專利名稱：新型噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型噻唑衍生物，它們的制備，含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的噻唑衍生物有效用于治療肥胖和其它疾病。
具體地，本發(fā)明涉及用作治療活性物質(zhì)的式(I)的化合物或其藥用鹽 其中R1是低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷氧基，或-N(Ra)Rb；Ra是氫，低級(jí)烷基，氨基甲?；?低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，二-羥基低級(jí)烷基，低級(jí)炔基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，二-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基，環(huán)烷基；或Ra是苯基-低級(jí)烷基殘基，其中所述苯基部分可以任選地獨(dú)立地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素一-、二-或三-取代；或Ra是在環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的5-或6-元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)通過(guò)低級(jí)亞烷基與該分子的其余部分連接；或Ra是任選地含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子的5-，6-或7-元飽和雜環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和硫，所述雜環(huán)任選地獨(dú)立地被低級(jí)烷基一-、二-、或三-取代；Rb是氫，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基；或Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成任選地含有另外的雜原子的4-，5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和硫，所述雜環(huán)任選地獨(dú)立地被低級(jí)烷基，羥基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，氰基，鹵素，苯基和/或芐基一-、二-、或三-取代；R2是氫或低級(jí)烷基；
R3是獨(dú)立地被低級(jí)烷氧基，鹵素或全氟-低級(jí)烷氧基一-、二-或三-取代的苯基；和R4是任選地在環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的單環(huán)芳環(huán)，所述環(huán)獨(dú)立地被低級(jí)烷氧基，鹵素或全氟-低級(jí)烷氧基一-、二-或三-取代。
已經(jīng)分離兩種不同亞類的大麻素受體(CB1和CB2)，兩種都屬于G蛋白偶聯(lián)的受體超家族。也已經(jīng)描述了CB1的可變剪接形式，CB1A，但是它在配體結(jié)合和受體活化方面沒(méi)有顯示與CB1不同的性質(zhì)(D.Shire，C.Carrillon，M.Kaghad，B.Calandra，M.Rinaldi-Carmona，G.Le Fur，D.Caput，P.Ferrara，J.Biol.Chem.270(8)(1995)3726-31)。CB1受體主要位于腦內(nèi)，而CB2受體優(yōu)勢(shì)分布在外周且主要位于免疫系統(tǒng)的脾和細(xì)胞中(S.Munro，K.L.Thomas，M.Abu-Shaar，Nature 365(1993)61-61)。因此，為了避免副作用，CB1-選擇性的化合物是理想的。
Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)是印第安大麻中主要的對(duì)精神起作用的化合物(Y.Gaoni，R.Mechoulam，J.Am.Chem.Soc.，86(1964)1646)，canabissavita(大麻)，其用于醫(yī)學(xué)上已經(jīng)很多年。(R.Mechoulam(Ed.)″Cannabinoids as therapeutic Agents″，1986，pp.1-20，CRC Press)。Δ9-THC是非選擇性的CB1/2受體激動(dòng)劑，且在USA作為屈大麻酚(marinol)提供，用于緩解癌癥化療誘發(fā)的嘔吐(CIE)和通過(guò)刺激食欲來(lái)逆轉(zhuǎn)AIDS患者的體重減輕。在UK Nabolinone(LY-109514，Cesamet)，一種合成的Δ9-THC的類似物，用于CIE(R.G Pertwee，Pharmaceut.Sci.3(11)(1997)539-545，E.M.Williamson，F(xiàn).J.Evans，Drugs 60(6)(2000)1303-1314)。
Anandamide(花生四烯酰乙醇酰胺)被鑒定為CB1的內(nèi)源性配體(激動(dòng)劑)(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.，6(8)(1999)635-664；W.A.Devane，L.Hanus，A.Breuer，R.G.Pertwee，L.A.Stevenson，G.Griffin，D.Gibson，A.Mandelbaum，A.Etinger，R.Mechoulam，Science 258(1992)1946-9)。Anandamide和2-花生四烯酰甘油(2-AG)在突觸前的神經(jīng)末梢負(fù)調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶和電壓敏感的Ca2+通道，并激活向內(nèi)調(diào)整的K+通道(V.Di Marzo，D.Melck，T.Bisogno，L.De Petrocellis，Trends in Neuroscience 21(12)(1998)521-8)，由此影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放和/或作用，這降低了神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(A.C.Porter，C.C.Felder，Pharmacol.Ther.，90(1)(2001)45-60)。
作為Δ9-THC的anandamide也通過(guò)CB1受體-調(diào)節(jié)的機(jī)制增加攝食。CB1選擇性拮抗劑阻止與施用anandamide相關(guān)的攝食增加(C.M.Williams，T.C.Kirkham，Psychopharmacology 143(3)(1999)315-317；C.C.Felder，E.M.Briley，J.Axelrod，J.T.Simpson，K.Mackie，W.A.Devane，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90(16)(1993)7656-60)并導(dǎo)致食欲抑制和體重減輕(G.Colombo，R.Agabio，G.Diaz，C.Lobina，R.Reali，G.L.Gessa，Life Sci.63(8)(1998)L113-PL117)。
瘦素是下丘腦感知營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和調(diào)節(jié)攝食和能量平衡的主要信號(hào)。在暫時(shí)食物限制后，CB1受體剔除小鼠比它們的野生型同窩出生仔畜吃得少，CB1拮抗劑SR141716A減少野生型的攝食，但是對(duì)于剔除小鼠則不減少。另外，在肥胖db/db和ob/ob小鼠和Zucker大鼠中，缺陷的瘦素信號(hào)傳導(dǎo)與升高的下丘腦而不是小腦的內(nèi)大麻素(endocannabinoid)水平有關(guān)。正常大鼠和ob/ob小鼠的急性瘦素治療減少了下丘腦中的anandamide和2-花生四烯酰甘油。這些發(fā)現(xiàn)顯示下丘腦中的內(nèi)大麻素可以強(qiáng)烈激活CB1受體以保持?jǐn)z食和形成受瘦素調(diào)節(jié)的神經(jīng)網(wǎng)路的一部分(V.Di Marzo，S.K.Goparaju，L.Wang，J.Liu，S.Bitkai，Z.Jarai，F(xiàn).Fezza，G.I.Miura，R.D.Palmiter，T.Sugiura，G.Kunos，Nature 410(6830)822-825)。
SR-141716A，一種CB1選擇性拮抗劑/反激動(dòng)劑(inverse agonist)，當(dāng)前正在進(jìn)行治療肥胖癥的III期臨床試驗(yàn)。在雙盲安慰劑-對(duì)照的研究中，在每日5，10和20mg的劑量下，與安慰劑相比，SR 141716顯著降低體重(F.Barth，M.Rinaldi-Carmona，M.Arnone，H.Heshmati，G.Le Fur，″Cannabinoid antagonistsFrom research tools to potential new drugs.″論文摘要，222nd ACS National Meeting，芝加哥，IL，美國(guó)，八月26-30日，2001)。
已經(jīng)分別提議為CB1受體拮抗劑(反激動(dòng)劑)的其它化合物有氨基烷基吲哚(aminoalkylindols)(AAI；M.Pacheco，S.R.Childers，R.Arnold，F(xiàn).Casiano，S.J.Ward，J.Pharmacol.Exp.Ther.257(1)(1991)170-183)，如6-溴-(WIN54661；F.M.Casiano，R.Amold，D.Haycock，J.Kuster，S.J.Ward，NIDA Res.Monogr.105(1991)295-6)或6-碘普拉多林(AM630，K.Hosohata，R.M.Quock，R.M；Hosohata，T.H.Burkey，A.Makriyannis，P.Consroe，W.R.Roeske，H.I.Yamamura，Life Sci.61(1997)115-118；R.Pertwee，G.Griffin，S.Femando，X.Li，A.Hill，A.Makriyannis，Life Sci.56(23-24)(1995)1949-55)。在WO9602248，US5596106中公開(kāi)的芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃(LY320135，C.C.Felder，K.E.Joyce，E.M.Briley，M.Glass，K.P.Mackie，K.J.Fahey，G.J.Cullinan，D.C.Hunden，D.W.Johnson，M.O.Chaney，G.A.Koppel，M.Brownstein，J.Pharmacol.Exp.Ther.284(1)(1998)291-7)，3-烷基-(5，5-二苯基)咪唑烷二酮(M.Kanyonyo，S.J.Govaerts，E.Hermans，J.H.Poupaert，D.M.Lambert，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(15)(1999)2233-2236.)以及3-烷基-5-芳基咪唑烷二酮(F.Ooms，J.Wouters，O.Oscaro.T.Happaerts，G.Bouchard，P.-A.Carrupt，B.Testa，D.M.Lambert，J.Med.Chem.45(9)(2002)1748-1756)已知分別拮抗CB1受體，用作hCB1受體的反激動(dòng)劑。WO0015609(FR2783246-A1)，WO0164634(FR2805817-A1)，WO0228346，WO0164632(FR2805818-A1)，WO0164633(FR2805810-A1)公開(kāi)了取代的1-二(芳基)甲基-氮雜環(huán)丁烷衍生物為CB1的拮抗劑。在WO0170700中公開(kāi)了作為CB1拮抗劑的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物。在幾個(gè)專利中公開(kāi)了作為CB1拮抗劑/反激動(dòng)劑的橋連和非橋連的1，5-二苯基-3-吡唑氨甲酰衍生物(WO0132663，WO0046209，WO9719063，EP658546，EP656354，US5624941，EP576357，US3940418)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供分別反轉(zhuǎn)激動(dòng)劑的選擇性的、直接作用CB1受體的拮抗劑。這些拮抗劑/反拮抗劑可以用于醫(yī)學(xué)治療，特別是用于治療和/或預(yù)防與CB1受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
除非另外指出，闡明下列定義以舉例說(shuō)明和定義本文用于描述本發(fā)明的各術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。
在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”用來(lái)指由1-8個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子組成的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氯和氟。
術(shù)語(yǔ)“烷基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)結(jié)合，是指1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)結(jié)合，是指1-8個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)烷基基團(tuán)。該術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步例舉為如下基團(tuán)甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是烷基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是低級(jí)烷基。低級(jí)烷氧基的實(shí)例為例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基和己氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基氨基”是指基團(tuán)-NHR’，其中R’是低級(jí)烷基殘基。
術(shù)語(yǔ)“二-低級(jí)烷基氨基”是指基團(tuán)-N(R’)R”，其中R’和R”各自獨(dú)立地是低級(jí)烷基殘基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指3-6個(gè)、優(yōu)選5或6個(gè)碳原子的一價(jià)碳環(huán)。該術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步例舉為基團(tuán)如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”是指在亞烷基鏈中含有一個(gè)或多個(gè)三鍵的2-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“羥基-低級(jí)烷基”是指低級(jí)烷基基團(tuán)中的一個(gè)氫被羥基取代的低級(jí)烷基基團(tuán)。優(yōu)選的羥基-低級(jí)烷基基團(tuán)有羥基甲基和2-羥基乙基。
術(shù)語(yǔ)“二-羥基低級(jí)烷基”是指低級(jí)烷基基團(tuán)中的兩個(gè)氫被羥基取代的低級(jí)烷基基團(tuán)。優(yōu)選的二-羥基-低級(jí)烷基基團(tuán)有2，3-二羥基丙基。
術(shù)語(yǔ)“苯基-低級(jí)烷基”是指低級(jí)烷基基團(tuán)中的一個(gè)氫被苯基取代的低級(jí)烷基基團(tuán)。所述苯基部分可以任選地獨(dú)立地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素一-、二-、或三-取代。
術(shù)語(yǔ)“全氟-低級(jí)烷氧基”是指低級(jí)烷氧基基團(tuán)中的全部氫被氟取代的低級(jí)烷氧基基團(tuán)。優(yōu)選的全氟-低級(jí)烷氧基基團(tuán)是三氟甲氧基。
術(shù)語(yǔ)“藥用鹽”包括式(I)的化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的鹽，所述無(wú)機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來(lái)酸，乙酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水楊酸，對(duì)甲苯磺酸等，其對(duì)活生物體是非毒性的。優(yōu)選的與酸的鹽是甲酸鹽，馬來(lái)酸鹽，檸檬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽和甲磺酸鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的式(I)的化合物，其中R1是低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷氧基，或-N(Ra)Rb。優(yōu)選的低級(jí)烷氧基殘基R1是乙氧基。優(yōu)選的低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷氧基殘基R1是叔丁基氨基-乙氧基。優(yōu)選的殘基-N(Ra)Rb是吡咯烷基和哌啶基，所述吡咯烷基和哌啶基各自可以任選地、獨(dú)立地被低級(jí)烷基，羥基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，氰基，鹵素，苯基或芐基一-或二-取代。
優(yōu)選地，R1是-N(Ra)Rb。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的式(I)的化合物，其中R1是殘基-N(Ra)Rb，和Ra是氫，低級(jí)烷基，氨基甲酰基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，二-羥基低級(jí)烷基，低級(jí)炔基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，二-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基或環(huán)烷基。優(yōu)選的低級(jí)烷基殘基Ra是甲基，乙基，正丙基，正丁基和正戊基，特別優(yōu)選乙基和正丙基。優(yōu)選的氨基甲酰基低級(jí)烷基殘基Ra是氨基甲?；谆桶被柞；一?，特別優(yōu)選氨基甲?；谆?。優(yōu)選的羥基低級(jí)烷基殘基Ra是2-羥基-乙基和3-羥基-丙基，特別優(yōu)選2-羥基-乙基。優(yōu)選的二-羥基低級(jí)烷基殘基Ra是2，3-二羥基-丙基。優(yōu)選的低級(jí)炔基殘基Ra是丙炔基，乙炔基和丁炔基，特別優(yōu)選丙炔基如丙-2-炔基。優(yōu)選的低級(jí)烷氧基殘基Ra是甲氧基，乙氧基和丙氧基，特別優(yōu)選甲氧基。優(yōu)選的低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基殘基Ra是甲氧基乙基，乙氧基乙基，和甲氧基丙基，特別優(yōu)選甲氧基乙基。優(yōu)選的二-低級(jí)烷基氨基殘基Ra是2-二甲基氨基-乙基，3-二甲基氨基-丙基，2-二乙基氨基-乙基，2-(乙基-甲基-氨基)-乙基和2-二甲基氨基-1-甲基-乙基，特別優(yōu)選2-二乙基氨基-乙基。優(yōu)選的環(huán)烷基殘基Ra是環(huán)庚基，環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)丁基和環(huán)丙基，特別優(yōu)選環(huán)己基和環(huán)戊基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的式(I)的化合物，其中R1是殘基-N(Ra)Rb，和Ra是苯基-低級(jí)烷基殘基，其中所述苯基部分可以任選地獨(dú)立地被低級(jí)烷基如甲基，低級(jí)烷氧基如甲氧基或鹵素如氟一-、二-或三-取代，優(yōu)選地一-或二取代。
優(yōu)選的苯基-低級(jí)烷基殘基Ra是芐基，2-甲基-芐基，3-氟-芐基，苯乙基，1-甲基-3-苯基-丙基和(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基，特別優(yōu)選芐基和苯乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的式(I)的化合物，其中R1是殘基-N(Ra)Rb，和Ra是在環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的5-或6-元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)通過(guò)低級(jí)亞烷基與該分子的其余部分連接。
在殘基Ra中通過(guò)低級(jí)亞烷基與該分子的其余部分連接的優(yōu)選的雜芳環(huán)是2-吡啶-2-基-乙基，2-吡啶-2-基-甲基，3-吡啶-2-基-乙基，3-吡啶-2-基-甲基，4-吡啶-2-基-乙基，4-吡啶-2-基-甲基和2-(1H-咪唑-4-基)-乙基，特別優(yōu)選2-吡啶-2-基-乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的式(I)的化合物，其中R1是殘基-N(Ra)Rb，和Ra是任選地含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子的5-，6-或7-元飽和雜環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和硫，優(yōu)選氮，所述雜環(huán)任選地獨(dú)立地被低級(jí)烷基如甲基和乙基一-、二-、或三-取代，優(yōu)選地一-取代。
優(yōu)選的雜環(huán)Ra是氮雜環(huán)庚烷-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，1-乙基-哌啶-3-基，1-甲基-哌啶-4-基，1-甲基-吡咯烷-3-基和哌啶-1-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的式(I)的化合物，其中R1是殘基-N(Ra)Rb，和Rb是氫，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基。優(yōu)選的低級(jí)烷基殘基Rb是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲-丁基和叔丁基，特別優(yōu)選乙基和異丙基。優(yōu)選的低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基殘基Rb是2-甲氧基-乙基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Rb是氫或低級(jí)烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ra和Rb獨(dú)立地為低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基如2-甲氧基-乙基。
優(yōu)選地，Rb是乙基或異丙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的式(I)的化合物，其中R1是殘基-N(Ra)Rb，并且Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成任選地含有另外的雜原子的4-、5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和硫，優(yōu)選地選自氮和硫，所述雜環(huán)任選地獨(dú)立地被低級(jí)烷基，羥基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，氰基，鹵素，苯基和/或芐基一-，二-，或三-取代，優(yōu)選地一-或二-取代。
優(yōu)選的Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成的雜環(huán)是嗎啉代、硫代嗎啉代、氮雜環(huán)丁烷基、2，5-二氫-吡咯基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基，特別優(yōu)選吡咯烷基和哌啶基。Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成的雜環(huán)可以任選地獨(dú)立地被低級(jí)烷基如甲基，羥基，羥基-低級(jí)烷基如羥基甲基，低級(jí)烷氧基如乙氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基如甲氧基甲基，氰基，鹵素如氟，苯基和/或芐基一-或二-取代，優(yōu)選地一-取代。
更優(yōu)選的Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成的雜環(huán)是嗎啉代，硫代嗎啉代，吡咯烷基，低級(jí)烷基如甲基一-取代的吡咯烷基，羥基一-取代的吡咯烷基，羥基-低級(jí)烷基如羥基甲基一-取代的吡咯烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基如甲氧基甲基一-取代的吡咯烷基，低級(jí)烷氧基如乙氧基一-取代的吡咯烷基，氰基一-取代的吡咯烷基，氮雜環(huán)丁烷基，哌嗪基，低級(jí)烷基如甲基一-取代的哌嗪基，苯基一-取代的哌嗪基，哌啶基，低級(jí)烷基如甲基一-取代的哌啶基，芐基一-取代的哌啶基，羥基一-取代的哌啶基，鹵素如氟二-取代的哌啶基，和2，5-二氫-吡咯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的式(I)的化合物， 其中R2是氫或低級(jí)烷基。優(yōu)選的低級(jí)烷基殘基R2是甲基。
取代基R2可以存在于中心噻唑環(huán)的4或5位上。優(yōu)選地，取代基R2在中心噻唑環(huán)的5位上。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)與中心噻唑環(huán)的4-位碳原子連接時(shí)，R2是氫。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)與中心噻唑環(huán)的5-位碳原子連接時(shí)，R2是氫或低級(jí)烷基如甲基。
最優(yōu)選地，R2是氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的式(I)的化合物，其中R3是獨(dú)立地被低級(jí)烷氧基，鹵素或全氟-低級(jí)烷氧基一-、二-或三-取代，優(yōu)選地一-或二-取代的苯基。苯基殘基R3的優(yōu)選的低級(jí)烷氧基取代基是甲氧基。苯基殘基R3的優(yōu)選的鹵素取代基是氯。苯基殘基R3的優(yōu)選的全氟-低級(jí)烷氧基取代基是三氟甲氧基。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，苯基殘基R3被鹵素如氯或全氟-低級(jí)烷氧基如三氟甲氧基，優(yōu)選地在對(duì)位上一-取代。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，苯基殘基R3獨(dú)立地被選自鹵素如氯和低級(jí)烷氧基如甲氧基的取代基，優(yōu)選地在間位和對(duì)位上二-取代。
優(yōu)選的殘基R3是3，4-二甲氧基-苯基，4-氯-苯基，4-三氟甲氧基-苯基和4-氯-3-甲氧基-苯基，特別優(yōu)選3，4-二甲氧基-苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的式(I)的化合物，其中R4是在環(huán)中任選地含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的單環(huán)芳環(huán)，所述環(huán)獨(dú)立地被低級(jí)烷氧基，鹵素或全氟-低級(jí)烷氧基一-、二-或三-取代。
優(yōu)選的在環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的單環(huán)芳環(huán)R4是吡啶基，嘧啶基，和pyrazyl，特別優(yōu)選吡啶基。這樣的單環(huán)芳環(huán)R4獨(dú)立地被低級(jí)烷氧基如甲氧基、鹵素如氯和氟或全氟-低級(jí)烷氧基如三氟甲氧基一-、二-或三-取代，優(yōu)選地一-或二-取代。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R4是獨(dú)立地被低級(jí)烷氧基，鹵素或全氟-低級(jí)烷氧基(特別優(yōu)選鹵素)一-、二-或三-取代，優(yōu)選地一-或二-取代的苯基。苯基殘基R4的優(yōu)選的低級(jí)烷氧基取代基是甲氧基。苯基殘基R4的優(yōu)選的鹵素取代基是氯和氟，特別優(yōu)選氯。苯基殘基R4優(yōu)選的全氟-低級(jí)烷氧基取代基是三氟甲氧基。
一-取代的苯基殘基R4優(yōu)選地在鄰位被取代。二-取代的苯基殘基R4優(yōu)選地在鄰位和對(duì)位被取代。
優(yōu)選的殘基R4是2，4-二氯-苯基，2-氯-苯基，和2-氯-4-氟-苯基，特別優(yōu)選2，4-二氯-苯基。
優(yōu)選的通式(I)的化合物是選自由下列各項(xiàng)組成的組的化合物2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯，2-[(2-氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸二乙基酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，
2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸二乙基酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸芐基酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸環(huán)己基酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸2-甲基-芐基酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸芐基酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸環(huán)己基酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸3-氟-芐基酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-甲基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-苯乙基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-丙基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-丙基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸氮雜環(huán)庚烷-1-基酰胺，
2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-戊基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸丁基-甲基-酰胺，N-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸二甲基酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸雙-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(2-(S)-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(1-甲基-3-苯基-丙基)-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(2-甲基-哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺，
2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2，3-二羥基-丙基)-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(2，5-二氫-吡咯-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-丙-2-炔基-酰胺，N-[4-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(硫代嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(1-乙基-哌啶-3-基)-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(3-(S)-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(3-(R)-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(2-(S)-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(硫代嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-丙基-酰胺，2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-甲基-酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-丙基-酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸氨基甲?；谆?酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(2-(S)--甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(硫代嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-丙基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸雙-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-甲基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-丙基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(3-甲基-哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(3-羥基-哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸氨基甲?；谆?酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-羥基-乙基)-異丙基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸叔丁基-(2-羥基-乙基)-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸乙基-甲基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸甲基-丙基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(3-甲基-哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸(2-羥基-乙基)-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(3-(S)-乙氧基-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸叔丁基-(2-羥基-乙基)-酰胺，2，4-二氯-N-[4-(2-(R)-氰基-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸二乙基酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[5-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸(2，3-二羥基-丙基)-甲基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸乙基-丙基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸乙基-甲基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸甲基-丙基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[5-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸(2-羥基-乙基)-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(3-(R)-乙氧基-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸叔丁基-(2-羥基-乙基)-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(2-(R)-氰基-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸二乙基酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸乙基-甲基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸甲基-丙基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(3-羥基-哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(3-(R)-乙氧基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸叔丁基-(2-羥基-乙基)-酰胺，2，4-二氯-N-[5-(2-(R)-氰基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[5-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-5-甲酸哌啶-1-基酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[5-(硫代嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-5-甲酸乙基-丙基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-5-甲酸雙-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[5-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-5-甲酸乙基-甲基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-5-甲酸甲基-丙基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[5-(3-(R)-乙氧基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-[4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-[4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-[(2-氯-苯甲酰基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-甲基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(4-三氟甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-甲基-酰胺，外消旋-2，4-二氯-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，外消旋-2-氯-4-氟-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，外消旋-2-氯-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-[4-(3(R)-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-[4-(3(R)-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，外消旋-2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-氯-4-氟-N-[4-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[4-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[4-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸2-叔丁基氨基-乙基酯，外消旋-2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，及其藥用鹽。
最優(yōu)選的通式(I)的化合物是選自由下列各項(xiàng)組成的組的化合物2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-丙基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸甲基-丙基-酰胺，2，4-二氯-N-[4-(2-(R)-氰基-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸叔丁基-(2-羥基-乙基)-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸甲基-丙基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸叔丁基-(2-羥基-乙基)-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-5-甲酸甲基-丙基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[4-(吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸2-叔丁基氨基-乙基酯，外消旋-2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，及其藥用鹽。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是制備式I化合物的方法。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及用于制備如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包含(a)將式ID的化合物，
其中R2，R3和R4如權(quán)利要求1所定義；與下式的醇偶合，R1-OH，其中R1如權(quán)利要求1所定義；或(b)將式ID的化合物， 其中R2，R3和R4如權(quán)利要求1所定義；與下式的胺或其鹽偶合，R1-NH2，其中R1如權(quán)利要求1所定義；或(c)將式ID的化合物， 其中R2，R3和R4如權(quán)利要求1所定義；與下式的羥基胺或其鹽偶合，R1-NHOH，其中R1如權(quán)利要求1所定義；或(d)將式IIB的化合物， 其中R2和R4如權(quán)利要求1所定義并且R1是低級(jí)烷氧基；與下式的?；确磻?yīng)，
R3-C(O)OCl其中R3如權(quán)利要求1所定義；或(e)將式IIC的化合物， 其中R2和R4如權(quán)利要求1所定義；與下式的?；确磻?yīng)，R3-C(O)OCl，其中R3如權(quán)利要求1所定義，接著將在中間構(gòu)建的苯甲?；?氨基-噻唑衍生物與下式的胺或其鹽偶合，R1-NH2，其中R1如權(quán)利要求1所定義；或與下式的羥基胺或其鹽偶合，R1-NHOH，其中R1如權(quán)利要求1所定義。
本發(fā)明式I化合物的制備可以通過(guò)依次的或會(huì)聚的(convergent)合成路線進(jìn)行。本發(fā)明的合成在下列反應(yīng)路線1和2中顯示。進(jìn)行該反應(yīng)和獲得的產(chǎn)物的純化所需的技能是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。除非有相反的指示，下列方法描述中使用的取代基和指數(shù)具有上述給出的含義。
通式I的化合物可以按照如下反應(yīng)路線1制備a)硫脲IA(可商購(gòu)，先前在文獻(xiàn)中描述或者通過(guò)文獻(xiàn)中描述的各種路線容易合成得到)可以通過(guò)本領(lǐng)域描述的各種方法轉(zhuǎn)化為氨基-噻唑IB。然而，我們發(fā)現(xiàn)便利的是將IA與α-溴丙酮酸酯(可商購(gòu)，先前在文獻(xiàn)中描述或者通過(guò)文獻(xiàn)中描述的各種路線容易合成得到)在存在或不存在溶劑的情形下和在存在或不存在堿的情形下反應(yīng)。對(duì)于使用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，條件是它對(duì)于涉及的反應(yīng)或試劑沒(méi)有不利影響并且它可以至少在一定程度上溶解試劑。適當(dāng)?shù)娜軇┑膶?shí)例包括乙醇，甲醇，二氧雜環(huán)己烷等。對(duì)該階段中使用的堿的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，并且在該類反應(yīng)中通常使用的任何的堿可以在這里平等地使用。這些堿的實(shí)例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。該反應(yīng)可以在寬范圍的溫度下進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不是關(guān)鍵性的。我們發(fā)現(xiàn)它可以便利地在從環(huán)境溫度至回流的加熱下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時(shí)間也是很寬，依賴于許多因素，顯著的有反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。但是，0.5小時(shí)至幾天的時(shí)間通常足以獲得氨基-噻唑衍生物IB或其各自的鹽。對(duì)于在文獻(xiàn)中描述的進(jìn)行該反應(yīng)的反應(yīng)條件，參見(jiàn)例如Biotechnology and Bioengineering 2000，71，9-18。
b)氨基-噻唑衍生物IB可以在各種反應(yīng)條件下進(jìn)行連續(xù)反應(yīng)如IB中氨基部分的?；?苯甲?；?。然而，我們發(fā)現(xiàn)便利的是將氨基-噻唑衍生物IB與苯甲酰氯(可商購(gòu)，先前在文獻(xiàn)中描述或者通過(guò)文獻(xiàn)中描述的各種路線容易合成得到)反應(yīng)以便在存在或不存在溶劑的情形下和在存在或不存在堿的情形下獲得氨基-噻唑衍生物IC。對(duì)于使用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，條件是它對(duì)于涉及的反應(yīng)或試劑沒(méi)有不利影響并且它可以至少在一定程度上溶解試劑。適當(dāng)?shù)娜軇┑膶?shí)例包括DCM，氯仿，二氧雜環(huán)己烷等。對(duì)該階段中使用的堿的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，并且在該類反應(yīng)中通常使用的任何的堿可以在這里平等地使用。這些堿的實(shí)例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。該反應(yīng)可以在寬范圍的溫度下進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不是關(guān)鍵性的。我們發(fā)現(xiàn)它可以便利地在從環(huán)境溫度至回流的加熱下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時(shí)間也是很寬，依賴于許多因素，顯著的有反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。但是，0.5小時(shí)至幾天的時(shí)間通常足以獲得氨基-噻唑衍生物IC。對(duì)于在文獻(xiàn)中描述的進(jìn)行該反應(yīng)的反應(yīng)條件，參見(jiàn)例如Synlett1999，12，1957-1959。
c)氨基-噻唑衍生物IC可以在不同反應(yīng)條件下進(jìn)行連續(xù)反應(yīng)如IC中酯部分的裂解，以便獲得酸衍生物ID。然而，我們發(fā)現(xiàn)便利的是在酸性或堿性條件下在存在或不存在溶劑的情形下使氨基-噻唑衍生物IC反應(yīng)。對(duì)于所使用的堿或酸的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，條件是它們影響所需反應(yīng)。適當(dāng)?shù)乃岬膶?shí)例包括乙酸，HCl等；適當(dāng)?shù)膲A包括KOH水溶液，NaOH水溶液等。對(duì)于使用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，條件是它對(duì)于涉及的反應(yīng)或試劑沒(méi)有不利影響并且它可以至少在一定程度上溶解試劑。適當(dāng)?shù)娜軇┗蚱浠旌衔锏膶?shí)例包括水，THF，二氧雜環(huán)己烷等。該反應(yīng)可以在寬范圍的溫度下進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不是關(guān)鍵性的。我們發(fā)現(xiàn)它可以便利地在從環(huán)境溫度至回流的加熱下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時(shí)間也是很寬，依賴于許多因素，顯著的有反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。但是，0.5小時(shí)至幾天的時(shí)間通常足以獲得酸衍生物ID。對(duì)于在文獻(xiàn)中描述的進(jìn)行該反應(yīng)的反應(yīng)條件，參見(jiàn)例如Comprehensive Organic TransformationsA Guide toFunctional Group Preparations，第二版，Richard C.Larock.John Wiley &Sons，紐約，NY.1999。
d)酸衍生物ID可以通過(guò)文獻(xiàn)所述的各種方法轉(zhuǎn)化為各自的酰胺或酯，以便獲得通式I的最終化合物。然而，我們發(fā)現(xiàn)便利的是在各種條件下使用適于該轉(zhuǎn)化的偶合劑，取決于所需轉(zhuǎn)化，在存在或不存在溶劑和存在或不存在酸或堿的情形下將酸衍生物ID與醇、胺(或它們各自的鹽)或羥基胺(或它們各自的鹽)反應(yīng)?？梢允褂猛ǔＳ糜谠撧D(zhuǎn)化的任何偶合劑，條件是它們影響該反應(yīng)和對(duì)涉及的反應(yīng)或試劑不顯示不利影響。用于胺和羥基胺的典型偶合劑包括N，N′-羰二咪唑(CDI)，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(uranium)四氟硼酸鹽(TBTU)等。對(duì)于在文獻(xiàn)中描述的進(jìn)行該反應(yīng)的反應(yīng)條件，參見(jiàn)例如Comprehensive Organic TransformationsA Guide toFunctional Group Preparations，第二版，Richard C.Larock.John Wiley &Sons，紐約，NY.1999。對(duì)于使用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，條件是它對(duì)于涉及的反應(yīng)或試劑沒(méi)有不利影響并且它可以至少在一定程度上溶解試劑。適當(dāng)?shù)娜軇┗蚱浠旌衔锏膶?shí)例包括二氯甲烷(DCM)，二甲基甲酰胺(DMF)，四氫呋喃(THF)，二氧雜環(huán)己烷等。該反應(yīng)可以在寬范圍的溫度下進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不是關(guān)鍵性的。我們發(fā)現(xiàn)它可以便利地在從環(huán)境溫度至回流的加熱下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時(shí)間也是很寬，依賴于許多因素，顯著的有反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。但是，0.5小時(shí)至幾天的時(shí)間通常足以獲得噻唑衍生物I。
反應(yīng)路線1 通式I的化合物可以按照如下的反應(yīng)路線2制備a)氨基-亞甲基-硫脲衍生物IIA(那些化合物可商購(gòu)，先前在文獻(xiàn)中描述或者通過(guò)描述的各種路線容易合成得到，如例如異硫氰酸酯與脒衍生物反應(yīng)。對(duì)于文獻(xiàn)所述的進(jìn)行該反應(yīng)的反應(yīng)條件參見(jiàn)例如Tetrahedron2001，57，153)可以通過(guò)本領(lǐng)域描述的各種方法轉(zhuǎn)化為氨基-噻唑IIB。然而，我們發(fā)現(xiàn)便利的是將IIA與α-溴乙酸酯(可商購(gòu)，先前在文獻(xiàn)中描述或者通過(guò)文獻(xiàn)中描述的各種路線容易合成得到)在存在或不存在溶劑的情形下和在存在或不存在堿的情形下反應(yīng)。對(duì)于使用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，條件是它對(duì)于涉及的反應(yīng)或試劑沒(méi)有不利影響并且它可以至少在一定程度上溶解試劑。適當(dāng)?shù)娜軇┑膶?shí)例包括THF，DCM，二氧雜環(huán)己烷等。對(duì)該階段中使用的堿的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，并且在該類反應(yīng)中通常使用的任何的堿可以在這里平等地使用。這些堿的實(shí)例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。該反應(yīng)可以在寬范圍的溫度下進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不是關(guān)鍵性的。我們發(fā)現(xiàn)它可以便利地在從環(huán)境溫度至回流的加熱下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時(shí)間也是很寬，依賴于許多因素，顯著的有反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。但是，0.5小時(shí)至幾天的時(shí)間通常足以獲得氨基-噻唑衍生物IIB。對(duì)于在文獻(xiàn)中描述的進(jìn)行該反應(yīng)的反應(yīng)條件，參見(jiàn)例如J.Org.Chem.2000，65，7244。
b)氨基-噻唑衍生物IIB中的酯官能度可以在文獻(xiàn)所述的各種反應(yīng)條件下裂解，以便獲得酸衍生物IIC。然而，我們發(fā)現(xiàn)便利的是在堿性條件下在存在或不存在溶劑的情形下使氨基-噻唑衍生物IIB反應(yīng)。對(duì)于使用的堿的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，條件是它影響所需反應(yīng)。適當(dāng)?shù)膲A的實(shí)例包括KOH水溶液，NaOH水溶液等。對(duì)于使用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，條件是它對(duì)于涉及的反應(yīng)或試劑沒(méi)有不利影響并且它可以至少在一定程度上溶解試劑。適當(dāng)?shù)娜軇┗蚱浠旌衔锏膶?shí)例包括水，THF，二氧雜環(huán)己烷等。該反應(yīng)可以在寬范圍的溫度下進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不是關(guān)鍵性的。我們發(fā)現(xiàn)它可以便利地在從環(huán)境溫度至回流的加熱下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時(shí)間也是很寬，依賴于許多因素，顯著的有反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。但是，0.5小時(shí)至幾天的時(shí)間通常足以獲得酸衍生物IIC。對(duì)于在文獻(xiàn)中描述的進(jìn)行該反應(yīng)的反應(yīng)條件，參見(jiàn)例如Comprehensive OrganicTransformationsA Guide to Functional Group Preparations，第二版，RichardC.Larock.John Wiley & Sons，紐約，NY.1999。為了獲得通式I的化合物(R1＝低級(jí)烷氧基)，可以利用各種方法。然而，我們發(fā)現(xiàn)便利的是將氨基-亞甲基-硫脲衍生物IIA與溴乙酸酯衍生物(R1＝低級(jí)烷氧基)反應(yīng)并且通過(guò)上述通用方法獲得氨基-噻唑衍生物IIB(R1＝低級(jí)烷氧基)。連續(xù)地，我們發(fā)現(xiàn)便利的是在存在或不存在溶劑和存在或不存在堿的情形下通過(guò)將IIB與適當(dāng)?shù)孽；确磻?yīng)，將IIB(R1＝低級(jí)烷氧基)轉(zhuǎn)化為氨基-噻唑衍生物I(R1＝低級(jí)烷氧基)。對(duì)于使用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，條件是它對(duì)于涉及的反應(yīng)或試劑沒(méi)有不利影響并且它可以至少在一定程度上溶解試劑。適當(dāng)?shù)娜軇┗蚱浠旌衔锏膶?shí)例包括THF，DCM，二氧雜環(huán)己烷等。對(duì)該階段中使用的堿的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，并且在該類反應(yīng)中通常使用的任何的堿可以在這里平等地使用。這些堿的實(shí)例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。該反應(yīng)可以在寬范圍的溫度下進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不是關(guān)鍵性的。我們發(fā)現(xiàn)它可以便利地在從環(huán)境溫度至回流的加熱下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時(shí)間也是很寬，依賴于許多因素，顯著的有反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。但是，0.5小時(shí)至幾天的時(shí)間通常足以獲得氨基-噻唑衍生物I(R1＝低級(jí)烷氧基)。對(duì)于在文獻(xiàn)中描述的進(jìn)行該反應(yīng)的反應(yīng)條件，參見(jiàn)例如Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional GroupPreparations，第二版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，紐約，NY.1999。
c)酸衍生物IIC可以在各種反應(yīng)條件下轉(zhuǎn)化為所需的氨基噻唑衍生物I(R1＝低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷氧基，或-N(Ra)Rb)。然而，我們發(fā)現(xiàn)便利的是將IIC與適當(dāng)?shù)孽；仍诖嬖诨虿淮嬖谌軇┖痛嬖诨虿淮嬖趬A的情形下反應(yīng)。對(duì)于使用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，條件是它對(duì)于涉及的反應(yīng)或試劑沒(méi)有不利影響并且它可以至少在一定程度上溶解試劑。適當(dāng)?shù)娜軇┗蚱浠旌衔锏膶?shí)例包括THF，DCM，二氧雜環(huán)己烷等。對(duì)該階段中使用的堿的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，并且在該類反應(yīng)中通常使用的任何的堿可以在這里平等地使用。這些堿的實(shí)例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。該反應(yīng)可以在寬范圍的溫度下進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不是關(guān)鍵性的。我們發(fā)現(xiàn)它可以便利地在從環(huán)境溫度至回流的加熱下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時(shí)間也是很寬，依賴于許多因素，顯著的有反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。但是，0.5小時(shí)至幾天的時(shí)間通常足以獲得在中間形成的苯甲酰基-氨基-噻唑衍生物(對(duì)于在文獻(xiàn)中描述的進(jìn)行該反應(yīng)的反應(yīng)條件，參見(jiàn)例如Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional GroupPreparations，第二版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，紐約，NY.1999)，其可以便利地在一罐反應(yīng)中轉(zhuǎn)化為所需的氨基噻唑I。我們發(fā)現(xiàn)便利的是在各種條件下使用適于該轉(zhuǎn)化的偶合劑，在存在或不存在溶劑和存在或不存在堿的情形下將在中間構(gòu)建的苯甲?；?氨基-噻唑衍生物與胺(或它們的各自鹽)或羥基胺(或它們的各自鹽)反應(yīng)?？梢允褂猛ǔＳ糜谠撧D(zhuǎn)化的任何偶合劑，條件是它們影響該反應(yīng)和對(duì)涉及的反應(yīng)或試劑不顯示不利影響。用于胺和羥基胺的典型偶合劑包括CDI，HATU，EDCI或TBTU等。對(duì)于使用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，條件是它對(duì)于涉及的反應(yīng)或試劑沒(méi)有不利影響并且它可以至少在一定程度上溶解試劑。適當(dāng)?shù)娜軇┗蚱浠旌衔锏膶?shí)例包括DCM，DMF，THF，二氧雜環(huán)己烷等。該反應(yīng)可以在寬范圍的溫度下進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不是關(guān)鍵性的。我們發(fā)現(xiàn)它可以便利地在從環(huán)境溫度至回流的加熱下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時(shí)間也是很寬，依賴于許多因素，顯著的有反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。但是，0.5小時(shí)至幾天的時(shí)間通常足以獲得噻唑衍生物I。對(duì)于在文獻(xiàn)中描述的進(jìn)行該反應(yīng)的反應(yīng)條件，參見(jiàn)例如Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional Group Preparations，第二版，Richard C.Larock.JohnWiley & Sons，紐約，NY.1999。
反應(yīng)路線2 一些式(I)的化合物可以具有不對(duì)稱中心并因此能夠以多于一種立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明因此還涉及基本上純的在一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心的異構(gòu)體形式的化合物，以及包括其外消旋混合物的混合物。這些異構(gòu)體可以通過(guò)不對(duì)稱合成制備，例如使用手性中間體，或者混合物可以通過(guò)常規(guī)方法，例如色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)，或使用溶劑將混合物拆分。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明通式(I)的化合物可以在官能團(tuán)處衍生化以提供衍生物，該衍生物能夠在體內(nèi)反轉(zhuǎn)化為母體化合物。
如上所述，式(I)的化合物或其藥用鹽可以用作治療活性物質(zhì)，尤其是用作治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用作治療活性物質(zhì)的、尤其是用作治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)的如上所定義的化合物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物或其藥用鹽和/或藥用載體和/或輔劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包含對(duì)人或動(dòng)物施用如上定義的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上定義的化合物在治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。這種藥物包含如上定義的化合物。
在本文中，表述“與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病”是指可以通過(guò)調(diào)節(jié)CB1受體來(lái)治療和/或預(yù)防的疾病。這些疾病包括但不限于，精神疾病，特別是焦慮，精神病，精神分裂癥，抑郁，藥物濫用疾病(包括影響精神物質(zhì)(psychotrope)的濫用，包括酒精依賴和/或尼古丁依賴)，神經(jīng)病，偏頭痛，緊張，癲癇，運(yùn)動(dòng)障礙，帕金森氏病，健忘癥，記憶和認(rèn)知障礙，老年性癡呆，阿爾茨海默氏病，攝食障礙，肥胖癥，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，胃腸疾病，嘔吐，腹瀉，泌尿疾病，心血管疾病，不育病癥，炎癥，感染，癌癥，與脫髓鞘相關(guān)的疾病(demyelinisation relateddisorder)，神經(jīng)炎癥，特別是在動(dòng)脈粥樣硬化，或急性感染性多神經(jīng)炎，病毒性腦炎，大腦血管事件和顱創(chuàng)傷。
在一個(gè)優(yōu)選的方面，表述“與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病”涉及攝食障礙，肥胖癥，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，神經(jīng)炎癥，腹瀉，藥物的濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴。在一個(gè)更優(yōu)選的方面，所述術(shù)語(yǔ)涉及攝食障礙，肥胖癥，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，藥物的濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴，特別優(yōu)選肥胖癥。
另一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防人的II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包含給藥治療有效量的按照式(I)的化合物，并組合或聯(lián)合治療有效量的脂酶抑制劑，特別是，其中所述脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明還有另一個(gè)目的是如上所述的方法，用于同時(shí)、分開(kāi)或順序給藥按照式(I)的化合物和脂酶抑制劑，特別是奧利司他(里卜斯他丁，tetrahydrolipstatin)。
另一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防肥胖癥和肥胖癥相關(guān)的病癥的方法，該方法包含給藥治療有效量的按照式(I)的化合物，并組合或聯(lián)合治療有效量的其它用于治療肥胖癥或攝食障礙的藥物，以使它們一起提供有效緩解。適當(dāng)?shù)钠渌幬锇ǖ幌抻谑秤种苿?，脂酶抑制劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。上述藥劑的組合或聯(lián)合可以包括分開(kāi)、順序或同時(shí)給藥。
優(yōu)選的脂酶抑制劑是奧利司他。
與本發(fā)明化合物組合使用的適當(dāng)?shù)氖秤种苿┌ǖ幌抻诎⒚桌姿?，安非氯醛，苯丙胺，芐非他明，對(duì)氯苯丁胺，氯芐雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特胺，環(huán)己異丙甲胺，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，苯芐哌乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯異丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯異丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，馬吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黃堿，去甲偽麻黃堿，噴托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明，和它們的藥用鹽。
最優(yōu)選的食欲抑制劑是西布曲明和芬特明。
與本發(fā)明化合物組合使用的適當(dāng)?shù)倪x擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包括氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林，和它們的藥用鹽。
本發(fā)明化合物的另外的生物學(xué)活性的證明可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的體外、離體、和體內(nèi)測(cè)定完成。例如，為了證明藥劑治療與肥胖癥有關(guān)的病癥如糖尿病、X綜合征，或動(dòng)脈粥樣硬化病和相關(guān)病癥如高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥的功效，可以使用下列測(cè)定。
測(cè)量血糖水平的方法將db/db小鼠(獲自Jackson實(shí)驗(yàn)室，Bar Harbor，ME)抽血(通過(guò)眼睛或尾靜脈)并且按照相等的平均血糖水平分組。將它們每日口服給藥(在藥用載體中通過(guò)管飼法)試驗(yàn)化合物一次，共7-14天。此時(shí)，將動(dòng)物再次通過(guò)眼睛或尾靜脈抽血并測(cè)定血糖水平。
測(cè)量甘油三酯水平的方法將hApoAl小鼠(獲自Jackson實(shí)驗(yàn)室，Bar Harbor，ME)抽血(通過(guò)眼睛或尾靜脈)并且按照相等的平均血清甘油三酯水平分組。將它們每日口服給藥(在藥用載體中通過(guò)管飼法)試驗(yàn)化合物一次，共7-14天。此時(shí)，將動(dòng)物再次通過(guò)眼睛或尾靜脈抽血并測(cè)定血清甘油三酯水平。
測(cè)量HDL-膽甾醇水平的方法為了測(cè)定血漿HDL-膽甾醇水平，將hApoAl小鼠抽血并按照相等的平均血漿HDL-膽甾醇水平分組。將小鼠每日口服載體或試驗(yàn)化合物一次，共7-14天，然后在次日抽血。分析血漿的HDL-膽甾醇。
另外，為了證明本發(fā)明化合物的CNS活性，可以使用下列體內(nèi)測(cè)定測(cè)試任務(wù)學(xué)習(xí)和空間記憶的方法將Morris水迷宮(Water Maze)常規(guī)用于評(píng)估任務(wù)學(xué)習(xí)和空間記憶(Jaspers等，Neurosci.Lett.117149-153，1990；Morris，J.Neurosci.Methods1147-60，1984)。在該測(cè)定中，將動(dòng)物放置在水池中，水池分成幾個(gè)象限(quadrant)。1個(gè)平臺(tái)隱藏在象限之一中。將動(dòng)物放置在水池中并期望在預(yù)定時(shí)間內(nèi)找出隱藏的平臺(tái)。在多次訓(xùn)練試驗(yàn)過(guò)程中，動(dòng)物了解到平臺(tái)的位置并從池中逃脫。動(dòng)物在該任務(wù)中接受多次試驗(yàn)。對(duì)于每只動(dòng)物記錄行進(jìn)的總距離，找出平臺(tái)的試驗(yàn)次數(shù)，發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的等待時(shí)間，和游泳路線。通過(guò)發(fā)現(xiàn)隱藏平臺(tái)所需的時(shí)間長(zhǎng)度和試驗(yàn)次數(shù)來(lái)測(cè)量動(dòng)物的學(xué)習(xí)能力。記憶缺失或改善通過(guò)在獲知后預(yù)定延遲時(shí)間下發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的試驗(yàn)次數(shù)和潛伏期來(lái)測(cè)定。學(xué)習(xí)和記憶可以通過(guò)在獲知階段動(dòng)物穿過(guò)平臺(tái)位于的象限的次數(shù)來(lái)測(cè)量。
檢測(cè)藥物依賴性的方法動(dòng)物的自給藥(self-administration)是化合物在人類中可能濫用的預(yù)示。對(duì)于該方法的改進(jìn)也可以用于鑒定防止或阻止具有濫用可能的藥物的增強(qiáng)性能的化合物。消除藥物自給藥的化合物可以防止藥物的濫用或其依賴性(Ranaldi等，Psychopharmacol.161442-448，2002；Campbell等，Exp.Clin.Psychopharmacol.8312-25，2000)。在自給藥的試驗(yàn)中，將動(dòng)物放置在含有能動(dòng)桿和非能動(dòng)桿的工作室中。對(duì)于能動(dòng)桿的每次反應(yīng)產(chǎn)生試驗(yàn)化合物或已知是自給藥的藥物的輸注。對(duì)非能動(dòng)桿的按壓沒(méi)有效果，但是也作記錄。然后在固定時(shí)期內(nèi)通過(guò)在每日學(xué)期期間使藥物進(jìn)入來(lái)訓(xùn)練動(dòng)物自給藥化合物/藥物。該室房屋燈的照明表示學(xué)期的開(kāi)始和可以獲得化合物/藥物。當(dāng)學(xué)期結(jié)束時(shí)，房屋燈被關(guān)閉。最初，每按壓一次能動(dòng)桿發(fā)生一次藥物輸注。一旦桿-按壓行為已經(jīng)建立，增加要產(chǎn)生藥物輸注的按壓的次數(shù)。在獲得穩(wěn)定的化合物/藥物自給藥以后，可以評(píng)估第二種化合物對(duì)藥物增強(qiáng)行為的影響。在學(xué)期前該第二種化合物的給藥可以加強(qiáng)或消除自給藥行為，或?qū)ζ洳划a(chǎn)生變化。
進(jìn)行下列測(cè)試以便測(cè)定式(1)的化合物的活性。
使用人胚腎(HEK)細(xì)胞的膜制備物來(lái)測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)大麻素CB1受體的親合力，其中人大麻CB1受體使用Semliki森林病毒(SemlikiForest Virus)系統(tǒng)結(jié)合[3H]-CP-55，940作為放射性配體瞬時(shí)轉(zhuǎn)染。在加入或不加入本發(fā)明的化合物下將新鮮制備的細(xì)胞膜制備物和[3H]-配體溫育后，通過(guò)在玻璃纖維濾器上過(guò)濾來(lái)進(jìn)行結(jié)合的和游離的配體的分離。濾器上的放射性通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)來(lái)測(cè)量。
使用人胚腎(HEK)細(xì)胞的膜制備物來(lái)測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)大麻素CB2受體的親合力，其中人大麻CB2受體使用Semliki森林病毒系統(tǒng)結(jié)合[3H]-CP-55，940作為放射性配體瞬時(shí)轉(zhuǎn)染。在加入或不加入本發(fā)明的化合物下將新鮮制備的細(xì)胞膜制備物和[3H]-配體溫育后，通過(guò)在玻璃纖維濾器上過(guò)濾來(lái)進(jìn)行結(jié)合的和游離的配體的分離。濾器上的放射性通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)來(lái)測(cè)量。
通過(guò)使用CHO細(xì)胞的功能研究來(lái)測(cè)定本發(fā)明化合物的大麻素CB1拮抗劑活性，在所述CHO細(xì)胞中穩(wěn)定地表達(dá)人大麻素CB1受體(參見(jiàn)M.Rinaldi-Carmona等，J.Pharmacol.Exp.Ther.278(1996)871)。細(xì)胞系統(tǒng)中人大麻素受體的穩(wěn)定表達(dá)最初分別在Nature 1990，346，561-564(CB1)和Nature 1993，365，61-65(CB2)中描述。使用弗司扣林刺激腺苷酸環(huán)化酶并通過(guò)將累積的環(huán)AMP的量定量來(lái)測(cè)量。CB1受體被CB1受體激動(dòng)劑(例如CP-55，940或(R)-WIN-55212-2)的伴隨激活可以以濃度依賴性的方式減少弗司扣林誘導(dǎo)的cAMP的累積。這種CB1受體調(diào)節(jié)的反應(yīng)可以被CB1受體拮抗劑如本發(fā)明的化合物所拮抗。
式(I)的化合物顯示對(duì)CB1受體的極好的親合力，這在Devane等Mol.Pharmacol.34(1988)605-613中描述的實(shí)驗(yàn)條件下測(cè)定。本發(fā)明的化合物或其藥用鹽或溶劑合物是拮抗劑和對(duì)于CB1受體是選擇性的，親合力低于IC50＝5μM，優(yōu)選低于IC50＝2μM。它們顯示對(duì)CB2受體的至少10倍的選擇性。
CB1受體拮抗劑/反激動(dòng)劑對(duì)NMRI小鼠中CP55，940-誘導(dǎo)的低溫的作用動(dòng)物將雄性NMRI小鼠用于該研究，且小鼠獲自Füllinsdorf的研究咨詢有限公司(RCC)(瑞士)。將重30-31g的小鼠用于該研究。環(huán)境溫度約為20-21℃，相對(duì)濕度為55-65％。在房間中保持12小時(shí)的明-暗周期，所有試驗(yàn)在光亮階段進(jìn)行。任意獲得自來(lái)水和食物。
方法所有測(cè)量在上午12:00和下午5:00之間進(jìn)行。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前將小鼠放置在該環(huán)境中并習(xí)慣至少兩小時(shí)。它們始終自由接觸食物和水。對(duì)于每個(gè)劑量，使用8只小鼠。通過(guò)直腸探頭(Physitemp的RET2)和數(shù)字溫度計(jì)(ColeParmer，Chicago USA的Digi-sense n°8528-20)記錄直腸體溫測(cè)量值。將探頭插入每只小鼠中約3.5cm。
在施用載體或CB1受體拮抗劑/反激動(dòng)劑之前15分鐘獲得體溫。分別在i.p.或p.o.給藥該化合物之后30或90分鐘時(shí)記錄直腸體溫，以便評(píng)估化合物本身的任何影響。立即靜脈內(nèi)施用CB受體激動(dòng)劑CP55，940(0.3mg/kg)，然后在i.v.給藥CP 55940后20分鐘，再次測(cè)量體溫。
通過(guò)記錄缺乏食物的動(dòng)物中的食物消耗來(lái)評(píng)估式(1)的化合物關(guān)于它們調(diào)節(jié)攝食行為的能力的體內(nèi)活性。
每日訓(xùn)練大鼠接觸食物2小時(shí)，并缺食22小時(shí)。當(dāng)它們根據(jù)該計(jì)劃表訓(xùn)練時(shí)，每日在這2小時(shí)攝食期間內(nèi)攝食的量日復(fù)一日恒定。
為了檢測(cè)式(1)的化合物減少攝食的能力，在跨越(cross-over)研究中使用8只動(dòng)物。將大鼠單獨(dú)收養(yǎng)在Plexiglas盒中，在底面上有柵格，將紙放置在籠底之下收集任何溢出物。將裝有預(yù)先稱重量的食物的食物分配器(becher)提供給它們2小時(shí)。在攝食期間結(jié)束時(shí)，大鼠返回它們的養(yǎng)籠中。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前稱量每只大鼠，記錄在該2小時(shí)攝食期間食物的消耗量。在2小時(shí)攝食期間之前60分鐘口服施用各種劑量的試驗(yàn)化合物或載體。在實(shí)驗(yàn)中包括陽(yáng)性對(duì)照利莫那班(SR141716)。使用重復(fù)測(cè)量的方差分析(Anova analysis)，接著posthoc檢驗(yàn)Student Neumann-Keuls。與鹽水處理的大鼠相比*P＜0.05。
另外式(1)的化合物在疾病或病癥中的效用可以在已經(jīng)在文獻(xiàn)中報(bào)道的動(dòng)物疾病模型中證明。下面是這些動(dòng)物疾病模型的實(shí)例a)狨的甜食攝取的減少(Behavioural Pharm，1998，9，179-181)；b)小鼠中的蔗糖和乙醇攝取的減少(Psychopharm.1997，132，104-106)；c)大鼠中增加的運(yùn)動(dòng)效能和位置調(diào)節(jié)(Psychopharm.1998，135，324-332；Psychopharmacol 2000，15125-30)；d)小鼠中的自發(fā)運(yùn)動(dòng)活性(J.Pharm.Exp.Ther.1996，277，586-594)；e)小鼠中鴉片劑自給藥的減少(Sci.1999，283，401-404)；式(I)的化合物和/或其藥用鹽可以用作藥物，例如用于腸內(nèi)、腸胃外或局部給藥的藥物制劑的形式。它們例如可以例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式經(jīng)口給藥，例如以栓劑形式直腸給藥，例如以注射液或輸注液的形式腸胃外給藥，或例如以軟膏劑、乳膏劑或油劑的形式局部給藥。優(yōu)選口服給藥。
藥物制劑的生產(chǎn)可以以任何本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行，將所述式(I)的化合物和/或它們的藥用鹽，任選地組合其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)，與適當(dāng)?shù)姆嵌拘远栊缘闹委熒舷嗳莸墓腆w或液體載體物質(zhì)和常規(guī)藥用輔劑(如果需要)一起形成蓋侖給藥形式。
適當(dāng)?shù)妮d體物質(zhì)不僅有無(wú)機(jī)載體物質(zhì)，而且有有機(jī)載體物質(zhì)。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽可以用作片劑、包衣劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體物質(zhì)。對(duì)于軟明膠膠囊的適當(dāng)?shù)妮d體物質(zhì)，有例如植物油，蠟，脂肪和半固體和液體多元醇(取決于活性成分的性質(zhì)，然而，在軟明膠膠囊的情形中可以不需要載體)。用于生產(chǎn)溶液劑和糖漿的適當(dāng)?shù)妮d體物質(zhì)有例如水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的適當(dāng)載體物質(zhì)有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓劑的適當(dāng)載體物質(zhì)有例如天然或硬化油，蠟，脂肪和半液體或液體多元醇。對(duì)于局部制劑的適當(dāng)?shù)妮d體物質(zhì)有甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氫化油，液體蠟，液體石蠟，液體脂肪醇，甾醇類，聚乙二醇和纖維素衍生物。
常規(guī)的穩(wěn)定劑，防腐劑，潤(rùn)濕劑和乳化劑，稠度改善劑，風(fēng)味改善劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑物質(zhì)，增溶劑，著色劑和掩蔽劑和抗氧化劑被考慮作為藥物輔劑。
式(I)的化合物的劑量可以在廣泛范圍內(nèi)變化，這取決于控制的疾病，患者的年齡和個(gè)體條件，和給藥方式，當(dāng)然在每個(gè)具體的情形中將適合個(gè)體需要。對(duì)于成人患者，考慮約1-1000mg，特別是約1-100mg的日劑量。取決于疾病的嚴(yán)重程度和精確的藥代動(dòng)力學(xué)曲線，化合物可以以1個(gè)或幾個(gè)日劑量單位、例如1-3個(gè)劑量單位給藥。
藥物制劑便利地含有約1-500mg，優(yōu)選1-100mg的式(I)的化合物。
下列實(shí)施例用來(lái)更詳細(xì)地闡明本發(fā)明。然而，它們不是意欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例MS＝質(zhì)譜法；aq＝水性的，THF＝四氫呋喃，DMF＝二甲基甲酰胺，DCM＝二氯甲烷。
實(shí)施例1(原材料)實(shí)施例A2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯；氫溴酸鹽將10g(47.1mmol)(3，4-二甲氧基-苯基)-硫脲和5.93ml(47.1mmol)溴丙酮酸乙酯在50ml乙醇中的混合物加熱至60℃16小時(shí)。濾去沉淀并用小份冷乙醇洗滌，在干燥后產(chǎn)生15.7g(85.6％)標(biāo)題化合物，為結(jié)晶固體。MS(m/e)308.6(MH+，100％)實(shí)施例B2-(4-氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯；氫溴酸鹽將10g(53.5mmol)4-氯-苯基-硫脲和6.74ml(53.5mmol)溴丙酮酸乙酯在50ml乙醇中的混合物加熱至60℃16小時(shí)。濾去沉淀并用小份冷乙醇洗滌，在干燥后產(chǎn)生11.5g(59.2％)標(biāo)題化合物，為結(jié)晶固體。MS(m/e)282.6(MH+)實(shí)施例C2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯將2.58g(7.1mmol)2-(4-氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯；氫溴酸鹽，1.87g(10.7mmol)2-氯苯甲酰氯和2.96ml(21.4mmol)NEt3在30ml DCM中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。在蒸發(fā)揮發(fā)物后，將殘余物吸收在MeOH中并且用快速柱色譜法在二氧化硅上純化，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，在蒸發(fā)產(chǎn)物級(jí)分后獲得2.21g(74％)標(biāo)題化合物。MS(m/e)421.0(MH+，100％)
實(shí)施例D2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯將2.58g(7.1mmol)2-(4-氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯；氫溴酸鹽，2.24g(10.7mmol)2，4-二氯苯甲酰氯和2.96ml(21.4mmol)NEt3在30mlDCM中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。在蒸發(fā)揮發(fā)物后，將殘余物吸收在MeOH中并且用快速柱色譜法在二氧化硅上純化，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，在蒸發(fā)產(chǎn)物級(jí)分后獲得2.81g(87％)標(biāo)題化合物。MS(m/e)457.1(MH+，100％)實(shí)施例E2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸將2.25g(4.68mmol)2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯，2.5ml乙酸和7.5ml濃HCl在10ml二氧雜環(huán)己烷中的混合物加熱至60℃2小時(shí)。濾去沉淀并用二氧雜環(huán)己烷洗滌，在干燥后獲得0.566g(22％)標(biāo)題化合物。MS(m/e)453.0(MH+，100％)實(shí)施例F2-[(2-氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸將2.09g(4.68mmol)2-[(2-氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯，2.5ml乙酸和7.5ml濃HCl在10ml二氧雜環(huán)己烷中的混合物加熱至60℃2小時(shí)。將混合物進(jìn)行反相HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫，在蒸發(fā)產(chǎn)物級(jí)分后獲得1.1g(56％)標(biāo)題化合物。MS(m/e)419.2(MH+，100％)實(shí)施例G2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸將2.13g(4.68mmol)2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯，2.5ml乙酸和7.5ml濃HCl在10ml二氧雜環(huán)己烷中的混合物加熱至60℃2小時(shí)。將混合物進(jìn)行反相HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫，在蒸發(fā)產(chǎn)物級(jí)分后獲得0.955g(48％)標(biāo)題化合物。MS(m/e)429.1
(MH+，100％)實(shí)施例H2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸將1.97g(4.68mmol)2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯，2.5ml乙酸和7.5ml濃HCl在10ml二氧雜環(huán)己烷中的混合物加熱至60℃2小時(shí)。將混合物進(jìn)行反相HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫，在蒸發(fā)產(chǎn)物級(jí)分后獲得1.02g(56％)標(biāo)題化合物。MS(m/e)393.1(MH+，100％)實(shí)施例I2-(4-氯-苯基氨基)-5-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯將5.32g(28.5mmol)4-氯-苯基-硫脲和5.35g(32.5mmol)α-甲基氯丙酮酸酯(J.Chem Soc.Perkin 1，1982，2，159)在50ml MeOH中的混合物在回流下加熱4小時(shí)，冷卻至室溫，加入25％aq.NH4OH。用50ml DCM提取混合物3次，用30ml水洗滌合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥并減壓蒸發(fā)。從EtOH中再結(jié)晶殘余物，獲得5.30g(66％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。
MS(m/e)282.7(MH+，100％)實(shí)施例J2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯將5.97g(28.1mmol)(3，4-二甲氧基-苯基)-硫脲和5.26g(0.32mmol)α-甲基氯丙酮酸酯(J.Chem Soc.Perkin 1，1982，2，159)在50ml MeOH中的混合物在回流下加熱4小時(shí)，冷卻至室溫，加入25％aq.NH4OH。用50ml DCM提取混合物3次，用30ml水洗滌合并的有機(jī)層2次，用MgSO4干燥并減壓蒸發(fā)。從EtOH中再結(jié)晶殘余物，獲得4.23g(49％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。MS(m/e)309.5(MH+，100％)實(shí)施例K2-(4-氯-苯基氨基)-5-甲基-噻唑-4-甲酸將5.1g(18mmol)2-(4-氯-苯基氨基)-5-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯和10.8ml 5M aq.KOH在50ml THF中的混合物加熱至50℃16小時(shí)。在蒸發(fā)揮發(fā)物后，加入100ml水和6ml HOAc，將混合物用500ml乙酸乙酯提取3次。用200ml水洗滌合并的有機(jī)層3次，40℃減壓濃縮，直至開(kāi)始沉淀。在冷卻至室溫后，濾去晶體，用10ml乙酸乙酯洗滌3次，干燥獲得2.16g(44.5％)標(biāo)題化合物。MS(m/e)453.0(MH+，100％)實(shí)施例L2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-噻唑-4-甲酸將4.1g(12.7mmol)2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯和7.6ml 5M aq.KOH在50ml THF中的混合物加熱至50℃16小時(shí)。在蒸發(fā)揮發(fā)物后，加入100ml水和6ml HOAc，將混合物用500ml乙酸乙酯提取3次。用200ml水洗滌合并的有機(jī)層3次，40℃減壓濃縮，直至開(kāi)始沉淀。在冷卻至室溫后，濾去晶體，用10ml乙酸乙酯洗滌3次，干燥獲得2.16g(44.5％)標(biāo)題化合物。MS(m/e)295.3(MH+，100％)實(shí)施例M2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸將2.0g(7.4mmol)2-(4-氯-苯基氨基)-5-甲基-噻唑-4-甲酸，1.56ml(11.1mmol)2，4-二氯苯甲酰氯和3.09ml(22.3mmol)NEt3在30ml DCM中的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在去除所有揮發(fā)物后，在不進(jìn)一步純化的情況下將獲得的黃色泡沫用于順序步驟中。MS(m/e)441.0(MH+，100％)實(shí)施例N2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸將2.74g(9.3mmol)2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-噻唑-4-甲酸，1.95ml(14mmol)2，4-二氯苯甲酰氯和3.88ml(27.9mmol)NEt3在30mlDCM中的混合物在室溫下攪拌5分鐘，加入50ml水，將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。在去除所有揮發(fā)物后，用DCM提取殘余物，減壓蒸發(fā)，獲得4.18g無(wú)定形淡棕色固體，在不進(jìn)一步純化的情況下將該淡棕色固體用于順序步驟中。MS(m/e)467.2(MH+，100％)實(shí)施例O
2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸乙酯將10g(51.2mmol)4-異硫氰酸根合-1，2-二甲氧基苯在51ml THF中的0℃混合物用5.1g(63.3mmol)甲脒鹽酸鹽和63.3ml 1N NaOH處理，并允許攪拌3小時(shí)，之后濃縮混合物。加入500ml乙酸乙酯和100ml水，濾去沉淀并干燥，獲得中間體1-[1-氨基-亞甲基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-硫脲(MH+240.2)，在不進(jìn)一步純化的情況下使用該中間體。將該硫脲吸收在50ml THF中并且用8.55g(51.2mmol)溴乙酸乙酯和14.2ml NEt3處理，室溫下攪拌16小時(shí)和在50℃攪拌8小時(shí)。濃縮混合物并用CHCl3提取。用Na2CO3水溶液(1M)和飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。用反相HPLC純化殘余物，獲得4.04g(26％)標(biāo)題化合物。
MS(m/e)309.2(MH+，100％)實(shí)施例P2-(4-氯-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸乙酯將10g(51.2mmol)4-異硫氰酸根合-4-氯苯在51ml THF中的0℃混合物用5.15g(64.02mmol)甲脒鹽酸鹽和64ml 1N NaOH處理，允許攪拌5小時(shí)，之后濃縮混合物。加入500ml乙酸乙酯和100ml水并且濾去沉淀，用水洗滌并且干燥，獲得中間體1-[1-氨基-亞甲基]-3-(4-氯-苯基)-硫脲(MH+213.5)，在不進(jìn)一步純化的情況下使用該中間體。將該硫脲吸收在50ml THF中并且用8.55g(51.2mmol)溴乙酸乙酯和15.3ml NEt3處理，50℃攪拌18小時(shí)。濃縮混合物并用CHCl3提取。用Na2CO3水溶液(1M)和飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。用柱色譜法在二氧化硅上純化殘余物，獲得3.48g(22％)標(biāo)題化合物。
MS(m/e)282.8(MH+，100％)實(shí)施例Q2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸將3.9g(12.78mmol)2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸乙酯和12.78ml 5M KOH在23.5ml THF中的混合物加熱至55℃22小時(shí)。在用HCl水溶液酸化后，將混合物用乙酸乙酯提取，用水洗滌合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥并蒸發(fā)干。濾去從水相中另外沉淀的物質(zhì)并干燥。獲得2.39g(67％)標(biāo)題化合物，為米色晶體。MS(m/e)279.0(M-H，100％)實(shí)施例R2-(4-氯-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸將3.0g(11.1mmol)2-(4-氯-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸乙酯和6.7ml 5MKOH在50ml THF和10ml MeOH中的混合物加熱至50℃4小時(shí)，隨后濃縮。將殘余物吸收在水中，用乙酸酸化并用乙酸乙酯提取。用水洗滌合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。從乙酸乙酯中再結(jié)晶殘余物，獲得2.0g(70％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。(m/e)254.9(M+H+，100％)實(shí)施例S2-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-噻唑-4-甲酸將12.9g(54.6mmol)[4-(三氟甲氧基)苯基]-硫脲，和9.3g(55.7mmol)溴丙酮酸在70ml乙醇中的混合物加熱至60℃1小時(shí)。濾去沉淀并用小份冷乙醇洗滌，干燥后獲得8.9g(53％)標(biāo)題化合物，為結(jié)晶固體。
MS(m/e)303.1(M-H)實(shí)施例T2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-三氟甲氧基苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸將2.0g(6.6mmol)2-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-噻唑-4-甲酸，2.87g(16.4mmol)2-氯苯甲酰氯和0.92g(6.6mmol)碳酸鉀在50mL THF中的混合物在50℃下攪拌48小時(shí)。在蒸發(fā)揮發(fā)物后，將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。合并有機(jī)相，用MgSO4干燥，真空去除溶劑。從正庚烷中結(jié)晶獲得2.1g(72％)標(biāo)題化合物。
MS(m/e)441.0，443.0(M-H)實(shí)施例U2-[(2-氯-4-氟-苯甲?；?-(4-三氟甲氧基苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸將2.0g(6.6mmol)2-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-噻唑-4-甲酸，3.17g(16.4mmol)2-氯-4-氟苯甲酰氯和0.92g(6.6mmol)碳酸鉀在50mL THF中的混合物在50℃下攪拌48小時(shí)。在蒸發(fā)揮發(fā)物后，將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。合并有機(jī)相，用MgSO4干燥，真空去除溶劑。從正-庚烷/乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得3.4g標(biāo)題化合物，在不進(jìn)一步純化的情形下使用該標(biāo)題化合物。
MS(m/e)459.0，461.0(M-H)實(shí)施例V2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(4-三氟甲氧基苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸將2.0g(6.6mmol)2-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-噻唑-4-甲酸，3.44g(16.4mmol)2，4-二氯-苯甲酰氯和0.92g(6.6mmol)碳酸鉀在50mL THF中的混合物在50℃下攪拌48小時(shí)。在蒸發(fā)揮發(fā)物后，將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。合并有機(jī)相，用MgSO4干燥，真空去除溶劑。從正-庚烷/乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得2.5g(79％)標(biāo)題化合物。
MS(m/e)474.8，476.8(M-H)實(shí)施例W1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-硫脲將苯甲?；惲蚯杷狨?8.8mL，64mmol)滴加到4-氯-3-甲氧基-苯胺(10g，63mmol)在160mL THF中的溶液中。室溫下攪拌混合物40分鐘，去除揮發(fā)物，將殘余物溶解在400mL甲醇中。將碳酸鉀(26.3g，190mmol)在200mL水中的溶液加入，將混合物在室溫下攪拌90分鐘。在去除450mL溶劑后沉淀標(biāo)題化合物(13.5g，98％)。
MS(m/e)216.0，218.0(M+)實(shí)施例X2-(4-氯-3-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸將7.8g(36mmol)1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-硫脲，和6.2g(36mmol)溴丙酮酸在80ml乙醇中的混合物加熱至60℃1小時(shí)。濾去沉淀，用小份冷乙醇洗滌，干燥后獲得10.0g(98％)標(biāo)題化合物，為結(jié)晶固體。
MS(m/e)283.1(M-H)
實(shí)施例Y2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸將5.0g(17mmol)2-(4-氯-3-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸，9.2g(44mmol)2，4-二氯-苯甲酰氯和2.45g(17.7mmol)碳酸鉀在250mL THF中的混合物在50℃下攪拌18小時(shí)。在蒸發(fā)揮發(fā)物后，將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。合并有機(jī)相，用MgSO4干燥，真空去除溶劑。從正庚烷/乙酸乙酯中結(jié)晶獲得5.8g(72％)標(biāo)題化合物。
MS(m/e)455.1，457.1(M-H)實(shí)施例Z2-(4-氯-3-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-噻唑-4-甲酸甲基酯將8.7g(40.1mmol)1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-硫脲和7.5g(0.44mmol)α-甲基氯丙酮酸酯(J.Chem Soc.Perkin 1，1982，2，159)在140ml甲醇中的混合物在回流下加熱5小時(shí)，冷卻至室溫，去除揮發(fā)物。將殘余物溶解在二氯甲烷中并連續(xù)用25％氨水和水洗滌。用二氯甲烷提取水相三次，合并有機(jī)相，用MgSO4干燥，真空去除溶劑。通過(guò)色譜法在硅膠上使用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)純化，獲得6.2g(50％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。
MS(m/e)313.1，315.1(MH+)實(shí)施例AA2-(4-氯-3-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-噻唑-4-甲酸將6.0g(19mmol)2-(4-氯-3-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-噻唑-4-甲酸甲基酯和11.5mL 5M aq.KOH在60mL THF中的混合物加熱至50℃3小時(shí)。在冷卻至室溫后，產(chǎn)物的鉀鹽被沉淀和濾去。將該固體溶解在水(250mL)和乙酸(12mL)的混合物中，用乙酸乙酯提取溶液3次。合并有機(jī)相，用水洗滌，去除溶劑。將殘余物與二氯甲烷/正庚烷(1∶1；30mL)一起攪拌，通過(guò)過(guò)濾分離該固體。真空去除殘余的溶劑，獲得4.4g(77％)標(biāo)題化合物。
MS(m/e)297.1，299.1(M-H)
實(shí)施例AB2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸將4.3g(14mmol)2-(4-氯-3-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-噻唑-4-甲酸，7.5g(35mmol)2，4-二氯-苯甲酰氯和2.01g(14.5mmol)碳酸鉀在200mLTHF中的混合物在50℃下攪拌18小時(shí)。在蒸發(fā)揮發(fā)物后，將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。合并有機(jī)相，用MgSO4干燥，真空去除溶劑。從正庚烷/乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得6.6g(97％)標(biāo)題化合物。
MS(m/e)469.0，471.0(M-H)實(shí)施例22-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯 將2.18g(7.1mmol)2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯；氫溴酸鹽，2.24g(10.7mmol)2，4-二氯苯甲酰氯和2.96ml(21.4mmol)NEt3在30ml DCM中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。在蒸發(fā)揮發(fā)物后，將殘余物吸收在MeOH中，用快速柱色譜法在二氧化硅上用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，在蒸發(fā)產(chǎn)物級(jí)分后獲得0.75g(22％)標(biāo)題化合物。MS(m/e)481.1(MH+，100％)
實(shí)施例32-[(2-氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯 將2.18g(7.1mmol)2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯；氫溴酸鹽，1.87g(10.7mmol)2-氯苯甲酰氯和2.96ml(21.4mmol)NEt3在30ml DCM中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。在蒸發(fā)揮發(fā)物后，將殘余物吸收在MeOH中并且用快速柱色譜法在二氧化硅上用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫，在蒸發(fā)產(chǎn)物級(jí)分后獲得1.58g(50％)標(biāo)題化合物。MS(m/e)446.9(MH+，100％)實(shí)施例42，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺 將30mg(0.7mmol)2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸15.2mg(0.175mmol)嗎啉和14.8mg(0.91mmol)1，1’-羰二咪唑在1ml DMF中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物進(jìn)行反相HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫，在蒸發(fā)產(chǎn)物級(jí)分后獲得15.4mg(44％)標(biāo)題化合物。
MS(m/e)496.1(MH+，100％)按照關(guān)于實(shí)施例4合成所述的方法，已經(jīng)從2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸，2-[(2-氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸或2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸和各種可商購(gòu)的胺類合成另外的衍生物，并且包括以下實(shí)施例5-實(shí)施例95。
實(shí)施例5-95類似于實(shí)施例4所述方法，已經(jīng)制備了下列化合物














實(shí)施例962，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺 將32mg(0.07mmol)2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸，14.8mg(0.091mmol)羰二咪唑和12.4mg(0.175mmol)吡咯烷在1.2ml DMF中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物直接進(jìn)行反相HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫，在蒸發(fā)產(chǎn)物級(jí)分后獲得13.7mg(38％)標(biāo)題化合物。MS(m/e)520.1(MH+，100％)按照用于實(shí)施例96的合成的所述方法，已經(jīng)從2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸或2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸和各種可商購(gòu)的胺類合成了另外的衍生物，并且包括如下實(shí)施例97-實(shí)施例124。在實(shí)施例102和118的情形中，另外將2eq.NEt3加入反應(yīng)混合物，因?yàn)榘符}酸鹽被用作原材料。
實(shí)施例97-124類似于實(shí)施例96所述方法，已經(jīng)合成了下列化合物




實(shí)施例1252-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸二乙基酰胺
將2.39g(8.5mmol)2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸，2.38ml(17mmol)2，4-二氯苯甲酰氯和3.35ml(25.6mmol)NEt3在50ml THF中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，并蒸發(fā)干。通過(guò)MS分析(m/e)鑒定在中間構(gòu)建的2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸452.9(M+H+，100％)并且不進(jìn)一步純化而用于依次步驟中。將31.7mg(0.07mmol)2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸，14.8mg(0.091mmol)羰二咪唑和12.8mg(0.175mmol)二乙基胺在1.2mlDMF中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物直接進(jìn)行反相HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫，在蒸發(fā)產(chǎn)物級(jí)分后獲得6.8mg(19％)標(biāo)題化合物。
MS(m/e)508.1(MH+，100％)按照用于實(shí)施例125的合成的所述方法，已經(jīng)從2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸和各種可商購(gòu)的胺類合成了另外的衍生物，并且包括以下實(shí)施例126-實(shí)施例135。在實(shí)施例135的情形中，另外向反應(yīng)混合物中加入2 eq.NEt3，因?yàn)閷符}酸鹽用作原材料。
實(shí)施例126-135類似于實(shí)施例125所述方法已經(jīng)合成了下列化合物

實(shí)施例1362，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[5-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺
將2.0g(7.8mmol)2-(4-氯-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸，1.65ml(11.8mmol)2，4-二氯苯甲酰氯和3.27ml(23.5mmol)NEt3在30ml DCM中的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并蒸發(fā)干。通過(guò)MS分析(m/e)鑒定在中間構(gòu)建的2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸429.0(M+H+，100％)，并且在不進(jìn)一步純化下用于依次步驟中。將30mg(0.07mmol)2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸，14.8mg(0.091mmol)羰二咪唑和12.5mg(0.175mmol)吡咯烷在1.2ml DMF中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物直接進(jìn)行反相HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫，在蒸發(fā)產(chǎn)物級(jí)分后獲得17.9mg(53％)標(biāo)題化合物。MS(m/e)482.0(MH+，100％)按照用于實(shí)施例136的合成的所述方法，已經(jīng)由2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-5-甲酸和各種可商購(gòu)的胺類合成另外的衍生物，并且包括以下的實(shí)施例137-實(shí)施例146。在實(shí)施例143的情形中，另外向反應(yīng)混合物中加入2eq.NEt3，因?yàn)閷符}酸鹽用作原材料。
實(shí)施例137-146類似于實(shí)施例136所述方法，制備下列化合物

實(shí)施例1472，4-二氯-N-[4-(吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺 將250mg(0.52mmol)2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸，57μL(0.68mmol)吡咯烷和110mg(0.68mmol)1，1’-羰二咪唑在10mL二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物倒在0.5N鹽酸上并且用二氯甲烷提取。合并有機(jī)相，用水和鹽水洗滌并用MgSO4干燥。真空去除揮發(fā)物，通過(guò)硅膠色譜法(正庚烷/乙酸乙酯1∶1)純化殘余物，獲得182mg(65％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。MS(m/e)530.0(MH+)按照用于實(shí)施例147的合成的所述方法，已經(jīng)從2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-三氟甲氧基苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸，2-[(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-(4-三氟甲氧基苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(4-三氟甲氧基苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸和2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸和各種可商購(gòu)的胺類合成另外的衍生物，并且包括以下的實(shí)施例148-實(shí)施例160。
實(shí)施例148-160類似于實(shí)施例147所述方法，合成了下列化合物


實(shí)施例1612，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[4-(吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基]-苯甲酰胺 將400mg(0.85mmol)2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸，105μL(1.27mmol)吡咯烷和179mg(1.10mmol)1，1’-羰二咪唑在12mL二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物倒在0.5N鹽酸上并且用二氯甲烷提取。合并有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空去除揮發(fā)物，通過(guò)硅膠色譜法(正庚烷/乙酸乙酯1∶1)純化殘余物，獲得270mg(60％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。MS(m/e)524.1，526.1(MH+)按照用于實(shí)施例161的合成的所述方法，已經(jīng)從2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸和各種可商購(gòu)的胺類合成了另外的衍生物，并且包括以下實(shí)施例162-實(shí)施例165。
實(shí)施例162-165類似于實(shí)施例161所述方法，合成了下列化合物

蓋侖制劑實(shí)施例實(shí)施例A可以以常規(guī)的方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑成分每片核式(I)的化合物10.0mg 200.0mg微晶纖維素 23.5mg 43.5mg含水乳糖 60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg 15.0mg羥基乙酸淀粉鈉 12.5mg 17.0mg硬脂酸鎂 1.5mg4.5mg(核重量) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素 3.5mg7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg1.6mg滑石 1.3mg2.6mg氧化鐵(黃色) 0.8mg1.6mg二氧化鈦 0.8mg1.6mg篩分活性成分，并且與微晶纖維素混合，混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合，并且壓制，得到分別為120或350mg的核。將該核用上面所述的薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。
實(shí)施例B可以以常規(guī)的方式制備含有下列成分的膠囊成分 每個(gè)膠囊式(I)的化合物 25.0mg乳糖 150.0mg
玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg篩分組分并且混合，填充入尺寸為2的膠囊中。
實(shí)施例C注射液可以具有下面的組成式(I)的化合物 3.0mg聚乙二醇400150.0mg乙酸 適量添加至pH5.0注射液用水 加至1.0ml將活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物。通過(guò)加入乙酸調(diào)節(jié)pH至5.0。通過(guò)加入剩余量的水，將體積調(diào)節(jié)至1.0ml。過(guò)濾溶液，并且使用適宜過(guò)量填充入小瓶中，且滅菌。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥用鹽， 其中R1是低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷氧基，或-N(Ra)Rb；Ra是氫，低級(jí)烷基，氨基甲?；?低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，二-羥基低級(jí)烷基，低級(jí)炔基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，二-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基，環(huán)烷基；或Ra是苯基-低級(jí)烷基殘基，其中所述苯基部分可以任選地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素一-、二-或三-取代；或Ra是在環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的5-或6-元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)通過(guò)低級(jí)亞烷基與該分子的其余部分連接；或Ra是任選地含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子的5-，6-或7-元飽和雜環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和硫，所述雜環(huán)任選地獨(dú)立地被低級(jí)烷基一-、二-、或三-取代；Rb是氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基；或Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成任選地含有另外的雜原子的4-、5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和硫，所述雜環(huán)任選地獨(dú)立地被低級(jí)烷基，羥基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，氰基，鹵素，苯基和/或芐基一-，二-，或三-取代；R2是氫或低級(jí)烷基；R3是獨(dú)立地被低級(jí)烷氧基、鹵素或全氟-低級(jí)烷氧基一-、二-或三-取代的苯基；且R4是在環(huán)中任選地含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的單環(huán)芳環(huán)，所述環(huán)獨(dú)立地被低級(jí)烷氧基、鹵素或全氟-低級(jí)烷氧基一-、二-或三-取代。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-N(Ra)Rb并且Ra和Rb如上定義。
3.按照權(quán)利要求1至2中任何一項(xiàng)的化合物，其中Ra是氫，低級(jí)烷基，氨基甲酰基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，二-羥基低級(jí)烷基，低級(jí)炔基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，二-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基或環(huán)烷基。
4.按照權(quán)利要求1至2中任何一項(xiàng)的化合物，其中Ra是苯基-低級(jí)烷基殘基，其中所述苯基部分可以任選地獨(dú)立地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素一-、二-或三-取代。
5.按照權(quán)利要求1至2中任何一項(xiàng)的化合物，其中Ra是在環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的5-或6-元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)通過(guò)低級(jí)亞烷基與該分子的其余部分連接。
6.按照權(quán)利要求1至2中任何一項(xiàng)的化合物，其中Ra是任選地含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子的5-，6-或7-元飽和雜環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和硫，所述雜環(huán)任選地獨(dú)立地被低級(jí)烷基一-、二-、或三-取代。
7.按照權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的化合物，其中Rb是氫或低級(jí)烷基。
8.按照權(quán)利要求1至2中任何一項(xiàng)的化合物，其中Ra和Rb獨(dú)立地為低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基。
9.按照權(quán)利要求1至2中任何一項(xiàng)的化合物，其中Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成任選地含有另外的雜原子的4-、5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和硫，所述雜環(huán)任選地獨(dú)立地被低級(jí)烷基，羥基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，氰基，鹵素，苯基或芐基一-，二-，或三-取代。
10.按照權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2是與中心噻唑環(huán)4-位上的碳原子連接的氫。
11.按照權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2是與中心噻唑環(huán)5-位上的碳原子連接的氫或低級(jí)烷基。
12.按照權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3是被鹵素或被全氟-低級(jí)烷氧基一-取代的苯基殘基。
13.按照權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3是獨(dú)立地被鹵素或低級(jí)烷氧基二-取代的苯基殘基。
14.按照權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4是獨(dú)立地被低級(jí)烷氧基、鹵素或被全氟-低級(jí)烷氧基一-或二-取代的吡啶基，嘧啶基或pyrazyl。
15.按照權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4是獨(dú)立地被低級(jí)烷氧基、鹵素或全氟-低級(jí)烷氧基一-、二-或三-取代的苯基。
16.按照權(quán)利要求1至15中任何一項(xiàng)的化合物，選自由下列各項(xiàng)組成的組2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯，2-[(2-氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸二乙基酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸二乙基酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸芐基酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸環(huán)己基酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸2-甲基-芐基酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸芐基酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸環(huán)己基酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸3-氟-芐基酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-甲基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-苯乙基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-丙基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-丙基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸氮雜環(huán)庚烷-1-基酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-戊基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸丁基-甲基-酰胺，N-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸二甲基酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸雙-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(2-(S)-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(1-甲基-3-苯基-丙基)-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(2-甲基-哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2，3-二羥基-丙基)-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(2，5-二氫-吡咯-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(4-甲基-哌嗪-1- 基)-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-丙-2-炔基-酰胺，N-[4-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(硫代嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(1-乙基-哌啶-3-基)-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸氨基甲?；谆?酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(3-(S)-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(3-(R)-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(2-(S)-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(硫代嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2-氯-苯甲酰基)-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-丙基-酰胺，2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-甲基-酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，2-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-丙基-酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-氯-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(2-(S)--甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(硫代嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-丙基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸雙-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-甲基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-丙基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(3-甲基-哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(3-羥基-哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸氨基甲?；谆?酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-羥基-乙基)-異丙基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸叔丁基-(2-羥基-乙基)-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸乙基-甲基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸甲基-丙基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(3-甲基-哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸(2-羥基-乙基)-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(3-(S)-乙氧基-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸叔丁基-(2-羥基-乙基)-酰胺，2，4-二氯-N-[4-(2-(R)-氰基-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸二乙基酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[5-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸(2，3-二羥基-丙基)-甲基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸乙基-丙基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸乙基-甲基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸甲基-丙基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[5-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸(2-羥基-乙基)-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(3-(R)-乙氧基-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸叔丁基-(2-羥基-乙基)-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[4-(2-(R)-氰基-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸二乙基酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸乙基-甲基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸甲基-丙基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(3-羥基-哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(3-(R)-乙氧基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸叔丁基-(2-羥基-乙基)-酰胺，2，4-二氯-N-[5-(2-(R)-氰基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[5-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-5-甲酸哌啶-1-基酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[5-(硫代嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-5-甲酸乙基-丙基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-5-甲酸雙-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[5-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-5-甲酸乙基-甲基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰 胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-5-甲酸甲基-丙基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[5-(3-(R)-乙氧基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-[4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-[4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-[(2-氯-苯甲?；?-(4-三氟甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-甲基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-4-氟-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-[4-(3(R)-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-[4-(3(R)-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-氯-4-氟-N-[4-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸乙基-甲基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[4-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[4-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸2-叔丁基氨基-乙基酯，2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，及其藥用鹽。
17.按照權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-丙基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-噻唑-4-甲酸甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸甲基-丙基-酰胺，2，4-二氯-N-[4-(2-(R)-氰基-吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-噻唑-2-基]-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸叔丁基-(2-羥基-乙基)-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸甲基-丙基-酰胺，2-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基]-噻唑-5-甲酸叔丁基-(2-羥基-乙基)-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-噻唑-5-甲酸甲基-丙基-酰胺，2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[4-(吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2-[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸2-叔丁基氨基-乙基酯，2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-N-[5-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，及其藥用鹽。
18.一種制備如權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)定義的式(I)化合物的方法，該方法包括(a)將式ID的化合物， 其中R2，R3和R4如權(quán)利要求1所定義；與下式的醇偶合，R1-OH，其中R1如權(quán)利要求1所定義；或(b)將式ID的化合物， 其中R2，R3和R4如權(quán)利要求1所定義；與下式的胺或其鹽偶合，R1-NH2，其中R1如權(quán)利要求1所定義；或(c)將式ID的化合物， 其中R2，R3和R4如權(quán)利要求1所定義；與下式的羥基胺或其鹽偶合，R1-NHOH，其中R1如權(quán)利要求1所定義；或(d)將式IIB的化合物， 其中R2和R4如權(quán)利要求1所定義并且R1是低級(jí)烷氧基；與下式的?；确磻?yīng)，R3-C(O)OCl其中R3如權(quán)利要求1所定義；或(e)將式IIC的化合物， 其中R2和R4如權(quán)利要求1所定義；與下式的?；确磻?yīng)，R3-C(O)OCl，其中R3如權(quán)利要求1所定義，接著將在中間構(gòu)建的苯甲?；?氨基-噻唑衍生物與下式的胺或其鹽偶合，R1-NH2，其中R1如權(quán)利要求1所定義；或與下式的羥基胺或其鹽偶合，R1-NHOH，其中R1如權(quán)利要求1所定義。
19.通過(guò)權(quán)利要求18所述的方法制備的按照權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物。
20.藥物組合物，其包含按照權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物和藥用載體和/或輔劑。
21.用作治療活性物質(zhì)的按照權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物。
22.用作治療活性物質(zhì)的按照權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物，所述治療活性物質(zhì)用于治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
23.一種治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括向人或動(dòng)物施用按照權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物。
24.按照權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物在治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。
25.按照權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
26.按照權(quán)利要求25的制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防攝食障礙，肥胖癥，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，神經(jīng)炎癥，腹瀉，藥物的濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴。
27.基本上如前所述的新型化合物，工藝和方法以及這些化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作治療活性物質(zhì)的式(I)的化合物及其藥用鹽，其中R
文檔編號(hào)A61P25/32GK1890236SQ200480036326
公開(kāi)日2007年1月3日 申請(qǐng)日期2004年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月8日
發(fā)明者M·H·內(nèi)特科文, S·勒韋爾 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司