專利名稱：藥物遞送媒介物中的賦形劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及持續(xù)釋放的儲庫組合物和試劑盒，它們提供有益成分的持續(xù)釋放。本發(fā)明也涉及制備和給予所述組合物的方法。
背景技術(shù)：
生物降解性聚合物在醫(yī)藥應(yīng)用中已經(jīng)使用多年。由生物降解性聚合物組成的裝置實例包括縫合線、外科夾、醫(yī)用釘、植入物和藥物遞送系統(tǒng)。大多數(shù)這些生物降解性聚合物基于乙交酯、交酯、己內(nèi)酯及其共聚物。
可注射植入物用生物降解性聚合物制劑采用非?；蛳鄬扇苡谒泽w液的溶劑/增塑劑，以促進(jìn)聚合物在植入部位的迅速固化，促進(jìn)藥物從植入物中擴(kuò)散。當(dāng)植入物被置于機體中和暴露于水性體液時，水向這類采用水溶性溶劑的聚合植入物迅速移行是一個嚴(yán)重的問題。迅速的水分?jǐn)z取經(jīng)常導(dǎo)致植入物具有大小與形狀不均勻的多孔結(jié)構(gòu)。通常，表面小孔呈現(xiàn)手指樣孔結(jié)構(gòu)，從植入物表面至植入物內(nèi)延伸長達(dá)三分之一毫米或者更多，這類手指樣孔使植入物表面對使用環(huán)境開放。內(nèi)部小孔趨于更小，存在于使用環(huán)境中的流體不易接近。迅速的水分?jǐn)z取特征經(jīng)常導(dǎo)致有益成分的釋放失控，表現(xiàn)為有益成分從聚合物制劑中的初始迅速釋放，相當(dāng)于從植入物中釋放的有益成分的“突釋”。突釋經(jīng)常導(dǎo)致有益成分的大部分、如果不是全部的話，在非常短的時間內(nèi)釋放，例如數(shù)小時或1-2天。這樣一種效應(yīng)可能是不可接受的，特別是在需要控制遞送的那些環(huán)境中，也就是有益成分以受控方式的遞送，歷時兩周以上或長達(dá)一個月或者甚至長達(dá)一年，或者在其中存在狹窄治療窗和過量有益成分釋放可能對受治療者導(dǎo)致不良后果的那些環(huán)境中，或者在其中有必要模擬有益成分、例如激素等在受治療者體內(nèi)自然發(fā)生的每日曲線的那些環(huán)境中。
因此，在植入這類裝置時，手指樣孔允許非常迅速的水性體液攝取進(jìn)入植入物內(nèi)部，隨后顯著量有益成分立即和迅速溶解，有益成分無阻擴(kuò)散進(jìn)入使用環(huán)境，產(chǎn)生如上所討論的突釋效應(yīng)。
此外，迅速的水分?jǐn)z取可能導(dǎo)致過早的聚合物沉淀，以致產(chǎn)生硬化的植入物或者具有硬化外皮的植入物。含有有益成分的內(nèi)部小孔和很多內(nèi)部空間被切斷與體液接觸，可能在并非不顯著的時間內(nèi)(“滯后時間”)導(dǎo)致有益成分的釋放顯著減少。從向受治療者提供有益成分的受控持續(xù)釋放的觀點來看，該滯后時間是不需要的。然后所觀察到的是在植入術(shù)后不久有益成分在短時間內(nèi)釋放的突釋，其中沒有或很少有益成分被釋放的滯后時間，和隨后有益成分的繼續(xù)遞送(假定有益成分在突釋之后還有剩余)，直至有益成分的供應(yīng)耗盡。
各種控制有益成分突釋和調(diào)控遞送與使其穩(wěn)定化的方法已有描述。下列專利美國專利Nos.6,468,961；6,331,311；6,130,200；5,990,194；5,780,044；5,733,950；5,656,297；5,654,010；4,985,404和4,853,218和PCT公報WO 98/27962據(jù)信是代表，引用在此作為參考。盡管取得一定的成功，不過這些方法就大量將被植入物有效遞送的有益成分而言尚不完全令人滿意。
藥物的初始突釋釋放和釋放速率曲線可以受到很多因素的影響，例如聚合物與溶劑的比例、聚合物的分子量、溶劑的水可混性和藥物粒子的性質(zhì)。不過，達(dá)到所需的釋放速率在有些情況下可能受到有益成分變質(zhì)的抑制。此外，在聚合基質(zhì)捕獲有益成分時，有益成分從聚合物基質(zhì)內(nèi)部中的釋放在聚合物基質(zhì)開始顯著降解之前可能主要是擴(kuò)散-控制的，引起可能不是可取的釋放速率曲線。
在藥物遞送系統(tǒng)中使用一些生物降解性聚合物所面臨的問題是聚合物的降解，導(dǎo)致例如酸副產(chǎn)物在遞送系統(tǒng)內(nèi)的累積。所得含有聚合物降解產(chǎn)物的環(huán)境可能損害有益成分，例如蛋白質(zhì)、肽和小分子藥物。
使用一些可植入系統(tǒng)所面臨的另一個問題是來自體液的自由基和/或過氧化物的存在。對例如可植入藥物遞送系統(tǒng)的正常外來機體反應(yīng)也導(dǎo)致自由基和過氧化物的生成。因此，自由基和過氧化物可能擴(kuò)散進(jìn)入所植入的藥物遞送系統(tǒng)，對有益成分是有害的。
結(jié)果，有益成分受若干因素的影響容易變質(zhì)，由此降低劑型的總有效性，因為并非全部想要的有益成分可以用于受治療者的治療。
仍然非常需要這樣的藥物遞送系統(tǒng)，它們能夠使由于聚合物降解和/或不需要的自由基或過氧化物的存在而暴露于有害微環(huán)境的有益成分穩(wěn)定化。此外，仍然需要調(diào)控有益成分從藥物遞送系統(tǒng)中的釋放，以達(dá)到所需的釋放速率。
發(fā)明概述本發(fā)明提供可注射儲庫凝膠組合物和試劑盒，它們歷經(jīng)短的持續(xù)時間和延長的持續(xù)時間釋放有益成分。也提供給予和制備這類組合物的方法。根據(jù)本發(fā)明的組合物包括凝膠媒介物、溶解或分散在該凝膠媒介物中的有益成分、和賦形劑。凝膠媒介物包含生物侵蝕性、生物相容性聚合物和水不可混性溶劑，含量對增塑聚合物和與聚合物生成凝膠而言是有效的。在有些情形中，組成溶劑是與水不可混性溶劑一起使用的。本發(fā)明組合物使用賦形劑調(diào)控釋放曲線和使有益成分穩(wěn)定化。例如，有些賦形劑能夠抵消聚合物降解的效應(yīng)。其他賦形劑能夠抵消來自體液的過氧化物和/或自由基的效應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的實施方式包括持續(xù)遞送有益成分的可注射儲庫凝膠組合物，包含凝膠媒介物，包含生物侵蝕性、生物相容性聚合物和水不可混性溶劑，含量對增塑聚合物和與之生成凝膠而言是有效的；溶解或分散在該凝膠媒介物中的有益成分；調(diào)控釋放速率和使有益成分穩(wěn)定化的賦形劑；其中持續(xù)遞送發(fā)生在給藥后約二十四小時至約十二個月之間的期間。
盡管適合的賦形劑有很多，實例包括pH改性劑、還原劑和抗氧化劑。本發(fā)明的實施方式可以使用單一的賦形劑或賦形劑的組合。
pH改性劑類賦形劑包括但不限于無機鹽，例如碳酸鋅、碳酸鎂、碳酸鈣、氫氧化鎂、磷酸氫鈣、乙酸鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、馬來酸鈣、油酸鈣、草酸鈣、磷酸鈣、乙酸鎂、磷酸氫鎂、磷酸鎂、乳酸鎂、馬來酸鎂、油酸鎂、草酸鎂、乙酸鋅、磷酸氫鋅、磷酸鋅、乳酸鋅、馬來酸鋅、油酸鋅、草酸鋅和它們的組合。還原劑類賦形劑可以是半胱氨酸或甲硫氨酸。用作賦形劑的抗氧化劑可以選自下組d-α乙酸生育酚、d1-α生育酚、抗壞血酰棕櫚酸酯、丁基化羥基anidole、抗壞血酸、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基醌、丁羥基茴香醚、羥基香豆素、丁基化羥基甲苯、cephalm、棓酸乙酯、棓酸丙酯、棓酸辛酯、棓酸月桂酯、羥基苯甲酸丙酯、三羥基丁基rophenone、二甲基苯酚、二叔丁基苯酚、維生素E、卵磷脂、乙醇胺和它們的組合。
關(guān)于賦形劑，本發(fā)明的組合物可以包含約0.01％與約50％之間，按重量計；約0.05％與約40％之間，按重量計；或者約0.1％與約30％之間，按重量計。另外，賦形劑與有益成分之間的比例可以在約0.1∶99.9與約99∶1之間，優(yōu)選地，該比例在約1∶99與約60∶40之間。
本發(fā)明的水不可混性溶劑的水可混性可以是在25℃下小于或等于約7重量％。此外，組合物可以不含水可混性在25℃下大于7重量％的溶劑。溶劑可以選自下組芳族醇、芳基酸的低級烷基酯、芳基酸的低級芳烷基酯；芳基酮、芳烷基酮、低級烷基酮、檸檬酸的低級烷基酯和它們的組合。其他可用于本發(fā)明的溶劑有芐醇、苯甲酸芐基酯、苯甲酸乙酯和三醋精。
本發(fā)明的一些實施方式包含選自下組的組成溶劑三醋精、二醋精、三丁精、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三丁酯、三乙基甘油酯、磷酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、礦物油、聚丁烯、硅酮液、甘油、乙二醇、聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯、丁內(nèi)酯、氧化乙烯、氧化丙烯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油縮甲醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜、油酸、1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮和它們的組合。
按照本發(fā)明所使用的聚合物可以選自下組聚交酯、聚乙交酯、聚(己內(nèi)酯)、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚酯、聚對苯二甲酸丁烯酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、多糖、殼多糖、殼聚糖、透明質(zhì)酸和它們的共聚物、三元共聚物和混合物。在本發(fā)明中可以使用乳酸類聚合物，優(yōu)選乳酸與乙醇酸的共聚物(PLGA)，包括聚(D，L-交酯-共-乙交酯)和聚(L-交酯-共-乙交酯)。在一些實施方式中，PLGA聚合物的重均分子量在約3,000至約120,000之間，乳酸與乙醇酸的單體比例在約50∶50至約100∶0之間。在本發(fā)明中也可以使用己內(nèi)酯類聚合物。
本發(fā)明的其他實施方式包含約5重量％與約90重量％之間、約25重量％與約80重量％之間或者約35重量％與約75重量％之間的聚合物。以聚合物與溶劑的比例計，一些比例可以在約5∶95與約90∶10之間，另一些比例可以在約20∶80與80∶20之間，其他比例可以在約30∶70與約75∶25之間。
按照本發(fā)明，組合物可以進(jìn)一步包含至少一種下列成分乳化劑、成孔劑、麻醉劑用溶解度調(diào)控劑和滲透劑。
關(guān)于有益成分，組合物可以包含約0.1％至約50％、約0.5％至約40％或者約1％至約30％的有益成分，按重量計。有益成分的平均粒徑可以小于約250μm、在約5μm與250μm之間、在約20μm與約125μm之間或者在約38μm與約63μm之間。
有益成分可以選自下組蛋白質(zhì)、肽、藥物和它們的組合。例如，當(dāng)有益成分包含蛋白質(zhì)時，該蛋白質(zhì)可以選自下組人生長激素、干擾素α-2a、干擾素α-2b、EPO、甲硫氨酸-人生長激素、去-苯丙氨酸人生長激素、同義干擾素和它們的組合。當(dāng)有益成分包含藥物時，該藥物可以是布比卡因或紫杉醇。肽類有益成分可以包括leuprolide或去氨加壓素。
在本發(fā)明的一種實施方式中，提供制備歷經(jīng)約二十四小時至約十二個月向受治療者持續(xù)遞送有益成分的可注射儲庫凝膠組合物的方法，該方法包含混合生物侵蝕性、生物相容性聚合物與有效增塑量的水不可混性溶劑，生成凝膠媒介物；向該凝膠媒介物中混合有益成分；向該凝膠媒介物中混合調(diào)控釋放速率的賦形劑；和使該有益成分穩(wěn)定化，其中該賦形劑的存在抵消聚合物降解的效應(yīng)。該方法可以進(jìn)一步包含在向凝膠媒介物中混合賦形劑和有益成分之前預(yù)混合賦形劑與有益成分。另一方面，該方法可以進(jìn)一步包含向凝膠媒介物單獨加載賦形劑和有益成分。所述賦形劑可以溶解或分散在凝膠媒介物中。
在本發(fā)明的其他實施方式中，提供制備歷經(jīng)約二十四小時至約十二個月向受治療者持續(xù)遞送有益成分的可注射儲庫凝膠組合物的方法，該方法包含混合生物侵蝕性、生物相容性聚合物與有效增塑量的水不可混性溶劑，生成凝膠媒介物；向該凝膠媒介物中混合有益成分；向該凝膠媒介物中混合調(diào)控釋放速率的賦形劑；和使該有益成分穩(wěn)定化，其中該賦形劑的存在抵消見于體液中的過氧化物或自由基或者此二者。
本發(fā)明的另一種實施方式包括給予歷經(jīng)約二十四小時至約十二個月持續(xù)釋放有益成分的可注射儲庫組合物的方法，包含給予一種組合物，該組合物包含凝膠媒介物，包含生物侵蝕性、生物相容性聚合物和有效增塑量的水不可混性溶劑，生成凝膠媒介物；溶解或分散在該凝膠媒介物中的有益成分；調(diào)控釋放速率和使該有益成分穩(wěn)定化的賦形劑。組合物可以給予一次。另一方面，組合物可以反復(fù)給予。組合物可以局部或全身遞送。另外，組合物可以遞送至受治療者上的多個部位。
本發(fā)明的另一種實施方式包括持續(xù)遞送有益成分達(dá)給藥后約二十四小時至約十二個月的給藥試劑盒，該試劑盒包含凝膠媒介物，包含生物侵蝕性、生物相容性聚合物和水不可混性溶劑，含量對增塑該聚合物和與之生成凝膠而言是有效的；溶解或分散在該凝膠媒介物中的有益成分；調(diào)控釋放速率的賦形劑，其中該賦形劑通過抵消聚合物降解的效應(yīng)使該有益成分穩(wěn)定化；和可選的一種或多種下列成分乳化劑；成孔劑；可選與該有益成分締合的麻醉劑用溶解度調(diào)控劑；和滲透劑；其中至少可選與該溶解度調(diào)控劑締合的麻醉劑保持與溶劑分離，直至麻醉劑對受治療者給藥之時。
本發(fā)明的另一種實施方式包括持續(xù)遞送有益成分達(dá)給藥后約二十四小時至約十二個月的給藥試劑盒，該試劑盒包含凝膠媒介物，包含生物侵蝕性、生物相容性聚合物和水不可混性溶劑，含量對增塑該聚合物和與之生成凝膠而言是有效的；溶解或分散在該凝膠媒介物中的有益成分；調(diào)控釋放速率的賦形劑，其中該賦形劑通過抵消聚合物降解的效應(yīng)使該有益成分穩(wěn)定化；和可選的一種或多種下列成分乳化劑；成孔劑；可選與該有益成分締合的麻醉劑用溶解度調(diào)控劑；和滲透劑；其中至少可選與該溶解度調(diào)控劑締合的麻醉劑保持與溶劑分離，直至麻醉劑對受治療者給藥之時。
見于本文的公開，這些和其他實施方式將容易為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所領(lǐng)會。
附圖的簡要說明在閱讀下列詳細(xì)說明以及如下所述附圖之后，本發(fā)明的上述和其他客體、特征和優(yōu)點將更加容易理解。


圖1闡述從本發(fā)明儲庫制劑(制劑1-2)所得布比卡因堿的體內(nèi)釋放曲線。
圖2闡述從本發(fā)明儲庫制劑(制劑3-5)所得鹽酸布比卡因的體內(nèi)釋放曲線。
圖3闡述從本發(fā)明儲庫制劑(制劑6-8)所得hGH的體內(nèi)釋放曲線。
詳細(xì)說明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在某些系統(tǒng)中，在賦形劑的存在下可以使可注射儲庫組合物的有益成分穩(wěn)定化和調(diào)控它們的釋放。
本發(fā)明的組合物使用賦形劑抵消聚合物降解的效應(yīng)和調(diào)控釋放曲線。盡管適合的賦形劑有很多，不過實例包括pH改性劑和抗氧化劑，例如還原劑和自由基清除劑。
pH改性劑包括但不限于無機和有機鹽，包括碳酸鋅、碳酸鎂、碳酸鈣、氫氧化鎂、磷酸氫鈣、乙酸鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、馬來酸鈣、油酸鈣、草酸鈣、磷酸鈣、乙酸鎂、磷酸氫鎂、磷酸鎂、乳酸鎂、馬來酸鎂、油酸鎂、草酸鎂、乙酸鋅、磷酸氫鋅、磷酸鋅、乳酸鋅、馬來酸鋅、油酸鋅、草酸鋅和它們的組合。還原劑包括但不限于半胱氨酸或甲硫氨酸?？寡趸瘎┌ǖ幌抻赿-α乙酸生育酚、d1-α生育酚、抗壞血酰棕櫚酸酯、丁基化羥基anidole、抗壞血酸、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基醌、丁羥基茴香醚、羥基香豆素、丁基化羥基甲苯、cephalm、棓酸乙酯、棓酸丙酯、棓酸辛酯、棓酸月桂酯、羥基苯甲酸丙酯、三羥基丁基rophenone、二甲基苯酚、二叔丁基苯酚、維生素E、卵磷脂和乙醇胺。
本發(fā)明所針對的組合物包括摻入賦形劑的那些，例如無機鹽，例如碳酸鎂或碳酸鋅，它們能夠(1)平衡儲庫制劑內(nèi)的局部pH，以保護(hù)有益成分免受聚合物降解后低pH的影響，和(2)通過在聚合物中動態(tài)創(chuàng)建微孔結(jié)構(gòu)來調(diào)控釋放速率曲線。由于所選擇的一些無機鹽的弱堿性，能夠平衡由聚合物降解所致儲庫微環(huán)境中的局部酸性pH。因此能夠保護(hù)有益成分、尤其蛋白質(zhì)、肽和藥物免受低pH的有害影響。另外，不打算受理論所限，認(rèn)為當(dāng)賦形劑、例如無機鹽的粒子因在水中溶解而離開聚合基質(zhì)時，原來由鹽占據(jù)的空白空間將動態(tài)地創(chuàng)建微孔結(jié)構(gòu)。小孔的大小和密度可能受到原料和加載水平的控制。因而，所需的釋放曲線可以是可編程的。
進(jìn)而，很多小分子藥物是以不同形式存在的，這依賴于藥物所暴露的環(huán)境的pH。例如，小分子藥物可以在低pH下具備正電荷，在較高pH下具備負(fù)電荷，在中間pH下沒有電荷。因此，通過改變局部pH，可以容易地決定藥物的親水-疏水性質(zhì)和藥物在基質(zhì)中的溶解度。因而，可以調(diào)控有益成分從儲庫中的初始突釋釋放和釋放速率曲線。已知活性成分從儲庫中的釋放速率曲線可以高度依賴于藥物的親水-疏水性質(zhì)。由于藥物的親水-疏水性質(zhì)可以容易地取決于它的化學(xué)形式和在很多情況下取決于局部pH，本發(fā)明的方法可能不需要在藥物粒子制劑中加入任何另外的配制原料以調(diào)控藥物的溶解度，從而使藥物制劑更加簡單。
進(jìn)而，很多小分子藥物含有當(dāng)過氧化物或自由基存在時對氧化作用敏感的官能團(tuán)，例如胺、羥基。當(dāng)被氧化時，藥物可能喪失它們的活性和/或?qū)е乱恍┎恍枰母弊饔?。通過摻入抗氧化劑，例如但不限于還原劑或自由基清除劑，能夠保護(hù)藥物的完整性免受過氧化物或自由基或者此二者的攻擊，它們從體液中擴(kuò)散進(jìn)入凝膠媒介物，或者由對植入物的正常外來機體反應(yīng)所產(chǎn)生。另外，不打算受理論所限，認(rèn)為當(dāng)賦形劑、例如固體還原劑、抗氧化劑和自由基清除劑的粒子或者賦形劑、例如固體還原劑、抗氧化劑和自由基清除劑的分散液滴因擴(kuò)散而離開聚合基質(zhì)時，原來由賦形劑占據(jù)的空白空間將動態(tài)地創(chuàng)建微孔結(jié)構(gòu)。小孔的大小和密度可能受到原料和加載水平的控制。因而，所需的釋放曲線可以是可編程的。
生物活性成分、例如蛋白質(zhì)、肽、單克隆抗體等一般當(dāng)過氧化物或自由基存在時對氧化作用是敏感的。當(dāng)被氧化時，生物活性成分可能喪失它們的活性和/或?qū)е乱恍┎恍枰母弊饔?，例如免疫反?yīng)。通過摻入還原劑、抗氧化劑或自由基清除劑，能夠保護(hù)成分的完整性免受過氧化物和/或自由基的攻擊，它們從體液中擴(kuò)散進(jìn)入凝膠媒介物，或者由對植入物的正常外來機體反應(yīng)所產(chǎn)生。另外，不打算受理論所限，認(rèn)為當(dāng)賦形劑、例如固體還原劑、抗氧化劑和自由基清除劑的粒子或者賦形劑、例如固體還原劑、抗氧化劑和自由基清除劑的分散液滴因擴(kuò)散而離開聚合基質(zhì)時，原來由賦形劑占據(jù)的空白空間將動態(tài)地創(chuàng)建微孔結(jié)構(gòu)。小孔的大小和密度可能受到原料和加載水平的控制。因而，所需的釋放曲線可以是可編程的。
根據(jù)本發(fā)明的組合物摻入賦形劑，例如抗氧化劑、還原劑和/或自由基清除劑，它們例如靶向從體液中擴(kuò)散進(jìn)入凝膠媒介物或者由對植入物的正常外來機體反應(yīng)所產(chǎn)生的自由基和過氧化物。
向凝膠媒介物中摻入賦形劑例如可以這樣進(jìn)行，在藥物粒子配制加工期間向藥物粒子中直接摻入或者預(yù)混合賦形劑。另一方面，可以向凝膠媒介物中單獨加載賦形劑和藥物。賦形劑象有益成分一樣，可以溶解或分散在凝膠媒介物中。
定義在描述和要求保護(hù)本發(fā)明時，將按照下列定義使用下列術(shù)語。
單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)指示物，上下文另有明確指令除外。因而例如，對“一種溶劑”的稱謂包括單一的溶劑以及兩種或多種不同溶劑的混合物，對“一種麻醉劑”的稱謂包括單一的麻醉劑以及兩種或多種不同麻醉劑的組合，等等。
對“聚合物降解的效應(yīng)”的稱謂非限制性地表示由生物降解性聚合物分解所產(chǎn)生的那些副產(chǎn)物。這類副產(chǎn)物可以包括酸副產(chǎn)物，例如乳酸和乙醇酸，例如在使用PLGA時。另外，諸如氧化物、過氧化物和自由基等副產(chǎn)物也是可能存在的。因此，對“抵消降解效應(yīng)”的稱謂意味著防止副產(chǎn)物損害有益成分。例如，包含鹽的賦形劑能夠中和酸副產(chǎn)物。包含還原劑的賦形劑抑制過氧化物，同樣，抗氧化物防止氧化物降解有益成分。
對“過氧化物或自由基或者此二者”的稱謂非限制性地表示存在于體液中、可能對有益成分有害的那些過氧化物和/或自由基。例如，對例如植入物的正常外來機體反應(yīng)生成可能進(jìn)入植入物和降解有益成分的自由基和過氧化物。其他過氧化物和自由基是正常機體功能的結(jié)果，也仍然對有益成分有害。
術(shù)語“賦形劑”表示制劑中除有益成分或用于生成凝膠媒介物的原料以外任何有用的成分?？捎糜谡{(diào)控釋放速率和使有益成分穩(wěn)定化的賦形劑包括pH改性劑、還原劑、抗氧化劑和自由基清除劑。
術(shù)語“AUC”表示受治療者體內(nèi)測定所得曲線下的面積，從組合物植入時間到植入后時間“t”測量受治療者中有益成分的血漿濃度，對時間作圖。時間t將相當(dāng)于有益成分向受治療者的遞送時間段。
術(shù)語“突釋指數(shù)”關(guān)于用于有益成分全身遞送的特定組合物表示下列(i)除以(ii)所得商值(i)根據(jù)組合物植入受治療者后第一時間段計算的AUC除以第一時間段的小時數(shù)(t1)；(ii)根據(jù)有益成分的遞送時間計算的AUC除以總遞送時間的小時數(shù)(t2)。例如，24小時時的突釋指數(shù)是下列(i)除以(ii)所得商值(i)根據(jù)組合物植入受治療者后的前二十四小時計算的AUC除以數(shù)字24；(ii)根據(jù)有益成分的遞送時間計算的AUC除以總遞送時間的小時數(shù)。
措辭“溶解或分散”打算涵蓋所有建立有益成分和/或賦形劑在凝膠組合物中的存在的手段，包括溶解、分散、懸浮等。
術(shù)語“全身”關(guān)于有益成分向受治療者的遞送或給藥意味著有益成分在受治療者的血漿中、在生物學(xué)顯著水平上是可檢測的。
術(shù)語“局部”關(guān)于有益成分向受治療者的遞送或給藥意味著有益成分被遞送至受治療者的局限化部位，但是在受治療者的血漿中、在生物學(xué)顯著水平上不是可檢測的。
術(shù)語“凝膠媒介物”表示在沒有有益成分的存在下由聚合物和溶劑的混合物所生成的組合物。
術(shù)語“短期”或“短的持續(xù)時間”是可互換使用的，表示發(fā)生有益成分從本發(fā)明儲庫凝膠組合物中釋放的時間段，一般將等于或小于兩周，優(yōu)選約24小時至約2周，優(yōu)選約10天或更短，優(yōu)選約7天或更短，更優(yōu)選約3天至約7天。
術(shù)語“長期”或“延長的持續(xù)時間”表示發(fā)生有益成分從本發(fā)明植入物中釋放的時間段，一般將為約一周或更長，優(yōu)選約30天或更長，更優(yōu)選一年。
術(shù)語“初始突釋”關(guān)于本發(fā)明的特定組合物表示下列(i)除以(ii)所得商值(i)在植入后預(yù)定初始時間段中有益成分從組合物中釋放的重量；(ii)有待從所植入的組合物中遞送的有益成分總量。不言而喻，初始突釋可以因植入物的形狀和表面積而異。因此，與本文所述初始突釋有關(guān)的百分比和突釋指數(shù)打算用于以從標(biāo)準(zhǔn)注射器中分配組合物的方式測試的組合物。
術(shù)語“溶解度調(diào)控劑”關(guān)于有益成分表示這樣一種成分，它將改變有益成分相對于聚合物溶劑或水的溶解度，不同于在沒有該調(diào)控劑存在下的有益成分溶解度。調(diào)控劑可以提高或降低有益成分在溶劑或水中的溶解度。不過，在有益成分是高度水溶性的情況下，溶解度調(diào)控劑一般將是降低有益成分在水中的溶解度的成分。有益成分溶解度調(diào)控劑的效應(yīng)可能來自溶解度調(diào)控劑與溶劑或者與有益成分本身的相互作用，例如生成配合物，或者此二者。出于此目的，在溶解度調(diào)控劑與有益成分“締合”時，所有這類相互作用或生成作用都有可能發(fā)生?？梢栽谂c粘性凝膠結(jié)合之前混合溶解度調(diào)控劑與有益成分，或者可以在加入有益成分之前加入到粘性凝膠中，視情況而定。
術(shù)語“受治療者”和“患者”關(guān)于本發(fā)明組合物的給藥表示動物或人類。
由于所有溶劑至少在分子水平上都將在一定的非常有限的程度上可溶于水(也就是與水可混的)，本文所用的術(shù)語“不可混的”意味著按重量計7％或以下、優(yōu)選5％或以下的溶劑是可溶于水或者與水可混的。出于本文公開的目的，溶劑在水中的溶解度值被認(rèn)為是在25℃下測定的。由于公認(rèn)所報道的溶解度值可能不總是在相同條件下進(jìn)行的，本文作為與水可混或可溶于水的重量百分比所引用的溶解度限可能不是絕對的，為一種范圍或上限的一部分。例如，如果溶劑在水中的溶解度上限在本文中被引用為“7重量％”，并且沒有提供進(jìn)一步對溶劑的限制，那么報道過水溶解度為7.17克每100ml水的溶劑“三醋精”被視為包括在7％的限度內(nèi)。本文所用的水溶解度限小于7重量％不包括溶劑三醋精或者水溶解度等于或大于三醋精的溶劑。
術(shù)語“生物侵蝕性”表示就地逐漸分解、溶解、水解和/或侵蝕的材料。一般而言，本文中的“生物侵蝕性”聚合物是可水解的和主要通過水解作用就地生物侵蝕的聚合物。
本發(fā)明的聚合物、溶劑和其他成分必須是“生物相容性”的；也就是它們必須不對使用環(huán)境導(dǎo)致刺激作用、炎癥或壞死。使用環(huán)境是流體環(huán)境，可以包含人或動物的皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)(高/低流量)、心肌內(nèi)、外膜、腫瘤內(nèi)或大腦內(nèi)部分、傷口部位、緊密的關(guān)節(jié)空間或體腔。
本文所用的術(shù)語“烷基”表示飽和的烴基團(tuán)，通常不過不必需含有1至約30個碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、辛基、癸基等，以及環(huán)烷基，例如環(huán)戊基、環(huán)己基等。一般而言，不過仍然不是必然地，本文中的烷基含有1至約12個碳原子。術(shù)語“低級烷基”表示1至6個碳原子、優(yōu)選1至4個碳原子的烷基?！叭〈耐榛北硎颈灰粋€或多個取代基取代的烷基，術(shù)語“含有雜原子的烷基”和“雜烷基”表示其中至少一個碳原子被雜原子代替的烷基。如果不是另有指示，術(shù)語“烷基”和“低級烷基”包括直鏈、支鏈、環(huán)狀、未取代、取代和/或含有雜原子的烷基或低級烷基。
本文所用的術(shù)語“芳基”除非另有指定，表示芳族取代基，含有單一的芳族環(huán)或者多個稠合在一起、共價連接或連接于公共基團(tuán)、例如亞甲基或亞乙基部分的芳族環(huán)。優(yōu)選的芳基含有一個芳族環(huán)或者兩個稠合或連接的芳族環(huán)，例如苯基、萘基、聯(lián)苯、二苯醚、二苯胺、二苯酮等，最優(yōu)選的芳基是單環(huán)的。“取代的芳基”表示被一個或多個取代基取代的芳基部分，術(shù)語“含有雜原子的芳基”和“雜芳基”表示其中至少一個碳原子被雜原子代替的芳基。除非另有指示，術(shù)語“芳基”包括雜芳基、取代的芳基和取代的雜芳基。
術(shù)語“芳烷基”表示被芳基取代的烷基，其中烷基和芳基是如上所定義的。術(shù)語“雜芳烷基”表示被雜芳基取代的烷基。除非另有指示，術(shù)語“芳烷基”包括雜芳烷基和取代的芳烷基以及未取代的芳烷基。一般而言，本文的術(shù)語“芳烷基”表示芳基-取代的低級烷基，優(yōu)選苯基-取代的低級烷基，例如芐基、苯乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基等。
I.可注射儲庫組合物與以前的聚合物類可注射儲庫相反，本發(fā)明的儲庫使用一種賦形劑，它調(diào)控釋放速率，以及通過抵消聚合物降解的效應(yīng)使有益成分穩(wěn)定化?？梢栽谙蚴苤委熣咦⑸鋬熘吧捎糜陂L時間遞送有益成分的可注射儲庫組合物，為粘性凝膠。粘性凝膠載體分散有益成分，以提供適當(dāng)?shù)倪f送曲線，包括隨著有益成分從儲庫中釋放，有益成分的初始突釋較低。
通常，從預(yù)填充有有益成分-粘性凝膠組合物的標(biāo)準(zhǔn)皮下注射器中注射粘性凝膠，生成儲庫。在對皮膚和皮下組織進(jìn)行注射時經(jīng)常優(yōu)選的是利用最小尺寸的針頭(即最小直徑)進(jìn)行注射，以減少受治療者的不適。需要能夠通過16guage及更高的針頭注射凝膠，優(yōu)選20gauge及更高，更優(yōu)選22gauge及更高，進(jìn)而更優(yōu)選24gauge及更高。就高度粘性凝膠而言，也就是粘度為約200泊或更大的凝膠，從針頭在20-30gauge范圍內(nèi)的注射器中分配凝膠的注射力可能很高，以致在手工進(jìn)行注射時很困難或者相當(dāng)不可能。與此同時，凝膠的高粘度是在注射后和分配期間保持儲庫的完整性所需的，也有利于有益成分在凝膠中的所需懸浮特征。
本文所述儲庫凝膠組合物在受到剪切力時表現(xiàn)降低了的粘度。降低的程度在部分程度上是凝膠在受到剪切力時的剪切率、聚合物的分子量和聚合物基質(zhì)的多分散性的函數(shù)。當(dāng)除去剪切力時，儲庫凝膠組合物的粘度恢復(fù)至受到剪切力之前的粘度或附近。因此，儲庫凝膠組合物在從注射器中注射時可以受到剪切力，這會暫時降低注射過程期間的粘度。當(dāng)完成注射過程時，除去剪切力，凝膠恢復(fù)為非常接近以前的狀態(tài)。
賦形劑正如上文所討論的，可用于調(diào)控釋放速率和使有益成分穩(wěn)定化的賦形劑包括制劑中除有益成分或用于生成凝膠媒介物的原料以外任何有用的成分?？捎糜谡{(diào)控釋放速率和使有益成分穩(wěn)定化的賦形劑例如包括pH改性劑、還原劑、抗氧化劑和自由基清除劑。
pH改性劑包括但不限于無機和有機鹽，包括碳酸鋅、碳酸鎂、碳酸鈣、氫氧化鎂、磷酸氫鈣、乙酸鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、馬來酸鈣、油酸鈣、草酸鈣、磷酸鈣、乙酸鎂、磷酸氫鎂、磷酸鎂、乳酸鎂、馬來酸鎂、油酸鎂、草酸鎂、乙酸鋅、磷酸氫鋅、磷酸鋅、乳酸鋅、馬來酸鋅、油酸鋅、草酸鋅和它們的組合。還原劑包括但不限于半胱氨酸或甲硫氨酸?？寡趸瘎┌ǖ幌抻赿-α乙酸生育酚、d1-α生育酚、抗壞血酰棕櫚酸酯、丁基化羥基anidole、抗壞血酸、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基醌、丁羥基茴香醚、羥基香豆素、丁基化羥基甲苯、cephalm、棓酸乙酯、棓酸丙酯、棓酸辛酯、棓酸月桂酯、羥基苯甲酸丙酯、三羥基丁基rophenone、二甲基苯酚、二叔丁基苯酚、維生素E、卵磷脂和乙醇胺。
生物侵蝕性、生物相容性聚合物可用于本發(fā)明方法和組合物的聚合物是生物侵蝕性的，也就是說它們在患者身體的水性流體內(nèi)逐漸水解、溶解、物理侵蝕或以其他方式崩解。一般而言，聚合物作為水解或物理侵蝕的結(jié)果而發(fā)生生物侵蝕，不過主要的生物侵蝕過程通常是水解。
這類聚合物包括但不限于聚交酯、聚乙交酯、聚(己內(nèi)酯)、聚酐、聚胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、polyoxaester、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、殼多糖、殼聚糖、透明質(zhì)酸和它們的共聚物、三元共聚物和混合物。
目前優(yōu)選的聚合物是聚交酯，也就是乳酸類聚合物，它可能是僅以乳酸為基礎(chǔ)的，或者可能是基于乳酸和乙醇酸的共聚物，并且可以包括少量其他共聚單體，不會實質(zhì)性影響按照本發(fā)明所能達(dá)到的有利結(jié)果。本文所用的術(shù)語“乳酸”包括異構(gòu)體L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸和丙交酯，而術(shù)語“乙醇酸”包括乙交酯。最優(yōu)選的是聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，普遍被稱為“PLGA”。聚合物的乳酸/乙醇酸單體比例可以從約100∶0至約15∶85，優(yōu)選約75∶25至約30∶70，更優(yōu)選約60∶40至約40∶60，尤其有用的共聚物的乳酸/乙醇酸單體比例為約50∶50。
如美國專利No.5,242,910所示，聚合物可以按照美國專利No.4,443,340的教導(dǎo)加以制備。作為替代選擇，乳酸類聚合物可以直接從乳酸或者乳酸與乙醇酸的混合物(含有或沒有進(jìn)一步的共聚單體)制備，按照美國專利No.5,310,865所述教導(dǎo)。所有這些專利的內(nèi)容都引用在此作為參考。適合的乳酸類聚合物是商業(yè)上可獲得的。例如，分子量為8,000、10,000、30,000和100,000的50:50乳酸乙醇酸共聚物可從Boehringer Ingelheim(Petersburg，VA)、MedisorbTechnologies International L.P.(Cincinatti，OH)和BirminghamPolymers，Inc.(Birmingham，AL)獲得，如下所述。
適合的聚合物包括但不限于聚(D，L-交酯-共-乙交酯)(PLGA)，50∶50 DL-PLG，固有粘度0.15(PLGA-BPI，Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)，50∶50 ResomerRG502(PLGA RG 502)，聚(D，L-交酯)ResomerL104，PLA-L104，code no.33007，Poly(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502，code no.0000366，聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502H，PLGA-502H，code no.260187，聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG503，PLGA-503，code no.0080765，聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG755，PLGA-755，code no.95037，聚L-交酯MW 2,000(ResomerL 206，ResomerL 207，ResomerL 209，ResomerL 214)；聚D，L-交酯(ResomerR 104，ResomerR 202，ResomerR 203，ResomerR 206，ResomerR 207，ResomerR 208)；聚L-交酯-共-D，L-交酯90∶10(ResomerLR 209)；聚D-L-交酯-共-乙交酯75∶25(ResomerRG 752，ResomerRG 756)；聚D，L-交酯-共-乙交酯85∶15(ResomerRG 858)；聚L-交酯-共-碳酸三亞甲基酯70∶30(ResomerLT 706)；聚二烷酮(ResomerX 210)(BoehringerIngelheim Chemicals，Inc.，Petersburg，VA)；DL-交酯/乙交酯100∶0(MEDISORBPolymer 100 DL High，MEDISORBPolymer 100DL Low)；DL-交酯/乙交酯85/15(MEDISORBPolymer 8515DL High，MEDISORBPolymer 8515 DL Low)；DL-交酯/乙交酯75/25(MEDISORBPolymer 7525 DL High，MEDISORBPolymer 7525 DL Low)；DL-交酯/乙交酯65/35(MEDI SORBPolymer 6535 DL，High，MEDISORBPolymer 6535 DL Low)；DL-交酯/乙交酯 54/46(MEDISORBPolymer 5050 DL High，MEDISORBPolymer 5050 DL Low)；DL-交酯/乙交酯 54/46(MEDISORBPolymer 5050 DL 2A(3)，MEDISORBPolymer 5050 DL 3A(3)，MEDISORBPolymer 5050 DL4A(3))(Medisorb Teclmologies International L.P.，Cincinnati，OH)；聚D，L-交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-交酯-共-乙交酯65∶35；聚D，L-交酯-共-乙交酯75∶25；聚D，L-交酯-共-乙交酯85∶15；聚DL-交酯；聚L-交酯；聚乙交酯；聚ε-己內(nèi)酯；聚DL-交酯-共-己內(nèi)酯25∶75；和聚DL-交酯-共-己內(nèi)酯75∶25(Birmingham Polymers，Inc.，Bi rmingham，AL)。
生物相容性、生物侵蝕性聚合物在凝膠組合物中的含量占粘性凝膠重量的約5至約90％，優(yōu)選約25至約80％，通常約35至約75％，粘性凝膠包含組合量的生物相容性聚合物和在25℃下水可混性小于7wt.％的溶劑。
將按下述量向聚合物加入溶劑，以提供可植入或可注射的粘性凝膠。
溶劑本發(fā)明的可注射儲庫組合物除了生物侵蝕性聚合物、賦形劑和有益成分以外，還可以含有在25℃下水可混性小于7wt.％的溶劑。溶劑必須是生物相容性的，應(yīng)當(dāng)與聚合物生成凝膠、優(yōu)選粘性凝膠，并且限制水分?jǐn)z取進(jìn)入植入物。適合的溶劑將基本上限制植入物對水分的攝取，并且如上所述，可以以水不可混性為特征，也就是水溶解度或可混性為至多7重量％。優(yōu)選地，芳族醇的水溶解度為5wt.％或以下，更優(yōu)選3wt.％或以下，進(jìn)而更優(yōu)選1wt.％或以下。最優(yōu)選地，芳族醇的水溶解度等于或小于0.5重量％。在優(yōu)選的實施方式中，溶劑選自芳族醇、芳族酸的酯、芳族酮和它們的混合物。
水可混性可以如下實驗測定將水(1-5g)置于稱皮重的透明容器中，控制溫度約25℃，稱重，滴加候選溶劑。使溶液旋轉(zhuǎn)，以觀察相分離。當(dāng)似乎達(dá)到飽和點時，這取決于相分離的觀察，將溶液放置過夜，第二天重新檢查。如果溶液仍然是飽和的，這取決于相分離的觀察，那么測定所加入的溶劑的百分比(w/w)。否則加入更多的溶劑，重復(fù)該過程。所加入的溶劑的總重量除以溶劑/水混合物的最終重量，測定溶解度或可混性。在使用溶劑混合物時，在加入到水中之前預(yù)混合它們。
除了水不可混性溶劑以外，組合物還可以包括一種或多種另外的可混性溶劑(“組成溶劑”)，只要任意這類另外的溶劑不是低級烷醇。與基本溶劑相容和可混的組成溶劑可以具有更高的水可混性，所得混合物仍然可以表現(xiàn)對水分?jǐn)z取進(jìn)入植入物的顯著限制作用。這類混合物將被稱為“組成溶劑混合物”。有用的組成溶劑混合物可以表現(xiàn)大于基本溶劑本身的水溶解度，通常在0.1重量％直至且包括50重量％之間，優(yōu)選直至且包括30重量％，最優(yōu)選直至且包括10重量％，不會有害地影響由本發(fā)明植入物所表現(xiàn)的水分?jǐn)z取抑制作用。
可用在組成溶劑混合物中的組成溶劑是與基本溶劑或溶劑混合物可混的那些溶劑，包括但不限于三醋精、二醋精、三丁精、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三丁酯、三乙基甘油酯、磷酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、礦物油、聚丁烯、硅酮液、甘油、乙二醇、聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯、丁內(nèi)酯、氧化乙烯、氧化丙烯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油縮甲醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜、油酸、1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮和它們的混合物。
溶劑或溶劑混合物能夠溶解聚合物，生成粘性凝膠，可以在釋放之前保持有益成分粒子溶解或分散，并且與使用環(huán)境分離。本發(fā)明的組合物提供具有低突釋指數(shù)的植入物。水分?jǐn)z取受到溶劑或組成溶劑混合物的控制，它增溶或增塑聚合物，但是基本上限制水分?jǐn)z取進(jìn)入植入物。
溶劑或溶劑混合物的含量通常占粘性凝膠重量的約95至約5％，優(yōu)選約75至約15％，最優(yōu)選約65％至約20％。在尤其優(yōu)選的實施方式中，溶劑選自芳族醇、苯甲酸的低級烷基與芳烷基酯。目前，最優(yōu)選的溶劑是苯甲酸芐基酯(BB)、芐醇(BA)、苯甲酸乙酯(EB)、BB與BA的混合物、BB與乙醇的混合物和BB與EB的混合物。
聚合物與溶劑的比例包括約5∶95與約90∶10之間，優(yōu)選在約20∶80與約80∶20之間，更優(yōu)選在約30∶70與約75∶25之間。
有益成分有益成分可以是任意的生理或藥理活性物質(zhì)，可選地與藥學(xué)上可接受的載體和另外成分的組合，例如抗氧化劑、穩(wěn)定劑、滲透增強劑等，它們基本上不會不利地影響可以由本發(fā)明達(dá)到的有利結(jié)果。有益成分可以是任意這樣的成分，它們已知遞送至人或動物體，并且優(yōu)先可溶于水而不是聚合物-溶解性溶劑。這些成分包括藥物成分、藥品、維生素、營養(yǎng)素等。在滿足這種要求的成分類型中包括低分子量化合物、蛋白質(zhì)、肽、遺傳材料、營養(yǎng)素、維生素、食品添加劑、性器官殺菌劑、生育抑制劑和生育促進(jìn)劑。
可以由本發(fā)明遞送的藥物成分包括作用于如下的藥物外周神經(jīng)、腎上腺素能受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、關(guān)節(jié)部位、神經(jīng)效應(yīng)器接合部位、內(nèi)分泌與激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自體有效物質(zhì)系統(tǒng)、營養(yǎng)與排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。適合的成分例如可以選自蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、止痛劑、局部麻醉劑、抗生素、化療劑、免疫抑制劑、抗炎劑(包括抗炎性皮質(zhì)類固醇)、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、血管生成劑、抗精神病劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)劑、抗凝血劑、纖維蛋白分解劑、生長因子、抗體、眼藥、和這些品種的代謝產(chǎn)物、類似物(包括合成和取代的類似物)、衍生物(包括以本領(lǐng)域已知的方式與其他大分子的聚集性綴合物/融合物和與無關(guān)化學(xué)部分的共價綴合物)、片段、和純化、分離、重組與化學(xué)合成版本。
可以由本發(fā)明組合物遞送的藥物實例包括但不限于布比卡因、丁丙諾啡、乙二磺酸普魯氯嗪、硫酸亞鐵、氨基己酸、鹽酸美加明、鹽酸普魯卡因酰胺、硫酸苯丙胺、鹽酸脫氧麻黃堿、鹽酸benzamphetamine、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸芬美曲嗪、氯貝膽堿、氯醋甲膽堿、鹽酸毛果蕓香堿、硫酸阿托品、溴東莨菪堿、異丙碘銨、曲地氯銨、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌醋甲酯、膽酸茶堿、鹽酸頭孢氨芐、地芬尼多、鹽酸美克洛嗪、馬來酸普魯氯嗪、苯氧芐胺、馬來酸硫乙拉嗪、茴茚二酮、二苯茚酮、赤蘚醇四硝酸酯、地高辛、異氟磷、乙酰唑胺、醋甲唑胺、芐氟噻嗪、chloropromaide、妥拉磺脲、氯地孕酮、非那二醇、別嘌醇、阿司匹林鋁、甲氨蝶呤、乙?；前樊慂冗颉⒓t霉素、氫化可的松、乙酸氫化皮質(zhì)酮、乙酸可的松、地塞米松及其衍生物(例如倍他米松)、曲安西龍、甲基睪酮、睪酮、17-S-雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇3-甲基醚、潑尼松龍、乙酸17α-羥基孕酮、19-去甲-孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、炔諾甾酮、norethiederone、孕酮、諾孕酮、異炔諾酮、阿司匹林、消炎痛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、普萘洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、西咪替丁、可樂定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羥基苯丙氨酸、茶堿、葡萄糖酸鈣、酮洛芬、布洛芬、頭孢氨芐、紅霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亞鐵、長春蔓胺、地西泮、苯氧芐胺、地爾硫、米力農(nóng)、mandol、quanbenz、氫氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、fenufen、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲芬那酸、氟芬那酸、difuinal、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、賴諾普利、依那普利、依那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖鋁、依汀替丁、tetratolol、米諾地爾、氯氮、地西泮、阿米替林、丙咪嗪、paliperidone、resperidone、奧曲肽、阿侖膦酸、α-4，β-7受體拮抗劑leukosite和infliximab(Remicade)。
有益成分的進(jìn)一步實例是蛋白質(zhì)和肽，它們包括但不限于骨形態(tài)發(fā)生蛋白、胰島素、秋水仙堿、高血糖素、甲狀腺刺激激素、甲狀旁腺與垂體激素、降鈣素、腎素、催乳激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、親甲狀腺激素、卵泡刺激激素、絨膜促性腺素、促性腺素釋放激素、牛生長激素、豬生長激素、催產(chǎn)素、后葉加壓素、GRF、促生長素抑制素、賴氨加壓素、促胰酶素、黃體化激素、LHRH、LHRH激動劑與拮抗劑、leuprolide、干擾素(例如干擾素α-2a、干擾素α-2b和同義干擾素)、白介素、生長激素(例如人生長激素及其衍生物，例如甲硫氨酸-人生長激素和去-苯丙氨酸人生長激素，甲狀旁腺激素、牛生長激素和豬生長激素)、生育抑制劑(例如前列腺素)、生育促進(jìn)劑、生長因子(例如表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-α(TGF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGGF-β)、紅細(xì)胞生成素(EPO)、胰島素樣生長因子-I(IGF-I)、胰島素樣生長因子-II(IGGF-II)、白介素-1、白介素-2、白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、腫瘤壞死因子-β(TNF-β)、干擾素-α(INF-α)、干擾素-β(INF-β)、干擾素-γ(INF-γ)、干擾素-ω(INF-ω)、集落刺激因子(CGF)、血管細(xì)胞生長因子(VEGF)、血栓生成素(TPO)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)、胎盤生長因子(PlGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、神經(jīng)膠質(zhì)衍生親神經(jīng)因子(GDNF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、親睫狀神經(jīng)因子(CNTF)、骨生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、凝血因子、人胰腺激素釋放因子、這些化合物的類似物與衍生物和這些化合物或者它們的類似物或衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也可用于化療劑，用于這些成分的局部應(yīng)用，以避免或減少全身副作用。含有化療劑的本發(fā)明凝膠可以直接注射進(jìn)入腫瘤組織，用于化療劑歷經(jīng)一段時間的持續(xù)遞送。在有些情況下，特別是在腫瘤的切除術(shù)后，凝膠可以直接植入所得空腔內(nèi)，或者可以作為包衣涂于剩余組織上。在手術(shù)后植入凝膠的情況下，有可能采用具有較高粘度的凝膠，因為它們不必穿過小直徑的針頭?？梢园凑毡景l(fā)明的實踐加以遞送的代表性化療劑例如包括抑制腫瘤基因翻譯或轉(zhuǎn)錄的卡鉑、順鉑、紫杉醇、BCNU、長春新堿、喜樹堿、依托泊苷、細(xì)胞因子、核糖酶、干擾素、寡核苷酸與寡核苷酸序列、上述的功能衍生物和公知的化療劑，例如美國專利No.5,651,986所述那些。本申請?zhí)貏e可用于水溶性化療劑的持續(xù)遞送，例如順鉑和卡鉑，和紫杉醇的水溶性衍生物。本發(fā)明最小化突釋效應(yīng)的那些特征特別有利于所有種類水溶性有益成分的給藥，但是特別是臨床上有用且有效但是可能具有不良副作用的那些化合物。
在上文沒有提到的程度上，也可以使用上述美國專利No.5,242,910所述的有益成分。本發(fā)明的一種確切優(yōu)點是難以微囊包封或加工成微球的原料、例如蛋白質(zhì)，以溶菌酶為例，和摻入到病毒與非病毒載體中的cDNA和DNA，能夠摻入到本發(fā)明的組合物中，不會因暴露于經(jīng)常存在于其他加工技術(shù)中的高溫和變性性溶劑而降解。
有益成分優(yōu)選地被摻入到從聚合物和溶劑生成的粘性凝膠中，為粒子的形式，平均粒徑通常為小于250微米、約5至約250微米，優(yōu)選約20至約125微米，經(jīng)常為38至68微米。
為了在從聚合物和溶劑生成的粘性凝膠中生成有益成分粒子的懸液或分散體，可以在環(huán)境條件下利用任意常規(guī)的低剪切裝置，例如Ross雙行星式混合機。按這種方式，能夠?qū)崿F(xiàn)有益成分的有效分布，基本上不會降解有益成分。
有益成分溶解或分散在組合物中的量通常占聚合物混合物、溶劑和有益成分總重量的0.1％至約50％，優(yōu)選約1％至約30％，更優(yōu)選約2％至約20％，經(jīng)常2至10％。根據(jù)組合物中有益成分的含量，可以獲得不同的釋放曲線和突釋指數(shù)。更具體地，就給定的聚合物和溶劑而言，通過調(diào)節(jié)這些組分的量和有益成分的量，可以獲得依賴于聚合物降解多于有益成分從組合物中擴(kuò)散的釋放曲線，反之亦然。在這一點上，在較低的有益成分加載率下，一般獲得反映聚合物降解的釋放曲線，其中釋放速率隨著時間而增加。在較高的加載率下，一般獲得由有益成分?jǐn)U散所導(dǎo)致的釋放曲線，其中釋放速率隨著時間而降低。在中間加載率下，獲得組合的釋放曲線，以便如果需要的話，可以達(dá)到基本上恒定的釋放速率。為了使突釋最小化，有益成分的加載率為全部凝膠組合物、也就是聚合物、溶劑和有益成分重量的30％或以下是優(yōu)選的，加載率為20％或以下是更優(yōu)選的。
通過調(diào)節(jié)有益成分的釋放速率和加載率，將提供有益成分歷經(jīng)預(yù)期持續(xù)遞送階段的治療有效性遞送。優(yōu)選地，有益成分將在聚合物凝膠中以這樣的濃度存在，它們在有益成分的水飽和濃度以上，以提供有益成分從中分配的藥物儲備。盡管有益成分的釋放速率依賴于特定的環(huán)境，例如所要給予的有益成分，不過釋放速率可以是約0.1微克/天至約10毫克/天，優(yōu)選約1微克/天至約5毫克/天，更優(yōu)選約10微克/天至約1毫克/天，歷時約24小時至約360天，優(yōu)選24小時至約180天，更優(yōu)選24小時至約120天，經(jīng)常3天至約90天。進(jìn)而，通過調(diào)節(jié)所注射的儲庫凝膠的量，可以調(diào)節(jié)有益成分的劑量。如果需要在更短時間內(nèi)發(fā)生遞送，可以遞送更大的量。一般而言，如果更大的突釋能夠被耐受，那么更高的釋放速率是可能的。在凝膠組合物被手術(shù)植入的情形中或者在同時進(jìn)行治療疾病狀態(tài)或另一種病癥的手術(shù)時被用作“遺留”儲庫的情形中，有可能提供在注射植入物時正常給予的更高劑量。進(jìn)而，通過調(diào)節(jié)所植入的凝膠或所注射的可注射凝膠的體積，可以控制有益成分的劑量。優(yōu)選地，該系統(tǒng)在植入受治療者后前24小時內(nèi)釋放40重量％或以下的存在于粘性凝膠中的有益成分。更優(yōu)選地，在植入后前24小時內(nèi)將釋放30重量％或以下的有益成分，所植入的組合物的突釋指數(shù)為12或以下，優(yōu)選8或以下。
可選的其他組分在凝膠組合物中可以存在其他組分，只要有需要或者為組合物提供有用的性質(zhì)，例如聚乙二醇、吸濕劑、穩(wěn)定劑、成孔劑、觸變劑和其他。當(dāng)組合物包括在水性環(huán)境中可溶或不穩(wěn)定的肽或蛋白質(zhì)時，可能高度需要在組合物中包括溶解度調(diào)控劑，例如可以是穩(wěn)定劑。各種調(diào)控劑描述在美國專利Nos.5,654,010和5,656,297中，其公開內(nèi)容引用在此作為參考。例如在hGH的情況下，優(yōu)選地包括一定量的二價金屬鹽，優(yōu)選鋅?？梢耘c有益成分配合或締合提供穩(wěn)定化或調(diào)控釋放效應(yīng)的這類調(diào)控劑和穩(wěn)定劑實例包括金屬陽離子，優(yōu)選二價的，在組合物中以下列形式存在碳酸鎂、碳酸鋅、碳酸鈣、乙酸鎂、硫酸鎂、乙酸鋅、硫酸鋅、氯化鋅、氯化鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、其他抗酸劑等。所用這類成分的量將依賴于在有益成分與該成分之間生成的配合物的屬性，如果有的話，或者締合作用的屬性。溶解度調(diào)控劑或穩(wěn)定劑與有益成分的摩爾比通?？梢圆捎眉s100∶1至1∶1，優(yōu)選10∶1至1∶1。
成孔劑包括生物相容性材料，它們在與體液接觸時溶解、分散或降解，在聚合物基質(zhì)中產(chǎn)生孔或通道。通常，按照慣例可以使用有機和無機材料作為成孔劑，它們有水溶性糖(例如蔗糖、葡萄糖)、水溶性鹽(例如氯化鈉、磷酸鈉、氯化鉀和碳酸鈉)、水溶性溶劑(例如N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇)和水溶性聚合物(例如羧甲基纖維素、羥丙基纖維素等)。這類材料的含量可以占聚合物重量的約0.1％至約100％，但是通常將小于聚合物重量的50％，更通常小于10-20％。
觸變劑包括賦予聚合物凝膠以觸變性質(zhì)的成分，例如低級烷醇(例如乙醇、異丙醇)等。不言而喻，本發(fā)明的觸變劑不會構(gòu)成簡單的稀釋劑或聚合物溶劑，僅僅通過降低組合物的各組分濃度而減少粘度。常規(guī)稀釋劑的使用可以減少粘度，但是在注射經(jīng)過稀釋的組合物時也可以導(dǎo)致前面提到的突釋效應(yīng)。相反，本發(fā)明的可注射儲庫組合物經(jīng)過配制，通過選擇觸變劑可以避免突釋效應(yīng)，以便一旦注射進(jìn)入空間，觸變劑對原始系統(tǒng)的釋放性質(zhì)僅有微不足道的影響。優(yōu)選地，該系統(tǒng)在植入受治療者后前24小時內(nèi)釋放40重量％或以下的存在于粘性凝膠中的有益成分。更優(yōu)選地，在植入后前24小時內(nèi)將釋放30重量％或以下的有益成分，所植入的組合物的突釋指數(shù)為12或以下，優(yōu)選8或以下。
II.應(yīng)用和給藥植入物的給藥手段不限于注射，不過該遞送方式可能經(jīng)常是優(yōu)選的。若植入物將作為遺留產(chǎn)物給藥，它可以適應(yīng)手術(shù)完成后存在的體腔，或者可以將可流動的凝膠刷涂或涂抹在殘余組織或骨上。這類應(yīng)用可以允許在凝膠中加載高于通常以可注射組合物存在的濃度的有益成分。
為了進(jìn)一步理解本發(fā)明的各個方面，按照下列實施例獲得前述附圖所述結(jié)果。
實施例下面是實施本發(fā)明的具體實施方式
的若干實施例。這些實施例僅供說明，不打算以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例1儲庫凝膠制備物如下制備用在可注射儲庫組合物中的凝膠媒介物。將玻璃容器置于Mettler PJ3000頂部承載天平上。向玻璃容器稱入聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)，為50∶50 DL-PLG，固有粘度為0.15(PLGA-BPI，Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)，和50∶50 ResomerRG502(PLGA RG502)。向含有聚合物的玻璃容器稱皮重，加入相應(yīng)的溶劑。各種聚合物/溶劑組合的百分比如下表1所述。將聚合物/溶劑混合物在250±50rpm下攪拌(IKA電攪拌器，IKH-Werke GmbH and Co.，Stanfen，Germany)約5-10分鐘，得到含有聚合物粒子的粘性糊樣物質(zhì)。將含有聚合物/溶劑混合物的容器密封，置于平衡至37℃的溫控恒溫箱中達(dá)1至4天，間歇性攪拌，這依賴于溶劑與聚合物類型和溶劑與聚合物之比。當(dāng)呈現(xiàn)澄清琥珀色均勻溶液時從恒溫箱中取出聚合物/溶劑混合物。然后，將混合物置于烘箱(65℃)中達(dá)30分鐘。注意到從烘箱中取出后PLGA溶解在混合物中。
利用下列溶劑或溶劑混合物和下列聚合物制備其他儲庫凝膠媒介物苯甲酸芐基酯(BB)、芐醇(BA)、苯甲酸乙酯(EB)、BB/BA、BB/乙醇、BB/EB；聚(D，L-交酯)ResomerL104，PLA-L104，code no.33007，聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502，code no.0000366，聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502H，PLGA-502H，code no.260187，聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG503，PLGA-503，code no.0080765，聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50ResomerRG 755，PLGA-755，code no.95037，聚L-交酯MW 2,000(ResomerL206，ResomerL 207，ResomerL 209，ResomerL214)；聚D，L-交酯(ResomerR 104，ResomerR 202，ResomerR203，ResomerR 206，ResomerR 207，ResomerR 208)；聚L-交酯-共-D，L-交酯9010(ResomerLR 209)；聚D-L-交酯-共-乙交酯75∶25(ResomerRG 752，ResomerRG 756)；聚D，L-交酯-共-乙交酯85∶15(ResomerRG 858)；聚L-交酯-共-碳酸三亞甲基酯70∶30(ResomerLT 706)；聚二烷酮(ResomerX 210)(Boehringer Ingelheim Chemicals，Inc.，Petersburg，VA)；DL-交酯/乙交酯100∶0(MEDISORBPolymer 100 DL High，MEDISORBPolymer 100 DL Low)；DL-交酯/乙交酯85/15(MEDISORBPolymer8515 DL High，MEDISORBPolymer 8515 DL Low)；DL-交酯/乙交酯75/25(MEDISORBPolymer 7525 DL High，MEDISORBPolymer 7525DL Low)；DL-交酯/乙交酯65/35(MEDISORBPolymer 6535 DL High，MEDISORBPolymer 6535 DL Low)；DL-交酯/乙交酯54/46(MEDISORBPolymer 5050 DL High，MEDISORBPolymer 5050 DL Low)；和DL-交酯/乙交酯54/46(MEDISORBPolymer 5050 DL 2A(3)，MEDISORBPolymer 5050 DL 3A(3)，MEDISORBPolymer 5050 DL4A(3))(Medisorb Technologies International L.P.，Cincinnati，OH)；和聚D，L-交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-交酯-共-乙交酯65∶35；聚D，L-交酯-共-乙交酯75∶25；聚D，L-交酯-共-乙交酯85∶15；聚DL-交酯；聚L-交酯；聚乙交酯；聚ε-己內(nèi)酯；聚DL-交酯-共-己內(nèi)酯25∶75；和聚DL-交酯-共-己內(nèi)酯75∶25(BirminghamPolymers，Inc.，Birmingham，AL)。
實施例2布比卡因堿制備物將鹽酸布比卡因(Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)溶于去離子(D I)水，濃度為40mg/ml(飽和)。向該溶液加入計算量的氫氧化鈉(1N溶液)，調(diào)節(jié)最終混合物的pH至10，以沉淀出BP堿。將所沉淀的產(chǎn)物過濾，進(jìn)一步用DI水洗滌至少三次。將所沉淀的產(chǎn)物在大約40℃真空中干燥24小時。
實施例3布比卡因粒子制備物如下使用鹽酸布比卡因(Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)或按照實施例2制備的布比卡因堿和鹽酸鹽制備布比卡因藥物粒子。研磨布比卡因，然后利用3”不銹鋼篩過篩。典型的范圍包括25μm至38μm、38μm至63μm和63μm至125μm。
實施例4hGH/Zn配合物制備物利用濃縮/透析選擇滲濾儀，將hGH水溶液(5mg/ml)(BresaGenCorporation，Adelaide，Australia)濃縮至10mg/ml。將經(jīng)過滲濾的hGH溶液用5倍體積的TRIS(pH 7.6)洗滌，進(jìn)一步在5mM TRIS緩沖液中濃縮至hGH的40mg/ml溶液。加入等份的27.2mM鋅(來自乙酸鋅)在5mM TRIS緩沖液中的溶液，得到最終的混合物，鋅∶hGH的摩爾比為15∶1。使該混合物在4℃下配合大約1小時。然后將該配合物預(yù)冷卻至-70℃，按照下述冷凍干燥周期利用Durastop μP凍干器凍干。
實施例5hGH/Zn配合物制備物的粒子從實施例4所制備的凍干hGH/Zn配合物制備hGH/Zn配合物的不同粒子，沒有壓制或者經(jīng)過壓制1)利用Waring摻合機研磨經(jīng)過凍干的hGH/Zn配合物，沒有壓制。收集120目(125μm)與400目(38μm)之間的粒子。2)將經(jīng)過凍干的hGH/Zn配合物轉(zhuǎn)移至13mm圓形壓制沖模，在5噸壓力下壓制5分鐘，形成顆粒。利用Waring摻合機研磨顆粒。收集120目(125μm)與400目(38μm)之間的粒子。
實施例6碳酸鋅粒子制備物利用3”不銹鋼篩，通過38μm過篩，保留15μm，制備碳酸鋅氫氧化鋅水合物(ZnCO32Zn(OH)2XH2O)(Aldrich，Milwaukee，WI，USA)的粒子，大小為15-38μm。
實施例7藥物加載將如上制備的粒子加入到凝膠媒介物中，用量為10-30重量％，手工摻合，直至干粉完全濕潤。然后利用附有方形-尖端金屬匙的Caframo機械攪拌器借助常規(guī)混合充分摻合乳狀淺黃色粒子/凝膠混合物。所得制劑如表1、2和3所述。
表1
aPLGA RG 502，MW＝16,000表2
a具有羧基末端的低分子量(LMW，MW＝10,000)PLGA
實施例8布比卡因與碳酸鋅的共同加載將實施例3所制備的藥物粒子與實施例6所制備的碳酸鋅粒子按預(yù)定比例預(yù)混合，在如實施例7所述過程中將藥物與碳酸鋅的粒子混合物加入到凝膠媒介物中。所得制劑如表1和2所述。
實施例9hGH/Zn配合物粒子與碳酸鋅的共同加載將實施例5所制備的hGH/Zn配合物粒子與實施例6所制備的碳酸鋅粒子按預(yù)定比例單獨加入到凝膠媒介物中，在如實施例7所述過程中在凝膠媒介物中混合hGH/Zn配合物和碳酸鋅的粒子。所得制劑如表3所述。
表3
aPLGA RG 502，MW＝16,000；b沒有預(yù)先壓制制備hGH/Zn配合物粒子；c經(jīng)過預(yù)先壓制制備hGH/Zn配合物粒子。
實施例10布比卡因體內(nèi)研究遵循開放方案進(jìn)行大鼠體內(nèi)研究(每組4或5只)，以測定在布比卡因經(jīng)由本發(fā)明植入系統(tǒng)全身給藥后的布比卡因血漿水平。將儲庫凝膠布比卡因制劑加載到定制的0.5cc一次性注射器中。向注射器安裝一次性18gauge針頭，利用循環(huán)浴加熱至37℃。將儲庫凝膠布比卡因制劑注射到大鼠中，按指定時間間隔(1小時、4小時和第1、2、5、7、9、14、21和28天)抽血，利用LC/MS分析布比卡因。
圖1闡述從各種長期系統(tǒng)用儲庫制劑(大約1個月)獲得的代表性布比卡因堿大鼠體內(nèi)釋放曲線，包括本發(fā)明的那些。沒有ZnCO3共同加載的儲庫制劑(制劑1)表現(xiàn)兩相釋放曲線，也就是說在第一階段(＜1-2周)，釋放速率隨著時間而降低(主要受擴(kuò)散的控制)，而在后一階段(1-2周后)，釋放變得平穩(wěn)或者隨著時間而增加(由于聚合物降解和擴(kuò)散)。有ZnCO3共同加載的儲庫制劑(制劑2)不表現(xiàn)典型的兩相釋放曲線，在初始突釋釋放后釋放曲線更加平穩(wěn)(接近沒有ZnCO3的制劑1)，代之以短暫的釋放持續(xù)時間。這一發(fā)現(xiàn)清楚地證明，向儲庫制劑加入ZnCO3能夠把釋放速率曲線從典型的兩相型變?yōu)榻咏慵夅尫潘俾是€，以及調(diào)控釋放持續(xù)時間。
驚人的是由有ZnCO3共同加載的儲庫制劑(制劑2)所顯示的釋放速率快于沒有ZnCO3共同加載的制劑(制劑1)。通常，在堿性環(huán)境中(pH＞7.0)，預(yù)期布比卡因保持其堿形式，由于其疏水性將表現(xiàn)緩慢的釋放。不過如制劑2所示，在弱堿的存在下，例如ZnCO3(pKa＞7)，釋放速率快于沒有弱堿，與由處于親水性狀態(tài)的布比卡因所表現(xiàn)的相似。
圖2闡述從各種短期系統(tǒng)用儲庫制劑(至多2周)獲得的代表性鹽酸布比卡因大鼠體內(nèi)釋放曲線，包括本發(fā)明的那些。沒有ZnCO3共同加載的儲庫制劑(制劑3)表現(xiàn)藥物隨時間降低的釋放，表明主要為擴(kuò)散控制的釋放曲線。不過，有ZnCO3共同加載的儲庫制劑(制劑4和5)與沒有ZnCO3共同加載的制劑(制劑3)相比表現(xiàn)減少了的突釋釋放和更加平穩(wěn)的釋放曲線(接近零級)，表明向儲庫制劑加入ZnCO3也能改變短期儲庫的釋放速率曲線。
實施例11hGH體內(nèi)研究遵循開放方案進(jìn)行大鼠體內(nèi)研究，以測定在hGH經(jīng)由本發(fā)明植入系統(tǒng)全身給藥后的hGH血清水平。將儲庫凝膠hGH制劑加載到定制的0.5cc一次性注射器中。向注射器安裝一次性18gauge 1”針頭，利用循環(huán)浴加熱至37℃。將儲庫凝膠hGH制劑注射到免疫抑制大鼠中，在注射后1小時、4小時、第1、2、4、7、10、14、21和28天收集血清樣品。在分析前，全部血清樣品貯存在4℃下。利用放射免疫測定法(RIA)分析樣品的完整hGH含量。在研究結(jié)束時使大鼠安樂死，進(jìn)行粗略臨床觀察，取回儲庫，進(jìn)行完整性觀察。
圖3闡述從各種儲庫組合物獲得的代表性人生長激素(hGH)大鼠體內(nèi)釋放曲線，包括本發(fā)明的那些。有ZnCO3共同加載的儲庫制劑(制劑8)與沒有ZnCO3共同加載的制劑(制劑6和7)相比趨于具有更平穩(wěn)的釋放速率曲線和更短的釋放持續(xù)時間，如圖1中的布比卡因。這進(jìn)一步表明如本發(fā)明所述向儲庫制劑加入ZnCO3也能改變蛋白質(zhì)釋放速率曲線和調(diào)控釋放持續(xù)時間。
實施例12還原劑的粒子制備物利用3”不銹鋼篩通過38μm過篩，保留15μm，制備還原劑甲硫氨酸(Sigma，St.Louis，MO，USA)的粒子，大小為15-38μm。
實施例13向儲庫中加載hGH和甲硫氨酸以及體內(nèi)測試向凝膠媒介物加入實施例12的還原劑甲硫氨酸，用量為0.1-20重量％，手工摻合，直至干粉完全濕潤。然后利用附有方形-尖端金屬匙的Caframo機械攪拌器借助常規(guī)混合充分摻合乳狀淺黃色粒子/凝膠混合物。向凝膠媒介物加載治療劑，例如蛋白質(zhì)，象hGH，或者小分子，例如布比卡因。甲硫氨酸與治療劑的比例在約0.1∶99.9至約70∶30之間。進(jìn)行體內(nèi)測試，以生成釋放速率曲線。
實施例14抗氧化劑的粒子制備物利用3”不銹鋼篩通過38μm過篩，保留15μm，制備抗氧化劑維生素E酸式琥珀酸鹽(Sigma，St.Louis，MO，USA)的粒子，大小為15-38μm。
實施例15藥物加載和體內(nèi)測試向凝膠媒介物加入實施例14的抗氧化劑維生素E，用量為0.1-20重量％，手工摻合，直至干粉完全濕潤。然后利用附有方形-尖端金屬匙的Caframo機械攪拌器借助常規(guī)混合充分摻合乳狀淺黃色粒子/凝膠混合物。當(dāng)維生素E的含量很低時(在約0.1至約5重量％之間)，它溶解在凝膠媒介物中。向凝膠媒介物加載治療劑，例如蛋白質(zhì)，象hGH，或者小分子，例如布比卡因。維生素E與治療劑的比例在約0.1∶99.9至約70∶30之間。進(jìn)行體內(nèi)測試，以生成釋放速率曲線。
權(quán)利要求
1.持續(xù)遞送有益成分的可注射儲庫凝膠組合物，包含凝膠媒介物，包含生物侵蝕性、生物相容性聚合物和水不可混性溶劑，含量對增塑該聚合物和與之生成凝膠而言是有效的；溶解或分散在該凝膠媒介物中的有益成分；和調(diào)控釋放速率的賦形劑，其中該賦形劑通過抵消聚合物降解的效應(yīng)使該有益成分穩(wěn)定化；其中在給藥后約二十四小時至約十二個月之間發(fā)生持續(xù)遞送。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中該賦形劑抵消聚合物降解的效應(yīng)，包含pH改性劑。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中該pH改性劑選自下組無機鹽、有機鹽和它們的組合。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中該pH改性劑選自下組碳酸鋅、碳酸鎂、碳酸鈣、氫氧化鎂、磷酸氫鈣、乙酸鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、馬來酸鈣、油酸鈣、草酸鈣、磷酸鈣、乙酸鎂、磷酸氫鎂、磷酸鎂、乳酸鎂、馬來酸鎂、油酸鎂、草酸鎂、乙酸鋅、磷酸氫鋅、磷酸鋅、乳酸鋅、馬來酸鋅、油酸鋅、草酸鋅和它們的組合。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中該賦形劑抵消過氧化物或自由基或者此二者的效應(yīng)，包含抗氧化劑。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中其中該抗氧化劑包含還原劑，它包含半胱氨酸或甲硫氨酸。
7.權(quán)利要求5的組合物，其中該抗氧化劑包含自由基清除劑。
8.權(quán)利要求5的組合物，其中該抗氧化劑選自下組d-α乙酸生育酚、dl-α生育酚、抗壞血酰棕櫚酸酯、丁基化羥基anidole、抗壞血酸、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基醌、丁羥基茴香醚、羥基香豆素、丁基化羥基甲苯、cephalm、棓酸乙酯、棓酸丙酯、棓酸辛酯、棓酸月桂酯、羥基苯甲酸丙酯、三羥基丁基rophenone、二甲基苯酚、二叔丁基苯酚、維生素E、卵磷脂、乙醇胺和它們的組合。
9.權(quán)利要求1的組合物，包含約0.01重量％至約50重量％的賦形劑。
10.權(quán)利要求9的組合物，包含約0.05重量％至約40重量％的賦形劑。
11.權(quán)利要求10的組合物，包含約0.1重量％至約30重量％的賦形劑。
12.權(quán)利要求1的組合物，其中該賦形劑與該有益成分之間的比例在約0.1∶99.9與約99∶1之間。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中該比例在約1∶99與約60∶40之間。
14.權(quán)利要求1的組合物，其中該溶劑的水可混性在25℃下小于或等于約7重量％。
15.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物不含水可混性在25℃下大于7重量％的溶劑。
16.權(quán)利要求1的組合物，其中該溶劑選自下組芳族醇、芳基酸的低級烷基酯、芳基酸的低級芳烷基酯；芳基酮、芳烷基酮、低級烷基酮、檸檬酸的低級烷基酯和它們的組合。
17.權(quán)利要求1的組合物，其中該溶劑包含芐醇。
18.權(quán)利要求1的組合物，其中該溶劑包含苯甲酸芐基酯。
19.權(quán)利要求1的組合物，其中該溶劑包含苯甲酸乙酯。
20.權(quán)利要求1的組合物，其中該溶劑包含三醋精。
21.權(quán)利要求1的組合物，其中該溶劑包含選自下組的組成溶劑三醋精、二醋精、三丁精、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三丁酯、三乙基甘油酯、磷酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、礦物油、聚丁烯、硅酮液、甘油、乙二醇、聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯、丁內(nèi)酯、氧化乙烯、氧化丙烯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油縮甲醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜、油酸、1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮和它們的組合。
22.權(quán)利要求1的組合物，其中該聚合物包含乳酸類聚合物。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中該聚合物包含乳酸與乙醇酸的共聚物(PLGA)。
24.權(quán)利要求23的組合物，其中該聚合物的重均分子量在約3,000至約120,000之間，該共聚物的乳酸與乙醇酸的單體比例在約50∶50至約100∶0之間。
25.權(quán)利要求23的組合物，其中該聚合物包含聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。
26.權(quán)利要求23的組合物，其中該聚合物包含聚(L-丙交酯-共-乙交酯)。
27.權(quán)利要求1的組合物，其中該聚合物包含己內(nèi)酯類聚合物。
28.權(quán)利要求1的組合物，其中該聚合物選自下組聚交酯、聚乙交酯、聚(己內(nèi)酯)、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二烷酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚酯、聚對苯二甲酸丁烯酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、多糖、殼多糖、殼聚糖、透明質(zhì)酸和它們的共聚物、三元共聚物和混合物。
29.權(quán)利要求1的組合物，包含約5重量％至約90重量％的聚合物。
30.權(quán)利要求29的組合物，包含約25重量％至約80重量％的聚合物。
31.權(quán)利要求30的組合物，包含約35重量％至約75重量％的聚合物。
32.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物包含約0.1重量％至約50重量％的有益成分。
33.權(quán)利要求32的組合物，其中該組合物包含約0.5重量％至約40重量％的有益成分。
34.權(quán)利要求33的組合物，其中該組合物包含約1重量％至約30重量％的有益成分。
35.權(quán)利要求1的組合物，其中該聚合物與該溶劑的比例在約5∶95與約90∶10之間。
36.權(quán)利要求35的組合物，其中該聚合物與該溶劑的比例在約20∶80與約80∶20之間。
37.權(quán)利要求36的組合物，其中該聚合物與該溶劑的比例在約30∶70與約75∶25之間。
38.權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步包含至少一種下列成分乳化劑、成孔劑、麻醉劑用溶解度調(diào)控劑和滲透劑。
39.權(quán)利要求1的組合物，其中該有益成分包含平均粒徑小于約250μm的粒子。
40.權(quán)利要求39的組合物，其中該平均粒徑在約5μm與250μm之間。
41.權(quán)利要求40的組合物，其中該平均粒徑在約20μm與125μm之間。
42.權(quán)利要求41的組合物，其中該平均粒徑在約38μm與63μm之間。
43.權(quán)利要求1的組合物，其中該有益成分選自下組蛋白質(zhì)、肽、藥物和它們的組合。
44.權(quán)利要求43的組合物，其中該有益成分包含選自下組的蛋白質(zhì)人生長激素、干擾素α-2a、干擾素α-2b、EPO、甲硫氨酸-人生長激素、去-苯丙氨酸人生長激素、同義干擾素和它們的組合。
45.權(quán)利要求43的組合物，其中該有益成分包含藥物，它包含布比卡因或紫杉醇。
46.權(quán)利要求43的組合物，其中該有益成分包含肽，它包含leuprolide或去氨加壓素。
47.制備歷經(jīng)約二十四小時至約十二個月向受治療者持續(xù)遞送有益成分的可注射儲庫凝膠組合物的方法，包含混合生物侵蝕性、生物相容性聚合物與有效增塑量的水不可混性溶劑，生成凝膠媒介物；向該凝膠媒介物中溶解或分散有益成分；向該凝膠媒介物中混合調(diào)控釋放速率的賦形劑；和使該有益成分穩(wěn)定化，其中該賦形劑的存在抵消聚合物降解的效應(yīng)。
48.權(quán)利要求47的方法，進(jìn)一步包含在向凝膠媒介物中混合賦形劑和有益成分之前預(yù)混合賦形劑與有益成分。
49.權(quán)利要求47的方法，進(jìn)一步包含向凝膠媒介物單獨加載賦形劑和有益成分。
50.權(quán)利要求47的方法，其中該賦形劑是溶解或分散在該凝膠媒介物中的。
51.權(quán)利要求47的方法，其中該賦形劑抵消聚合物降解的效應(yīng)，包含pH改性劑。
52.權(quán)利要求51的方法，其中該pH改性劑選自下組無機鹽、有機鹽和它們的組合。
53.權(quán)利要求52的方法，其中該pH改性劑選自下組碳酸鋅、碳酸鎂、碳酸鈣、氫氧化鎂、磷酸氫鈣、乙酸鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、馬來酸鈣、油酸鈣、草酸鈣、磷酸鈣、乙酸鎂、磷酸氫鎂、磷酸鎂、乳酸鎂、馬來酸鎂、油酸鎂、草酸鎂、乙酸鋅、磷酸氫鋅、磷酸鋅、乳酸鋅、馬來酸鋅、油酸鋅、草酸鋅和它們的組合。
54.權(quán)利要求47的方法，進(jìn)一步包含向組合物加載約0.01重量％至約50重量％的賦形劑。
55.權(quán)利要求47的方法，進(jìn)一步包含加載比例在約0.1∶99.9與約99∶1之間的賦形劑與有益成分。
56.權(quán)利要求55的方法，其中該比例在約1∶99與約60∶40之間。
57.權(quán)利要求47的方法，其中該溶劑的水可混性在25℃下小于或等于約7重量％。
58.權(quán)利要求47的方法，其中該組合物不含水可混性在25℃下大于7重量％的溶劑。
59.權(quán)利要求47的方法，其中該聚合物包含乳酸類聚合物。
60.權(quán)利要求59的方法，其中該聚合物包含乳酸與乙醇酸的共聚物(PLGA)。
61.權(quán)利要求60的方法，其中該聚合物的重均分子量在約3,000至約120,000之間，該共聚物的乳酸與乙醇酸的單體比例在約100∶0至約15∶85之間。
62.權(quán)利要求60的方法，其中該聚合物包含聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。
63.權(quán)利要求60的方法，其中該聚合物包含聚(L-丙交酯-共-乙交酯)。
64.權(quán)利要求47的方法，進(jìn)一步包含向組合物加載約5重量％至約90重量％的聚合物。
65.權(quán)利要求47的方法，進(jìn)一步包含向組合物加載約0.1重量％至約50重量％的有益成分。
66.給予歷經(jīng)約二十四小時至約十二個月持續(xù)釋放有益成分的可注射儲庫組合物的方法，包含給予一種組合物，該組合物包含凝膠媒介物，包含生物侵蝕性、生物相容性聚合物和有效增塑量的水不可混性溶劑，生成凝膠媒介物；溶解或分散在該凝膠媒介物中的有益成分；通過抵消該聚合物降解效應(yīng)調(diào)控釋放速率和使該有益成分穩(wěn)定化的賦形劑。
67.權(quán)利要求66的方法，進(jìn)一步包含給予該組合物一次。
68.權(quán)利要求66的方法，進(jìn)一步包含局部遞送該組合物。
69.權(quán)利要求66的方法，進(jìn)一步包含全身遞送該組合物。
70.權(quán)利要求66的方法，進(jìn)一步包含遞送該組合物至多個部位。
71.權(quán)利要求66的方法，進(jìn)一步包含反復(fù)給予該組合物。
72.持續(xù)遞送有益成分達(dá)給藥后約二十四小時至約十二個月的給藥試劑盒，該試劑盒包含凝膠媒介物，包含生物侵蝕性、生物相容性聚合物和水不可混性溶劑，含量對增塑該聚合物和與之生成凝膠而言是有效的；溶解或分散在該凝膠媒介物中的有益成分；調(diào)控釋放速率和使該有益成分穩(wěn)定化的賦形劑；和可選的一種或多種下列成分乳化劑；成孔劑；可選與該有益成分締合的麻醉劑用溶解度調(diào)控劑；和滲透劑；其中至少可選與該溶解度調(diào)控劑締合的麻醉劑保持與溶劑分離，直至麻醉劑對受治療者給藥之時。
全文摘要
提供了可注射的儲庫凝膠組合物和試劑盒，它們提供調(diào)控釋放速率的賦形劑，使有益成分穩(wěn)定化。也提供了給予和制備這類系統(tǒng)的方法。凝膠組合物包含生物降解性、生物侵蝕性聚合物和水不可混性溶劑，含量對增塑聚合物和與聚合物生成凝膠而言是有效的。適合的賦形劑包括pH改性劑、還原劑和抗氧化劑。
文檔編號A61F13/00GK1889929SQ200480035672
公開日2007年1月3日 申請日期2004年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月14日
發(fā)明者陳國華, D·T·普里貝 申請人:阿爾薩公司