專利名稱：3β－氨基－17－亞甲基－雄甾烷－6α,7β－二醇鹽酸鹽的晶形的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由下述結(jié)構(gòu)表示的3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇(3-bêta-amino，17-méthylène，androstane-6-alpha，7-bêta-diol)鹽酸鹽(式I的化合物)的三種晶形 背景技術(shù)專利申請(qǐng)WO0183512描述了用于治療炎性疾病并且尤其是哮喘的3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
例如在這個(gè)專利申請(qǐng)WO0183512中制備并描述的3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇化合物尤其是以醋酸鹽的形式而存在的。這種醋酸鹽的形式是吸濕性的，這對(duì)于工業(yè)開(kāi)發(fā)來(lái)說(shuō)是一個(gè)大的缺陷。
本發(fā)明的目的在于尋找一種或多種沒(méi)有上述形式的缺陷的新晶形。
固體(尤其是藥物產(chǎn)品)的形式可以有不止一種晶形。這被稱作多晶形現(xiàn)象。多晶形形式是指結(jié)晶分子的所有非溶劑化形式，而假多晶形形式是指所有溶劑化形式。
相同分子的多晶形和假多晶形形式通常呈現(xiàn)不同的物理性質(zhì)，例如溶解性、吸濕性和穩(wěn)定性。應(yīng)當(dāng)指出，目前并不存在可以確切地知道(實(shí)驗(yàn)篩選)或者預(yù)見(jiàn)(通過(guò)分子模型的理論篩選)是否存在這種或者那種多晶形，這種或者那種假多晶形的方法，也無(wú)法預(yù)見(jiàn)它們的物理性質(zhì)。
獲得具有治療活性的分子的新多晶形或者假多晶形形式對(duì)于制藥工業(yè)來(lái)說(shuō)具有重大的益處，尤其是在以下的方面它們?cè)诠I(yè)規(guī)模上的制備，它們?cè)谒幬锝M合物中的應(yīng)用，更好穩(wěn)定性的研究。

發(fā)明內(nèi)容
本申請(qǐng)人揭示了3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的三種新晶形(晶形A、晶形B和晶形C)。晶形A是無(wú)水的，晶形B是二水合的，晶形C是一水合的。除了具有上述的優(yōu)點(diǎn)外，晶形A沒(méi)有吸濕性。
本發(fā)明因而首先涉及無(wú)水的3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的新晶形，其被稱作晶形A。本發(fā)明的3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的晶形A為結(jié)晶粉末的形式，其在0-90％相對(duì)濕度(HR)下是穩(wěn)定的，并且在約240℃時(shí)開(kāi)始化學(xué)降解，在超過(guò)280℃時(shí)完全分解。它通過(guò)如下所述的其粉末X-射線圖的指數(shù)化(indexation)來(lái)定義。
本發(fā)明還涉及水合的3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的新晶形，其被稱作晶形B。它可被用作制備晶形A的中間產(chǎn)物。它是在超過(guò)50％HR時(shí)穩(wěn)定的二水合形式。它同樣通過(guò)其粉末X-射線圖的指數(shù)化來(lái)如下定義。
本發(fā)明還涉及水合的3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的新晶形，其被稱作晶形C。晶形C以與其它晶形(無(wú)水晶形D和E)的混合物的形式出現(xiàn)。通過(guò)在97％HR的濕氣氛下放置數(shù)天所進(jìn)行的補(bǔ)充處理獲得了純的晶形C。它是在0-90％HR下穩(wěn)定的一水合晶形。它通過(guò)在超過(guò)60℃下加熱轉(zhuǎn)變成無(wú)水的D。它同樣通過(guò)其粉末X-射線圖的指數(shù)化來(lái)如下定義。
式(I)化合物的晶形A、B或C具有與針對(duì)專利申請(qǐng)WO0183512中的3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇化合物所述相類似的治療活性。
它們尤其可用于治療炎性疾病，以及哮喘。
粉末X射線衍射在Philips X’pert Pro衍射儀上進(jìn)行分析，該衍射儀配備有前單色器，包括具有銅對(duì)陰極的管(銅的Kα1譜線的波長(zhǎng)1.54060_)。線路(montage)是Bragg-Brentano類型的，具有Philips X’celerator探測(cè)器。掃描角度范圍為2-40度(2θ)，步進(jìn)為0.02度(2θ)。計(jì)算時(shí)間為300秒/步。
晶形A晶形A在單斜晶格中結(jié)晶(空間群P21，Z＝2)，其晶胞參數(shù)在T＝295K時(shí)如下a＝16.058(2)_， β＝90.24(2)°b＝6.995(1)_， V＝1012.2_3c＝9.011(2)_密度＝1.168不對(duì)稱單元由3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽分子組成。
由于在衍射圖上提供的所有譜線均被指數(shù)化(indexé)，因此例如根據(jù)如下所述的實(shí)施例1或?qū)嵤├?的結(jié)晶方法獲得的晶形A為純的物理形式。
在T＝295K下3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的晶形A的粉末X射線衍射圖的30條基本譜線(premières raies)的指數(shù)化在晶面間距(distances interréticulaires)以及位置2θ《平均λCu Kα》方面提供了下面的結(jié)果


晶形B晶形B可用作制備晶形A的中間產(chǎn)物。
晶形B為二水合形式，它在三斜晶格中結(jié)晶(空間群P1，Z＝1)，其晶胞參數(shù)在T＝295K時(shí)如下a＝8.856(2)_，α＝100.76(1)°b＝18.482(1)_， β＝90.06(1)°c＝6.904(2)_，γ＝78.35(1)°V＝1086.5_3密度＝1.198不對(duì)稱單元由兩分子的3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽和4分子的水組成。
由于在衍射圖上提供的所有譜線均被指數(shù)化，因此例如根據(jù)如下所述的實(shí)施例3的結(jié)晶方法獲得的晶形B是純的物理形式。
在T＝295K下3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的晶形B的粉末X射線衍射圖的30條基本譜線的指數(shù)化在晶面間距以及位置2θ《平均λCu Kα》方面提供了下面的結(jié)果

晶形C晶形C為單水合形式，它在三斜晶格中結(jié)晶(空間群P1，Z＝1)，其晶胞參數(shù)在T＝295K時(shí)如下a＝7.2328(5)_， α＝97.135(6)°b＝21.063(2)_， β＝102.653(5)°c＝7.1563(5)_ γ＝91.177(6)°V＝1054.2_3密度＝1.178不對(duì)稱單元由兩分子的3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽和2分子的水組成。
由于在衍射圖上提供的所有譜線均被指數(shù)化，因此例如根據(jù)如下所述的實(shí)施例4的結(jié)晶方法獲得的晶形C是純的物理形式。
在T＝295K下3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的晶形C的粉末X射線衍射圖的30條基本譜線的指數(shù)化在晶面間距以及位置2θ《平均λCu Kα》方面提供了下面的結(jié)果

本發(fā)明的目的因而在于作為藥物的如上所述的晶形A、B或C。
可通過(guò)口服、胃腸道外、借助吸入的局部途徑，或者通過(guò)植入來(lái)使用3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的晶形A、B或C。它們可被確定為下述的形式簡(jiǎn)單或者包糖衣的片劑、膠囊、粒劑、栓劑、橢圓形栓劑(ovule)、可注射制劑、膏劑、霜?jiǎng)⒛z、微球、植入物、膠布貼劑(patch)，它們按照常規(guī)方法來(lái)制備。
3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的晶形A、B或C可以與賦形劑、稀釋劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知用于制造藥物組合物的任何媒介物混合。作為在這些藥物組合物中常用的賦形劑的實(shí)例，可以提及滑石、阿拉伯樹(shù)膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、椰子油、含水或非含水媒介物、動(dòng)物或者植物來(lái)源的脂肪、石蠟衍生物、二醇、各種潤(rùn)濕劑、分散劑或者乳化劑、防腐劑。
本發(fā)明因而延伸到包括如上定義的3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的晶形A、B或C中的至少一種作為活性成分和一種或多種賦形劑、稀釋劑或者藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及如上定義的3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的晶形A、B或C在制備用于治療炎性疾病如哮喘的藥物中的用途。
下面的實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但它們并不是限定性的。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例13β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽，晶形A。
在環(huán)境溫度下將250mg式I的產(chǎn)品溶解在最少量的甲醇中。開(kāi)始加入異丙醚，直到開(kāi)始沉淀。在脫水之后獲得195mg的式I產(chǎn)品的晶形A。
實(shí)施例23β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽，晶形A。
在環(huán)境溫度下將250mg式I的產(chǎn)品溶解在最少量的乙醇中。開(kāi)始加入水，直到開(kāi)始結(jié)晶，獲得式I產(chǎn)品的多晶形B。
然后在環(huán)境溫度下在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)之后，獲得式I產(chǎn)品的晶形A。
實(shí)施例33β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽，晶形B。
在大于95％的相對(duì)濕度下放置3天的式I產(chǎn)品的晶形A轉(zhuǎn)化成晶形B。
實(shí)施例43β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽，晶形C。
在環(huán)境溫度下將250mg式I的產(chǎn)品溶解在最少量的甲基乙基酮中。在通過(guò)恒體積共沸蒸餾并在大于97％的相對(duì)濕度下平衡而轉(zhuǎn)移到水中之后，獲得式I產(chǎn)品的晶形C。
權(quán)利要求
1.對(duì)應(yīng)于下述結(jié)構(gòu)的3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的晶形A
其特征在于對(duì)于30條基本譜線來(lái)說(shuō)，在295K下的粉末X射線衍射圖的譜線的指數(shù)化提供了下面的結(jié)果
2.3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的晶形A，其特征在于它在單斜晶格中結(jié)晶(空間群P21，Z＝2)，其晶胞參數(shù)在T＝295K時(shí)如下a＝16.058(2)_，β＝90.24(2)°b＝6.995(1)_， V＝1012.2_3c＝9.011(2)_ 密度＝1.168。
3.3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的二水合物晶形B，其特征在于在295K下的粉末X射線衍射圖的譜線的指數(shù)化提供了下面的結(jié)果
4.3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的二水合物晶形B，其特征在于它在三斜晶格中結(jié)晶(空間群P1，Z＝1)，其晶胞參數(shù)在T＝295K時(shí)如下a＝8.856(2)_， α＝100.76(1)°b＝18.482(1)_，β＝90.06(1)°c＝6.904(2)_ γ＝78.35(1)°V＝1086.5_3密度＝1.198。
5.3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的一水合物晶形C，其特征在于對(duì)于30條基本譜線來(lái)說(shuō)，在295K下的粉末X射線衍射圖的譜線的指數(shù)化提供了下面的結(jié)果
6.3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的一水合物晶形C，其特征在于它在三斜晶格中結(jié)晶(空間群P1，Z＝1)，其晶胞參數(shù)在T＝295K時(shí)如下a＝7.2328(5)_，α＝97.135(6)°b＝21.063(2)_，β＝102.653(5)°c＝7.1563(5)_ γ＝91.177(6)°V＝1054.2_3密度＝1.178。
7.權(quán)利要求1或2的晶形A的制備方法，其特征在于在醇和醚的混合物中，并且尤其在甲醇/異丙醚的混合物中進(jìn)行結(jié)晶。
8.權(quán)利要求5或6的晶形C的制備方法，其特征在于在環(huán)境溫度下將250mg式I的產(chǎn)品溶解在溶劑如甲基乙基酮中，然后通過(guò)恒體積共沸蒸餾并在大于97％的相對(duì)濕度下平衡而被轉(zhuǎn)移到水中。
9.權(quán)利要求1-8中定義的晶形A、B或者C作為藥物的用途。
10.藥物組合物，其特征在于該組合物包含3β-氨基-17-亞甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇鹽酸鹽的晶形A，該晶形為純態(tài)，或者任選地與其它晶形B或C中的一種和/或另一種組合，和/或是與惰性、相容并且藥學(xué)上可接受的任意佐劑或者稀釋劑組合的形式。
11.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所定義的晶形在制備用于治療炎性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及3β－氨基－17－亞甲基－雄甾烷－6α，7β－二醇鹽酸鹽的被稱作晶形A、晶形B和晶形C的新晶形，它們的制備方法，它們作為藥物的用途，以及包含它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/568GK1886419SQ200480035138
公開(kāi)日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2004年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月20日
發(fā)明者C·克拉當(dāng), D·普拉, P·比約, A·朱利亞尼, H·埃爾馬萊, M－A·佩蘭 申請(qǐng)人:茵弗萊采姆藥物有限公司