專利名稱：可用作cb1調(diào)節(jié)劑的吡咯并吡嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由式I表示的某些化合物；所述化合物的制備方法；所述化合物在治療肥胖癥、精神性和神經(jīng)性障礙中的應(yīng)用；用于所述化合物治療應(yīng)用的方法；和含有所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
已知某些CB1調(diào)節(jié)劑(已知為拮抗劑或者反向激動劑)可用于治療肥胖癥、精神性和神經(jīng)性障礙(WO01/70700和EP 656354)。然而，需要具有改善的物化特性和/或DMPK性質(zhì)和/或藥效性質(zhì)的CB1調(diào)節(jié)劑。
2，3-二苯基-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-5，7(6H)-二酮在Agricultural and Biological Chemistry(1981)，45(9)，2129-30和Journal of Polymer Science，Polymer Chemistry Edition(1971)，9(4)，1117-38中公開。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及下式(I)所示的化合物， 及其可藥用鹽，其中R1和R2獨立地表示苯基、噻吩基、吡啶基、C1-10烷基、C1-10烷氧基或C3-15環(huán)烷基；R3表示C1-15烷基、C3-15環(huán)烷基、苯基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、或基團R4(CH2)n-，其中R4表示飽和或部分不飽和的含有一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子的5-8元雜環(huán)基，且n為0、1、2、3或4；X和Y獨立地表示O或S；
m和n獨立地表示0或1；其中R1、R2、R3和R4各自任選被1、2或3個由Z所示的基團取代，其中Z表示任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-6烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基磺酰基、芐基、硝基、氨基、一-或二-C1-4烷基氨基、一-或二-C1-3烷基酰胺基、C1-3烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲?；?、一-或二-C1-3烷基氨基甲?；?、氨基磺?；蛞阴；?br> 在式I化合物的特定組中，R1和R2獨立地表示苯基、噻吩基、吡啶基、C1-10烷基、C1-10烷氧基或C3-15環(huán)烷基；R3表示C1-15烷基、C3-15環(huán)烷基、苯基C1-4烷基、雜芳基C1-4烷基、或基團R4(CH2)n-，其中R4表示飽和或部分不飽和的含有一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子的5-8元雜環(huán)基，且n為0、1、2、3或4；X和Y獨立地表示O或S；m和n獨立地表示0或1；其中R1、R2、R3和R4各自任選被1、2或3個由Z所示的基團取代，其中Z表示任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-6烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基磺?；⑵S基、硝基、氨基、一-或二-C1-4烷基氨基、一-或二-C1-3烷基酰胺基、C1-3烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲?；⒁?或二-C1-3烷基氨基甲?；?、氨基磺?；蛞阴；?。
式I化合物的特定組由下式IA表示， 其中R1、R2和R3的定義參見上面緊接著的第一段和第二段中的定義。
可以理解，當(dāng)取代基Z以超過一個基團存在時，這些取代基可獨立地進行選擇并且可相同或不同。
術(shù)語C3-15環(huán)烷基包括單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)和螺環(huán)體系，例如環(huán)戊基、環(huán)己基和金剛烷基。
術(shù)語雜芳基是指具有最多5個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的芳族5-、6-、或7-元單環(huán)或9-或10-元雙環(huán)。適當(dāng)?shù)姆甲咫s芳基包括例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基(triazenyl)、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，2-二氮雜萘基或1，5-二氮雜萘基。優(yōu)選呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三氮烯基，更優(yōu)選吡咯基、噻吩基、咪唑基、唑基或吡啶基。
適當(dāng)?shù)娘柡突虿糠植伙柡偷暮幸粋€或多個選自氮、氧或硫的雜原子的5-8元雜環(huán)基團包括例如，環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2，3-二氫-1，3-噻唑基、1，3-噻唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、1-氧代四氫噻吩基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基或四氫嘧啶基，優(yōu)選四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，更優(yōu)選四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。
特別地，Z表示鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
式I化合物和式IA化合物中R1、R2、R3和R4另外的含義如下?？梢岳斫猓?dāng)適當(dāng)時，這些含義可使用前述和后述的定義、權(quán)利要求和實施方案中的任何一種。
R1和R2獨立地表示任選獨立地被一個或兩個鹵素取代的苯基。特別地，R1和R2相同。更特別地，R1和R2各自表示4-氯苯基。
R3表示苯基C1-4烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-6烷基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基(pyrrolidino)，其中苯環(huán)任選被鹵素取代，吡啶環(huán)任選被一個或多個以下取代基取代鹵素、C1-6烷基(任選被一個或多個氟取代，例如三氟甲基)、或C1-6烷氧基(任選被一個或多個氟取代，例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)。特別地，R3表示芐基、鹵代芐基、吡啶基甲基、哌啶-1-基或C3-4烷基。更特別地，R3表示4-氟芐基、4-吡啶基甲基、哌啶-1-基或叔丁基。
X和Y都表示O。
m和n都為0。
在式I的一組化合物中，R1和R2獨立地表示任選獨立地被一個或兩個氯取代的苯基，R3表示芐基、鹵代芐基、吡啶基甲基、哌啶-1-基或C3-4烷基，X和Y都是O，m和n都是0。
當(dāng)可能存在“可藥用鹽”時，這種鹽包括可藥用的酸加成鹽和堿加成鹽。式I化合物的適當(dāng)?shù)目伤幱名}為例如具有足夠堿性的式I化合物的酸加成鹽，例如與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，所述酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸；或者，式I化合物的適當(dāng)?shù)目伤幱名}為具有足夠酸性的式I化合物的鹽，如堿金屬鹽或堿土金屬鹽諸如鈉、鈣或鎂鹽，或為銨鹽，或為與有機堿如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
在整個說明書和權(quán)利要求中，當(dāng)存在異構(gòu)體和對映異構(gòu)體時，給出的化學(xué)式或化學(xué)名稱將包括所有的立體異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體和外消旋物及以不同比例混合的單獨對映異構(gòu)體的混合物，并且包括其可藥用鹽及其溶劑化物如水合物。異構(gòu)體可通過常規(guī)方法進行分離，如色譜法或分級結(jié)晶法。對映異構(gòu)體可通過分離外消旋物進行分離，例如通過分級結(jié)晶、拆分或HPLC法。非對映異構(gòu)體可通過例如分級結(jié)晶、HPLC或急驟層析法分離異構(gòu)體混合物而分離。或者，立體異構(gòu)體可通過從手性起始化合物開始、在不引起消旋化或差向異構(gòu)化條件下通過手性合成制備，或通過使用手性試劑衍生化制備。所有的立體異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)可能時，所有的互變異構(gòu)體都包括在本以下定義將適用于整個說明書和權(quán)利要求。
除非另外說明或指明，術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈烷基。所述烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。優(yōu)選的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。
除非另外說明或指明，術(shù)語″烷氧基″是指基團O-烷基，其中烷基定義同上。
除非另外說明或指明，術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明的具體化合物為以下的一種或多種2，3-雙(4-氯苯基)-6-(4-氟芐基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-5，7(6H)-二酮；2，3-雙(4-氯苯基)-6-(吡啶-4-基甲基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-5，7(6H)-二酮；2，3-雙(4-氯苯基)-6-哌啶-1-基-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-5，7(6H)-二酮；或6-叔丁基-2，3-雙(4-氯苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-5，7(6H)-二酮，及其可藥用鹽。
制備方法本發(fā)明的化合物可通過下述方法中的任一種制備。然而，本發(fā)明不局限于這些方法，本發(fā)明的化合物也可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中用于結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的制備方法制得。
其中m和n各自為0且X和Y都是O的式I化合物通過式II化合物與脫水劑如草酰氯任選在式II化合物所用溶劑的存在下在0-100℃溫度條件下反應(yīng)制備。
合成路線 其中X、或Y、或X和Y都是S的式I化合物可通過其中X和Y都是O的式I化合物與適當(dāng)摩爾量的Lawesson試劑通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。
其中n和m中的任何一個為1、或n和m都是1的式I化合物可通過用適當(dāng)摩爾量的氧化劑如過氧化物如過氧化氫或過氧化硫氧化其中n和m都是0的式I化合物制備。
相信式II和式III的某些化合物是新穎的并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
藥物制劑本發(fā)明的化合物通常以包括活性成分或可藥用加成鹽的藥物制劑的形式，以可藥用劑型，通過口、腸胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或其他的可注射方式、頰、直腸、陰道、透皮和/或鼻途徑和/或通過吸入給用。根據(jù)待治療的疾病和患者以及給藥途徑，組合物可以不同劑量給用。
本發(fā)明化合物在人類治療應(yīng)用中的適當(dāng)?shù)娜談┝繛榧s0.001-10毫克/千克體重。優(yōu)選0.01-1毫克/千克體重。
口服制劑特別優(yōu)選為片劑或膠囊，其可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法配制，以提供在0.5毫克到500毫克劑量范圍內(nèi)的活性化合物，例如1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克和250毫克。
根據(jù)本發(fā)明另外的方面，還提供了含有本發(fā)明的任何化合物或其可藥用衍生物與可藥用助劑、稀釋劑和/或載體混合的藥物制劑。
藥理學(xué)性質(zhì)式(I)的化合物可用于治療肥胖癥、精神性障礙如精神病、精神分裂癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁障礙、抑郁癥、認知障礙、記憶障礙、強迫癥、厭食癥、貪食癥、注意力障礙如ADHD、癲癇癥和相關(guān)狀況，及神經(jīng)性障礙如癡呆、神經(jīng)病癥(如多發(fā)性硬化)、雷諾氏綜合征、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默氏病。所述化合物也可能用于治療免疫、心血管、生殖和內(nèi)分泌病癥，膿毒性休克和與呼吸系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病(如腹瀉)。所述化合物也可能用作治療擴展的濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)適應(yīng)癥的治療劑，如治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、鴉片劑等等)依賴和/或治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、鴉片劑等等)戒斷癥狀。所述化合物還可消除通常伴隨戒煙而出現(xiàn)的體重增加。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了用作藥物的先前定義的式I化合物。
在本發(fā)明的另外的方面，提供了式I化合物在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物中的應(yīng)用肥胖癥、精神性障礙如精神病、精神分裂癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁障礙、抑郁癥、認知障礙、記憶障礙、強迫癥、厭食癥、貪食癥、注意力障礙如ADHD、癲癇癥和相關(guān)狀況，神經(jīng)性障礙如癡呆、神經(jīng)病癥(如多發(fā)性硬化)、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默氏病，免疫、心血管、生殖和內(nèi)分泌病癥，膿毒性休克、與呼吸系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病(如腹瀉)，以及擴展的濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)適應(yīng)癥，如治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、鴉片劑等等)依賴和/或治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、鴉片劑等等)戒斷癥狀。
在本發(fā)明的更進一步的方法，提供了治療以下疾病的方法肥胖癥、精神性障礙如精神病、精神分裂癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁障礙、抑郁癥、認知障礙、記憶障礙、強迫癥、厭食癥、貪食癥、注意力障礙如ADHD、癲癇癥和相關(guān)狀況，神經(jīng)性障礙如癡呆、神經(jīng)病癥(如多發(fā)性硬化)、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默氏病，免疫、心血管、生殖和內(nèi)分泌病癥，膿毒性休克、與呼吸系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病(如腹瀉)，以及擴展的濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)適應(yīng)癥，如治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、鴉片劑等等)依賴和/或治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、鴉片劑等等)戒斷癥狀，包括對有需要的患者給用藥理學(xué)有效量的式I的化合物。
本發(fā)明的化合物特別適于治療肥胖癥，例如通過減小食欲和減輕體重，維持體重減輕和預(yù)防反彈。
本發(fā)明的化合物還可用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)由藥物治療引起的體重增加，如由抗精神病藥(安定藥)治療引起的體重增加。本發(fā)明的化合物還可用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)與戒煙有關(guān)的體重增加。
本發(fā)明的化合物可用于抑制破骨細胞和抑制骨吸收，用于治療骨病如骨質(zhì)疏松癥，與癌有關(guān)的骨病和惡性高鈣血癥，和用于治療佩吉特氏骨病。本發(fā)明的化合物還可用于治療其他具有炎癥背景的骨病，如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和由甾族化合物/藥物誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥。
聯(lián)合治療本發(fā)明的化合物可與另一種用于治療與肥胖癥發(fā)展和進行有關(guān)的疾病的治療劑聯(lián)合使用，所述疾病如高血壓、高血脂癥、血脂異常癥(dyslipidaemias)、糖尿病和動脈粥樣硬化。例如，本發(fā)明的化合物可與影響生熱、脂解、脂吸收、飽腹感或內(nèi)臟運動性的化合物聯(lián)合使用。本發(fā)明的化合物可與另一種減少LDL∶HDL比率的治療劑、或與引起LDL-膽固醇循環(huán)水平降低的治療劑聯(lián)合使用。在患有糖尿病的患者中，本發(fā)明的化合物還可與用于治療與微血管病有關(guān)的并發(fā)癥的治療劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明的化合物可與其他用于治療肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥代謝性綜合癥和II型糖尿病的治療藥物聯(lián)合使用，這些治療藥物包括雙胍類藥物、胰島素(合成胰島素類似物)和口服抗高血糖藥(其被分為膳食性葡萄糖調(diào)節(jié)劑和α-葡糖苷酶抑制劑)。
在本發(fā)明的另一個方面，式I的化合物或其可藥用鹽可與PPAR調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。PPAR調(diào)節(jié)劑包括但是不局限于PPARα和/或γ激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。適當(dāng)?shù)腜PARα和/或γ激動劑、其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥為本領(lǐng)域公知的。
除了本發(fā)明的組合之外，可與磺酰脲類聯(lián)合使用，本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物與降膽固醇劑的聯(lián)合使用。本發(fā)明中所指的降膽固醇劑包括但是不局限于HMG-CoA還原酶抑制劑(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶)。HMG-CoA還原酶抑制劑適當(dāng)?shù)貫樗☆悺?br> 在本申請中，術(shù)語“降膽固醇劑”還包括HMG-CoA還原酶抑制劑的化學(xué)變體，如酯、前藥和代謝物，無論它們是否具有活性。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物與回腸膽汁酸運輸系統(tǒng)的抑制劑(IBAT抑制劑)的組合。本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物與膽汁酸結(jié)合樹脂的組合。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物與膽汁酸多價螯合劑例如考來替泊或考來烯胺或考來膠的組合。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了聯(lián)合治療，包括對需要這種治療的溫血動物如人同時地、順序地或分開地給用任選地與可藥用稀釋劑或載體在一起的有效量的式I化合物或其可藥用鹽、和任選地與可藥用稀釋劑或載體在一起的一種或多種選自以下的藥劑CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白)抑制劑；膽固醇吸收拮抗劑；MTP(微粒體轉(zhuǎn)運蛋白)抑制劑；煙酸衍生物，包括緩釋和組合產(chǎn)品；植物甾醇類化合物；普羅布考；抗凝劑；ω-3脂肪酸；另一種抗肥胖化合物；抗高血壓藥化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻斷劑、α腎上腺素能阻斷劑、β腎上腺素能阻斷劑、混合的α/β腎上腺素能阻斷劑、腎上腺素能興奮劑、鈣通道阻斷劑、AT-1阻斷劑、促尿鹽排泄劑、利尿劑或血管擴張劑；黑色素濃集激素(MCH)拮抗劑；PDK抑制劑；或核受體如LXR、FXR、RXR和RORα的調(diào)節(jié)劑；SSRI；5-羥色胺拮抗劑；或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。
因此，在本發(fā)明的另外的方面，提供了用于治療需要這種治療的溫血動物如人的肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥的方法，包括對所述動物同時地、順序地或分開地給用有效量的式I化合物或其可藥用鹽、和有效量的選自聯(lián)合治療一節(jié)中所述其他類化合物的一類中的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。
因此，在本發(fā)明的另外的方面，提供了治療需要這種治療的溫血動物如人的高血脂狀況的方法，包括對所述動物同時地、順序地或分開地給用有效量的式I化合物或其可藥用鹽、和有效量的選自聯(lián)合治療一節(jié)中所述其他類化合物的一類中的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了藥物組合物，其包括與可藥用稀釋劑或載體組合的式I化合物或其可藥用鹽、選自聯(lián)合治療一節(jié)中所述其他類化合物的一類中的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了藥包，其包括式I化合物或其可藥用鹽、和選自聯(lián)合治療一節(jié)中所述其他類化合物的一類中的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了包括以下的藥包a)式I的化合物或其可藥用鹽，為第一單位劑型形式；b)得自聯(lián)合治療一節(jié)中所述其他類化合物的一類中的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥；為第二單位劑型形式；和c)含有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了包括以下的藥包a)與可藥用稀釋劑或載體在一起的式I化合物或其可藥用鹽；為第一單位劑型形式；b)選自聯(lián)合治療一節(jié)中所述其他類化合物的一類中的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥；為第二單位劑型形式；和c)含有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式I化合物或其可藥用鹽、和在聯(lián)合治療一節(jié)中所述其他化合物之一或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥在制備用于治療溫血動物如人中的肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式I化合物或其可藥用鹽、和在聯(lián)合治療一節(jié)中所述其他化合物之一或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥在制備用于治療溫血動物如人中的高血脂狀況的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供了聯(lián)合治療，包括對需要這種治療的溫血動物如人同時地、順序地或分開地給用任選地與可藥用稀釋劑或載體在一起的有效量的式I化合物或其可藥用鹽、和任選地與可藥用稀釋劑或載體在一起的有效量的在聯(lián)合治療一節(jié)中所述其他化合物之一或其可藥用鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。
另外，本發(fā)明的化合物還可與用于治療與肥胖癥有關(guān)的病癥或狀況(如II型糖尿病、代謝綜合癥、血脂異常癥、葡萄糖耐受不良、高血壓、冠心病、非酒精性steatorheic肝炎、骨關(guān)節(jié)炎和一些癌癥)和精神性和精神性狀況的治療劑聯(lián)合使用。
藥理學(xué)活性本發(fā)明的化合物是對抗CB1基因受體產(chǎn)物的活性物質(zhì)。本發(fā)明的化合物對中樞大麻素受體的親合力在Devane et al，MolecularPharmacology，1988，34，605和WO01/70700或EP 656354中所述的方法中得到論證?；蛘?，可如下進行試驗。
將從用CB1基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細胞制備的10μg膜懸浮在200μl的100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、50mM HEPES(pH 7.4)、1mM DTT、0.1％ BSA和100μM GDP中，向其中加入EC80濃度的激動劑(CP55940)、所需濃度的試驗化合物和0.1μCi[35S]-GTPγS，反應(yīng)在30℃進行45分鐘，然后使用細胞收集器將樣品轉(zhuǎn)移到GF/B過濾器上并用洗滌緩沖液洗滌(50mM Tris(pH 7.4)、5mM MgCl2、50mM NaCl)，然后用閃爍體(scintilant)覆蓋濾器并計算由濾器保留的[35S]-GTPγS的量。
測量在所有配體不存在下的活性(最小活性)或在EC80濃度的CP55940存在下的活性(最大活性)。分別設(shè)定這些活性為0％和100％。在不同濃度的新配體下，計算作為最大活性的百分數(shù)的活性并繪圖。使用方程式y(tǒng)＝A+((B-A)/1+((C/x)UD))擬合數(shù)據(jù)，測定的IC50值為在所用條件下需要給出GTPγS結(jié)合的半數(shù)最大抑制的濃度。
本發(fā)明的化合物在CB1受體處具有活性(IC50＜1微摩爾)。最優(yōu)選的化合物的IC50＜200微摩爾。
相信本發(fā)明的化合物為選擇性的CB1拮抗劑。
實施例縮寫DCM-二氯甲烷DMF-二甲基甲酰胺DMAP-4-二甲基氨基吡啶EDC-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺TEA-三乙胺TFA-三氟乙酸DMSO-二甲基亞砜
DEA-二乙基胺PCC-氯鉻酸吡啶PyBOP-苯并三唑-1-基-氧基三-(吡咯烷-1-基)六氟磷酸鹽HBTU-O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽DAST-三氟化(二乙基氨基)硫DIEA-N，N-二異丙基乙基胺t 三重峰s 單峰d 峰q 四重峰qvint 五重峰m 多重峰br 寬峰bs 寬的單峰dm 多雙峰bt 寬的三重峰dd 雙雙峰一般實驗過程質(zhì)譜在均裝備有壓縮空氣輔助式電噴射界面的Micromass ZQ單四極質(zhì)譜儀或Micromass LCZ單四極質(zhì)譜儀(LC-MS)上記錄。1H NMR在分別在300和500MHz的1H頻率下操作Varian Mercury 300或VarianInova 500上測量。化學(xué)位移以使用CDCl3作為內(nèi)標(biāo)的ppm表示。除非另外說明，CDCl3用作NMR溶劑。純化在具有質(zhì)量觸發(fā)式級分收集器Shimadzu QP 8000單四極質(zhì)譜儀的半制備HPLC(裝備有19×100毫米C8柱)上進行。如果未另外說明，則使用的流動相為乙腈和緩沖液(0.1M的NH4Ac∶乙腈為95∶5)。
為分離異構(gòu)體，使用Kromasil CN E9344(250×20mm i.d.)柱。使用庚烷∶乙酸乙酯∶DEA為95∶5∶0.1作為流動相(1毫升/分鐘)。使用紫外檢測器(330nm)指導(dǎo)收集級分。
本發(fā)明的實施例實施例1步驟A 5，6-雙(4-氯苯基)吡嗪-2，3-二腈
1，2-雙(4-氯苯基)乙烷-1，2-二酮(20g，71.65mmol)、二氨基順丁烯二腈(8.5g，78.82mmol)和乙酸(6ml)在乙醇(140ml)和水(93ml)中的混合物在75℃加熱過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)冷卻，加入水。沉淀物經(jīng)過濾并用乙醇和醚洗，將粗品溶于DCM中，并用活性碳處理，然后通過硅藻土過濾。固體從DCM/乙醇結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(17.3g，69％)，為固體。
1H NMR(400MHz)δ7.49(d，4H)，7.38(d，4H)。
步驟B 5，6-雙(4-氯苯基)吡嗪-2，3-二羧酸 向?qū)嵤├?步驟A的5，6-雙(4-氯苯基)吡嗪-2，3-二腈(16.3g，46.28mmol)和KOH(26g，463mmol)在水(84ml)中的懸浮液中加入過氧化氫(35％，19ml)，然后加幾滴壬醇以減少發(fā)泡，反應(yīng)混合物煮沸回流2小時，冷卻并用醚洗，并用2M HCl酸化到pH 4。沉淀物經(jīng)過濾，用水洗并減壓干燥，得到粗品，其通過在氯化氫/甲醇(100ml)中回流進行酯化，然后通過HPLC純化，得到12.85克的甲酯。得到的甲酯在乙腈(140ml)和水(90ml)中在環(huán)境溫度用氫氧化鋰(2.95g，0.123mmol)處理1.5小時。減壓除去乙腈，水溶液用乙醚洗滌，用鹽酸(2M)酸化，得到標(biāo)題化合物(11.8g，66％mmol)，為淺黃色固體，其通過過濾分離。
1H NMR(400MHz)δ7.51(d，4H)，7.41(d，4H).MS m/z 389，391(M+H)+。
步驟C 2，3-雙(4-氯苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮 實施例1步驟B的5，6-雙(4-氯苯基)吡嗪-2，3-二羧酸(6.7g，17.30mmol)和乙酰氯(20ml)的混合物煮沸回流過夜，減壓除去過量的乙酰氯，得到標(biāo)題化合物(6.2g，97％)，為固體。
1H NMR(400MHz)δ7.51(d，4H)，7.41(d，4H)。
步驟D 5，6-雙(4-氯苯基)-3-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸 (4-氟芐基)胺(202mg，1.61mmol)與實施例1步驟C的2，3-雙(4-氯苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮(544mg，1.47mmol)在乙腈(10ml)中混合，將反應(yīng)混合物室溫放置60分鐘，蒸發(fā)，隨后通過HPLC純化，得到純化合物(700mg，96％)。
1H NMR(500MHz，CD30D)δ7.55-7.46(m，4H)，7.46-7.39(m，2H)，7.39-7.34(m，4H)，7.08-7.01(m，2H)4.60(s，2H)。
MS m/z[C25H17Cl2N3O3F]H+理論值為496.0631，實測值為496.0643(M+H)+。
步驟E 2，3-雙(4-氯苯基)-6-(4-氟芐基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-5，7(6H)-二酮
將實施例1步驟D的5，6-雙(4-氯苯基)-3-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}吡嗪-2-羧酸(220mg，0.443mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入DMF(20微升)然后加入草酰氯(1ml)。在室溫下1小時后，真空除去溶劑，殘余物通過制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(156mg，74％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.52-7.42(m，6H)，7.36-7.30(d，4H)，7.05-6.96(“t”，2H)，4.95(s，2H)。
MS m/z[C25H14Cl2FN3O2]H+的理論值為478.0528，實測值為478.0559(M+H)+。
實施例22，3-雙(4-氯苯基)-6-(吡啶-4-基甲基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-5，7(6H)-二酮 將實施例1步驟C的2，3-雙(4-氯苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮(214mg，0.58mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，隨后加入(吡啶-4-基甲基)胺(62mg，0.58mmol)，在室溫下5天后，加入DMF(20微升)和二氯亞砜(1ml)，真空除去溶劑1小時后，殘余物通過制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(104mg，39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(bs，2H)，7.45(d，4H)，7.35-7.29(m，6H)，4.97(s，2H)。
MS m/z[C24H14Cl2N4O2]H+的理論值為461.0572，實測值為461.0585(M+H)+。
實施例3
步驟A 5，6-雙(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸 向哌啶-1-胺(292mg，2.91mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中加入實施例1步驟C的2，3-雙(4-氯苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮(1.03g，2.78mmol)在乙腈(10ml)中的溶液，2小時后真空除去溶劑，可通過從乙腈中結(jié)晶分離得到標(biāo)題化合物，收率為807mg(62％)。
1H NMR(400MHz)δ7.55(d，2H)，7.46(d，2H)，7.37(d，2H)，7.31(d，2H)，3.05-2.97(m，4H)，1.84-1.77(m，4H)，1.54-1.46(m，2H)。
MS m/z[C23H21Cl2N4O3]H+的理論值為471.0991，實測值為471.0994(M+H)+。
步驟B 2，3-雙(4-氯苯基)-6-哌啶-1-基-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-5，7(6H)-二酮 將草酰氯(0.4ml)加入到在二氯甲烷(10ml)中的5，6-雙(4-氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]吡嗪-2-羧酸(229mg，0.486mmol)中，10分鐘后，加入水，然后加入碳酸鈉溶液。有機相用水洗，蒸發(fā)溶劑。通過從二氯甲烷/己烷中結(jié)晶分離得到產(chǎn)品(92mg，42％)。
1H NMR(400MHz)δ7.47(d，4H)，7.34(d，4H)，3.41-3.36(m，4H)，1.84-1.76(m，4H)，1.60-1.50(m，2H)。
MS m/z[C23H18Cl2N4O2]H+的理論值為453.0918，實測值為453.0885(M+H)+。
實施例4
步驟A 3-[(叔丁基氨基)羰基]-5，6-雙(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸 向?qū)嵤├?步驟C的2，3-雙(4-氯苯基)呋喃并[3，4-b]吡嗪-5，7-二酮(500mg，1.35mmol)在乙腈(10ml)的溶液中加入叔丁基胺(99mg，1.35mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時15分鐘，得到小標(biāo)題下的化合物。1H NMR(400MHz)δ7.46-7.41(m，4H)，7.38-7.34(m，4H)，1.41(s，9H)。
MS m/z 444(M+H)+。
步驟B 6-叔丁基-2，3-雙(4-氯苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-5，7(6H)-二酮 向?qū)嵤├?步驟A的3-[(叔丁基氨基)羰基]-5，6-雙(4-氯苯基)吡嗪-2-羧酸(100mg，0.23mmol)在二氯甲烷(5ml)的溶液中加入草酰氯(2.5ml)和幾滴N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后通過硅膠和制備HPLC過濾反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物，為固體。1H NMR(400MHz)δ7.45(d，4H)，7.32(d，4H)，1.75(s，9H)。
MS m/z 426(M+H)+。
權(quán)利要求
1.下式(I)所示的化合物， 及其可藥用鹽，其中R1和R2獨立地表示苯基、噻吩基、吡啶基、C1-10烷基、C1-10烷氧基或C3-15環(huán)烷基；R3表示C1-15烷基、C3-15環(huán)烷基、苯基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、或基團R4(CH2)n-，其中R4表示飽和或部分不飽和的含有一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子的5-8元雜環(huán)基，且n為0、1、2、3或4；X和Y獨立地表示O或S；m和n獨立地表示0或1；其中R1、R2、R3和R4各自任選被1、2或3個由Z所示的基團取代，其中Z表示任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-6烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基磺酰基、芐基、硝基、氨基、一-或二-C1-4烷基氨基、一-或二-C1-3烷基酰胺基、C1-3烷基磺?；1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲?；?、一-或二-C1-3烷基氨基甲?；被酋；蛞阴；?。
2.下式(IA)所示的化合物， 及其可藥用鹽，其中R1和R2獨立地表示苯基、噻吩基、吡啶基、C1-10烷基、C1-10烷氧基或C3-15環(huán)烷基；R3表示C1-15烷基、C3-15環(huán)烷基、苯基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、或基團R4(CH2)n-，其中R4表示飽和或部分不飽和的含有一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子的5-8元雜環(huán)基，且n為0、1、2、3或4；X和Y獨立地表示O或S；m和n獨立地表示0或1；其中R1、R2、R3和R4各自任選被1、2或3個由Z所示的基團取代，其中Z表示任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-6烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基磺酰基、芐基、硝基、氨基、一-或二-C1-4烷基氨基、一-或二-C1-3烷基酰胺基、C1-3烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、一-或二-C1-3烷基氨基甲?；?、氨基磺?；蛞阴；?。
3.選自以下一種或多種的化合物2，3-雙(4-氯苯基)-6-(4-氟芐基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-5，7(6H)-二酮；2，3-雙(4-氯苯基)-6-(吡啶-4-基甲基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-5，7(6H)-二酮；2，3-雙(4-氯苯基)-6-哌啶-1-基-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-5，7(6H)-二酮；或6-叔丁基-2，3-雙(4-氯苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-5，7(6H)-二酮，及其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的式I化合物，其用作藥物。
5.包括權(quán)利要求1-3中任一項的式I化合物和可藥用助劑、稀釋劑或載體的藥物制劑。
6.權(quán)利要求1-3中任一項的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物中的應(yīng)用肥胖癥、精神性障礙如精神病、精神分裂癥和雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁障礙、抑郁癥、認知障礙、記憶障礙、強迫癥、厭食癥、貪食癥、注意力障礙、癲癇癥和相關(guān)病況，及神經(jīng)性障礙如癡呆、神經(jīng)病癥、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默氏病，免疫、心血管、生殖和內(nèi)分泌病癥，膿毒性休克、與呼吸系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病，以及擴展的濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)適應(yīng)癥。
7.治療以下疾病的方法肥胖癥、精神性障礙、精神病、精神分裂癥和雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁障礙、抑郁癥、認知障礙、記憶障礙、強迫癥、厭食癥、貪食癥、注意力障礙、癲癇癥和相關(guān)病況，神經(jīng)性障礙、神經(jīng)病癥、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默氏病，免疫、心血管、生殖和內(nèi)分泌病癥，膿毒性休克、與呼吸系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病，以及擴展的濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)適應(yīng)癥，所述方法包括對有需要的患者給用藥理學(xué)有效量的權(quán)利要求1-3中任一項的式I化合物。
8.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其用于肥胖癥的治療。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)所示的化合物，及其可藥用鹽，其中R
文檔編號A61K31/415GK1886405SQ200480034802
公開日2006年12月27日 申請日期2004年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月25日
發(fā)明者程磊峰 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司