專利名稱：草藥組合物治療前列腺癌的方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療前列腺癌的新方法，包括組合物的給藥，該組合物包括治療有效量的迷迭香(rosemary)、姜黃(turmeric)、牛至(薄荷科芳香植，oregano)和姜(ginger)的超臨界萃取物；以及治療有效量的圣羅勒(holy basil)、姜、姜黃、黃芩(Scutellaria baicalensis)、迷迭香、綠茶(green tea)、虎杖(huzhang)、中國黃連(Chinese goldthread)以及刺檗(barberry)的水醇提取物。
2.背景資料前列腺癌 前列腺癌是所有年齡段男性癌癥中導(dǎo)致死亡的第三常見原因，并且是超過75歲男性癌癥死亡的最常見原因。在低于40的男性中很少發(fā)現(xiàn)前列腺癌。高危男性包括超過60歲的黑人男性、農(nóng)民、輪胎工人、油漆工以及對鎘暴露的男性。日本人和素食者的發(fā)病率最低。引起前列腺癌的原因并不清楚，盡管許多研究顯示了高脂飲食與增加的睪丸酮水平之間的關(guān)系。
前列腺癌是嚴重的并經(jīng)常威脅生命的疾病狀態(tài)。以快速的增殖細胞生長為特征的前列腺癌，始終是世界范圍內(nèi)致力對其治療有效的治療試劑進行鑒定的研究主題。有效的治療劑延長患者的活存、抑制與該疾病有關(guān)的快速增殖細胞的生長或者對該疾病的衰退有效。此領(lǐng)域的研究主要集中在對人和其它哺乳動物治療有效的試劑鑒定上。
作為前列腺癌，其作為完全的固體腫瘤，其是對其它有生命功能的組織的轉(zhuǎn)移性侵襲性腫瘤，這會導(dǎo)致患者的死亡。大約10％的患者最初診斷患有轉(zhuǎn)移性疾病。最終，患有此癌癥的30-40％患者將發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病。除非通過有效的治療來干預(yù)，一旦轉(zhuǎn)移發(fā)生，這種癌癥會導(dǎo)致不斷的發(fā)展。根據(jù)其侵襲性以及與周圍前列腺組織的不同，將前列腺癌進行分類。對腫瘤的分類有幾種不同的方式，較常見的方式之一是Whitmore-Jewett系統(tǒng)，其中腫瘤被分為以下等級A物理檢查不能察覺，通常在其它原因的前列腺手術(shù)后偶然發(fā)現(xiàn)。
B腫瘤局限在前列腺，并通常通過物理檢查或PSA檢測發(fā)現(xiàn)。
C腫瘤擴展出前列腺囊但沒有擴散到淋巴結(jié)。
D癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移至區(qū)域淋巴結(jié)或機體的其它部分，例如骨組織和肺。
在前列腺特異抗原(下文稱“PSA”)檢測的幫助下，在引起癥狀之前，目前大多數(shù)前列腺癌可以被發(fā)現(xiàn)。以下所列癥狀可能是前列腺癌的指征排尿猶豫、排尿遺撒(urinary dribbling)、尿潴留、排尿痛、射精痛、下腹痛、排便痛、夜尿過多、不能抑制、骨痛和觸痛、血尿、腹痛、貧血、體重降低以及嗜睡。
前列腺癌的適當治療方法經(jīng)常是有爭議的，依據(jù)腫瘤的階段，治療觀點也不同。在早期，前列腺的手術(shù)去除以及放射性治療可用于根除該腫瘤。通過激素治療、借助藥物和摘除睪丸來減少睪丸酮的水平、或通過化療可治療前列腺的癌轉(zhuǎn)移。
前列腺的手術(shù)摘除可引起一些可能的并發(fā)癥，包括陽痿和尿失禁。睪丸的摘除改變了激素的產(chǎn)生并可推薦用于轉(zhuǎn)移性癌癥，但也有可能的并發(fā)癥，包括睪丸酮產(chǎn)生的喪失，導(dǎo)致性功能、骨質(zhì)疏松以及肌肉群衰退等問題。放療也有可能的并發(fā)癥，包括食欲下降、疲勞、諸如紅斑和刺激的皮膚反應(yīng)、直腸燒灼痛、腹瀉、膀胱炎和尿中潛血。主要用于緩解癥狀并不能治愈前列腺癌的激素處理也有可能的并發(fā)癥，伴隨著該疾病本身的治療匱乏，包括惡心和嘔吐、熱潮紅、貧血、嗜睡、骨質(zhì)疏松癥、性欲降低、肝臟問題、腹瀉、乳房增大以及勃起不能?；?，利用諸如鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone)、強的松(prednisone)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他奇(docetaxel)、磷雌氮芥(estramustine)以及阿霉素的藥物具有可能的并發(fā)癥，其數(shù)量和特異性依據(jù)所給的化療藥而定。
前列腺癌患者經(jīng)常會經(jīng)歷顯著的生活方式的改變，包括暫時或永久的性欲或性表現(xiàn)的破壞；性無能；疾病進程的擴大監(jiān)視；疾病的壓力；以及尿失禁。因此，對前列腺癌的替代治療以及前列腺癌的改善治療有不斷的需求。
環(huán)氧合酶抑制劑 環(huán)氧合酶是具有多種生物學(xué)作用的酶-蛋白復(fù)合物。有至少三種主要的COX同工酶，COX-1、COX-2和COX-3。COX-1為組成型酶，在所有的時間產(chǎn)生適度相同的水平。其在例如胃腸保護、腎功能以及血小板凝集中發(fā)揮重要作用。COX-2的產(chǎn)生并不恒定；其依賴不同催化劑的信號而改變。例如，關(guān)節(jié)炎和疼痛中，COX-2通過氧化花生四烯酸產(chǎn)生前列腺素來響應(yīng)組織損傷，該前列腺素隨后產(chǎn)生局部的炎癥。最近對COX-3進行了相關(guān)的鑒定(Chandrasekharan等人PNAS U.S.A.，99(21)13926-31(2002))。在人類，COX-3mRNA在腦皮質(zhì)和心臟組織中表達最豐富。COX-3活性可通過止痛/退熱藥被選擇性抑制。這表明，COX-3的抑制可能是這些藥物減少疼痛和可能的發(fā)熱的機制。
前列腺素在炎癥過程中發(fā)揮主要的作用，而且對前列腺素產(chǎn)生，特別是PGG2、PGH2和PGE2產(chǎn)生，的抑制已經(jīng)成為抗炎癥藥物發(fā)現(xiàn)的通用靶標。然而，通常的非甾體抗炎藥物(下文稱“NSAID”)在減少前列腺素誘導(dǎo)的疼痛和與炎癥進程相關(guān)的腫脹時具有活性，同時也在與炎癥過程無關(guān)的其它的前列腺素調(diào)節(jié)的過程中具有活性。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，NSAID通過抑制人花生四烯酸/前列腺素途徑來阻止前列腺素的產(chǎn)生，該途徑包括環(huán)氧合酶類。傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥物，例如，阿司匹林，通過抑制COX-1和COX-2來發(fā)揮作用。因此，非特異的NSAID可對胃腸道、腎和肝具有損傷作用；阻斷COX-1可引起胃粘膜更易損傷，并減少促凝血素的產(chǎn)生使血液稀薄，更易導(dǎo)致胃腸出血，并可引起細胞免疫功能的不適當?shù)恼{(diào)節(jié)和多種細胞因子的分泌。最常見的NSAID的高劑量的應(yīng)用可產(chǎn)生嚴重的副作用，包括有威脅生命的潰瘍，因而限制了這些藥物的治療潛力。
COX-2與炎癥相關(guān)，并提供抑制的活性靶標，其更有效的減少炎癥并產(chǎn)生或多或少的劇烈的副作用。因此，已致力于開發(fā)選擇性COX-2抑制劑來減少炎癥和緩解疼痛而不引起由COX-1抑制產(chǎn)生的胃腸損傷。此外，本領(lǐng)域目前的科學(xué)知識表明，COX-2抑制在促進結(jié)腸、前列腺、乳腺組織和其它器官系統(tǒng)的正常細胞的生長中具有重要的功能。
選擇性抑制環(huán)氧合酶-2的一些化合物已經(jīng)在美國專利第5,380,738、5,344,991、5,393,790、5,434,178、5,474,995、5,510,368號以及國際公開WO96/06840、WO96/03388、WO96/03387、WO96/25405、WO95/15316、WO94/15932、WO94/27980、WO95/00501、WO94/13635、WO94/20480和WO94/26731中公開。
諸如伐地考昔(valdecoxib)、塞來考昔(celecoxib)和羅非考昔(rofecoxib)的藥物選擇性抑制COX-2而對COX-1的作用最小。然而，重點在COX-2抑制上，但這些藥物還是出現(xiàn)一些長期的副作用，例如，破壞正常的消化保護粘液并阻止正常的愈合過程。因此仍需要沒有與COX-1抑制相關(guān)的副作用的更特異和非特異的COX-2抑制劑。
天然COX-2抑制劑 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些草藥可抑制COX-2酶。例如，發(fā)現(xiàn)圣羅勒具有顯著的抗炎癥特性并能夠阻斷花生四烯酸代謝的環(huán)氧合酶和脂氧合酶途徑。發(fā)現(xiàn)熊果酸(Ursolic acid)和齊墩果醇酸(oleanolic acid)，已知的圣羅勒的兩種植物營養(yǎng)素(phytonutients)，具有顯著的COX-2抑制作用。
類似的，發(fā)現(xiàn)姜的刺激性組分，姜烯酚(shogaols)和姜酚(gingerols)，能夠抑制環(huán)氧合酶。發(fā)現(xiàn)一些藥用草藥的另一種活性成分丁香酚(Eugenol)是5-脂氧合酶的抑制劑并具有強力的抗炎和/或抗風(fēng)濕特性。
還發(fā)現(xiàn)黃芩能夠抑制COX-2酶。根據(jù)USDA數(shù)據(jù)庫，綠茶含有具有環(huán)氧合酶-抑制劑活性的6種成分。根據(jù)Napralert數(shù)據(jù)庫，綠茶含有具有抗炎活性的51種成分。發(fā)現(xiàn)綠茶中的多酚類成分能夠引起顯著的COX-2降低。黃烷-3-醇衍生物(+)-兒茶素，也存在于綠茶中，并已被報道為COX-1和COX-2的抑制劑。此外，發(fā)現(xiàn)綠茶的另一種成分水楊酸也是COX-2的抑制劑。
在刺檗(barberry)和中國黃連(goldthread)中發(fā)現(xiàn)的小檗堿(Berberine)，也具有抑制COX-2而不抑制COX-1活性的功能。
在美國專利第6,387,416號中，申請人公開了其發(fā)明組合物及其降低炎癥的用途。本文引起美國專利第6,387,416的全部內(nèi)容作為參考。令人驚奇的是，如下所詳細討論的，確定了該發(fā)明組合也可用于治療前列腺癌。
COX-2抑制劑治療癌癥的用途 已有COX-2抑制劑可用于治療癌癥的假說。但實際上僅有少數(shù)專利公開了COX-2抑制劑治療癌癥的用途。在Talley等人的美國專利第5,466,823號中，公開了作為環(huán)氧合酶-2抑制劑的(吡唑-1-基)苯磺胺類，其用于治療炎癥、關(guān)節(jié)炎和疼痛，以及用于預(yù)防結(jié)腸癌。然而，并未公開實際治療結(jié)腸癌或治療或預(yù)防其它的瘤形成的用途。
Seibert等人的美國專利第6,469,040號公開了利用特異的已公開的環(huán)氧合酶-2抑制劑衍生物在預(yù)防和治療個體中上皮細胞瘤形成的方法。
Kindness等人的美國專利第6,534,540號公開了用于治療癌癥，特別是前列腺癌的專利藥HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐它丁(lovastatin)和專利藥COX-2抑制劑羅非考昔的組合，以及通過其組合治療癌癥，特別是前列腺癌的方法。
基于利用COX-2抑制劑治療癌癥的有限公開，以及特別是對前列腺癌有效治療的需求，目前非常需要治療前列腺癌新的COX-2抑制劑。本發(fā)明的方法和組合滿足了這一需求，該方法和組合物能夠治療前列腺瘤形成而不產(chǎn)生明顯的副作用。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療個體的前列腺瘤形成的方法，包括對所述個體進行有效量的組合物給藥的步驟，來治療或預(yù)防所述的前列腺瘤形成，所述的組合物包括治療有效量的迷迭香、姜黃、牛至和姜的超臨界萃取物；和治療有效量的圣羅勒、姜、姜黃、黃芩、迷迭香、綠茶、虎杖、中國黃連以及刺檗的水醇提取物，條件是所述前列腺瘤形成不是前列腺上皮內(nèi)瘤形成。
本發(fā)明還涉及治療個體中至少一種前列腺癌性腫瘤的方法，包括對所述個體進行有效量的組合物給藥的步驟，來治療所述的腫瘤，所述的組合物包括治療有效量的迷迭香、姜黃、牛至和姜的超臨界萃取物；和治療有效量的圣羅勒、姜、姜黃、黃芩、迷迭香、綠茶、虎杖、中國黃連以及刺檗的水醇提取物。
此外，本發(fā)明還涉及個體前列腺瘤形成相關(guān)的副作用的治療方法，包括對所述個體進行有效量的組合物給藥的步驟來治療所述副作用，所述的組合物包括治療有效量的迷迭香、姜黃、牛至和姜的超臨界萃取物；和治療有效量的圣羅勒，姜、姜黃、黃芩、迷迭香、綠茶、虎杖、中國黃連以及刺檗的水醇提取物，其中所述副作用選自暫時或永久的性欲或性表現(xiàn)的破壞；性無能；疾病進程的擴大監(jiān)視；疾病的壓力；以及尿失禁。
附圖的簡要說明

圖1所示為本發(fā)明組合物產(chǎn)生的COX-2抑制。
圖2所示為顯示用本發(fā)明組合物處理后LNCaP細胞中COX-s表達的Western印記的照片。
圖3所示為本發(fā)明組合物對LNCaP細胞的生長抑制作用。
圖4所示為用本發(fā)明組合物處理LNCaP產(chǎn)生的PARP裂解片段的Western印記照片。
圖5所示為用本發(fā)明組合物處理后LNCaP細胞中Caspase-3活性。
發(fā)明的詳細描述定義本文所用術(shù)語“治療有效量”指產(chǎn)生所述組合物的癌癥治療能力的所述提取物的量。
本文所用術(shù)語“治療”指前列腺瘤形成的生長、擴散或轉(zhuǎn)移的部分或全部抑制，以及癌細胞的部分或全部破壞。所述術(shù)語“治療”包括前列腺瘤形成的減少和消除，以及該疾病發(fā)病的減少。
本文所用術(shù)語“預(yù)防”指預(yù)防前列腺瘤形成的發(fā)生，或者預(yù)防有風(fēng)險個體的前列腺瘤形成的臨床前明顯階段的發(fā)生。該定義還包括惡性細胞起始的預(yù)防，以及前惡性細胞向惡性細胞發(fā)展的阻止和逆轉(zhuǎn)?！邦A(yù)防”還包括前列腺瘤形成生長或擴散的預(yù)防。這包括有發(fā)展為前列腺瘤形成風(fēng)險的個體的預(yù)防性治療。
本文所用術(shù)語“超臨界氣體”或“超臨界流體”指加熱到溫度臨界點的氣體，高于該臨界點，無論壓力如何該其它將保持其氣體狀態(tài)而不轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w。加熱到高于其臨界點溫度的氣體壓縮時將會變地密集，以至于其特性類似于流體，但不是液體。在需要超臨界流體的應(yīng)用中，經(jīng)常使用二氧化碳。例如，Taylor，超臨界流體萃取(SupercriticalFluid Extraction)，Wiley，1996；McHugh and Krukonis，超臨界流體萃取(Supercritical Fluid Extraction)原則與實踐，2nd ed.，Butterworth-Heinemann，1994；and Williams and Clifford，超臨界流體方法與方案，Humana Press，2000，描述了在萃取過程中超臨界流體一般特性和一般性應(yīng)用，本文將這些文獻全部引入作為參考。
本文所用術(shù)語“超臨界萃取”指利用超臨界流體可從樣品指萃取疏水化合物的技術(shù)。當壓力和溫度增加高于其臨界點時，超臨界流體的溶解能力也增加，產(chǎn)生疏水分子分離的有效溶媒。
本文所用術(shù)語“水醇提取物”指利用醇和水的溶液從樣品指提取親水化合物，隨后蒸發(fā)該溶液產(chǎn)生含有溶解的固體的提取物的技術(shù)。
本文所用術(shù)語“瘤形成”廣泛地指個體的瘤性、惡化前和增生疾病，尤其包括良性、惡化前或惡性腫瘤，該個體有或無瘤性、惡化前或增生疾病的病史。該術(shù)語“瘤形成”包括產(chǎn)生前列腺素或表達環(huán)氧合酶的瘤形成，包括良性和癌性腫瘤、生長物和息肉。
本文所用術(shù)語“前列腺瘤形成“廣泛地指前列腺腺來源的上皮癌、上皮瘤、癌、肉瘤或其它惡性腫瘤或瘤形成。
本文所用術(shù)語“個體”指有前列腺瘤形成的任何人或哺乳動物個體，優(yōu)選為人個體。對于預(yù)防方法，所述個體是任何人或動物個體，優(yōu)選為人個體，其具有發(fā)展為上皮細胞衍生的前列腺瘤形成的風(fēng)險。所述個體可因暴露在致癌劑中，具有前列腺瘤形成的遺傳素因等等而有風(fēng)險。
本文所用術(shù)語“環(huán)氧合酶-2抑制劑”或“COX-2抑制劑“指能夠抑制環(huán)氧合酶-2而不產(chǎn)生對環(huán)氧合酶-1抑制副作用的化合物或組合物。
治療前列腺癌的方法盡管局限性和潛在形式的前列腺癌的發(fā)病率在全世界范圍是相同的，但在西方國家的轉(zhuǎn)移性前列腺癌的發(fā)病率高于東方國家。這明顯的不一致表明，環(huán)境因素參與了轉(zhuǎn)移性前列腺癌的發(fā)展，并推動了一些流行病學(xué)研究的啟動，這些研究表明高脂飲食與轉(zhuǎn)移性前列腺癌易感性有關(guān)。花生四烯酸和其前體亞油酸在動物脂肪和多種植物油中含量顯著。生理上，這些脂肪酸是細胞膜的完整組分，并可作為產(chǎn)生一類重要的稱為類花生酸類的作用信號脂質(zhì)的底物。已知類花生酸類物質(zhì)參與炎癥反應(yīng)的啟動、發(fā)熱產(chǎn)生、血壓調(diào)節(jié)、凝血、生殖過程和組織生長以及睡眠/覺醒循環(huán)的調(diào)節(jié)。此外，這些產(chǎn)生上述的有效的介導(dǎo)劑和酶，環(huán)氧合酶(COX)和脂氧合酶(LO)參與腫瘤的發(fā)展、進程和轉(zhuǎn)移。
環(huán)氧合酶有三種主要的亞型，即COX-1，COX-2和COX-3，而且這些酶負責類花生酸類、前列腺素的產(chǎn)生。該COX-1亞型在細胞中具有許多重要的持家功能，因此在整個機體中是組成型產(chǎn)生的。然而，COX-2通常不存在，只有通過特異的刺激來誘導(dǎo)。因此不奇怪COX-2參與了包括癌癥的許多疾病的疾病進程。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，COX-2在多種癌癥中水平升高，包括肺、結(jié)腸、胰腺、頭頸部以及前列腺癌。如上述，COX-3僅在最近有相關(guān)的鑒定。
對于前列腺癌，證明在一些腫瘤樣品中COX-2水平升高，并且隨疾病的進展，COX-2酶表達水平也升高。COX-2活性和導(dǎo)致的前列腺素產(chǎn)生也參與了腫瘤誘導(dǎo)的血管再生作用，這是我們希望由某些COX-2抑制劑來調(diào)節(jié)的。此外，我們希望某些COX-2抑制劑能夠重新啟動細胞凋亡途徑，克服由癌細胞產(chǎn)生的抗凋亡因子并引起細胞的死亡。
幾個世紀來使用white willow bark(白柳樹皮，Salix alba)來提供某些疼痛緩解的天然治療導(dǎo)致了阿司匹林的發(fā)現(xiàn)，并最終闡明了其作為COX抑制劑的作用機制?；诖税駱雍推渌膫鹘y(tǒng)東方藥物實踐，許多研究者已經(jīng)將注意力轉(zhuǎn)到不同的天然植物提取物和天然產(chǎn)物用于非特異COX和特異COX-2抑制劑的發(fā)現(xiàn)上。引起研究者最大興趣的一些草藥提取物和天然產(chǎn)物包括姜黃、姜、圣羅勒、白藜蘆醇(resveratrol)、thundergod vine、以及來自刺檗和中國黃連的小檗堿。
申請人已經(jīng)開發(fā)了包括草藥提取物的復(fù)合物，而且該復(fù)合物具有COX-2抑制活性。申請人的組合物是獨特的，其通過超臨界CO2萃取步驟來制備。與基于傳統(tǒng)溶劑的提取方法不同，超臨界CO2萃取使得能夠獲得該草藥中的天然產(chǎn)物而不導(dǎo)致制備中的化學(xué)殘余物丟失。
令人驚奇的是，除了在美國專利第6,387,416號公開的抗炎活性外，我們發(fā)現(xiàn)利用本發(fā)明組合物和方法產(chǎn)生前列腺癌細胞系的COX-2抑制。我們還預(yù)計本發(fā)明的方法誘導(dǎo)細胞凋亡途徑已失活的癌細胞的細胞凋亡并抑制細胞生長。
本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)，適當提取并以適當比例混合特定草藥組合的可用于治療前列腺瘤形成。因此，本發(fā)明涉及個體中前列腺瘤形成的治療方法，包括對所述個體進行有效量的組合物的給藥來治療或預(yù)防所述的前列腺瘤形成，所述的組合物包括治療有效量的迷迭香、姜黃、牛至和姜的超臨界萃取物；和治療有效量的圣羅勒、姜、姜黃、黃芩、迷迭香、綠茶、虎杖、中國黃連和刺檗水醇提取物，條件是所述前列腺瘤形成不是前列腺上皮內(nèi)瘤形成。
一方面，所述的組合物通過口服給藥。
在另一優(yōu)選的實施方式中，所述口服給藥組合物為一種或多種的膠囊、一種或多種的片劑或者一種或多種的丸劑形式。
另一方面，所述組合物包括(A)約4.5％至約7.5％，且更優(yōu)選為約5.5％至約6.5％重量比的姜的水醇提取物；(B)約5.5％至約8.5％，且更優(yōu)選為約6％至約8％重量比的姜的超臨界萃取物；(C)約1.0％至約1.5％，且更優(yōu)選為約1.2％至約1.4％重量比的姜黃超臨界萃取物；(D)約10.0％至約16.0％，且更優(yōu)選為約11.5％至約14.5％重量比的迷迭香超臨界萃取物；
(E)約4.0％至約6.0％，且更優(yōu)選為約4.5％至約5.5％重量比的牛至超臨界萃取物；(F)約10.0％至約16.0％，且更優(yōu)選為約11.5％至約14.5％重量比的姜黃水醇提取物；(G)約5.5％至約8.0％，且更優(yōu)選為約6.0％至約7.0％重量比的迷迭香水醇提取物；(H)約10.0％至約16.0％，且更優(yōu)選為約11.5％至約14.5％重量比的圣羅勒水醇提取物；(I)約10.0％至約16.0％，且更優(yōu)選為約11.5％至約14.5％重量比的綠茶水醇提取物；(J)約8.0％至約12.0％，且更優(yōu)選為約9.0％至約11.0％重量比的虎杖水醇提取物；(K)約4.0％至約6.0％，且更優(yōu)選為約4.5％至約5.5％重量比的中國黃連水醇提取物；(L)約4.0％至約6.0％，且更優(yōu)選為約4.5％至約5.5％重量比的刺檗水醇提取物；及(M)約2.0％至約3.0％，且更優(yōu)選為約2.25％至約2.75％重量比的黃芩水醇提取物。
用于本發(fā)明的姜的水醇提取物優(yōu)選通過以下制備。對姜的根莖，其優(yōu)選低溫保存以保留熱敏感成分，進行超臨界萃取，優(yōu)選利用二氧化碳進行超臨界萃取，以獲得(i)油萃取物，本文指姜的“超臨界萃取物”，含有精細的親酯成分，及(ii)不含油的殘余部分。隨后在水/醇混合物中，優(yōu)選水/乙醇中，提取不含油的殘余部分，該水醇混合物由60-80份的醇和40-20份的水組成。隨后蒸發(fā)掉所述醇/水液體，留下粉末狀的提取殘余物，本文稱為姜的“水醇提取物”。
在優(yōu)選的方面，姜的超臨界萃取物與姜的水醇提取物的重量比為約0.9∶1至約1.4∶1。
用于本發(fā)明的姜、迷迭香、姜黃和牛至的超臨界萃取物可根據(jù)公知的超臨界萃取方法來制備，例如在E.Stahl，K.W.Quirin，D.Gerard，萃取和精制的密度氣體(Dense Gases for Extraction and Refining)，Springer Verlag 4 1988中所公開的，本文引用該文獻作為參考。
用于本發(fā)明的迷迭香、姜黃、圣羅勒、綠茶、虎杖、中國黃連、刺檗和黃芩的水醇提取物可根據(jù)常規(guī)的水醇提取技術(shù)來制備。例如，可通過在優(yōu)選由60-80份的醇和40-20份的水組成的水/醇，優(yōu)選水/乙醇，混合物中提取植物部分，并隨后蒸發(fā)掉所述水/醇液體，留下本文稱為“水醇提取物”的粉末狀的提取殘余物來制備水醇提取物。
在另一方面，姜黃的水醇提取物與姜黃的超臨界萃取物的重量比為約8∶1至約12∶1。
在其它方面，迷迭香超臨界萃取物與迷迭香水醇提取物的重量比為約1.6∶1至約2.4∶1。
在另一方面，姜的水醇提取物包括約2.4％至約3.6％，更優(yōu)選約2.7％至約3.3％，并最優(yōu)選約3.0％重量比的刺激性復(fù)合物。
在另一方面，姜的超臨界萃取物包括約24％至約36％，更優(yōu)選約27％至約33％，并最優(yōu)選約30％重量比的激性復(fù)合物；及約6.4％至約9.6％，更優(yōu)選約7.2％至約8.8％，并最優(yōu)選約8％重量比的姜倍半萜(zingiberene)。
在另一方面，姜黃的超臨界萃取物包括約36％至約54％，更優(yōu)選約40.5％至約49.5％，并最優(yōu)選約45％重量比的姜黃酮(turmerones)。
在另一方面，迷迭香的超臨界萃取物包括約18.4％至約27.6％，更優(yōu)選約20.7％至約25.3％，并最優(yōu)選約23％重量比的總酚抗氧化劑。
在另一方面，牛至的超臨界萃取物包括約0.64％至約0.96％，更優(yōu)選約0.72％至約0.88％，并最優(yōu)選約0.8％重量比的總酚抗氧化劑。
在另一方面，姜黃的水醇提取物包括約5.6％至約8.4％，更優(yōu)選約6.3％至約7.7％，并最優(yōu)選約7％重量比的姜黃素(curcumin)。
在另一方面，迷迭香的水醇提取物包括約18.4％至約27.6％，更優(yōu)選約20.7％至約25.3％，并最優(yōu)選約23％重量比的總酚抗氧化劑。
在另一實施方式中，圣羅勒的水醇提取物包括約1.6％至約2.4％，更優(yōu)選約1.8％至約2.2％，并最優(yōu)選約2％重量比的熊果酸(ursolicacid)。
在另一方面，綠茶的水醇提取物包括約36％至約54％，更優(yōu)選約40.5％至約49.5％，并最優(yōu)選約45％重量比的多酚。
在另一方面，虎杖的水醇提取物包括約6.4％至約9.6％，更優(yōu)選約7.2％至約8.8％，并最優(yōu)選約8％重量比的白藜蘆醇。
在另一實施方式中，中國黃連的水醇提取物包括約4.8％至約7.2％，更優(yōu)選約5.4％至約6.6％，并最優(yōu)選約6％重量比的小檗堿。
在另一方面，刺檗的水醇提取物包括約4.8％至約7.2％，更優(yōu)選約5.4％至約6.6％，并最優(yōu)選約6％重量比的小檗堿。
在其它方面，所述的組合物包括(A)約4.5％至約7.5％重量比的姜水醇提取物，其中所述提取物包括約2.4％至約3.6％重量比的刺激性復(fù)合物；(B)約5.5％至約8.5％重量比的姜的超臨界萃取物，其中所述萃取物包括約24％至約36％重量比的刺激性復(fù)合物和約6.4％至約9.6％重量比的姜倍半萜；(C)約1.0％至約1.5％重量比的姜黃的超臨界萃取物，其中所述萃取物包括約36％至約54％重量比的姜黃酮；(D)約10.0％至約16.0％重量比的迷迭香超臨界萃取物，其中所述萃取物包括約18.4％至約27.6％重量比的總酚抗氧化劑；(E)約4.0％至約6.0％重量比的牛至超臨界萃取物，其中所述萃取物包括約0.64％至約0.96％重量比的總酚抗氧化劑；(F)約10.0％至約16.0％重量比的姜黃水醇提取物，所述提取物包括約5.6％至約8.4％重量比的姜黃素；(G)約5.5％至約8.0％重量比的迷迭香水醇提取物，所述提取物包括約18.4％至約27.6％重量比的總酚抗氧化劑；(H)約10.0％至約16.0％重量比的圣羅勒水醇提取物，所述提取物包括約1.6％至約2.4％重量比的熊果酸；(I)約10.0％至約16.0％重量比的綠茶的水醇提取物，所述提取物包括約36％至約54％重量比的多酚；(J)約8.0％至約12.0％重量比的虎杖的水醇提取物，所述提取物包括約6.4％至約9.6％重量比的白藜蘆醇；(K)約4.0％至約6.0％重量比的中國黃連的水醇提取物，所述提取物包括約4.8％至約7.2％重量比的小檗堿；(L)約4.0％至約6.0％重量比的刺檗的水醇提取物，所述提取物包括約4.8％至約7.2％重量比的小檗堿；及(M)約2.0％至約3.0％重量比的黃芩的水醇提取物；并且所述組合物還包括(i)姜的超臨界萃取物與姜的超臨界后水醇提取物的重量比為約0.9至約1.4份超臨界萃取物每份超臨界后水醇提取物；(ii)姜黃的水醇提取物與姜黃的超臨界萃取物的重量比為約8至約12份水醇提取物每份超臨界萃取物；及(iii)迷迭香的超臨界萃取物與迷迭香水醇提取物的重量比為約1.6至約2.4份超臨界萃取物每份水醇提取物。
在優(yōu)選的實施方式中，所述組合物以至少約700mg的日劑量給藥。
在另一方面，所述組合物每天給藥至少給藥4周。
本發(fā)明的另一方面涉及治療個體的至少一種前列腺癌性腫瘤的方法，包括對所述個體進行治療有效量的組合物給藥的步驟，所述組合物包括治療有效量的迷迭香、姜黃、牛至和姜的超臨界萃取物；治療有效量的圣羅勒、姜、姜黃、黃芩、迷迭香、綠茶、虎杖、中國黃連和刺檗水醇提取物。
在本發(fā)明的另一實施方式中，所述的至少一種癌性腫瘤在所述個體的前列腺手術(shù)中測定，而在所述個體的物理檢查中沒有被醫(yī)生察覺。
另外，本發(fā)明包括所述至少一種癌性腫瘤，其局限在所述個體的前列腺內(nèi)并由醫(yī)生對該個體的物理檢查發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明的另一方面包括與所述至少一種癌性腫瘤相關(guān)的癌癥，其擴展出所述個體的前列腺囊，但沒有擴散到所述個體的淋巴結(jié)中。
本發(fā)明的另一方面涉及與所述至少一種癌性腫瘤相關(guān)的癌癥，其轉(zhuǎn)移至所述個體的區(qū)域淋巴結(jié)或其它部分。
在本發(fā)明優(yōu)選的方面中，本發(fā)明涉及治療與個體的前列腺瘤形成相關(guān)的副作用的方法，包括對所述個體進行有效量的組合物的給藥的步驟，所述組合物包括治療有效量的迷迭香、姜黃、牛至和姜的超臨界萃取物；治療有效量的圣羅勒、姜、姜黃、黃芩、迷迭香、綠茶、虎杖、中國黃連和刺檗的水醇提取物，其中所述副作用選自暫時或永久的性欲或性表現(xiàn)的破壞、性無能、該疾病進程的擴大監(jiān)視、疾病的壓力、以及尿失禁。
本發(fā)明的另外優(yōu)選的實施方式涉及所述的方法，其中所述的治療的副作用包括破壞的性表現(xiàn)。
在臨床評價和臨床前開發(fā)中，有商業(yè)應(yīng)用的大量抗腫瘤劑，該抗腫瘤劑任選地與藥物化學(xué)治療結(jié)合治療前列腺瘤形成。這樣的抗腫瘤劑分為主要的幾類抗代謝劑、抗生素類、烷化劑、激素、免疫劑、干擾素類、金屬基質(zhì)蛋白酶(metallomatrix proteases)、超氧化物歧化酶模擬物或αvβ3抑制劑。因此，在優(yōu)選的實施方案中，所述的抗腫瘤劑選自抗代謝劑、抗生素類、烷化劑、激素、免疫劑、干擾素類、金屬基質(zhì)蛋白酶、超氧化物歧化酶模擬劑和αvβ3抑制劑。
可與本發(fā)明組合物結(jié)合使用的第一類抗腫瘤劑由抗代謝類抗腫瘤劑組成。適合的抗代謝類抗腫瘤劑可選自5-氟-纖維蛋白原(5-FU-fibrinogen)、acanthifolic acid、氨基噻二唑(aminothiadiazole)、布喹那鈉(brequinar sodium)、卡莫氟(carmofur)、瑞士汽巴-嘉基制藥CGP-30694(Ciba-Geigy CGP-30694)、環(huán)戊基胞嘧啶(cyclopentyl cytosine)、磷酸硬脂酸阿糖胞苷(cytarabine phosphate stearate)、阿糖胞苷軛合物(cytarabine conjugates)、禮來DATHF(Lilly DATHF)、馬樂道爾DDFC(Merrel Dow DDFC)、地扎胍寧(dezaguanine)、雙脫氧胞苷(dideoxycytidine)、雙脫氧鳥苷(dideoxyguanosine)、didox、吉富DMDC(Yoshitomi DMDC)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、威康EHNA(Wellcome EHNA)、默克公司EX-015(Merck&Co.EX-015)、法扎拉濱(fazarabine)、氟尿嘧啶脫氧核苷(floxuridine)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、N-(2′-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶(N-(2′-furanidyl)-5-fluorouracil)、第一制藥FO-152(Daiichi SeiyakuFO-152)、異丙基吡咯里嗪(isopropyl pyrrolizine)、禮來LY-264618(LillyLY-264618)、禮來LY-188011、methobenzaprim、甲氨喋呤(methotrexate)、威康MZPES(Wellcome MZPES)、norspermidine、NCI NSC-127716、NCINSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、華納-蘭伯特PALA(Warner-Lambert PALA)噴司他丁(pentostatin)、吡曲克辛(piritrexim)、普卡霉素(plicamycin)、Asahi化學(xué)制藥PL-AC(AsahiChemical PL-AC)、Takeda TAC-788、6-硫代鳥嘌呤(thioguanine)、噻唑呋林(tiazofurin)、Erbamont TIF、曲美沙特(trimetrexate)、酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors)、酪氨酸蛋白激酶抑制劑(tyrosine protein kinaseinhibitors)、日本大鵬藥品工業(yè)株式會社優(yōu)福定(Taiho UFT)和uricytin。
可與本發(fā)明所述組合物結(jié)合使用的第二類抗腫瘤劑由烷化類抗腫瘤劑組成。適合的烷化類抗腫瘤劑可選自日本鹽野義制藥公司254-S(Shionogi 254-S)、醛磷酰胺類似物(aldo-phosphamide analogues)、六甲密胺(altretamine)、阿那昔酮(anaxirone)、寶靈曼公司BBR-2207(Boehringer Mannheim BBR-2207)、bestrabucil、布多替鈦(budotitane)、湧永制藥株式會社CA-102(Wakunaga CA-102)、卡鉑(carboplatin)、卡氮芥(carmustine)、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、美國氰氨公司CL-286558(American Cyanamid CL-286558)、賽諾非CY-233(SanofiCY-233)、cyplatate、德固賽公司D-19-384(Degussa D-19-384)、日本住友公司DACHP(Myr)2(Sumimoto DACHP(Myr)2)、二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)、二鉑細胞生長抑制劑(diplatinum cytostatic)、Erba偏端霉素衍生物(Erba distamycin derivatives)、Chugai DWA-2114R、ITIE09、依莫司汀(elmustine)、Erbamont FCE-24517、磷酸鈉雌氮芥(estramustine phosphate sodium)、福替目丁(fotemustine)、尤邁G-6-M(Unimed G-6-M)、Chinoin GYKI-17230、hepsul-fam、異磷酰胺(ifosfamide)、異丙鉑(iproplatin)、洛莫司汀(lomustine)、馬磷酰胺(mafosfamide)、二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)、日本化藥NK-121(Nippon KayakuNK-121)、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、奧沙利鉑(oxaliplatin)、普強哌啶亞硝脲(Upjohn PCNU)、潑尼莫司汀(prednimustine)、ProterPTT-119、雷莫司汀(ranimustine)、司莫司汀(semustine)、史克SK&F-101772(SmithKline SK&F-101772)、Yakult Honsha SN-22、螺莫司汀(spiromustine)、日本田邊制藥TA-077(Tanabe Seiyaku TA-077)、牛磺莫司汀(tauromustine)、替莫唑胺(temozolomide)、替羅昔隆(teroxirone)、四鉑(tetraplatin)和三甲密醇(trimelamol)。
可與本發(fā)明所述組合物結(jié)合使用的第三類抗腫瘤劑由抗生素類抗腫瘤劑組成。適合的抗生素類抗腫瘤劑可選自日本大鵬藥品工業(yè)株式會社4181-A(Taiho 4181-A)、阿克拉霉素(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycinD)、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、味之素AN-201-II(Ajinomoto AN-201-II)、味之素AN-3(Ajinomoto AN-3)、日本曹達茴香霉素(Nippon Soda anisomycins)、蒽環(huán)霉素(anthracycline)、阿齊諾霉素A(azino-mycin-A)、bisucaberin、百時美BL-6859(Bristol-MyersBL-6859)、百時美BMY-25067(Bristol-Myers BMY-25067)、百時美BMY-25551(Bristol-Myers BMY-25551)、百時美BMY-26605(Bristol-MyersBMY-26605)、百時美BMY-27557(Bristol-Myers BMY-27557)、百時美BMY-28438(Bristol-Myers BMY-28438)、硫酸博來霉素(bleomycinsulfate)、苔蘚抑素-1(bryostatin-1)、日本大鵬藥品工業(yè)株式會社C-1027(Taiho C-1027)、calichemycin、chromoximycin、更生霉素(dactinomycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社DC-102(Kyowa Hakko DC-102)、協(xié)和發(fā)酵DC-79(Kyowa Hakko DC-79)、協(xié)和發(fā)酵DC-88A(Kyowa Hakko DC-88A)、協(xié)和發(fā)酵DC89-A1(KyowaHakko DC89-A1)、協(xié)和發(fā)酵DC92-B(Kyowa Hakko DC92-B)、蒽環(huán)菌素B(ditrisarubicin B)、日本鹽野義制藥DOB-41(Shionogi DOB-41)、阿霉素(doxorubicin)、阿霉素-纖維原蛋白(doxorubicin-fibrinogen)、elsamicin-A、表阿霉素(epirubicin)、制表霉素(癌基因抑活藥erbstatin)、依索比星(esorubicin)、esperamicin-A1、esperamicin-Alb、Erbamont FCE-21954、藤澤制藥FK-973(Fujisawa FK-973)、福司曲星(fostriecin)、藤澤制藥FR-900482(Fujisawa FR-900482)、glidobactin、gregatin-A、grincamycin、除莠霉素(herbimycin)、去甲氧基柔紅霉素(idarubicin)、隱杯傘霉素(illudins)、上總霉素(kazusamycin)、kesarirhodins、協(xié)和發(fā)酵KM-5539(Kyowa Hakko KM-5539)、Kirin Brewery KRN-8602、協(xié)和發(fā)酵KT-5432(Kyowa Hakko KT-5432)、協(xié)和發(fā)酵KT-5594(Kyowa HakkoKT-5594)、協(xié)和發(fā)酵KT-6149(Kyowa Hakko KT-6149)、美國氰胺公司LL-D49194(American Cyanamid LL-D49194)、明治制果ME 2303(MeijiSeika ME 2303)、美諾立爾(menogaril)、絲裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、史克公司M-TAG(SmithKline M-TAG)、neoenactin、日本化藥NK-313(Nippon Kayaku NK-313)、日本化藥NKT-01(Nippon KayakuNKT-01)、斯坦福國際研究所NSC-357704(SRI International NSC-357704)、氧代賴氨酸(oxalysine)、oxaunomycin、培洛霉素(peplomycin)、pilatin、吡柔比星(pirarubicin)、porothramycin、pyrindamycin A、東菱RA-I(TobishiRA-I)、雷帕霉素(rapamycin)、根霉素(rhizoxin)、羅多比星(rodorubicin)、西班米星(sibanomicin)、思文霉素(siwenmycin)、住友SM-5887(SumitomoSM-5887)、雪印SN-706(Snow BrandSN-706)、雪印SN-07(Snow BrandSN-07)、sorangicin-A、稀疏霉素(sparsomycin)、SS制藥SS-21020(SSPharmaceutical SS-21020)、SS制藥SS-7313B(SS PharmaceuticalSS-7313B)、SS制藥SS-9816B(SS Pharmaceutical SS-9816B)、司替霉素B(steffimycin B)、日本大鵬藥品工業(yè)株式會社4181-2(Taiho 4181-2)、他利霉素(talisomycin)、武田制藥TAN-868A(Takeda TAN-868A)、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、普強U-73975(Upjohn U-73975)、協(xié)和發(fā)酵UCN-10028A(Kyowa Hakko UCN-10028A)、藤澤WF-3405(Fujisawa WF-3405)、吉富Y-25024(Yoshitomi Y-25024)，和佐柔比星(zorubicin)。
可與所述發(fā)明組合物結(jié)合使用的第四類抗腫瘤劑由其它各類抗腫瘤劑組成。該各類抗腫瘤劑選自α-胡蘿卜素(alpha-carotene)、α-二氟甲基-精氨酸(alpha-difluoromethyl-arginine)、阿昔曲丁(acitretin)、Biotec AD-5、日本杏林制藥AHC-52(Kyorin AHC-52)、雞骨常山堿(alstonine)、氨萘非特(amonafide)、amphethinile、胺苯吖啶(amsacrine)、Angiostat、ankinomycin、抗瘤酮A10(anti-neoplaston A10)、抗瘤酮A2(antineoplastonA2)、抗瘤酮A3(antineoplaston A3)、抗瘤酮A5(antineoplaston A5)、抗瘤酮AS2-1(antineoplaston AS2-1)、漢高APD(Henkel APD)、甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿瓦醇(Avarol)、燕茜素(baccharin)、batracylin、benfluron、氯苯酰色氨酸(benzotript)、益普生-博福BIM-23015(Ipsen-Beaufour BIM-23015)、比山群(bisantrene)、百時美BMY-40481(Bristo-Myers BMY-40481)、Vestar硼-10(Vestarboron-10)、bromofosfamide、威康BW-502(Wellcome BW-502)、成康BW-773(Wellcome BW-773)、卡醋胺(caracemide)、carmethizolehydrochloride、味之素CDAF(Ajinomoto CDAF)、chlorsulfaquinoxalone、Chemes CHX-2053、Chemex CHX-100、華納-蘭伯特CI-921(Warner-Lambert CI-921)、華納-蘭博特CI-937(Warner-LambertCI-937)、華納-蘭博特CI-941(Warner-LambertCI-941)、華納-蘭博特CI-958(Warner-Lambert CI-958)、克蘭氟脲(clanfenur)、claviridenone、ICN化合物1259(ICN compound 1259)、ICN compound 4711、Contracan、YakultHonsha CPT-11、克立那托(crisnatol)、curaderm、細胞松弛素B(cytochalasinB)、阿糖胞苷(cytarabine)、cytocytin、麥斯D-609(Merz D-609)、馬來酸DABIS(DABIS maleate)、氮烯咪胺(dacarbazine)、datelliptinium、代代寧B(didemnin-B)、雙血卟啉醚(dihaematoporphyrin ether)、二氫侖哌隆(dihydrolenperone)、地那林(dinaline)、偏端霉素(distamycin)、東洋藥業(yè)DM-341(Toyo Pharmar DM-341)、東洋藥業(yè)DM-75(Toyo Pharmar DM-75)、第一制藥DN-9693(Daiichi Seiyaku DN-9693)、elliprabin、醋酸羥嗶咔唑(elliptinium acetate)、津村制藥EPMTC(Tsumura EPMTC)、麥角胺(ergotamine)、鬼臼乙叉甙(etoposide)、依曲替酯(etretinate)、芬維A胺(fenretinide)、藤澤制藥FR-57704(Fujisawa FR-57704)、硝酸鎵(galliumnitrate)、芫花烯(genkwadaphnin)、日本中外制藥株式會社GLA-43(ChugaiGLA-43)、葛蘭素GR-63178(Glaxo GR-63178)、灰樹花多糖NMF-5N(grifolan NMF-5N)、十六烷膽堿磷酸(hexadecylphosphocholine)、綠十字HO-221(Green Cross HO-221)、高三尖杉酯堿(homoharringtonine)、羥基脲(hydroxyurea)、BTG ICRF-187、伊莫福新(ilmofosine)、異谷氨酰胺(isoglutamine)、異維甲酸(isotretinoin)、大冢JI-36(Otsuka JI-36)、RamotK-477、大冢K-76COONa(Otsuak K-76COONa)、日本吳羽化學(xué)工業(yè)株式會社K-AM(Kureha Chemical K-AM)、MECT Corp KI-8110、美國氰胺公司L-623(American Cyanamid L-623)、白細胞調(diào)節(jié)素(leukoregulin)、氯尼達明(lonidamine)、靈北LU-23-112(Lundbeck LU-23-112)、禮來LY-186641(Lilly LY-18664)1、NCI(US)MAP、marycin、馬樂道爾MDL-27048(Merrel Dow MDL-27048)、Medco MEDR-340、硫巴比妥苯胺(merbarone)、部花青衍生物(merocyanine derivatives)、甲基苯胺吖啶(methylanilineacridine)、分子遺傳公司MGI-136(Molecular GeneticsMGI-136)、minactivin、米托萘胺(mitonafide)、米托喹酮(mitoquidone)、莫哌達醇(mopidamol)、莫維A胺(motretinide)、日本膳藥工業(yè)公司MST-16(Zenyaku Kogyo MST-16)、N-(retinoyl)氨基酸、日清制粉株式會社N-021(Nisshin Flour Milling N-021)、N-酰化-去氫丙氨酸(N-acylated-dehydroalanines)、萘氧唑酮(nafazatrom)、大正制藥NCU-190(TaishoNCU-190)、噻氨酯噠唑衍生物(nocodazole derivative)、精氨酸血紅素(Normosang)、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCINSC-604782、NCI NSC-95580、奧曲肽(octreotide)、小野制藥ONO-112(OnoONO-112)、oquizanocine、阿克蘇Org-10172(Akzo Org-10172)、pancratistatin、帕折普汀(pazelliptine)、華納-蘭伯特PD-111707(Warner-Lambert PD-111707)、華納-蘭伯特PD-115934(Warner-Lambert PD-115934)、華納-蘭伯特PD-131141(Warner-LambertPD-131141)、皮爾·法伯PE-1001(Pierre Fabre PE-1001)、ICRT肽D(ICRTpeptide D)、吡羅蒽醌(piroxantrone)、聚血卟啉(polyhaematoporphyrin)、polypreic acid、Efamol卟啉(Efamol porphyrin)、嗎丙嗪(probimane)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙谷胺(proglumide)、Invitron蛋白酶連接素I(Invitronprotease nexin I)、東菱RA-700(Tobishi RA-700)、丙亞胺(razoxane)、三寶樂啤酒株式會社RBS(Sapporo Breweries RBS)、restrictin-P、瑞替普汀(retelliptine)、維甲酸(retinoic acid)、羅納普朗克RP-49532(Rhone-PoulencRP-49532)、羅納普朗克RP-56976(Rhone-Poulenc RP-56976)、史克SK&F-104864(SmithKline SK&F-104864)、住友SM-108(SumitomoSM-108)、可樂麗SMANCS(Kuraray SMANCS)、SeaPharm SP-10094、褐舌藻醇(spatol)、螺環(huán)環(huán)丙烷衍生物(spiroeyclopropane derivatives)、螺旋鍺(spirogermanium)、尤邁(Unimed)、SS制藥SS-554(SS PharmaceuticalSS-554)、strypoldinone、Stypoldione、三得利SUN 0237(Suntory SUN 0237)、三得利SUN 2071(Suntory SUN 2071)、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase)、托雅瑪T-506(Toyama T-506)、托雅瑪T-680(Toyama T-680)、紫杉酚(taxol)、帝人TEI-0303(Teijin TEI-0303)、鬼臼噻吩甙(teniposide)、thaliblastine、伊士曼柯達TJB-29(Eastman Kodak TJB-29)、三烯生育酚(tocotrienol)、Topostin、帝人TT-82(Teijin TT-82)、協(xié)和發(fā)酵UCN-01(KyowaHakko UCN-01)、協(xié)和發(fā)酵UCN-1028(Kyowa Hakko UCN-1028)、ukrain、伊士曼柯達USB-006(Eastman Kodak USB-006)、硫酸長春堿(vinblastinesulfate)、長春新堿(vincristine)、長春地辛(vindesine)、vinestramide、長春瑞濱(vinorelbine)、長春曲醇(vintriptol)、長春利定(vinzolidine)、睡茄交酯(withanolides)，和山之內(nèi)YM-534(Yamanouchi YM-534)。
可與本發(fā)明所述化療組合使用的輻射防護劑的例子為AD-5、adchnon、氨磷汀類似物(amifostine analogues)、detox、地美司鈉(dimesna)、1-102、MM-159、N-?；?去氫丙氨酸(N-acylated-dehydroalanines)、TGF-Genentech、噻丙莫德(tiprotimod)、氨磷汀(amifostine)、WR-151327、FUT-187、酮洛芬透皮貼劑(ketoprofen transdermal)、萘丁美酮(nabumetone)、超氧化物歧化酶手性子(superoxide dismutase Chiron)，和超氧化物歧化酶Enzon(superoxide dismutase Enzon)。
因此，在其它優(yōu)選的實施方案中，所述的抗腫瘤劑可選自5-氟-纖維蛋白原(5-FU-fibrinogen)、acanthifolic acid、氨基噻二唑(aminothiadiazole)、布喹那鈉(brequinar sodium)、卡莫氟(carmofur)、瑞士汽巴-嘉基制藥CGP-30694(Ciba-Geigy CGP-30694)、環(huán)戊基胞嘧啶(cyclopentyl cytosine)、磷酸硬脂酸阿糖胞苷(cytarabine phosphate stearate)、阿糖胞苷軛合物(cytarabine conjugates)、禮來DATHF(Lilly DATHF)、馬樂道爾DDFC(Merrel DowDDFC)、地扎胍寧(dezaguanine)、雙脫氧胞苷(dideoxycytidine)、雙脫氧鳥苷(dideoxyguanosine)、didox、吉富DMDC(Yoshitomi DMDC)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、威康EHNA(Wellcome EHNA)、默克公司EX-015(Merck&Co.EX-015)、法扎拉濱(fazarabine)、氟尿嘧啶脫氧核苷(floxuridine)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、N-(2′-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶(N-(2′-furanidyl)-5-fluorouracil)、第一制藥FO-152(Daiichi SeiyakuFO-152)、異丙基吡咯里嗪(isopropyl pyrrolizine)、禮來LY-264618(LillyLY-264618)、禮來LY-188011、methobenzaprim、甲氨喋呤(methotrexate)、威康MZPES(Wellcome MZPES)、norspermidine、NCI NSC-127716、NCINSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、華納-蘭伯特PALA(Warner-Lambert PALA)噴司他丁(pentostatin)、吡曲克辛(piritrexim)、普卡霉素(plicamycin)、Asahi化學(xué)制藥PL-AC(AsahiChemical PL-AC)、Takeda TAC-788、6-硫代鳥嘌呤(thioguanine)、噻唑呋林(tiazofurin)、Erbamont TIF、曲美沙特(trimetrexate)、酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors)、酪氨酸蛋白激酶抑制劑(tyrosine protein kinaseinhibitors)、日本大鵬藥品工業(yè)株式會社優(yōu)福定(Taiho UFT)、uricytin、日本鹽野義制藥公司254-S(Shionogi 254-S)、醛磷酰胺類似物(aldo-phosphamide analogues)、六甲密胺(altretamine)、阿那昔酮(anaxirone)、寶靈曼公司BBR-2207(Boehringer Mannheim BBR-2207)、bestrabucil、布多替鈦(budotitane)、湧永製薬株式會社CA-102(WakunagaCA-102)、卡鉑(carboplatin)、卡氮芥(carmustine)、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、美國氰氨公司CL-286558(American CyanamidCL-286558)、賽諾非CY-233(Sanofi CY-233)、cyplatate、德固賽公司D-19-384(Degussa D-19-384)、日本住友公司DACHP(Myr)2(SumimotoDACHP(Myr)2)、二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)、二鉑細胞生長抑制劑(diplatinum cytostatic)、Erba偏端霉素衍生物(Erba distamycinderivatives)、Chugai DWA-2114R、ITI E09、依莫司汀(elmustine)、ErbamontFCE-24517、磷酸鈉雌氮芥(estramustine phosphate sodium)、福替目丁(fotemustine)、尤邁G-6-M(Unimed G-6-M)、Chinoin GYKI-17230、hepsul-fam、異磷酰胺(ifosfamide)、異丙鉑(iproplatin)、洛莫司汀(lomustine)、馬磷酰胺(mafosfamide)、二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)、日本化藥NK-121(Nippon Kayaku NK-121)、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、奧沙利鉑(oxaliplatin)、普強哌啶亞硝脲(Upjohn PCNU)、潑尼莫司汀(prednimustine)、Proter PTT-119、雷莫司汀(ranimustine)、司莫司汀(semustine)、史克SK&F-101772(SmithKline SK&F-101772)、Yakult HonshaSN-22、螺莫司汀(spiromustine)、日本田邊制藥TA-077(Tanabe SeiyakuTA-077)、?；悄就?tauromustine)、替莫唑胺(temozolomide)、替羅昔隆(teroxirone)、四鉑(tetraplatin)、三甲密醇(trimelamol)、日本大鵬藥品工業(yè)株式會社4181-A(Taiho 4181-A)、阿克拉霉素(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、味之素AN-201-II(Ajinomoto AN-201-II)、味之素AN-3(AjinomotoAN-3)、日本曹達茴香霉素(Nippon Soda anisomycins)、蒽環(huán)霉素(anthracycline)、阿齊諾霉素A(azino-mycin-A)、bisucaberin、百時美BL-6859(Bristol-Myers BL-6859)、百時美BMY-25067(Bristol-MyersBMY-25067)、百時美BMY-25551(Bristol-Myers BMY-25551)、百時美BMY-26605(Bristol-Myers BMY-26605)、百時美BMY-27557(Bristol-MyersBMY-27557)、百時美BMY-28438(Bristol-Myers BMY-28438)、硫酸博來霉素(bleomycin sulfate)、苔蘚抑素-1(bryostatin-1)、日本大鵬藥品工業(yè)株式會社C-1027(Taiho C-1027)、calichemycin、chromoximycin、更生霉素(dactinomycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社DC-102(Kyowa Hakko DC-102)、協(xié)和發(fā)酵DC-79(Kyowa Hakko DC-79)、協(xié)和發(fā)酵DC-88A(Kyowa Hakko DC-88A)、協(xié)和發(fā)酵DC89-A1(KyowaHakko DC89-A1)、協(xié)和發(fā)酵DC92-B(Kyowa Hakko DC92-B)、蒽環(huán)菌素B(ditrisarubicin B)、日本鹽野義制藥DOB-41(Shionogi DOB-41)、阿霉素(doxorubicin)、阿霉素-纖維原蛋白(doxorubicin-fibrinogen)、elsamicin-A、表阿霉素(epirubicin)、制表霉素(癌基因抑活藥erbstatin)、依索比星(esorubicin)、esperamicin-A1、esperamicin-A1b、Erbamont FCE-21954、藤澤制藥FK-973(Fujisawa FK-973)、福司曲星(fostriecin)、藤澤制藥FR-900482(Fujisawa FR-900482)、glidobactin、gregatin-A、grincamycin、除莠霉素(herbimycin)、去甲氧基柔紅霉素(idarubicin)、隱杯傘霉素(illudins)、上總霉素(kazusamycin)、kesarirhodins、協(xié)和發(fā)酵KM-5539(Kyowa Hakko KM-5539)、Kirin Brewery KRN-8602、協(xié)和發(fā)酵KT-5432(Kyowa Hakko KT-5432)、協(xié)和發(fā)酵KT-5594(Kyowa HakkoKT-5594)、協(xié)和發(fā)酵KT-6149(Kyowa Hakko KT-6149)、美國氰胺公司LL-D49194(American Cyanamid LL-D49194)、明治制果ME 2303(MeijiSeika ME 2303)、美諾立爾(menogaril)、絲裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、史克公司M-TAG(SmithKline M-TAG)、neoenactin、日本化藥NK-313(Nippon Kayaku NK-313)、日本化藥NKT-01(Nippon KayakuNKT-01)、斯坦福國際研究所NSC-357704(SRI International NSC-357704)、氧代賴氨酸(oxalysine)、oxaunomycin、培洛霉素(peplomycin)、pilatin、吡柔比星(pirarubicin)、porothramycin、pyrindamycin A、東菱RA-I(TobishiRA-I)、雷帕霉素(rapamycin)、根霉素(rhizoxin)、羅多比星(rodorubicin)、西班米星(sibanomicin)、思文霉素(siwenmycin)、住友SM-5887(SumitomoSM-5887)、雪印SN-706(Snow BrandSN-706)、雪印SN-07(Snow BrandSN-07)、sorangicin-A、稀疏霉素(sparsomycin)、SS制藥SS-21020(SSPharmaceutical SS-21020)、SS制藥SS-7313B(SS PharmaceuticalSS-7313B)、SS制藥SS-9816B(SS Pharmaceutical SS-9816B)、司替霉素B(steffimycin B)、日本大鵬藥品工業(yè)株式會社4181-2(Taiho 4181-2)、他利霉素(talisomycin)、武田制藥TAN-868A(Takeda TAN-868A)、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、普強U-73975(Upjohn U-73975)、協(xié)和發(fā)酵UCN-10028A(Kyowa Hakko UCN-10028A)、藤澤WF-3405(Fujisawa WF-3405)、吉富Y-25024(Yoshitomi Y-25024)，、佐柔比星(zorubicin)、α-胡蘿卜素(alpha-carotene)、α-二氟甲基-精氨酸(alpha-difluoromethyl-arginine)、阿昔曲丁(acitretin)、Biotec AD-5、日本杏林制藥AHC-52(Kyorin AHC-52)、雞骨常山堿(alstonine)、氨萘非特(amonafide)、amphethinile、胺苯吖啶(amsacrine)、Angiostat、ankinomycin、抗瘤酮A10(anti-neoplaston A10)、抗瘤酮A2(antineoplaston A2)、抗瘤酮A3(antineoplaston A3)、抗瘤酮A5(antineoplaston A5)、抗瘤酮AS2-1(antineoplaston AS2-1)、漢高APD(Henkel APD)、甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿瓦醇(Avarol)、燕茜素(baccharin)、batracylin、benfluron、氯苯酰色氨酸(benzotript)、益普生-博福BIM-23015(Ipsen-Beaufour BIM-23015)、比山群(bisantrene)、百時美BMY-40481(Bristo-Myers BMY-40481)、Vestar硼-10(Vestarboron-10)、bromofosfamide、威康BW-502(Wellcome BW-502)、威康BW-773(Wellcome BW-773)、卡醋胺(caracemide)、carmethizolehydrochloride、味之素CDAF(Ajinomoto CDAF)、chlorsulfaquinoxalone、Chemes CHX-2053、Chemex CHX-100、華納-蘭伯特CI-921(Warner-Lambert CI-921)、華納-蘭博特CI-937(Warner-LambertCI-937)、華納-蘭博特CI-941(Warner-LambertCI-941)、華納-蘭博特CI-958(Warner-Lambert CI-958)、克蘭氟脲(clanfenur)、claviridenone、ICN化合物1259(ICN compound 1259)、ICN compound 4711、Contracan、YakultHonsha CPT-11、克立那托(crisnatol)、curaderm、細胞松弛素B(cytochalasinB)、阿糖胞苷(cytarabine)、cytocytin、麥斯D-609(Merz D-609)、馬來酸DABIS(DABIS maleate)、氮烯咪胺(dacarbazine)、datelliptinium、代代寧B(didemnin-B)、雙血卟啉醚(dihaematoporphyrin ether)、二氫侖哌隆(dihydrolenperone)、地那林(dinaline)、偏端霉素(distamycin)、東洋藥業(yè)DM-341(Toyo Pharmar DM-341)、東洋藥業(yè)DM-75(Toyo Pharmar DM-75)、第一制藥DN-9693(Daiichi Seiyaku DN-9693)、elliprabin、醋酸羥嗶咔唑(elliptinium acetate)、津村制藥EPMTC(Tsumura EPMTC)、麥角胺(ergotamine)、鬼臼乙叉甙(etoposide)、依曲替酯(etretinate)、芬維A胺(fenretinide)、藤澤制藥FR-57704(Fujisawa FR-57704)、硝酸鎵(galliumnitrate)、芫花烯(genkwadaphnin)、日本中外制藥株式會社GLA-43(ChugaiGLA-43)、葛蘭素GR-63178(Glaxo GR-63178)、灰樹花多糖NMF-5N(grifolan NMF-5N)、十六烷膽堿磷酸(hexadecylphosphocholine)、綠十字HO-221(Green Cross HO-221)、高三尖杉酯堿(homoharringtonine)、羥基脲(hydroxyurea)、BTG ICRF-187、伊莫福新(ilmofosine)、異谷氨酰胺(isoglutamine)、異維甲酸(isotretinoin)、大冢JI-36(Otsuka JI-36)、RamotK-477、大冢K-76COONa(Otsuak K-76COONa)、日本吳羽化學(xué)工業(yè)株式會社K-AM(Kureha Chemical K-AM)、MECT Corp KI-8110、美國氰胺公司L-623(American Cyanamid L-623)、白細胞調(diào)節(jié)素(leukoregulin)、氯尼達明(lonidamine)、靈北LU-23-112(Lundbeck LU-23-112)、禮來LY-186641(Lilly LY-18664)1、NCI(US)MAP、marycin、馬樂道爾MDL-27048(Merrel Dow MDL-27048)、Medco MEDR-340、硫巴比妥苯胺(merbarone)、部花青衍生物(merocyanine derivatives)、甲基苯胺吖啶(methylanilineacridine)、分子遺傳公司MGI-136(Molecular GeneticsMGI-136)、minactivin、米托萘胺(mitonafide)、米托喹酮(mitoquidone)、莫哌達醇(mopidamol)、莫維A胺(motretinide)、日本膳藥工業(yè)公司MST-16(Zenyaku Kogyo MST-16)、N-(retinoyl)amino acids、日清制粉株式會社N-021(Nisshin Flour Milling N-021)、N-?；?去氫丙氨酸(N-acylated-dehydroalanines)、萘氧唑酮(nafazatrom)、大正制藥NCU-190(TaishoNCU-190)、噻氨酯噠唑衍生物(nocodazole derivative)、精氨酸血紅素(Normosang)、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCINSC-604782、NCI NSC-95580、奧曲肽(octreotide)、小野制藥ONO-112(OnoONO-112)、oquizanocine、阿克蘇Org-10172(Akzo Org-10172)、pancratistatin、帕折普汀(pazelliptine)、華納-蘭伯特PD-111707(Warner-Lambert PD-111707)、華納-蘭伯特PD-115934(Warner-Lambert PD-115934)、華納-蘭伯特PD-131141(Warner-LambertPD-131141)、皮爾·法伯PE-1001(Pierre Fabre PE-1001)、ICRT肽D(ICRTpeptide D)、吡羅蒽醌(piroxantrone)、聚血卟啉(polyhaematoporphyrin)、polypreic acid、Efamol卟啉(Efamol porphyrin)、嗎丙嗪(probimane)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙谷胺(proglumide)、Invitron蛋白酶連接素I(Invitronprotease nexin I)、東菱RA-700(Tobishi RA-700)、丙亞胺(razoxane)、三寶樂啤酒株式會社RBS(Sapporo Breweries RBS)、restrictin-P、瑞替普汀(retelliptine)、維甲酸(retinoic acid)、羅納普朗克RP-49532(Rhone-PoulencRP-49532)、羅納普朗克RP-56976(Rhone-Poulenc RP-56976)、史克SK&F-104864(SmithKline SK&F-104864)、住友SM-108(SumitomoSM-108)、可樂麗SMANCS(Kuraray SMANCS)、SeaPharm SP-10094、褐舌藻醇(spatol)、螺環(huán)環(huán)丙烷衍生物(spirocyclopropane derivatives)、螺旋鍺(spirogermanium)、尤邁(Unimed)、SS制藥SS-554(SS PharmaceuticalSS-554)、strypoldinone、Stypoldione、三得利SUN 0237(Suntory SUN 0237)、三得利SUN 2071(Suntory SUN 2071)、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase)、托雅瑪T-506(Toyama T-506)、托雅瑪T-680(Toyama T-680)、紫杉酚(taxol)、帝人TEI-0303(Teijin TEI-0303)、鬼臼噻吩甙(teniposide)、thaliblastine、伊士曼柯達TJB-29(Eastman Kodak TJB-29)、三烯生育酚(tocotrienol)、Topostin、帝人TT-82(Teijin TT-82)、協(xié)和發(fā)酵UCN-01(KyowaHakko UCN-01)、協(xié)和發(fā)酵UCN-1028(Kyowa Hakko UCN-1028)、ukrain、伊士曼柯達USB-006(Eastman Kodak USB-006)、硫酸長春堿(vinblastinesulfate)、長春新堿(vincristine)、長春地辛(vindesine)、vinestramide、長春瑞濱(vinorelbine)、長春曲醇(vintriptol)、長春利定(vinzolidine)、睡茄交酯(withanolides)、山之內(nèi)YM-534(Yamanouchi YM-534)、AD-5、adchnon、氨磷汀類似物(amifostine analogues)、detox、地美司鈉(dimesna)、1-102、MM-159、N-酰化-去氫丙氨酸(N-acylated-dehydroalanines)、TGF-Genentech、噻丙莫德(tiprotimod)、氨磷汀(amifostine)、WR-151327、FUT-187、酮洛芬透皮貼劑(ketoprofen transdermal)、萘丁美酮(nabumetone)、超氧化物歧化酶手性子(superoxide dismutase Chiron)，和超氧化物歧化酶Enzon(superoxide dismutase Enzon)。
由本發(fā)明所述組合物提供的優(yōu)勢在于利用超臨界萃取，該超臨界萃取為在低溫下無需使用工業(yè)化學(xué)溶劑來萃取草藥的創(chuàng)新技術(shù)。這樣的萃取方法獲得所述萃取物中活性復(fù)合物的最高效價、該最高效價等于250倍的最初新鮮植物材料的有效性。
表1中所示為除無活性成分以外，本發(fā)明所述方法中使用的口服給藥組合物的優(yōu)選實施方案。表1中所述的量代表所列成分的優(yōu)選量。
表I
優(yōu)選地，表1所述復(fù)合物也包括特級初榨橄欖油(extra virgin olive oil)和黃蜂蠟。
本發(fā)明所述方法使用治療有效量的上述復(fù)合物。該有效量通常包括每天每公斤患者體重的0.1-100mg的活性劑。該有效量可依賴于本領(lǐng)域公知的所述患者的物理狀態(tài)和其它因素而改變。此外，應(yīng)理解該活性劑的劑量可以單一的或多重的劑量單位給藥以提供需要的治療效果。如果需要，其它治療劑可與本發(fā)明主題所提供的那些治療劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明所述方法使用組合物，其利用藥物可接受的載體優(yōu)選地輸送給患者。這樣的載體是本領(lǐng)域所公知的，以及通常以固體或液體形式存在。可根據(jù)本發(fā)明制備的固體形式的藥物制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒、膠囊和扁囊劑(cachets)。通常，固體形式的制劑包含約5％至約90％重量比的活性劑。
固體載體可是一種或多種物質(zhì)，該物質(zhì)也可用作稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、結(jié)合劑或片劑崩解劑；其也可是包囊材料。在粉劑中，所述載體是與多種活性復(fù)合物混合的充分分開的固體。在片劑中，所述活性復(fù)合物與具有必需的結(jié)合特性的載體以適當?shù)谋壤旌喜撼伤枰男螤詈痛笮　＿m當?shù)墓腆w載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、膠質(zhì)、糊精、淀粉、凝膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等等。術(shù)語“制劑”應(yīng)包括所述活性復(fù)合物與包囊材料的載體的組方，該載體提供膠囊，活性組分(含有或不含有其它載體)被包裹于該膠囊中，因而與載體聯(lián)合。同樣地，包括扁膠囊(cachets)。片劑、粉劑、扁膠囊和膠囊可用作適合于口服給藥的固體劑型。出于便利或患者接受的需要，本發(fā)明制備的藥物片劑可應(yīng)用本領(lǐng)域內(nèi)公知的技術(shù)，制備成可咀嚼的形式。
同時，也應(yīng)考慮固體形式制劑的合適載體，該固體形式制劑在使用之前即刻，應(yīng)轉(zhuǎn)化為用于口服或非腸道給藥的液體形式制劑。這樣的液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。這些特殊的固體劑型最方便以單位劑量形式提供，并同樣地用于提供單一的液體劑量單位。可選擇地，可提供充分的固體，使得在轉(zhuǎn)化為液體形式后，通過用注射器、茶匙或其它測定體積的容器測量預(yù)定容積的液體形式制劑來獲得多重的單個液體劑量。當多重液體劑量是如此制備的，為了延緩可能的分解，優(yōu)選地在低溫中(即，在冷藏下)保存所述液體劑量的未使用部分。意欲轉(zhuǎn)化為液體形式的固體形式制劑，除所述活性物質(zhì)之外，還可包含調(diào)味劑、著色劑、穩(wěn)定劑、緩沖液、人造的和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等等。用于制備所用的液體形式制劑的液體可以是水、等滲的水、乙醇、甘油、丙二醇等等及其混合物。自然，所用的液體根據(jù)給藥途徑來選擇。例如，包含大量乙醇的液體制劑不適合于腸道外使用。
所述藥物制劑也可以是單位劑型。在這樣的形式中，所述制劑再細分為包含適量所述活性組分的單位劑量。所述單位劑型可以是包裝的制劑，例如，包裝的片劑、膠囊和小瓶或安瓿中的粉劑。所述單位劑型也可以是膠囊、扁膠囊或片劑本身，或可以是包裝形式中適當數(shù)量的這些劑型的任一形式。
本發(fā)明所述藥物制劑可包括一種或多種本領(lǐng)域公知的防腐劑，例如苯甲酸、山梨酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和乙二胺四乙酸(EDTA)。防腐劑通常以最多約1％，且優(yōu)選約0.05％至約0.5％所述藥物組合物的重量比量存在。
本發(fā)明所用的緩沖劑包括檸檬酸-檸檬酸鈉、磷酸-磷酸鈉和醋酸-醋酸鈉，其量為最多約1％，且優(yōu)選約0.05％至約0.5％所述藥物組合物的重量比。所用的懸浮劑或增稠劑包括諸如甲基纖維素的纖維質(zhì)、諸如藻酸及其衍生物的角叉藻聚糖、黃原膠、凝膠、阿拉伯樹膠和微晶纖維素，其量為最多約20％，且優(yōu)選約1％至約15％所述藥物組合物的重量比。
可使用的甜味劑包括那些本領(lǐng)域公知的，天然的和人造的甜味劑?？墒褂玫奶鹞秳┌▎翁?、二糖和多糖，例如木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麥芽糖、部分水解的淀粉或玉米糖漿固體，以及諸如山梨糖醇、木糖醇、甘露醇及其混合物的糖醇，所述甜味劑的量為約10％至約60％，且優(yōu)選約20％至約50％所述藥物組合物的重量比?？墒褂玫乃苄匀嗽焯鹞秳├?，糖精和諸如糖精鈉或糖精鈣的糖精鹽、環(huán)己氨基磺酸鹽(cyclamate salts)、乙酰舒泛鉀(acesulfame-K)、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)等等及其混合物，其量為約0.001％至約5％所述組合物的重量比。
可在本發(fā)明所述藥物組合物中使用的食用調(diào)味劑包括天然的和人造的調(diào)味劑及薄荷，例如薄荷油、薄荷醇、香草、人造香草、巧克力、人造巧克力、肉桂、多種水果香料，該食用調(diào)味劑可單獨和混合使用，其量為約0.5％至約5％所述藥物組合物的重量比。
本發(fā)明所使用的著色劑包括色素，其可以最多約6％所述組合物的重量比量來混合。優(yōu)選的色素，二氧化鈦，可以最多約1％的量混合。所述著色劑也可包括其它適合于食品、藥物和化妝品應(yīng)用的染料，稱為F.D.&C.染料等等。這樣的染料通常以最多約0.25％，且優(yōu)選約0.05％至約0.2％所述藥物組合物的重量比量存在。所有和染料及其相應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的全部敘述可參見Kirk-Othmer化學(xué)技術(shù)百科全書(Kirk-Othmer Encyclopediaof Chemical Technology)，第5卷，857-884頁，因此該原文引入本發(fā)明中作為參考。
所用的增溶劑包括醇、丙二醇、聚乙二醇等等，以及可用于溶解所述調(diào)味劑。增溶劑通常以最多約10％，優(yōu)選約2％至5％所述藥物組合物的重量比量存在。
當需要時，可在所述組合物中使用的潤滑劑包括諸如取代和未取代聚硅氧烷的硅酮油或硅酮液體，例如聚二甲硅氧烷(dimethylpolysiloxane)、也稱為二甲基硅油?？墒褂闷渌臐櫥瑒?br> 不希望所述發(fā)明方法使用的組合物與其它合成或天然存在的物質(zhì)顯示明顯相反的相互作用。因此，本發(fā)明所述復(fù)合物可與其它用于治療前列腺瘤形成的復(fù)合物和組合物結(jié)合給藥。特別地，所述發(fā)明方法使用可與其它發(fā)明組合物、其它抗瘤物質(zhì)等等結(jié)合給藥的組合物。
最佳的藥物制劑由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)諸如給藥途徑和所需劑量的考慮因素來確定。見，例如，“雷明頓制藥學(xué)”第18版(1990年、Mack出版公司，Easton、PA 18042)第1435-1712頁，本文將其全部內(nèi)容引入本發(fā)明中作為參考。這樣的制劑可影響本發(fā)明所述治療劑的物理狀態(tài)、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速率和體內(nèi)清除率。
給藥途徑所述復(fù)合物和組合物優(yōu)選地以膠囊、片劑、含水混懸液或溶液的形式口服給藥。片劑可包含諸如乳糖和玉米淀粉的載體，和/或諸如硬脂酸鎂的潤滑劑。膠囊可包含包括乳糖和干玉米淀粉的稀釋劑。含水混懸液可包含與所述活性成分組合的乳化和懸浮劑。所述口服劑型還可包含甜味劑、調(diào)味劑、著色劑或其組合。在腸溶片劑、小膠囊或膠囊中輸送以進一步增強穩(wěn)定性以及在腸道內(nèi)提供釋放以改進吸收是目前所關(guān)注的最佳的給藥模式。
劑量每公斤體重約0.001mg至約100mg多種活性成分的復(fù)合物或組合物的定制劑量水平用于上述疾病狀態(tài)的治療，優(yōu)選水平為200mg每天至1600mg每天。本發(fā)明所述復(fù)合物和組合物通常每天以兩次或三次劑量給藥。以每天兩次低劑量(200至300mg)開始，逐漸上升至所需要的更高劑量是優(yōu)選的策略?？膳c所述載體材料結(jié)合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量依賴于治療的患者和特別的給藥方式而改變。
但是，應(yīng)理解，用于任何特定患者的具體劑量水平依賴于各種因素，包括所用的特異性復(fù)合物的活性；所述患者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食；給藥的時間；排泄速率；聯(lián)合用藥(drug combination)、所治療的特異病癥的嚴重性；以及給藥方式。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解這樣的因素的可變性，以及僅應(yīng)用常規(guī)試驗可確定具體的劑量水平。
實施例以下實施例只是對本發(fā)明的解釋說明，不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。除非另外指出，所有的百分比均基于100％最終組合物的重量比。
實施例1
發(fā)明組合物的制備本發(fā)明所述組合物通過本領(lǐng)域公知的，以及申請人的美國專利第6,387,416號中公開的方法來制備。所述發(fā)明組合物的組分要素的制備概述如下所述發(fā)明組合物中使用的姜的水醇提取物優(yōu)選地如下制備。將姜的根莖優(yōu)選地低溫研磨以保存熱敏感的組分，然后經(jīng)超臨界萃取來獲得(i)油萃取物，本發(fā)明稱為姜的“超臨界萃取物”，其包含精細的親脂組分，以及(ii)不含油的殘余部分，該不含油的殘余部分隨后在水/醇，優(yōu)選為水/乙醇，由60至80份醇和40至20份水組成的混合物中提取。然后將醇/水液體蒸發(fā)掉，剩余粉末狀的提取物殘渣，本發(fā)明稱為姜的“水醇提取物”。
本發(fā)明所述組合物優(yōu)選地包含姜的超臨界萃取物和水醇提取物，其重量比例為優(yōu)選約0.9至約1.4份，更優(yōu)選約1.1至約1.3份，最優(yōu)選約1.17份超臨界萃取物每1份超臨界后水醇提取物。
在所述發(fā)明組合物中使用的姜、迷迭香、姜黃和牛至的超臨界萃取可根據(jù)公知的超臨界萃取方法來制備，例如，參見E.Stahl，K.W.Quirin，D.Gerard，“萃取和精制的密度氣體”(Dense Gases for Extraction andRefining)，Springer Verlag 4，1988年，本文將其引入本發(fā)明中作為參考。
在所述發(fā)明組合物中使用的迷迭香、姜黃、圣羅勒、綠茶、虎杖、中國黃連、刺檗和黃芩的水醇提取物可根據(jù)常規(guī)的水醇提取技術(shù)來制備。例如，可通過在水/醇(優(yōu)選為水/乙醇)混合物(優(yōu)選地由60至80份醇和40至20份水組成)中提取植物部分，然后蒸發(fā)掉該水/醇液體，剩余粉末狀提取物殘余物(本發(fā)明稱為“水醇提取物”)來制備所述水醇提取物。
在本發(fā)明所述組合物中，姜黃的水醇提取物和姜黃的超臨界萃取物優(yōu)選地以重量比例為優(yōu)選約8至約12份，更優(yōu)選約9至約11份，最優(yōu)選10份水醇提取物每1份超臨界萃取物存在。
本發(fā)明所述組合物中優(yōu)選地包含迷迭香的超臨界萃取物和迷迭香的水醇提取物，其重量比例為優(yōu)選約1.6至約2.4份，更優(yōu)選約1.8至約2.2份，最優(yōu)選約2.0份超臨界萃取物每1份水醇提取物。
所述發(fā)明組合物中使用的姜的水醇提取物包含優(yōu)選約2.4％至約3.6％，更優(yōu)選約2.7％至約3.3％，并最優(yōu)選約3.0％重量比的刺激性復(fù)合物(例如，姜烯酚)。
所述發(fā)明組合物中使用的姜的超臨界萃取物包含優(yōu)選約24％至約36％，更優(yōu)選約27％至約33％，并最優(yōu)選約30％重量比的激性復(fù)合物(例如，姜烯酚)；及優(yōu)選約6.4％至約9.6％，更優(yōu)選約7.2％至約8.8％，并最優(yōu)選約8％重量比的姜倍半萜(zingiberene)。
所述發(fā)明組合物中使用的姜黃的超臨界萃取物包含優(yōu)選約36％至約54％，更優(yōu)選約40.5％至約49.5％，并最優(yōu)選約45％重量比的姜黃酮(turmerones)。
所述發(fā)明組合物中使用的迷迭香的超臨界萃取物包含優(yōu)選約18.4％至約27.6％，更優(yōu)選約20.7％至約25.3％，并最優(yōu)選約23％重量比的總酚抗氧化劑(“TPA”)。
所述發(fā)明組合物中使用的牛至的超臨界萃取物包含優(yōu)選約0.64％至約0.96％，更優(yōu)選約0.72％至約0.88％，并最優(yōu)選約0.8％重量比的總酚抗氧化劑。
所述發(fā)明組合物中使用的姜黃的水醇提取物包含優(yōu)選約5.6％至約8.4％，更優(yōu)選約6.3％至約7.7％，并最優(yōu)選約7％重量比的姜黃素(curcumin)。
所述發(fā)明組合物中使用的迷迭香的水醇提取物包含優(yōu)選約18.4％至約27.6％，更優(yōu)選約20.7％至約25.3％，并最優(yōu)選約23％重量比的TPA。
所述發(fā)明組合物中使用的圣羅勒的水醇提取物包含優(yōu)選約1.6％至約2.4％，更優(yōu)選約1.8％至約2.2％，并最優(yōu)選約2％重量比的熊果酸(ursolic acid)。
所述發(fā)明組合物中使用的綠茶的水醇提取物包含優(yōu)選約36％至約54％，更優(yōu)選約40.5％至約49.5％，并最優(yōu)選約45％重量比的多酚。
所述發(fā)明組合物中使用的虎杖的水醇提取物包含優(yōu)選約6.4％至約9.6％，更優(yōu)選約7.2％至約8.8％，并最優(yōu)選約8％重量比的白藜蘆醇。
所述發(fā)明組合物中使用的中國黃連的水醇提取物包含優(yōu)選約4.8％至約7.2％，更優(yōu)選約5.4％至約6.6％，并最優(yōu)選約6％重量比的小檗堿。
所述發(fā)明組合物中使用的刺檗的水醇提取物包含優(yōu)選約4.8％至約7.2％，更優(yōu)選約5.4％至約6.6％，并最優(yōu)選約6％重量比的小檗堿。
實施例2發(fā)明組合物對前列腺癌細胞的作用在DMSO中制備一系列的所述發(fā)明組合物的稀釋液，并將該稀釋液加入LNCaP生長培養(yǎng)基中，使得所有的測試劑量具有相等的DMOS水平(0.1％)。通過在24、48和72小時時計數(shù)細胞，并與同時計數(shù)的單獨用0.1％DMSO處理的對照細胞作比較來制備細胞生長曲線。通過PARP裂解的Westem印跡(蛋白印記)分析和用比色底物分析(colorimetric substrateassay)測定caspase-3活性來評價這些培養(yǎng)物中的細胞凋亡作用。通過使用比色分析來測定對純化的COX-2酶活性的作用，以及通過對處理細胞來源的蛋白提取物進行Western印跡分析來確定對COX-2蛋白表達的作用。活性也與純化的溶于DMSO的姜黃的作用作比較，該姜黃水平相等于那些相似劑量下發(fā)明組合物中的水平。
所述發(fā)明組合物抑制LNCaP細胞生長，以及經(jīng)72小時后，與對照相比，處理的培養(yǎng)物中細胞數(shù)量減少了78％(7.9×104對3.53×105細胞/孔，p＝0.01)。PARP裂解片段是明顯的且caspase-3活性經(jīng)72小時處理上調(diào)了2倍，這表明存在著對照中未發(fā)現(xiàn)的細胞凋亡作用。在所使用的分析中，在所述發(fā)明組合物的存在下，COX-2活性也顯著降低，然而相等劑量的姜黃不單獨抑制COX-2。在LNCaP細胞中COX-2蛋白表達未受影響。本實施例的結(jié)果如圖1-5所示。
這些結(jié)果表明所述發(fā)明組合物強烈地抑制LNCaP細胞并誘導(dǎo)細胞凋亡作用。這些作用顯然比那些所觀察到的單獨使用姜黃的作用更有效，這表示在本發(fā)明所述組合物中使用的提取物之間存在協(xié)同作用。
實施例3發(fā)明組合物對惡化前的前列腺瘤形成的作用對患有惡化前的前列腺瘤形成的患者進行治療。向所述患者給藥發(fā)明組合物并持續(xù)數(shù)周的療程，未產(chǎn)生明顯的副作用。該患者經(jīng)歷了瘤形成細胞生長的逆轉(zhuǎn)以及現(xiàn)存瘤形成細胞死亡的過程，使該瘤形成變得無法檢測到。
實施例4發(fā)明組合物對前列腺上皮癌的作用對患有前列腺上皮癌惡性階段B的患者進行治療，該階段是通過升高的PSA試驗，人工檢查和瘤的活組織檢查來確認的。所述患者給藥發(fā)明組合物并經(jīng)過持續(xù)數(shù)月的療程，未產(chǎn)生明顯的副作用。該患者經(jīng)歷了腫瘤細胞生長速率的逆轉(zhuǎn)、現(xiàn)存腫瘤細胞的死亡和腫瘤大小的減少，且該腫瘤未轉(zhuǎn)移。經(jīng)持續(xù)的治療，該患者繼續(xù)表現(xiàn)沒有前列腺瘤形成的繼發(fā)癥狀，未觀察到長期治療的副作用，以及該腫瘤的轉(zhuǎn)移。
顯而易見的是可以在許多方面修改或改變在此公開的本發(fā)明。這樣的修改和變更不應(yīng)視為偏離本發(fā)明的精神和范圍，并且所有這些修改和變更都包括在所附權(quán)利要求范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.個體的前列腺瘤形成的治療方法，包括對所述個體進行有效量的組合物的給藥步驟，來治療或預(yù)防所述前列腺瘤形成，所述的組合物包括治療有效量的迷迭香、姜黃、牛至和姜的超臨界萃取物；和治療有效量的圣羅勒、姜、姜黃、黃芩、迷迭香、綠茶、虎杖、中國黃連以及刺檗的水醇提取物，條件是所述前列腺瘤形成不是前列腺上皮內(nèi)瘤形成。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物通過口服給藥。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述口服給藥組合物為一種或多種的膠囊、一種或多種的片劑或者一種或多種的丸劑形式。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物包括(A)約4.5％至約7.5％重量比的姜的水醇提取物；(B)約5.5％至約8.5％重量比的姜的超臨界萃取物；(C)約1.0％至約1.5％重量比的姜黃超臨界萃取物；(D)約10.0％至約16.0％重量比的迷迭香超臨界萃取物；(E)約4.0％至約6.0％重量比的牛至超臨界萃取物；(F)約10.0％至約16.0％重量比的姜黃水醇提取物；(G)約5.5％至約8.0％重量比的迷迭香水醇提取物；(H)約10.0％至約16.0％重量比的圣羅勒水醇提取物；(I)約10.0％至約16.0％重量比的綠茶水醇提取物；(J)約8.0％至約12.0％重量比的虎杖水醇提取物；(K)約4.0％至約6.0％重量比的中國黃連水醇提取物；(L)約4.0％至約6.0％重量比的刺檗水醇提取物；及(M)約2.0％至約3.0％重量比的黃芩水醇提取物。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述姜的超臨界萃取物與姜的水醇提取物的重量比為約0.9∶1至約1.4∶1。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述姜黃的水醇提取物與姜黃的超臨界萃取物的重量比為約8∶1至約12∶1。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述迷迭香超臨界萃取物與迷迭香水醇提取物的重量比為約1.6∶1至約2.4∶1。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述姜的水醇提取物包括約2.4％至約3.6％重量比的刺激性復(fù)合物。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述姜的超臨界萃取物包括約24％至約36％重量比的刺激性復(fù)合物；及約6.4％至約9.6％重量比的姜倍半萜。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述姜黃的超臨界萃取物包括約36％至約54％重量比的姜黃酮。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述迷迭香的超臨界萃取物包括約18.4％至約27.6％重量比的總酚抗氧化劑。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述牛至的超臨界萃取物包括約0.64％至約0.96％重量比的總酚抗氧化劑。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述姜黃的水醇提取物包括約5.6％至約8.4％重量比的姜黃素。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述迷迭香的水醇提取物包括約18.4％至約27.6％重量比的總酚抗氧化劑。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述圣羅勒的水醇提取物包括約1.6％至約2.4％重量比的熊果酸。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述綠茶的水醇提取物包括約36％至約54％重量比的多酚。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述虎杖的水醇提取物包括約6.4％至約9.6％重量比的白藜蘆醇。
18.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述中國黃連的水醇提取物包括約4.8％至約7.2％重量比的小檗堿。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述刺檗的水醇提取物包括約4.8％至約7.2％重量比的小檗堿。
20.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述步驟(a)中提供的組合物包括(A)約4.5％至約7.5％重量比的姜水醇提取物，其中所述提取物包括約2.4％至約3.6％重量比的刺激性復(fù)合物；(B)約5.5％至約8.5％重量比的姜超臨界萃取物，其中所述萃取物包括約24％至約36％重量比的刺激性復(fù)合物和約6.4％至約9.6％重量比的姜倍半萜；(C)約1.0％至約1.5％重量比的姜黃超臨界萃取物，其中所述萃取物包括約36％至約54％重量比的姜黃酮；(D)約10.0％至約16.0％重量比的迷迭香超臨界萃取物，其中所述萃取物包括約18.4％至約27.6％重量比的總酚抗氧化劑；(E)約4.0％至約6.0％重量比的牛至超臨界萃取物，其中所述萃取物包括約0.64％至約0.96％重量比的總酚抗氧化劑；(F)約10.0％至約16.0％重量比的姜黃水醇提取物，所述提取物包括約5.6％至約8.4％重量比的姜黃素；(G)約5.5％至約8.0％重量比的迷迭香水醇提取物，所述提取物包括約18.4％至約27.6％重量比的總酚抗氧化劑；(H)約10.0％至約16.0％重量比的圣羅勒水醇提取物，所述提取物包括約1.6％至約2.4％重量比的熊果酸；(I)約10.0％至約16.0％重量比的綠茶水醇提取物，所述提取物包括約36％至約54％重量比的多酚；(J)約8.0％至約12.0％重量比的虎杖水醇提取物，所述提取物包括約6.4％至約9.6％重量比的白藜蘆醇；(K)約4.0％至約6.0％重量比的中國黃連水醇提取物，所述提取物包括約4.8％至約7.2％重量比的小檗堿；(L)約4.0％至約6.0％重量比的刺檗水醇提取物，所述提取物包括約4.8％至約7.2％重量比的小檗堿；及(M)約2.0％至約3.0％重量比的黃芩水醇提取物；并且所述組合物還包括(i)姜的超臨界萃取物與姜的水醇提取物的重量比為約0.9至約1.4份超臨界萃取物每份超臨界后水醇提取物；(ii)姜黃的水醇提取物與姜黃的超臨界萃取物的重量比為約8至約12份水醇提取物每份超臨界萃取物；及(iii)迷迭香的超臨界萃取物與迷迭香水醇提取物的重量比為約1.6至約2.4份超臨界萃取物每份水醇提取物。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物以至少約700mg的日劑量給藥。
22.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物每天給藥至少給藥4周。
23.個體的至少一種前列腺癌性腫瘤的治療方法，包括對所述個體進行治療有效量的組合物的給藥的步驟，所述組合物包括治療有效量的迷迭香、姜黃、牛至和姜的超臨界萃取物；治療有效量的圣羅勒、姜、姜黃、黃芩、迷迭香、綠茶、虎杖、中國黃連和刺檗水醇提取物。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述組合物通過口服給藥。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述口服給藥的組合物為一種或多種的膠囊、一種或多種的片劑或者一種或多種的丸劑形式。
26.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述組合物包括(A)約4.5％至約7.5％重量比的姜的水醇提取物；(B)約5.5％至約8.5％重量比的姜的超臨界萃取物；(C)約1.0％至約1.5％重量比的姜黃超臨界萃取物；(D)約10.0％至約16.0％重量比的迷迭香超臨界萃取物；(E)約4.0％至約6.0％重量比的牛至超臨界萃取物；(F)約10.0％至約16.0％重量比的姜黃水醇提取物；(G)約5.5％至約8.0％重量比的迷迭香水醇提取物；(H)約10.0％至約16.0％重量比的圣羅勒水醇提取物；(I)約10.0％至約16.0％重量比的綠茶水醇提取物；(J)約8.0％至約12.0％重量比的虎杖水醇提取物；(K)約4.0％至約6.0％重量比的中國黃連水醇提取物；(L)約4.0％至約6.0％重量比的刺檗水醇提取物；及(M)約2.0％至約3.0％重量比的黃芩水醇提取物。
27.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述至少一種癌性腫瘤在所述個體的前列腺手術(shù)中測定，而在所述個體的物理檢查中沒有被醫(yī)生察覺。
28.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述至少一種癌性腫瘤，其局限在所述個體的前列腺內(nèi)并由醫(yī)生通過對該個體的物理檢查中發(fā)現(xiàn)。
29.如權(quán)利要求23所述的方法，其中與所述至少一種癌性腫瘤相關(guān)的癌癥，擴展出所述個體的前列腺囊，但沒有擴散到所述個體的淋巴結(jié)中。
30.如權(quán)利要求23所述的方法，其中與所述至少一種癌性腫瘤相關(guān)的癌癥，其轉(zhuǎn)移至所述個體的區(qū)域淋巴結(jié)或其它部分。
31.治療與個體的前列腺瘤形成相關(guān)的副作用的方法，包括對所述個體進行有效量的組合物的給藥步驟，所述組合物包括治療有效量的迷迭香、姜黃、牛至和姜的超臨界萃取物；治療有效量的圣羅勒、姜、姜黃、黃芩、迷迭香、綠茶、虎杖、中國黃連和刺檗的水醇提取物，其中所述的副作用選自暫時或永久的性欲或性表現(xiàn)的破壞、性無能、該疾病進程的擴大監(jiān)視、疾病的壓力、以及尿失禁。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述的組合物通過口服給藥。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述口服給藥組合物為一種或多種的膠囊、一種或多種的片劑或者一種或多種的丸劑形式。
34.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述組合物包括(A)約4.5％至約7.5％重量比的姜的水醇提取物；(B)約5.5％至約8.5％重量比的姜的超臨界萃取物；(C)約1.0％至約1.5％重量比的姜黃超臨界萃取物；(D)約10.0％至約16.0％重量比的迷迭香超臨界萃取物；(E)約4.0％至約6.0％重量比的牛至超臨界萃取物；(F)約10.0％至約16.0％重量比的姜黃水醇提取物；(G)約5.5％至約8.0％重量比的迷迭香水醇提取物；(H)約10.0％至約16.0％重量比的圣羅勒水醇提取物；(I)約10.0％至約16.0％重量比的綠茶水醇提取物；(J)約8.0％至約12.0％重量比的虎杖水醇提取物；(K)約4.0％至約6.0％重量比的中國黃連水醇提取物；(L)約4.0％至約6.0％重量比的刺檗水醇提取物；及(M)約2.0％至約3.0％重量比的黃芩水醇提取物。
35.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述的治療的副作用包括破壞的性表現(xiàn)。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療前列腺癌的方法，包括進行組合物的給藥，所述的組合物包括治療有效量的迷迭香、姜黃、牛至和姜的超臨界萃取物；和治療有效量的圣羅勒、姜、姜黃、黃芩、迷迭香、綠茶、虎杖、中國黃連以及刺檗的水醇提取物。
文檔編號A61P13/08GK1889969SQ200480036194
公開日2007年1月3日 申請日期2004年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月5日
發(fā)明者托馬斯·紐馬克, 保羅·舒利克, 亞倫·卡茨 申請人:新紀元公司