專利名稱：新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物、其制備方法、含該化合物的藥物組合物以及其治療用途。
在各類疾病和病癥(包括哮喘和應(yīng)變性疾病以及自身免疫病理(如類風濕性關(guān)節(jié)炎)和動脈粥樣硬化癥)的免疫和炎癥反應(yīng)中，趨化因子起著重要的作用。這些小分泌性分子是一個日益增長的8-14kDa蛋白質(zhì)超家族的成員，其特征為保守的四個半胱氨酸基序?？蓪⑦@個趨化因子超家族主要分為呈現(xiàn)特征性結(jié)構(gòu)基序的兩組，即Cys-X-Cys(C-X-X)和Cys-Cys(C-C)家族。根據(jù)在NH-附近的半胱氨酸殘基對之間插入的單個氨基酸和序列類似性來區(qū)分這兩個家族。
C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細胞如白細胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒細胞活化肽2(NAP-2)的幾種有效化學引誘物和活化劑。
C-C趨化因子包括單核細胞和淋巴細胞(但不包括嗜中性粒細胞)的有效化學引誘物，如人單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(調(diào)節(jié)活化、正常T細胞表達和分泌的)、嗜伊紅粒細胞趨化蛋白和巨嗜細胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趨化因子的作用由G-蛋白偶聯(lián)受體的亞族介導，其中將這些受體稱為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療如前提到的那些病癥和疾病，所有這些受體代表藥物研制的好的靶標。
因此本發(fā)明提供了下式的化合物
其中m為0、1、2、3或4；各R1獨立地表示鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基或氨基磺?；?-SO2NH2)；X表示化學鍵或-CH2-并且Y表示化學鍵或-CH2-，條件是X和Y不同時表示化學鍵或-CH2-；n為0、1或2；各R2獨立地表示鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；q為0或1；R3表示除苯基以外的飽和的或不飽和的5-至10-員環(huán)體系，該環(huán)體系可包括至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，所述的環(huán)體系任選被至少一個選自下述的取代基取代鹵素、氰基、氧代、硝基、羥基、羧基、-C(O)H、-NR9R10、-C(O)NR11R12、-NHC(O)R13、-NHSO2R14、-SO2NR15R16、-NHC(O)NR17R18、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、苯基羰基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基以及包括至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的飽和的或不飽和的5-至6-員雜環(huán)；R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地表示氫、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；R9和R10各自獨立地表示氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R11和R12各自獨立地表示氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，或R11和R12與其相連的氮原子一起形成可任選被至少一個羥基取代的4-至7-員飽和的雜環(huán)；R13和R14各自獨立地表示C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C4鹵代烷基；R15和R16各自獨立地表示氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，或R15和R16與其相連的氮原子一起形成可任選被至少一個羥基取代的4-至7-員飽和的雜環(huán)；以及R17和R18各自獨立地表示氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，或R17和R18與其相連的氮原子一起形成可任選被至少一個羥基取代的4-至7-員飽和的雜環(huán)其；
或可藥用鹽或其溶劑合物。
在本說明書的上下文中，除非另有說明，烷基取代基或取代基中的烷基部分可為線性或支鏈的。鹵代烷基或鹵代苯基取代基將包含至少一個鹵素原子，如1、2、3、4或5個鹵素原子。在被R2取代的環(huán)中，R2可連接至任何合適的環(huán)碳原子包括(CH2)q的碳原子上。不飽和的環(huán)或環(huán)體系可為部分或完全不飽和的。此外，當R11和R12或R15和R16或R17和R18表示4-至7-員飽和的雜環(huán)的時候，應(yīng)該理解為該雜環(huán)只包含1個環(huán)雜原子R11和R12或R15和R16或R17和R18連接的氮原子。
在一個本發(fā)明的實施方案中，m為0或1，尤其是1。
各R1獨立地表示鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、氰基、羥基、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4鹵代烷基(例如三氟甲基或五氟乙基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基磺?；?例如甲基磺?；?、乙基磺酰基、正丙基磺?；?、異丙基磺?；⒄』酋；?、異丁基磺?；⑹宥』酋；?、正戊基磺?；蛘夯酋；?或氨基磺?；?br> 在一個本發(fā)明的實施方案中，各R1獨立地表示鹵素、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基或C1-C6優(yōu)選地C1-C4、鹵代烷基。
在另一個實施方案中，各R1獨立地表示氟、氯、甲基或三氟甲基、尤其是氯。
在一個本發(fā)明的實施方案中，X表示化學鍵并且Y表示-CH2-。
各R2獨立地表示鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C1-C6優(yōu)選地C1-C4鹵代烷基(例如三氟甲基或五氟乙基)。
在一個本發(fā)明的實施方案中，n為0或n為1以及R2表示鹵素，尤其是氟。
R3表示除苯基以外的飽和的或，優(yōu)選地，不飽和的5-或6-至7-、8-、9-或10-員環(huán)體系，所述的環(huán)體系可包括至少一個環(huán)雜原子(例如1、2、3或4個環(huán)雜原子)，所述的環(huán)雜原子獨立地選自氮、氧和硫，所述的環(huán)體系任選被至少1個取代基(例如1、2、3或4個取代基)取代，所述的取代基獨立地選自鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、氰基、氧代(＝O)、硝基、羥基、羧基、-C(O)H、-NR9R10、-C(O)NR11R12、-NHC(O)R13、-NHSO2R14、-SO2NR15R16、-NHC(O)NR17R18、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基或正己硫基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基磺?；?例如甲基磺?；?、乙基磺?；?、正丙基磺?；惐酋；⒄』酋；?、異丁基磺?；?、叔丁基磺酰基、正戊基磺?；蛘夯酋；?、C1-C6優(yōu)選地C1-C4鹵代烷基(例如三氟甲基或五氟乙基)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(例如C1-C4烷氧基C1-C6烷基或C1-C2烷氧基C1-C6烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基或C1-C2烷氧基C1-C2烷基如甲氧基甲基)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、苯基羰基、C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)、C3-C6環(huán)烷基甲基(環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基)，以及包括至少1個獨立地選自氮、氧和硫環(huán)雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)的飽和的或不飽和的5-至6-員雜環(huán)(例如一或多個吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二硫雜戊烷基、嗎啉基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑烷基、噻吩基、異唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基，優(yōu)選地噻吩基、二硫雜戊烷基和吡啶基)。
在R3中，飽和的或不飽和的5-至10-員雜環(huán)環(huán)體系可為碳環(huán)或者雜環(huán)?？蔀閱苇h(huán)的或其中兩個或多個環(huán)是稠合的多環(huán)的(如二環(huán))的合適的環(huán)體系的實例，包括一或多個(以任何組合)的環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧代環(huán)戊烯基、異喹啉基、喹啉基、1，2-二氫喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、2，3-二氫苯并嗪基、喹唑啉基、1，2，3，4-四氫喹唑啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚滿基、噻吩基、異唑基、噠嗪基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。
優(yōu)選的環(huán)體系包括喹啉基、1，2-二氫喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、2，3-二氫苯并嗪基、1，2，3，4-四氫喹唑啉基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、嘧啶基、異喹啉基和喹唑啉基。
在一個本發(fā)明的實施方案中，R3表示不飽和的6-至10-員環(huán)體系，所述的環(huán)體系可包括1、2或3個獨立地選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，所述的環(huán)體系任選被至少一個取代基(例如1、2、3或4個取代基)取代，所述的取代基獨立地選自鹵素、氰基、氧代、硝基、羥基、羧基、-C(O)H、-NR9R10、-C(O)NR11R12、-NHC(O)R13、-NHSO2R14、-SO2NR15R16、-NHC(O)NR17R18、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、苯基羰基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基以及包括1或2個獨立地選自氮、氧和硫環(huán)雜原子的飽和的或不飽和的5-至6-員雜環(huán)。
在另一個本發(fā)明的實施方案中，R3表示不飽和的6-至10-員環(huán)體系，所述的環(huán)體系可包括1或2個獨立地選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，(例如喹啉基、1，2-二氫喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、2，3-二氫苯并嗪基、1，2，3，4-四氫喹唑啉基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、嘧啶基、異喹啉基和喹唑啉基)，或包括2個由氮和硫組成的環(huán)雜原子(例如苯并噻唑基)，所述的環(huán)體系任選被1、2和3個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、氧代、硝基、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C3-C6環(huán)烷基甲基、-C(O)NR11R12、羧基以及包括1或2個獨立地選自氮和硫的環(huán)雜原子的飽和的或不飽和的5-至6-員雜環(huán)(例如噻吩基、二硫雜戊烷基和吡啶基)。
在另一個本發(fā)明的實施方案中，R3表示不飽和的6-至10-員環(huán)體系，選自喹啉基、1，2-二氫喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、2，3-二氫苯并嗪基、1，2，3，4-四氫喹唑啉基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、嘧啶基、異喹啉基和喹唑啉基，所述的環(huán)體系任選被1、2和3個獨立地選自下述基團的取代基取代氯、溴、碘、氧代、硝基、-NH2、C1-C4烷基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、甲氧基甲基、甲基羰基、環(huán)丙基甲基、羧基、噻吩基、二硫雜戊烷基、吡啶基和C(O)NR11R12，其中R11表示氫并且R12表示甲基或R11和R12與氮一起形成被羥基取代的吡咯烷基。
R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地表示氫、鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C1-C6優(yōu)選地C1-C4鹵代烷基(例如三氟甲基或五氟乙基)。
在一個本發(fā)明的實施方案中，R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地表示氫原子或甲基。
在另一個本發(fā)明的實施方案中，R4、R5、R6和R7各自表示氫原子并且R8表示甲基。
在一個本發(fā)明的實施方案中，R4、R5、R6、R7和R8各自表示氫原子。
R9和R10各自獨立地表示氫、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C3-C6優(yōu)選地C3或C5-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)。
在一個本發(fā)明的實施方案中，R9和R10各自表示氫原子。
R11和R12各自獨立地表示氫、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C3-C6優(yōu)選地C3或C5-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，或R11和R12與其相連的氮原子一起形成任選被至少1個取代基(例如1、2或3個取代基)取代的4-至7-員飽和的雜環(huán)(例如吡咯烷基或哌啶基)，所述的取代基獨立地選自羥基。
在一個本發(fā)明的實施方案中，R11和R12各自獨立地表示氫、C1-C4烷基或C3或C5-C6環(huán)烷基，或R11和R12與其相連的氮原子一起形成任選被1或2個羥基取代的5-至6-員飽和的雜環(huán)。
在另一個實施方案中，R11和R12各自獨立地表示氫、C1-C2烷基或C3或C5-C6環(huán)烷基，或R11和R12與其相連的氮原子一起形成任選被1個羥基取代的5-員飽和的雜環(huán)。
R13和R14各自獨立地表示C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基、尤其是甲基)、C3-C6優(yōu)選地C3或C5-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)或C1-C4優(yōu)選地C1-C2鹵代烷基(例如三氟甲基或五氟乙基)。
R15和R16各自獨立地表示氫、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C3-C6優(yōu)選地C3或C5-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，或R15和R16與其相連的氮原子一起形成4-至7-員飽和的雜環(huán)(例如吡咯烷基或哌啶基)，其任選被至少1個取代基(例如1、2或3個取代基)取代，所述的取代基選自羥基。
R17和R18各自獨立地表示氫、C1-C6優(yōu)選地C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C3-C6優(yōu)選地C3或C5-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，或R17和R18與其相連的氮原子一起形成任選被至少1個取代基(例如1、2或3個取代基)取代的4-至7-員飽和的雜環(huán)(例如吡咯烷基或哌啶基)，所述的取代基選自羥基。
在一個本發(fā)明的實施方案中m為1；R1表示鹵素(尤其是氯)；X表示化學鍵；Y表示-CH2-；n為0；q為1；R3表示不飽和的6-至10-員環(huán)體系，選自喹啉基、1，2-二氫喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、2，3-二氫苯并嗪基、1，2，3，4-四氫喹唑啉基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、嘧啶基、異喹啉基、苯并噻唑基和喹唑啉基，所述的環(huán)體系任選被1、2和3個獨立地選自下述基團的取代基取代氯、溴、碘、氧代、硝基、C1-C4烷基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、甲氧基甲基、甲基羰基、環(huán)丙基甲基、噻吩基、二硫雜戊烷基、-NH2、羧基、吡啶基和C(O)NR11R12，其中R11表示氫并且R12表示甲基或R11和R12與氮原子一起形成被羥基取代的吡咯烷基；以及R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地表示氫。
本發(fā)明的化合物的實例包括8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}喹啉-2(1H)-酮，
5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮，8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(6-甲基-2-硝基吡啶-3-基)氧基]丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，1-(6-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4，7-二甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙酮三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[7-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2-碘-6-甲基吡啶-3-基)氧基]丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[5-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(喹啉-8-基氧基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(異喹啉-5-基氧基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-[(6-溴喹唑啉-4-基)氧基]-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[2-(2-噻吩基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(喹啉-5-基氧基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2，3，4-三氯-1-萘基)氧基]丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[1-(1，3-二硫環(huán)戊-2-基)-2-萘基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-{[5-丁基-6-(甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]氧基}-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-4-基)氧基]-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)丙-2-醇，(2S)-1-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-3-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-4-基)氧基]丙-2-醇，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2-甲基-1-苯并呋喃-4-基)氧基]丙-2-醇，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}異煙酸，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-甲基異煙酰胺，(3S)-1-(3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}異煙?；?吡咯烷-3-醇，以及其可藥用鹽以及溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種制備如上定義的式(I)的化合物或可藥用鹽或溶劑合物的方法，所述的方法包括，(a)將下式的化合物 其中m、R1、n、R2、q、X和Y如式(I)中定義，與下式的化合物進行反應(yīng) 其中R3、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中定義；或者(b)將下式的化合物
其中m、R1、n、R2、q、X、Y、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中定義，在合適的堿(例如，三乙基胺或碳酸鉀)的存在下與下式的化合物進行反應(yīng)HO-R3(V)其中R3如式(I)中定義；或者(c)當R3被-C(O)NR11R12取代的時候，將下式的化合物 其中L表示離去基(例如羥基)，R3’為除苯基以外的飽和的或不飽和的5-至10-員環(huán)體系，所述的環(huán)體系可包括至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，[并且所述的環(huán)體系可被式(I)中針對R3定義的除-C(O)NR11R12以外的取代基取代]，并且m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6和R7如式(I)中定義，與式(VII)的化合物在合適的偶聯(lián)劑(例如氯甲酸乙基酯或1，1′-羰基雙-1H-咪唑)存在下反應(yīng)，NHR11R12(VII)其中R11和R12如式(I)中定義；以及任選地在(a)，或(b)或(c)之后形成可藥用鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的方法可方便地在溶劑例如有機溶劑如醇(例如甲醇或乙醇)、烴(例如甲苯)或四氫呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷或乙腈中，在溫度例如，0℃或以上如在從0、5、10、15或20℃至100、110或120℃的溫度范圍內(nèi)進行。
式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VII)的化合物是商業(yè)可得的，是文獻中公知的或可利用已知的技術(shù)制備得到。
化合物(VI)可根據(jù)方法(a)和方法(b)中描述的一般步驟進行制備。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該意識到在本發(fā)明的方法中實際中的一些官能團如羥基或氨基可能需要利用保護基進行保護。因此式(I)的化合物的制備在適當?shù)碾A段可能涉及一或多個保護基的去除。
官能團的保護和脫保護在′Protective Groups in Organic Chemistry′，editedby J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和′Protective Groups in OrganicSynthesis′，3rdedition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中有記載。
上述式(I)的化合物可轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽或溶劑合物，優(yōu)選地酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸酯、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
式(I)的化合能以立體異構(gòu)體的形式存在。應(yīng)該理解為本發(fā)明包括式(I)化合物的所有幾何和光學異構(gòu)體的(包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)和其包括消旋體的混合物的用途。互變異構(gòu)體以及其混合物的用途也構(gòu)成了本發(fā)明的一方面。對映體純的形式尤其是需要的。
式(I)的化合物具有作為藥物的活性，特別是作為趨化因子受體(尤其是MIP-1α趨化因子受體)活性的調(diào)節(jié)劑，并可用于治療自身免疫性、炎性、增生性以及過度增生性疾病以及免疫調(diào)節(jié)的疾病包括移植器官或組織的排斥以及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。
這些疾病實例為(1)(呼吸道)氣道疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)如不可逆COPD；哮喘如支氣管、過敏性、內(nèi)源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是久喘或綿延難治的哮喘(例如晚期哮喘或氣道高反應(yīng)性)；支氣管炎；急性、過敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或結(jié)核性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(干草熱)或血管運動性鼻炎；結(jié)節(jié)?。晦r(nóng)夫肺和相關(guān)的疾??；纖維化肺或特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；(2)(骨和關(guān)節(jié))類風濕性關(guān)節(jié)炎、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(包括強直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎或萊特病)、貝赫切特病、Sjogren氏綜合征或全身性硬化癥；(3)(皮膚)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、天皰瘡、大泡天皰瘡、大皰性片劑皮松解癥、蕁麻疹、血管胚層癥、紅斑血管炎、皮膚的嗜酸粒細胞增多、葡萄膜炎、斑禿或春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸細胞性胃腸炎、肥大細胞增生病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)，其在遠離消化道起作用(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；(5)(其它組織或疾病)多發(fā)性硬化癥、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡病、紅斑狼瘡或全身性紅斑狼瘡(systemic lupus)、全身性紅斑狼瘡(erythematosus)、橋本甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細胞增多筋膜炎、高IgE綜合征、如瘤型麻風、惡性皮膚網(wǎng)狀細胞增多綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癲；(6)(同種異體移植物的排斥)例如急性或慢性腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜移植的排斥反應(yīng)；以及慢性移植物抗宿主疾?。缓?或(7)癌癥，尤其是非小細胞肺癌(NSCLC)和鱗片肉瘤；(8)其中血管發(fā)生與升高的趨化因子水平相關(guān)的疾病；以及(9)囊性纖維化、中風以及心臟、腦、四肢的再灌注損傷以及膿血癥。
因此，本發(fā)明提供了用于治療的如前述定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽或溶劑合物。
另一方面，本發(fā)明提供了如前述定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽或溶劑合物在制備用于治療的藥物中的用途。
在本說明書的上下文中，術(shù)語″治療″也包括″預防″，除非有相反的明確的指出。術(shù)語″治療的″以及″治療地″也應(yīng)該作相應(yīng)地解釋。
本發(fā)明還提供了一種治療炎性疾病(例如類風濕性關(guān)節(jié)炎)的方法，所述的方法包括對需要治療的病人施用治療有效量的如前述定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種治療氣道疾病(例如哮喘或慢性阻塞性肺病)的方法，所述的方法包括對需要治療的病人施用治療有效量的如前述定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽或溶劑合物。
針對上述治療用途，施用的劑量將理所當然地隨使用地化合物、給藥方式、期望的治療以及表征的疾病而變化。式(I)化合物的日劑量的范圍為0.001mg/kg～30mg/kg。
式(I)的化合物和其可藥用鹽以及溶劑合物可以其自身使用但通常以藥物組合物的形式給藥，其中式(I)化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)聯(lián)合可藥用佐劑、稀釋劑或載體。取決于給藥方式，藥物組合物優(yōu)選地包括0.05～99％w(重量百分比)，更優(yōu)選地0.05～80％w，更優(yōu)選地0.10～70％w，并且甚至更優(yōu)選地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于總的組合物。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包括如前定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽或溶劑合物以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，所述的方法包括將如前定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽或溶劑合物以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體進行混和。
藥物組合物可以如，乳劑、溶液、混懸劑、七氟烷烴氣霧劑以及干粉制劑的形式進行局部給藥(如對皮膚或?qū)Ψ魏?或氣道)；或以片劑、膠囊、糖漿、散劑或顆粒如經(jīng)口服進行全身給藥；或以溶液或混懸液的形式進行腸胃外給藥；或進行皮下給藥；或以栓劑的形式經(jīng)直腸給藥；或透皮給藥。
下面本發(fā)明將參考下述說明性實施例進行進一步的解釋，其中1H NMR波譜在Varian Unity Inova 400上測定。溶劑中央峰氯仿-d(δH7.27ppm)、丙酮-d6(δH2.05ppm)、DMSO-d6(δH2.50ppm)，或甲醇-d4(δH4.87ppm)用作內(nèi)標。低分辨率質(zhì)譜以及精確的質(zhì)量測定利用裝配有APCI/ESI離子化室的Hewlett-Packard 1100LC-MS system進行記錄。
所有的溶劑以及商業(yè)試劑是實驗室級的并且以接受的狀態(tài)使用。
化合物使用的命名利用ACD/Name和ACD/Name Batch產(chǎn)生。
實施例中使用的縮寫或術(shù)語具有下述含義DMF N，N-二甲基甲酰胺MeOH 甲醇DCM 二氯甲烷THF 四氫呋喃DME 1，2-二甲氧基乙烷NMP N-甲基-吡咯烷酮實施例中間體化合物5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]方法A該化合物按照Effland，R.C；Gardner，B.A；Strupczewski，J.，J.雜環(huán)的Chem.，1981，18，811-814中描述的方法進行制備。
方法B i)1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸，1，1-二甲基乙基酯在20℃下，將叔丁醇鉀(31g)加入至三甲基硫氧碘化物(60.8g)在1，2-二甲氧基乙烷(250m1)中的攪拌懸浮液中。1小時后，在0℃下，用30分鐘將混合物分批加入至4-氧代-1-哌啶羧酸，1，1-二甲基乙基酯(50g)在1，2-二甲氧基乙烷(50ml)中的攪拌溶液中。再攪拌2小時后，加入水(500ml)，并將混合物用叔丁基甲基醚(2×500ml)萃取。將有機物用飽和的碳酸氫鈉溶液(250ml)洗滌，合并、在無水的硫酸鎂上干燥，過濾，并減壓蒸發(fā)。將殘留的油用甲苯(100ml)共蒸得到固體的小標題化合物(43.25g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.43-1.48(2H，m)，1.75-1.84(2H，m)，2.69(2H，s)，3.38-3.47(2H，m)，3.70-3.75(2H，m)。
(ii)5-氯螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1’-羧酸，1，1-二甲基酯在0℃氮氣氣氛下，用15分鐘將氯化異丙基鎂在四氫呋喃(2M，106.6ml)中的溶液滴加至2-溴-4-氯-1-氟苯(42.5g)在無水的四氫呋喃(250ml)中的攪拌溶液中。攪拌15分鐘后，加入1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸，1，1-二甲基乙基酯(43.2g)在無水的四氫呋喃(50ml)中的溶液、溴化銅(I)二甲硫醚復合物(0.4g)。將混合物在40℃攪拌18小時，冷卻至20℃，用水(300ml)稀釋，并用叔丁基甲基醚(2×300ml)萃取。將有機萃取物在無水硫酸鎂上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留的油狀物溶解在1，2-二甲氧基丙烷(200ml)中。加入叔丁醇鉀(22.8g)，并將混合物在40℃攪拌16小時然后在50℃攪拌24小時。再加入叔丁醇鉀(5.7g)，并在50℃攪拌2小時然后在55℃攪拌4小時。加入水(500ml)，并將混合物用叔丁基甲基醚(2×300ml)萃取。將有機萃取物在無水硫酸鎂上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)得到油狀的小標題化合物(47.45g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.67(2H，td)，1.85-1.93(2H，m)，2.94(2H，s)，3.39(2H，td)，3.65-3.80(2H，m)，6.67(1H，d)，7.06(1H，d)，7.10(1H，s)。
iii)5-氯螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]將濃鹽酸(23ml)加入5-氯螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1’-羧酸，1，1-二甲基酯(46.43g)在四氫呋喃(230ml)中的溶液中。將混合物在50℃攪拌6小時，冷卻至20℃，用水(230ml)稀釋，并用叔丁基甲基醚(2×230ml)萃取。加入50wt.％氫氧化鈉溶液將水相調(diào)節(jié)至pH＞10，并用叔丁基甲基醚(3×300ml)萃取。將有機萃取物在無水硫酸鎂上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘留的油狀物溶解在四氫呋喃(240ml)中，加入濃鹽酸(12ml)，并將混合物在20℃攪拌6小時。將沉淀的固體過濾并溶解在水(100ml)中。加入50wt.％氫氧化鈉溶液將溶液調(diào)節(jié)至pH＞10，并用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取得到固體的標題化合物(13.3g，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.69-1.76(2H，m)，1.83-1.87(2H，m)，2.78-2.84(2H，m)，2.98-3.03(4H，m)，6.65(1H，d)，7.04(1H，d)，7.13(1H，s)。
APCI-MSm/z 224/6[M+H]+實施例18-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮步驟I3-氯-N-(2-羥基苯基)丙酰胺向攪拌的2-氨基苯酚(2.18g，20mmol)的丙酮溶液(20ml)中滴加3-氯丙酰氯(1.28g，10mmol)的丙酮溶液(20ml)。將混合物攪拌30分鐘，然后加入水(50ml)。真空去除丙酮。過濾收集沉淀并干燥得到小標題化合物(1.53g，77％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，9.37(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.91(m，2H)，6.76(t，J＝7.5Hz，1H)，3.86(t，J＝6.2Hz，2H)，2.91(t，J＝6.2Hz，2H)。
APCI-MSm/z 200(MH+)。
步驟II8-羥基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮將3-氯-N-(2-羥基苯基)丙酰胺(0.25g，1.25mmol)和AlCl3(0.5g)的混合物在130℃加熱攪拌5小時。冷卻至室溫后，將混合物用水(3ml)中止。將形成的懸浮液用乙酸乙酯萃取(3×5ml)。從合并的萃取液中蒸發(fā)溶劑并經(jīng)快速硅膠層析純化(乙酸乙酯/庚烷)得到無色的晶體(95mg，47％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H)，8.76(s，1H)，6.75(m，1H)，6.65(m，2H)，2.83(t，J＝7.4Hz，2H)，2.43(t，J＝7.5Hz，2H)。
APCI-MSm/z 164(MH+)。
步驟III5-氯-1′-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](0.22g，1mmol)和(2R)-2-(氯甲基)環(huán)氧乙烷(92mg，1mmol)在無水乙醇(5ml)中的混合物在室溫攪拌36小時。滴加甲醇鈉的甲醇溶液(0.5M，2ml)，并在室溫繼續(xù)攪拌1小時。過濾去除無機沉淀。真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)快速硅膠層析純化(二氯甲烷/甲醇，1∶1)得到無色的油(0.20g，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.09(s，1H)，7.05(ddd，J＝0.2，8.2，2.0Hz，2H)，6.66(d，J＝8.5Hz，1H)，3.13(六重峰，J＝3.4Hz，1H)，2.97(s，2H)，2.79(m，2H)，2.75-2.57(m，4H)，2.51(dd，J＝5.0，2.7Hz，1H)，2.36(dd，J＝13.4，6.7Hz，1H)，1.99(m，2H)，1.84(m，2H)。
APCI-MSm/z 280(MH+)。
步驟IV
8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮將8-羥基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮(25mg，0.16mmol)、5-氯-1′-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](40mg，0.14mmol)和K2CO3(30mg，0.22mmol)在DMF(1ml)中的混合物在110℃攪拌24小時。冷卻至室溫后，過濾去除無機物。將濾液真空濃縮。經(jīng)半制備性HPLC純化得到標題化合物(16mg，25％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，7.23(s，1H)，7.09(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.91-6.71(m，4H)，5.30(d，J＝5.2Hz，1H)，4.01(d，J＝7.2Hz，2H)，3.80(dd，J＝9.8，7.4Hz，1H)，2.99(s，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.65(m，1H)，2.60-2.41(m，6H)，1.86-1.68(m，4H)APCI-MSm/z 443(MH+)。
實施例28-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}喹啉-2(1H)-酮步驟I8-羥基喹啉-2(1H)-酮將喹啉-8-醇1-氧化物(20g，124mmol)在乙酸酐(200ml)中的溶液在90℃攪拌5小時。然后將混合物傾入到水/冰混合物(1.5L)中，并通過加入濃NH3水調(diào)節(jié)中性，過濾收集形成的沉淀并用水洗滌。通過懸浮在丙-2-醇中并加入石油醚純化粗制的產(chǎn)物得到2-氧代-1，2-二氫喹啉-8-基乙酸酯。將2-氧代-1，2-二氫喹啉-8-基乙酸酯在濃鹽酸(200ml)中在90℃加熱4小時。將混合物傾入到冰-冷水(400ml)中，并過濾收集形成的沉淀并用水洗滌。從丙-2-醇/石油醚重結(jié)晶得到小標題化合物(14.1g，70％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.21(s，1H)，7.84(d，J＝9.5Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00(t，J＝7.7Hz，1H)，6.95(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.48(d，J＝9.5Hz，1H)APCI-MSm/z 162(MH+)。
步驟II
8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}喹啉-2(1H)-酮標題化合物從8-羥基喹啉-2(1H)-酮(28mg，0.1mmol)制備得到，利用在實施例1，步驟IV中描述的步驟。經(jīng)制備性HPLC純化得到44mg(38％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，7.90(d，J＝9.5Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.10(m，3H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(d，J＝9.6Hz，1H)，5.45(d，J＝5.5Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，4.09(t，J＝5.9Hz，1H)，3.92(dd，J＝9.0，6.8Hz，1H)，3.00(s，2H)，2.67(br.s，1H)，2.60-2.41(m，5H，部分地被溶劑信號覆蓋)，1.86-1.69(m，4H)APCI-MSm/z 441(MH+)。
實施例35-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮步驟I2-氨基苯-1，3-二醇將2-硝基苯-1，3-二醇(5g，32.2mmol)和10％鈀碳(230mg)在乙醇(100ml)中的混合物在大氣壓的氫氣氣氛下攪拌過夜。將混合物濾過celite。蒸發(fā)去除乙醇得到小標題化合物(4g，99％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(br.s，2H)，6.24(m，3H)，3.81(br.s，2H)。
APCI-MSm/z 126.0(MH+)。
步驟II2-氯-N-(2，6-二羥基苯基)乙酰胺將KH2PO4(17.2g，126.3mmol)和K2HPO4(8.2g，35.7mmol)在188ml蒸餾水中的溶液通入氬氣0.5小時脫氧。將2-氨基苯-1，3-二醇(1g，8.0mmol)加入到緩沖溶液中并向反應(yīng)溶液中緩慢加入氯代乙酰氯(0.64ml，8.0mmol)。加入完成后，將混合物在室溫下攪拌1.5小時。凍干去除水并將殘留物溶解在20％MeOH的DCM溶液中。過濾去除不溶物，蒸發(fā)溶劑得到小標題化合物，不經(jīng)進一步的純化直接用于下一步驟。
APCI-MSm/z 202.0(MH+)。
步驟III5-羥基-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮將2-氯-N-(2，6-二羥基苯基)乙酰胺(1.99g，9.88mmol)溶解在150ml的10％的K2CO3溶液中并將溶液加熱在40℃加熱45分鐘。冷卻后并用2MHCl中和，將混合物用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥并蒸發(fā)溶劑得到粗制物質(zhì)(0.54g，從步驟II和III的總產(chǎn)率41％)。
APCI-MSm/z 166.0(MH+)。
步驟IV5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮將5-羥基-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮(64.7mg，0.38mmol)、5-氯-1′-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](105.3mg，0.38mmol)、K2CO3(108.7mg，0.75mmol)和DMF(4ml)的混合物在110℃加熱過夜。冷卻后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用水洗滌并且然后蒸發(fā)。殘留物經(jīng)制備性HPLC純化(洗脫劑[乙腈/水])得到標題化合物(8mg，4.6％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，7.25(s，1H)，7.09(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.87(t，J＝8.3Hz，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.66(d，J＝12.8Hz，1H)，6.58(d，J＝8.1Hz，1H)，5.20(br.s，1H)，4.55(s，2H)，4.02(m，2H)，3.83(m，1H)，3.00(s，2H)，2.72-2.41(br.m，6H，部分被溶劑的信號覆蓋)，1.79(m，4H)。
APCI-MSm/z 445.2(MH+)。
實施例48-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮三氟乙酸鹽(鹽)步驟I8-羥基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮將2-氨基-3-羥基苯甲酸(195mg，1.28mmol)、尿素(243mg，4.0mmol)和NMP(10ml)在微波爐(200℃，250W)中加熱20分鐘。將混合物經(jīng)制備性HPLC(洗脫劑[乙腈/水/三氟乙酸])純化得到小標題化合物(65mg，29％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，1H)，10.35(s，1H)，10.22(s，1H)，7.35(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，6.99(t，J＝7.8Hz，1H)。
APCI-MSm/z 178.9(MH+)。
步驟II8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮三氟乙酸鹽(鹽)利用在實施例3，步驟IV中描述的步驟，標題化合物從8-羥基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(65.1mg，0.37mmol)制備得到。經(jīng)制備性HPLC純化(洗脫劑[乙腈/水/三氟乙酸])得到標題化合物(6mg，2.9％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，10.42(s，1H)，9.52(br.s，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.29(d，J＝7.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，6.17(d，J＝4.1Hz，1H)，4.43(br.s，1H)，4.11(m，1H)，3.96(m，1H)，3.64-3.17(br.m，6H，部分被溶劑的信號覆蓋)，3.12(s，2H)，2.22-2.03(m，4H)。
APCI-MSm/z 458.2(MH+)。
實施例5(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)將1-萘醇(100μL，0.5M二甲基甲酰胺的溶液)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(100μL，0.5M的二甲基甲酰胺溶液)和碳酸銫(13mg，0.04mmol)的淤漿在室溫攪拌過夜，并且然后在水和二氯甲烷之間分配。蒸發(fā)有機相并將形成的粗制產(chǎn)物(2S)-2-[(1-萘氧基)甲基]環(huán)氧乙烷溶解在乙醇(400μL)中并加入5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](100μL，0.5M的二甲基甲酰胺溶液)。將混合物回流過夜，并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)過半制備性HPLC純化，用乙腈/水0.1％三氟乙酸作為流動相洗脫。收集純的級分、富集并蒸發(fā)得到標題化合物。
APCI-MS m/z424[MH+]下述實施例6～19利用類似于在實施例5中描述的方法進行制備。
實施例6(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(6-甲基-2-硝基吡啶-3-基)氧基]丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)APCI-MS m/z434[MH+]實施例71-(6-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4，7-二甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙酮三氟乙酸鹽(鹽)APCI-MS m/z516[MH+]實施例8(2S)-1-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)APCI-MS m/z409[MH+]實施例9(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[7-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)APCI-MS m/z493[MH+]實施例10(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2-碘-6-甲基吡啶-3-基)氧基]丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)APCI-MS m/z515[MH+]實施例11(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[5-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)APCI-MS m/z521[MH+]實施例12(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(喹啉-8-基氧基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)APCI-MS m/z425[MH+]實施例13(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(異喹啉-5-基氧基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)APCI-MS m/z425[MH+]實施例14(2S)-1-[(6-溴喹唑啉-4-基)氧基]-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)APCI-MS m/z505[MH+]實施例15(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[2-(2-噻吩基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)APCI-MS m/z526[MH+]實施例16(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(喹啉-5-基氧基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)APCI-MS m/z425[MH+]實施例17(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2，3，4-三氯-1-萘基)氧基]丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)
APCI-MS m/z526[MH+]實施例18(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[1-(1，3-二硫環(huán)戊-2-基)-2-萘基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)APCI-MS m/z528[MH+]實施例19(2S)-1-{[5-丁基-6-(甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]氧基}-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)APCI-MS m/z524[MH+]實施例20(2S)-1-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-4-基)氧基]-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)丙-2-醇步驟I2-氨基-1，3-苯并噻唑-4-醇向冰冷(冰-水浴)的4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺(360mg，2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中緩慢加入BBr3的CH2Cl2溶液(1M，5mL，5mmol)。加入完畢后，撤去冰浴并將混合物在室溫攪拌24小時，冷卻到0℃，并用甲醇(3mL)中止。攪拌30分鐘后真空蒸發(fā)揮發(fā)性成分。將殘留物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，依次用NaHCO3水溶液(3×10mL)和H2O(10mL)洗滌。將有機層在Na2SO4上干燥、過濾并濃縮得到粗制的小標題化合物(270mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)；7.20(s，2H)；7.05(dd，J＝0.8，7.7Hz，1H)；6.82(t，J＝7.8Hz，1H)；6.64(dd，J＝0.8，7.8Hz，1H)。
步驟II(2S)-1-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-4-基)氧基]-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)丙-2-醇將2-氨基-1，3-苯并噻唑-4-醇(100mg，0.6mmol)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(156mg，0.6mmol)和Cs2CO3(195mg，0.6mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯和H2O之間分配。將有機層在Na2SO4上干燥并過濾。將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](134mg，0.6mmol)加入到濾液中，并將溶液加熱真空濃縮。將殘留物收集到乙醇(3mL)中并在75℃攪拌3小時。真空去除揮發(fā)性成分并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-2％甲醇的CH2Cl2溶液，包含0.2％氨水)得到標題化合物(60mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41(s，2H)；7.24(m，2H)；7.09(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.94(t，J＝7.9Hz，1H)；6.84(d，J＝8.1Hz，1H)；6.74(d，J＝8.5Hz，1H)；4.82(s，1H)；4.08(m，1H)；3.98(m，2H)；3.00(s，2H)；2.68-2.38(m，6H)；1.80(m，4H)。
APCI-MSm/z 446[MH+].
實施例21(2S)-1-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-3-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-4-基)氧基]丙-2-醇步驟IN-(2-甲氧基苯基)硫代乙酰胺(ethanethioamide)將N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(2.4g，15mmol)和P2S5(6.66g，15mmol)的乙酸乙酯(60mL)溶液回流2小時，冷卻至室溫并在NaHCO3水溶液和CH2Cl2之間分配。分層，將有機層依次用NaHCO3水溶液和H2O洗滌，在Na2SO4上干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-20％乙酸乙酯的石油醚40-60中的溶液)得到小標題化合物(1.16g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(br.s，1H)；9.00(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)；7.18(m，1H)；7.05-6.948m，2H)；3.94(s，3H)；2.79(s，3H)。
APCI-MSm/z 182[MH+].
步驟II4-甲氧基-2-甲基-1，3-苯并噻唑?qū)aOH的水溶液(4％wt，25mL)緩慢加入到N-(2-甲氧基苯基)硫代乙酰胺中，然后加入鐵氰化鉀(4.36g，13.24mmol)的水溶液(19mL)。加入完畢后，將混合物在室溫下攪拌過夜，并且然后用乙醚萃取(3×30mL)。將合并的有機層用水洗滌(3×10mL)，在Na2SO4上干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(包含0.2％氨水的0-0.8％甲醇的二氯甲烷溶液)得到小標題化合物(315mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41(dd，J＝0.9，8.1Hz，1H)；7.30(t，J＝8.0Hz，1H)；6.89(d，J＝8.0Hz，1H)；4.01(s，3H)；2.83(s，3H)。
APCI-MSm/z 180[MH+].
步驟III2-甲基-1，3-苯并噻唑-4-醇向冷的(冰-水浴)的4-甲氧基-2-甲基-1，3-苯并噻唑(310mg，1.73mmol)的二氯甲烷溶液(8mL)中緩慢加入BBr3的二氯甲烷溶液(1M，4.32mL，4.32mmol)。加入完成后，將混合物在室溫下攪拌24小時，然后將混合物在冰-水浴中冷卻，并用甲醇(2mL)中止。撤去冰浴，將混合物攪拌20分鐘。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，依次用NaHCO3水溶液和水洗滌。將有機層在Na2SO4上干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(包含0.2％氨水的0-0.9％甲醇的二氯甲烷)得到小標題化合物(140mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(br.s，1H)；7.38(d，J＝7.8Hz，1H)；7.18(t，J＝8.0Hz，1H)；6.82(d，J＝7.8Hz，1H)；2.81(s，3H)。
步驟IV2-甲基-4-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]1，3-苯并噻唑?qū)?-甲基-1，3-苯并噻唑-4-醇(100mg，0.6mmol)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(156mg，0.6mmol)和Cs2CO3(254mg，0.78mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層在Na2SO4上干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-40％乙酸乙酯的石油醚40-60溶液)得到小標題化合物(95mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝8.0Hz，1H)；7.28(t，J＝8.0Hz，1H)；6.98(d，J＝8.0Hz，1H)；4.45(dd，J＝3.7，11.5Hz，1H)；4.30(dd，J＝5.5，11.5Hz，1H)；3.56(m，1H)；2.95(t，J＝4.5Hz，1H)；2.86(s，3H)；2.80(dd，J＝2.6，4.9Hz，1H)。
步驟V(2S)-1-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-3-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-4-基)氧基]丙-2-醇將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](37mg，0.167mmol)和2-甲基-4-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]1，3-苯并噻唑(35mg，0.167mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物在78℃攪拌4小時，冷卻至室溫，并真空去除揮發(fā)性成分。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(0-1％甲醇的二氯甲烷溶液，包含0.2％氨水)得到標題化合物(42mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.49(d，J＝8.0Hz，1H)；7.34(t，J＝8.0Hz，1H)；7.14(s，1H)；7.04(m，2H)；6.66(d，J＝8.5Hz，1H)；4.32-4.23(m，2H)；4.06(dd，J＝6.5，9.3Hz，1H)；3.01(s，2H)；2.84(s，3H)；2.79-2.64(m，6H)；1.99-1.81(m，4H)。
APCI-MSm/z 445[MH+].
實施例22(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2-甲基-1-苯并呋喃-4-基)氧基]丙-2-醇步驟I2-甲基-1-苯并呋喃-4-醇按照(T.Reichstein，R.Hirt，Helv.Chim.Acta 1933，16，121-125)的描述制備。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.09-7.03(m，2H)，6.61(dd，J＝6.6，2.0Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.56(br.s，1H)，2.44(s，3H)步驟II2-甲基-4-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]-1-苯并呋喃將2-甲基-1-苯并呋喃-4-醇(66mg，0.45mmol)、(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(115mg，0.45mmol)和Cs2CO3(176mg，0.54mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層在Na2SO4上干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(乙酸乙酯/正庚烷，1∶1)得到小標題化合物(72mg，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.07(m，2H)，6.63(d，J＝7.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.34(dd，J＝11.1，3.1Hz，1H)，4.08(dd，J＝11.1，5.6Hz，1H)，3.42(m，1H)，2.93(t，J＝4.5Hz，1H)，2.79(dd，J＝4.9，2.6Hz，1H)，2.45(s，3H)步驟III(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2-甲基-1-苯并呋喃-4-基)氧基]丙-2-醇將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶](37mg，0.17mmol)和2-甲基-4-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]-1-苯并呋喃(34mg，0.17mmol)在乙醇(2mL)中的混合物在78℃攪拌過夜，冷卻至室溫，并真空去除揮發(fā)性成分。經(jīng)半制備性HPLC純化，用包含0.1％三氟乙酸的乙腈/水作為流動相得到標題化合物(54mg，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.07(m，4H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.63(d，J＝7.3Hz，1H)，6.47(s，1H)，4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，4.3Hz，1H)，4.09(dd，J＝9.4，7.6Hz，1H)，3.74(m，2H)，3.44-3.25(m，4H)，3.10(s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(q，J＝17.1Hz，2H)，2.15(t，J＝13.5Hz，2H)APCI-MSm/z 428[MH+].
實施例233-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}異煙酸步驟I3-羥基異煙酸乙基酯方法A將3-羥基異煙酸(974mg，7.0mmol)和1，1′-羰基雙-1H-咪唑(CDI)(1.3g，8mmol)在THF(10mL)中在70℃攪拌1小時。將混合物溶解在乙醇鈉(0.5g，7mmol)的乙醇溶液(100mL)中。真空蒸發(fā)后并用DCM和1M碳酸氫鈉的水溶液萃取，從洗滌的有機相分離得到黃色固體的小標題化合物(803mg，69％)。
方法B在0℃向3-羥基異煙酸(0.56g，4mmol)的乙醇淤漿(25mL)中加入亞硫酰氯(2.35mL，32mmol)。將混合物加熱回流15小時。真空蒸發(fā)溶劑并將殘留物在DCM和1M碳酸氫鈉溶液之間分配。從洗滌的有機相中分離得到為黃色固體的小標題化合物(0.63g，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(br.s，1H)，8.49(s，1H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，7.64(d，J＝5.2Hz，1H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)APCI-MSm/z 168[MH+]步驟II3-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]異煙酸乙基酯向3-羥基異煙酰乙基酯(772mg，4.6mmol)和(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(1.2g，4.6mmol)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(9mL)中的溶液中加入碳酸銫(1.6g，5mmol)。將混合物在N2氣氛下在環(huán)境溫度攪拌15小時。從水和乙酸乙酯萃取，洗滌、干燥并濃縮有機相得到為黑色油的小標題產(chǎn)物(0.66g，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.35(d，J＝4.9Hz，1H)，7.61(d，J＝4.9Hz，1H)，4.45(dd，J＝2.8Hz，J＝11.0Hz，1H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，4.15(dd，J＝5.3Hz，J＝11.0Hz，1H)，3.42-3.35(m，1H)，2.91(dd，J＝4.1Hz，5.0Hz，1H)，2.86(dd，J＝2.7Hz，J＝5.0Hz，1H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)APCI-MSm/z 224[MH+]步驟III3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}異煙酸將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶](653mg，2.9mmol)和3-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]異煙酸乙基酯(650mg，2.9mmol)溶解在乙醇(6mL)中并在80℃攪拌15小時。加入乙酸酐(0.3mL，3mmol)以處理任何未反應(yīng)的5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]變成酰胺。通過加入氫氧化鉀溶液(2.5M)將pH調(diào)節(jié)至10，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時。加入TFA直到pH≤2并真空去除溶劑。將得到的粗制的產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化，利用包含0.1％TFA的水和乙腈作為流動相。得到為黃色無定形固體的標題化合物(雙(三氟乙酸鹽)鹽1.15g，61％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.60(s，1H)，8.40(d，J＝5.1Hz，1H)，7.85(d，J＝5.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，4.54-4.45(m，1H)，4.41-4.34(m，1H)，4.33-4.26(m，1H)，3.82-3.63(m，1H)，3.58-3.37(m，4H)，3.14(s，2H)，2.31-2.14(m，4H)。
APCI-MSm/z 419[MH+]實施例243-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-甲基異煙酰胺向攪拌的3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}異煙酸雙(三氟乙酸鹽)鹽(參見實施例23)(38mg，91μmol)和TEA(35μL，230μmol)在THF(4mL)中的溶液中加入氯甲酸乙基酯(20μL，230μmol)，并將混合物在環(huán)境溫度攪拌30分鐘。加入甲基胺(2M的THF溶液，125μL，230μmol)并將混合物攪拌1小時。真空蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶解在甲醇鈉溶液(1M的甲醇溶液，3mL)中并在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。中和過量的甲醇鈉并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)過RP HPLC在硅膠上純化，利用每升包含2mL25％氨水的乙腈和水作為流動相，得到無定形固體的標題化合物(16mg，40％)。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.58(s，1H)，8.45-8.30(br.s，1H)，8.34(d，J＝4.7Hz，1H)，7.83(d，J＝4.9Hz，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，4.57-4.47(m，1H)，4.33-4.20(m，2H)，3.05(s，2H)，2.91(d，J＝4.7Hz，3H)，2.87-2.57(m，6H)，2.00-1.79(m，4H)APCI-MSm/z 432[MH+]實施例25(3S)-1-(3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}異煙酰基)吡咯烷-3-醇將3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}異煙酸雙(三氟乙酸鹽)鹽(參見實施例23)(65mg，0.1mmol)在THF(3mL)中的溶液以及1，1′-羰基雙-1H-咪唑(CDI)(36mg，0.22mmol)在70℃攪拌30分鐘。加入(3S)-吡咯烷-3-醇(30mg，0.33mmo1)并將混合物在70℃攪拌2小時。真空蒸發(fā)溶劑并將殘留物在乙酸乙酯和水(pH≈10)之間分配。從洗滌的有機相得到粗制的產(chǎn)物經(jīng)過RP HPLC純化，利用包含0.1％TFA的乙腈和水作為流動相。得到為白色無定形固體的標題產(chǎn)物(31mg，40％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.66(s，0.5H)，8.64(s，0.5H)，8.474(d，J＝5.2Hz，0.5H)，8.469(d，J＝5.2Hz，0.5H)，7.66(d，J＝5.5Hz，0.5H)，7.65(d，J＝5.5Hz，0.5H)，7.20(s，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，4.57-4.52(m，0.5H)，4.52-4.45(m，1H)，4.45-4.41(m，0.5H)，4.37-4.28(m，2H)，3.84-3.33(m，9H)，3.20(d，J＝11.2Hz，1H)，3.13(s，2H)，2.27-1.93(m，6H)(阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，1∶1)。
APCI-MSm/z 488[MH+]THP-1趨化性分析介紹該分析測定人單核細胞株THP-1中MIP-1α趨化因子引起的趨化性響應(yīng)。利用針對標準濃度的MIP-1α趨化因子的趨化性響應(yīng)的抑制評價實施例的化合物的活性。
方法THP-1細胞的培養(yǎng)從冷凍的等分在37℃將細胞快速解凍并懸浮在25cm瓶中，該瓶中含5ml的RPMI-1640培養(yǎng)基，補充了Glutamax以及10％熱失活的胎牛血清且不帶抗生素(RPMI+10％HIFCS)。在第3天，棄去培養(yǎng)基，并用新鮮培養(yǎng)基替換。
將THP-1細胞按照常規(guī)方法在補充了10％熱失活的胎牛血清以及glutamax但沒有抗生素的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。細胞的理想生長需要每3天傳代一次并且最小的次培養(yǎng)密度為4×105細胞/ml。
趨化性分析將細胞從瓶中移出并經(jīng)在RPMI+10％HIFCS+glutamax中離心進行清洗。然后將細胞以2×107細胞/ml懸浮在新鮮培養(yǎng)基(RPMI+10％HIFCS+glutamax)中，向其中加入鈣黃綠素-AM(5μl的儲存溶液至1ml得到終濃度為5×10-6M)。輕輕混合物后，將細胞在37℃在CO2孵箱中培養(yǎng)30分鐘。然后將細胞用培養(yǎng)基稀釋至50ml，并在400xg離心洗滌兩次。將標記的細胞然后以1×107細胞/ml的濃度再懸浮并與等體積的MIP-1α拮抗劑(10-10M～10-6M終濃度)在37℃在濕度CO2孵箱中培養(yǎng)30分鐘。
利用Neuroprobe 96-孔趨化性板利用8μm濾器(目錄號101-8)測定趨化性。將補充了不同濃度的拮抗劑或溶媒的30微升的趨化物加到板的較低的孔中，一式三份。然后小心地將濾器放置在上面，并且然后將與相應(yīng)的濃度的拮抗劑或溶媒預培養(yǎng)的25μl細胞加到濾器的表面。然后將板在濕度CO2孵箱中37℃培養(yǎng)2小時。通過吸附去除剩余在表面上的細胞，并將整塊板在2000rpm離心10分鐘。然后去除濾器，并將已經(jīng)遷移到較低孔中的細胞利用細胞結(jié)合的鈣黃綠素-AM的熒光進行定量。減去試劑空白后，然后將細胞的遷移以熒光單位表示，并且通過與已知數(shù)目的標記的細胞的熒光值進行比較將數(shù)值標準化為％遷移。當遷移的細胞數(shù)目與溶媒的遷移的細胞的數(shù)目進行比較后，將拮抗劑的效果計算為％抑制。
權(quán)利要求
1.下式的化合物 其中m為0、1、2、3或4；各R1獨立地表示鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基或氨基磺?；籜表示化學鍵或-CH2-并且Y表示化學鍵或-CH2-，條件是X和Y不同時表示化學鍵或-CH2-；n為0、1或2；各R2獨立地表示鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；q為0或1；R3表示除苯基以外的飽和的或不飽和的5-至10-員環(huán)體系，所述的環(huán)體系可包括至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，所述的環(huán)體系任選被至少一個選自下述的取代基取代鹵素、氰基、氧代、硝基、羥基、羧基、-C(O)H、-NR9R10、-C(O)NR11R12、-NHC(O)R13、-NHSO2R14、-SO2NR15R16、-NHC(O)NR17R18、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、苯基羰基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基以及包括至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的飽和的或不飽和的5-至6-員雜環(huán)；R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地表示氫、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；R9和R10各自獨立地表示氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R11和R12各自獨立地表示氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，或R11和R12與其相連的氮原子一起形成可任選被至少一個羥基取代的4-至7-員飽和的雜環(huán)；R13和R14各自獨立地表示C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C4鹵代烷基；R15和R16各自獨立地表示氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，或R15和R16與其相連的氮原子一起形成可任選被至少一個羥基取代的4-至7-員飽和的雜環(huán)；以及R17和R18各自獨立地表示氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，或R17和R18與其相連的氮原子一起形成可任選被至少一個羥基取代的4-至7-員飽和的雜環(huán)；或其可藥用鹽或溶劑合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X表示化學鍵并且Y表示-CH2-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中q為1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項的化合物，其中m為1且R1表示鹵素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項的化合物，其中R3表示除苯基以外的不飽和的6-至10-員環(huán)體系，所述的環(huán)體系可包括1或2個獨立地選自氮和氧的環(huán)雜原子，或由氮和硫組成的2個環(huán)雜原子，所述的環(huán)體系任選被1、2和3個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、氧代、硝基、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C3-C6環(huán)烷基甲基、-C(O)NR11R12、羧基，以及包括1或2個獨立地選自氮和硫環(huán)雜原子的飽和的或不飽和的5-至6-員雜環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中不飽和的6-至10-員環(huán)體系選自喹啉基、1，2-二氫喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、2，3-二氫苯并嗪基、1，2，3，4-四氫喹唑啉基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、嘧啶基、異喹啉基和喹唑啉基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項的化合物，其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地表示氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}喹啉-2(1H)-酮，5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮，8-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(6-甲基-2-硝基吡啶-3-基)氧基]丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，1-(6-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-4，7-二甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙酮三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[7-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2-碘-6-甲基吡啶-3-基)氧基]丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[5-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(喹啉-8-基氧基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(異喹啉-5-基氧基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-[(6-溴喹唑啉-4-基)氧基]-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[2-(2-噻吩基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-(喹啉-5-基氧基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2，3，4-三氯-1-萘基)氧基]丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-{[1-(1，3-二硫環(huán)戊-2-基)-2-萘基]氧基}丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-{[5-丁基-6-(甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]氧基}-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-醇三氟乙酸鹽(鹽)，(2S)-1-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-4-基)氧基]-3-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)丙-2-醇，(2S)-1-(5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-3-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-4-基)氧基]丙-2-醇，(2S)-1-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-3-[(2-甲基-1-苯并呋喃-4-基)氧基]丙-2-醇，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}異煙酸，3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}-N-甲基異煙酰胺，(3S)-1-(3-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羥基丙基]氧基}異煙?；?吡咯烷-3-醇，以及任何一種的可藥用鹽以及溶劑合物。
9.一種制備如權(quán)利要求1中定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物的方法，所述的方法包括，(a)將下式的化合物 其中m、R1、n、R2、q、X和Y如式(I)中定義，與下式的化合物進行反應(yīng) 其中R3、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中定義；或(b)將下式的化合物 其中m、R1、n、R2、q、X、Y、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中定義，與下式的化合物在合適的堿存在下反應(yīng)HO-R3(V)其中R3如式(I)中定義；或(c)當R3被-C(O)NR11R12取代的時候，將下式的化合物 其中L表示離去基(例如羥基)，R3’為除苯基以外的飽和的或不飽和的5-至10-員環(huán)體系，所述的環(huán)體系可包括至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，并且m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中定義，如式(VII)的化合物在合適的偶聯(lián)劑存在下反應(yīng)，NHR11R12(VII)其中R11和R12如式(I)中定義；并任選地在(a)、(b)、(c)之后形成可藥用鹽或溶劑合物。
10.一種藥物組合物，包括如權(quán)利要求1～8中任一項定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
11.一種制備權(quán)利要求10中定義的藥物組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1～8中任一項定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體進行混和。
12.用于治療的權(quán)利要求1～8中任一項定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物。
13.權(quán)利要求1～8中任一項定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物在制備用于治療其中調(diào)節(jié)趨化因子受體的活性是有益的人疾病或病癥的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求1～8中任一項定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物在制備用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1～8中任一項定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物在制備用于治療慢性阻塞性肺病的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1～8中任一項定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物在制備用于治療哮喘的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求1～8中任一項定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物在制備用于治療多發(fā)性硬化癥的藥物中的用途。
18.一種治療炎性疾病的方法，所述的方法包括向需要治療的病人施用治療有效量的權(quán)利要求1～8中任一項定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物。
19.一種治療氣道疾病的的方法，所述的方法包括向需要治療的病人施用治療有效量的權(quán)利要求1～8中任一項定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物，其中m、R
文檔編號A61P11/06GK1890248SQ200480036811
公開日2007年1月3日 申請日期2004年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月5日
發(fā)明者納菲扎爾·霍塞恩, 斯維特拉納·伊萬諾瓦, 瑪格麗特·門索尼迪斯－哈斯馬 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司