專利名稱：基于表面活性劑的凝膠作為可注射的持續(xù)藥物遞送載體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及用于持續(xù)遞送有益試劑的組合物和方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含表面活性劑、溶劑和有益試劑的組合物，其中，一旦暴露于親水環(huán)境例如水或體液或組織，該組合物就形成粘性凝膠。
背景技術(shù)：
可植入或可注射的聚合藥物遞送載體有很多缺點(diǎn)，已經(jīng)證明對于有益試劑的持續(xù)遞送是不太理想的方法。利用熱塑性或熱固性生物可降解聚合物的可植入藥物遞送系統(tǒng)不得不通過將藥物摻入聚合物并使混合物形成諸如圓柱體、圓盤或纖維的形狀而在體外成形。然后植入物必須通過切口插入體內(nèi)。避免可植入藥物遞送系統(tǒng)所需切口的一種方法是注射包含可以釋放入體內(nèi)的活性劑的小顆粒、微球或微囊。盡管這些材料可以用注射器注射到體內(nèi)，然而由于它們的顆粒性質(zhì)，它們無法形成某些假體所需的具有結(jié)構(gòu)完整性的連續(xù)膜或固體植入物。另外，如果微粒有較大的表面積，則一經(jīng)注射就經(jīng)常在初始時出現(xiàn)藥物大量釋放。此外，由于所用的烈性溶劑和極端溫度，基于蛋白和DNA的藥物經(jīng)常在包囊過程中降解。對于微粒在給藥時必須被重構(gòu)的情況，注射微粒還包括兩步過程?？勺⑸渲踩胛镏欣玫木酆衔锝M合物通常使用易溶或相對可溶于水性體液的溶劑/增塑劑，以促進(jìn)聚合物在植入部位快速凝固，和促進(jìn)藥物從植入物擴(kuò)散。那些溶劑的快速釋放經(jīng)常導(dǎo)致有益試劑從聚合物組合物中初始快速釋放，尤其是當(dāng)有益試劑可溶于溶劑且溶劑快速分散到體液中的時候。爆發(fā)釋放經(jīng)常導(dǎo)致大部分有益試劑，如果不是全部的話，在非常短的時間內(nèi)例如數(shù)小時或一兩天內(nèi)釋放。與微粒和凝膠有關(guān)的″爆發(fā)釋放″效應(yīng)是不能被接受的，尤其是在需要持續(xù)遞送的那些情況下，即有益試劑的遞送要經(jīng)過一周或一月或更長時間，或在存在狹窄治療窗，有益試劑過量釋放會導(dǎo)致對受治療患者不利后果的情況下，或在必須模擬諸如激素等有益試劑在受治療患者體內(nèi)自然生成的每日曲線的情況下。在這方面，很典型地，傳統(tǒng)的基于溶劑的組合物和微粒具有藥物爆發(fā)釋放，其中，組合物中所含的30％-75％藥物在最初注射的一天之內(nèi)就釋放了。此外，體液的快速攝取可以導(dǎo)致聚合物沉淀，以至于產(chǎn)生變硬的植入物或使患者具有變硬的皮膚，這導(dǎo)致了內(nèi)部孔隙，聚合物內(nèi)部多數(shù)受限制不能與體液接觸。盡管藥物從該聚合貯庫隨時間緩慢擴(kuò)散，但體液緩慢進(jìn)入貯庫內(nèi)部導(dǎo)致很長時間才完成植入聚合物的完全生物降解，這對于長期慢性治療是不希望的。因此，本領(lǐng)域?qū)@樣的組合物和方法存在需要，該組合物和方法允許有益試劑持續(xù)遞送又克服了本領(lǐng)域關(guān)于可植入或可注射聚合藥物遞送載體所遇到的問題。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及非聚合的、易于注射的、生物相容和生物可降解的組合物，它用作持續(xù)藥物遞送載體，其中，最初藥物爆發(fā)釋放被減少到最小。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于有益試劑持續(xù)遞送的包含表面活性劑、溶劑和有益試劑的可注射組合物，其中，一旦暴露于親水性環(huán)境，表面活性劑和溶劑就形成了有益試劑分散或溶解于其中的粘性凝膠。本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及在一段持續(xù)時間內(nèi)將有益試劑傳遞給患者的方法，包括將包含表面活性劑、溶劑和有益試劑的可注射組合物給藥于患者，其中，一旦暴露于水性體液，表面活性劑和溶劑就形成了有益試劑分散或溶解于其中的粘性凝膠。在某些其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于有益試劑持續(xù)遞送的包含表面活性劑、溶劑、親水介質(zhì)和有益試劑的組合物，其中，表面活性劑、溶劑和親水介質(zhì)形成粘性凝膠，有益試劑分散或溶解于該凝膠中。本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及在一段持續(xù)時間內(nèi)將有益試劑傳遞給患者的方法，包括將包含表面活性劑、溶劑、親水介質(zhì)和有益試劑的組合物給藥于患者，其中，表面活性劑、溶劑和親水介質(zhì)形成粘性凝膠，有益試劑分散或溶解于凝膠中。
附圖的簡要描述

圖1描述了從包含不同溶劑和表面活性劑的數(shù)種溶菌酶制劑中獲得的體外釋放曲線。
說明性實(shí)施方案的詳細(xì)描述術(shù)語″有益試劑″，當(dāng)用于本文中時，指的是通過給人或動物施用，無論是單獨(dú)抑或是與其它藥物賦形劑或惰性填充劑聯(lián)合，實(shí)現(xiàn)想要的有益效果、通常是藥理學(xué)效果的任何試劑。術(shù)語″可注射的″，當(dāng)用于本文中時，指的是適合于注射到皮膚或其它組織內(nèi)的組合物?？勺⑸浣M合物，例如，可以在常態(tài)常壓下從注射器中施用，或在高壓下從自動注射器中施用。術(shù)語″持續(xù)遞送″、″在一段持續(xù)時間內(nèi)遞送″及其所有變化形式，當(dāng)用于本文中時，指的是有益試劑在一段延續(xù)時間內(nèi)從本發(fā)明粘性凝膠中釋放，這通常將在一周或更長時間，優(yōu)選30天或更長時間內(nèi)發(fā)生。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，有益試劑的持續(xù)遞送發(fā)生在本發(fā)明組合物給藥于患者之后。詞組″分散或溶解″，當(dāng)用于本文中時，指的是使有益試劑存在于本發(fā)明組合物中的所有方法，包括溶解、分散和混懸等。術(shù)語″患者″，當(dāng)用于本文中時，指的是動物、哺乳動物或人類。術(shù)語″給藥″及其所有變化形式，指代和包括將本發(fā)明組合物引入患者的任何方法。當(dāng)給藥是出于治療目的時，給藥可為預(yù)防或治療目的。當(dāng)預(yù)防性地供給時，組合物要在任何癥狀之前提供。當(dāng)治療性地供給時，組合物在癥狀出現(xiàn)時(或其后立即)提供。術(shù)語″粘性凝膠″，當(dāng)用于本文中時，指的是具有約100-約200,000泊，優(yōu)選約500-約50,000泊粘度的本發(fā)明組合物。術(shù)語″親水介質(zhì)″，當(dāng)用于本文中時，指的是水性介質(zhì)，例如水、鹽水溶液、一種或多種緩沖劑的溶液、或體液或組織。術(shù)語″親水環(huán)境″，當(dāng)用于本文中時，指的是水性環(huán)境，例如人和動物的體液或組織的水性環(huán)境。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及非聚合的、易于注射的、生物相容和生物可降解的、包含一種或多種表面活性劑和至少一種溶劑的組合物，它用作持續(xù)藥物遞送載體，其中，最初藥物爆發(fā)釋放被減少到最小。在某些其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在一段持續(xù)時間將有益試劑遞送給患者的方法，包括給患者施用包含溶劑、表面活性劑和有益試劑的組合物。包括諸如脂質(zhì)的很多生物分子的表面活性劑是具有親水部分和疏水部分的兩性分子。大多數(shù)脂質(zhì)，包括磷脂，只具有輕度表面活性，即它們在水中具有極低的溶解度，且具有很低的臨界膠束濃度(CMC)。PEG基化脂質(zhì)是通過與分子量約1000-約50,000的聚乙二醇(PEG)共價相連而衍生出的脂質(zhì)。PEG基化脂質(zhì)和PEG基化磷脂是兩親的、高表面活性的，比傳統(tǒng)脂質(zhì)具有高得多的CMC和溶解度。在溶劑和水的存在下，高濃度PEG基化脂質(zhì)和磷脂形成多種堅(jiān)固的凝膠相。當(dāng)溶于水或溶于疏水溶劑中時，表面活性劑，包括PEG基化磷脂，自發(fā)聚集形成各種微結(jié)構(gòu)，例如膠束、囊泡、薄片和圓盤等，以使混和自由能降低到最小。根據(jù)表面活性劑的親水親脂平衡值(HLB)、表面活性劑濃度、水性介質(zhì)性質(zhì)(包括其鹽濃度)、溶劑性質(zhì)和溫度，這些三元系統(tǒng)呈現(xiàn)復(fù)雜的相行為。在低表面活性劑濃度下，桿狀膠束相可以形成粘彈性溶液。在高表面活性劑濃度下，立方相、濃縮膠束相、六角相和一些雙連續(xù)相都可以導(dǎo)致凝膠樣結(jié)構(gòu)相的形成。表面活性劑可以在包括表面活性劑、疏水溶劑和親水介質(zhì)的三元系統(tǒng)中形成凝膠樣液晶相。該凝膠相在各種溫度下可以跨越相圖的大部分，即大的組成范圍。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，通過混和表面活性劑、疏水溶劑和疏水介質(zhì)可以形成凝膠相，或通過預(yù)先混和疏水溶劑和表面活性劑，然后通過例如皮下或肌內(nèi)施用混合物，使混合物接觸親水環(huán)境，致使原位形成凝膠。這兩種方法都可以用作貯庫遞送平臺，用于胃腸外使用的治療劑，前者可以用作局部用藥物遞送平臺。在某些方面，本發(fā)明涉及將有益試劑全身或局部給患者施用的方法，通過施用組合物，從表面活性劑和溶劑形成有益試劑基本溶解或完全分散于其中的粘性凝膠。有益試劑經(jīng)過很長的持續(xù)時間釋放給患者，從而提供了有益試劑受控制地爆發(fā)釋放和此后持續(xù)釋放這樣一種有益試劑的遞送方式。本發(fā)明還涉及用于持續(xù)遞送有益試劑的組合物，其中，在親水介質(zhì)的存在下或在親水環(huán)境中，通過一種或多種表面活性劑和溶劑形成了凝膠樣液晶相，有益試劑基本溶解或分散于凝膠中。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物以液晶相形式存在，該液晶相的粘度高到足以形成凝膠，而又低到在正常儲存和遞送溫度下經(jīng)由注射器或自動注射器足以可加工和可注射。在某些方面，本發(fā)明涉及包含表面活性劑、溶劑和有益試劑的持續(xù)遞送有益試劑的組合物。組合物一旦暴露于親水環(huán)境，就形成了有益試劑溶解或分散于其中的粘性凝膠。本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及在一段持續(xù)時間內(nèi)將有益試劑遞送給患者的方法，包括給患者施用包含表面活性劑、溶劑和有益試劑的組合物。水性體液一旦擴(kuò)散到組合物內(nèi)，就形成了有益試劑溶解或分散于其中的粘性凝膠。有益試劑然后在一段持續(xù)時間內(nèi)從粘性凝膠中釋放。在其它方面，本發(fā)明涉及用于持續(xù)遞送有益試劑的組合物，它包含表面活性劑、溶劑、親水介質(zhì)和有益試劑，其中，表面活性劑、溶劑和親水介質(zhì)形成了有益試劑溶解或分散于其中的粘性凝膠。本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及在一段持續(xù)時間內(nèi)將有益試劑遞送給患者的方法，包括給患者施用包含表面活性劑、溶劑、親水介質(zhì)和有益試劑的組合物。該組合物形成了粘性凝膠，可以通過注射或局部給藥。用于本發(fā)明方法和組合物的適當(dāng)表面活性劑包括，例如，離子表面活性劑(具有至少一個離子化部分)和非離子表面活性劑(不具有離子化基團(tuán))。離子表面活性劑包括但并不限于陰離子表面活性劑，例如脂肪酸和脂肪酸鹽(例如月桂基硫酸鈉)；甾醇酸及其鹽(例如膽酸鹽和脫氧膽酸鹽)；陽離子表面活性劑，例如烷基三甲基溴化銨和烷基三乙基溴化銨(例如十六烷基三乙基溴化銨(CTAB)和C16TAB)；兩性表面活性劑，例如溶血脂質(zhì)(例如溶血磷脂酰膽堿或磷脂酰乙醇胺)和CHAPS；和兩性離子表面活性劑(Zwittergents)，例如Zwittergent3-14。適用于本發(fā)明方法和組合物的非離子表面活性劑包括但并不限于脂肪醇，也就是說，具有結(jié)構(gòu)式CH3(CH2)nC(H)OH(例如其中n至少是6)的醇，例如月桂醇、鯨蠟醇和硬脂醇；脂肪糖，例如辛基葡糖苷和洋地黃皂甙；蘆布若爾，例如蘆布若爾PX；Tritons，例如TRITONX-100；Nonidents，例如Nonident P-40；脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如以商品名SPAN出售的那些)，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如以商品名TWEEN出售的那些)，聚氧乙烯脂肪酸酯(例如以商品名MYRJ出售的那些)，聚氧乙烯甾族酯，聚氧丙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧丙烯脂肪酸酯，聚氧丙烯甾族酯，聚氧乙烯醚(例如以商品名BRIJ出售的那些)，聚乙二醇醚(例如以商品名TERGITOL出售的那些)，等等。優(yōu)選的非離子表面活性劑是聚乙二醇醚、聚氧乙烯三油酸脫水山梨糖醇酯、單棕櫚酸脫水山梨糖醇酯、聚山梨酯80、聚氧乙烯4-月桂基醚、丙二醇及其混合物。適用于本發(fā)明方法和組合物的陰離子表面活性劑包括但并不限于長鏈烷基磺酸鹽、羧酸鹽和硫酸鹽，以及烷基芳基磺酸鹽等。優(yōu)選的陰離子表面活性劑是十二烷基硫酸鈉、二烷基磺基丁二酸鈉(例如雙-(2-乙基己基)-磺基丁二酸鈉)、7-乙基-2-甲基-4-十二烷基硫酸鈉和十二烷基苯磺酸鈉。適用于本發(fā)明方法和組合物的陽離子表面活性劑包括但并不限于長鏈胺鹽或季銨鹽，例如癸基三甲基溴化銨、十二烷基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨和十四烷基三甲基氯化銨等。適用于本發(fā)明方法和組合物的兩性表面活性劑包括但并不限于包括羧酸鹽或磷酸鹽基團(tuán)作為陰離子和氨基或季銨部分作為陽離子的化合物。這些表面活性劑包括例如，各種多肽、蛋白、烷基甜菜堿和諸如溶血卵磷脂和溶血腦磷脂的天然磷脂。優(yōu)選的表面活性劑包括但并不限于磷脂、PEG基化磷脂、PEG基化脂質(zhì)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、乙氧基化脫水山梨糖醇酯、脫水山梨糖醇酯、乙氧基化醚、乙氧基化蓖麻油、維生素E-TPGS(D-α-生育酚基PEG 1000琥珀酸酯)、神經(jīng)鞘脂類、糖脂、溶血磷脂、脂肪酸、膽汁鹽、乙氧基化甘油酯、乙氧基化脂肪醇及其混合物。適用于本發(fā)明方法和組合物的PEG基化脂質(zhì)包括例如，PEG-DSPE(共軛到二硬脂酰磷脂酰乙醇胺上的聚乙二醇)、mPEG-DS(共軛到二硬脂酰基上的甲基醚-聚乙二醇)和PEG-神經(jīng)酰胺。在本發(fā)明某些實(shí)施方案的組合物和方法中用作表面活性劑的脂質(zhì)和磷脂可以共軛到除PEG以外的聚合物上，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羥丙基噁唑啉、聚羥丙基-異丁烯酰胺、聚異丁烯酰胺、聚二甲基-丙烯酰胺、聚羥丙基異丁烯酸酯、聚羥乙基丙烯酸酯、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙二醇、polyaspartamide、聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷共聚物、上述聚合物的共聚物及其混合物。因此，共軛到任何上述聚合物上的脂質(zhì)和磷脂在本發(fā)明某些實(shí)施方案的組合物和方法中可以用作表面活性劑。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，組合物包含占總重量約5％-約80％的表面活性劑。在某些更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含占總重量約10％-約70％的表面活性劑。在甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含占總重量約15％-約60％的表面活性劑。用于本發(fā)明方法和組合物的適當(dāng)溶劑包括親水的、疏質(zhì)子的和疏水的溶劑。優(yōu)選的溶劑包括但并不限于油酸乙酯、苯甲酸芐酯、苯甲酸乙酯、乳酸月桂基酯、芐醇、月桂醇、糖原糠醛(glycofurol)、乙醇、生育酚、聚乙二醇、三醋精、甘油三酯、烷基甘油三酯、甘油二酯、芝麻油、花生油、蓖麻油、橄欖油、棉子油、全氟碳、N-甲基-吡咯烷酮、DMSO、甘油、油酸、糖原糠醛、乳酸月桂基酯、全氟碳、碳酸丙烯及其混合物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，組合物包含占總重量約20％-約95％的溶劑。在某些更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含占總重量約30％-約90％的溶劑。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含占總重量約40％-約55％的溶劑。用于本發(fā)明方法和組合物的適當(dāng)有益試劑包括任何生理或藥理活性物質(zhì)，任選與藥學(xué)可接受的載體和其它成分，例如抗氧化劑、穩(wěn)定劑和滲透促進(jìn)劑等聯(lián)合，它們基本上不會不利地影響本發(fā)明組合物和方法可以達(dá)到的有利結(jié)果。有益試劑可包括藥物試劑、藥品、維生素和營養(yǎng)素等。包括在符合該描述的試劑類型中的是，低分子量化合物、蛋白、肽、遺傳物質(zhì)、營養(yǎng)素、維生素、食品補(bǔ)充劑、止繁殖劑、成像劑、生育力抑制劑和生育力促進(jìn)劑。優(yōu)選的有益試劑包括，例如，蛋白、肽、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽，小分子包括但并不限于甾體、鎮(zhèn)痛藥、局麻藥、抗生素、抗炎的皮質(zhì)甾類、抗微生物劑、造影劑，例如，Gd-DTPA(釓(III)二乙基三胺五乙酸)、釓雙胺、釓特醇、Gd-DTPA-標(biāo)記的白蛋白、Gd-DTPA-標(biāo)記的右旋糖酐和鉻-標(biāo)記的紅細(xì)胞，眼用藥物和化學(xué)治療劑。可以用于本發(fā)明方法和組合物的有益試劑包括作用于周圍神經(jīng)、腎上腺素能受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血循環(huán)系統(tǒng)、突觸(synoptic)部位、神經(jīng)效應(yīng)器結(jié)合部位、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、內(nèi)泌素系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物?？梢杂糜诒景l(fā)明方法和組合物的有益試劑的例子包括但并不限于丙氯拉嗪乙二磺酸鹽、硫酸亞鐵、氨基己酸、鹽酸美加明、鹽酸普魯卡因胺、硫酸苯丙胺、鹽酸脫氧麻黃堿、苯安非他命(benzamphetamine)鹽酸鹽、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸芬美曲秦、氯貝膽堿、氯醋甲膽堿、鹽酸匹羅卡品、硫酸阿托品、溴化東莨菪堿、異丙碘銨、氯化三乙己苯銨、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌醋甲酯、膽茶堿、鹽酸頭孢氨芐、地芬尼多、鹽酸美克洛嗪、馬來酸丙氯拉嗪、酚芐明、馬來酸硫乙拉嗪、茴茚二酮、二苯茚酮、丁四硝酯、地高辛、異氟磷、乙酰唑胺、醋甲唑胺、芐氟噻嗪、氯化葡胺苯砜(chloropromaide)、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、別嘌醇、阿司匹林鋁鹽、甲氨蝶呤、醋磺胺異噁唑、紅霉素、氫化可的松、hydrocorticosterone醋酸鹽、醋酸可的松、地塞米松及其衍生物例如倍他米松、曲安西龍、甲睪酮、17-S-雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇3-甲酯、潑尼松龍、17-α-醋酸甲羥孕酮、19-去甲黃體酮、炔諾孕酮、炔諾酮(norethindrone)、炔諾酮(norethisterone)、norethiederone、黃體酮、諾孕酮、異炔諾酮、阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、普萘洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、西咪替丁、可樂定、丙米嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羥基苯丙氨酸、茶堿、葡萄糖酸鈣、酮洛芬、布洛芬、頭孢氨芐、紅霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亞鐵、長春胺、地西泮、酚芐明、地爾硫卓、米力農(nóng)、頭孢孟多酯鈉、quanbenz、氫氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、fenufen、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲滅酸、氟芬那酸、difuinal、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、賴諾普利、依那普利、依那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖鋁、依汀替丁、tetratolol、米諾地爾、氯氮卓、地西泮、阿米替林和丙米嗪。其它例子是蛋白和肽，包括但并不限于骨形態(tài)發(fā)生蛋白、胰島素、秋水仙堿、胰高血糖素、促甲狀腺激素、甲狀旁腺和垂體激素、降鈣素、腎素、催乳素、促皮質(zhì)素、促甲狀腺的激素、促卵泡激素、絨毛膜促性腺激素、促性腺激素釋放激素、牛生長激素、豬生長激素、催產(chǎn)素、加壓素、GRF、生長抑素、賴氨加壓素、促胰酶素、黃體生成素、LHRH、LHRH激動劑和拮抗劑、醋酸亮丙瑞林、干擾素類例如干擾素α-2a、干擾素α-2b和組合(consensus)干擾素、白介素、生長激素例如人生長激素及其衍生物，例如methione-人生長激素和去苯丙氨酸人生長激素、牛生長激素和豬生長激素、生育力抑制劑例如前列腺素類、生育力促進(jìn)劑、生長因子例如胰島素樣生長因子、凝血因子、人胰島激素釋放因子、這些化合物的類似物和衍生物，這些化合物或其類似物或衍生物的藥學(xué)可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明也發(fā)現(xiàn)了化學(xué)治療劑的應(yīng)用，將該試劑局部應(yīng)用以避免或使全身副作用最小化。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明包含化學(xué)治療劑的凝膠可以直接注射到腫瘤組織，用于隨時間持續(xù)遞送該化學(xué)治療劑。在一些實(shí)施方案中，尤其在腫瘤切除后，可以將該凝膠直接植入形成的腔中或者作為包覆物應(yīng)用到保留的組織上。在手術(shù)后植入凝膠的實(shí)施方案中，利用具有較高粘度的凝膠是可能的，因?yàn)樗鼈儾槐赝ㄟ^小直徑注射針頭?？梢杂糜诒景l(fā)明某些實(shí)施方案的方法和組合物的典型化學(xué)治療劑包括，例如，卡鉑、順鉑、紫杉醇、BCNU、長春新堿、喜樹堿、依托泊苷(etopside)、細(xì)胞因子、核酶、干擾素、抑制腫瘤基因翻譯和轉(zhuǎn)錄的寡核苷酸和寡核苷酸序列、前述物質(zhì)的功能性衍生物，和例如描述于美國專利第5,651,986號中的熟知的化學(xué)治療劑，其全部引入本文以作參考。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，該組合物和方法在水溶性化學(xué)治療劑的持續(xù)遞送中具有特殊的應(yīng)用，例如，順鉑和卡鉑和紫杉醇的水溶性衍生物。本發(fā)明某些實(shí)施方案使爆發(fā)釋放效果最小化的特性在所有種類水溶性有益試劑的給藥中是特別有益的，尤其是那些臨床有用且有效但是可能具有不良副作用的化合物。對于上述沒有提及的范圍，描述于美國專利第5,242,910號中的有益試劑也可以用于本發(fā)明某些實(shí)施方案的組合物和方法，其全部引入本文以作參考。特別地，難以包入微囊或制作成微球的材料，諸如蛋白質(zhì)(例如溶菌酶)、摻入病毒和非病毒載體的cDNA和DNA，可以摻入本發(fā)明組合物中，而不會出現(xiàn)在其它加工技術(shù)中經(jīng)常存在的由于暴露于高溫和變性溶劑而引起的降解。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，通過例如干磨、濕磨、微粉化、凍干、噴霧干燥、噴霧-冷凍干燥、勻化，或超臨界流體微粉化將有益試劑制成顆粒。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，將顆粒包衣以提供有益試劑的進(jìn)一步控制釋放。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，有益試劑顆粒包含穩(wěn)定劑，例如蔗糖、海藻糖、甘露醇和甘氨酸；緩沖劑，例如磷酸鹽，組氨酸和琥珀酸鹽；或抗氧劑，例如維生素E或甲硫氨酸。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，有益試劑顆粒包含一種或多種穩(wěn)定劑、緩沖劑、抗氧化劑或其組合。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，有益試劑顆?？梢耘c諸如鋅鹽的其它分子、或一種或多種聚合物復(fù)合以使其穩(wěn)定。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，將有益試劑以顆粒形式摻入粘性凝膠中，粘性凝膠由表面活性劑、溶劑和親水介質(zhì)形成，顆粒通常具有約0.1-約200微米，優(yōu)選約1-約125微米，經(jīng)常為約2-約100微米的平均粒徑。為了形成有益試劑顆粒在由表面活性劑、溶劑和親水介質(zhì)形成的粘性凝膠中的混懸液或分散體，可以使用任何常規(guī)的低剪切裝置，例如雙行星式拌和機(jī)。以這種方式，可以基本獲得有益試劑的有效分布而不會使有益試劑降解。在優(yōu)選實(shí)施方案中，有益試劑通常以占總重量約1％-約50％的量，優(yōu)選以占總重量約5％-約40％的量，經(jīng)常為占總重量約10％-約30％的量溶解或分散于本發(fā)明組合物中。根據(jù)存在于組合物中的有益試劑的量，可以獲得不同的釋放曲線和爆發(fā)釋放指數(shù)。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)有益試劑的釋放速率和負(fù)載量，以提供有益試劑在預(yù)期持續(xù)遞送階段的治療有效遞送。優(yōu)選地，有益試劑在凝膠中以高于有益試劑在水中的飽和濃度的濃度存在。同時，有益試劑的釋放速率取決于特定環(huán)境，例如要給藥的特定有益試劑，在約7天-約90天的期間內(nèi)，可以獲得約0.1微克每天-約100毫克每天，優(yōu)選約10微克每天-約10毫克每天數(shù)量級的釋放速率。如果遞送要在較短的時間內(nèi)發(fā)生，可以遞送較大量的有益試劑。一般而言，如果可以耐受較大的爆發(fā)釋放的話，較高的釋放速率是可能的。此外，有益試劑的劑量可以通過調(diào)節(jié)被植入或被注射組合物的體積來進(jìn)行控制。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，親水介質(zhì)包括但并不限于水、鹽水溶液、一種或多種緩沖劑的溶液、體液或身體組織。親水環(huán)境包括但并不限于水性環(huán)境，例如，人或動物體液或組織的水性環(huán)境。在本發(fā)明組合物中包含表面活性劑、溶劑、親水介質(zhì)和有益試劑的實(shí)施方案中，該組合物包含占總重量約0.1％-約10％的親水介質(zhì)。在某些較優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物包含占總重量約0.1％-約2％的親水介質(zhì)。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物包含占總重量約0.1％-約0.5％的親水介質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物中可存在其它成分，在這種意義上，這些添加成分是想要的或?yàn)榻M合物提供了有用的性質(zhì)，例如聚乙二醇、吸水劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、發(fā)泡劑、增粘劑等。當(dāng)組合物包含在水性環(huán)境中可溶或不穩(wěn)定的肽或蛋白時，組合物中就可能非常想要包含溶解度調(diào)節(jié)劑，可能是例如穩(wěn)定劑。例如，美國專利第5,654,010號和第5,656,297號中描述了各種溶解度調(diào)節(jié)劑，其全部引入本文以作參考。對于hGH來說，例如，優(yōu)選包含一定量的二價金屬鹽，優(yōu)選鋅鹽。可與有益試劑形成復(fù)合物或與其締合以提供穩(wěn)定化或調(diào)節(jié)釋放效果的這種溶解度調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑的例子包括金屬陽離子，優(yōu)選二價的，作為碳酸鎂、碳酸鋅、碳酸鈣、醋酸鎂、硫酸鎂、醋酸鋅、硫酸鋅、氯化鋅、氯化鎂、氧化鎂、氫氧化鎂和其它抗酸劑等存在于組合物中。所用的這些試劑的量將取決于所形成復(fù)合物的性質(zhì)，如果有的話，或者有益試劑與該試劑之間的締合性質(zhì)。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，通?？梢岳玫娜芙舛日{(diào)節(jié)劑或穩(wěn)定劑與有益試劑的摩爾比為約100∶1-1∶1，優(yōu)選10∶1-1∶1。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述組合物可以包含使大分子穩(wěn)定化的試劑，諸如溶解保護(hù)劑(lyoprotectant)，這些試劑包括但并不限于，海藻糖、蔗糖和甘氨酸。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物可以包含緩沖劑，例如磷酸鹽、琥珀酸鹽、組氨酸和醋酸鹽。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物可以包含另外的表面活性劑，例如吐溫20。在某些實(shí)施方案中，可以將增粘劑分散或溶解到本發(fā)明的組合物中以增加組合物的粘度，使其穩(wěn)定化。增粘劑包括但并不限于聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基淀粉、聚-丙交酯-乙醇酸、聚己內(nèi)酯-LA-GA共聚物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，組合物包含占總重量約0.1％-約5％的增粘劑。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，組合物在植入或注射前非常粘稠。可以通過在組合物中分散或溶解另外的表面活性劑來降低組合物的粘度，降低粘度到足以容許組合物通過注射器針頭。并且，發(fā)泡劑和有益試劑的溶解度調(diào)節(jié)劑可以連同不改變本發(fā)明某些實(shí)施方案組合物的有益效果的典型藥學(xué)賦形劑及其它添加劑一起加入到組合物中，以提供所需的釋放曲線。在某些實(shí)施方案中，由于本發(fā)明的組合物優(yōu)選形成粘性凝膠，組合物的給藥方式并不限于注射，盡管該遞送模式可能經(jīng)常是優(yōu)選的。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，組合物可以通過手術(shù)植入進(jìn)行給藥。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物可以局部應(yīng)用于皮膚或其它組織。當(dāng)組合物作為留存(leave-behind)產(chǎn)品進(jìn)行給藥時，它們可以成形以填充手術(shù)完成后存在的體腔，或者作為可流動凝膠通過將凝膠刷或鋪到剩余組織或骨頭上來應(yīng)用。這種應(yīng)用可以允許凝膠中有益試劑負(fù)載量大于可注射組合物中通常存在的濃度。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及不包含有益試劑的組合物，它可以用于創(chuàng)傷愈合、骨修復(fù)和其它結(jié)構(gòu)支持目的。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的某些優(yōu)選組合物包含占總重量5％-80％的表面活性劑、占總重量20％-95％的溶劑和占總重量1％-50％的有益試劑。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的優(yōu)選組合物包含占總重量5％-80％的表面活性劑、占總重量20％-95％的溶劑、占總重量0.1％-10％的親水介質(zhì)和占總重量1％-50％的有益試劑。下列實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明的某些實(shí)施方案，不應(yīng)當(dāng)將其看作是限制了本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1用于持續(xù)遞送溶菌酶的組合物的制備樣品制備如下制備四個試驗(yàn)樣品和兩個對照樣品。對于每個樣品，將表面活性劑和溶劑以下表描述的重量比在20ml閃爍瓶中混合。每個樣品中的表面活性劑和溶劑的總重量約為5克。然后使用Keyence Hybrid混和器混合樣品10分鐘。然后將溶菌酶(17 970u/mgDW，購自沃辛頓)加到在干燥箱內(nèi)的每個閃爍瓶中，直至混合物粘度增大到足以允許樣品負(fù)載到釋放室內(nèi)的水平，致使每個樣品中添加了大約1克溶菌酶。密封閃爍瓶，置于Keyence混和器中1分鐘。然后使用架空混合器攪拌閃爍瓶直到獲得均質(zhì)混合物。對于水凝膠制劑(Pluronic F127/水/丁醇)獲得澄明凝膠相。 體外釋放試驗(yàn)將樣品裝載到500mg體外釋放室中。水浴溫度維持在37℃，pH維持在7.4。分別在1小時、4小時、1天、2天、3天、5天、7天、10天和14天后取出樣品，用HPLC進(jìn)行分析以確定蛋白濃度。如圖1所示，在第14天，4個試驗(yàn)樣品表現(xiàn)出了比快速釋放對照較慢的釋放速率，也表現(xiàn)出了比控制釋放對照較快的釋放速率。在第14天，反相pluronic 31R1/苯甲酸芐酯樣品表現(xiàn)出了試驗(yàn)樣品中最快的釋放速率，pluronic F127/水/丁醇樣品表現(xiàn)為試驗(yàn)樣品中第二快的釋放速率，pluronic L64/苯甲酸芐酯樣品表現(xiàn)為試驗(yàn)樣品中第三快的釋放速率，聚山梨酯80/苯甲酸芐酯表現(xiàn)出了試驗(yàn)樣品中最慢的釋放速率。
實(shí)施例2用于持續(xù)遞送人生長激素的組合物的制備通過冷凍干燥下列指示量的重組人生長激素、蔗糖、甘氨酸和磷酸鹽，然后減小顆粒和過篩，和/或噴霧干燥，制備重組人生長激素顆粒。然后在雙行星式拌和機(jī)中混合聚山梨酯20和苯甲酸芐酯(以如下指示的量)直到聚山梨酯20溶解于苯甲酸芐酯來制備凝膠。然后將如下指示量的聚乙烯吡咯烷酮緩慢加入到聚山梨酯20/苯甲酸芐酯混合物中形成粘性凝膠。然后把人生長激素顆粒緩慢分散到凝膠中以形成劑型。
實(shí)施例3用于持續(xù)遞送溶菌酶的組合物的制備在20ml閃爍瓶中，通過用架空混合器或調(diào)藥刀混合兩個組分，制備總重量10克的包含80％重量聚山梨酯80(Croda)和20％重量苯甲酸芐酯(Charkit)的表面活性劑/溶劑混合物。通過將溶菌酶溶液噴霧干燥制備溶菌酶顆粒，制得大約5微米的溶菌酶顆粒，或者通過碾磨和過篩凍干的溶菌酶團(tuán)塊，制得大約38-125微米的溶菌酶顆粒。稱取1到2克溶菌酶顆粒，使用架空混合器或調(diào)藥刀將其完全分散于表面活性劑/溶劑混合物中，這增大了制劑的粘度。將制劑裝載到體外釋放室中，獲得釋放曲線。
實(shí)施例4用于持續(xù)遞送單克隆抗體的組合物的制備在小型雙行星式拌和機(jī)中，制備總重量40克的包含60％重量Pluronic L64(BASF)和40％重量苯甲酸芐酯(Charkit)的表面活性劑/溶劑混合物。將10克聚維酮17pF或聚乙烯吡咯烷酮(BASF)加入到溶劑/表面活性劑混合物中以增大制劑粘度。允許聚乙烯吡咯烷酮溶解于載體中。通過噴霧干燥制備大約5-10微米粒徑的單克隆抗體顆粒，將其加到粘性載體中，用雙行星式拌和機(jī)于真空下分散以防止氣泡形成。將所得制劑轉(zhuǎn)入HDPE大注射器中，在那里將其裝入0.5ml小玻璃注射器中。
實(shí)施例5用于持續(xù)遞送重組人生長激素的組合物的制備在大型雙行星式拌和機(jī)中，制備總重量500克的包含50％重量Cremophor ELP(BASF)和50％重量蓖麻油(Croda)的表面活性劑/溶劑混合物。通過在真空中連續(xù)混合將固體重組人生長激素(rhGH)顆粒均勻分散到表面活性劑/溶劑混合物中。在封閉系統(tǒng)中將制劑轉(zhuǎn)入到填料藥筒中，在那里填充單獨(dú)的注射器或小瓶。在本文中引用或描述的每項(xiàng)專利、專利申請和出版物的全部公開內(nèi)容都特此引入本文以作參考。
權(quán)利要求
1.包含表面活性劑、溶劑和有益試劑的用于持續(xù)遞送有益試劑的可注射組合物，其中，一旦暴露于親水環(huán)境，所述表面活性劑和溶劑就形成粘性凝膠，有益試劑分散或溶解于該凝膠中。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中，所述表面活性劑是陰離子型、陽離子型、兩性離子型或非離子型。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中，所述表面活性劑是磷脂、PEG基化磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、乙氧基化脫水山梨糖醇酯、脫水山梨糖醇酯、乙氧基化醚、乙氧基化蓖麻油、D-α-生育酚基PEG 1000琥珀酸酯、神經(jīng)鞘脂類、糖脂、溶血磷脂、脂肪酸、膽汁鹽、乙氧基化甘油酯、乙氧基化脂肪醇或其混合物。
4.權(quán)利要求1的組合物，包含占總重量5％-80％的所述表面活性劑。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中，所述溶劑是疏水的。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中，所述疏水溶劑是油酸乙酯、苯甲酸芐酯、苯甲酸乙酯、乳酸月桂基酯、芐醇、月桂醇、糖原糠醛、乙醇、生育酚、聚乙二醇、三醋精、甘油三酯、烷基甘油三酯、甘油二酯、芝麻油、花生油、蓖麻油、橄欖油、棉子油、全氟碳、N-甲基-吡咯烷酮、DMSO、甘油、油酸、糖原糠醛、乳酸月桂基酯、全氟碳、碳酸丙烯或其混合物。
7.權(quán)利要求1的組合物，包含占總重量20％-95％的所述溶劑。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中，所述有益試劑是蛋白、肽、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、甾體、鎮(zhèn)痛藥、局麻藥、抗生素、抗炎的皮質(zhì)甾類、抗微生物劑、造影劑、眼用藥物或化學(xué)治療劑。
9.權(quán)利要求1的組合物，包含占總重量1％-50％的所述有益試劑。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中，所述親水環(huán)境包括水、鹽水溶液、或體液或組織。
11.權(quán)利要求1的組合物，包含占總重量5％-80％的所述表面活性劑、占總重量20％-95％的所述溶劑和占總重量1％-50％的所述有益試劑。
12.包含表面活性劑、溶劑、親水介質(zhì)和有益試劑的用于持續(xù)遞送有益試劑的組合物，其中，所述表面活性劑、溶劑和親水介質(zhì)形成粘性凝膠，有益試劑分散或溶解于該凝膠中。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中，所述表面活性劑是陰離子型、陽離子型、兩性離子的或非離子型。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中，所述表面活性劑是磷脂、PEG基化磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、乙氧基化脫水山梨糖醇酯、脫水山梨糖醇酯、乙氧基化醚、乙氧基化蓖麻油、維生素E-TPGS、神經(jīng)鞘脂類、糖脂、溶血磷脂、脂肪酸、膽汁鹽、乙氧基化甘油酯、乙氧基化脂肪醇或其混合物。
15.權(quán)利要求12的組合物，包含占總重量5％-80％的所述表面活性劑。
16.權(quán)利要求12的組合物，其中，所述溶劑是疏水的。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中，所述疏水溶劑是油酸乙酯、苯甲酸芐酯、苯甲酸乙酯、乳酸月桂基酯、芐醇、月桂醇、糖原糠醛、乙醇、生育酚、聚乙二醇、三醋精、甘油三酯、烷基甘油三酯、甘油二酯、芝麻油、花生油、蓖麻油、橄欖油、棉子油、全氟碳、碳酸丙烯、N-甲基-吡咯烷酮、DMSO、甘油、油酸、糖原糠醛、乳酸月桂基酯、全氟碳或其混合物。
18.權(quán)利要求12的組合物，包含占總重量20％-95％的所述疏水溶劑。
19.權(quán)利要求12的組合物，其中，所述親水介質(zhì)是水、鹽水溶液、體液或身體組織。
20.權(quán)利要求12的組合物，包含占總重量0.1％-10％的所述親水介質(zhì)。
21.權(quán)利要求12的組合物，其中，所述有益試劑是蛋白、肽、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、甾體、鎮(zhèn)痛藥、局麻藥、抗生素、抗炎的皮質(zhì)甾類、抗微生物劑、造影劑、眼用藥物或化學(xué)治療劑。
22.權(quán)利要求12的組合物，包含占總重量1％-50％的所述有益試劑。
23.權(quán)利要求12的組合物，包含占總重量5％-80％的所述表面活性劑、占總重量20％-95％的所述溶劑、占總重量0.1％-10％的所述親水介質(zhì)和占總重量1％-50％的所述有益試劑。
24.在一段持續(xù)時間內(nèi)將有益試劑遞送給患者的方法，包括給患者施用權(quán)利要求1的組合物。
25.權(quán)利要求24的方法，其中，所述組合物通過注射遞送給患者。
26.在一段持續(xù)時間內(nèi)將有益試劑遞送給患者的方法，包括給患者施用權(quán)利要求12的組合物。
27.權(quán)利要求26的方法，其中，所述組合物通過注射或局部施用遞送給患者。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于持續(xù)遞送有益試劑的組合物和方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含表面活性劑、溶劑和有益試劑的組合物，其中，一旦暴露于親水環(huán)境，所述表面活性劑和溶劑就形成粘性凝膠，有益試劑分散或溶解于該凝膠中。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含表面活性劑、溶劑、親水介質(zhì)和有益試劑的組合物，其中，所述表面活性劑、溶劑和親水介質(zhì)形成粘性凝膠，有益試劑分散或溶解于該凝膠中。
文檔編號A61K9/14GK1886100SQ200480035276
公開日2006年12月27日 申請日期2004年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月14日
發(fā)明者A·S－K·盧克, S·拉姆, 張?jiān)i 申請人:阿爾薩公司