAlk、-OH、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-NRR′、-Het、-C(＝O)-(O)mAlk、-C(＝O)-(O)mAr、-C(＝O)-(O)mHet、-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基和NO2的基團(tuán)取代；R3、R4、R5和R6可相同或不同，獨(dú)立地選自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；其中每個(gè)Alk可相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2的基團(tuán)取代；其中每個(gè)Ar可相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)n-Ar和-S(O)nAlk的基團(tuán)取代；R和R′獨(dú)立地選自H和Alk；m＝0或1；n＝0、1或2；X＝O或S；R1選自-Alk-COOH，-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，-Alk-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基，-Alk-C(＝O)NRR′，-Alk-(O)m-Ar，-Alk-O-Alk，-Alk-O-Alk-Ar，-Alk-O-Het；以及其立體異構(gòu)體、其外消旋物和可藥用鹽。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R3、R4、R5、R6＝H。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中X＝S。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R2＝-OAlk。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中m＝0。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R2＝-NR7R8，其中R7＝H或Alk，且R8＝任選被-C(＝O)-OAlk取代的-Alk’，任選被-Hal、-C(＝O)OAlk或-Alk-C(＝O)OAlk取代的-Ar’、-Het’。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R1＝-CH2-COOH、-CH2-C(＝O)-(O)m-Ar、-CH2-C(＝O)-(O)m-Het、-CH2-C(＝O)-(O)m-Alk、-CH2-C(＝O)NRR′、-CH2-(O)m-Ar、-CH2-O-Alk、-CH2-O-Alk-Ar或-CH2-O-Het，其中Ar任選被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-Ar、-Alk、-O-Alk-Ar、-C(＝O)-(O)m-Alk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-S(O)n-Ar、-S(O)n-Alk、-O-CF3、-CN和-OH的基團(tuán)取代，其中m＝0或1，n＝2。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R1＝-CH2-C(＝O)-Ar、-CH2-C(＝O)-Alk或-(CH2)m’-(O)m-Ar，其中Ar任選被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-Ar、-Alk、-O-Alk-Ar、-C(＝O)-(O)m-Alk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-S(O)n-Ar、-S(O)n-Alk、-O-CF3、-CN和-OH的基團(tuán)取代，其中m＝0或1，m’＝1或2，n＝2。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的式(I)化合物，其中如m＝1，則m’＝2。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中Ar＝苯基。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R1＝-CH2-C(＝O)Alk。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的式(I)化合物，其中Alk＝-CMe3。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R1＝-CH2-C(＝O)-苯基或-CH2-苯基，其中苯基任選被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk和-CN的基團(tuán)取代。
16.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，選自3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2-氧代-2-苯乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2-聯(lián)苯基-4-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2-氧代-2-對(duì)-甲苯基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2-金剛烷-1-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(4-芐氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(1-甲基-2-氧代-2-苯乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(3，3-二甲基-2-氧代丁氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2-萘-2-基-2-氧代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(2，3-二氯-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(2-芐氧基-5-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-羥基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-苯乙氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2-苯氧基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-{2-[4-(2-甲氧基羰乙基)苯氧基]乙氧基}苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(萘-1-基氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-[2-(2，3-二甲基苯氧基)乙氧基]苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2-羥基-3-苯氧基丙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(3-苯氧基丙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2-氰基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(3-氰基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(4-氰基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2-苯磺酰甲基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(4-甲氧羰基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(4-三氟甲氧基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-五氟苯基甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(4-三氟甲基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(萘-2-基甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(聯(lián)苯基-2-基甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(3-甲氧基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(4-氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(4-溴芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(4-甲基芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-芐氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；3-(2，3-二氟芐氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；以及其立體異構(gòu)體形式、其外消旋物和可藥用鹽。
17.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的式(I)化合物的制備方法，包括以下步驟以等摩爾量、在極性溶劑中、在-20至200℃的溫度下，使用式(IV)化合物 與式(V)的鹵代衍生物Hal-R1(V)其中R1-R6如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的式(I)化合物的制備方法，其中式(IV)化合物如下獲得，在極性溶劑中、在-20至200℃的溫度下，將式(II)化合物 其中R3-R6和X如權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所定義，R表示氫原子或烷基，加合至式(III)的2-鹵代乙酮衍生物 其中Hal表示鹵原子，R2如權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所定義，然后在極性溶劑中、在-20至200℃的溫度下進(jìn)行環(huán)化。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的式(I)化合物的制備方法，其中所述極性溶劑選自乙醇、甲醇、水、DMF、NMP、DMSO和iPrOH。
20.包含式(I)化合物以及其立體異構(gòu)體、其外消旋物和可藥用鹽的藥物組合物 其中X＝O或S；R1選自-Alk-COOH，-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，-Alk-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基，-Alk-C(＝O)NRR′，-Alk-(O)m-Ar，-Alk-O-Alk，-Alk-O-Alk-Ar，-Alk-O-Het；R2選自-OH、-OAlk、-NR7R8、-OAr、-OHet和-O-環(huán)烷基；R7選自H和-Alk；R8選自-H；-Alk′或-環(huán)烷基，其中Alk′或環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OAlk、-CN、-OHet、-OH、-C(＝O)-(O)mAlk、-C(＝O)-(O)mAr、-C(＝O)-(O)mHet、-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基、-COOH和-NO2的基團(tuán)取代；-Ar′或Het′，其中-Ar′或Het′任選被一個(gè)或多個(gè)選自Hal、-OAlk、-OH、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-NRR′、-Het、-C(＝O)-(O)mAlk、-C(＝O)-(O)mAr、-C(＝O)-(O)mHet、-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基和NO2的基團(tuán)取代；或R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成含5-10個(gè)原子的氮雜環(huán)；R3、R4、R5和R6可相同或不同，獨(dú)立地選自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；其中，在R1-R8的定義中每個(gè)Alk可相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2的基團(tuán)取代；每個(gè)Ar可相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)n-Ar和-S(O)nAlk的基團(tuán)取代；R和R′獨(dú)立地選自H和Alk；m＝0或1；n＝0、1或2。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其中X和R1-R6根據(jù)權(quán)利要求2至16任一項(xiàng)所定義。
22.式(I)化合物以及其立體異構(gòu)體、其外消旋物和可藥用鹽在制備用于降低高血糖的藥物中的用途 其中X＝O或S；R1選自-Alk-COOH，-Alk-C(＝O)-(O)m-Ar，-Alk-C(＝O)-(O)m-Het，-Alk-C(＝O)-(O)m-Alk，-Alk-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基，-Alk-C(＝O)NRR′，-Alk-(O)m-Ar，-Alk-O-Alk，-Alk-O-Alk-Ar，-Alk-O-Het；R2選自-OH、-OAlk、-NR7R8、-OAr、-OHet和-O-環(huán)烷基；R7選自H和-Alk；R8選自-H；-Alk′或-環(huán)烷基，其中Alk′或環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OAlk、-CN、-OHet、-OH、-C(＝O)-(O)mAlk、-C(＝O)-(O)mAr、-C(＝O)-(O)mHet、-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基、-COOH和-NO2的基團(tuán)取代；-Ar′或Het′，其中-Ar′或Het′任選被一個(gè)或多個(gè)選自Hal、-OAlk、-OH、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-NRR′、-Het、-C(＝O)-(O)mAlk、-C(＝O)-(O)mAr、-C(＝O)-(O)mHet、-C(＝O)-(O)m-環(huán)烷基和NO2的基團(tuán)取代；或R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成含5-10個(gè)原子的氮雜環(huán)；R3、R4、R5和R6可相同或不同，獨(dú)立地選自H、-Hal、-OH、-Alk、-OAlk、-CN、-CF3、-NRR′和-NO2；其中，在R1-R8的定義中每個(gè)Alk可相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-COOH、-NRR′、-C(＝O)-(O)mAlk、-Het和-NO2的基團(tuán)取代；每個(gè)Ar可相同或不同，任選并獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自-Hal、-OAlk、-Alk、-Ar、-OAlkAr、-OH、-CN、-OAr、-CF3、-AlkAr、-COOH、-C(＝O)-(O)mAlk、-Alk-C(＝O)-(O)mAlk、-NRR′、-Het、-NO2、-S(O)n-Ar和-S(O)nAlk的基團(tuán)取代；R和R′獨(dú)立地選自H和Alk；m＝0或1；n＝0、1或2。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中所述藥物用于治療糖尿病。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23的用途，其中所述藥物用于治療非胰島素依賴型糖尿病。
25.根據(jù)權(quán)利要求22、23或24的用途，其中所述藥物用于治療血脂異常和/或肥胖。
26.根據(jù)權(quán)利要求22-25任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防與糖尿病有關(guān)的微血管和大血管并發(fā)癥。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中所述微血管和大血管并發(fā)癥選自動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、與糖尿病有關(guān)的炎性過程、大血管病、微血管病、視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病。
28.根據(jù)權(quán)利要求22至27任一項(xiàng)的用途，其中X和R1-R6根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如權(quán)利要求1所定義。這些化合物可用于治療與胰島素抵抗綜合征相關(guān)的病變。
文檔編號(hào)A61K31/343GK1882563SQ200480034257
公開日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2004年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月20日
發(fā)明者G·穆瓦內(nèi), C·勒里什, M·凱爾戈特 申請(qǐng)人:默克專利有限公司