專利名稱：用于口服吡唑－3－甲酰胺衍生物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于口服吡唑-3-甲酰胺衍生物的藥物組合物及其可藥用鹽和其溶劑化物。
所謂吡唑-3-甲酰胺衍生物指的是選自N-哌啶子基(pipéridino)-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺和N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的化合物。在本說明中，此化合物被命名為“按照本發(fā)明的活性成分”。
N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺在下面被命名為化合物A，在歐洲專利EP-B-1150961中敘述了這種化合物。N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺在下面被命名為化合物B，其國際通用命名是rimonobant，在歐洲專利EP-B-656354中敘述了這種化合物，這些化合物都是大麻類物CB1受體拮抗劑。
這些化合物都是很不容易溶于水的分子，在pH值6.5的情況下它們的溶解度分別是0.1μg/mL和1μg/L。另外，這些化合物具有高的膜透過率系數，如M.C.Gres等人在Pharmaceutical Research，1198，15(5)，726-7333中所述，對于CaCO2模型室的透過率分別是78×10-7cm/s和96×10-7cm/s。
在歐洲專利EP-B-969832中敘述了含有微細化吡唑-3-甲酰胺衍生物和表面活性潤濕劑的藥物組合物。在國際申請WO 98/43635中敘述了含有與Poloxamer 127和聚乙二醇甘油醚混合的化合物B的藥物組合物。
專利申請WO 2004/009057敘述了在水性介質中制備納米級晶體分散液的方法和使用低濃度的表面活性劑能夠避免所述納米顆粒溶劑化，實施例特別涉及到化合物A和化合物B。
現已發(fā)現，含有按照本發(fā)明的吡唑-3-甲酰胺衍生物的藥物組合物能夠改善按照本發(fā)明活性成分的溶解性，以及在禁食狀態(tài)下人的生物利用度。
這些藥物組合物由可水分散的均勻混合物組成，其中按照本發(fā)明的活性成分溶解于脂類溶劑中，在其中加入親水的表面活性劑以當將其在水性介質中稀釋時自發(fā)形成細的乳液或微乳液，這些組合物是所謂可自動乳化的或者可自動微乳化的。
微乳液是一種熱動力學穩(wěn)定的透明系統(表面活性劑科學系列叢書(Surfactant Sciences Series)中的微乳液及其相關系統，MarcelDekker公司，1988，30，p.25-26)。
所謂“細乳液”指的是一種乳液，其中分散的球狀液體尺寸小于5μm。這種細乳液的特征在于，它們在胃腸道中，直至吸收點，即腸子是足夠穩(wěn)定的能夠一直存在。
因此，本發(fā)明涉及液體形式或半固體形式的，在水性介質中可自動乳化或自動微乳化的藥物組合物，用于口服選自N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺和N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的吡唑-3-甲酰胺衍生物，其中所述吡唑-3-甲酰胺衍生物溶解于含有一種或幾種吡唑-3-甲酰胺衍生物的脂類溶劑和非離子親水表面活性劑的混合物中，該表面活性劑的親水-親油平衡值大于10，優(yōu)選為10～18。
按照本發(fā)明，活性成分的重量含量為0.1～6wt％，優(yōu)選為0.1～5wt％。
在按照本發(fā)明的藥物組合物中，脂類溶劑或脂類溶劑混合物的重量含量為35～75wt％，優(yōu)選為35～55wt％。
按照本發(fā)明的藥物組合物的混合物優(yōu)選還含有兩親性的助溶劑或兩親性助溶劑混合物。此種兩親性助溶劑的存在有助于按照本發(fā)明的活性成分的溶解和該藥物組合物在水性介質中最終的乳化。當存在有助溶劑時，該兩親性助溶劑或這些兩親性助溶劑中的每一種的重量含量低于30wt％。當存在有兩種兩親性助溶劑時，其總重量含量低于50wt％，優(yōu)選低于45wt％。
因此，按照本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選含有10～50％的兩親性助溶劑，更特別為10～45％。
親水性非離子表面活性劑優(yōu)選由其親水-親油平衡值大于10的單一表面活性劑組成，也可以由表面活性劑混合物組成，該混合表面活性劑的親水-親油平衡值大于10。按照本發(fā)明，表面活性劑的重量含量為5～50wt％，優(yōu)選為5～25wt％，最佳值為5～15wt％。
因此，按照本發(fā)明使用的表面活性劑的濃度明顯高于臨界膠束濃度(CMC)，以使得在本發(fā)明的條件下利用所述表面活性劑的溶解能力。
按照本發(fā)明的藥物組合物可以放入軟明膠的膠囊中或者放入封裝的或涂膜的硬明膠膠囊中給藥。
按照本發(fā)明，可以使用的非離子表面活性劑有比如Polyoxyéthylène 35加氫蓖麻油CremophorEL、Polyoxyéthylène40加氫蓖麻油CremophorRH40，這兩種都是BASF的產品。
聚氧乙烯聚山梨糖醇Tween80、Tween20、Tween60、Tween85，這些都是ICI的產品。
月桂酸單山梨醇酯Span 20，單油酸山梨醇酯Span 80，這兩種都是ICI的產品。
維生素E/TPGS生育酚丙二醇1000琥珀酸酯，Eastman的產品。
羥基硬脂酸丙二醇酯15SolutolHS15，BASF的產品。
優(yōu)選的單一或混合的親水表面活性劑是CremophorRH40、CremophorEL、維生素E TPGS和Tween 80。
將是親油性的比如Span的表面活性劑與其它表面活性劑混合使用，使得表面活性劑混合物的親水親油平衡值大于10。
所謂“脂類溶劑”和“兩親性助溶劑”，指的是天然脂肪酸衍生物，優(yōu)選是用醇酯化得到的植物來源的那些，這些醇可以是—或是甘油(單甘油酯、二甘油酯或三甘油酯)；—或是二元醇，任選帶有長鏈(聚乙二醇甘油醚)。
根據脂肪酸鏈長不同，還根據醇的種類不同，這些溶劑具有或多或少兩親性的特征。
按照本發(fā)明，可以使用的脂類溶劑有比如油酰聚乙二醇6甘油醚(多糖基化(polyglycosylated)不飽和甘油醚)Labrafil1944CS，Gattefossé公司的產品。
辛酸癸酸丙二醇酯LabrafacPG，Gattefossé公司的產品。
辛酸丙二醇單酯CapmulPG-8.Abitec公司的產品。
油酸甘油酯Peceol，Gattefossé公司的產品。
具有中鏈(辛酸、癸酸)的單或二甘油酯CapmulMCM，Abitec公司的產品。
油酸聚甘油酯Plurol油酸，Gattefossé公司的產品。
辛酸/癸酸三甘油酯Miglyol812，Dynamit Nobel公司的產品，LabrafacCC，Gattefossé公司的產品。
優(yōu)選的單一或混合脂類溶劑是Labrafil1944、CS和Miglyol812或LabrafacCC或CapmulMCM。
按照本發(fā)明，可以使用如下的兩親性助溶劑單月桂酸丙二醇酯CapmulPG12，Abitec公司的產品。
單月桂酸丙二醇酯Lauroglycol90，Gattefossé公司的產品。
辛酰己酰聚乙二醇8甘油酯(乙基二糖基化飽和甘油酯)Labrasol、Gélucire 44-14，Gattefossé公司的產品，二乙二醇單乙醚Transcutol，Gattefossé公司的產品。
PEG400聚乙二醇400，Huls或ICI公司的產品。
優(yōu)選的單一或混合的兩親性溶劑是Labrasol和Gélucire44-14、CapmulPG12或Lauroglycol90。
實施例使用如下的操作模式制備多種按照本發(fā)明的藥物組合物將選擇的一種或幾種脂類溶劑以及表面活性劑在30～65℃，優(yōu)選40～45℃的溫度下在攪拌下混合，如有必要這在熔融不同的溶劑之后進行。在保持攪拌必要時間以使所述活性成分溶解的情況下加入活性成分，然后將如此得到的方劑轉移到放入膠囊的工位(le poste de mise)中。
實施例1含有脂類溶劑和表面活性劑的配方。
實施例2含有脂類溶劑、表面活性劑和兩親性助溶劑的配方
通過將上述配方在pH值為6的模擬腸介質中稀釋到1/10來評價每一個配方的形成細乳液的能力和穩(wěn)定性。
一方面，觀察開始傾析的時間，這表明乳液的穩(wěn)定性，另一方面，在顯微鏡下觀察分散在水相中油滴的尺寸，以控制其細度。
在所有的情況下，開始傾析的時間都明顯超過24h。
在光學顯微鏡下可見的油滴經常具有大約1μm的直徑，最大可達到5μm。
在體外測量溶解動力學在帶有槳葉的設備(Pharmacopeé2#設備)中研究溶解動力學，測量在37℃下在pH值為6的模擬生理介質中進行，攪拌為75rpm。
在時間0時將帶膠囊的配方放入溶解設備中，在時間15、30、60min，然后在2、3和4h，在5μm過濾之后(如此就良好地保證只對以足夠細而不被5μm過濾器攔截的乳液形式活性成分計量)用HPLC(高效液相色譜)計量測量細乳液化產物的百分比。
實驗的時間超過到達作為活性成分吸收點的腸內所需的時間(2～3h)。
作為比較，用如下所述的所謂參考配方進行同樣的溶解測試參考配方
以同樣初始濃度的化合物A在用于每次溶解測試的介質中進行實驗。比如，在250mL的溶解介質中放入含有10mg化合物A的參考膠囊，或者放入來源于配方1.1或配方2.1制備的膠囊的10mg化合物A。
表1體外的溶解
可以看出，按照本發(fā)明的配方能夠在30min內通過細乳液“溶解”超過80％的本發(fā)明化合物，而且此溶解的狀態(tài)能夠持續(xù)至少4h，反之，參考配方只能溶解大約25％的活性成分。
測量對人的生物利用度再在人的體內評價本發(fā)明的藥物組合物，以研究在禁食和進食狀態(tài)下按照本發(fā)明配方對活性成分的生物利用度的影響。
在第一次實驗中，對于如上所述的參考配方，比較在禁食狀態(tài)和進食狀態(tài)活性成分的生物利用度。
在此實驗中，經口服給12名健康的志愿者服用一劑劑量50mg的化合物A，以隨機的方式，在21天的間隔中給在禁食和進食狀態(tài)下進行兩次服藥。
在服藥以下時間之后，采集血樣30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、72h、120h和168h。各種藥物動力學參數使得能夠確定所測定的活性成分的生物利用度。
表2用參考配方的化合物A的生物利用度
對于參考配方可以看出，對于在進食狀態(tài)的主體，其Cmax值和AUC值(曲線下面的面積)分別是禁食狀態(tài)的4.3和3.5倍。
在第二個實驗中，用按照本發(fā)明的配方來評價活性成分的生物利用度。
在此實驗中，給12位禁食的健康志愿者一次劑量口服劑量10mg的化合物A，使用參考配方、硬膠囊的配方1.1或軟膠囊的配方2.1。服藥以8天的間隔隨機進行。如在前面的實驗一樣采集血樣，測量藥物動力學參數。
結果表明，與用參考配方得到的結果相比，在禁食情況下活性成分的生物利用度得到改善。
在延遲15天之后，在同樣條件下給進食的同樣病人服用配方2.1，測量出藥物動力學參數。
表3進食的對象和禁食對象對化合物A的吸收
括號()中的數值表示標準偏差。
在使用本發(fā)明配方的情況下表明，在對象是禁食者時，Cmax值和AUC值對任何一個配方都是接近的。
在禁食的情況下，配方2.1和1.1的AUC比參考配方分別增大至165％和152％，基于此說明生物利用度得到改善。
再有，對于配方2.1可以看到，在禁食和進食的狀態(tài)下生物利用度的差別不太明顯。
因此，在禁食的狀態(tài)下，按照本發(fā)明的配方能夠明顯改善生物利用度，如此就導致消除了在進食和禁食狀態(tài)下生物利用度的差別。
權利要求
1.一種用于口服選自N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺和N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的吡唑-3-甲酰胺衍生物的藥物組合物，該藥物組合物在水性介質中能夠自動乳化或自動微乳化，并呈液體形式或半固體形式，其中所述吡唑-3-甲酰胺衍生物溶解于含有一種或多種該吡唑-3-甲酰胺衍生物脂類溶劑和其親水-親油平衡值大于10的非離子型親水表面活性劑的混合物中。
2.按照權利要求1的藥物組合物，該藥物組合物還含有兩親性助溶劑或兩親性助溶劑的混合物。
3.按照權利要求2的藥物組合物，其中的兩親性助溶劑或兩親性助溶劑混合物中任何一種的重量含量都小于30wt％。
4.按照權利要求2或3中任何一項的藥物組合物，其中兩親性助溶劑或兩親性助溶劑混合物的重量含量為10～50wt％。
5.按照權利要求1～4中任何一項的藥物組合物，其中脂類溶劑或脂類溶劑混合物的重量含量為35～75wt％。
6.按照權利要求1～5中任何一項的藥物組合物，其中脂類溶劑或脂類溶劑混合物的重量含量為35～55wt％。
7.按照權利要求1～6中任何一項的藥物組合物，其中的表面活性劑由親水親油平衡值為10～18的單一的表面活性劑或表面活性劑的混合物構成。
8.按照權利要求1～7中任何一項的藥物組合物，其中表面活性劑的重量含量為5～50wt％。
9.按照權利要求8的藥物組合物，其中表面活性劑的重量含量為5～15wt％。
10.按照權利要求1～9中任何一項的藥物組合物，其中吡唑-3-甲酰胺衍生物的重量含量為0.1～6wt％。
11.按照權利要求1～10中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物可放入軟膠囊中給藥。
12.按照權利要求1～10中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物可放入封裝的或涂膜的硬明膠膠囊中給藥。
全文摘要
一種用于口服吡唑－3－甲酰胺衍生物的藥物組合物，該藥物組合物在水性介質中能夠自動乳化或自動微乳化，并呈液體形式或半固體形，其中所述衍生物溶解于含有一種或多種脂類溶劑和非離子型親水表面活性劑的混合物中。
文檔編號A61K9/08GK1925856SQ200480036784
公開日2007年3月7日 申請日期2004年11月9日 優(yōu)先權日2003年11月10日
發(fā)明者T·布雷爾, J·C·高蒂爾, O·薩斯拉維斯基 申請人:賽諾菲-安萬特