專利名稱：熱潮紅、沖動控制障礙和全身性醫(yī)學病癥引起的人格變化的治療的制作方法
發(fā)明的背景發(fā)明的領域本發(fā)明涉及藥物化學和中樞神經(jīng)系統(tǒng)醫(yī)學的領域。更具體地，本發(fā)明提供預防或治療熱潮紅或血管舒縮癥狀、沖動控制障礙和全身性醫(yī)學病癥引起的人格變化的方法。
相關現(xiàn)有技術(shù)的說明熱潮紅(Hot Flashes)熱潮紅(也稱作“潮紅(hot flushes)”)特征是從胸部開始并且向頸頭移動的熱感覺，而且經(jīng)常伴隨出汗、心跳和皮膚潮紅。發(fā)作持續(xù)30秒-10分鐘。大多數(shù)的絕經(jīng)后婦女經(jīng)經(jīng)歷熱潮紅和盜汗(血管舒縮癥狀)，并且這些婦女中的很大比例持續(xù)患有該癥狀5年以上(Psychosom.Med.(1965)27266；Med.Gynecol.Soc.(1969)4268)。經(jīng)歷雙側(cè)卵巢切除術(shù)、放療或用GnRH(促性腺激素釋放激素)激動劑的治療的婦女特別易于熱潮紅(Br.J.Obstet.Gynaecol.(1977)84769)。也已經(jīng)報導了男人在用GnRH激動劑治療(N.Engt.J.Med.(1981)305663)或睪丸切除術(shù)(Urology(1980)16620)后經(jīng)歷血管舒縮癥狀。
盡管熱潮紅被確定是絕經(jīng)的一種疾病已經(jīng)有數(shù)百年，但導致熱潮紅原因的準確機理并不清楚。而且，它與雌激素水平衰減(由于自然絕經(jīng)或其他)有關被廣泛接受。如上所述，接受自然、手術(shù)或化學引起的卵巢衰竭的婦女患有血管舒縮癥狀。此外，已知抗癌藥物他莫昔芬在超過50％的患者中誘發(fā)熱潮紅(Arch.Intern.Med.(1991)1511842)，人們推測這是由于對下丘腦內(nèi)雌激素受體的拮抗作用(或部分激動作用)。令人感興趣地，具有卵巢發(fā)育不全引起的低雌激素水平的婦女不患有熱潮紅，除非它們首先接受激素替代療法且隨后中止(Clin.Endocrinol.(Oxf)(1985)22293)。雌激素或激素替代療法(分別是ERT或HRT)流行金標準治療并且在超過80％的初次治療的婦女中有效，其也是雌激素作用在熱潮紅病因?qū)W中的證實。
熱潮紅事件本身被認為是由中樞介導的，是由于下丘腦中，是由溫度調(diào)節(jié)設定值的瞬時降低(綜述參見Can.J.Physiol.Pharmacol.(1987)651312)導致的。溫度調(diào)節(jié)過程的調(diào)節(jié)可以包括兒茶酚胺，雌激素，睪酮，鴉片類和5-羥色胺(綜述參見Mayo.Clin.Proc.(2002)771207)。事實上，調(diào)節(jié)這些激素/神經(jīng)遞質(zhì)各自的信號途徑的化合物已經(jīng)被評價為治療熱潮紅?？蓸范?，一種用于治療高血壓的α-腎上腺素能激動劑，已經(jīng)在臨床上使用并且具有混和結(jié)果。若干研究報導了一些功效(例如，Ann.Intern.Med.(2000)132788；Br.Med.J.(1974)i，409)，而其他還無法證實有效性(Maturitas(1978)121；Med.J.Aust.(1986)144369)。如上所述，雌激素是高效能的，并且是無禁忌選擇的流行治療。達那唑，一種具有抗雄激素性質(zhì)的皮質(zhì)類固醇，被整數(shù)在治療熱潮紅的治療質(zhì)有一定效果(Fertil.Steril.(1985)43401)并且甲基睪酮與雌激素的組合被整數(shù)具有明顯的癥狀緩解作用。有關阿片受體拮抗劑納洛酮有效治療熱潮紅的性能已經(jīng)出現(xiàn)矛盾的報告(Br.J.Obstet.Gynaecol.(1981)88919；J.Clin.Endocrinol.Metab.(1984)58578；Clin.EndocrinoL(1985)22293)。目前已經(jīng)公開了治療熱潮紅的具有抗抑郁的臨床功效的原因(有關5-羥色胺在熱潮紅中的作用的綜述，參見Maturitas(2000)36155)。例如，選擇性5-羥色胺攝取抑制劑(SSRIs)氟西汀(J.Clin.Oncol.(2002)201583)和帕羅西汀(JAMA(2003)2892827)已經(jīng)被證實具有某些功效。此外，萬拉法新，它具有混和的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制性質(zhì)，目前已經(jīng)被證實臨床上有效(Lancet(2000)3562059)。
除了上述被推定作用于溫度調(diào)節(jié)設定值的藥物以外，數(shù)種其他熱潮紅治療已經(jīng)在研究。其中，孕激素具有已證實的顯著功效。例如，甲地孕酮已被整數(shù)在患有熱潮紅的男性和女性值具有等同效果(N.Engl.J.Med.(1994)331347)。醋酸甲潑(Depomedroxy)孕酮已經(jīng)被(Obstet.Gynecol.(1984)631)研究成為透皮孕酮霜劑(Obstet.Gynecol.(1999)94225)。此外，雌激素和孕激素的組合被整數(shù)有效并且被未接受子宮切除術(shù)的絕經(jīng)后婦女廣泛使用。其他為治療熱潮紅開發(fā)的療法包括替勃龍，一種具有雌激素、雄激素和孕激素能活性的化合物(Br.J.Obstet.Gynecol.(1998)105904)，抗癲癇藥物加巴噴丁(Neurology(2000)542161)，多巴胺拮抗劑維拉必利(Obstet.Gynecol.(1998)72688)，維生素類(J.Clin.Oncol.(1998)16495)，草本藥物例如黑升麻(J.Clin.Oncol.(2001)192739)，和大豆蛋白質(zhì)(J.Nutr.(2001)131(11，增補)3095s)。
盡管存在許多對于血管舒縮癥狀的治療，但所有現(xiàn)有療法或者存在與不可接受副作用有關的效果不良，或者被某些患者群所禁忌。例如，雌激素替代療法不能推薦給具有乳腺癌、子宮癌、卵巢癌和靜脈血栓栓塞的婦女。現(xiàn)有數(shù)據(jù)還提示HRT可能不適合于患有冠狀動脈疾病的婦女。通常，非激素療法不能完全有效(例如，可樂定)和/或引起副作用(萬拉法新，加巴噴丁)。所以仍然存在對熱潮紅療法的克服顯影治療缺點的未滿足的醫(yī)學需求。
沖動控制障礙Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，TextRevision(DSM-IV-TRTM)((2000)美國精神病協(xié)會，Washington，D.C.)描述了一類獨特的稱作“未分類沖動控制障礙(Impulse-ControlDisorders Not Else where Classified)”的疾病。這些疾病特征在于無法抵制危害何人或其他的行為的沖動、驅(qū)動或誘惑。在大多數(shù)這些疾病中，所述個體在犯罪行為之前感覺到緊張或激動感增強，或者在犯罪行為時得到愉悅、滿足感緩解。此后，可能出現(xiàn)或者可能不出現(xiàn)后悔、自責或內(nèi)疚。
在DSM-IV-TRTM中未分類的沖動控制障礙及其DSM編碼號，包括間歇性暴發(fā)障礙(312.34)，包括不連續(xù)發(fā)作的無法抵抗導致嚴重暴行或者破壞性質(zhì)的沖動；偷竊狂(312.32)，包括反復無法抵抗偷竊在個人或金錢價值上不必要的東西；縱火狂(312.33)，包括出于愉快、滿足或減輕緊張縱火的模式；病態(tài)賭博(312.31)，包括反復和持久性不良適應賭博行為；拔毛發(fā)狂(312.39)，包括出于愉快、滿足或減輕緊張的導致明顯毛發(fā)損失的反復性拔毛發(fā)；和未另外規(guī)定的沖動控制障礙(312.30)，包括不符合上述任何特定程度控制障礙的標準或者在首次的其他部分的步驟的沖動控制障礙。
研究證實了大劑量腎上腺素能β阻斷劑在減輕沖動攻擊中的效益。已經(jīng)證實混和單胺攝取抑制劑可減輕惡化和導致沖動行為的心境不穩(wěn)定性和焦慮。然而，目前還沒有對于沖動控制障礙治療的特定藥物學治療并且非藥物/行為治療已被證實只能最低限度成功地治療這些疾病。所以仍然存在未滿足的對于治療沖動控制障礙的醫(yī)學需求。
由于全身性醫(yī)學病癥引起的人格變化患有創(chuàng)傷性腦損傷、中風、癲癇發(fā)作、代謝損傷或其他醫(yī)學疾病的患者經(jīng)常出現(xiàn)其人格的變化。DSM-IV包括診斷全身性醫(yī)學病癥引起的人格變化(編碼310.1)的標準，其被稱作持久的(peristent)人格紊亂，它被認為直接歸因于全身性醫(yī)學病癥的生理作用。全身性醫(yī)學病癥引起的人格變化的亞型包括不穩(wěn)定型(主要特征是情感不穩(wěn)定)，抑制解除型(主要特征是沖動控制不良)，挑釁型(主要特征是挑釁行為)，淡漠型(主要特征是顯著的淡漠和漠不關心)，妄想狂型(主要特征為多疑或妄想觀念)，其他類型(主要特征不包括上述所列的那些)，組合型(如果一個以上的特征占優(yōu)勢時使用)，和未規(guī)定型。全身性醫(yī)學病癥引起的人格變化的診斷不包括認知的變化，因為那些屬于DSM-IV中的其他診斷下。
目前對于治療全身性醫(yī)學病癥引起的人格變化沒有特別的藥物學治療。所以仍然存在未滿足的對治療全身性醫(yī)學病癥引起的人格變化的醫(yī)學需求。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種治療或預防患者中的熱潮紅或血管舒縮癥狀的方法，該方法包括施用治療有效量的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。
在另一實施方式中，本發(fā)明提供選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑在制備用于治療或預防熱潮紅或血管舒縮癥狀的藥物中的應用。
本發(fā)明還提供一種治療或預防患者中的沖動控制障礙的方法，包括施用治療有效量的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。
在另一實施方式中，本發(fā)明提供選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑在制備用于治療或預防沖動控制障礙的藥物中的應用。
本發(fā)明還提供一種治療或預防患者中全身性醫(yī)學病癥引起的人格變化的方法，該方法包括施用治療有效量的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。
在另一實施方式中，本發(fā)明提供選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑在制備用于治療或預防全身性醫(yī)學病癥引起的人格變化的藥物中的應用。
本發(fā)明適用性的其他范圍從下文提供的詳述來說是顯而易見的。然而，應當理解詳述和具體實施例，雖然表示了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但仍然僅僅是舉例說明，因為本發(fā)明實質(zhì)和范圍內(nèi)的許多變化和改進對于本領域技術(shù)人員來說根據(jù)這些詳述變得很清楚。
發(fā)明詳述在本發(fā)明的下列詳述中提供了幫助本領域技術(shù)人員實施本發(fā)明的內(nèi)容。雖然如此，下列詳述不應當理解成對本發(fā)明的不適當限定，因為本文中所討論的實施方式的改進和變化可以由本領域普通技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的實質(zhì)或范圍下進行。
本文引用的參考文獻的內(nèi)容分別在此全文引入作為參考。
本發(fā)明提供一種治療或預防患者中的熱潮紅或血管舒縮癥狀的方法，包括施用治療有效量的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。在一優(yōu)選實施方式中患者為絕經(jīng)后婦女。在另一優(yōu)選實施方式中患者是接受雙側(cè)卵巢切除術(shù)、放療或用GnRH(促性腺激素釋放激素)激動劑治療的婦女。在另一優(yōu)選實施方式中患者是經(jīng)歷天然、手術(shù)或化學誘導的卵巢衰竭的婦女。在另一優(yōu)選實施方式中患者是用GnRH激動劑治療或接受睪丸切除術(shù)的患者。在另一優(yōu)選實施方式中患者是人，尤其是婦女，她接受了抗癌藥物他莫昔芬的治療。
本發(fā)明還提供一種治療或預防患者中的沖動控制障礙的方法，包括施用治療有效量的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。在一優(yōu)選實施方式中沖動控制障礙選自間歇性暴發(fā)障礙、偷竊狂，縱火狂，病態(tài)賭博，拔毛發(fā)狂和未另外說明的沖動控制障礙。
本發(fā)明還提供一種治療或預防患者中全身性醫(yī)學病癥引起的人格變化的方法，包括施用治療有效量的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。在一優(yōu)選實施方式中該人格變化選自不穩(wěn)定型、抑制解除型、挑釁型、淡漠型、妄想狂型、組合型和不明型。
本發(fā)明的方法根據(jù)新的作用機理，即，選擇性抑制去甲腎上腺素再攝取，并且包括給需要這種預防或治療的哺乳動物施用有效量的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。該機理在哺乳動物中是有效的，并且優(yōu)選哺乳動物是人。
在本發(fā)明中有用的去甲腎上腺素再攝取抑制劑許多化合物，包括下文所討論的那些，是選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，并且無疑將在未來會更加詳細地鑒定。在本發(fā)明的實施中，是指包括具有約1000nM或更小的50％有效濃度的再攝取抑制劑，在Wong等，Drug Development Research，6，397(1985)所述的方案中。本發(fā)明方法中有用的去甲腎上腺素再攝取抑制劑特征在于相對于其在其他受體上用作直接激動劑或拮抗劑的性能而言選擇性抑制神經(jīng)遞質(zhì)再攝取。優(yōu)選本發(fā)明方法中有用的化合物是相對于在其他受體上的直接激動或拮抗活性而言至少10倍地選擇性抑制去甲腎上腺素再攝取。優(yōu)選地，本發(fā)明方法中有用的化合物是相對于在其他受體上的直接激動或拮抗活性而言至少100倍地選擇性抑制去甲腎上腺素再攝取。特別是優(yōu)選本發(fā)明方法可用的化合物證實對于去甲腎上腺素再攝取的選擇性抑制作用是相對于多巴胺和5-羥色胺再攝取的抑制作用而言。
本發(fā)明的組合物和方法中有用的去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括，但不限于1.阿托新定(Atomoxetine)(以前稱作托模新定)，(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基-苯氧基)-3-苯基丙胺，通常作為鹽酸鹽給藥。
阿托新定首次公開在美國專利4,314,081中。該術(shù)語“阿托新定”用于描述分子的任何酸加成鹽或游離堿。參見，例如，Gehlert等(1993)Neuroscience Letters 157203-206，討論了阿托新定作為去甲腎上腺素再攝取抑制劑的活性；2.瑞波西汀(EdronaxTM；ProlificTM；VestraTM；NoreboxTM)，2-[α-(2-乙氧基)苯氧基-芐基]嗎啉，首先公開在美國專利4,229,449中用于治療抑郁，通常作為外消旋體給藥。瑞波西汀是選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。本文使用的術(shù)語“瑞波西汀”是指分子的任何酸加成鹽或游離堿，以外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式存在，即，(S，S)-瑞波西汀或(R，R)-瑞波西汀。(S，S)-瑞波西汀作為優(yōu)選選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑的應用公開在PCT國際申請No.WO 01/01973中。
3.式I的化合物 其中X是C1-C4烷硫基，和Y是C1-C2烷基，或其藥學可接受鹽。式I的化合物已經(jīng)公開在美國專利5,281,624和Gehlert等(1995)Life Sciences，55(22)1915-1920中。這些化合物公開是在腦內(nèi)作為去甲腎上腺素再攝取的抑制劑。應當注意到，這些化合物作為立體異構(gòu)體存在，并且因此不但包括外消旋體，而且包括分離的單個異構(gòu)體以及各異構(gòu)體的混合物。例如，式I的化合物包括下列示例物質(zhì)N-乙基-3-苯基-3-(2-甲硫基苯氧基)丙基-胺苯甲酸鹽；(R)-N-甲基-3-苯基-3-(2-丙硫基苯氧基)-丙胺鹽酸鹽；(S)-N-乙基-3-苯基-3-(2-丁硫基苯氧基)丙基-胺；N-甲基-3-苯基-3-(2-乙硫基苯氧基)丙基-胺丙二酸鹽；(S)-N-甲基-3-苯基-3-(2-叔丁硫基苯氧基)-丙胺萘-2-磺酸鹽；和(R)-N-甲基-3-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯基-丙胺。
4.式(IA)的化合物 其中n是1，2或3；R1是C2-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環(huán)烷基或C4-C10環(huán)烷基烷基，其中任何環(huán)烷基部分中的一個C-C鍵任選地被O-C、S-C或C＝C鍵取代并且其中各基團任選地被1-7個鹵素取代基取代和/或被1-3個分別獨立選自羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基(任選地被1-3個鹵素原子取代)和C1-C4烷氧基(任選地被1-3個鹵素原子取代)的取代基取代；R2是H，C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個取代基分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或與R3一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)；R3是H，C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1- C4烷基-S(O)x-，其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或與R2或R4一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)；R4是H，C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1- C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或與R3一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)；R5是H，C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)或鹵素；R6是H，C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)或鹵素；R7是H或C1-4烷基；R8是H或C1-4烷基；R9是H，鹵素，羥基，氰基，C1-4烷基或C1-C4烷氧基；和R10是H，鹵素，羥基，氰基，C1-4烷基或C1-C4烷氧基；或其藥學可接受鹽，條件是不包括化合物N-乙基-N-芐基-4-哌啶胺。
關于式(IA)的化合物，術(shù)語“C2-C10烷基”是指單價未取代飽和直鏈或支鏈的具有2-10個碳原子的烴基。
關于式(IA)的化合物，術(shù)語“C2-C10鏈烯基”是指單價未取代不飽和直鏈或支鏈的具有2-10個碳原子和含有至少一個碳-碳雙鍵的烴基。
關于式(IA)的化合物，術(shù)語“C3-C8環(huán)烷基”是指單價未取代飽和的具有3-8個碳原子的環(huán)烴基。
關于式(IA)的化合物，該術(shù)語“C4-C10環(huán)烷基烷基”是指通過具有至少1個碳原子的二價未取代飽和直鏈或支鏈烴基連接取代點的具有3-9個碳原子的單價未取代飽和環(huán)烴基。
關于式(IA)的化合物，短語“其中任何環(huán)烷基部分中的一個C-C鍵任選地被O-C、S-C或C＝C鍵取代”是指或者(i)環(huán)烷基環(huán)內(nèi)任何兩個相鄰碳原子可以通過雙鍵而不是單鍵(并且由此各碳原子上的取代基數(shù)目減少)連接，或者(ii)環(huán)烷基環(huán)內(nèi)任何兩個相鄰C原子的一個(和其上的任何取代基)可以被氧或硫原子替代。該短語中包括的R1基團的實例包括但不限于 關于式(IA)的化合物，術(shù)語“鹵代”或“鹵素”是指F，Cl，Br或I。
關于式(IA)的化合物，術(shù)語“C1-C4烷硫基”是指具有1-4個碳原子的通過S原子連接取代點的單價未取代飽和直鏈或支鏈烴基。
關于式(IA)的化合物，該術(shù)語“C1-C4烷氧基”是指具有1-4個碳原子的通過O原子連接取代點的單價未取代飽和直鏈或支鏈烴基。
關于式(IA)的化合物，該術(shù)語“苯氧基”是指通過O原子連接取代點的單價未取代苯基基團。
關于式(IA)的化合物，在上述定義中，說明不同C原子數(shù)目的類似術(shù)語表示相似含義。
優(yōu)選式(IA)的化合物是那些其中n是1或2的化合物。更優(yōu)選地，n是1。
優(yōu)選的式(IA)的化合物是那些其中R7是H或甲基的化合物。更優(yōu)選R7是H。
優(yōu)選的式(IA)的化合物是那些其中R8是H的化合物。
優(yōu)選的式(IA)的化合物是那些其中R9是H或氟的化合物。更優(yōu)選地，R9是H。
優(yōu)選的式(IA)的化合物是那些其中R10是H或氟的化合物。更優(yōu)選地，R10是H。
優(yōu)選的式(IA)的化合物是那些其中R1是C2-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基的化合物，其分別任選地被1-3個鹵素原子或甲氧基取代。更優(yōu)選地，R1是C2-C6烷基(任選地被1-3個鹵素原子取代或甲氧基)，C2-C6鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基。適當C2-C6烷基基團(任選地被1-3個鹵素原子取代或甲氧基)包括，例如，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，正戊基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，3，3，3-三氟丙基，4，4，4-三氟丁基和2-甲氧基乙基。適當C2-C6鏈烯基包括，例如，2-甲基-2-丙烯基。適當C3-C6環(huán)烷基基團包括，例如，環(huán)戊基。適當C4-C7環(huán)烷基烷基基團包括，例如，環(huán)己基甲基或環(huán)丙基甲基。
優(yōu)選的式(IA)的化合物是那些其中R1是任選地被1-7個鹵素取代基和/或被1-3個分別獨立選自羥基、氰基和C1-C4烷氧基的取代基取代的C2-C10烷基的化合物。更優(yōu)選地，R1是C2-C10烷基任選地被1-3個取代基分別獨立選自鹵素、羥基和C1-C4烷氧基。更優(yōu)選R1是任選地被1-3個鹵素原子或甲氧基取代的C2-C6烷基。特別更優(yōu)選R1是C2-C6烷基。特別優(yōu)選地，R1選自乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，正戊基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。最優(yōu)選R1選自正丙基、正丁基和異丁基。
優(yōu)選的式(IA)的化合物是那些其中R2是H，C1-4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，或與R3一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C-C烷氧基的取代基取代)。更優(yōu)選地，R2是H，C1-2烷基(任選地被1-5個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0或2(任選地被1-5個鹵素原子取代)，C1-C2烷氧基(任選地被1-5個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)或苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)，或與R3一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)。仍然更優(yōu)選地，R2是H，甲基，三氟甲基，甲硫基，叔丁硫基，三氟甲硫基，甲基磺酰基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氰基，氟，氯，溴，苯基或苯氧基，或與R3一起構(gòu)成另一苯環(huán)。
優(yōu)選的式(IA)的化合物是那些其中R2不是H的化合物。更優(yōu)選地，R2是C1-4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，或與R3一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)。更優(yōu)選地，R2是C1-2烷基(任選地被1-5個鹵素原子取代)，C1-C2烷基-S(O)x-其中x是0或2(任選地被1-5個鹵素原子取代)，C1-C2烷氧基(任選地被1-5個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)或苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)，或與R3一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個取代基分別獨立選自鹵素，C1-2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)。仍然更優(yōu)選地，R2是甲基，三氟甲基，甲硫基，叔丁硫基，三氟甲硫基，甲基磺酰基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氰基，氟，氯，溴，苯基或苯氧基，或與R3一起構(gòu)成另一苯環(huán)。
優(yōu)選的式(IA)的化合物是那些其中R3是H，C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S-(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個取代基分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或與R2或R4一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)。更優(yōu)選地，R3是H，C1-4烷基(任選地被1-5個鹵素原子取代)，C1-C2烷基-S-(任選地被1-5個鹵素原子取代)，C1-C2烷氧基(任選地被1-5個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C2烷基)，或與R2或R4一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個取代基分別獨立選自鹵素，C1-C2烷基和C1-C2烷氧基)。仍然更優(yōu)選地，R3是H，甲基，三氟甲基，三氟甲硫基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氰基，氟，氯，溴，苯基，苯氧基或CO2CH3，或與R2或R4一起構(gòu)成另一苯環(huán)。
優(yōu)選的式(IA)的化合物是那些其中R4是H，C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S-(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，或-CO2(C1-C4烷基)，或與R3一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)。更優(yōu)選地，R4是H，C1-2烷基(任選地被1-5個鹵素原子取代)，C1-C2烷基-S-(任選地被1-5個鹵素原子取代)，C1-C2烷氧基(任選地被1-5個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)，或-CO2(C1-C2烷基)，或與R3一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代)。仍然更優(yōu)選地，R4是H，甲基，三氟甲基，甲硫基，甲氧基，三氟甲氧基，氰基，氟，氯，苯基或CO2CH3，或與R3一起構(gòu)成另一苯環(huán)的化合物。
優(yōu)選的式(IA)的化合物是那些其中R5是H，C1-C4烷基(任選地被1-5個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-5個鹵素原子取代)或鹵素的化合物。更優(yōu)選，R5是H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或鹵素。仍然更優(yōu)選地，R5是H，甲基，甲氧基，氟或氯。
優(yōu)選的式(IA)的化合物是那些其中R6是H，C1-C4烷基(任選地被1-5個鹵素原子取代)或鹵素的化合物。更優(yōu)選地，R6是H，C1-C4烷基或鹵素。仍然更優(yōu)選地，R6是H，甲基，氟或氯。
優(yōu)選的式(IA)的化合物是那些其中 是苯基，2-甲基苯基，2-(三氟甲基)苯基，2-(甲硫基)苯基，2-(叔丁硫基)苯基，2-(三氟甲硫基)苯基，2-(甲基磺?；?苯基，2-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，2-(二氟甲氧基)苯基，2-(三氟甲氧基)苯基，2-氰基苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，2-溴苯基，2-聯(lián)苯，2-苯氧基苯基，3-甲基苯基，3-(三氟甲基)苯基，3-(三氟甲硫基)苯基，3-甲氧基苯基，3-乙氧基苯基，3-(二氟甲氧基)苯基，3-(三氟甲氧基)苯基，3-氰基苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，3-聯(lián)苯，3-苯氧基苯基，3-(甲氧基羰基)苯基，4-甲基苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-(甲硫基)苯基，4-甲氧基苯基，4-(三氟甲氧基)苯基，4-氰基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-聯(lián)苯，4-(甲氧基羰基)苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二甲基苯基，2，4-二(三氟甲基)苯基，2，4-二甲氧基苯基，2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二甲基苯基，2，6-二甲基苯基，2，6-二氯苯基，2-氯-6-氟苯基，2-氟-6-(三氟甲基)苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二甲基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，5-二氟苯基，3，5-二氯苯基，3-氟-5-(三氟甲基)苯基，5-氟-2-(三氟甲基苯基)，5-氟-2-甲氧基苯基，4-氟-2-(三氟甲基)苯基，1-萘基或2-萘基。
另一實施方式提供一組(A組)的上式(IA)的化合物，其中R2，R3，R4，R5和R6全部是H。
另一實施方式提供一組(B組)上式(IA)的化合物，其中R2，R3，R4，R5和R6之一不是H并且其他基團是H。
B組的化合物包括那些(B2組)的化合物，其中R3，R4，R5和R6全部是H和R2是C1-烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)。
B組的化合物包括那些(B3組)的化合物其中R2，R4，R5和R6全部是H和R3是C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)。
B組的化合物包括那些(B4組)的化合物其中R2，R3，R5和R6全部是H和R4是C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)。
另一實施方式提供一組(C組)的上式(IA)的化合物，其中R2，R3，R4，R5和R6的兩個不是H和其他的是H。
C組的化合物包括(C2，3組)的那些化合物其中R4，R5和R6全部是H；R2是C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S (O)x-其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或與R3一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)；和R3是C1-4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或與R2構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)。
C組的化合物還包括那些(C2，4組)的化合物其中R3，R5和R6全部是H；R2是C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)；和R4是C1-4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)。
C組的化合物還包括那些(C2，5組)的化合物其中R3，R4和R6全部是H；R2是C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)；和R5是C1-4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)或鹵素。
C組的化合物還包括那些(C2，6組)的化合物其中R3，R4和R5全部是H；R2是C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)；和R6是C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)或鹵素。
C組的化合物還包括那些(C3，4組)的化合物其中R2，R5和R6全部是H；R3是C1-4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或與R4一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)；和R4是C1-4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或與R3一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)。
C組的化合物還包括那些(C3，5組)的化合物其中R2，R4和R6全部是H；R3是C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)；和R5是C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)或鹵素。
對于屬于上述任一組A、B、B2、B3、B4、C、C2，3、C2，4、C2，5、C2，6、C3，4和C3，5中的式(IA)的化合物，n優(yōu)選是1或2，更優(yōu)選1。
對于屬于上述任一組A、B、B2、B3、B4、C、C2，3、C2，4、C2，5、C2，6、C3，4和C3，5中的式(IA)的化合物，R7優(yōu)選H或甲基，更優(yōu)選H。
對于屬于上述任一組A、B、B2、B3、B4、C、C2，3、C2，4、C2，5、C2，6、C3，4和C3，5中的式(IA)的化合物，R8優(yōu)選H。
對于屬于上述任一組A、B、B2、B3、B4、C、C2，3、C2，4、C2，5、C2，6、C3，4和C3，5中的式(IA)的化合物，R9優(yōu)選H或氟，更優(yōu)選H。
對于屬于上述任一組A、B、B2、B3、B4、C、C2，3、C2，4、C2，5、C2，6、C3，4和C3，5中的式(IA)的化合物，R10優(yōu)選H或氟，更優(yōu)選H。
對于屬于上述任一組A、B、B2、B3、B4、C、C2，3、C2，4、C2，5、C2，6、C3，4和C3，5中的式(IA)的化合物，R1優(yōu)選是任選地被1-7個鹵素和/或1-3個分別獨立選自羥基、氰基和C1-C4烷氧基的取代基取代的C2-C10烷基。
對于屬于上述任一組A、B、B2、B3、B4、C、C2，3、C2，4、C2，5、C2，6、C3，4和C3，5中的式(IA)的化合物，n優(yōu)選是1，R7，R8，R9和R10優(yōu)選是H和R1優(yōu)選是任選地被1-7個鹵素和/或1-3個分別獨立選自羥基、氰基和C1-C4烷氧基的取代基取代的C2-C10烷基。
5.式(IB)的化合物 其中Rx是H；Ry是H或C1-C4烷基；各Rz獨立地是H或C1-C4烷基；X代表O；Y代表OH或OR；R是C1-C4烷基；Ar1是苯環(huán)或5-或6-元雜芳基環(huán)，其各自可以被1、2、3、4或5個取代基取代(取決于可取代位置的數(shù)目)，該取代基分別獨立選自C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，鹵代，羥基，吡啶基，苯硫基和任選地被1，2，3，4或5個分別獨立選自鹵素、C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)的取代基取代的苯基；和Ar2是苯環(huán)或5-或6-元雜芳基環(huán)，其各自可以被1，2，3，4或5個取代基取代(取決于可取代位置的數(shù)目)，該取代基分別獨立選自C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)和鹵素；其中上述各個C1-C4烷基任選地被一個或多個鹵素原子取代；或其藥學可接受鹽。
上式(IB)的優(yōu)選化合物是那些其中Ar1是苯基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，異噻唑基，_唑基，異_唑基，苯硫基，呋喃基，咪唑基，三唑基，_二唑基或噻二唑基，其各自可以被1，2，3，4或5個取代基(依賴于可取代位置的數(shù)目)取代，該取代基分別獨立地選自C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，鹵代，羥基，吡啶基，苯硫基和任選地被1、2、3、4或5個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)的取代基取代的苯基；和Ar2是苯基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，異噻唑基，_唑基，異_唑基，苯硫基，呋喃基，咪唑基或三唑基，其分別可以被1、2、3、4或5個取代基取代(依賴于可取代位置的數(shù)目)，該取代基分別獨立選自C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)和鹵素；其中上述C1-C8烷基分別任選地被一個或多個鹵素原子取代。
對于上式(IB)的化合物，優(yōu)選Ar1是被1、2、3、4或5個取代基取代的苯環(huán)或5-或6-元雜芳基環(huán)，更優(yōu)選被1或2個取代基取代。
對于上式(IB)的化合物，當Ar1是取代苯環(huán)或取代5-或6-元雜芳基環(huán)時，優(yōu)選那些取代基中不超過一起取代基是吡啶基，苯硫基或任選取代的苯基。
上式(IB)的優(yōu)選的化合物是其中Ar1包括連接在2-位的取代基的那些。也就是說，該取代基連接于構(gòu)成Ar1和亞甲基的連接點相鄰的原子上，該亞甲基使Ar1與分子的其余部分相連。例如，當Ar1是苯基時，優(yōu)選鄰位取代。
上式(IB)的其他優(yōu)選化合物是那些其中Rx是H；Ry是H或C1-C4烷基；各Rz獨立地是H或C1-C4烷基；X代表O；Y代表OH或OR；R是C1-C4烷基；和Ar1和Ar2分別獨立選自苯基，和取代的苯基；和其藥學可接受鹽。在此進一步優(yōu)選的實施方式中，基團Ar1可以是取代或未取代的苯基。例如，Ar1可以是未取代苯基或，優(yōu)選被1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，優(yōu)選被1或2個，例如1個取代基取代的苯基。當二取代時，該取代的苯基優(yōu)選在2-和5-位取代。當一取代時，取代的苯基優(yōu)選在2-位取代。適當?shù)娜〈–1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，鹵素和苯基，任選被例如鹵素，C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)取代。在此進一步優(yōu)選的實施方式中，基團Ar2可以是取代或未取代苯基。例如，Ar2可以是被1、2、3、4或5個取代基取代，優(yōu)選被1個取代基取代的苯基。適當?shù)娜〈–1-C4烷基，O(C1-C4烷基)和尤其是鹵素。
式(IB)的化合物中所用的“C1-C4烷基”包括1、2、3或4個碳原子的直鏈和支鏈烷基，并且可以是未取代或取代的。優(yōu)選C1-C2烷基。適當?shù)娜〈u素，尤其是Cl和/或F。所以術(shù)語“C1-C4烷基”包括鹵代烷基。特別優(yōu)選的取代C1-C4烷基是三氟甲基。定義不同數(shù)目的C原子(例如“C1-C3烷基”)的類似術(shù)語具有相似的含義。當Ry是C1-C4烷基時優(yōu)選未取代。當Rz是C1-C4烷基時優(yōu)選未取代。當R是C1-C4烷基時優(yōu)選未取代。
式(IB)的化合物中使用的“5-元雜芳基環(huán)”是指含有至少一個獨立選自N、O和S的雜原子的5-元芳香環(huán)。優(yōu)選地環(huán)內(nèi)總共不超過3個雜原子。更優(yōu)選環(huán)內(nèi)總共不超過2個雜原子。更優(yōu)選環(huán)內(nèi)總共不超過1個雜原子。該術(shù)語包括，例如噻唑基，異噻唑基，_唑基，異_唑基，苯硫基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，三唑基，_二唑基和噻二唑基。
式(IB)的化合物中使用的“6-元雜芳基環(huán)”是指含有至少一個獨立選自N、O和S的雜原子的6-元芳香環(huán)。優(yōu)選地環(huán)內(nèi)總共不超過3個雜原子。更優(yōu)選環(huán)內(nèi)總共不超過2個雜原子。更優(yōu)選環(huán)內(nèi)總共不超過1個雜原子。該術(shù)語包括，例如吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基和三嗪基。
式(IB)的化合物中使用的“鹵素”包括F，Cl，Br和I，并且優(yōu)選F或Cl。
式(IB)的化合物中使用的“吡啶基”包括2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基。
式(IB)的化合物中使用的“嘧啶基”包括2-嘧啶基，4-嘧啶基和5-嘧啶基。
式(IB)的化合物中使用的“噠嗪基”包括3-噠嗪基和4-噠嗪基。
式(IB)的化合物中使用的“吡嗪基”包括2-吡嗪基和3-吡嗪基。
式(IB)的化合物中使用的“三嗪基”包括2-(1，3，5-三嗪基)，3-，5-和6-(1，2，4-三嗪基)和4-和5-(1，2，3-三嗪基)。
式(IB)的化合物中使用的“噻唑基”包括2-噻唑基，4-噻唑基和5-噻唑基。
式(IB)的化合物中使用的“異噻唑基”包括3-異噻唑基，4-異噻唑基和5-異噻唑基。
式(IB)的化合物中使用的“_唑基”包括2-_唑基，4-_唑基和5-_唑基。
式(IB)的化合物中使用的“異_唑基”包括3-異_唑基，4-異_唑基和5-異_唑基。
式(IB)的化合物中使用的“苯硫基”包括2-苯硫基和3-苯硫基。
式(IB)的化合物中使用的“呋喃基”包括2-呋喃基和3-呋喃基。
式(IB)的化合物中使用的“吡咯基”包括2-吡咯基和3-吡咯基。
式(IB)的化合物中使用的“咪唑基”包括2-咪唑基和4-咪唑基。
式(IB)的化合物中使用的“三唑基”包括1-三唑基，4-三唑基和5-三唑基。
式(IB)的化合物中使用的“_二唑基”包括4-和5-(1，2，3-_二唑基)，3-和5-(1，2，4-_二唑基)，3-(1，2，5-_二唑基)，2-(1，3，4-_二唑基)。
式(IB)的化合物中使用的“噻二唑基”包括4-和5-(1，2，3-噻二唑基)，3-和5-(1，2，4-噻二唑基)，3-(1，2，5-噻二唑基)，2-(1，3，4-噻二唑基)。
對于上式(IB)的化合物，Ry優(yōu)選H或Me。更優(yōu)選Ry是H。
對于上式(IB)的化合物，各Rz優(yōu)選是H或Me并且0，1，2或3個Rz是Me。更優(yōu)選只有1個Rz是Me。最優(yōu)選全部Rz是H。
對于上式(IB)的化合物，Y是OH或OMe。更優(yōu)選地，Y是OH。
對于上式(IB)的化合物，優(yōu)選Ry和全部Rz是H和Y是OH。
對于上式(IB)的化合物，優(yōu)選的立體化學如下所示 一組優(yōu)選的式(IB)的化合物如式(IIB)所示
其中R1和R2分別獨立選自H、C1-C4烷基、O(C1-C4烷基)、S(C1-C4烷基)、鹵素和苯基；和R3選自H、C1-C4烷基和鹵素；和其藥學可接受鹽。
對于上式(IB)或(IIB)的化合物，R1優(yōu)選是C1-C3烷基(尤其是三氟甲基)，O(C1-C3烷基)(尤其是甲氧基或三氟甲氧基)，F(xiàn)或苯基(Ph)。R2優(yōu)選是H。R2還優(yōu)選F。R3是H。
尤其優(yōu)選的式(IB)的化合物是1-嗎啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙醇和2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇。對于這兩個化合物優(yōu)選(S，R)立體異構(gòu)體。對于這兩個化合物優(yōu)選的鹽形式是鹽酸鹽。
6.式(IC)的化合物 其中A是S或O；R是H；Ar是任選被1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，該取代基分別獨立選自C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，鹵素，羥基，CO2(C1-C4烷基)，吡啶基，苯硫基和任選被1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，該取代基分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基，或O(C1-C4烷基)；X是任選被1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，該取代基分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)取代；C1-C4烷基；C3-C6環(huán)烷基或CH2(C3-C6環(huán)烷基)；R’是H或C1-C4烷基；各R1獨立地是H或C1-C4烷基；其中上述各C1-C4烷基任選地被一個或多個鹵素原子取代；或其藥學可接受鹽；條件是，當A是O時，X是C1-C4烷基，C3-C6環(huán)烷基或CH2(C3-C6環(huán)烷基)。
對于上式(IC)的化合物，優(yōu)選A是S。
對于上式(IC)的化合物，優(yōu)選Ar是任選被1、2、3、4或5個取代基，更優(yōu)選被1或2個取代基取代的苯基。當Ar是取代的苯基時，優(yōu)選不超過1個取代基是吡啶基，苯硫基或任選取代的苯基。
上式(IC)的優(yōu)選化合物是那些其中Ar是鄰位取代的。
上式(IC)的進一步優(yōu)選的化合物是式(ICa)的那些 其中R是H；Ar是苯基；X是苯基；R’是H或C1-C4烷基；各R1獨立地是H或C1-C4烷基，和其藥學可接受鹽。對于這些進一步優(yōu)選的化合物，Ar可以是取代或未取代的苯基。例如，Ar是未取代苯基或，優(yōu)選被1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，優(yōu)選被1或2個取代基取代，例如1個取代基取代。當二取代時，取代的苯基是在2-和5-位取代。當一取代時，取代的苯基是在2-位取代。適當?shù)娜〈–1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，鹵素，和任選地被例如鹵素、C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)取代的苯基。對于這些進一步優(yōu)選的化合物，X可以是取代或未取代的苯基。例如，X可以是被1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，優(yōu)選被1個取代基取代的苯基。適當?shù)娜〈–1-C4烷基，O(C1-C4烷基)和鹵素。
式(IC)的化合物中所用的“C1-C4烷基”包括1、2、3或4個碳原子的直鏈和支鏈烷基，并且可以是未取代或取代的。優(yōu)選C1-C2烷基。適當?shù)娜〈u素。所以術(shù)語“C1-C4烷基”包括鹵代烷基。定義不同數(shù)目的C原子的類似術(shù)語(例如“C1-C3烷基”)具有類似的含義。當R’是C1-C4烷基時，優(yōu)選未取代的。當R1是C1-C4烷基優(yōu)選未取代。
式(IC)的化合物所用的“C3-C6環(huán)烷基”包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
式(IC)的化合物所用的“鹵素”包括F，Cl，Br和I，并且優(yōu)選F或Cl。
式(IC)的化合物所用的“吡啶基”包括2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基。
式(IC)的化合物所用的“苯硫基”包括2-苯硫基和3-苯硫基。
對于上式(IC)的化合物，R’是H或Me。更優(yōu)選R’是H。
對于上式(IC)的化合物，各R1是H或Me并且0、1、2或3個R1是Me。更優(yōu)選只有1個R1是Me。最優(yōu)選全部R1是H。
對于上式(IC)的化合物，優(yōu)選R’和全部R1是H。
對于Ar特別優(yōu)選的取代C1-C4烷基是三氟甲基。
一組優(yōu)選的式(IC)化合物由式(IIC)表示； 其中R2和R3分別獨立選自H，C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，鹵素和苯基；和R4選自H和C1-C4烷基；和其藥學可接受鹽。R2是C1-C3烷基(尤其是三氟甲基)，O(C1-C3烷基)(尤其是甲氧基或三氟甲氧基)，F(xiàn)或Ph。R3是H。R3還優(yōu)選F。R4是H。
7.式(ID)的化合物
其中-X-是-C(R4R5)-，-O-或-S-；n是2或3；R1是H或C1-C4烷基；R3是H，鹵素，C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，腈，苯基或取代的苯基；R4和R5分別獨立選自H或C1-C4烷基；Ar-選自 其中R2a是H，鹵素，甲基或乙基；R2b是H，鹵素或甲基；R2c是H，鹵素，甲基，三氟甲基，腈或甲氧基；R2d是H，鹵素，甲基或乙基；R2e是H，鹵素，甲基，三氟甲基，腈，或甲氧基；R2f是H或氟；-Y-是-O-，-S-或-N(R6)-；和R6是H或甲基和其藥學可接受鹽。
式(ID)的化合物中所用的該術(shù)語“C1-C4烷基”包括1、2、3或4個碳原子的直鏈和支鏈烷基。所以該術(shù)語“C1-C4烷基”包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。優(yōu)選C1-C2烷基。特別優(yōu)選C1-C4烷基是甲基或乙基。
式(ID)的化合物中所用的術(shù)語“鹵素”包括F，Cl，Br和I，和優(yōu)選F或Cl。
式(ID)的化合物中所用的該術(shù)語“取代苯基”是指被1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，優(yōu)選被1或2個，例如1個取代基取代。適當?shù)娜〈–1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，鹵素，和任選地被例如C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)或鹵素取代的苯基。
式(ID)的化合物中所用的該術(shù)語“O(C1-C4烷基)”或“S(C1-C4烷基)”是指定義如上的腈氧或硫原子連接于取代點的C1-C4烷基。O(C1-C4烷基)或S(C1-C4烷基)包括例如甲氧基，乙氧基，硫代甲基或硫代乙基。
式(ID)的優(yōu)選化合物由式(IDa)表示 其中-X-，n，R1，R3和Ar具有如上式(ID)定義的值。
優(yōu)選其中-X-是-C(R4R5)-的式(ID)或(IDa)的化合物。特別更優(yōu)選其中-X-是-C(R4R5)-并且R4和R5均為H或R4和R5均為相同的C1-C4烷基的式(ID)或(IDa)的化合物。
還優(yōu)選其中Ar是(i)的式(ID)或(IDa)的化合物。優(yōu)選Ar是(i)和R2c是H。特別更優(yōu)選式(ID)或(IDa)的化合物，其中Ar是(i)，R2C是H，和(a)R2a是H或甲基，R2b是H和R2f是H或(b)R2a是H，R2b是鹵素，優(yōu)選氟或氯和R2f是H或氟。
硫原子優(yōu)選的式(ID)或(IDa)的化合物是其中Ar是(ii)并且-Y-是-S-的化合物。更優(yōu)選Ar是2-苯硫基或3-苯硫基的化合物。
另一組優(yōu)選的式(ID)的化合物由式(IID)表示 其中n是2或3；R1是H或C1-C4烷基；R3是H，鹵素，苯基或取代的苯基；R2a是H，鹵素，甲基或乙基；R2b是H，鹵素或甲基；和其藥學可接受鹽。
式(ID)、(IDa)和(IID)的優(yōu)選化合物是那些其中n是3，或其中R1是H，甲基，乙基或正丙基，或其中R3是H或鹵素的化合物。
8.式(IE)的化合物 其中R1是C1-C6烷基(任選地被1、2或3個鹵素取代基和/或被1個選自-S-(C1-C3烷基)、-O-(C1-C3烷基)(任選地被1，2或3個F原子)，-O-(C3-C6環(huán)烷基)，-SO2(C1-C3烷基)，-CN，-COO-(C1-C2烷基)和-OH的取代基取代)；C2-C6鏈烯基；-(CH2)q-Ar2；或式(i)或(ii)的基團 R2，R3和R4分別獨立選自氫或C1-C2烷基；R5，R6，R7和R8在各種情況中獨立地選自氫或C1-C2烷基；-X-是一個價鍵，-CH2-，-CH＝CH-，-O-，-S-或-SO2-；-Y-是一個價鍵，-CH2-或-O-；-Z是氫，-OH或-O-(C1-C3烷基)；p是0、1或2；q是0、1或2；r是0或1；s是0、1，2或3；t是0、1，2或3；Ar1是苯基，吡啶基，噻唑基，苯并苯硫基或萘基；其中該苯基，吡啶基或噻唑基可以被1、2或3個分別獨立選自鹵素，氰基，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個F原子取代)、-O-(C1-C4烷基)(任選地被1、2或3個F原子取代)和-S-(C1-C4烷基)(任選地被1、2或3個F原子取代)和/或被1個選自吡啶基，吡唑，苯基(任選地被1，2或3個鹵素取代基取代)和苯氧基(任選地被1，2或3個鹵素取代基取代)的取代基取代；和其中該苯并苯硫基或萘基可以任選地被1、2或3個分別獨立選自鹵素，氰基，C1-C4烷基(任選地被1、2或3個F原子)，-O-(C1-C4烷基)(任選地被1、2或3個原子)和-S-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)的取代基取代；Ar2是萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基，或苯基，其中該萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基，或可以被1、2或3個分別獨立選自鹵素、C1-C4烷基(任選地被1，2或3個F原子)和-O-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子)的取代基取代；和其藥學可接受鹽；條件是(a)式(i)的基團的環(huán)部分必須含有至少三個碳原子和不超過七個環(huán)原子；(b)當-X-是-CH＝CH-時，式(i)的基團的環(huán)部分必須含有至少5個碳原子；和(c)當-z是-OH或-O-(C1-C3烷基)時，則-X-是-CH2-；(d)當-Y-是-O-時則p不能是0；和(e)不包括化合物3-[(苯基甲基)-(3S)-3-吡咯烷基氨基]-丙烷腈。
關于式(IE)術(shù)語“C1-C6烷基”是指具有1-6個碳原子的單價未取代飽和直鏈或支鏈烴基。
關于式(IE)術(shù)語“C2-C6鏈烯基”是指具有2-6個碳原子且含有至少一個碳-碳雙鍵的單價未取代不飽和直鏈或支鏈烴基。
關于式(IE)該術(shù)語“C3-C6環(huán)烷基”是指具有3-6個碳原子的單價未取代飽和環(huán)烴基。
關于式(IE)術(shù)語“C1-C6亞烷基”是指具有1-6個碳原子的二價未取代飽和直鏈或支鏈烴基。
關于式(IE)該術(shù)語“鹵素”或“鹵素”是指F，Cl，Br或I。
關于式(IE)術(shù)語“C1-C4二氟烷基”是指具有1-6個碳原子的單價未取代飽和直鏈或支鏈烴基，其中兩個氫原子被兩個氟原子取代。優(yōu)選兩個氟原子連接在同一碳原子上。
關于式(IE)術(shù)語“C1-C4三氟烷基”是指具有1-4個碳原子的單價未取代飽和直鏈或支鏈烴基，其中三個氫原子被三個氟原子取代。優(yōu)選三個氟原子連接于相同的碳原子。
關于式(IE)術(shù)語“苯氧基”是指通過O原子連接于取代點的單價未取代苯基。
關于式(IE)術(shù)語“吡啶基”包括2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基。
關于式(IE)術(shù)語“呋喃基”包括2-呋喃基和3-呋喃基。優(yōu)選2-呋喃基。
關于式(IE)該術(shù)語“苯硫基”包括2-苯硫基和3-苯硫基。
關于式(IE)該術(shù)語“噻唑基”包括2-噻唑基，4-噻唑基和5-噻唑基。
關于式(IE)該術(shù)語“吡唑”包括1-吡唑，3-吡唑和4-吡唑。優(yōu)選1-吡唑。
關于式(IE)該術(shù)語“苯并苯硫基”包括2-苯并[b]苯硫基，3-苯并[b]苯硫基，4-苯并[b]苯硫基，5-苯并[b]苯硫基，6-苯并[b]苯硫基和7-苯并[b]苯硫基。
關于式(IE)該術(shù)語“萘基”包括1-萘基和2-萘基。優(yōu)選1-萘基。
關于式(IE)，定義不同數(shù)目C原子的類似術(shù)語具有類似含義。例如術(shù)語“C1-C4烷基”和“C1-C3烷基”分別是指具有1-4和1-3個碳原子的單價未取代飽和直鏈或支鏈烴基。該術(shù)語“C1-C4烷基”包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。術(shù)語“C1-C3烷基”包括甲基，乙基，正丙基和異丙基。
關于式(IE)應理解當s是2或3時，則各個R5和/或各個R6可以不同。以相同方式當t是2或3時，則各個R7和/或各個R8可以不同。
式(IE)的優(yōu)選化合物是那些其中R1時C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，-(CH2)m-CF3，-(CH2)n-S-(C1-C3烷基)，-CH2-COO-(C1-C2烷基)，-(C1-C5亞烷基)-O-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亞烷基)-O-(C3-C6環(huán)烷基)，-(C1-C5亞烷基)-SO2-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亞烷基)-OCF3，-(C1-C6亞烷基)-OH，-(C1-C5亞烷基)-CN，-(CH2)q-Ar2或式(ia)，(ib)或(ii)的基團 R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，-X-，-Y-，p，q，r和s具有定義如上的值；m是1，2或3；n是1，2或3；t是2，3或4；-Ar1是苯基，吡啶基，噻唑基或萘基；其中該苯基，吡啶基或噻唑基可以被1、2或3個分別獨立選自鹵素，三氟甲基，氰基，C1-C4烷基，-O-(C1-C4烷基)，-O-(C1-C4二氟烷基)，-O-(C1-C4三氟烷基)，-S-(C1-C4烷基)，-S- (C1-C2三氟烷基)和/的取代基取代或被1個選自吡啶基，吡唑，苯基(任選地被1、2或3個鹵素取代基)和苯氧基(任選地被1，2或3個鹵素取代基)取代；和其中該萘基可以任選地被1、2或3個分別獨立選自鹵素，三氟甲基，氰基，C1-C4烷基，-O-(C1-C4烷基)，-O-(C1-C4二氟烷基)，-O-(C1-C4三氟烷基)，-S-(C1-C4烷基)，-S-(C1-C2三氟烷基)的取代基取代；Ar2是萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基，或苯基，其中該萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基，或可以被1、2或3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基，三氟甲基和-O-(C1-C4烷基)的取代基取代；和其藥學可接受鹽。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R2是氫的化合物。在另一優(yōu)選的實施方式中R3和R4是氫。更優(yōu)選R2，R3和R4是氫。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R5和R6分別是氫的化合物。在另一優(yōu)選實施方式中R7和R8分別是氫。更優(yōu)選R5，R6，R7和R8是氫。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R1是C1-C6烷基的化合物。更優(yōu)選R1是正丙基，1-甲基乙基，2-甲基丙基，3，3-二甲基丙基。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R1是-(C4-C5亞烷基)-OH的化合物。更優(yōu)選R1是2，2-二甲基-2-羥基乙基或3，3-二甲基-3-羥基丙基。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R1是式(i)的基團并且R5和R6分別是氫。更優(yōu)選R5，R6，R7和R8分別是氫。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R1是式(ii)的基團并且R5和R6是氫的化合物。更優(yōu)選R5，R6，R7和R8分別是氫。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R1是式(i)的基團，r是0，s是2，t是2，-Z是氫和-X-是-O-，-S-或-SO2-。更優(yōu)選R1是式(i)的基團，r是0，s是2，t是1或2，-Z是氫和-X-是-O-。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R1是式(i)的基團，r是0，s是1，2或3，t是1，-Z是氫和-X-是-CH2-。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R1是式(i)的基團，r是1，s是0，1，2或3，t是1，-Z是氫和-X-是-CH2-。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R1是式(ia)的基團的化合物。更優(yōu)選R1是式(ia)的基團并且R5，R6，R7和R8分別是氫。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R1是式(ib)的基團的化合物。更優(yōu)選R1是式(ib)的化合物，r是1，t是3，和R7和R8分別是氫。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R1是-(CH2)m-CF3的化合物。更優(yōu)選R1是-(CH2)m-CF3和m是1，2，或3。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R1是-(CH2)n-S-(C1-C3烷基)。更優(yōu)選R1是-(CH2)3-S-CH3。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R1是-CH2-COO-(C1-C2烷基)的化合物。更優(yōu)選R1是-CH2-COOCH3。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亞烷基)-O-(C1-C3烷基)的化合物。更優(yōu)選R1是-(C3-C4亞烷基)-OCH3。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亞烷基)-O-(C3-C6環(huán)烷基)。更優(yōu)選R1是-CH2-CH2-O-環(huán)丁基。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亞烷基)-SO2-(C1-C3烷基)。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亞烷基)-OCF3。更優(yōu)選R1是-CH2-CH2-OCF3。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亞烷基)-CN。更優(yōu)選R1是-(C2-C4亞烷基)-CN。最優(yōu)選-CH2-CH2-CN或-CH2-C(CH3)2-CN。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中R1是-(CH2)q-Ar2，和q是1。
更優(yōu)選R1是-(CH2)q-Ar2，q是1和-Ar2是吡啶基，苯基或被1、2或3個分別獨立選自鹵素、三氟甲基或C1-C4烷基的取代基取代的苯基。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中-Ar1是苯基；被1、2或3個分別獨立選自鹵素，三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1個取代基取代的苯基，該取代基選自苯基，被1、2或3個鹵素取代基取代的苯基，吡啶基，吡唑，苯氧基和被1、2或3個鹵素取代基取代的苯氧基；吡啶基；或被1、2或3個分別獨立選自鹵素，三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1個選自苯基和被1、2或3個鹵素取代基取代的苯基的取代基取代的苯基。更優(yōu)選-Ar1是苯基或被1、2或3個分別獨立選自鹵素，三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1個選自苯基和被1、2或3個鹵素取代基取代的苯基的取代基取代的苯基，吡啶基，吡唑，苯氧基和被1、2或3個鹵素取代基取代的苯氧基。最優(yōu)選-Ar1是被1或2個分別獨立選自鹵素、三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1個取代基取代的苯基，該取代基選自苯基，被1、2或3個鹵素取代基取代的苯基，吡啶基，吡唑，苯氧基和被1、2或3個鹵素取代基取代的苯氧基。適當?shù)?Ar1基團包括，例如，2-甲硫基苯基，2-甲基苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，2-異丙氧基苯基，2-三氟甲基苯基，2-二氟甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，2-(1，1’-聯(lián)苯)，2-苯氧基苯基，2-芐基苯基，3-三氟甲氧基苯基，3-氯苯基，3-三氟甲基苯基，3-甲基苯基，3-三氟硫代甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，3，5-二氯苯基，3，5-二甲基苯基，3-三氟甲基-5-氟苯基，3，5-二氟苯基，2，3-二氯苯基，2，3-二甲基苯基，2-氯-3-三氟甲基苯基，2-氯-3-甲基苯基，2-甲基-3-氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二甲基，2，4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基，2-三氟甲基-4-氟苯基，2-氟-4-三氟甲基苯基，2-甲基-4-氯苯基，2-甲氧基-4-氟苯基，2-三氟甲基-5-氟苯基，2，5-二甲基苯基，4-氟-[1，1’-聯(lián)苯]-2-基，2-氯-5-氟苯基，2-(三氟甲基)-6-氟苯基，2-氯-6-氟苯基，3，4-二氯苯基，和3-氯-4-氟苯基。通常當-Ar1是被吡啶基取代的苯基時，優(yōu)選3-吡啶基。
優(yōu)選的式(IE)化合物是那些其中-Ar1是吡啶基或被1、2或3個分別獨立選自鹵素、三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1個取代基取代的的吡啶基，該取代基選自苯基和被1、2或3個鹵素取代基取代的苯基。更優(yōu)選-Ar1是被1或2個分別獨立選自鹵素、三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1個選自苯基和被1、2或3個鹵素取代基取代的苯基取代的吡啶基。適當?shù)?Ar1基團包括，例如，3-苯基-2-吡啶基。通常當-Ar1是取代的吡啶基時，優(yōu)選是取代的2-吡啶基。
9.式-(IF)的化合物 其中
是式(a)或(b)的基團 R1是C1-C6烷基(任選地被1，2或3個鹵素取代基取代和/或被1個選自-S-(C1-C3烷基)，-O-(C1-C3烷基)(任選地被1，2或3個F原子)，-O-(C3-C6環(huán)烷基)，-SO2-(C1-C3烷基)，-CN，-COO-(C1-C2烷基)和-OH的取代基取代)；C2-C6鏈烯基；-(CH2)q-Ar2；或式(i)或(ii)的基團 R2，R3和R4分別獨立選自氫或C1-C2烷基；R5，R6，R7和R8在各種情況中獨立地選自氫或C1-C2烷基；-X-是鍵，-CH2-，-CH＝CH-，-O-，-S-或-SO2-；-Y-是鍵，-CH2-或-O-；-Z是氫，-OH或-O-(C1-C3烷基)；p是0、1或2；q是0、1或2；r是0或1；s是0，1，2或3；t是0，1，2或3；Ar1是苯基，吡啶基，噻唑基，苯并苯硫基或萘基；其中該苯基，吡啶基或噻唑基可以被1，2或3個分別獨立選自鹵素，氰基，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個F原子)，-O-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子)和-S-(C1-C4烷基)(任選地被1、2或3個F原子取代)的取代基取代和/或被1個取代基取代，該取代基選自吡啶基，吡唑，苯基(任選地被1、2或3個鹵素取代)，芐基和苯氧基(任選地被1，2或3個鹵素取代)；和其中該苯并苯硫基或萘基可以任選地被1，2或3個分別獨立選自鹵素，氰基，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個F原子)，-O-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子)和-S-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子)的取代基取代；Ar2是萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基，或苯基，其中該萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基，或苯基可以被1，2或3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個F原子)和-O-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子)的取代基取代；或其藥學可接受鹽；條件是(a)式(i)的基團的環(huán)狀部分必須含有至少三個碳原子并且不超過7個環(huán)原子；(b)當-X-是-CH＝CH-時，則式(i)的基團的環(huán)狀部分必須含有至少5個碳原子；和(c)當-Z是-OH或-O-(C1-C3烷基)時，則-X-是-CH2-；和(d)當-Y-是-O-時則p不能是0。
關于式(IF)術(shù)語“C1-C6烷基”是指具有1-6個碳原子的單價未取代飽和直鏈或支鏈烴基。
關于式(IF)術(shù)語“C2-C6鏈烯基”是指具有2-6個碳原子和含有至少一個碳-碳雙鍵的單價未取代不飽和直鏈或支鏈烴基。
關于式(IF)該術(shù)語“C3-C6環(huán)烷基”是指具有3-6個碳原子的單價未取代飽和環(huán)狀烴基。
關于式(IF)術(shù)語“C1-C6亞烷基”是指具有1-6個碳原子的二價未取代飽和直鏈或支鏈烴基。
關于式(IF)該術(shù)語“鹵素”或“鹵素”是指F，Cl，Br或I。
關于式(IF)術(shù)語“C1-C4二氟烷基”是指具有1-4個碳原子的單價未取代飽和直鏈或支鏈烴基，其中兩個氫原子被兩個氟原子取代。優(yōu)選兩個氟原子連接在同一碳原子上。
關于式(IF)術(shù)語“C1-C4三氟烷基”是指具有1-4個碳原子的單價未取代飽和直鏈或支鏈烴基，其中三個氫原子被三個氟原子取代。優(yōu)選三個氟原子連接在同一碳原子上。
關于式(IF)術(shù)語“苯氧基”是指通過O原子連接在取代點上的單價未取代苯基。
關于式(IF)術(shù)語“吡啶基”包括2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基。
關于式(IF)術(shù)語“呋喃基”包括2-呋喃基和3-呋喃基。優(yōu)選2-呋喃基。
關于式(IF)該術(shù)語“苯硫基”包括2-苯硫基和3-苯硫基。
關于式(IF)該術(shù)語“噻唑基”包括2-噻唑基，4-噻唑基和5-噻唑基。
關于式(IF)術(shù)語“吡唑”包括1-吡唑，3-吡唑和4-吡唑。優(yōu)選1-吡唑。
關于式(IF)該術(shù)語“苯并苯硫基”包括2-苯并[b]苯硫基，3-苯并[b]苯硫基，4-苯并[b]苯硫基，5-苯并[b]苯硫基，6-苯并[b]苯硫基和7-苯并[b]苯硫基。
關于式(IF)該術(shù)語“萘基”包括1-萘基和2-萘基。優(yōu)選1-萘基。
關于式(IF)，定義不同數(shù)目C原子的類似術(shù)語具有類似含義。例如術(shù)語“C1-C4烷基”和“C1-C3烷基”是指分別含有1-4和1-3個碳原子的單價未取代飽和直鏈或支鏈烴基。該術(shù)語“C1-C4烷基”包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，和叔丁基。術(shù)語“C1-C3烷基”包括甲基，乙基，正丙基和異丙基。
關于式(IF)，應理解當s是2或3時，則各個R5和/或各個R6可以不同。以相同的方式當t是2或3時，則各個R7和/或各個R8可以不同。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些式(IF’)的化合物 其中R1，R2，R3，R4和Ar1具有上式(IF)定義的值。
優(yōu)選的式(IF)化合物是式(IF”)的那些
其中R1，R2，R3，R4和Ar1具有上式(IF)定義的值。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R1上C1-C4烷基，C1-C4鏈烯基，-(CH2)m-CF3，-(CH2)n-S-(C1-C3烷基)，-CH2-COO-(C1-C2烷基)，-(C1-C5亞烷基)-O-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亞烷基)-O-(C3-C6環(huán)烷基)，-(C1-C5亞烷基)-SO2-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亞烷基)-OCF3，-(C1-C6亞烷基)-OH，-(C1-C5亞烷基)-CN，-(CH2)q-Ar2或式(ia)，(ib)或(ii)的基團 R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，-X-，-Y-，p，q，r和s具有定義如上的值；m是1，2或3；n是1，2或3；t是2，3或4；-Ar1是苯基，吡啶基，噻唑基或萘基；其中該苯基，吡啶基或噻唑基可以被1，2或3個分別獨立選自鹵素，三氟甲基，氰基，C1-C4烷基，-O-(C1-C4烷基)，-O-(C1-C4二氟烷基)，-O-(C1-C4三氟烷基)，-S-(C1-C4烷基)，-S-(C1-C2三氟烷基)的取代基取代和/或被1個選自吡啶基，吡唑，苯基(任選被1，2或3個鹵素取代)和苯氧基(任選地被1，2或3個鹵素取代)的取代基取代；和其中該萘基可以任選地被1，2或3個分別獨立選自鹵素，三氟甲基，氰基，C1-C4烷基，-O-(C1-C4烷基)，-O-(C1-C4二氟烷基)，-O-(C1-C4三氟烷基)，-S-(C1-C4烷基)，-S-(C1-C2三氟烷基)的取代基取代；Ar2是萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基或苯基，其中該萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基，或苯基可以被1，2或3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基，三氟甲基和-O-(C1-C4烷基)的取代基取代。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R2是氫的化合物。在另一優(yōu)選的實施方式中R3和R4是氫。更優(yōu)選R2，R3和R4是氫。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R5和R6分別是氫的化合物。在另一優(yōu)選實施方式中R7和R8分別是氫。更優(yōu)選R5，R6，R7和R8是氫。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R1是C1-C6烷基的化合物。更優(yōu)選R1是正丙基，1-甲基乙基(異丙基)，2-甲基丙基(異丁基)，2-甲基丁基，2，2-二甲基丁基。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R1是-(C4-C5亞烷基)-OH的化合物。更優(yōu)選R1是2，2-二甲基-2-羥基乙基或3，3-二甲基-3-羥基丙基。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R1是式(i)的基團并且R5和R6分別是氫。更優(yōu)選R5，R6，R7和R3分別是氫。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R1是式(ii)的基團并且各個R5和R6是氫。更優(yōu)選各個R5，R6，R7和R8是氫。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R1是式(i)的基團，r是0或1，s是2，t是1或2，-Z是氫和-X-是-O-，-S-或-SO2-。更優(yōu)選R1是式(i)的基團，r是0或1，s是2，t是1或2，-Z是氫和-X-是-O-，例如四氫-2H-吡喃-4-基，四氫呋喃-3-基或(四氫呋喃-3-基)甲基。最優(yōu)選R1是式(i)的基團，r是0，s是2，t是1或2，-Z是氫和-X-是-O-，例如四氫-2H-吡喃-4-基或四氫呋喃-3-基。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R1是式(i)的基團，r是0，s是1，2或3，t是1，-Z是氫和-X-是-CH2-，例如環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R1是式(i)的基團，r是1，s是0、1，2或3，t是1，-Z是氫和-X-是-CH2-。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R1是式(ia)的基團的化合物。更優(yōu)選R1是式(ia)的基團和R5，R6，R7和R8分別是氫。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R1是式(ib)的基團的化合物。更優(yōu)選R1是式(ib)的基團，r是1，t是3，和各個R7和R8是氫。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R1是-(CH2)m-CF3。更優(yōu)選R1是-(CH2)m-CF3和m是1，2或3。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R1是-(CH2)n-S-(C1-C3烷基)。更優(yōu)選R1是-(CH2)3-S-CH3。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R1是-CH2-COO-(C1-C2烷基)。更優(yōu)選R1是-CH2-COOCH3。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亞烷基)-O-(C1-C3烷基)。更優(yōu)選R1是-(C3-C4亞烷基)-OCH3。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亞烷基)-O-(C3-C6環(huán)烷基)。更優(yōu)選R1是-CH2-CH2-O-環(huán)丁基。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亞烷基)-SO2-(C1-C3烷基)。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亞烷基)-OCF3。更優(yōu)選R1是-CH，-CH，-OCF3。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R1是-(C1-C5亞烷基)-CN。更優(yōu)選R1是-(C2-C4亞烷基)-CN。首選-CH2-CH2-CN或-CH2-C(CH3)2-CN優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中R是-(CH2)q-Ar2，和q是1。更優(yōu)選R1是-(CH2)q-Ar1，q是1和-Ar2是吡啶基，苯基或被1，2或3個分別獨立選自鹵素，三氟甲基，C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)的取代基取代的苯基。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些其中-Ar1是苯基；被1，2或3個分別獨立選自鹵素，三氟甲基，C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)的取代基取代和/或被1個取代基取代的苯基，該取代基選自苯基，被1，2或3個鹵素取代基取代的苯基，吡啶基，吡唑，苯氧基和任選地被1，2或3個鹵素取代基取代的苯氧基；吡啶基；或被1，2或3個分別獨立選自鹵素，三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1個取代取代的吡啶基，該取代基選自苯基和被1、2或3個鹵素取代基取代的苯基。更優(yōu)選-Ar1是苯基或被1，2或3個分別獨立選自鹵素，三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1個取代取代的苯基，該取代基選自苯基，被1、2或3個鹵素取代基取代的苯基，吡啶基，吡唑，苯氧基和被1，2或3個鹵素取代基取代的苯氧基。最優(yōu)選-Ar1是被1或2個分別獨立選自鹵素，三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1個取代基取代的苯基，該取代基選自苯基，被1，2或3個鹵素取代基取代的苯基，吡啶基，吡唑，苯氧基和任選地被1，2或3個鹵素取代基取代的苯氧基。適當?shù)?Ar1基團包括，例如，2-甲硫基苯基，2-甲基苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，2-異丙氧基苯基，2-三氟甲基苯基，2-二氟甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，2-(1，1’-聯(lián)苯)，2-苯氧基苯基，2-芐基苯基，3-三氟甲氧基苯基，3-氯苯基，3-三氟甲基苯基，3-甲基苯基，3-三氟硫代甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，3，5-二氯苯基，3，5-二甲基苯基，3-三氟甲基-5-氟苯基，3，5-二氟苯基，2，3-二氯苯基，2，3-二甲基苯基，2-氯-3-三氟甲基苯基，2-氯-3-甲基苯基，2-甲基-3-氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二甲基，2，4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基，2-三氟甲基-4-氟苯基，2-氟-4-三氟甲基苯基，2-甲基-4-氯苯基，2-甲氧基-4-氟苯基，2-三氟甲基-5-氟苯基，2，5-二甲基苯基，4-氟-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基，2-氯-5-苯基，2-(三氟甲基)-6-氟苯基，2-氯-6-氟苯基，3，4-二氯苯基，和3-氯-4-氟苯基。通常當-Ar1是被取代基取代的苯基時，優(yōu)選3-吡啶基。
優(yōu)選的式(IF)化合物是那些-Ar1是吡啶基或被分別1、2或3個獨立選自鹵素，三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1個取代基取代的吡啶基，該取代基選自苯基和被1、2或3個鹵素取代基取代的苯基。更優(yōu)選地，-Ar1是被1或2個分別獨立選自鹵素，三氟甲基和C1-C4烷基的取代基取代和/或被1個取代基取代的吡啶基，該取代基選自苯基和被1、2或3個鹵素取代基取代的苯基。適當?shù)?Ar1包括例如3-苯基-2-吡啶基。通常當-Ar1是取代吡啶基時，優(yōu)選取代的2-吡啶基。
10.式(IG)的化合物 其中-X-式-S-或-O-；各R獨立地選自H或C1-C4烷基；R1式H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR3R4，-CONR3R4，-COOR3或式(i)的基團 R2是C1-C4烷基，苯基或被1，2或3分別獨立選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，羥基，氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，芐基，芐氧基，-NR6R7，-CONR6R7，COOR6，-SO2NR6R7和-SO2R6的取代基取代的苯基；R5選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羧基，硝基，羥基，氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，芐基，芐氧基，-NR8R9，-CONR8R9，-SO2NR8R9和-SO2R8；R3，R4，R6，R7，R8和R9分別獨立選自H或C1-C4烷基；和-Z-是鍵，-CH2-或-O-；或其藥學可接受鹽。
關于式(IG)術(shù)語“C1-C4烷基”是指具有1-4個碳原子的單價未取代飽和直鏈或支鏈烴基。所以術(shù)語“C1-C4烷基”包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。
關于式(IG)該術(shù)語“C1-C4烷氧基”是指通過O原子連接在取代點的具有1-4個碳原子的單價未取代飽和直鏈或支鏈烴基。所以術(shù)語“C1-C4烷氧基”包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基。
關于式(IG)該術(shù)語“鹵素”或“鹵素”是指F，Cl，Br或I。
優(yōu)選的式(IG)化合物是那些其中-X-是-S-的化合物。
優(yōu)選的式(IG)化合物其中-X-是-O-的那些化合物。
優(yōu)選的式(IG)化合物是那些其中R2是苯基的化合物。
優(yōu)選的式(IG)化合物是那些其中全部R基團是氫的化合物。
優(yōu)選的式(IG)化合物是那些式(IIG)所示的化合物 其中R1是H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR3R4，-CONR3R4，-COOR3或式(i)的基團
R5選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羧基，硝基，羥基，氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，芐基，芐氧基，-NR8R9，-CONR8R9，-SO2NR8R9和-SO2R8；R3，R4，R8和R9分別獨立選自H或C1-C4烷基；-Z-是價鍵，-CH2-或-O-；或其藥學可接受鹽。
優(yōu)選的式(IG)或(IIG)的化合物是那些其中取代基R1位于上式(IG)編號的吡啶環(huán)的三位。更優(yōu)選該取代基R1是H，C1-C4烷基，鹵素，氰基，-CONR3R4，三氟甲基或式(i)的基團。當R1是-CONR3R4時，則R3和R4兩者優(yōu)選是H。當R1是C1-C4烷基時，則它是甲基。
優(yōu)選的式(IG)或(IIG)化合物是那些其中R1是式(i)的基團。
優(yōu)選的式(IG)或(IIG)化合物是那些其中R1是式(i)的基團，-Z-是鍵，和R5是H或鹵素。
優(yōu)選的式(IG)或(IIG)化合物是那些其中R1是式(i)的基團，-Z-是-CH2-或-O-，和R5是H。
優(yōu)選的式(IG)或(IIG)化合物是那些其中取代基R1上式(IG)編號的吡啶環(huán)的五位。更優(yōu)選該取代基R1選自溴，氯或碘。
11.式(IH)的化合物 其中，X是OH，C1-C4烷氧基，NH2或NH(C1-C4烷基)；Rx是H或C1-C4烷基；Ry是H或C1-C4烷基；各個Rz獨立地是H或C1-C4烷基，條件是不超過3個Rz基團可以是C1-C4烷基；
R1是C1-C6烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代和/或被1個選自C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個氟原子)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個氟原子)，C3-C6環(huán)烷氧基，C1-C4烷基磺?；?，氰基，-CO-O(C1-C2烷基)，-O-CO-(C1-C2烷基)和羥基的取代基取代)；C2-C6鏈烯基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)；C3-C6環(huán)烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子和/或被1個選自C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代)，其中環(huán)烷基部分中的一個C-C鍵任選地被O-C，S-C或C＝C鍵取代；C4-C7環(huán)烷基烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代和/或被1個選自C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代)其中環(huán)烷基部分中的一個C-C鍵任選地被O-C，S-C或C＝C鍵取代；或CH2Ar2；和Ar1和Ar2分別獨立是苯環(huán)或5-或6-元雜芳基環(huán)，其分別任選地被1，2或3個(依賴于可取代位置的數(shù)目)分別獨立選自C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，-CO-O(C1-C4烷基)，氰基，-NRR，-CONRR，鹵素和羥基的取代基和/或被1個選自吡啶基，苯硫基，苯基，芐基和苯氧基的取代基取代，其分別是環(huán)任選地被1，2或3個取代基取代，該取代基分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，羧基，硝基，羥基，氰基，-NRR，-CONRR，SO2NRR和SO2R)；和各個R獨立地是H或C1-C4烷基；或其藥學可接受鹽。
關于式(IH)的化合物，該術(shù)語“C1-C4烷基”是指具有1-4個碳原子的單價未取代飽和直鏈或支鏈烴基。所以術(shù)語“C1-C4烷基”包括，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。
關于式(IH)的化合物，該術(shù)語“C1-C4烷氧基”是指通過二價O基團連接于取代點的具有1-4個碳原子的單價未取代飽和直鏈或支鏈烴基。所以術(shù)語“C1-C4烷氧基”包括，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
關于式(IH)的化合物，術(shù)語“C1-C4烷硫基”是指通過二價S基團連接于取代點的具有1-4個碳原子的單價未取代飽和直鏈或支鏈烴基。所以該術(shù)語“C1-C4烷硫基”包括，例如，甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基和叔丁硫基。
關于式(IH)的化合物，該術(shù)語“C3-C6環(huán)烷基”是指具有3-6個碳原子的單價未取代飽和環(huán)烴基。所以該術(shù)語“C3-C6環(huán)烷基”包括，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
關于式(IH)的化合物，該術(shù)語“C4-C7環(huán)烷基烷基”是指通過具有至少1個碳原子的二價未取代飽和直鏈或支鏈烴基連接于取代的的具有3-6個碳原子的單價未取代飽和環(huán)狀烴基。所以該術(shù)語“C4-C7環(huán)烷基”包括，例如，環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基。
關于式(IH)的化合物，短語“其中環(huán)烷基部分中的一個C-C鍵任選地被O-C，S-C或C＝C鍵取代”是指(i)環(huán)烷基內(nèi)任何兩個相鄰碳原子可通過雙鍵而不是單鍵(各個碳原子上的取代基的數(shù)目由此減少)相連，或(ii)環(huán)烷基環(huán)內(nèi)兩個相鄰C原子之一(和任何其上的取代基)可以被氧或硫原子代替。該短語包括的基團的實例在和術(shù)語C3-C6環(huán)烷基合用時包括，例如 該短語包括的基團的實例在和術(shù)語C4-C7環(huán)烷基烷基合用時包括，例如 關于式(IH)的化合物，術(shù)語“C2-C6鏈烯基”是指具有2-6個碳原子并含有至少一個碳-碳雙鍵的單價未取代不飽和直鏈或支鏈烴基。所以術(shù)語“C1-C4鏈烯基”包括，例如，乙烯基，丙烯基，2-甲基-2-丙烯基和丁烯基。
關于式(IH)的化合物，該術(shù)語“C3-C6環(huán)烷氧基”是指通過二價O基團連接于取代點的具有3-6個碳原子的單價未取代飽和環(huán)烴基。所以術(shù)語“C3-C6環(huán)烷氧基”包括，例如，環(huán)丙氧基。
關于式(IH)的化合物，該術(shù)語“C1-C4烷基磺?；笔侵竿ㄟ^二價SO2基團連接于取代點的具有1-4個碳原子的單價未取代飽和直鏈或支鏈烴基。所以術(shù)語“C1-C4烷基磺?；卑ǎ缂谆酋；?br> 關于式(IH)的化合物，規(guī)定不同C原子數(shù)目的類似于上述定義的術(shù)語具有相似的含義。
關于式(IH)的化合物，該術(shù)語“鹵素”或“鹵素”是指F，Cl，Br或I。
關于式(IH)的化合物，術(shù)語“苯氧基”是指通過二價O基團連接于取代點的單價未取代苯基。
關于式(IH)的化合物，該術(shù)語“5-元雜芳基環(huán)”是指含有一個或多個分別獨立選自N、O和S的雜原子的5-元芳香環(huán)。優(yōu)選環(huán)內(nèi)總共不超過三個雜原子。更優(yōu)選環(huán)內(nèi)總共不超過兩個雜原子。更優(yōu)選環(huán)內(nèi)總共不超過一個雜原子。該術(shù)語包括，例如，唑基，異噻唑基，_唑基，異_唑基，苯硫基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，三唑基，_二唑基和噻二唑基。
在此式(IH)的化合物所用的“噻唑基”包括2-噻唑基，4-噻唑基和5-噻唑基。
在此式(IH)的化合物所用的“異噻唑基”包括3-異噻唑基，4-異噻唑基，和5-異噻唑基。
在此式(IH)的化合物所用的“_唑基”包括2-_唑基，4-_唑基和5-_唑基。
在此式(IH)的化合物所用的“異_唑基”包括3-異_唑基，4-異_唑基，和5-異_唑基。
在此式(IH)的化合物所用的“苯硫基”包括2-苯硫基和3-苯硫基。
在此式(IH)的化合物所用的“呋喃基”包括2-呋喃基和3-呋喃基。
在此式(IH)的化合物所用的“吡咯基”包括2-吡咯基和3-吡咯基。
在此式(IH)的化合物所用的“咪唑基”包括2-咪唑基和4-咪唑基。
在此式(IH)的化合物所用的“三唑基”包括1-三唑基，4-三唑基和5-三唑基。
在此式(IH)的化合物所用的“_二唑基”包括4-和5-(1，2，3-_二唑基)；3-和5-(1，2，4-_二唑基)，3-(1，2，5-_二唑基)，2-(1，3，4-_二唑基)。
在此式(IH)的化合物所用的“噻二唑基”包括4-和5-(1，2，3-噻二唑基)，3-和5-(1，2，4-噻二唑基)，3-(1，2，5-噻二唑基)，2-(1，3，4-噻二唑基)。
關于式(IH)的化合物，該術(shù)語“6-元雜芳基環(huán)”是指一個或多個分別獨立選自N、O和S的雜原子的6-元芳香環(huán)。優(yōu)選環(huán)內(nèi)總共不超過三個雜原子。更優(yōu)選環(huán)內(nèi)總共不超過兩個雜原子。更優(yōu)選環(huán)內(nèi)總共不超過一個雜原子。該術(shù)語包括，例如吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基和三嗪基。
在此式(IH)的化合物所用的“吡啶基”包括2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基。
在此式(IH)的化合物所用的“嘧啶基”包括2-嘧啶基，4-嘧啶基和5-嘧啶基。
在此式(IH)的化合物所用的“吡嗪基”包括2-吡嗪基和3-吡嗪基。
在此式(IH)的化合物所用的“噠嗪基”包括3-噠嗪基和4-噠嗪基。
在此式(IH)的化合物所用的“三嗪基”包括2-(1，3，5-三嗪基)，3-，5-和6-(1，2，4-三嗪基)和4-和5-(1，2，3-三嗪基)。
關于式(IH)的化合物，該術(shù)語“鄰”是指Ar1芳香環(huán)上的與Ar1和式(IH)化合物其余部分連接位置相鄰的位置。
優(yōu)選的式(IH)的化合物是那些其中X是OH，C1-C4烷氧基，或NH2的。更優(yōu)選地，X是OH或NH2。最優(yōu)選X是OH。
優(yōu)選的式(IH)的化合物是那些其中Rx是H或甲基的。最優(yōu)選Rx是H。
優(yōu)選的式(IH)的化合物是那些其中Ry是H或甲基的。最優(yōu)選Ry是H。
優(yōu)選的式(IH)的化合物是那些其中各個Rz基團獨立地是H或甲基的，條件是不超過3個Rz基團可以是甲基。最優(yōu)選地，各個Rz是H。
優(yōu)選的式(IH)的化合物是那些其中R1是C1-C6烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代和/或被1個選自C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個氟原子)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個氟原子)，C3-C6環(huán)烷氧基，C1-C4烷基磺?；?，氰基，-CO-O(C1-C2烷基)，-O-CO-(C1-C2烷基)和羥基的取代基取代)。更優(yōu)選地，R1是C1-C6烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代和/或被1個選自C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個氟原子取代)，氰基和羥基的取代基取代)。更優(yōu)選地，R1是C1-C6烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)。更優(yōu)選地，R1是C1-C6烷基(任選地被1，2或3個氟原子取代)。本實施方式中對于R1的特定實例包括甲基，乙基，異丙基，異丁基，3，3，3-三氟丙基和4，4，4-三氟丁基。
優(yōu)選的式(IH)的化合物是那些其中R1是C2-C6鏈烯基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)。
優(yōu)選的式(IH)的化合物是那些其中R1是C3-C6環(huán)烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子和/或被1個選自C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代)，其中環(huán)烷基部分中的一個C-C鍵任選地被O-C，S-C或C＝C鍵取代。更優(yōu)選地，R1是C3-C6環(huán)烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子和/或被1個選自C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代)，其中環(huán)烷基部分中的一個C-C鍵任選地被O-C鍵取代。更優(yōu)選地，R1是C3-C6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分中的一個C-C鍵任選地被O-C鍵取代。本實施方式中對于R1的特定實例包括環(huán)丙基，環(huán)戊基和四氫吡喃基(特別是四氫-2H-吡喃-4-基)。
優(yōu)選的式(IH)的化合物是那些其中R1是C4-C7環(huán)烷基烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代和/或被1個選自C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代)，其中環(huán)烷基部分中的一個C-C鍵任選地被O-C，S-C或C＝C鍵取代。
優(yōu)選的式(IH)的化合物是那些其中R1是CH2Ar2，其中Ar2定義如上。更優(yōu)選，R1是CH2Ar2，其中Ar2是苯環(huán)或吡啶基(優(yōu)選2-吡啶基)環(huán)，其分別可以被1，2或3個分別獨立選自C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，鹵素和羥基的取代基取代。更優(yōu)選，R1是CHAr2，其中Ar2是上述定義所示的方式任選取代的苯環(huán)。更優(yōu)選地，R1是CH2Ar2，其中Ar2是任選地被1或2個分別獨立選自C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，鹵素和羥基的取代基取代。本實施方式中對于R1的特定實例包括苯基甲基和(2-甲氧基-苯基)甲基。
優(yōu)選的式(IH)的化合物是那些其中Ar1是苯環(huán)或5-或6-員雜芳基環(huán)；其分別在鄰位被選自C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，-CO-O(C1-C4烷基)，氰基，-NRR，-CONRR，鹵素，羥基，吡啶基，苯硫基，苯基，芐基和苯氧基的取代基取代，其各自的鄰位取代基任選地環(huán)取代(如果存在環(huán)的話)有1，2或3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，羧基，硝基，羥基，氰基，-NRR，-CONRR，SO2NRR和SO2R的取代基；和其分別(除鄰位取代以外)進一步任選地取代有1或2個分別獨立選自C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，-CO-O(C1-C4烷基)，氰基，-NRR，-CONRR，鹵素和羥基的取代基取代。更優(yōu)選地，Ar1是苯環(huán)或吡啶基(優(yōu)選2-吡啶基)環(huán)，其分別取代和進一步任選地以上述所述的方式取代。更優(yōu)選地，Ar1是式(a)的基團 其中，A是N或CR6(優(yōu)選CR6)；R2是C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，鹵素，羥基，吡啶基，苯硫基，苯基(任選地被1，2或3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)-或C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)的取代基取代)或苯氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)；R3是H；R4是H；R5是H，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，鹵素或羥基；和R6(如果存在)是H。更優(yōu)選地，Ar1是式(a)的基團，其中A是CR6；R2是C1-C4烷基(任選地被1，2或3個氟原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個氟原子取代)或苯基(任選地被1，2或3個氟原子取代)；R3是H；R4是H；R5是H或F；和R6是H。對于Ar1的具體定義的實例包括2-甲氧基-苯基，2-乙氧基-苯基，2-三氟甲氧基-苯基，2-苯基-苯基，2-(3-氟-苯基)-苯基，2-甲氧基-5-氟-苯基和2-苯基-5-氟-苯基。
應理解上式(IH)的化合物應具有至少兩個不對稱碳原子。對于式(IH)的化合物，當結(jié)構(gòu)式未說明一個或多個手心中心的立體化學時，它包括所有可能的立體異構(gòu)體和所用可能的立體異構(gòu)體的混合物(包括，但不限于外消旋混合物)，它們是從各個一個或多個手性中心可以得到的立體異構(gòu)。優(yōu)選的式(IH)的化合物是那些式(IIH)的化合物 其中，X，Rx，Ry，Rz，R1和Ar1如上式(I)定義；或其藥學可接受鹽。
優(yōu)選的式(IH)的化合物是那些式(IIIH)的 其中，X，R1和Ar1如上式(IH)定義；或其藥學可接受鹽。
優(yōu)選的式(IH)的化合物是式(IH)的那些，其中X是OH或NH2；R1是C1-C6烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代和/或被1個選自C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個氟原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個氟原子取代)，C3-C6環(huán)烷氧基，C1-C4烷基磺?；?，氰基，-CO-O(C1-C2烷基)，-O-CO-(C1-C2烷基)和羥基的取代基取代)；C3-C6環(huán)烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子和/或被1個選自C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代)，其中環(huán)烷基部分中的一個C-C鍵任選地被O-C，S-C或C＝C鍵取代；或CH2Ar2，其中Ar2是苯環(huán)或吡啶基(優(yōu)選2-吡啶基)環(huán)，其各自可以被1，2或3個分別獨立選自C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，鹵素和羥基的取代基取代；和Ar1是苯環(huán)或5-或6-元雜芳基環(huán)；其各自在鄰位上取代有選自C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，-CO-O(C1-C4烷基)，氰基，-NRR，-CONRR，鹵素，羥基，吡啶基，苯硫基，苯基，芐基和苯氧基的取代基，其各個鄰位取代基任選地在環(huán)上取代(如果存在環(huán))有1，2或3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，羧基，硝基，羥基，氰基，-NRR，-CONRR，SO2NRR和SO2R的取代基；和其各自(除了鄰位取代以外)進一步任選地取代有1或2個分別獨立選自C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，-CO-O(C1-C4烷基)，氰基，-NRR，-CONRR，鹵素和羥基；或其藥學可接受鹽。
式(IH)的優(yōu)選化合物是那些式(IVH)的化合物 其中，X是OH或NH2；R1是C1-C6烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代和/或被1個選自C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個氟原子取代)，氰基和羥基的取代基取代)；C3-C6環(huán)烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子和/或被1個選自C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代)，其中環(huán)烷基部分內(nèi)的一個C-C鍵上任選地被O-C鍵取代；或CH2Ar2，其中Ar2是是苯環(huán)，其各自可以被1，2或3個分別獨立選自C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，鹵素和羥基的取代基取代；A是N或CR6(優(yōu)選CR6)；R2是C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，鹵素，羥基，吡啶基，苯硫基，苯基(任選地被1，2或3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)-或C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)的取代基取代)或苯氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)；R3是H；R4是H；R5是H，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，鹵素或羥基；和R6(如果存在)是H；或其藥學可接受鹽。
優(yōu)選的式(IH)的化合物是式(VH)的那些 其中，X是OH或NH2；R1是C1-C6烷基(任選地被1，2或3個氟原子)，C3-C6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分中的一個C-C鍵任選地被O-C鍵或CH2Ar2取代，其中Ar2是被1或2個分別獨立選自C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，鹵素和羥基的取代基取代；R2是C1-C4烷基(任選地被1，2或3個氟原子)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個氟原子)或苯基(任選地被1，2或3個氟原子)；和R5是H或F；或其藥學可接受鹽。
優(yōu)選的式(IH)的化合物是式(VIH)的那些 其中，R1是C1-C6烷基(任選地被1，2或3個氟原子)或C3-C6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分中的一個C-C鍵任選地被O-C鍵取代；R2是C1-C4烷基(任選地被1，2或3個氟原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個氟原子取代)或苯基(任選地被1，2或3個氟原子取代)；和R5是H或F；或其藥學可接受鹽。
上式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)和(IH)范圍內(nèi)的化合物是去甲腎上腺素再攝取的選擇性抑制劑。生物產(chǎn)生的胺轉(zhuǎn)運蛋白控制了突觸間隙內(nèi)生物得到胺神經(jīng)遞質(zhì)的量。各轉(zhuǎn)運蛋白的抑制導致突觸間隙內(nèi)神經(jīng)滴注的濃度升高。式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)和(IH)的化合物及其藥學可接受鹽對于去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白優(yōu)選表現(xiàn)為Ki值小于1000nM，更優(yōu)選小于500nM，這是根據(jù)下述的閃爍近似分析測定的。上式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)和(IH)的更優(yōu)選化合物和其藥學可接受鹽對于去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白表現(xiàn)出Ki值小于100nM。上式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)和(IH)的更優(yōu)選化合物及其藥學可接受鹽對于去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白具有小于50nM的Ki值。上式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)和(IH)的特別優(yōu)選化合物及其藥學可接受鹽對于去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白具有小于20nM的Ki值。優(yōu)選地，這些化合物相對于5-羥色胺和多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白至少5倍，更優(yōu)選至少10倍地選擇性抑制去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白。
此外，本發(fā)明的上式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)和(IH)的化合物優(yōu)選是酸穩(wěn)定的。適宜地，它們與肝臟酶細胞色素P450(CYP2D6)的相互作用減弱(兩者作為底物和抑制劑)。也就是說，優(yōu)選它們根據(jù)下述CYP2D6底物分析試驗經(jīng)過CYP2D6途徑的代謝小于75％并且優(yōu)選它們根據(jù)下述CYP2D6抑制劑試驗優(yōu)選IC50＞6μM。
本發(fā)明所用的去甲腎上腺素再攝取抑制劑相對于其他神經(jīng)遞質(zhì)，例如5-羥色胺和多巴胺的再攝取而言選擇性作用于去甲腎上腺素的再攝取。還優(yōu)選該去甲腎上腺素再攝取抑制劑對于其他受體不具有顯著的直接激動或拮抗活性。特別優(yōu)選該去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自阿托新定，瑞波西汀，(S，S)-瑞波西汀，(R)-N-甲基-3-(2-甲基-硫代苯氧基)-3-苯基丙胺，和式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)和(IH)的化合物。
本發(fā)明包括藥物組合物的應用，該藥物組合物含有本文公開的化合物，或其藥學可接受鹽，和藥學可接受載體、稀釋劑或賦形劑。
本領域技術(shù)人員應懂得大多數(shù)或全部的本發(fā)明所用化合物能夠形成鹽，并且一般使用藥物的鹽形式，因為它們常常比游離堿更容易結(jié)晶和純化。在所有情況中，上述藥物作為鹽的使用在本說明書值考慮，并且通常是優(yōu)選的，并且所有化合物的藥學可接受鹽包括在它們的名稱內(nèi)。
本發(fā)明所用的許多化合物是胺，所以與許多無機和有機酸反應形成藥學可接受酸加成鹽。因為本發(fā)明化合物的一些游離堿一般在室溫下是油，優(yōu)選將游離胺轉(zhuǎn)化為其藥學可接受酸加成鹽以便容易處理和施用，這是因為后者在室溫下通常是固體。常用于形成此類鹽的酸是無機酸例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸等，并且有機酸例如對-甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，對-溴苯基磺酸，碳酸，琥珀酸，檸檬酸，苯甲酸，乙酸等。此類藥學可接受鹽的實例是硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1，6-二酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰本二甲酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯基乙酸鹽，苯基丙酸鹽，苯基丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，b-羥基丁酸鹽，乙醇酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，丙磺酸鹽，萘-1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，扁桃酸鹽等。優(yōu)選的藥學可接受鹽是與鹽酸形成的那些。
上式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)和(IH)的化合物的藥學可接受鹽包括酸加成鹽，包括與無機酸形成的鹽，例如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸或磷酸，或與有機酸形成的鹽，例如有機羧酸或有機磺酸，例如，乙酰氧基苯甲酸、檸檬酸、乙醇酸、o-扁桃酸-1，扁桃酸-dl，扁桃酸d，馬來酸，內(nèi)消旋酒石酸一水合物，羥基馬來酸，富馬酸，乳糖酸，蘋果酸，甲磺酸，napsylic，萘二磺酸，naphtoic，草酸，棕櫚酸，苯基乙酸，丙酸，吡啶羥基丙酮酸，水楊酸，硬脂酸，琥珀酸，sulphanilic，酒石酸，2-羥基乙磺酸，甲苯-p-磺酸和xinafoic acids。
除了藥學可接受鹽以外，其他鹽可以在化合物的純化中，或在其他例如藥學可接受酸加成鹽的制備中，充當中間體，或者用于鑒定、特征描述或純化。
本發(fā)明包括施用具有選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制活性的組合物。該組合物可以含有一種或多種單用或合用的以選擇性方式抑制去甲腎上腺素再攝取的藥物。
本發(fā)明所用藥物的劑量必須在最后的分析中由主治醫(yī)師利用藥物的知識、臨床試驗測定的聯(lián)合藥物的性質(zhì)，和包括該主治醫(yī)師治療患者的其他疾病在內(nèi)的患者特點來確定。一般所列劑量，和一些優(yōu)選劑量，是阿托新定在成人和青年中約5mg/天-約200mg/天；優(yōu)選約60-約150mg/天的范圍內(nèi)；更優(yōu)選約60-約130mg/天；和仍然更優(yōu)選約50-約120mg/天；在兒童和青少年中約0.2-約3.0mg/kg/天；優(yōu)選約0.5-約1.8mg/kg/天；瑞波西汀外消旋瑞波西汀可以以約2-約20mg/個患者/天的范圍施用給個體，更優(yōu)選約4-約10mg/天，和特別優(yōu)選約6-約10mg/天。根據(jù)制劑，總?cè)談┝靠梢砸暂^小量每天最多施用2次。光學純(S，S)瑞波西汀的優(yōu)選成年日劑量可以是每個患者每天約0.1mg-約10mg，更優(yōu)選約0.5mg-約8至10mg的范圍內(nèi)。瑞波西汀對于兒童的有效日劑量較小，通常為約0.1mg-約4至約5mg/天。采用含有光學純(S，S)-瑞波西汀的組合物的治療比含有(R，R)-和(S，S)-瑞波西汀的外消旋混合物的組合物約5-8.5倍更有效地抑制去甲腎上腺素的再攝取，并且所以可以采用低劑量。PCT國際公開WO 01/01973包括有關(S，S)瑞波西汀給藥的其他內(nèi)容。
式I的化合物約0.01mg/kg-約20mg/kg；優(yōu)選日劑量是約0.05mg/kg-10mg/kg；理想地是0.1mg/kg-約5mg/kg；上式(IA)，(IB)，(IC)，(ID)，(IE)，(IF)，(IG)和(IH)的化合物約5-約500mg，更優(yōu)選約25-約300mg，的活性成分/患者/天。
藥物組合物以藥學領域熟知的方式制備。載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體材料，它們可以用作活性成分的載體或介質(zhì)。適當?shù)妮d體或賦形劑是本領域熟知的。藥物組合物可以適合口服、吸入、非腸道或局部使用，并且可以以片劑、膠囊、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液劑、混懸劑等的形式給藥。
可用于本發(fā)明方法的化合物可以口服給藥，例如，與惰性稀釋劑或膠囊或壓縮成片劑。為了口服治療給藥的目的，該化合物可以與賦形劑混和并且以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑、咀嚼膠的形式使用。這些制劑應含有至少4％的本發(fā)明化合物，活性成分，但可以根據(jù)具體形式變化并且一般可以是該單位重量的4％-約70％。組合物中所含化合物的量應是可以得到適當?shù)膭┝?。本發(fā)明方法中優(yōu)選的組合物和制劑可以由本領域技術(shù)人員決定。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑等還可以含有一種或多種下列輔劑粘合劑如微晶纖維素，黃芪膠或明膠；賦形劑例如淀粉或乳糖，崩解劑例如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤滑劑例如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑例如膠體二氧化硅；和可以加入甜味劑例如蔗糖或糖精或矯味劑例如薄荷，水楊酸甲酯或橙味矯味劑。當劑量單位形式為膠囊時，除上述材料以外，它可以含有液體載體例如聚乙二醇或脂肪油。其他劑量單位形式可以含有改進劑量單位物理形式的其他多種材料，例如，包衣劑。所以，片劑或丸劑可以用糖、紫膠和其他包衣劑包衣。糖漿劑除本發(fā)明化合物以外可以含有蔗糖作為甜味劑和某些防腐劑、染料和著色劑，和矯味劑。制備各種這些組合物所用的材料應當是藥學純的并且在所用的量下無毒。
用于施用R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷鹽酸鹽(阿托新定)的制劑含有R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷鹽酸鹽與稀釋劑和潤滑劑的干混物。淀粉，例如預膠凝玉米淀粉，是適當?shù)南♂寗┎⑶夜栌?，例如聚二甲基硅氧烷，是硬明膠膠囊中使用的適當潤滑劑。適當?shù)闹苿┲苽涑珊?.4-26％R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷鹽酸鹽，約73-99％淀粉，和約0.2-1.0％硅油。下表舉例說明特別優(yōu)選的阿托新定制劑
出于非腸道治療給藥的目的，本發(fā)明所用的化合物可以混和到溶液或懸浮液內(nèi)。這些制劑通常含有至少0.1％本發(fā)明的化合物，但可以在其重量的0.1-約90％的范圍內(nèi)變化。本發(fā)明化合物在該組合物中的量應達到適當劑量。溶液或懸浮液還可以含有一種或多種下列輔劑滅菌稀釋劑例如注射用水，鹽水溶液，非揮發(fā)油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其他合成溶劑，抗菌劑例如對羥基苯甲酸芐酯或甲酯；抗氧劑例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑例如乙二胺四乙酸；緩沖劑例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽和調(diào)節(jié)張力的試劑例如氯化鈉和葡萄糖。非腸道制劑可以密封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器和多劑量瓶中。優(yōu)選的組合物和制劑可以提供本領域技術(shù)人員測定。
去甲腎上腺素再攝取的抑制化合物抑制去甲腎上腺素的再攝取的性能可以由Wong，等(如上)的一般方法來測定。
將體重150-250gm的雄性Sprague-Dawley大鼠斬首并立刻取出腦。將腦皮層在9倍體積的含有0.32M蔗糖和10mM葡萄糖的介質(zhì)中勻漿。在1000xg差速離心10分鐘并且在17,000xg差速離心28分鐘后分離粗突觸小體制劑。最終的小丸懸浮在相同的介質(zhì)中并保持在冰內(nèi)直至在同一天內(nèi)使用。
3H-去甲腎上腺素的突觸小體攝取測定如下。皮層突觸小體(相當于1mg的蛋白質(zhì))在37℃下在1mL Krebs-碳酸氫鹽介質(zhì)中培養(yǎng)5分鐘，該介質(zhì)還含有10mM葡萄糖，0.1mM異丙煙肼，1mM抗壞血酸，0.17mM EDTA和50nM3H-去甲腎上腺素。該反應混合物立刻用2mL的冰冷Krebs-碳酸氫鹽緩沖液稀釋并用細胞收獲器(Brandel，Gaithersburg，MD)在真空下過濾。濾液用約5mL的冰冷0.9％鹽水漂洗2次且3H-去甲腎上腺素的攝取通過液體閃爍計數(shù)測定。3H-去甲腎上腺素在4℃下的蓄積視為是背景并且從所有測量值中減去。試驗化合物抑制50％的3H-去甲腎上腺素蓄積所需的濃度(IC50值)通過線性回歸分析測定。
應當注意本發(fā)明的方法可有效治療兒童、青少年和成年人。出于本發(fā)明的目的，兒童被認為是年齡在12歲以下的患者，青少年被認為是年齡在12-約18歲的患者，并且成年人被認為是年齡等于或大于18歲的患者。
式(IA)的化合物的制備式(IA)的化合物可以通過常規(guī)有機化學技術(shù)和通過固相合成制備。在本說明書中縮寫“boc”是指N-保護基叔丁氧基羰基。在本說明書中縮寫“TFA”是指三氟乙酸。在本說明書中縮寫“DMF”是指二甲基甲酰胺。在本說明書中縮寫“SPE”是指固相萃取。在本說明書中縮寫“ACE-Cl”是指氯甲酸α-氯乙酯。
當R8是H時，適當?shù)娜匠Ｒ?guī)合成如以下合成路線1A所列。
路線方案1Aboc-保護的4-哌啶酮(IIA)用胺氨化還原得到4-氨基-哌啶(IIIAa或IIIAb)。用醛或酮第二還原胺化反應得到boc-保護的式(IA)的化合物(IVA)。Boc基團在酸性條件下脫除得到式(IA)的化合物(其中R8是H)。如果需要，式(IA)的化合物(其中R8是H)可以通過加入適量的適當酸轉(zhuǎn)化為適當?shù)柠}。在上述路線(和下面)中R1-R7，R9，R10和n定義如上，m是0、1或2和R11和R12選擇使得R11-CH-R12＝R1。
雖然boc N-保護基在上述說明中使用，應理解其他N-保護基(例如乙?；?，芐基或苯甲酸基羰基)也可以一起用于適合N-保護基的脫保護步驟。同樣地，其他還原劑(例如NaBH4或LiAlH4)可以用于還原胺化步驟和其他酸(例如HCl)可以用于脫保護步驟。
作為第二還原胺化步驟，化合物IIIAa或IIIAb可以如下面的路線方案1B(L代表適當?shù)碾x去基團-例如Br或?qū)妆交酋；?所示進行烷基化步驟。
路線方案1B
再一次，不是boc的N-保護也可以與適當?shù)拿摫Ｗo步驟一起采用。同樣地，除碳酸鉀的堿(例如NaH)可以用于烷基化步驟。
利用與上述第一路線基本上相同的化學反應，式(IA)的化合物(其中R8是H)也可以通過固相平行合成技術(shù)如下面的路線方案1C所示制備。
路線方案1C哌啶酮水合物連接于聚苯乙烯樹脂得到樹脂鍵合的哌啶酮(VA)。等份試樣還原胺化得到樹脂鍵合的仲胺(VIA)，它可以進一步與醛或酮進行還原胺化得到叔胺(VIIA)。從樹脂和SPE酸性裂解得到式(IA)的化合物(其中R8是H)，它可以通過離子交換法利用例如SCX-2離子交換樹脂純化。
雖然NaBH(OAc)3在上述說明中使用，應理解其他還原劑(例如NaBH4或LiAlH4)可以用于還原胺化步驟并且其他酸(例如HCl)可以用于脫保護步驟。非上述對硝基苯基碳酸酯-聚苯乙烯樹脂的固相樹脂也可以采用。
當R8是C1-C4烷基時，下面的路線方案1D概括了常規(guī)的合成途徑。
路線方案1D芐基-保護的4-哌啶酮(VIIIA)用烷基鋰試劑烷基化得到4-氨基-哌啶酮醇(IXA)。用烷基腈或烷基酰胺在強酸性條件下處理得到二級酰胺(XA)，將其脫保護，boc-飽和和還原得到仲胺(XIA)。仲胺(XIA)的烷基化，隨后脫除boc基團得到式(IA)的化合物(其中R8是C1-C4烷基)。在上述路線中L是定義如上的離去基團并且R13選擇使R13-CH2＝R1。
雖然芐基和boc N-保護基在上述說明中使用，應理解其他N-保護基也可以與適合那些N-保護基的脫保護步驟用于其場合。同樣地，其他還原劑可以用于酰胺羰基還原步驟中，并且其他有機金屬或堿可以用于各自的烷基化步驟。
式(IB)的化合物的制備描述其中Y是OH的式(IB)化合物的合成路線的通用路線如下所示(路線方案1B)。為了清楚，Ar2表示為苯基和Ry和Rz表示為H。應理解類似方法可以用于其他可能的Ar2、Ry和Rz的定義中。
路線方案1B式(1B)的化合物可以通過常規(guī)有機化學技術(shù)由1B類的N-芐基-酮基嗎啉通過加入適當有機金屬衍生物(方法A)制備，或通過將適當有機金屬試劑加入到2B類的環(huán)氧化物(方法B)中來制成，如路線方案1B所列。
1B類的外消旋中間體可以按照路線方案2B所列通過N-芐基氰基嗎啉5B(J.Med.Chem.1993，36，pp 683-689)與適當?shù)姆蓟袡C金屬試劑的縮合、隨后酸水解來制備。1B的外消旋N-芐基-芳基-酮基嗎啉的手性HPLC分離得到所需的單一對映異構(gòu)體，即，6B類的(2S)-N-芐基-芳基-酮基嗎啉(路線方案2B)。
路線方案2B6B類的手性(2S)-N-芐基-芳基-酮基嗎啉與可以商購芐基鎂鹵化物或利用標準格氏技術(shù)由相應鹵素-芐基衍生物制備的芐基鎂鹵化物縮合得到3B類的叔醇同時沒有觀察到任何現(xiàn)有不對稱中心的差向異構(gòu)化(ee’s/de’s的測定可以利用手性HPLC完成)和非常高的整體非對映異構(gòu)過量(參見路線方案3B)?？梢栽诹呀?B類的化合物上的N-芐基保護基后得到最終的4B類的化合物。脫保護可以利用催化鈀氫解來完成，或氨基甲酸酯與ACE-C1(氯甲酸1-氯乙酯)交換，得到7B的中間體，隨后如路線方案3B所示的甲醇解。
路線方案3B
中間體3B可以進一步用例如有機金屬類偶聯(lián)劑在8B類的鄰位溴化物衍生物和芳基硼酸之間如路線方案4B所示來修飾。為了清楚，Ar1及其取代基(R1)表示為苯基并且取代出現(xiàn)在2-位。應理解類似方法可適用于Ar1和R1的其他可能定義和其他可能的取代位置。該途徑也可以通過下列具體實施例中詳述描述的固相合成方法進行。
路線方案4B另一制備式(IB)的化合物的途徑是方法B(參見路線1B)。2B類的中間體環(huán)氧化物由1B類的外消旋N-芐基-酮基嗎啉的形成可以利用例如三甲基砜碘化物和適當?shù)膲A例如氫化鈉進行。2B與可商購芳基有機金屬或與由相應鹵素芳基衍生物制成的芳基有機金屬的縮合，得到3B類的中間體，作為非對映立體異構(gòu)體的混合物。最終的脫保護可以如上所述進行(參見路線方案3B)。利用方法B制成的最終化合物可以利用手性HPLC純化。
本發(fā)明的式(IB)化合物其中Y是OR和R是C1-C4烷基，可以通過3B類的中間體在嗎啉N-原子的脫保護之前如路線方案5B所示的標準烷基化反應來合成。適當?shù)膹妷A對于本領域技術(shù)人員來說是已知的并且包括，例如氫化鈉。同樣地，適當?shù)耐榛噭τ诒绢I域技術(shù)人員來說是已知的并且包括，例如C1-C4烷基鹵化物例如碘甲烷。
路線方案5B式(IC)化合物的制備式(IC)的化合物可以通過常規(guī)有機化學技術(shù)由N-芐基-氰基嗎啉1C(途徑A)或N-芐基-嗎啉酮2C(途徑B)如下面的路線方案1C所示制成。為了清楚，X表示為苯基和R’和R1表示為H。應理解類似方法可以適用于X、R’和R1的其他可能定義。
路線方案1C途徑A的更詳細內(nèi)容如路線方案2C所示
路線方案2C氨基醇4Ca可以通過N-芐基-氰基嗎啉1C與格氏試劑的反應獲得，隨后酸水解得到外消旋苯基酮3C，它可以在手性HPLC上分離。(2S)-苯基酮3Ca隨后可以用DIP-Cl還原得到高非對映立體異構(gòu)過量的4Ca。氨基醇4Ca轉(zhuǎn)化為芐基溴5Ca，在用必要的芳基硫醇置換后得到所需的N-取代芳基硫代嗎啉。N-取代的芳氧基嗎啉可以以類似的方式通過用必要的羥基芳基化合物置換得到。另外，N-取代芳氧基嗎啉可以通過加入強堿例如氫化鈉到氨基醇4Ca來得到，隨后與被適當離去基團(例如F)取代的Ar基團的SNAr反應生成親核性醇化物。叔胺的脫保護得到終產(chǎn)物。
途徑B的詳情如路線方案3C所列 路線方案3C
N-芐基嗎啉酮2C用強堿例如二異丙基胺化鋰在低溫下處理，隨后加入苯甲醛得到羥醛加合物6Ca-6Cd，其為非對映體對6Ca，6Cb和6Cc，6Cd的2∶1混合物，它可以利用常規(guī)色譜技術(shù)分離。用硼烷試劑在高溫下還原分別得到非對映異構(gòu)氨基醇對4Ca，4Cb和4Cc，4Cd。
如路線4C所示氨基醇對4Ca，4Cb可以轉(zhuǎn)化為溴化物5Ca，5Cb并且進一步轉(zhuǎn)化為外消旋芳基硫代嗎啉。氨基醇對4Cc，4Cd可以轉(zhuǎn)化為相應的甲基磺酸酯。用必要的硫醇置換，隨后除去氮保護基得到芳基硫醇嗎啉，其為兩者非對映異構(gòu)體的外消旋混合物。外消旋芳基硫醇嗎啉可以利用手性HPLC技術(shù)分離為對映異構(gòu)體純的產(chǎn)物?？梢砸灶愃品绞酵ㄟ^用必要的羥基芳基化合物置換來獲得N-取代的芳氧基嗎啉。
路線方案4C芳基-取代的嗎啉33C、35C、37C可以得自嗎啉酮2C，如路線5C所列
路線方案5C另一得到9C的途徑如路線方案6C所列。該途徑利用手性輔劑并且得到9C的對映異構(gòu)體純形式。
路線方案6C式(ID)的化合物的制備式(ID)的化合物可以利用下列方法制備。
制備外消旋產(chǎn)物所用的合成途徑的通用路線如下所示。全部活性外消旋體可以利用手性HPLC分離為單一對映異構(gòu)體并且可以很容易轉(zhuǎn)化為適當?shù)柠}。
其中Ar式(i)和R2c是H的式(ID)的化合物可以按照下面的路線方案1D所示 路線方案1D喹啉-2-酮ID或其相應4-氧代和4-硫代衍生物可以利用Buchwald(J.Am.Chem.Soc.，123，2001，p.7727)報導的改進條件N-芳基化。例如喹啉-2-酮1D與3當量的其中Ar是(i)和R2c是H的Ar-Br，0.2當量的反式-環(huán)己烷二胺，0.2當量的碘化銅(CuI)，2.1當量的碳酸鉀(K2CO3)，在有機溶劑例如1，4-二_烷中在125℃的溫度下反應過夜。所得N-芳基化喹啉-2-酮2D可以通過用強堿例如六甲基二硅疊氮化鋰(LiHMDS)的處理下在-78℃的溫度下和適當有機溶劑例如四氫呋喃(THF)中烷基化，隨后加入烷基鹵化物例如烷基碘化物得到相應的3-烷基化-N-芳基化喹啉-2-酮衍生物3D。利用與上述相同的烷基化條件與1，2-二鹵代乙烷，例如1-溴-2-氯乙烷，或1，3-二鹵代丙烷，例如1-溴-3-氯丙烷，作為烷基化試劑得到4D或5D，其中n分別是2或3。這些鹵代類似物選擇作為理想的前體來得到所需胺產(chǎn)物。例如，4D或5D用含水甲胺在催化量的適當?shù)饣锢绲饣?KI)的存在下，在乙醇中和100℃下處理分別得到外消旋胺產(chǎn)物6D和7D，以適當?shù)氖章省?br> 式(ID)的化合物其中Ar是(i)，R2c是H和n是3可以利用路線方案2D所列的另一化學來制備。
路線方案2D喹啉-2-酮2D和3D可以利用上述烷基化方法、使用烯丙基鹵化物例如烯丙基溴作為烷基化試劑進行烷基化得到相應的3-烯丙基-N-芳基化-喹啉-2-酮11D。該烯丙基類似物可以隨后通過硼氫化方法，采用適當?shù)呐鹜槔?-BBN在適當溶劑例如THF中轉(zhuǎn)化為相應的伯醇12D。氧化處理利用例如含水過氧化氫的反應條件在溶劑例如乙醇中，在適當堿例如氫化鈉的存在下，在柱色譜純化后得到適當良好收率的醇產(chǎn)物。通過甲磺酰鹵化物例如甲磺酰氯在適當堿如三乙胺的存在下和在適當溶劑例如THF中于適當溫度例如0℃-室溫下的反應，醇顯然可以轉(zhuǎn)化為其甲磺酸酯。所得甲磺酸酯直接用于上述路線方案1D的胺化步驟中得到良好收率的最終外消旋靶向化合物13D。
為了制備多種N-芳基化類似物，制備高級中間體，它們與多種取代芳基鹵化物發(fā)生N-芳基化反應，例如芳基溴化物或碘化物，2和3-鹵代噻吩，2和3-鹵代呋喃或2和3-鹵代吡咯。用于制備中間體19D的合成途徑如下路線方案3D所示。
路線方案3D其中n是3的式(ID)的化合物可以如路線方案3D所示制備。該方法特別適合于其中Ar是(i)和R2c是H或Ar是(ii)，其中-Y-是-S-的化合物。
喹啉-2-酮1D可以是用適當?shù)孽０繁Ｗo基保護的，例如那些公開在T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley和Sons，New York，N.Y.，1991，中的，此后稱作“Greene”。例如喹啉-2-酮1D可以是用4-甲氧基芐基保護的。飽和反應可以例如利用適當?shù)膲A如氫化鈉在適當溶劑例如二甲基甲酰胺中反應，隨后于4-甲氧基芐基鹵化物反應，例如4-甲氧基芐基氯化物，得到相應收率良好的N-保護衍生物14D。該中間體可以直接轉(zhuǎn)化為烯丙基類似物16Da，其中R1＝H，以上述方式或轉(zhuǎn)化為烷基類似物15D，其可以隨后用烯丙基鹵化物烷基化得到烯丙基類似物16Db，其中R1是C1-C4烷基。利用相同的硼氫化反應，路線方案2D中所述的甲磺?；桶坊绦蛱峁﹥煞N胺18Da-b。保護的喹啉-2-酮的脫保護可以利用任何適當?shù)拿摫Ｗo條件來實現(xiàn)，如Greene所述的條件。例如，4-甲氧基芐基基團可以利用三氟乙酸和苯甲醚在65℃下裂解得到。所得產(chǎn)物可以選擇性地用適當?shù)牡Ｗo基保護在仲胺上，如Greene所述的那些。例如，仲胺可以用Boc基團保護。該反應可以用Boc酸酐在適當溶劑例如THF中進行得到多克量的19Da-b。19Da-b與不同芳基溴化物的反應利用上述N-芳基化條件，利用適當?shù)拿摫Ｗo條件脫保護，例如Greene中所述的那些，得到多種最終的外消旋靶向化合物21Da-b或22Da-b。例如，對于用Boc基團保護的化合物，它們可以在三氟乙酸(TFA)的存在下在適當有機溶劑例如二氯甲烷(DCM)中脫保護。
其中R3是鹵素，例如氯或溴的中間體19Da-b，可以用于得到其中R3是苯基的式(ID)的化合物，例如化合物24D，經(jīng)過Suzuki偶聯(lián)反應，參見下面的路線方案4D。
路線方案4D
中間體19Da-b，其中R3是例如溴，可以用適當?shù)孽０繁Ｗo基按照路線方案3D進行N-保護，所述保護基是例如4-甲氧基芐基，并且隨后與苯基硼酸在Suzuki條件下反應得到苯基類似物23D。4-甲氧基芐基用TFA的脫保護，隨后通過用適當?shù)Ｗo基例如Boc保護所得仲胺，隨后利用上述方法依次N-芳基化和Boc脫保護得到最終的靶向24D。
應理解其中R3是溴或氯的式(IDa)化合物可以按照路線1D-4D所示、從相應鹵代喹啉-2-酮類化合物開始制備?；蛘撸鼈兛梢杂上鄳钠渲蠷3是氫的上述喹啉-2-酮1D制備，包括一個適當中間體在某些合成階段的鹵化的附加步驟。例如路線方案2D中的喹啉-2-酮1D可以用N-氯琥珀酰亞胺在適當溶劑例如DMF中于適當溫度例如室溫下鹵化得到相應的其中R3是Cl的6-氯-喹啉-2-酮1D。
另外其中R3是H的中間體(19Da-b)在路線方案3D中可以在N-氯和N-溴琥珀酰亞胺的存在下在適當溶劑例如DMF中鹵化得到相應的6-氯和6-溴喹啉-2-酮(20Da-c)。
應理解上面的路線1D-4D涉及制備式(ID)的化合物的方法，其中Ar是(i)和R2C是氫。其中Ar是(i)和R2C可以不是氫的式(ID)化合物，可以利用上述任何通用方法，由相應的N-芳基化喹啉-2-酮27D開始制備。用于制備該中間體的通用方法如路線5D所示?？缮藤?-(2-溴-苯基)-丙酸25D可以利用標準酰胺偶聯(lián)條件轉(zhuǎn)化為酰胺26D并通過分子內(nèi)、鈀催化的環(huán)化反應按照Buchwald等的方法(Tetrahedron，1996，52，p.7525)轉(zhuǎn)化為N-芳基化喹啉-2-酮27D。
路線5D式(IE)的化合物的制備式(IE)的化合物可以通過常規(guī)有機化學技術(shù)并且也通過固相合成來制備。式(IE)的化合物可以經(jīng)過式(IVE)的3-氨基吡咯烷中間體如下面路線IE所示制備
路線方案1E其中R2是氫的式(IIIE)的商購3-羥基吡咯烷，可以用適當?shù)牡?保護基保護，例如那些T.W.Greene，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley和Sons，New York，N.Y.，1991中所述的，此后稱作“Greene”。例如3-R-羥基吡咯烷(IIIE)可以用叔丁氧基羰基(boc)保護。保護反應可以利用例如Boc酸酐在適當?shù)娜軇├缢臍溥秽?THF)或二氯甲烷(DCM)中在堿例如三乙胺(TEA)或4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)的存在下進行。應理解對于其中R2是C1-C2烷基的式(IE)化合物，式(IIIE)的3-羥基吡咯烷可以由容易獲得的3-吡咯烷酮經(jīng)過加入適當?shù)腃1-C2烷基有機金屬來制備。N-保護的-3-羥基吡咯烷的羥基可以轉(zhuǎn)化為適當?shù)碾x去基團(L)例如氯化物，溴化物，碘化物或甲磺酸酯。例如N-保護的-羥基吡咯烷可以在甲磺酰氯和適當堿例如三乙胺的存在下在溶劑例如DCM中轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯。該甲磺酸酯隨機會用相應的疊氮化物在適當?shù)娜軇├缍谆柞０?DMF)或二甲基亞砜(DMSO)中置換。此疊氮化物中間體可以在適當?shù)拇呋瘎├缣驾d鈀的存在下和在適當?shù)娜軇├缂状蓟蛞掖贾袣浠D(zhuǎn)化為相應的式(IVE)的N-保護-氨基吡咯烷。
對于其中R4是H的式(IE)化合物，中間體(IVE)可以經(jīng)還原烷基化反應用式R3-CO-Ar1的酮進行烷基化，其中R3和Ar1具有上式(IE)的值。還原烷基化可以進行例如在適當?shù)拇呋瘎├缣驾d鈀的存在下和適當?shù)娜軇├缫掖贾械臍浠磻Ａ硗?，還原烷基化反應是在適當硼烷例如三乙酰氧基硼氫化鈉、NaBH(OAc)3的存在下并且任選地在適當酸例如乙酸的存在下，在適當?shù)娜軇├缍纫彝?DCE)中進行。
另外，其中R4是H的式(VE)的中間體可以如路線方案2E所示、通過還原烷基化容易獲得的式(VIE)的3-氨基吡咯烷來制備，其中R2具有上式(IE)定義的值，隨后利用適當?shù)谋Ｗo基如Greene中所述的那些保護吡咯烷環(huán)內(nèi)的氮。
路線方案2E例如該還原烷基化可以在式Ar1-CO-R3的酮的存在下進行，其中Ar1和R3具有上式(IE)定義的值。氨基吡咯烷與酮的初始縮合反應是在適當酸例如對甲苯磺酸的存在下，在適當溶劑例如甲苯中進行。所得亞氨基吡咯烷中間體然后可以用例如boc基團保護。該反應可以在boc酸酐和適當?shù)膲A例如DMAP的存在下，在適當溶劑例如DCM中進行。該亞胺經(jīng)氫化在適當催化劑例如碳載鈀的存在下、于適當溶劑例如乙醇中進行得到式(VE)的相應胺。
式(VE)的中間體可以經(jīng)還原烷基化用式R9-CHO的醛轉(zhuǎn)化為式(VIIIE)的化合物，其中R9選擇為使R9-CH2＝R1和R1具有上式(IE)定義的值。該還原烷基化可以利用標準方法進行，例如上述的方法用酮Ar1-CO-R3進行。
路線方案3E例如上式(VE)的化合物可以用R9-CHO在適當硼烷，例如NaBH(OAc)3的存在下，任選地在酸例如乙酸的存在下，在適當溶劑例如二氯乙烷(DCE)的存在下進行。
對于其中R3和R4是氫的式(IE)的化合物，中間體(VE)的烷基化反應可以與式Ar1CH2L1的化合物，其中L1是適當?shù)碾x去基團例如氯，溴，碘或甲磺酸酯，在適當堿例如碳酸鉀的存在下和在適當溶劑例如乙腈中進行，得到式(VIIIE)a的相應中間體。應理解相同的反應可以用Ar1-CR3R4-L1，其中R3和R4是C1-C2烷基進行。
路線方案4E其中R1是-CH2-COO-(C1-C2烷基)的式(IE)的化合物可以通過中間體(VE)與式L2-CH2-COO-(C1-C2烷基)的化合物反應來制備，其中L2是適當?shù)碾x去基團例如溴，氯或碘。該反應可以在適當堿例如氫化鈉的存在下，在適當溶劑例如二甲基甲酰胺中進行。
路線方案5E其中R1是-(CH2)m-CF3的式(IE)的化合物可以通過中間體(VE)與式HOOC-(CH2)m1-CF3反應來制備，其中m1是0、1或2。該酸可以活化為其酸酐或?；?，并且在適當?shù)膲A例如三乙胺和催化量的DMAP的存在下，在適當溶劑例如DCM中反應。所得酰胺可以在適當硼烷的存在下還原為式(VIIIE)c的胺。例如，對于其中m是1的化合物，該還原可以在BH3-Me2S硼烷-二甲基硫化物復合物的存在下，在適當溶劑例如THF中進行。
路線方案6E其中R1是-(C1-C6亞烷基)-OH的式(IE)的化合物可以通過中間體(VE)與環(huán)氧化物反應來制成。例如對于其中R1是-CH2-C(CH3)2-OH的化合物，式(VE)的化合物與2，2-二甲基環(huán)氧乙烷在適當溶劑例如含水乙醇中反應。
路線方案7E另外，其中R1是-(C1-C6亞烷基)-OH的式(IE)的化合物可以通過中間體(VE)與w-鹵代烷醇化物，例如溴乙酸甲酯，在堿例如碳酸氫鈉的存在下于溶劑例如乙腈中反應。中間體酯隨后和2當量的甲基溴化鎂在THF中反應得到叔醇(VIIIE)d 路線方案8E應理解上述路線方案8E適用于比-CH2-更長的亞烷基鏈。
其中R1是-C2-C6鏈烯基，-(CH2)n-S-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亞烷基)-O-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亞烷基)-O-(C3-C6環(huán)烷基)，-(C1-C5亞烷基)-SO2-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亞烷基)-OCF3或-(C1-C5亞烷基)-CN的式(IE)化合物，可以經(jīng)過中間體(VE)分別與式L2-C2-C6鏈烯基，L2-(CH2)n-S-(C1-C3烷基)，L2-(C1-C5亞烷基)-O-(C1-C3烷基)，L2-(C1-C5亞烷基)-O-(C3-C6環(huán)烷基)，L2-(C1-C5亞烷基)-SO2-(C1-C3烷基)，L2-(C1-C5亞烷基)-OCF3或L2-(C1-C5亞烷基)-CN的化合物的烷基化反應來制備，其中L2是適當?shù)碾x去基團例如氯，溴，碘或甲磺?；?，該反應在適當堿如碳酸鉀的存在下和適當溶劑如乙腈中進行，得到相應的式(VIIIE)e的中間體。
路線方案9E其中R1是式(i)基團的化合物可以使用路線方案10E所示的對于其中R1是4-四氫吡喃基的化合物的合成來制備。式(IVE)化合物可以用標準方法如上述的采用酮Ar1-CO-R3的那些方法，經(jīng)還原烷基化而烷基化。例如，式(IVE)化合物可以用4-四氫吡喃酮，在適當?shù)呐鹜槿缗饸浠c或NaBH(OAc)3存在下，任選地在酸如乙酸存在下，在適當?shù)娜軇┤缍纫彝?DCF)存在下烷基化。然后，該仲胺可以用式Ar1CH2L1化合物在適當?shù)膲A如碳酸鉀和適當?shù)娜軇┤缫译娲嬖谙峦榛?，得到相應的?VIIIE)f中間體，其中L1是適當?shù)碾x去基團如氯、溴、碘或甲磺酸基。應理解，與如上所述相同的反應可以利用其中R3和R4是C1-C2烷基的Ar1-CR3R4-L1來進行 路線方案10E應理解對于其中R是式(i)的基團和r是1的式(IE)的化合物，則還原胺化可以利用相同的反應條件進行，但使用下式的相應同系醛
代替相應4-四氫吡喃酮。另外，其中R1是式(i)的基團和r是1的式(IE)化合物可以經(jīng)過酰胺的形成來制備，隨后該酰胺鍵還原得到相應胺，如下面的路線方案11E所示 路線方案11E偶聯(lián)反應可以利用本領域已知的標準方法進行。酰胺鍵的還原也可以通過本領域已知的通用方法進行，例如路線方案6所述的相同還原條件，例如在BH3-Me2S(硼烷-二甲基硫化物復合物)的存在下，在適當溶劑例如THF中。
或者，其中R1是式(i)的基團，其中r是0的式(IE)的化合物可以通過路線方案12E所示舉例說明其中-Z是氫，s是1，t是2，R5，R6，R7和R8分別是氫和-X-是-O-(即R1是2-四氫呋喃基)的化合物的方法制備。式(IVE)的化合物可以用下式的化合物烷基化
其中L4是適當?shù)碾x去基團例如氯，溴，碘，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，該反應在適當?shù)膲A例如碳酸鉀和適當?shù)娜軇├缫译娴拇嬖谙逻M行，得到相應仲胺，其隨后可以用式Ar1CH2L1化合物烷基化，其中L1是適當?shù)碾x去基團例如氯，溴，碘或甲磺酸酯，該烷基化在適當?shù)膲A例如碳酸鉀和適當?shù)娜軇├缫译娴拇嬖谙逻M行，得到式(VIIIE)f的相應中間體。應理解上述相同的反應可以利用Ar1-CR3R4-L1進行，其中R3和R4是C1-C2烷基。
路線方案12E四氫呋喃基中間體可以由相應的3-羥基四氫呋喃制備，其中羥基利用標準方法轉(zhuǎn)化為離去基團。
其中R1是式(i)的基團和-X-是-SO2-的式(IE)的化合物可以由相應中間體(VIIIE)f’制備，其中硫醚氧化為相應亞砜，如下路線方案13E所示 路線方案13E
其中R1是式(ii)的基團的式(IE)的化合物可以利用路線方案14E所示的對于其中R1是氧雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷-3-基的化合物的合成方法來制備。式(IVE)的化合物可以經(jīng)過還原烷基化反應利用標準方法烷基化，如上述的采用酮Ar1-CO-R3的那些方法。例如式(IVE)的化合物可以用氧雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷-3-酮在適當硼烷，例如硼氫化鈉或NaBH(OAc)3的存在下，任選地在酸例如乙酸的存在下，在適當溶劑例如二氯乙烷(DCE)的存在下烷基化。隨后，該仲胺可以用式Ar1CH2L1的化合物烷基化，其中L1是適當?shù)碾x去基團例如氯，溴，碘或甲磺酸酯，該烷基化在適當?shù)膲A例如碳酸鉀和適當?shù)娜軇├缫译娴拇嬖谙逻M行，得到式(VIIIE)l的相應中間體。應理解與上述相同的反應可以利用Ar1-CR3R4-L1進行，其中R3和R4是C1-C2烷基。
路線方案14E氧雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷-3-酮中間體按照A E Hill，G Greenwood和HM R Hoffmann JACS 1973，95，1338所述的方法制備。應理解對于其中是式(i)的基團和r是1的式(IE)的化合物，則該還原胺化可以利用相同的反應條件進行，但采用下式的相應同系醛 代替相應的氧雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷-3-酮。
其中Ar1是取代或未取代吡啶基的式(IE)的化合物可以通過路線方案15E舉例說明其中R3和R4是氫和Ar1是3-苯基吡啶-2-基的化合物的方法來制備。
路線方案15E式(IVE)的化合物可以經(jīng)過還原烷基化利用標準方法制備，如果上述那些方法采用酮Ar1-CO-R3。例如式(IVE)的化合物可以用下式的醛烷基化 該烷基化在適當?shù)呐鹜?，例如硼氫化鈉或NaBH(OAc)3的存在下，任選地在酸例如乙酸的存在下，在適當溶劑例如二氯乙烷(DCE)的存在下進行。隨后，該仲胺可以利用上述摻入R1的通用方法來烷基化。中間體醛可以經(jīng)容易獲得的3-苯基吡啶甲酸甲酯還原為相應的醇并且隨后氧化為醛來制備，如下路線方案16E所示。
路線方案16E該還原步驟可以在適當?shù)倪€原劑例如硼氫化鋰的存在下在適當溶劑例如四氫呋喃中進行。該氧化為醛的氧化反應可以在Swern條件例如草酰氯和DMSO下在DCM中進行。
其中Ar1是取代或未取代的苯基的式(IE)的化合物可以通過路線方案17E舉例說明其中R3和R4是氫和Ar1是2-(3-吡啶基)苯基的化合物的方法來制備。
路線方案17E式(IVE)的化合物可以經(jīng)過還原烷基化利用標準方法烷基化，如果上述那些使用酮Ar1-CO-R3。例如式(IVE)的化合物可以用下式的醛烷基化
該烷基化在適當?shù)呐鹜?，例如硼氫化鈉或NaBH(OAc)3的存在下，任選地在酸例如乙酸的存在下，在適當溶劑例如二氯乙烷(DCE)的存在下進行。隨后，該仲胺可以利用上述摻入R1的通用方法烷基化。中間體醛可以由商購2-甲?；交鹚峤?jīng)過鈀偶聯(lián)在3-溴吡啶、適當鈀催化劑例如Pd(PPh3)4和適當?shù)膲A例如碳酸鉀的存在下、于適當溶劑例如乙腈中進行，如下面的路線方案18E所示。
路線方案18E其中Ar1是1-吡唑基團取代的苯基的式(IE)的化合物可以通過路線方案19E舉例說明的方法制備。
路線方案19E可以通過式(VIIIE)m’的化合物，其中L5是適當?shù)碾x去基團例如溴、氯或碘，與吡唑在適當堿例如碳酸鉀和催化量的碘化銅的存在下、在適當溶劑例如DMF中反應來引入吡唑基團。式(VIIIE)m’的化合物可以通過上述任何有關其中Ar1是被鹵素原子如氯、溴或碘取代的苯基的化合物的方法制備。
應理解任何中間體(VIIIE)，(VIIIE)a-m隨后用適當?shù)拿摫Ｗo條件脫保護，例如那些Greene中討論的，得到相應式(IE)的化合物。例如如果保護基是boc基團，則脫保護反應可以在三氟乙酸中于適當溶劑例如DCM中進行?；蛘咴摲磻梢栽谝掖见}酸鹽中進行。
路線方案20E其中R3和R4均為氫的式(IE)的化合物也可以通過固相合成、利用下面路線方案21E所示路線制備。
路線方案21E該程序是在聚苯乙烯樹脂上進行。該方法可以以組合方式運行從而可以從多種前體Ar1CHO和R9CHO制備所有可能的化合物，其中R9選擇為使R9-CH2＝R1，和R1和Ar1具有定義如上式(IE)的值。該程序的進行無需特性描述樹脂-鍵合的中間體。在步驟(i)中3-三氟乙酰胺基-吡咯烷通過與4-硝基苯基碳酸鹽活化的聚苯乙烯樹脂在堿例如N，N-二異丙基乙胺的存在下，在溶劑例如DMF中反應鍵合于固體載體。在步驟(ii)中，該三氟乙酰胺基保護基通過水解用堿例如氫氧化鋰水溶液來裂解。在步驟(iii)中伯胺隨后與取代的苯甲醛在脫水劑例如原甲酸三甲酯的存在下縮合，形成中間體亞胺。在步驟(iv)中亞胺用硼烷還原劑例如氰基硼氫化鈉，在含有乙酸的溶劑例如DMF中還原。在步驟(v)中所得仲胺隨后用醛在還原劑例如四乙酰氧基硼氫化鈉的存在下在溶劑例如DMF中還原烷基化。在步驟(vi)中所需產(chǎn)物最終用酸例如三氟乙酸水溶液從樹脂裂解下來。
式(IF)的化合物的制備式(IF)的化合物可以通過常規(guī)有機化學技術(shù)制備并且也可以通過固相合成制備。
式(IF’)的化合物可以通過下面例舉的通用方法制備。應理解相同的方法可以適用于式(IF”)的化合物，區(qū)別僅在于喹核堿的氮原子不需要保護，因為它已經(jīng)是叔胺，詳細解釋參見路線方案IF。
式(IF’)的化合物可以經(jīng)過式(IVF)的3-氨基哌啶中間體制備，如下面的路線方案IF所示
路線方案1F其中R2是氫的式(IIIF)的商購3-羥基哌啶可以用適當?shù)牡?保護基保護，例如T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1991所述的那些，此后稱作“Greene”。例如3-R-羥基哌啶(IIIF)可以用叔丁氧基羰基(boc)保護，該保護反應可以利用例如Boc酸酐在適當溶劑例如四氫呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)中在堿例如三乙胺(TEA)或4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)的存在下進行。應理解對于其中R2是C1-C2烷基的式(IF)的化合物，式(IIIF)的3-羥基哌啶可以由容易獲得的3-吡咯烷酮經(jīng)過加入適當?shù)腃1-C2烷基有機金屬來制備。N-保護的-3-羥基哌啶的羥基可以轉(zhuǎn)化為適當?shù)碾x去基團(L)例如氯化物，溴化物，碘化物或甲磺酸酯。例如N-保護的-羥基哌啶可以在甲磺酰氯和適當?shù)膲A例如三乙胺的存在下在溶劑例如DCM中轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯。該甲磺酸酯隨后用相應疊氮化物、在適當溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)中置換。這種疊氮化物中間體可以經(jīng)過氫化在適當?shù)拇呋瘎├缣驾d鈀的存在下和在適當溶劑例如甲醇或乙醇中轉(zhuǎn)化為相應的式(IV)的N-保護的-氨基哌啶。
對于其中R4是H的式(IF)的化合物，中間體(IVF)可以經(jīng)過還原烷基化用式R3-CO-Ar1的酮烷基化，其中R3和Ar1具有上式(IF)的值。該還原烷基化可以進行，例如在適當?shù)拇呋瘎├缣驾d鈀和適當?shù)娜軇├缫掖嫉拇嬖谙逻M行氫化反應。或者，該還原烷基化可以在適當?shù)呐鹜槔缛阴Ｑ趸饸浠c、NaBH(OAc)3的存在下并且任選地在適當酸例如乙酸的存在下，在適當溶劑例如二氯乙烷(DCE)中進行。
或者，其中R4是H的式(VF)的中間體可以如路線方案2F所示、通過容易獲得的式(VIF)的3-氨基哌啶的還原烷基化，其中R2具有上式(IF)定義的值，隨后通過利用適當?shù)谋Ｗo基例如Greene中定義的那些保護哌啶環(huán)內(nèi)的氮來制成。
路線方案2F例如該還原烷基化可以在式Ar1-CO-R3的酮的存在下進行，其中Ar1和R3具有上式(IF)定義的值。氨基哌啶與酮的初始縮合是在適當?shù)乃崂鐚妆交撬岬拇嬖谙?，在適當溶劑例如甲苯中進行。所得亞氨基哌啶中間體隨后可以用例如boc基團保護。該反應可以在boc酸酐和適當?shù)膲A例如DMAP的存在下，在適當溶劑例如DCM中進行。該亞胺經(jīng)過氫化反應在適當?shù)拇呋瘎├缣驾d鈀的存在下，在適當溶劑例如乙醇中還原得到式(VF)的相應胺。
式(VF)的中間體可以經(jīng)過還原烷基化用式R9-CHO的醛轉(zhuǎn)化為式(VIIIF)的化合物，其中R9選擇使R9-CH2＝R1并且R1具有上式(IF)定義的值。該還原烷基化反應可以利用標準方法進行，例如上述那些使用酮Ar1-CO-R3的方法。
路線方案3F例如式(VF)的化合物可以用R9-CHO在適當硼烷，例如NaBH(OAc)3的存在下，任選地在酸例如乙酸的存在下，在適當?shù)娜軇├缍纫彝?DCE)的存在下烷基化。
對于其中R3和R4是氫的式(IF)的化合物，中間體(VF)的烷基化可以用式AR1CH2L1，其中L1是適當?shù)碾x去基團例如氯，溴，碘或甲磺酸酯，在適當?shù)膲A例如碳酸鉀和適當?shù)娜軇├缫译嬷型榛玫绞?VIIIF)a的相應中間體。應理解相同的反應可以用Ar1-CR3R4-L1進行，其中R3和R4是C1-C4烷基。
路線方案4F其中R1是-CH2-COO-(C1-C2烷基)的式(IF)的化合物可以通過中間體(VF)與式L2-CH2-COO-(C1-C2烷基)的化合物反應，其中L2是適當?shù)碾x去基團例如溴，氯或碘。該反應可以在適當?shù)膲A例如氫化鈉的存在下，在適當溶劑例如二甲基甲酰胺中進行。
路線方案5F其中R1是-(CH2)m-CF3的式(IF)的化合物可以通過中間體(VF)與式HOOC-(CH2)(m-1)-CF3的化合物反應來制備。該酸可以活化成為其酸酐或酰氯，并且在適當?shù)膲A例如三乙胺和催化量的DMAP的存在下，在適當溶劑例如DCM中反應。所得酰胺可以在適當?shù)呐鹜榈拇嬖谙逻€原為式(VIIIF)c的胺。例如，對于其中m是1的化合物而言，該還原反應可以在BH3-Me2S硼烷-二甲基硫化物復合物的存在下，在適當溶劑例如THF中進行。
路線方案6F其中R1是-(C1-C6亞烷基)-OH的式(IF)的化合物可以通過中間體(VF)與環(huán)氧化物反應來制備。例如對于其中R1是-CH2-C(CH3)2-OH的化合物來說，式(VF)的中間體與2，2-二甲基氧雜環(huán)丙烷，在適當溶劑例如含水乙醇中反應。
路線方案7F或者其中R1是-(C1-C6亞烷基)-OH的式(IF)的化合物可以通過中間體(VF)與ω-鹵代鏈烷酸酯，例如甲基溴乙酸酯，在堿例如碳酸氫鈉的存在下在溶劑例如乙腈中反應。該中間體酯隨后與2當量的甲基溴化鎂在THF中反應生成叔醇(VIIIF)d 路線方案8F應理解上述路線方案8F適用于比-CH2-更長的亞烷基鏈。
式(IF)的化合物其中R1是-C2-C6鏈烯基，-(CH2)n-S-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亞烷基)-O-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亞烷基)-O-(C3-C6環(huán)烷基)，-(C1-C5亞烷基)-SO2-(C1-C3烷基)，-(C1-C5亞烷基)-OCF3或-(C1-C5亞烷基)-CN，可以經(jīng)過中間體(VF)與式L2-C2-C6鏈烯基，L2-(CH2)n-S-(C1-C3烷基)，L2-(C1-C5亞烷基)-O-(C1-C3烷基)，L2-(C1-C5亞烷基)-O-(C3-C6環(huán)烷基)，L2-(C1-C5亞烷基)-SO2-(C1-C3烷基)，L2-(C1-C5亞烷基)-OCF3或L2-(C1-C5亞烷基)-CN的化合物的烷基化分別制備，其中L2是適當?shù)碾x去基團例如氯，溴，碘或甲磺酸酯，該烷基化反應在適當?shù)膲A例如碳酸鉀和適當?shù)娜軇├缫译娴拇嬖谙逻M行，得到式(VIIIF)e的相應中間體。
路線方案9F其中R1是式(i)的基團的式(IF)的化合物可以利用路線方案10F對于其中R1是4-四氫吡喃基的化合物所例舉的合成方法來制備。式(IVF)的化合物可以經(jīng)過還原烷基化利用標準方法烷基化，如同上述方法使用酮Ar1-CO-R3。例如式(IVF)的化合物可以用4-四氫吡喃酮在適當?shù)呐鹜?，例如硼氫化鈉或NaBH(OAc)3的存在下，任選地在酸例如乙酸的存在下，在適當?shù)娜軇├缍纫彝?DCE)的存在下進行烷基化。隨后，仲胺可以用式Ar1CH2L1的化合物，其中L1是適當?shù)碾x去基團例如氯，溴，碘或甲磺酸酯，在適當?shù)膲A例如碳酸鉀和適當?shù)娜軇├缫译娴拇嬖谙峦榛?，得到?VIIIF)f的相應中間體。應理解上述相同的反應可以用Ar1-CR3R4-L1進行，其中R3和R4是C1-C2烷基。
路線方案10F應理解對于其中R1是式(i)的基團和r是1的式(IF)的化合物，隨后的還原胺化反應可以用于相同的反應條件進行，但使用下式的相應同系醛 代替相應4-四氫吡喃酮?；蛘?，其中R1是式(i)的基團和r是1的式(IF)的化合物可以經(jīng)過酰胺的形成來制備，隨后還原該酰胺鍵得到相應的胺，如下面的路線11F所示 路線方案11F偶聯(lián)反應可以利用本領域已知的標準方法進行。酰胺鍵的還原還可以通過本領域已知的通用方法來進行，例如利用如路線方案6F所示相同的還原條件，例如在BH3-Me2S(硼烷-二甲基硫化物復合物)的存在下，在適當溶劑例如THF中進行。
或者，其中R1是式(i)的基團和其中r是0的式(IF)的化合物可以通過一種路線方案12F對于其中-Z是氫，s是1，t是2，R5，R6，R7和R8分別是氫和-X-是-O-(即R1是四氫呋喃-3-基)的化合物所例舉的方法來制備。式(IVF)的化合物可以用下式的化合物烷基化
其中L4是適當?shù)碾x去基團例如氯，溴，碘，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，該烷基化反應在適當?shù)膲A例如碳酸鉀和適當?shù)娜軇├缫译娴拇嬖谙逻M行，得到相應的仲胺，其可以隨后用式Ar1CH2L1的化合物烷基化，其中L1是適當?shù)碾x去基團如氯、溴、磺或甲磺酸酯，該烷基化在適當?shù)膲A如碳酸鉀和適當?shù)娜軇┤缫译娴拇嬖谙逻M行，得到相應的式(VIIIF)f中間體。應理解如上所述的相同反應可以使用Ar1-CR3R4-L1進行，其中R3和R4是C1-C2烷基。
路線方案12F四氫呋喃基中間體可以由相應的3-羥基四氫呋喃制備，其中該羥基采用標準方法下轉(zhuǎn)化為離去基團。
其中R1是式(i)的基團和-X-是-SO2-的式(IF)的化合物可以由相應的中間體(VIIIF)f制備，其中該硫醚氧化為相應的亞砜，如路線方案13F所示。
路線方案13F其中R1是式(ii)的基團的式(IF)的化合物可以利用路線方案14F對于其中R1是氧雜雙環(huán)[3，2，1]-辛烷-3-基的化合物所例舉的合成方法來制備。式(IVF)的化合物可以經(jīng)過還原烷基化反應利用標準方法烷基化，如那些上述用酮Ar1-CO-R3的方法。例如式(IVF)的化合物可以用氧雜雙環(huán)[3，2，1]-辛烷-4-酮在適當硼烷，例如硼氫化鈉或NaBH(OAc)3的存在下，任選地在酸例如乙酸的存在下，在適當?shù)娜軇├缍纫彝?DCE)的存在下進行烷基化。隨后，該仲胺用式Ar1CH2L1的化合物，其中L1是適當?shù)碾x去基團例如氯，溴，碘或甲磺酸酯，在適當?shù)膲A例如碳酸鉀和適當?shù)娜軇├缫译娴拇嬖谙峦榛玫绞?VIIIF)j的相應中間體。應理解上述相同的反應可以用Ar1-CR3R4-L1進行，其中R3和R4是C1-C2烷基。
路線方案14F氧雜雙環(huán)[3，2，1]-辛烷-4-酮中間體按照A E Hill，G Greenwood和HM R Hoffmann JACS 1973，95，1338所述的方法制備。應理解對于其中R1是式(i)的基團和r是1的式(IF)化合物，隨后的還原胺化可以利用相同的反應條件進行，但使用下式的相應同系醛 代替相應的氧雜雙環(huán)[3，2，1]-辛烷-3-酮。
其中Ar1是取代或未取代吡啶基的式(IF)的化合物可以通過路線方案15F對于其中R3和R4式氫和Ar1是3-苯基吡啶-2-基的化合物例舉說明的方法來制備。
路線方案15F式(IVF)的化合物可以經(jīng)過還原烷基化反應利用標準方法烷基化，如上述用酮Ar1-CO-R3的那些方法。例如式(IVF)的化合物可以用下式的醛烷基化
該烷基化在適當?shù)呐鹜?，例如硼氫化鈉或NaBH(OAc)3的存在下，任選地在酸例如乙酸的存在下，在適當?shù)娜軇├缍纫彝?DCE)的存在下進行。隨后，該仲胺可以用上述引入R1的通用方法烷基化。中間體醛可以經(jīng)過容易獲得的3-苯基吡啶甲酸甲酯的還原生成相應的醇并且隨后氧化為醛，如下面的路線方案16F所示。
路線方案16F在還原步驟可以在適當?shù)倪€原劑例如硼氫化鋰的存在下、在適當溶劑例如四氫呋喃中進行。該氧化為醛的氧化反應可以在Swern條件例如草酰氯和DMSO下在DCM中進行。
其中Ar1是取代或未取代的苯基的式(IF)的化合物可以通過路線方案17F對其中R3和R4是氫和Ar1是2-(3-吡啶基)苯基的化合物所例舉的方法來制備。
路線方案17F式(IVF)的化合物可以經(jīng)過還原烷基化利用標準方法烷基化，如上述那些使用酮Ar1-CO-R3的方法。例如式(IVF)的化合物可以用式的醛 在適當?shù)呐鹜?，例如硼氫化鈉或NaBH(OAc)3的存在下，任選地在酸例如乙酸的存在下，在適當?shù)娜軇├缍纫彝?DCE)的存在下烷基化。隨后，該仲胺可以用上述引入R1的通用方法來烷基化。中間體醛可以由可以商購2-甲酰基苯基硼酸經(jīng)過鈀偶聯(lián)劑在3-溴吡啶、適當?shù)拟Z催化劑例如Pd(PPh3)4和適當?shù)膲A例如碳酸鉀的存在下，在適當溶劑例如乙腈中制備，如果下面的路線方案18F所示。
路線方案18F其中Ar1是被1-吡唑基團取代的苯基的式(IF)的化合物可以通過路線方案19F所例舉的方法制備。
路線方案19F
該吡唑基團可以通過式(VIIIF)m的化合物，其中L5是適當?shù)碾x去基團例如溴，氯或碘，與吡唑在適當?shù)膲A例如碳酸鉀和催化量的碘化銅的存在下、在適當溶劑例如DMF中反應來引入。式(VIIIF)m的化合物可以通過任何上述有關其中Ar1是被鹵素原子例如氯，溴或碘取代的苯基的方法來制備。
應理解任何中間體(VIIIF)、(VIIIF)a-m隨后利用適當?shù)拿摫Ｗo條件脫保護，例如那些Greene所述的那些，得到相應式(IF)的化合物。例如如果保護基是boc基團，該脫保護反應可以在三氟乙酸和適當溶劑例如DCM中進行。或者該反應可以在乙醇鹽酸中進行。
路線方案20F其中R3和R4均是氫的式(IF)的化合物還可以通過固相合成通過下面路線方案21F所示的途徑來制備。
路線方案21F
該程序是在聚苯乙烯樹脂上進行。該方法可以以組合方式運行從而可以從多種前體Ar1CHO和R9CHO制備所有可能的化合物，其中R9選擇為使R9-CH2＝R1，和R1和Ar1具有定義如上式(IE)的值。該程序的進行無需特性描述樹脂-鍵合的中間體。在步驟(i)中3-三氟乙酰胺基-哌啶通過與4-硝基苯基碳酸鹽活化的聚苯乙烯樹脂在堿例如N，N-二異丙基乙胺的存在下，在溶劑例如DMF中反應鍵合于固體載體。在步驟(ii)中，該三氟乙酰胺基保護基通過水解用堿例如氫氧化鋰水溶液來裂解。在步驟(iii)中伯胺隨后與取代的苯甲醛在脫水劑例如原甲酸三甲酯的存在下縮合，形成中間體亞胺。在步驟(iv)中亞胺用硼烷還原劑例如氰基硼氫化鈉，在含有乙酸的溶劑例如DMF中還原。在步驟(v)中所得仲胺隨后用醛在還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉的存在下在溶劑例如DMF中還原烷基化。在步驟(vi)中所需產(chǎn)物最終由樹脂用酸例如三氟乙酸水溶液裂解下來。
式(IG)的化合物的制備式(IG)的化合物可以通過常規(guī)有機化學技術(shù)由如在Error！Reference source not found.G所示的N-保護的-2-氰基嗎啉制備，其中R和R2具有上式(IG)定義的值并且P是適當?shù)牡Ｗo基，例如那些T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley和Sons，New York，N.Y.，1991所述的，此后稱作“Greene”。例如適當?shù)牡Ｗo基是芐基 路線方案1G苯基酮(IIIG)可以通過N-保護的-2-氰基嗎啉與格氏試劑的反應來獲得，隨后酸水解得到外消旋苯基酮，其可以在手性HPLC上分離。
式(IG)的化合物可以由式(IIIG)的N-保護的嗎啉酮中間體制備，如下面如在Error！Reference source not found.G所示的 路線方案2G酮利用本領域已知的標準方法立體有擇地還原為相應的式(IVG)或(IVG)a的(2S)或(2R)醇。例如可以在[(-)-B-氯二異松蒎基(pinocampheyl)硼烷]的存在下在適當溶劑例如四氫呋喃(THF)中生成(2S)醇。
所得醇隨后轉(zhuǎn)化為適當?shù)碾x去基團L。適當?shù)碾x去基團包括鹵素基團，例如溴，氯或碘和磺酸酯基，例如甲磺酸酯。當L是鹵素基團時，所用的醇是(2S)對映體(IVG)并且應在立體化學的反轉(zhuǎn)的同時反應。例如，當L是溴時，該溴化反應可以在溴化劑例如三苯基膦二溴化物的存在下，在適當溶劑例如氯仿中進行。當L是甲磺酸酯基團時，所用的醇應是(2R)對映體(IVG)a并且它與在甲磺酸氯和適當?shù)膲A的存在下反應并且立體化學的反轉(zhuǎn)。
所得式(VG)的中間體經(jīng)過離去基團被適當?shù)牧虼宜猁}例如硫代乙酸鉀在適當?shù)娜軇├缍谆柞０?DMF)和四氫呋喃(THF)的混合物的存在下置換反應可以轉(zhuǎn)化為相應式(VIG)的甲基乙烷硫代酯(methylethanethioate)。
式(VIIG)的甲硫醇中間體可以經(jīng)過甲基乙烷硫代酯(VIG)與適當?shù)牧虼状蓟锢缌虼状尖c在適當?shù)娜軇├缂状嫉拇嬖谙路磻獊碇苽?可以利用多種堿，但優(yōu)選硫代甲醇化物，因為它還起還原劑的作用并且防止硫醇的氧化，由此抑制二聚作用；RefO.B.Wallace&D.M.Springer，Tetrahedron Letters，1998，39(18)，pp 2693-2694)。
分子的吡啶基部分經(jīng)過本領域已知的通用方法引入。特別有效的方法是甲硫醇(VIIG)與下式化合物的反應 其中R1具有定義如上的值并且L1是適當?shù)碾x去基團，例如氟，溴，氯，碘或甲磺酸酯，該反應在適當?shù)膲A例如氫化鈉，氟化銫或甲醇鈉的存在下，在適當溶劑例如DMF中進行。
其中-X-是-O-的式(IG)的化合物可以以類似方式通過式(IVG)的(2S)醇與式(VIIIG)的化合物的反應來制備。
制備式(IG)的化合物的最終步驟包括嗎啉環(huán)的脫保護。脫保護的條件取決于所選的保護基。適當?shù)拿摫Ｗo條件可以參見Greene。例如當?shù)Ｗo基是芐基時，該脫保護反應可以在聚合物負載的二異丙胺(PS-DIEA)和氯甲酸1-氯乙酯(ACE-C1)的存在下、在適當溶劑例如二氯甲烷酯進行，隨后與甲醇反應得到式(IG)的化合物。
式(IG)的化合物另外可以通過吡啶環(huán)內(nèi)適當取代基衍生化得到所需取代基R1，如下面的路線方案3G所示。例如其中-R1是-CF3的式(IG)的化合物可以經(jīng)過中間體(IXG)’的反應來制備，其中L1引入到分子內(nèi)代替式(VEG)中的R1，如下在Error！Reference source notfound.G所示的?；鶊FL2是適當?shù)碾x去基團例如碘，溴，氯或氟。離去基團經(jīng)過在碘化銅、適當?shù)膲A例如氟化鉀和適當來源的三氟甲基例如(三氟甲基)三甲基硅烷的存在下、在適當溶劑例如DMF和N-甲基-吡咯烷酮(NMP)的混合物中進行反應轉(zhuǎn)化為三氟甲基。所得式(XG)的化合物利用上述方法脫保護。
路線方案3G其中-X-是-S-的式(IG)的化合物另外可以直接由中間體式(VIG)的甲基乙烷乙烷硫代酯制備，如下面Error！Reference source notfound.G所示的。
路線方案4G該反應可以經(jīng)過本領域已知的通用方法進行。例如，該中間體(VIG)可以與式(VIIIG)的化合物，其中R1和L1具有定義如上的值，在適當?shù)膲A例如甲醇鈉的存在下，在適當溶劑例如DMF中反應。
所得其中-X-是-S-的式(IXG)的化合物隨后用上述Error！Reference source not found.G中所述的方法制備得到其中-X-是-S-的式(IG)的化合物。當L1和R1分別是鹵素例如氟和溴時該方法特別有效。另外，該反應可以在適當?shù)膲A例如氫氧化鈉的存在下在適當溶劑例如乙醇和水的混合物中進行。當L1是鹵素并且-R1是-CN或-CONR3R4時該方法特別適合，其中R3和R4具有上式(IG)定義的值。
其中-X-是-S-的式(IG)的化合物還可以經(jīng)過另一方法利用式(VG)的中間體如下面在Error！Reference source not found.G中所例舉的制備。
路線方案5G中間體(VG)的離去基團用適當?shù)氖?XIG)硫醇，其中R1具有上式(IG)定義的值，在適當?shù)膲A例如碳酸鉀的存在下，在適當溶劑例如DMF中置換。所得其中-X-是-S-的式(IXG)的中間體隨后如上述在Error！Reference source not found.G中所述脫保護。
上式(VIIIG)的中間體(包括類似物，其中引入L2代替R1)經(jīng)常可商購。這是對于其中L1是鹵素基團和R1(或L2)具有選自H，甲基，鹵素，氰基，三氟甲基，NH2，CO2H，CONH2，SO2H，SO2NHCH3，NCOCCl3和NSO2Ph的值的化合物來說。
其中R1是式(i)的基團的式(VIIIG)的中間體可以很容易地經(jīng)過本領域已知的方法制備。我們下面舉例說明三種制備式(VIIIG)的化合物的方法，其中R1是式(i)的基團和-Z-具有鍵(Error！Referencesource not found.G)，-CH2-(Error！Reference source not found.G)或-O-(Error！Reference source not found.G)的值。應理解這些方法僅僅舉例說明，本領域已知的其他許多方法也可以采用。
如上所述，其中R1是式(i)的基團和-Z-是鍵的式(VKIIIG)的中間體可以經(jīng)過鈀偶聯(lián)來制備，如下面在Error！Reference source notfound.G中所例舉的。
路線方案6G該反應通過容易獲得的式(XIIG)的吡啶，其中L1具有上述值并且L3是適當?shù)碾x去基團例如鹵素例如溴或氯，與相應的式(XIIIG)的苯基硼酸在適當?shù)拟Z催化劑例如醋酸鈀、適當?shù)呐潴w例如三苯基膦的存在下，在適當溶劑例如乙腈中反應來進行。其他鈀催化劑是本領域已知的，例如二(苯并腈)二氯化鈀(II)可以在適當?shù)呐潴w例如二(二苯基膦)丁烷和適當?shù)膲A例如碳酸鈉的存在下、在適當溶劑例如乙醇中使用，得到良好收率的式(VIIIG)的中間體，其中R1是式(i)的基團和-Z-是鍵。
其中R1是式(i)的基團和-Z-是-CH2-的式(VIIIG)的中間體可以通過下面在Error！Reference source not found.G中例舉的方法制備。
路線方案7G容易獲得的其中L1具有上述值(優(yōu)選氟)的式(XIVG)的吡啶化合物與適當?shù)氖?XVG)的苯甲醛，其中R5具有如上式(IG)定義的值，在適當?shù)膲A例如正丁基鋰或二異丙基胺化鋰的存在下在適當溶劑例如THF中反應，得到式(XVIG)的醇。該醇隨后經(jīng)過氫化反應在適當?shù)拇呋瘎├缣驾d鈀的存在下，在適當溶劑例如乙醇中還原得到相應芐基衍生物(VIIIG)，其中R1是式(i)的基團和-Z-是-CH2-。
其中R1是式(i)的基團和-Z-是-O-的式(VIIIG)的中間體可以通過下面Error！Reference source not found.G中所例舉的方法制備。
路線方案8G其中L1具有上述的值的容易獲得的式(XVIIG)的吡啶酚(pyridinol)與式(XIIIG)的苯基硼酸在醋酸銅(II)、粉狀4_分子篩和適當?shù)膲A例如三乙胺的存在下，在適當溶劑例如二氯甲烷中反應得到式(VIIIG)的中間體，其中R1是式(i)的基團和-Z-是-O-。
其中-X-是-O-的式(IG)的化合物還可以通過常規(guī)化學技術(shù)由(2R)醇(IVG)a利用本領域已知的標準方法制備。例如如路線方案9G所示，通過該醇與式(XVIIIG)的吡啶或該吡啶的酮互變異構(gòu)體，其中R1具有上式(IG)定義的值，在適當?shù)撵⒗缛交⒑团嫉人岫阴サ拇嬖谙?，利用適當?shù)娜軇├鏣HF、二甲氧基乙烷(DME)或氯仿(CHCl3)進行反應，如D.L.Comins和G.Jianhua在Tetrahedron Letters，1994，35(18)，pp2819-2822中所述的。該反應通常完成并且立體中心反轉(zhuǎn)為(2S)
路線方案9G如上所述，其中-X-是-O-的式(IG)的化合物可以另外通過(2S)醇(IVG)與式(VIIIG)的吡啶，其中L1優(yōu)選是氯和R1具有上式(IG)定義的值，利用適當?shù)膲A例如氫氧化鉀，在適當溶劑例如苯或甲苯中，在適當?shù)南噢D(zhuǎn)移催化劑例如18-Crown-6的存在下如A.J.S.Duggan等在Synthesis，1980，7，p573所述的反應來制成。
路線方案10G其中-X-是-O-的式(IG)的化合物可以還通過其中L是Br的中間體(VG)與其中-L1是-OAg和R1具有上式(IG)定義的值的式(VIIIG)的吡啶，在非極性溶劑例如苯中，如U.Schollkopf等在LiebigsAnn.Chem.1972，765，pp153-170和G.C.Hopkins等在J.Org.Chem.1967，32，pp4040中所述的反應來制備。
式(IH)的化合物的制備式(IH)的化合物可以通過常規(guī)有機化學技術(shù)。列出合成式(IH)的化合物的途徑的通用路線如下所述。為了清楚，Rx，Ry和Rz表示為H，然而應理解類似方法可以應用Rx，Ry和Rz的其他可能情況。
式(XH)、(XIH)和(XIIH)的關鍵中間體可以如下所示(其中P代表N-保護基) N-保護的乙醇胺與2-氯丙烯腈反應生成Michael加合物，它隨后就地用堿，例如叔丁醇鉀處理，得到式(XH)的化合物。式(XH)的化合物隨后可以在H2SO4/乙醇中水解得到式(XIH)的酯。通過加入(XIH)的溶液到N，N二甲基羥胺和三甲基鋁的預混溶液內(nèi)由此可以轉(zhuǎn)化為式(XIIH)的Weinreb酰胺。適當?shù)腘-保護基是本領域技術(shù)人員已知的。有關適當N-保護基的其他信息包括在熟知的教科書“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，Theodora W.Greene和PeterG.M.Wuts，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1999，pp.494-653中。芐基是尤其優(yōu)選的N-保護基。
其中X是NH2的N-保護的式(IH)的化合物如下所示可以由式(XH)的化合物制備 在途徑A中，中間體(XH)用過量的格氏試劑Ar1CH2MgBr處理得到N-保護的式(IH)的化合物，其中X是NH2和R1是CH2Ar2，其中Ar2＝Ar1。在途徑B中該中間體(XH)用一當量的格氏試劑R1MgBr處理，隨后用一當量的格氏試劑Ar1CH2MgBr處理得到N-保護的式(IH)的化合物，其中X是NH2。另外，格氏試劑Ar1CH2MgBr可以首先通過R1MgBr引入。優(yōu)選地，在兩次加入格氏試劑之間將路易斯酸例如異丙醇鈦加入到反應混合物中(參見Charette，A.B.；Gagnon，A；Janes，M；Mellon，C；Tetrahedron Lett，1998，39(29)，5147-5150和Charette，A.B.；Gagnon，A；TetrahedronAsymmetry，1999，10(10)，1961-1968)。
其中X是OH和R1是CH2Ar2的N-保護的式(IH)的化合物，其中Ar2＝Ar1可以由式(XIH)的化合物制備如下 中間體(XIH)用過量的格氏試劑Ar1CH2MgBr處理得到其中X是OH和R1是CH2Ar2的N-保護的式(IH)的化合物，其中Ar2＝Ar1。
其中X是OH的N-保護的式(IH)的化合物可以由式(XIIH)的Weinreb酰胺制備如下 向(XIIH)的溶液內(nèi)加入必要格氏試劑R1MgBr的溶液，處理后，得到式(XIIIH)的化合物。向式(XIIIH)的酮內(nèi)加入格氏試劑Ar1CH2MgBr的溶液得到其中X是OH的N-保護的式(IH)的化合物。
式(XIIIH)的酮還可以經(jīng)過不同途徑得到，如下所示
N-保護的嗎啉酮的溶液用強堿例如二異丙基胺化鋰處理。向該溶液內(nèi)加入醛R1CHO。用例如硼烷-THF復合物進行嗎啉羰基的還原，隨后通過利用例如，Swern氧化條件氧化該醇，得到式(XIIIH)的化合物，它可以繼續(xù)按照上述路線反應得到其中X是OH的N-保護的式(IH)的化合物。
其中X是C1-C4烷氧基的N-保護的式(IH)的化合物，可以通過其中X＝OH的N-保護式(IH)的化合物的標準烷基化反應制備如下 適當?shù)膹妷A是本領域技術(shù)人員已知的并且包括，例如氫化鈉。同樣地，適當?shù)耐榛噭┦潜绢I域技術(shù)人員已知的并且包括，例如C1-C4烷基鹵化物例如碘甲烷。
其中X是NH(C1-C4烷基)的N-保護的式(IH)的化合物可以通過其中X＝NH2的式(IH)的化合物在還原烷基化條件下或利用適當?shù)谋绢I域技術(shù)人員已知的烷基化試劑處理來制成，包括，例如C1-C4烷基鹵化物例如碘甲烷。
本發(fā)明的N-保護的化合物可以利用標準有機化學來修飾得到進一步N-保護的式(IH)的化合物。例如，如下所示Ar1-Br衍生物和苯基硼酸之間的有機金屬類偶聯(lián)可以得到Ar1-苯基衍生物。

如下所示，式(IH)的化合物可以通過N-保護的中間體的脫保護得到 有關適當?shù)拿摫Ｗo方法的其他信息包含在熟知的參考教科書“Protective Groups in Organic Synthesis”中。
應理解上式(IA)，(IB)，(IC)，(ID)，(IE)，(IF)，(IG)和(IH)的的化合物具有一個或多個不對稱碳原子，和在本發(fā)明中優(yōu)選特定的單個立體異構(gòu)體。在本說明書中，其中結(jié)構(gòu)沒有規(guī)定一個或多個手性中心上的立體化學時，它包括所有可能的立體異構(gòu)體和所有可能的立體異構(gòu)體的混合物(包括，但不限于外消旋混合物)，它可以在一個或多個手性中心分別得到立體異構(gòu)。
下列實施例舉例說明上式(IA)的化合物及其制備方法。
實施例1AN-(2-甲基丙基)-N-[(2-氟苯基)甲基]哌啶-4-胺富馬酸鹽在氮氣下，向干燥沸管(50ml)中加入4-(2-甲基-丙基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.200g，0.780mmol)，2-氟苯甲醛(0.087ml，0.102g，0.819mmol)，和異丙醇鈦(0.268ml，0.937mmol)得到黃色/橙色溶液。將其加熱至90℃達2小時。冷卻溶液，加入乙醇(5ml)。隨后加入硼氫化鈉(0.030g，0.780mmol)并且攪拌2天。加入附加的硼氫化鈉(0.300g，7.80mmol)，6小時后，將其用甲醇(10ml)稀釋并且攪拌20小時。將其真空濃縮，溶于二氯甲烷(5ml)，加入醋酸酐(0.371ml，39.00mmol)并且攪拌30分鐘。溶液用甲醇(10ml)稀釋，和經(jīng)過SCX-2柱得到油(0.150g，0.412mmol)。
將所得油溶于二氯甲烷(5ml)，并且加入三氟乙酸(2ml)。反應通過薄層色譜監(jiān)測(100％乙酸乙酯；反應物.r.f.0.4，產(chǎn)物r.f.0.0)。2小時后，將反應真空濃縮，與二氯甲烷(約25ml)共沸蒸發(fā)，溶于甲醇(約5ml)，和經(jīng)過SCX-2柱。所得無色油用反相色譜純化，真空濃縮，溶于5M鹽酸(10ml)，和加熱至90℃達3小時。該溶液冷凍干燥得到油(0.049g，0.185mmol)。所得油經(jīng)過SCX-2柱，溶于含水乙腈(約20ml)，和加入富馬酸(0.0214g，0.1850mmol)。5分鐘后，冷凍干燥得到白色固體(0.070g，0.185mmol)，其為標題化合物。δH(300MHz，MeOD)7.47(1H，t，Ar)，7.25(1H，m，Ar)，7.13(1H，t，Ar)，7.02(1H，t，Ar)，6.70(2H，s，富馬酸鹽)，3.21(2H，s，NCH2Ar)，3.45(2H，d，CH)，2.95(2H，t，CH)，2.82(1H，t，CH)，2.29(2H，d，NCH2)，2.00(2H，d，CH)，1.80(2H，t，m)，1.68(1H，t，CH)，0.85(6H，d，CHMe2)。LCMS 12分鐘梯度，Rt＝1.99分鐘，(M++1)＝265.2實施例2AN-(3，3-二甲基丁基)-N-[(2-聯(lián)苯基)甲基]哌啶-4-胺富馬酸鹽向100ml圓底燒瓶中，在氮氣下，加入4-[(2-溴苯基甲基)(3，3-二甲基丁基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.675g，1.49mmole，1.0eq.)，苯基硼酸(0.363g，2.98mmole，2.0eq.)，二氯二(三苯基膦)鈀(II)(0.104g，0.15mmole，0.1eq.)，碳酸鈉(0.158g，2.98mmole，2.0eq.)和四氫呋喃∶水的1∶1混合物(50ml)。該混合物加熱至90℃達2小時。使該反應混合物冷卻，隨后傾入乙醚(100ml)。此有機混合物用氫氧化鈉的溶液(2M，含水，80ml)洗滌，隨后真空濃縮得到深黃色油(1.18g)。該油通過自動快速色譜用ISCO Combiflash體系(SiO2(120g)；0-10％甲醇(+5％7MNH3/MeOH)以二氯甲烷梯度洗脫約40分鐘)純化得到黃色油(0.683g)。此油通過自動快速色譜用ISCO Combiflash體系進一步純化(SiO2(120g)；乙酸乙酯梯度洗脫40分鐘)得到4-[({2-聯(lián)苯基}甲基)(3，3-二甲基丁基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其為黃色油(0.549g，82％)。向該油(0.549g，1.22mmole，1.0eq.)在二氯甲烷(10ml)中的溶液內(nèi)加入三氟甲烷磺酸(TFA)(1.36ml，18.27mmole，15eq)。在室溫下將該溶液攪拌1小時。真空除去溶劑和TFA。所得油溶于甲醇和加載到SCX-2(10g)柱。該柱用甲醇(50ml)洗滌。堿性物質(zhì)隨后用在甲醇中的2N氨(50ml)洗滌。真空下從氨/甲醇混合物除去溶劑，得到無色油(0.27g)。此油在Biotage Parallel Flex Purification System(UV-guidedHPLC)上純化，隨后通過SCX-2處理(得到游離堿)純化得到無色油(0.132g)。向此油在甲醇中的溶液內(nèi)加入富馬酸(0.044g g，0.38mmole，1eq)在甲醇中的溶液。將該混合物攪拌數(shù)分鐘，隨后加入乙酸乙酯和環(huán)己烷。所得沉淀通過過濾收集得到標題化合物，其為白色固體(0.121g，17％)。δH(300MHz，MeOD)7.50-7.47(1H，m，ArH)，7.35-7.18(7H，m，ArH)，7.10-7.07(1H，m，ArH)，6.61(3H，s，富馬酸鹽CH)，3.58(2H，s，CH2Ar)，3.25-3.24(2H，m，NCH2)，2.74(2H，dt，NCH2)，2.67-2.57(1H，m，NCH)，2.34-2.29(2H，m，NCH2)，1.65-1.45(4H，m，CCH2)，1.13-1.08(2H，m，CH2tBu)，0.70(9H，s，CH3)；LCMS 12分鐘，Rt＝4.3分鐘，(M++1)＝351。
實施例3AN-(2-乙基丁基)-N-[(2-聯(lián)苯基)甲基]哌啶-4-胺富馬酸鹽如實施例2A所述的方法，利用4-[(2-溴苯基甲基)(2-乙基丁基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。富馬酸鹽從甲醇，乙醚，環(huán)己烷的分離得到該標題化合物，其為白色固體(0.238g，34％)。δH(300MHz，MeOD)7.59-7.57(1H，m，ArH)，7.45-7.27(7H，m，ArH)，7.19-7.16(1H，m，ArH)，6.69(1.SH，s，富馬酸鹽CH)，3.62(2H，s，CH2Ar)，3.34-3.32(2H，m，NCH2)，2.79(2H，dt，NCH2)，2.66-2.57(1H，m，NCH)，2.21(2H，d，NCH，)，1.64-1.50(4H，m，CCH，)，1.38-1.17(5H，m，CH(CH2Me)2)，0.78(6H，t，CH3)；LCMS12分鐘，Rt＝5.1分鐘，(M++1)-351。
實施例4AN-(環(huán)己基甲基)-N-[(2-聯(lián)苯基)甲基]哌啶-4-胺富馬酸鹽(i)向環(huán)己基甲基胺(0.461g，4.08mmole，1.02eq.)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液內(nèi)加入1-Boc-4-哌啶酮(0.797gml，4.00mmole，1.0eq.)。向其中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.865g，4.08mmole，1.02eq.)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液。將此混合物在氮氣和室溫下攪拌一個周末。向該反應混合物加入水(10ml)和將混合物劇烈攪拌數(shù)分鐘。氯化有機層流經(jīng)疏水性玻璃料，隨后用甲醇(10ml)稀釋并加載到SCX-2(10g)柱。該柱用甲醇(50ml)洗滌，隨后堿性物質(zhì)用在甲醇中的2N氨洗脫。該氨/甲醇溶液真空濃縮得到淺黃色油(1.2g)。將其通過自動快速色譜利用ISCO Combiflash system(SiO2(40g)；含0-10％甲醇的乙酸乙酯梯度洗脫40分鐘)純化得到4-[(環(huán)己基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯，其為無色油(0.98g，83％)。δH(300MHz，CDCl3)4.03-4.00(2H，m，NCH2)，2.83-2.75(2H，m，NCH2)，2.60-2.49(1H，m，NCH)，2.45(2H，d，NCH2)，1.18-0.83(15H，m，CCH2)，1.45(9H，s，OC(CH3)3)；LCMS 6分鐘，Rt＝2.7分鐘，(M++1)＝297。
(ii)向4-[(環(huán)己基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.245g，0.840mmole，1.0eq.)，2-苯基芐基溴(0.185ml，1.01mmole，1.2eq.)在干燥乙腈(5ml)中的溶液內(nèi)加入無水碳酸鉀(0.19g，1.35mmole，1.6eq.)。在室溫下將該混合物攪拌過夜。該反應混合物在真空下濃縮得到白色固體。白色固體溶于二氯甲烷(10ml)和將其用水(10ml)洗滌。二氯甲烷層經(jīng)過疏水性玻璃料，隨后用甲醇(10ml)稀釋。將此溶液加載到SCX-2(10g)柱。柱用甲醇(50ml)洗滌，隨后堿性物質(zhì)用在甲醇中的2N氨(50ml)洗脫。氨/甲醇溶液在真空下的濃縮得到無色油(0.344g，90％)。向此油(0.344g，0.74mmole，1.0eq.)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入三氟乙酸(TFA)(0.83ml，11.2mmole，15eq)。該溶液在室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑和TFA。所得油溶于甲醇和加載到SCX-2(10g)柱。該柱用甲醇(50ml)洗滌。堿性物質(zhì)用在甲醇中的2N氨(50ml)洗脫。真空下由氨/甲醇混合物除去溶劑，得到無色油(0.298g，99％)。該油溶于甲醇。向此溶液加入富馬酸(0.095g，0.08mmole，1eq)在甲醇中的溶液，隨后加入乙醚和環(huán)己烷。所得沉淀通過過濾收集得到標題化合物，其為白色固體(0.302g，76％)。δH(300MHz，MeOD)7.58(1H，d，ArH)，7.45-7.29(7H，m，ArH)，7.18(1H，d，ArH)，6.70(2H，s，富馬酸鹽CH)，3.64(2H，s，CH2Ar)，3.33-3.32(2H，m，NCH2)，2.79(2H，dt，NCH2)，2.65-2.54(1H，m，NCH)，2.17(2H，d，NCH2)，1.74-1.47(9H，m，CCH2)，1.28-1.11(4H，m，CH，CCH2)，0.78-0.67(2H，m，CH2)；LCMS 12分鐘，Rt＝5.0分鐘，(M++1)＝363。
實施例5AN-(環(huán)丙基甲基)-N-[(2-聯(lián)苯基)甲基]哌啶-4-胺富馬酸鹽如上實施例4A所述的方法，利用4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯和2-苯基芐基溴。富馬酸鹽從甲醇，乙醚，環(huán)己烷的分離得到該標題化合物，其為白色固體(0.485g，74％)。δH(300MHz，MeOD)7.68(1H，dd，ArH)，7.47-7.29(7H，m，ArH)，7.21(1H，d，ArH)，6.72(2H，s，富馬酸鹽CH)，3.76(2H，s，CH2Ar)，3.38-3.34(2H，m，NCH2)，2.92-2.82(3H，m，NCH，NCH2)，2.32(2H，d，NCH2)，1.79-1.57(4H，m，CCH2)，0.77-0.66(1H，m，CH)，0.46-0.40(2H，m，CH2)，0.03-0.02(2H，m，CH2)；LCMS 12分鐘，Rt＝3.5分鐘，(M++1)＝321。
實施例6AN-(3-甲基丁基)-N-[(2-苯氧基苯基)甲基]哌啶-4-胺二富馬酸鹽(i)在氮氣下，向10％Pd/C(1.0g，10％wt)加入1-Boc-4-哌啶酮(10.0g，50.1mmole，1.0eq.)和異戊基胺(4.46g，51.2mmole，1.02eq.)在乙醇(60ml)中的溶液。將其在60psi下利用Parr氫化釜氫化過夜。催化劑通過經(jīng)硅藻土過濾除去。在真空下除去溶劑得到4-[(3-甲基丁基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯，其為無色、略混濁的油(13.59g，100％)。δH(300MHz，CDCl3)4.05-4.02(2H，m，NCH2)，2.82-2.75(2H，m，NCH2)，2.66-2.54(3H，m，NCH，NCH2)，1.86-1.82(2H，m，CCH2)，1.62(1H，七重峰，CHMe2)，1.45(9H，s，OC(CH3)3)，1.41-1.17(4H，m，CCH2)，0.90(6H，d，C(CH3)2)；LCMS 6分鐘，Rt＝2.7分鐘，(M++1)＝271。
(ii)向4-[(3-甲基丁基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯在1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液內(nèi)加入2-苯氧基苯甲醛。向此加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.0eq.)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液。在氮氣下，在室溫下將此混合物攪拌3天。向反應混合物加入水(10ml)并且將該混合物劇烈攪拌數(shù)分鐘。氯化有機層經(jīng)過疏水性玻璃料除去水，用甲醇(10ml)稀釋和加載到SCX-2(10g)柱。柱用甲醇(50ml)洗滌，隨后堿性物質(zhì)用在甲醇中的2N氨洗脫。真空濃縮該氨/甲醇溶液得到4-[(2-苯氧基苯基甲基)(3-甲基丁基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其為無色油。向此油在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入三氟乙酸(TFA)(15eq)。將該溶液在室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑和TFA。將所得油溶于甲醇和加載在SCX-2(10g)柱。該柱甲醇(50ml)洗脫。堿性物質(zhì)隨后用甲醇中的2M氨(50ml)洗脫。真空下由氨/甲醇混合物除去溶劑，得到無色油。該油溶于甲醇。向此溶液加入富馬酸(1eq)在甲醇中的溶液。該混合物攪拌數(shù)分鐘，隨后加入乙酸乙酯和環(huán)己烷。所得沉淀通過過濾收集得到標題化合物，其為白色固體(0.264g，30％)。δH(300MHz，MeOD)7.46(1H，dd，ArH)，7.26-7.16(3H，m，ArH)，7.10-7.04(1H，m，ArH)，7.00-6.95(1H，m，ArH)，6.86-6.79(3H，m，ArH)，6.61(4H，s，富馬酸鹽CH)，3.68(2H，s，CH2AR)，3.33-3.28(2H，m，NCH2)，3.04-2.96(3H，m，NCH，NCH2)，2.56-2.51(2H，m，NCH2)，1.91-1.87(2H，m，CCH2)，1.76-1.62(2H，m，CCH2)，1.52-1.41(1H，m，CH)，1.30-1.23(2H，m，CH2)，0.74(6H，d，CH3)；LCMS 12分鐘，Rt＝4.2分鐘，(M++1)＝353。
實施例7AN-(3-甲基丁基)-N-[(2-聯(lián)苯基)甲基]哌啶-4-胺二富馬酸鹽如上實施例4A所述的方法，利用4-[(3-甲基丁基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯和2-苯基芐基溴。富馬酸鹽從甲醇，乙醚，環(huán)己烷的分離得到該標題化合物，其為白色固體(0.239g，24％).δH(300MHz，MeOD)7.49(1H，dd，ArH)，7.35-7.18(7H，m，ArH)，7.10(1H，dd，ArH)，6.61(4H，s，富馬酸鹽CH)，3.62(2H，s，CH2Ar)，3.25(2H，m，NCH2)，2.78-2.59(3H，m，NCH，NCH2)，2.36-2.31(2H，m，NCH2)，1.64-1.45(4H，m，CCH2)，1.42-1.31(1H，m，CH)，1.13-1.05(2H，m，CH2)，0.69(6H，d，CH3)；LCMS 12分鐘，Rt＝4.1分鐘，(M++1)＝337。
下列實施例舉例說明上式(IB)的化合物及其制備方法。
中間體的合成(4-芐基-嗎啉-2-基)-苯基-甲酮的制備
21℃下將1600L GL反應器在N2下連續(xù)加入2-氯丙烯腈(33.2kg，379moles)和甲苯(114L)。隨后，加入N-芐基乙醇胺(57kg，377moles)并且該反應混合物在室溫下后攪拌(post-agitated)約17小時。隨后，該混合物用甲苯(336L)稀釋，冷卻至-12.4℃和分次(10)加入叔丁醇鉀(42.3kg，377moles)并維持在-13.7℃≤Tmass≤-2.8℃。該混合物在約0℃下后攪拌2.5小時，通過加入超純水(142.5L)猝滅并維持2.1℃≤Tmass≤8.7C。后攪拌35分鐘使該化合物達到15℃后分離水層(176kg)并且甲苯層用超純水(142.5L)洗滌和分離水層(162kg)。有機層在減壓下濃縮(150mbars)，同時維持Tmass≤60℃以便蒸餾162kg的甲苯。濾液隨后用甲苯(114L)稀釋并用SiO2(Merck硅膠60，0.063-0.1mm，74.1kg)在攪拌下、在室溫下處理1.25小時。過濾SiO2并用甲苯(2×114L)漂洗。隨后，該濾液在減壓下濃縮(150mbars)，同時維持Tmass≤60℃以便蒸餾351.8kg的甲苯(KF0.01％w/wH2O)。
4-芐基-嗎啉-2-甲腈(169.2kg)的溶液用甲苯(157L)稀釋并冷卻至0℃和將苯基氯化鎂(25wt.％在THF中的溶液，213kg，389摩爾，1.36摩爾當量)緩慢加入到該反應混合物中(經(jīng)約3.5小時)，維持溫度-3℃≤Tmass≤7℃。反應混合物在Tmass≈0℃下后攪拌2小時。隨后，通過加入乙酸(8.55L，Tmass＝5→17.2℃)猝滅，后攪拌10分鐘和冷卻至5℃，之后加入乙酸/水混合物(229L，33/67 v/v)。在猝滅中，加料的進行速率使Tmass不超過20℃(通常Tmass＝4.6℃-10.4℃)?；旌衔镌赗T下后攪拌過夜并且萃取水層(285.8kg)。
甲苯層冷卻至0℃并且緩慢加入5N NaOH水溶液(420.1kg)，同時維持溫度在-2.4℃≤Tmass≤11℃。反應混合物被后攪拌1小時，萃取水層(494.8kg)。該甲苯層在減壓下濃縮(50mbars)，同時維持Tmass≤60℃以便蒸餾356.2kg的甲苯并且加入異丙醇(180.4kg)。減壓下抽提甲苯(100mbars)，同時維持Tmass≤60℃以便蒸餾186.4kg的甲苯并且再次將異丙醇(135kg)加入到該混合物。減壓下(50mbars)最后蒸餾甲苯，同時維持Tmass≤60℃以便蒸餾131kg的甲苯，最后將異丙醇(49.4kg)加入到混合物并且將溶液在RT下攪拌直至結(jié)晶(17分鐘)。
加入超純水(125.4L)，該混合物在RT下攪拌過夜并冷卻至約0℃保持1小時。過濾沉淀和用冷的水/異丙醇50/50v/v溶液(76.6kg)洗滌。在真空和在Tjack＝35℃下干燥濕沉淀96小時得到該標題化合物，其為米色粉末，總收率為59％。該標題化合物可以通過上述分級結(jié)晶法拆分。
(4-芐基-嗎啉-2-基)-(3-氟-苯基)-甲酮的制備 向4-芐基-嗎啉-2-甲腈(10g，50mmol)在干燥乙醚(100ml)中的溶液內(nèi)在-10℃和氮氣氛下加入(加料時間30分鐘)3-氟苯基溴化鎂(0.5N在四氫呋喃中的溶液，120ml，60mmol，1.2當量，購自AldrichChemical Company或Rieke Metals)的溶液并且該反應混合物進一步在-10℃下攪拌30分鐘。隨后該反應升至室溫且攪拌1小時。該反應隨后冷卻至0℃并且通過加入鹽酸(2N水溶液，50ml)猝滅，在0℃下將所得混合物攪拌30分鐘。隨后將該溶液真空濃縮，并且殘余物用氫氧化鈉溶解(2N水溶液，60ml)。該水溶液用乙醚萃取，收集有機餾分并干燥(MgSO4)，減壓下除去溶劑得到標題化合物，其為褐色油(15g，100％)。FIA[M+H]+＝300.1。
2-氯甲基-4-氟-1-甲氧基-苯的制備a)(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇。
向2-甲氧基-5-氟苯甲醛(11.093g，1等量-購自Aldrich ChemicalCompany)在甲醇中的溶液內(nèi)在-10℃和氮氣氛下分次加入NaBH4(7.515g，2.7當量.)。該溶液升至室溫，30分鐘后減壓下除去反應溶劑并且用二氯甲烷替代。此溶液傾至冰水并且進一步用二氯甲烷萃取。收集有機餾分和干燥(MgSO4)和減壓下除去溶劑得到標題化合物，其為油(9.794g，87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.58(m，1H)，3.81(s，3H)，4.63(d，2H，J＝6.3Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.9和4.3Hz)，6.94(td，1H，J＝8.5和3.1Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.7和3.1Hz)。
b)2-氯甲基-4-氟-1-甲氧基-苯。
在-78℃和氮氣氛下將純(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇(19.587g，1當量)加入到純凈SOCl2(42.2mL，4.6當量)中并且該溶液隨后升至室溫，攪拌直至停止放出氣體。將1當量體積的無水甲苯加入該燒瓶并且該溶液加熱至60℃。冷卻后將反應溶液傾至冰水。分離甲苯層和干燥(MgSO4)和減壓下除去溶劑。粗物質(zhì)升華(60-80℃/0.05mBarr)得到該標題化合物，其為白色固體(13.40g，61％).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.87(s，3H)，4.60(s，2H)，6.79-7.20(m，3H)。
1-氯甲基-2-異丙氧基-苯的制備a)(2-異丙氧基-苯基)-甲醇 2-羥基芐醇(21.04g，1當量，購自Aldrich Chemical Company)，2-異丙基碘化物(32.3mL，1.9當量，購自Aldrich Chemical Company)和K2CO3(71.42g，3當量)在乙醇中的混合物回流3小時。冷卻后過濾該反應混合物，減壓下除去溶劑并且用二氯甲烷替換，和隨后過濾，除去溶劑得到標題化合物，其為油(27.751g，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(d，6H，J＝6.0Hz)，3.55(bs，1H)，4.50-4.70(m，3H)，6.78-6.90(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)。
b)l-氯甲基-2-異丙氧基-苯。
該標題化合物按照制備2-氯甲基-4-氟-1-甲氧基-苯所列的通用方法制備，隨后處理該粗反應物質(zhì)在硅膠上層析和用1∶9乙酸乙酯/庚烷洗脫，之后蒸餾(40-60℃/0.05mBar)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(d，6H，J＝6.0Hz)，4.50-4.70(m，3H)，6.80-7.00(m，2H)，7.23-7.30(m，2H)。
式(IB)的化合物的合成實施例1B(S，R)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇 固體鎂屑(9.5g，28當量)在氮氣氛和室溫下用磁攪拌棒劇烈攪拌過夜。鎂用干燥乙醚覆蓋并且經(jīng)該懸浮液中加入1，2-二溴乙烷(50μL)。隨后使用冷卻浴，隨后滴加在乙醚(71mL)中的l-氯甲基-2-甲氧基-苯(18.18g，5當量，購自Aldrich Chemical Company)，維持溫度至多15℃。所得黑色懸浮液在室溫下攪拌30分鐘和冷卻至-20℃。隨后經(jīng)插管滴加(4-芐基-嗎啉-2-基)-苯基-甲酮(4g，1當量)在乙醚(50mL)中的溶液。該反應混合物在室溫下放置約2小時并且隨后通過加入NaHCO3的飽和水溶液(50mL)猝滅。該水溶液用乙醚萃取，有機相用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)得到7g的黃色無定形固體。該化合物無需進一步純化就可用于下步。FIA[M+H]+404。
b)2-(2-甲氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽 向1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇(1g，1當量)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液內(nèi)在室溫和氮氣氛下加入甲酸銨(3.9g，25當量)，隨后加入碳載鈀(10％，1g)。該反應混合物加熱回流1小時，冷卻至室溫和隨后經(jīng)硅藻土過濾。所有揮發(fā)物在真空下蒸發(fā)，所得固體經(jīng)制備HPLC純化。分離的白色固體溶于乙醇。加入鹽酸(大量過量的在乙醚中的2M溶液)，將該混合物攪拌直至變?yōu)槌吻迦芤?。隨后所有揮發(fā)物真空蒸發(fā)，得到650mg的該標題化合物，其為白色固體(75％)。1H NMR(300MHz，DMSO D6)δ2.43-2.51(m，2H)，2.77-2.92(m，2H)，3.15-3.23(m，3H)，3.41(s，3H)，4.10-4.19(m，2H)，6.66-6.72(m，2H)，6.98-7.07(m，2H)，7.13-7.20(m，5H)，9.32(bs，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝314@；Rt 3.96分鐘。單一主峰。
實施例2B(S，R)2-(2-乙氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-乙氧基-苯基)-1-苯基-乙醇。
按照合成實施例1Ba，1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇的方法，利用可以商購2-乙氧基芐基溴化鎂(購自Rieke-Metals)作為起始原料并且進行非關鍵變化，得到該標題化合物。FIA[M+H]+-418。
b)2-(2-乙氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽 按照合成實施例1Bb，2-(2-甲氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽的方法，進行非關鍵變化，得到該標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO D6)δ1.11(t，3H，J＝6.97Hz)，2.43-2.56(m，1H)，2.81-2.96(m，2H)，3.17-3.27(m，3H)，3.55-3.67(m，2H)，3.84-3.92(m，1H)，4.05-4.20(m，2H)，6.68-6.74(m，2H)，7.01-7.18(m，8H)，8.92(bs，2H)ppm。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝328@；Rt 4.57分鐘。一個主峰。
實施例3B(S，R)2-(2-異丙氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-異丙氧基-苯基)-1-苯基-乙醇。
固體鎂屑(4.6g，48當量)在氮氣氛和室溫下用磁攪拌棒劇烈攪拌過夜。鎂用干燥四氫呋喃覆蓋。使用冷卻浴，隨后滴加存在于四氫呋喃(40mL)中的l-氯甲基-2-異丙氧基-苯(3.0g，4當量，制備如上)。在緩慢加入親電性試劑時觀察到無放熱，由此加入3個結(jié)晶的碘以引發(fā)該反應。加料后反應溫度升至50℃，隨后快速冷卻至8℃，之后溫熱至室溫達1小時。所得黑色懸浮液冷卻至-10℃，滴加(4-芐基-嗎啉-2-基)-苯基-甲酮(1.2g，1當量)在四氫呋喃(10mL)中的溶液。該反應混合物在約30分鐘內(nèi)升至室溫，隨后加入NaHCO3的飽和水溶液(50mL)猝滅，之后經(jīng)硅藻土過濾。水溶液用乙醚萃取，有機相用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)得到3g的黃色無定形固體。該化合物無需進一步純化就可用于下步。LCMS(6分鐘方法)[M+H]+＝432@；Rt 3.25分鐘。主峰。
b)2-(2-異丙氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽。
按照合成實施例1Bb，2-(2-甲氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽的方法，進行非關鍵變化，得到該標題化合物。1H NMR(300MHz，MeOH D3)δ1.12-1.16(m，6H)，2.51-2.55(m，1H)，2.89-3.14(m，4H)，3.56-3.60(m，1H)，3.82-3.92(m，1H)，3.99-4.03(m，1H)，4.17-4.22(m，1H)，4.36-4.44(m，1H)，6.50-6.55(m，1H)，6.66-6.73(m，2H)，6.92-6.98(m，1H)，7.07-7.20(m，5H)ppm。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝342@；Rt 4.90分鐘。主峰。
實施例4B(S，R)1-(3-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-乙醇鹽酸鹽a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-1-(3-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙醇 機械攪拌的可以商購2-甲氧基芐基溴化鎂的0.25M四氫呋喃溶液(購自Rieke-Metals)(80ml，3當量)在氮氣氛下冷卻至-10℃，向其中加入純凈(4-芐基-嗎啉-2-基)-1-(3-氟-苯基)-甲酮(2.1g，l當量)。該溶液升至室溫，反應進程利用質(zhì)譜監(jiān)測。1.5小時后，將2-甲氧基芐基溴化鎂溶液(14ml，0.5當量)再次加入該反應，另一0.5小時后加入NaHCO3的飽和水溶液(50mL)中止該反應。該水溶液用乙醚萃取，有機相用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)得到2.8g的黃色無定形固體。該化合物無需進一步純化就可用于下步LCMS(6分鐘方法)[M+H]+＝422@；Rt 3.03和2.86分鐘。主峰。
b)(S，R)-1-(3-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-乙醇鹽酸鹽 向1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-1-(3-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙醇(2.8g，1當量)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液內(nèi)在室溫和氮氣氛下加入甲酸銨(4.3g，10當量)，隨后加入碳載鈀(10％，2.7g)。該反應混合物加熱回流1小時，冷卻至室溫，此后經(jīng)硅藻土過濾。所有揮發(fā)物在真空下蒸發(fā)，所得固體經(jīng)制備HPLC純化得到所需非對映立體異構(gòu)體。該活性對映異構(gòu)體在進一步制備手性HPLC分離后得到?；钚詫τ钞悩?gòu)體，白色固體，隨后溶于乙醇并且加入氯化氫(大量過量的在乙醚中的2M溶液)，將該混合物攪拌直至變?yōu)槌吻迦芤?。隨后所有揮發(fā)物真空蒸發(fā)，得到447mg的該標題化合物，其為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO D6)δ2.49-2.53(m，1H)，2.80-2.93(m，2H)，3.12-3.33(m，4H)，3.41(s，3H)，3.85-3.92(m，1H)，4.07-4.20(m，2H)，6.70-6.75(m，2H)，6.92-7.10(m，5H)，7.20-7.27(m，1H)，9.08(bs，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝332。Rt 4.11min。
實施例5B(S，R)1-嗎啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙醇鹽酸鹽a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-1-苯基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙醇 N2下鎂屑(24.2g，0.935mole，2eq.)和乙醚(300ml)加入到反應器中。2-三氟甲氧基芐基溴(165g，0.647mole，1.3eq.)在乙醚(300ml)中的溶液加入到加液漏斗中。加入碘結(jié)晶和少量的2-三氟甲氧基芐基溴溶液并且攪拌該反應混合物引發(fā)該反應。隨后滴加其余的2-三氟甲氧基芐基溴溶液，維持反應混合物的溫度低于35℃。當加料完畢后，將混合物在23℃下再攪拌5分鐘。滴加(4-芐基-嗎啉-2-基)-苯基-甲酮(140g，0.498mole)在乙醚(2.1L)中的溶液，維持反應混合物的反應溫度低于25℃。所得溶液在20℃下攪拌1小時。該反應混合物通過加入飽和NaHCO3水溶液(700ml)和水(700ml)來中止。過濾固體并且用乙醚(200ml)洗滌。濾液加入到分液漏斗，分離層。水層用乙醚(1L)萃取。合并有機層，該濾液在真空下濃縮至約2升。該溶液用MgSO4干燥，過濾和濾餅用乙醚(200ml)洗滌。濾液在真空下濃縮為橙色油。殘余物分兩次溶于甲苯(500ml)和濃縮為固體產(chǎn)物。粗標題化合物的收率為235g(103％)。1H-NMR(CDCl3)6.80-7.07ppm，11H，mp；7.04-7.01ppm，1H，mp；7.01-6.86ppm，1H，dt；6.84-6.80ppm，1H，d；3.98-4.03ppm，1H，dt；3.86-3.89ppm，1H，dd；3.70-3.60ppm，1H，dt；3.52-3.58ppm，1H，d；3.37-3.42ppm，1H，d；3.13-3.37ppm，1H，d；3.05-3.08ppm，1H，d；2.44-2.45ppm，1H，d；2.30-2.00ppm，3H，mp。
b)(S，R)1-嗎啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙醇鹽酸鹽 向不銹鋼Buchi氫化反應器加入1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-1-苯基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙醇(230g，0.503mole)，甲醇(1L)，Pd/C(10％，46g，20％負荷)在甲醇(500ml)中的懸浮液和設備漂洗的甲醇(500ml)。加入HCl在乙醇(1.6N，460ml，0.736mole，1.5eq.)中的溶液并且該反應器用H2加壓(3Bar)。將該反應混合物加熱至40℃和攪拌3小時。該反應混合物冷卻至20℃和通入N2。過濾催化劑和用甲醇(0.5L)洗滌。濾液在真空下濃縮得到黃色固體。粗標題化合物的收率是198g(97.5％)。N2下向反應器加入粗標題化合物(190g，0.47mole)和甲苯(6.65L)。懸浮液在回流下加熱，加入甲苯(150ml)直至全部固體溶解。將在回流下繼續(xù)該溶液攪拌15分鐘，隨后緩慢冷卻至20℃。20℃下該懸浮液攪拌1小時。過濾固體，用甲苯(680ml)洗滌，和在40℃真空下下干燥。純無水標題化合物的收率為158.5g(83.4％)。
或者，可以采用下列方法。在玻璃襯底的氮凈化的氫化器中加入1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-1-苯基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙醇鹽酸鹽(150g，303.7mmol)，軟化水(352mL)，iPrOH(375mL)和5％Pd/C(30g，50％水，Johnson & Matthey type 440)。該異相反應混合物隨后吹入5次25psi氮氣，隨后吹入5次的50psi氫氣，并且在RT下進行氫化。初始Tmass為22℃并且氫化過程中的最大Tmass是23℃。將該反應器劇烈攪拌。在進程分析中，2小時后表明氫解完全。3小時后停止氫化。氮凈化的反應混合物隨后在RT下經(jīng)anhyflo濾器(56g)過濾，用75mL50/50v/v異丙醇/水混合物浸漬且用300mL的50/50v/v異丙醇/水混合物洗滌。濾液RT下儲存過夜。濾液在40-50℃和減壓下(通常622g蒸餾的)過濾。該反應混合物冷卻至RT和快速攪拌。3小時后，取1mL的溶液并且冷卻至0℃以引發(fā)結(jié)晶。將這些晶種加入到反應混合物中并且在數(shù)分鐘內(nèi)觀察到沉淀。將混合物在RT下快速攪拌2小時。過濾晶體并且用H2O(30mL)漂洗。隨后，沉淀在減壓下干燥(400mmHg)并且吹入氮氣流(0.1bar)達4小時，得到該標題化合物，其為水合物多晶型(103.5g，81％收率)。
實施例6B(S，R)2-聯(lián)苯基-2-基-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-聯(lián)苯基-2-基-1-苯基-乙醇 1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-溴-苯基)-1-苯基-乙醇(0.50g，1.0當量，按照下面實施例15Ba制備)和苯基硼酸(0.402g，3.0當量，購自Aldrich Chemical Company)懸浮在混合物乙醇/水(2/1，7.5mL)和Pd(Ph3)4(0.022g，0.04當量.)中，隨后加入K2CO3(0.654g，4.30當量.)。將該混合物在氮氣氛下加熱至80℃。16小時后，該反應冷卻至室溫和經(jīng)硅藻土過濾，隨后用乙酸乙酯萃取。合并有機層用MgSO4干燥，過濾和真空濃縮得到黃色油，氣通過柱色譜在硅膠上(10％EtOAc∶己烷)純化得到0.491g(98％)的標題化合物，其為白色固體。
b)(S，R)2-聯(lián)苯基-2-基-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽 按照實施例1Bb2-(2-甲氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽的合成方法進行非關鍵改變，得到該標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO D6)δ2.16-2.20(m，1H)，2.54-2.62(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，2.85-2.89(m，1H)，3.24(s，2H)，3.61-3.69(m，2H)，3.93-3.98(m，1H)，5.14(bs，1H)，6.80-6.92(m，5H)，7.04-7.17(m，5H)，7.27-7.30(m，3H)，7.36-7.39(m，1H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+-360@；Rt 5.15分鐘。一個主峰。
實施例7B(S，R)2-(2-氯-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-氯-苯基)-1-苯基-乙醇 按照實施例1Ba1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，利用2-氯芐基氯(購自Aldrich ChemicalCompany)作為起始原料和進行非關鍵改變，得到該標題化合物。FIA[M+H]+＝408和410。
b)(S，R)2-(2-氯-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽
按照實施例5Bb(S，R)1-嗎啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙醇鹽酸鹽的合成方法進行非實質(zhì)改變，得到該標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO D6)δ2.45-2.54(m，1H)，2.84-2.93(m，2H)，3.17-3.22(m，1H)，3.33-3.38(m，3H)，3.89-3.97(m，1H)，4.14-4.18(m，2H)，7.06-7.11(m，2H)，7.15-7.26(m，7H)，9.24(bs，2H)ppm。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝318-320@；Rt 4.36分鐘。單一峰。
實施例8B(S，R)2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇 N2下將鎂屑(21.6g，0.888mole，2eq.)和乙醚(300ml)加入到反應器。5-氟-2-甲氧基芐基氯(116g，0.664mole，1.5eq.)在乙醚(200ml)中的溶液加入到加液漏斗。加入碘晶體和少量的5-氟-2-甲氧基芐基氯溶液，并且將該反應混合物攪拌引發(fā)該反應。此后滴加其余的5-氟-2-甲氧基芐基氯溶液并維持反應混合物的溫度低于28℃。加料完畢后將該混合物在19℃下再攪拌5分鐘，生成白色懸浮液。滴加(4-芐基-嗎啉-2-基)-苯基-甲酮(125g，0.444mole)在乙醚(1.8L)中的溶液并且維持反應混合物的溫度低于25℃。所得懸浮液攪拌2小時。該反應混合物通過加入飽和NaHCO3水溶液(625ml)和水(500ml)猝滅，維持溫度低于20℃。將該混合物攪拌30分鐘和過濾固體，用水(125ml)和乙醚(200ml)洗滌。濾液加入到分液漏斗內(nèi)，分離層。水層用乙醚(1L)萃取。合并有機層和用MgSO4干燥，過濾和濾餅用乙醚(100ml)洗滌。濾液在真空下濃縮。標題化合物的產(chǎn)量為201g，其為黃色固體(107％)。N2下標題化合物(200g，0.474mole)隨后懸浮在異丙醇(400ml)。將該懸浮液在回流下加入直至全部固體溶解。令該溶液在攪拌和4小時內(nèi)冷卻至20℃。過濾該固體，用異丙醇(100ml)洗滌和40℃真空下干燥。純標題化合物的產(chǎn)量是158g(79％)。1H-NMR(CDCl3)6.99-7.26ppm，10H，mp；6.60-6.71ppm，1H，dt；6.49-6.60ppm，1H，dd；6.31-6.44ppm，1H，dd；3.92-4.01ppm，1H，dt；3.80-3.90ppm，1H，dd；3.64-3.73ppm，1H，dd；3.59-3.64ppm，1H，d；3.52-3.59ppm，3+1H，2s；3.37-3.45ppm，1H，d；3.07-3.17ppm，1H，d；2.84-2.92ppm，1H，d；2.43-2.53ppm，1H，d；2.20-2.28ppm，1H，d；1.98-2.11ppm，2H，mp。
b)(S，R)2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽 向玻璃氫化燒瓶加入甲醇(1.55L)，Pd/C(10％，31g，20％負荷)，1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇(155g，0.368mole)和HCl在乙醇中的溶液(2.5N，233ml，0.582mole，1.6eq.)。該反應器與帕爾裝置連接并且施加H2壓(49Psi)。在20℃-15℃之間將該反應混合物振搖過夜。過濾催化劑和用甲醇(0.5L)洗滌。濾液在真空下濃縮。粗標題化合物的產(chǎn)量為109.5g(81％)。催化劑再次用甲醇(2×500ml)洗滌。合并濾液和真空下濃縮。第二批的粗標題化合物的產(chǎn)量為21.7g(16％)。N2下將反應器加入粗標題化合物(131g，0.356mole)和異丙醇(1,3L)。懸浮液在回流下加熱4小時。該混合物冷卻至20℃和過濾固體，用異丙醇(130ml)洗滌，50℃真空下干燥。純標題混合物的產(chǎn)量為115.9g(88.5％收率)。
實施例9B(S，R)1-嗎啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙醇乙酸酯a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-1-苯基-2-(2-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙醇 按照實施例1Ba1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，采用1-溴甲基-2-三氟甲基硫烷基-苯(購自氟chemLtd.)作為起始原料和進行非關鍵改變，得到該標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05-2.33(m，3H)，2.49-2.65(m，1H)，3.10-3.35(m，2H)，3.43-3.55(m，1H)，3.67-3.89(m，2H)，3.91-4.08(m，2H)，4.09-4.22(m，1H)，6.91-7.05(m，1H)，7.10-7.42(m，12H)，7.50-7.63(m，1H)ppm。
b)(S，R)1-嗎啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙醇乙酸酯 向1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-1-苯基-2-(2-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙醇(218mg g，1當量)和固體支持的Hunig氏堿(購自Argonaut，1g，5當量)在干燥四氫呋喃(4mL)中的溶液內(nèi)在0℃和氮氣氛下加入ACE-C1(502uL，10當量)。該反應混合物在室溫下放置48小時。所有揮發(fā)物在真空下蒸發(fā)，所得固體溶液甲醇(50mL)和在室溫下攪拌過夜.該溶液經(jīng)酸離子交換柱過濾柱，并且所需餾分蒸發(fā)至干。所得固體經(jīng)制備HPLC純化得到62mg的該標題化合物，其為無色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.01(s，3H)，2.43-2.47(m，1H)，2.63-2.70(m，1H)，2.81-2.94(m，2H)，3.24(d，1H，J＝13.57Hz)，3.85-3.96(m，2H)，4.01-4.05(m，1H)，4.09-4.13(m，1H)，4.45(bs，4H)，6.90-6.93(m，1H)，7.13-7.26(m，7H)，7.55-7.58(m，1H)ppm。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝384@；Rt 5.13分鐘。單一峰。
實施例10B(S，R)1-嗎啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙醇a)4-芐基-2-(2-苯基-氧雜環(huán)丁烷基)-嗎啉 向三甲基氧化锍碘化物(783mg，l當量)和氫化鈉(142mg，1當量)在二甲基甲酰胺(17mL)中的混合物內(nèi)在0℃和氮氣氛下加入二甲基亞砜(251μL，1當量)和將所得懸浮液攪拌30分鐘。滴加(4-芐基-嗎啉-2-基)-苯基-甲酮(1g，l當量)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。繼續(xù)攪拌30分鐘并且該反應通過加入水(50mL)停止。該水溶液用乙醚萃取，有機相用MgSO4干燥，和真空蒸發(fā)。粗物質(zhì)利用柱色譜在硅膠上純化，用乙酸乙酯/庚烷的混合物(20/80)洗脫得到825mg的該標題化合物，其為無色油(78％)，兩種非對映立體異構(gòu)體的混合物。LCMS(6分鐘方法)[M+H]+＝296@；Rt 1.88分鐘。單一峰。
b)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-1-苯基-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙醇
向鎂屑在四氫呋喃(2mL)中的溶液內(nèi)在室溫和氮氣氛下加入1-溴-2-三氟甲基-苯(7.6g，5當量，購自Acros)在四氫呋喃(32mL)中的溶液，將該混合物攪拌1小時。該溶液冷卻至-78℃，加入碘化銅(646mg)，此后滴加4-芐基-2-(2-苯基-氧雜環(huán)丁烷基)嗎啉(2g，1當量)在四氫呋喃(10mL)中的溶液。所得混合物在2小時內(nèi)升至室溫，隨后用水(10mL)處理。該溶液用乙醚萃取，有機相用MgSO4干燥，和真空蒸發(fā)。粗物質(zhì)利用柱色譜在硅膠上純化用乙酸乙酯/庚烷的混合物(10/90)洗脫得到352mg的該標題化合物，其為無色油(12％)。LCMS(6分鐘方法)[M+H]+＝442@；Rt 3.05分鐘。主峰。
c)(S，R)1-嗎啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙醇 向1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-1-苯基-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙醇(352mg，1當量)在乙醇(15mL)中的溶液內(nèi)在室溫和氮氣氛下加入甲酸銨(507mg g，10當量)，隨后加入碳載鈀(10％，355mg)。該反應混合物加熱回流1小時，冷卻至室溫和此后經(jīng)硅藻土過濾。真空下蒸發(fā)所有揮發(fā)物得到265mg的該標題化合物，其為白色固體(94％)。對映異構(gòu)混合物利用手性HPLC拆分，得到標題化合物，其為單一對映異構(gòu)體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.25-2.30(m，1H)，2.56-2.64(m，1H)，2.75-2.87(m，2H)，3.18(d，1H，J＝14.88Hz)，3.71-3.81(m，2H)，3.89(d，1H，J＝14.88Hz)，4.02-4.05(m，1H)，6.83-6.86(m，1H)，7.09-7.34(m，7H)，7.53-7.55(m，1H)ppm。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝352@；Rt 4.73分鐘。單一峰。
實施例11B(S，R)2-(2-氯-苯基)-1-(3-氟-苯基)-1-嗎啉-2-基-乙醇鹽酸鹽a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-氯-苯基)-1-(3-氟-苯基)-乙醇
按照4Ba1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-1-(3-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙醇的合成方法，利用2-氯芐基氯(購自Aldrich ChemicalCompany)作為起始原料和進行非關鍵改變，得到該標題化合物，其無需進一步純化就可用于下步LCMS(6分鐘方法)[M+H]+＝426@；Rt2.85分鐘。主峰。
b)(S，R)2-(2-氯-苯基)-1-(3-氟-苯基)-1-嗎啉-2-基-乙醇鹽酸鹽 向1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-氯-苯基)-1-(3-氟-苯基)-乙醇(3.2g，1當量)在干燥1，2-二氯乙烷(40mL)中的溶液內(nèi)在氮氣氛下加入ACE-C1(20.33g，5當量)該反應混合物攪拌在室溫下回流過夜直至完全。所有揮發(fā)物在真空下蒸發(fā)，和所得殘余物重新溶于乙腈。此溶液經(jīng)離子交換柱過濾并且濾液溶解在甲醇(50mL)和回流3小時。該溶液再次經(jīng)酸離子交換柱過濾并且將所需餾分蒸發(fā)至干。所得固體隨后經(jīng)制備HPLC純化，此后通過手性HPLC純化。提純的活性對映異構(gòu)體溶于乙醇并氯化氫加入(大量過量的在乙醚中的2M溶液)并且攪拌該混合物。隨后所有揮發(fā)物真空蒸發(fā)，得到519mg的該標題化合物，其為白色固體(18％)。1H NMR(300MHz，DMSO D6)δ2.43-2.54(m，1H)，2.81-2.95(m，2H)，3.16-3.23(m，1H)，3.30-3.44(m，2H)，3.54(bs，1H)，3.92-4.00(m，1H)，4.15-4.23(m，2H)，6.96-7.29(m，8H)，9.32-9.45(m，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝336。
實施例12B(S，R)l-嗎啉-2-基-1-苯基-2-o-甲苯基-乙醇鹽酸鹽a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-1-苯基-2-鄰甲苯基-乙醇 按照實施例1Ba，1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，使用可以商購2-甲基芐基溴化鎂(購自Rieke-Metals)作為起始原料和進行非關鍵改變，得到該標題化合物。FIA[M+H]+＝388。
b)(S，R)1-嗎啉-2-基-1-苯基-2-鄰甲苯基-乙醇鹽酸鹽 按照合成實施例1Bb，2-(2-甲氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽的方法并且進行非關鍵改變，得到該標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO D6)δ1.62(s，3H)，2.40-2.58(m，1H)，2.78-3.01(m，2H)，3.03-3.09(m，1H)，3.15-3.31(m，2H)，3.90-4.05(m，1H)，4.15-4.25(m，2H)，6.89-7.28(m，9H)，9.21-9.55(m，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝298單一峰。
實施例13B(S，R)l-嗎啉-2-基-1，2-二苯基-乙醇鹽酸鹽a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-1，2-二苯基-乙醇
按照實施例1Ba，1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，利用可以商購芐基溴化鎂(購自TCI America)作為起始原料和進行非關鍵改變，得到該標題化合物。LCMS[M+H]+＝374.1單一主峰@；3.82分鐘。
b)(S，R)1-嗎啉-2-基-1，2-二苯基-乙醇鹽酸鹽 按照實施例1Bb，2-(2-甲氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽的合成方法且進行非關鍵改變，得到該標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.36-2.41-(m，1H)，2.64-2.71(m，1H)，2.78-2.91(m，3H)，3.16-3.32(m，2H)，3.73-3.82(m，2H)，4.08-4.11，(m，1H)，6.80-6.83(m，2H)，7.07-7.12(m，3H)，7.16-7.27(m，6H)。LCMS[M+H]+＝284.1單一峰@；3.82分鐘。
實施例14B(S，R)2-(2-氟-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-氟-苯基)-1-苯基-乙醇
按照實施例1Ba，1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法利用可以商購2氟-芐基氯化鎂(購自RiekeMetals)作為起始原料和進行非關鍵改變，得到該標題化合物。FIA[M+H]+＝392.1。
b)(S，R)2-(2-氟-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽 按照實施例1Bb，2-(2-甲氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽的合成方法且進行非關鍵改變，得到該標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO D6)δ2.40-2.56(m，1H)，2.78-2.97(m，2H)，3.17-3.29(m，3H)，3.89-3.96(m，1H)，4.14-4.19(m，2H)，5.47(bs，1H)，6.82-6.94(m，2H)，7.01-7.25(m，7H)，9.28-9.38(m，2H)。LCMS[M+H]+＝302.1一個主峰@；3.82分鐘。
實施例15B(S，R)2-(2-溴-苯基)-1-苯基-1-嗎啉-2-基-乙醇a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-溴-苯基)-1-苯基-乙醇 按照實施例1Ba，1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法利用可以商購2溴芐基溴化鎂(購自Rieke-Metals)作為起始原料和進行非關鍵改變，得到該標題化合物。FIA[M+H]+＝452/454。
b)(S，R)1-嗎啉-2-基-2-(2-溴-苯基)-1-苯基-乙醇 按照實施例5Bb(S，R)l-嗎啉-2-基-1-苯基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙醇的合成方法且進行非關鍵改變，得到該標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.64-2.68(m，1H)，3.02-3.21(m，2H)，3.27-3.33(m，3H)，3.45-3.50(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.99-4.09(m，1H)，4.20-4.24(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，4.87(s，1H)，6.98-7.21(m，2H)，7.24-7.59(m，7H)ppm。LCMS(6分鐘方法)[M+H]+＝362.3@；Rt 2.85分鐘。單一峰。
實施例16B(S，R)2-(2’-氯[1，1’聯(lián)苯基]-2-基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽a)2-(2’-氯[l-l’聯(lián)苯基]-2-基)-1-苯基-1-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]乙醇 按照實施例6Ba的合成方法，使用2-氯苯基硼酸(購自AldrichChemical Company)作為起始原料和進行非關鍵改變，得到該標題化合物。FIA[M+H]+＝485b)(S，R)2-(2’-氯[1，1’聯(lián)苯基]-2-基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽
按照實施例6Bb的合成方法進行非實質(zhì)改變，得到該標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.10-2.21(m，1H)，2.57-2.65(m，1H)，2.62-2.75(m，1H)，2.83-2.87(m，1H)，3.20(s，2H)，3.63-3.70(m，2H)，3.95-3.97(m，1H)，5.12(bs，1H)，6.80-6.92(m，5H)，7.04-7.17(m，5H)，7.27-7.37(m，3H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝393@；Rt 4.75分鐘。一個主峰。
實施例17B4-氟-2-(2-嗎啉-2-基-2-苯基丙基)苯酚鹽酸鹽a)4-氟-2-(2-嗎啉-2-基-2-苯基丙基)苯酚鹽酸鹽 在微波容器內(nèi)將硫代甲醇鈉(13eq，186mg)一次性加入2-{2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-1-甲基-1-苯基乙基}嗎啉鹽酸鹽(75.2mg，0.204mmol，按照上述實施例8合成)在無水DMF(3ml)中的溶液內(nèi)。加料后，密封該反應容器并在CEM-Discovery微波和150瓦特下加熱，在5分鐘內(nèi)達到110℃并且在此溫度下維持6分鐘。該反應容器冷卻至室溫并且該反應混合物溶于甲醇(5ml)和通過SCX-2色譜純化得到游離堿，其為澄清油(50mg)。按照通用方法獲得鹽酸鹽，其為白色固體(52mg，鹽形成后72％.)。MW 353.83；C18H22NO3FCl；1H NMR(CD3OD)7.29-7.26(2H，m)，7.20-7.08(2H，m)，6.53-6.50(2H，m)，6.30-6.26(1H，m)，4.18(1H，dd，12.6Hz，2.6Hz)，4.02(1H，dd，10.9Hz，2.3Hz)，3.86(1H，td，12.6Hz，2.6Hz)，3.60(1H，’/a AB)，3.16(1H，d，12.6Hz)，3.08-2.90(3H，m)，2.58(1H，m)；19F NMR(CD3OD)-128.4；LCMS(12分鐘方法)m/z 318.1[M-HCl+H]+@；Rt 3.954分鐘。
實施例18B2-(2-氟-6-氯-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1-苯基-乙醇 向2-氯-6-氟芐基氯鎂(12.8mL，3.20mmol，3當量，購自RiekeMetals)在無水四氫呋喃(15ml)中的攪拌溶液內(nèi)在0℃和氮氣下在15分鐘內(nèi)滴加(4-芐基-嗎啉-2-基)-苯基-甲酮(300mg，1.07mmol，1當量)在四氫呋喃(5ml)中的溶液。該反應隨后在0℃下攪拌1小時。該反應混合物在2小時內(nèi)升至室溫并且繼續(xù)攪拌18小時。隨后溶劑“真空”蒸發(fā)并且將殘余物重新溶于二氯甲烷(30mL)。有機溶液用NaHCO3飽和水溶液(50mL)洗滌。水溶液以二氯甲烷用疏水相分離器萃取。二氯甲烷“真空”蒸發(fā)并且重新溶于甲醇(2mL)。樣本結(jié)合至SCX-2(5g)并用甲醇(30mL)洗滌。該樣本用2M氨的甲醇溶液(30mL)洗滌。隨后溶劑用熱反應吹降站(reacti-therm blow down station)蒸發(fā)得到450mg的黃色無定形固體。該物質(zhì)用于步驟b)無需進一步純化。LCMS(6分鐘方法)[M+H]+＝426@；Rt 3.27分鐘。主峰。
b)2-(2-氟-6-氯-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽 向1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1-苯基乙醇(450mg，1當量)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液內(nèi)在室溫和氮氣氛下加入甲酸銨(1.69g，25當量)，隨后加入碳載鈀(10％，450g)。該反應混合物加熱回流1.5小時，冷卻至室溫和此后經(jīng)硅藻土過濾。所有揮發(fā)物在真空下蒸發(fā)，所得固體經(jīng)制備HPLC純化。分離的白色固體溶于乙醇。加入鹽酸(大量過量的在乙醚中的2M溶液)并且降該混合物攪拌直至變?yōu)槌吻迦芤?。此后降所有揮發(fā)物“真空”蒸發(fā)，得到147mg的該標題化合物，其為白色固體.1H NMR(300MHz，CD3OD D4)δ2.51-2.61(d，1H)，2.79-2.91(t，1H)，2.96-3.09(m，1H)，3.09-3.16(m，1H)，3.32-3.54(q，2H)，3.82-3.97(t，1H)，4.09-4.24(t，2H)，6.73-6.84(t，1H)，6.93-7.08(m，2H)，7.08-7.21(m，5H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝336@；Rt 4.44分鐘。一個主峰。
實施例19B2-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-苯基-乙醇 按照實施例18Ba1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，利用2，5-二甲氧基芐基氯化鎂作為起始原料(購自Rieke Metals)進行非實質(zhì)改進，得到該標題化合物。此物質(zhì)用于步驟b)無需進一步純化。LCMS(6分鐘方法)[M+H]+＝434@；Rt 3.10分鐘。主峰。
b)2-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽
按照實施例18Bb，2-(2-氟-6-氯-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽的合成方法進行非關鍵改變，得到該標題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD D4)δ2.53-2.62(d，1H)，2.86-3.10(m，3H)，3.13-3.27(m，2H)，3.36-3.51(m，6H)，3.81-3.93(t，1H)，4.02-4.08(d，1H)，4.15-4.25(d，1H)，6.28-6.33(s，1H)，6.49-6.64(m，2H)，7.06-7.22(m，5H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝344@；Rt 4.15分鐘。一個主峰。
實施例20B2-(2，4-二氟-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-苯基-乙醇 按照實施例18Ba，1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，使用2，4-二氟芐基溴化鎂作為起始原料(購自Rieke Metals)進行非關鍵改變，得到該標題化合物。此物質(zhì)用于步驟b)無需進一步純化。LCMS(6分鐘方法)[M+H]+＝410@；Rt 3.19分鐘。主峰。
b)2-(2，4-二氟-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽
按照實施例18Bb，2-(2-氟-6-氯-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽的合成方法并且進行非關鍵改變，得到該標題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD D4)δ2.48-2.59(d，1H)，2.87-3.09(m，2H)，3.11-3.17(m，2H)，3.26-3.38(m，1H)，3.81-3.95(t，1H)，4.02-4.11(d，1H)，4.13-4.25(d，1H)，6.48-6.60(m，2H)，7.70-6.98(m，1H)7.08-7.28(m，5H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝320@；Rt 4.20分鐘。主峰。
實施例21B2-(2，6-二氯-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2，6-二氯-苯基)-1-苯基-乙醇 按照實施例18Ba，1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，采用2，6-二氯芐基氯化鎂作為起始原料(購自Rieke Metals)進行非實質(zhì)改進，得到該標題化合物。此物質(zhì)用于步驟b)無需進一步純化。LCMS(6分鐘方法)[M+H]+＝442@；Rt 3.49分鐘。主峰。
b)2-(2，6-二氯-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽
向1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2，6-二氯-苯基)-1-苯基-乙醇(450mg，1當量)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液在室溫和氮氣氛下加入甲酸銨(1.69g，25當量)，隨后加入碳載鈀(10％，45mg)。該反應混合物加熱回流3小時，冷卻至室溫并且此后經(jīng)硅藻土過濾。所有揮發(fā)物在真空下蒸發(fā)，所得固體經(jīng)制備HPLC純化。分離的白色固體溶于乙醇。加入鹽酸(大量過量的在乙醚中的2M溶液)和該混合物攪拌直至變?yōu)槌吻迦芤骸ｋS后所有揮發(fā)物“真空”蒸發(fā)，得到60mg的該標題化合物，其為白色固體。1H NMR(300MHz，CD3OD D4)δ2.52-2.61(d，1H)，2.79-2.96(t，1H)，2.98-3.13(t，1H)，3.15-3.19(s，1H)，3.56-3.71(q，2H)，3.88-4.02(t，1H)，4.10-4.21(d，1H)，4.29-4.39(d，1H)，6.97-7.08(m，1H)，7.10-7.21(m，7H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝352@；Rt 4.63分鐘。一個主峰。
實施例22B2-(2，5-二氯-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽的制備a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2，5-二氯-苯基)-1-苯基-乙醇 按照實施例18Ba，1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，采用2，5-二氯芐基氯化鎂作為起始原料(購自Rieke Metals)進行非實質(zhì)改變，得到該標題化合物。此物質(zhì)用于步驟b)無需進一步純化。LCMS(6分鐘方法)[M+H]+＝442@；Rt 3.48分鐘。主峰。
b)2-(2，5-二氯-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽 按照實施例21Bb，1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2，6-二氯-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法進行非關鍵改變得到該標題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD D4)δ2.49-2.61(d，1H)，2.88-3.11(m，2H)，3.12-3.24(m，1H)，3.24-3.35(m，1H)，3.41-3.53(d，1H)，3.82-3.96(m，1H)，4.04-4.25(m，2H)，6.90-7.00(m，1H)，7.02-7.29(m，7H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]＝352@；Rt 4.86分鐘。主峰實施例23B2-(2，5-二氟-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽的制備a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2，5-二氟-苯基)-1-苯基-乙醇 按照實施例18Ba，1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，采用2，5-二氟芐基溴化鎂作為起始原料(購自Rieke Metals)進行非實質(zhì)改變，得到該標題化合物。此物質(zhì)用于步驟b)無需進一步純化。LCMS(6分鐘方法)[M+H]+＝410@；Rt 3.11分鐘。主峰。
b)2-(2，5-二氟-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽
按照實施例18Bb，2-(2-氟-6-氯-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽的合成方法進行非關鍵改變，得到該標題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD D4)δ2.48-2.59(d，1H)，2.87-3.09(m，2H)，3.11-3.17(m，1H)，3.26-3.38(m，2H)，3.81-3.95(t，1H)，4.02-4.11(d，1H)，4.13-4.25(d，1H)，6.62-6.77(m，3H)，7.08-7.28(m，5H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝320@；Rt 4.20分鐘。一個主峰。
實施例24B2-(2-氟-5-苯基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽的制備a)1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(-2-聯(lián)苯基-5-氟-苯基)-1-苯基-乙醇 按照實施例18Ba，1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-1-苯基-乙醇的合成方法，采用2-苯基-5-氟芐基溴化鎂作為起始原料進行非關鍵改變，得到該標題化合物。此物質(zhì)用于步驟b)無需進一步純化。LCMS(6分鐘方法)[M+H]+＝468@；Rt 3.62分鐘。主峰。
b)2-(2-氟-5-苯基-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽
按照實施例18Bb，2-(2-氟-6-氯-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇鹽酸鹽的合成方法進行非關鍵改變得到該標題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD D4)δ2.35-2.48(d，1H)，2.77-2.91(t，1H)，2.91-3.04(m，1H)，3.04-3.16(m，1H)，3.22-3.28(m，1H)，3.30-3.42(m，1H)，3.66-3.87(m，2H)，4.01-4.14(d，1H)，6.70-6.89(m，5H)，6.98-7.11(m，4H)，7.14-7.25(m，4H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝378@；Rt 5.22分鐘。主峰。
式(IB)的化合物的固相合成其中Ar1被芳香基團(即，吡啶基，苯硫基，和任選取代的苯基)取代的本發(fā)明化合物可以通過固相合成、采用下列途徑制備(黑色虛線代表聚苯乙烯樹脂)。
該程序優(yōu)選在聚苯乙烯樹脂上進行，無特征描述的樹脂鍵合的中間體。
i)等份(52mg，0.05mmoles)的對硝基苯基碳酸樹脂(Novabiochem)分配到4.5ml MiniBlock反應管(Mettler-Toledo)內(nèi)。向各個樹脂加入DMF(0.5ml)，隨后加入2-(2-溴-苯基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇在DMF(0.5ml，0.1mmoles)中的0.2M溶液。密封該管并且通過軌道振搖攪拌24小時。該樹脂隨后過濾并且用DMF(3×1.0ml)、二異丙基乙基胺(0.25ml)在DMF(1.0ml)中的溶液并且最后用DMF(4×1.0ml)洗滌。
ii)向各樹脂加入任選取代的芳基硼酸在DMF(0.5ml，1.0mmoles)中的2M溶液，三苯基膦在DMF(0.2ml，0.1mmoles)中的0.5M溶液，醋酸Pd(II)在DMF(0.2ml，0.05mmoles)中的0.25M溶液和碳酸銫在水(0.1ml，0.125mmoles)中的溶液。密封該管，通過軌道振搖攪拌和在80℃下加熱20小時。該反應冷卻至常溫，樹脂用DMF(2×1.0ml)，MeOH(3×1.0ml)和DCM(4×1.0ml)洗滌。
iii)向各樹脂加入TFA/H2O混合物(95∶5 v/v，1ml)。密封該管并且通過軌道振搖攪拌6小時。降該反應過濾和用DCM(2×2ml)洗滌。合并適當?shù)臑V液和洗滌液并且通過真空蒸發(fā)除去揮發(fā)性組分。降各殘余物溶于MeOH(1ml)并且將該溶液加載在MeOH-洗滌的SCX-2柱(0.5g/3.0ml)(Jones色譜)。在重力作用下排放后該柱用MeOH(2.5ml)洗滌，產(chǎn)物隨后用采用氨在MeOH(2.5ml)中的2M溶液洗滌。通過真空蒸發(fā)除去揮發(fā)性組分得到所需產(chǎn)物，其通過制備LCMS純化。
通過這種方式制備實施例25B2-(4’-甲基-聯(lián)苯-2-基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分鐘梯度)3.11分鐘，[M+H]+374.2實施例26B2-(4’-氯-聯(lián)苯-2-基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分鐘梯度)3.36分鐘，[M+H]+394.2實施例27B2-(4’-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分鐘梯度)3.37分鐘，[M+H]+390.2
實施例28B2-(3’-氟-聯(lián)苯-2-基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分鐘梯度)3.39分鐘，[M+H]+378.4實施例29B2-(3’-氯聯(lián)苯-2-基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分鐘梯度)3.53分鐘，[M+H]+394.4實施例30B2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分鐘梯度)3.31分鐘，[M+H]+390.4實施例31B2-(3’-甲基-聯(lián)苯-2-基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分鐘梯度)3.45分鐘，[M+H]+374.4實施例32B2-(3’，5’-二氯-聯(lián)苯-2-基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分鐘梯度)3.71分鐘，[M+H]+428.3實施例33B2-(2’，4’-二甲基-聯(lián)苯-2-基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分鐘梯度)3.59分鐘，[M+H]+388.4實施例34B2-(2’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分鐘梯度)3.33分鐘，[M+H]+420.4實施例35B1-嗎啉-2-基-1-苯基-2-(2-吡啶-3-基-苯基)-乙醇，RT(6分鐘梯度)2.17分鐘，[M+H]+361.4實施例36B1-嗎啉-2-基-1-苯基-2-(2-噻吩-3-基-苯基)-乙醇，3.25分鐘，[M+H]+366.4實施例37B2-(3’，4’-二氯-聯(lián)苯-2-基)-1-嗎啉-2-基-1-苯基-乙醇，RT(6分鐘梯度)3.56分鐘，[M+H]+428.1下列實施例舉例說明上式(IC)的化合物及其制備方法。
制備實施例1C-17C的通用合成方法下列部分中的數(shù)字是指本文路線2C-6C中例舉的化合物。
通用方法1C外消旋N-取代的芳基硫醇的制備向5Ca，5Cb(0.02g，0.52mmol)和所需芳基硫醇(1.1eq)在無水二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液內(nèi)在室溫和氮氣下加入碳酸銫(1.1eq，0.19g，0.57mmol)。該反應混合物加熱至95℃達2小時。令該反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，隨后一次用水，鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和最后真空濃縮。
通用方法2CaN-取代芳基硫醇的脫保護在室溫和氮氣下向所需N-芐基芳基硫醇在無水二氯甲烷(5ml)中的溶液內(nèi)加入固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，2eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(3 to 10eq)。該反應混合物加熱至40℃并且通過LCMS分析監(jiān)測。完畢后過濾該反應混合物，樹脂用二氯甲烷洗滌。將合并的有機相真空濃縮。加入甲醇(HPLC級，25ml)并且將該溶液加熱至60℃達1.5-4小時。起始原料消耗完全后蒸發(fā)該甲醇溶液得到固體，其進一步純化為單一化合物。
通用方法2CbN-取代的芳基硫醇的脫保護向必需N-芐基芳基硫醇(1eq)在乙酸乙酯中的溶液內(nèi)在室溫下加入苯基氯甲酸酯(3eq)。該混合物在回流下加熱2小時。該混合物隨后冷卻至室溫并且在1小時內(nèi)加入30％NaOH和水。將雙相體系在室溫下攪拌1.5小時并且分離有機層。有機層用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和用乙酸乙酯漂洗。
向氨基甲酸酯和芐基氯化物在乙酸乙酯中的混合物內(nèi)加入存在于乙醇中的5.6M二甲基胺。該溶液在回流下加熱(70-72℃)2小時。室溫下冷卻后，加入水和12N HCl，將該混合物攪拌10分鐘。分離層，有機相用水洗滌2此。隨后濃縮有機層(T＝50℃)直至結(jié)晶。加入MeOH，并且減壓下除去約40％的溶劑，重復該操作。將該異相混合物在室溫下攪拌0.5小時并且過濾。沉淀用MeOH洗滌2此并且在減壓40℃下干燥得到該氨基甲酸酯。
向30％NaOH和異丙醇的升至65℃的二元混合物中加入氨基甲酸酯。異相混合物在回流下加熱4小時并且隨后冷卻至室溫，快速攪拌過夜。有機層在減壓下濃縮并且所得黃色固體加入到AcOEt和1N NaOH的混合物。分離層后，有機物用1N NaOH洗滌。合并水層且用AcOEt萃取。合并的有機層用MgSO4干燥，過濾和減壓下濃縮至干得到游離胺。
通用方法3C胺轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽向必需胺在干燥乙醚(1ml)中的溶液內(nèi)加入鹽酸(500μl的1M溶液，在乙醚中)。立刻生成白色沉淀。將該懸浮液隨后超聲5分鐘。用氮氣流吹除醚并且樣本在高真空下干燥數(shù)小時得到鹽酸鹽，接近定量的收率，其為白色固體。
通用方法4C與取代的苯甲醛類的羥醛加成38Ca，38Cb；39Ca，39Cb；40Ca，40Cb的制備在氮氣下將N-芐基嗎啉酮(1.0eq)和必需醛(1.1eq)溶于無水四氫呋喃(25ml)并且該反應冷卻至-78℃。隨后，約20分鐘內(nèi)加入二異丙基胺化鋰(1.1eq的2M溶液，在庚烷/四氫呋喃/乙基苯中)，同時維持該反應溫度低于-78℃。所得黃色溶液在-78℃下攪拌1小時且隨后升至室溫。該反應用飽和氯化銨溶液(25ml)猝滅且萃取到乙酸乙酯中。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮，得到黃色油氣通過柱色譜在硅膠上(洗脫劑乙酸乙酯/己烷70/100[v/v])。
通用方法5C取代的羥醛加合物的還原41Ca，41Cb；42Ca，42Cb；43Ca，43Cb的制備向必需酰胺38Ca，38Cb，39Ca，39Cb或40Ca，40Cb(1.1mmol)在無水四氫呋喃中的溶液內(nèi)在氮氣和室溫下緩慢加入硼烷(4eq的1M溶液，在四氫呋喃中)。將該溶液在60℃下攪拌2小時。該反應冷卻至室溫；緩慢加入干燥甲醇(過量)，隨后加入鹽酸水溶液(1M，過量)。該反應混合物加熱至60℃達1小時并且用碳酸鉀水溶液(1M，過量)猝滅并且用乙醚萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到黃色油，其通過柱色譜在硅膠上(洗脫劑乙酸乙酯/己烷10/100[v/v])。
實施例1C-17C合成的中間體的制備4-芐基嗎啉-3-酮(2C)
將N-芐基-N(2-羥基乙基)氯乙酰胺(627.7g，2.76mol)在叔丁醇(0.91)中的溶液在氮氣下攪拌同時升至25-30℃。2小時內(nèi)加入叔丁醇鉀(2.8971的1M溶液，在叔丁醇中，2.90mol，1.05eq)。該反應混合物隨后在室溫下攪拌90分鐘。加入冰冷的水(61)并且所得混濁溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和真空蒸發(fā)得到淺褐色油(441g，84％)，其用于下個階段無需進一步純化；MW 191.23；C11H13NO2；1H NMR(CDCl3)7.29-7.40(5H，m)，4.67(2H，s)，4.28(2H，s)，3.87(2H，t，5Hz)，3.31(2H，t，5Hz)；LCMS(12分鐘方法)m/z 192[M+H]+@；Rt 1.00分鐘。
(2S)-(4-芐基-嗎啉-2-基)-苯基-甲酮(3Ca)和(2R)-(4-芐基-嗎啉-2-基)-苯基-甲酮(3Cb) 按照對于式(IB)的化合物的“中間體的合成”部分所示。(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲醇(4Ca) 向[(-)-B-氯二異蒎松基硼烷](45g，140mmol)在干燥四氫呋喃(300ml)中的攪拌溶液內(nèi)在氮氣下一次性加入3Ca(7.97g，28.4mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌18小時。該混合物真空蒸發(fā)并且由2M氫氧化鈉水溶液萃取到乙酸乙酯。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥，過濾和蒸發(fā)。該粗產(chǎn)物溶于氯仿/甲醇(1∶1[v/v])和吸附到150g SCX-2離子交換樹脂。硼烷殘余物用甲醇洗脫后，產(chǎn)物用甲醇中的2M氨洗脫。真空除去溶劑得到產(chǎn)物，其為黃色油。其進一步通過快速色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/異己烷80/20[v/v])。除去溶劑后，產(chǎn)物放置后結(jié)晶(6.73g，84％)；MW 283.37；C18H21NO2；1H NMR(CDCl3)7.32-7.45(10H，m)，4.67(1H，d，7Hz)，4.03(1H，dt，11Hz和2Hz)，3.86-3.73(2H，m)，3.64(1H，d，13Hz)，3.39(1H，d，13Hz)，3.30(1H，br，s)，2.68(1H，d，12Hz)，2.56(1H，d，10Hz)，2.28-2.15(2H，m)；LCMSm/z 284[M+H]+@；Rt 0.95分鐘。
(2S)-2-[(R)-溴(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(5Ca) 向4Ca(4.71g，16.6mmol)在無水氯仿(200ml)中的溶液內(nèi)在氮氣下加入三苯基膦二溴化物(14.04g，33.26mmol)。將該反應混合物在60℃下加熱過夜。將該混合物冷卻至室溫，隨后用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥和真空濃縮。所得殘余物通過快速色譜在硅膠上純化(洗脫劑乙酸乙酯/異己烷梯度10/90-30/70[v/v])得到5Ca，其為白色固體(4.63g，81％)；MW 346.27；C18H20BrNO；1H NMR(CDCl3)7.14-7.39(10H，m)，4.83(1H，d，7Hz)，4.01(1H，br，t，8Hz)，3.73(1H，br，d，11Hz)，3.60-3.48(2H，m)，3.39(1H，d，12Hz)，3.20(1H，d，11Hz)，2.50(1H，d，10Hz)，2.07(2H，t，10Hz)；LCMS(6分鐘方法)m/z 346[M]+@；Rt 2.51分鐘。
(2S)-2-[(S)-羥基(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉-3-酮(6Ca)和(2S)-2-[(R)-羥基(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉-3-酮(6Cb)和(2R)-2-[(S)-羥基(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉-3-酮(6Cc)和(2R)-2-[(R)-羥基(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉-3-酮(6Cd)
經(jīng)約20分鐘向2C(5.02g，26mmol)在無水四氫呋喃(25ml)中的攪拌溶液內(nèi)在氮氣-78℃下加入二異丙基胺化鋰(1.5eq，39mmol，19.5ml的2M溶液，在庚烷/四氫呋喃/乙基苯中)，同時維持反應溫度低于-75℃。所得褐色溶液繼續(xù)在-78℃下攪拌30分鐘，在氮氣和-78℃下此后在30分鐘內(nèi)加入苯甲醛(1.2eq，3.29g，31mmol)在無水四氫呋喃(15ml)中的溶液，同時重新維持該反應溫度低于-75℃。所得黃色溶液在-78℃下攪拌1小時，隨后在1小時內(nèi)緩慢升至室溫。該反應混合物小心通過加入飽和氯化銨溶液(50ml)猝滅并且將四氫呋喃真空蒸發(fā)。所得混濁水溶液用二氯甲烷萃取，和合并有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，將二氯甲烷真空蒸發(fā)得到稠褐色油(9.2g)，其放置后部分結(jié)晶。通過快速柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷10/90-20/80梯度[v/v])后得到6Ca，6Cb，其為淺紅色晶體(2.46g，32％)；MW 297.36；C18H19NO3；1H NMR(CDCl3)7.36-7.41(2H，m)，7.16-7.31(6H，m)，6.86-6.91(2H，m)，5.14(1H，d，J3Hz)，4.71(1H，d，14Hz)，4.48(1H，d，J3Hz)，4.25(1H，d，14Hz)，4.20(1H，br，s)，3.89(1H，ddd，12Hz，3Hz，2Hz)，3.67(1H，dt，11Hz，3Hz)，3.16(1H，dt，12Hz和4Hz)，2.86(1H，br，d，12Hz)；LCMSm/z 298[M+H]+@；Rt 1.24分鐘。分離6Cc，6Cd，其為褐色固體(1.42g)污染有2C。用乙酸乙酯研制得到純的6Cc，6Cd，其為白色固體(0.484g，6％)；MW 297.36；C18H19NO3；1H NMR(CDCl3)7.55-7.61(2H，m)，7.36-7.50(6H，m)，7.25-7.31(2H，m)，5.21(1H，d，2Hz)，5.09(1H，d，J 7Hz和2Hz)，4.73(2H，s)，4.37(1H，d，J8Hz)，4.01(1H，ddd，12Hz，3Hz，2Hz)，3.77(1H，dt，11Hz，4Hz)，3.50(1H，dt，12Hz，4Hz)，3.16(1H，br，d，12Hz)；LCMSm/z 298[M+H]+@；Rt 1.24分鐘。
(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲醇(4Ca)和(R)-苯基[(2R)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲醇(4Cb)
向6Ca，6Cb(0.033g，1.1mmol)在無水THF(5ml)中的溶液內(nèi)在氮氣和室溫下緩慢加入硼烷(4eq，4.4ml的1M溶液，在四氫呋喃中，4.4mmol)。將該溶液在60℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，將干燥甲醇(2ml)緩慢加入猝滅過量的硼烷試劑。加入鹽酸水溶液(2ml的1M溶液)后，該反應混合物加熱至60℃達1小時。將有機真空蒸發(fā)溶劑并且將濃縮的溶液傾至碳酸鉀水溶液(10ml的1M溶液)，用乙醚萃取(2×20ml)。合并的有機層用鹽水、水洗滌，用硫酸鎂干燥和真空濃縮。通過快速柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯/三乙胺90/9/1[v/v/v])得到粘性油(0.19g，60％)；MW 283.37；C18H21NO2；1H NMR(CDCl3)7.45-7.32(10H，m)，4.67(1H，d，7Hz)，4.03(1H，dt，11Hz，2.7Hz)，3.86-3.73(2H，m)，3.64(1H，d，13Hz)，3.39(1H，d，13Hz)，3.30(1H，br，s)，2.68(1H，d，13Hz)，2.56(1H，d，11Hz)，2.28-2.15(2H，m)；LCMSm/z284[M+H]+@；Rt 0.95分鐘。
(R)-[(2S)-4-芐基嗎啉基](苯基)甲醇(4Cc)和(S)-[(2R)-4-芐基嗎啉基](苯基)甲醇(4Cd) 采用制備4Ca，4Cb所述的方法由6Cc，6Cd(0.14g，0.45mmol)起始，得到4Cc，4Cd，其為粘性油(0.098g，68％)；MW 283.37；C18H21NO2；1H NMR(CDCl3)7.17-7.28(10H，m)，4.80(1H，d，4Hz)，3.88(1H，dt，11Hz，3Hz)，3.72(1H，m)，3.61-3.68(1H，m)，3.50(1H，d，13Hz)，3.25(1H，d，13Hz)，2.52(2H，br，t，12Hz)，2.17(1H，t，11Hz)，2.08(1H，td，11Hz，3Hz)；LCMSm/z 284[M+H]+@；Rt 0.98分鐘。
(2S)-2-[(R)-溴(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(5Ca)和(2R)-2-[(S)-溴(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(5Cb) 向4Ca，4Cb(10.27g，36.29mmol)在無水二氯甲烷(150ml)中的溶液內(nèi)在氮氣和室溫下加入新重結(jié)晶的三苯基膦(13.32g，50.80mmol，1.4eq)，隨后加入四溴化碳(16.85g，50.8mmol，1.4eq)在無水二氯甲烷(50ml)中的溶液。15分鐘后將該反應混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋并且用碳酸氫鈉的飽和水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和真空濃縮得到橙色油(42.0g)。向橙色油中加入乙醚(200ml)和所得懸浮液超聲處理30分鐘。傾析溶劑并且用另一部分的乙醚重復該過程。合并的有機萃取物被真空濃縮得到橙色固體(22.0g)，其通過快速柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/己烷/三乙胺10/89.5/0.5[v/v/v])得到5Ca，5Cb，其為白色固體(7.20g，57％)。另外處理該反應混合物傾至硅膠(160g)濾墊，用二氯甲烷(14×250ml)洗滌它。真空除去溶劑并且通過快速柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/己烷/三乙胺梯度5/94.5/0.5-10/89.5/0.5[v/v/v])得到白色固體(6.05g，48％)；MW346.27；C18H20BrNO；1H NMR(CDCl3)7.14-7.39(1OH，m)，4.83(1H，d，7Hz)，4.01(1H，br，t，8Hz)，3.73(1H，br，d，11Hz)，3.48-3.60(2H，m)，3.39(1H，d，12Hz)，3.20(1H，d，11Hz)，2.50(1H，d，10Hz)，2.07(2H，t，11Hz)；LCMSm/z 348/346[M+H]+@；Rt 1.20分鐘。
4-[(1R)-1-苯基乙基]嗎啉-(2S)-甲腈(47Ca)和4-[(1R)-1-苯基乙基]嗎啉-(2R)-甲腈(47Cb)
向(R)-(-)-2-羥基乙基-α-苯乙胺(1.65g，10.0mmol)在乙醚(10ml)中在室溫下加入2-氯酰基腈(0.80ml，10.0mmol)同時攪拌。當加入附加的2-氯?；?0.8ml，10.0mmol)時該混合物在室溫下攪拌4.5天。繼續(xù)攪拌3.5天后，該反應混合物真空濃縮得到油。將油溶于干燥四氫呋喃(30ml)，在氮氣下冷卻至0℃和加入叔丁醇鉀(1.23g，11.0mmol)。該溶液在0℃下攪拌2小時，隨后回流1.5小時，冷卻，用乙醚稀釋和用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相用2N鹽酸萃取且水相通過加入和固體碳酸氫鈉調(diào)至堿性，用乙醚萃取。有機相用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)得到褐色油。該粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/己烷梯度100％乙酸乙酯-50/50[v/v])得到47Ca，47Cb，其為無色油(0.58g，27％％)；MW 216.29；C13H16N2O；1H NMR(CDCl3)7.25-7.38(SH，m)，4.6(1H，dd)，4.54(1H，dd)，3.91-4.06(2H，m)，3.66-3.82(2H，m)，3.39-3.49(2H，m)，2.30-2.89(4H，m)，1.39(3H，d).n2/z[M+H]+217。
苯基{(2S)-4-[(1R)-1-苯基乙基]嗎啉-2-基}甲酮(48Ca)和苯基{(2R)-4-[(1R)-1-苯基乙基]嗎啉-2-基}甲酮(48Cb) 2分鐘內(nèi)向47Ca，47Cb(0.57g，2.64mmol)在干燥四氫呋喃(10ml)中的攪拌溶液內(nèi)在0℃和氮氣下滴加苯基氯化鎂在四氫呋喃(2.0M，2.67ml)中的溶液。將淺黃色溶液在0℃下攪拌30分鐘并且隨后升至室溫。2小時后將該混合物冷卻，用2M鹽酸猝滅并且在室溫下劇烈攪拌1小時。加入水后并且用乙酸乙酯萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)得到油(0.63g)。通過柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/己烷梯度0/100 to 20/80[v/v])得到48Ca，其為油(0.15g，19％％)；MW 295.38；C19H21NO2；1H NMR(CDCl3)8.00(2H，d)，7.60(1H，t)，7.50(2H，t)，7.20-7.35(5H，m)，4.96(1H，d)，3.96-4.00(1H，m)，3，70-3.80(1H，m)，3.41(1H，q)，3.25(1H，br，d)，2.59(1H，br，d)，2.13-2.36(2H，m)，1.38(3H，d)。m/z[M+H]+296。
(R)-苯基{(2S)-4-[(1R)-1-苯基乙基]嗎啉-2-基}甲醇(50C) 向48Ca(0.08g，0.26mmol)和三苯基硅烷(0.34g，1.31mmol)在二氯甲烷(4ml)中的冷卻至0℃的攪拌溶液內(nèi)加入三氟化硼醚合物(0.09g，0.66mmol)，隨后加入三氟乙酸(0.36ml，63mmol)。使該反應混合物升至室溫并且3小時后用二氯甲烷(20ml)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液中和。有機相用硫酸鎂干燥，過量和蒸發(fā)得到所需產(chǎn)物。其由異丙醇和乙醚結(jié)晶純化得到鹽酸鹽(0.05g，69％％)；MW 297.4；C19H23NO2；1H NMR(CDCl3)游離堿7.08-7.29(10H，m)，4.78(1H，d)，3.90-4.00(1H，m)，3.57-3.68(2H，m)，3.33(1H，q)，2.53-2.64(1H，m)，2.37-2.47(1H，m)，2.09-2.26(2H，m)，1.29(3H，d)，m/z[M+H]+298。
(R)-苯基{(2S)-4-[(1R)-1-苯基乙基]嗎啉-2-基}甲基甲磺酸酯(51C) 向50C(0.05g，0.17mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液內(nèi)室溫下加入聚合物支持的Hünig氏堿((Argonaut，3.56mmol/g，0.089g，0.32mmol，1.9eq)和甲磺酰濾(0.02g，0.19mmol)。該混合物在氮氣下攪拌6小時，隨后過濾并且真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷33/67[v/v])得到51C，其為無色油(0.035g，55％％)；MW 375.49；C20H25NO4S；1H NMR(CDCl3)7.20-7.35(10H，m)，5.46(1H，d)，3.79-3.88(2H，m)，3.59(1H，td)，3.4(1H，q)，2.68-2.78(2H，m)，2.68(3H，s)，2.03-2.24(2H，m)，1.34(3H，d)，m/z[M+H]+376。
(2S)-4-[(1R)-1-苯基乙基]-2-((S)-苯基{[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)嗎啉(52C) 將51C(0.035g，0.093mmol)，碳酸鉀(0.026g，0.19mmol)和2-三氟甲基苯硫醇(0.084g，0.47mmol)在干燥脫氣二甲基甲酰胺(0.5ml)中的混合物在氮氣和室溫下攪拌3天。該反應混合物用水稀釋，用乙醚萃取。萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)得到無色油(0.03g，71％)。通過快速柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷20/80[v/v])得到52C，其為無色油(0.03g，71％)；MW 457.56；C26H26F3NOS1H NMR(CDCl3)7.53(1H，d)，7.10-7.28(13H，m)，4.39(1H，d)，3.85-4.04(2H，m)，3.8(1H，td)，3.35(1H，q)，2.70(1H，d)，2.40(1H，d)，2.30(1H，td)，2.10-2.20(1H，m)，1.29(3H，d).m/z[M+H]+458。
實施例1C(2S)-2-((S)-苯基{[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)嗎啉(9C(S)(-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲基2-三氟甲基)苯基硫化物(8C)
在通用方法1C的改進方法，化合物8C得自在二甲基甲酰胺(60ml)中的5Ca(4.00g，11.55mmol)，2-三氟甲基苯硫酚(2.47g，13.86mmol，1.2eq)和碳酸銫(4.95g，15.24mmol，1.1eq)其為褐色油，其中該反應進行約1小時(6.04g)。該油通過快速柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯梯度100-90/10[v/v])得到黃色油(4.83g，94％)；MW 443.54；C25H24F3NOS；1H NMR(CDCl3)7.60(1H，dd，7Hz，1Hz)，7.17-7.39(13H，m)，4.50(1H，d，7Hz)，3.97-4.12(2H，m)，3.73(1H，dt，10Hz，2Hz)，3.59(1H，d，13Hz)，3.37(1H，d，13Hz)，2.57-2.68(2H，m)；2.18-2.38(2H，m)；LCMS(2.5分鐘方法)m/z 445[M+H]+@；Rt 1.50分鐘。
(2S)-2-((S)-苯基{[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)嗎啉(9C) 按照通用方法2Ca，化合物9C(實施例1C)得自在無水二氯甲烷(75ml)中的8C(5.25g，11.84mmol)，固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，6.64g，23.67mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(3.83ml，35.51mmol，3eq)。蒸發(fā)溶劑后，得到淺褐色固體(5.60g)，將其由異丙醇重結(jié)晶。將該固體懸浮在乙酸乙酯中并且用氫氧化鈉的水溶液(50ml的1M溶液)洗滌。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和真空濃縮得到游離胺，其為無色油(3.10g，74％)；MW353.41；C18H18F3NOS；1H NMR(CDCl3)7.46(1H，d，8Hz)，7.24(1H，d，7Hz)，7.05-7.2(7H，m)，4.28(1H，d，8Hz)，3.92(1H，d，11Hz)，3.80(1H，q，7Hz)，3.58(1H，dt，2Hz和11Hz)，2.69-2.87(2H，m)，2.59(2H，d，6Hz)，2.13-1.90(1H，br s)；LCMS(10分鐘方法)m/z 354[M+H]+@；Rt，5.26分鐘。9的鹽酸鹽按照通用方法3C得到。
另一制備化合物9C(實施例1C)的方法，按照路線方案6C，如下向聚合物支持的Hünig氏堿(0.11g，0.40mmol)和52C(0.03g，0.066mmol)在干燥二氯甲烷(1ml)中的懸浮液內(nèi)在室溫和氮氣下加入氯甲酸α-氯乙基酯(0.09g，0.066mmol)。將該混合物在室溫下攪拌一個周末，隨后過濾和真空濃縮。將其溶于甲醇，加熱70℃達2小時，冷卻，通過SCX色譜(洗脫劑氨/甲醇1/1[v/v])純化得到9C，其為無色油(0.01g，43％)。得到的9C的光譜數(shù)據(jù)9C與上述9C的相同。
實施例2C(2S)-2-((S)-苯基{[2-(硫代甲基)苯基]硫代]甲基}嗎啉(11C)(2S)-2-[(S)-{[2-(甲硫基)苯基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(10C) 按照通用方法1C的改進方法化合物10C得自在二甲基甲酰胺(35ml)中的5Ca(4.0g，11.55mmol)，2-甲基sulphenyl苯硫酚(2.17g，13.86mmol，1.2eq)和碳酸銫(4.42g，13.63mmol，1.18eq)，其中該混合物在50℃下加熱1.5小時，冷卻至室溫，溶于甲醇和用SCX-2(100g)處理。SCX-2用甲醇洗滌。經(jīng)過SCX色譜(洗脫劑氨/甲醇1/1[v/v])和真空除去溶劑后得到10C，其為白色固體(4.92g)。通過快速柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/異己烷梯度10/90-30/70[v/v])的10C，其為白色固體(4.04g，83％)；MW 421.63；C27H27NOS2；1H NMR(CDCl3)7.03-7.15(6H，m)，6.93-6.99(2H，m)，6.74(1H，td，7Hz，1Hz)，4.31(1H，d，8Hz)，3.95(1H，br，d，12Hz)，3.83(1H，td，8Hz，3.8Hz)，3.59(1H，td，11Hz和3Hz)，2.82(1H，td，12Hz和Hz)，2.61-2.75(3H，m)，2.35(3H，s)，1.73(1H，br，s)；LCMS(6分鐘方法)m/z 422[M+H]+@；Rt 3.36分鐘。
(2S)-2-((S)-苯基{[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)嗎啉(11C) 按照通用方法2Ca，化合物11C(實施例2C)得自在無水二氯甲烷(75ml)的10C(4.02g，9.53mmol)，固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，5.02g，17.87mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(3.09ml，28.6mmol，3eq)。該混合物加熱至40℃達1.5小時，隨后在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物過濾和真空濃縮得到淺橙色液體。將其溶于甲醇(70ml)和加熱至40℃達2小時。溶液產(chǎn)生的白色固體溶解溶于甲醇中并且通過SCX色譜純化(洗脫劑氨/甲醇1/1[v/v])。真空蒸發(fā)后得到11C其為淺黃色油(3.13g，99％)；MW 331.50；C18H21NOS2；1H NMR(CDCl3)7.03-7.15(6H，m)，6.93-6.99(2H，m)，6.74(1H，td，7Hz，2Hz)，4.31(1H，d，8Hz)，3.95(1H，br，d，12Hz)，3.83(1H，td，8Hz，4Hz)，3.59(1H，td，11Hz，3Hz)，2.82(1H，td，12Hz，3Hz)，2.61-2.75(3H，m)，2.35(3H，s)，1.73(1H，br，s)。按照通用方法3C的改進方法化合物11C轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，其中將淺黃色油溶于異丙醇(-200ml)和過濾。加入氯化物(19ml的1M溶液，在乙醚中，19mmol)得到白色沉淀，將其進一步加入乙醚(-50ml)。該固體通過過濾分離并且用乙醚洗滌得到11C的鹽酸鹽，其為白色固體(3.03g，78％)；MW 367.96；C18H22ClNOS2；1H NMR(CDCl3)9.94(2H，br，s)，7.06-7.18(6H，m)，6.94-7.03(2H，m)，6.78(1H，t，7Hz)，4.24-4.32(1H，m)，4.20(1H，d，6Hz)，3.89-4.06(2H，m)，3.18(2H，br，t，12Hz)，2.99(2H，br，s)，2.37(3H，s)；LCMS(10分鐘方法)m/z 332[M-HCl]+@；Rt 5.07分鐘。
實施例3C(2S)-2-[(S)-{[2-(1-甲基乙基)苯基]硫代}(苯基)甲基嗎啉13C(2S)-2-[(S)-{[2-(1-甲基乙基)苯基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(12C) 化合物12C按照通用方法1C的改進方法得自在二甲基甲酰胺(35ml)中的5Ca(4.04g，11.66mmol)，2異丙基亞磺?；搅蚍?2.35ml，14mmol，1.2eq)和碳酸銫(4.56g，14mmol，1.2eq)，其中該混合物加熱至90℃達20分鐘，令其冷卻至室溫，溶于乙酸乙酯(50ml)，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空減少得到黃色油，其他通過SCX色譜純化(洗脫劑氨/甲醇1/1[v/v])。真空除去溶劑，得到12C，其為白色固體(4.45，91％)；MW 417.62；C21H31NOS；1H NMR(CDCl3)7.14-7.26(7H，m)，7.03-7.1(6H，m)，6.86-6.92(1H，m)，4.10(1H，d，8Hz)，3.88-3.94(2H，m)，3.62(1H，td，11Hz，2Hz)，3.37-3.47(2H，m)，3.22(1H，d，13Hz)，2.50(2H，d，11Hz)，2.12-2.29(2H，m)，1.05(3H，d，7Hz)，0.92(3H，d，7Hz)；LCMS(6分鐘方法)m/z 418[M+H]+@；Rt 3.72分鐘。
(2S)-2-[(S)-{[2-(1-甲基乙基)苯基]硫代}(苯基)甲基]嗎啉(13C)
化合物13C(實施例3C)按照通用方法2Ca得自在無水二氯甲烷(50ml)的12C(4.44g，10.65mmol)，固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，6.05g，21.54mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙酯(3.30ml，32.0mmol，3eq)。該混合物加熱至40℃達1.5小時，隨后在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物過濾和真空濃縮得到淺黃色液體。將其溶于甲醇(50ml)和加熱至60℃達1.5小時。該反應混合物冷卻至室溫和通過SCX色譜純化(洗脫劑氨/甲醇1/1[v/v])得到13C其為淺黃色油；MW 327.49；C20H25NOS；1H NMR(CDCl3)7.22(1H，d，8Hz)，7.03-7.13(7H，m)，6.87-6.92(1H，m)，4.04(1H，d，8Hz)，3.94-3.99(1H，m)，3.79(1H，td，9Hz，3Hz)，3.61(1H，td，11Hz，3Hz)，3.41(1H，sept.，7Hz)，2.82(1H，td，12Hz和3Hz)，2.72(1H，br，d，12Hz)，2.52-2.63(2H，m)，1.70(1H，br，s)，1.05(3H，d，7Hz)，0.91(3H，d，7Hz)?；衔?3C按照通用方法3C的改進方法轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，其中淺黃色油溶于醚(50ml)，和過濾。加入干燥乙醚中的氯化氫(19ml的1M溶液，在乙醚中)得到白色沉淀，向其中進一步加入乙醚(50ml)。將該反應混合物濃縮，殘余物用乙醚洗滌得到白色固體(2.76g，由5Ca得到69％總收率)；MW363.95；C20H25NOS.HCl；1H NMR(CDCl3)9.91(2H，br，s)，7.05-7.22(7H，m)，6.91-6.96(2H，m)，4.23-4.31(1H，m)，4.08-3.90(3H，m)，3.31-3.41(1H，m)，3.04-3.21(2H，br，m)，2.91-2.99(2H，br，m)，1.06(3H，d，7Hz)，0.93(3H，d，7Hz)；LCMS(10分鐘方法)m/z 327[M-HCl]+@；Rt 5.7分鐘。
實施例4C(2S)-2-[(S)-([1，1’-聯(lián)苯基]-2-基硫代)(苯基)甲基]嗎啉(15C)(2S)-2-[(S)-([1，1’-聯(lián)苯基]-2-基硫代)(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(14C) 化合物14C按照通用方法1C的改進方法得自在在二甲基甲酰胺(50ml)中的5Ca(2.16g，6.24mmol)，2-苯基sulphenyl-苯硫酚(2.35ml，14mmol，1.2eq)和碳酸銫(2.43g，7.5mmol，1.2eq)，冷卻至室溫，溶于乙酸乙酯(50ml)，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空減少得到黃色油。通過SCX色譜純化(洗脫劑氨/甲醇1/1[v/v])，隨后通過真空蒸發(fā)得到14C，其為白色固體(0.59g，90％)；MW 451.64，C30H29NOS；1H NMR(CDCl3)6.93-7.34(19H，m)，3.92(1H，br，d，6Hz)，3.63-3.76(2H，m)，3.45(1H，t，10Hz)，3.33(1H，d，13Hz)，3.17(1H，d，12Hz)，2.39(1H，d，12Hz)，2.20(1H，d，11Hz)，1.97-2.07(1H，m)，1.82-1.92(1H，m)；LCMS(6分鐘方法)m/z 452[M+H]+@；Rt 3.69分鐘。
(2S)-2-[(S)-([1，1’-聯(lián)苯基]-2-基硫代)(苯基)甲基]嗎啉(15C) 化合物15C(實施例4C)按照通用方法2Ca得自在無水二氯甲烷(50ml)的14C(2.95g，6.54mmol)，固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，13.06g，21.54mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙酯(2.0ml，19.6mmol，3eq)。該反應混合物真空濃縮得到淺黃色液體。將其溶于甲醇(70ml)和加熱至40℃達2小時。從溶液中析出白色固體，將其溶于甲醇和通過SCX色譜純化(洗脫劑氨/甲醇1/1[v/v])。真空除去溶劑后得到15C，其為淺黃色油；MW 361.51；C23H23NOS；1H NMR(CDCl3)7.0-7.45(14H，m)，3.95(1H，d，8Hz)，3.65-3.85(2H，m)，3.35(1H，d，12Hz)，3.2(1H，d，12Hz)，2.45(1H，d，10Hz)，2.20(1H，d，10Hz)，2.0-2.15(1H，m)，1.8-2.0(1H，m)；LCMS(12分鐘方法)m/z 363[M+H]+@；Rt 3.00分鐘。按照通用方法3C的改進方法15C轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，其中淺黃色油溶于異丙醇(～200ml)，和過濾。加入氯化氫(19ml的1M溶液，在乙醚中)得到白色沉淀，其進一步加入乙醚(-50ml)。通過過濾分離固體并且用乙醚洗滌得到15C的鹽酸鹽，其為白色固體(1.95g，自5Ca起始的75％總收率)；MW 397.97；C23H23NOS.HCl；1H NMR(CDCl3)9.80(2H，br，s)，7.38-7.03(12H，m)，6.90-6.96(2H，m)，3.85-4.00(2H，m)，3.72-3.82(1H，m)，3.66(1H，d，5Hz)，2.98-3.10(1H，m)，2.81(1H，br，s)，2.62(2H，br，s)；LCMS(12分鐘方法)m/z 362[M+H]+@；Rt 2.99分鐘。
實施例5C(2S)-2-[(S)-[(2-氟苯基)硫代](苯基)甲基]嗎啉(17C)(2S)-2-[(S)-[(2-氟苯基)硫代](苯基)甲基]-4-苯基甲基)嗎啉(16Ca)和(2R)-2-[(R)-[(2-氟苯基)硫代](苯基)甲基]-4-苯基甲基)嗎啉(16Cb) 化合物16Ca，16Cb按照通用方法1C得自在二甲基甲酰胺(50ml)中的5Ca，5Cb(0.114g，0.33mmol)，2-氟苯硫酚(0.045g，0.36mmol，1.2eq)和碳酸銫(0.12g，0.36mmol，1.2eq)，其為淺黃色油(0.14g，65％)；MW 393.53；C24H24FNOS；1H NMR(CDCl3)7.12-7.36(12H，m)，6.87-6.99(2H，m)，4.48(1H，d，8Hz)，4.00-4.11(2H，m)，3.77(1H，td，11Hz，2Hz)，3.60(1H，d，13Hz)，3.37(1H，d，13Hz)；2.63(2H，t，10Hz)，2.16-2.31(2H，m)；LCMS(2.5分鐘方法)m/z 394[M+H]+@；Rt 1.41分鐘。
(2S)-2-[(S)-[(2-氟苯基)硫代](苯基)甲基]嗎啉(17C) 化合物17C(實施例5C)按照通用方法2Ca得自在無水二氯甲烷(5ml)中的16Ca，16Cb(0.72g，0.18mmol)，固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，2.0g，0.56mmol，3eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.62ml，0.56mmol，3eq)，其為粘性黃色油(0.046g，82％)，由其得到17C，通過手性HPLC分離(0.016g)后其為單一異構(gòu)體；手性LC(AD)10.83分鐘。LC純度＝91％(UV254nm)/98％(ELS)；LCMS(10分鐘方法)m/z 304[M+H]+@；Rt 5.82分鐘；HPLC純度＝84％(UV215nm)/98％(ELS)；MW-303.41；C17H18FNOS；1H NMR(CDCl3)7.13-7.00(7H，m)，6.87-6.76(2H，m)，4.29(1H，d，9Hz)，3.98-3.93，(1H，m)，3.78(1H，td，9Hz和4Hz)，3.60(1H，td，11Hz和3Hz)，2.82(1H，td，12Hz，3Hz)，2.76-2.70(1H，m)，2.57-2.53，(2H，m)，NH信號未觀察到；LCMS(10分鐘方法)m/z 304[M+H]+@；Rt 5.84分鐘；HPLC純度＝100％ ％(ELS)?；衔?7C按照通用方法3C轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽。
實施例6C(2S)-2-[(S)-[(2-乙基苯基)硫代](苯基)甲基]嗎啉(19C)(2S)-2-[(S)-[(2-乙基苯基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(18Ca)和(2R)-2-[(R)-[(2-乙基苯基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(18Cb) 化合物18Ca，18Cb按照通用方法1C的改進方法得自二甲基甲酰胺(5ml)中的5Ca，5Cb(0.2g，0.58mmol)，2-乙基-苯硫酚(0.16g，1.16mmol，2eq)和碳酸銫(0.23g，0.7mmol，1.2eq)，其中該反應混合物加熱至95℃達2小時。通過快速柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/己烷9/1[v/v])得到18Ca，18Cb，其為白色固體(0.15g，65％ ％)；MW 403.59；C26H29NOS；1H NMR(CDCl3)6.96-7.40(14H，m)，4.22(1H，d，7Hz)，3.96-4.01(2H，m)，3.72(1H，td，11Hz和2Hz)，3.52(1H，d，13Hz)，3.32(1H，d，13Hz)，2.68(2H，q，8Hz)，2.59(2H，br d，12Hz)，2.06-2.21(2H，m)，1.12(3H，t，7Hz)；LCMS(2.5分鐘方法)m/z 404[M+H]+@；Rt 1.49分鐘。
(2S)-2-[(S)-[(2-乙基苯基)硫代](苯基)甲基]嗎啉(19C) 化合物19C(實施例6C)按照通用方法2Ca得自無水二氯甲烷(5ml)中的18Ca，18Cb(0.18g，0.52mmol)，固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，3.7g，1.04mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.34ml，3.12mmol，3eq)，其為粘性黃色油(0.21g，86％)，由其通過手性HPLC在手性OD半制備柱上分離后得到19C；手性LC(OD)15.95分鐘。LC純度＝100％(UV254nm)/100％(ELS)；MW 313.47；C19H23NOS；1H NMR(CDCl3)7.17(1H，d，8Hz)，7.12-7.05(5H，m)，7.01(2H，d，4Hz)，6.87-6.93(1H，m)，4.07(1H，d，8Hz)，3.92-3.97(1H，m)，3.74-3.80(1H，m)，3.59(1H，td，11Hz，3Hz)，2.80(1H，td，12Hz和3Hz)，2.71(1H，br，d，12Hz)，2.63-2.54(4H，m)，1.64(1H，br，s)，1.04(3H，t，8Hz)；LCMS(10分鐘方法)m/z 314[M+H]+@；Rt5.92分鐘。19C按照通用方法3C轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽；MW 349.93；C19H23NOS.HCl；1H NMR.(CDCl3)10.10(2H，br，s)，7.13-7.28(8H，m)，7.02-7.08(1H，m)，4.36(1H，br，s)，4.01-4.17(3H，br，m)，3.16-3.31(2H，br，m)，2.92-3.09(2H，br，m)，2.71(2H，q，8Hz)，1.15(3H，t，7Hz)。
實施例7C(2S)-2-[(S)-{[2-(甲氧基)苯基]硫代}(苯基)甲基]嗎啉(21C)(2S)-2-[(S)-{[2-(甲氧基)苯基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(20Ca)和(2R)-2-[(R)-{[2-(甲氧基)苯基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(20Cb) 化合物20Ca，20Cb按照通用方法1C的改進方法得自二甲基甲酰胺(5ml)中的5Ca，5Cb(0.18g，0.52mmol)，2甲氧基苯硫酚(0.074ml，0.57mmol，1.2eq)和碳酸銫(0.17g，0.52mmol，1.2eq)，其中該反應在95℃下加熱2.5小時。通過快速柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/己烷梯度15/85-25/75[v/v])后得到20Ca，20Cb，其為粘性黃色油(0.17g，83％)；MW 405.56；C25H27NO2S；1H NMR(CDCl3)7.01-7.26(12H，m)，6.58-6.63(2H，m)，4.39(1H，d，7Hz)，3.86-3.91(2H，m)，3.71(3H，s)，3.56-3.62(1H，m)，3.42(1H，d，11Hz)；3.21(1H，d，11Hz)，2.46-2.52(2H，m)，2.01-2.11(2H，m)；LCMS(10分鐘方法)Wz 406[M+H]+@；RT6.09分鐘。
(2S)-2-[(S)-{[2-(甲氧基)苯基]硫代}(苯基)甲基]嗎啉(21C) 化合物21C(實施例7C)按照通用方法2Ca得自無水二氯甲烷(5ml)的20Ca，20Cb(0.1g，0.25mmol)，固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，1.78g，0.5mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.16ml，1.5mmol，3eq)，其為粘性黃色油(0.06g，77％)，通過手性HPLC在Chiralcel OJ半制備柱上分離后得到21C。手性LC11.45分鐘.LC純度＝100％；MW 315.44；C18H21NO2S；1H NMR(CDCl3)7.14-7.34(7H，m)，6.74-6.84(2H，m)，4.50(1H，d，8Hz)，4.10(1H，d，11Hz)，3.85-4.00(4H，m)，3.74(1H，dt，1Hz，11Hz)，2.82-3.02(2H，m)，2.66-3.02(3H，m)；LCMS(10分鐘方法)m/z 316[M+H]+@；Rt 4.87分鐘。21C按照通用方法3C轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽。
實施例8C(2S)-2-[(S)-({2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}硫代)(苯基)甲基]嗎啉(23C)(2S)-2-[(S)-({2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}硫代)(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(22Ca)和
(2R)-2-[(R)-({2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}硫代)(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(22Cb) 化合物22Ca，22Cb按照通用方法1C的改進方法得自二甲基甲酰胺(15ml)中的5Ca，5Cb(0.57g，1.7mmol)，2-異丙氧基-苯硫酚(0.94g，5.61mmol)和碳酸銫(2.18g，6.72mmol，1.2eq)，該反應混合物在95℃下加熱3小時。通過SCX色譜純化(洗脫劑氨/甲醇1/1[v/v])后得到22Ca，22Cb，其為深黃色油(0.56g，76％％)；MW 433.62；C27H31NO2S；1H NMR(CDCl3)7.01-7.24(7H，m)，6.94-7.09(5H，m)，6.64(1H，d，8Hz)，6.56(1H，td，8Hz，1Hz)，4.42-4.51(2H，m)，3.83-3.92(2H，m)，3.56(1H，td，11Hz和3Hz)，3.42(1H，d，13Hz)，3.24(1H，d，13Hz)，2.52(1H，d，11Hz)，2.46(1H，d，11Hz)，2.05-2.17(2H，m)，1.29(3H，d，6Hz)，1.27(3H，d，6Hz)；LCMS(2.5分鐘方法)434[M+H]+@；RT1.44分鐘。
(2S)-2-[(S)-({2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}硫代)(苯基)甲基]嗎啉(23C) 采用手性HPLC在OD半制備柱上分離后，化合物23C(實施例8C)按照通用方法2Ca得自無水二氯甲烷(5ml)的22Ca，22Cb(0.56g，1.3mmol)，固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，0.73g，2.6mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.16ml，1.5mmol，3eq)，其為粘性黃色油(0.41g，93％)。手性LC(OD)12.51分鐘.LC純度＝100％(UV254nm)/100％(ELS)；MW 343.49；C20H25NO2S；1HNMR(CD3)7.13-7.20(1H，m)，6.96-7.12(6H，m)，6.67(1H，d，8Hz)，6.59(1H，td，7Hz，1Hz)，4.48(1H，sept.，6Hz)，4.38(1H，d，7Hz)，3.90-3.95(1H，m)，3.73(1H，td，8Hz，4Hz)，3.54(1H，td，11Hz和3Hz)，2.79(1H，td，12Hz和3Hz)，2.62-2.72(3H，m)，1.55(1H，br，s)，1.32(3H，d，6Hz)，1.29(3H，d，6Hz)；LCMS(10分鐘方法)m/z 344[M+H]+@；Rt 6.19分鐘；HPLC純度＝92％(UV215nm)。按照通用方法3C 23C轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽；MW 379.95；C20H25NO2S.HCl；1H NMR(CDCl3)9.81-10.04(2H，br，m)，7.03-7.25(7H，m)，6.71(1H，d，8Hz)，6.63(1H，t，7Hz)，4.51(1H，sept.，6Hz)，4.31(1H，d，6Hz)，4.15-4.23(1H，m)，3.83-4.03(2H，m)，3.05-3.18(2H，m)，2.80-3.03(2H，m)，1.31(3H，d，6Hz)，1.29(3H，d，6Hz)。
實施例9C2-{[(S)-(2S)-嗎啉-2-基(苯基)甲基]硫代}苯基三氟甲基醚(25C)(2S)-4-(苯基甲基)-2-[(S)-苯基({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}硫代)甲基]嗎啉(24Ca)和(2S)-4-(苯基甲基)-2-[(S)-苯基({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}硫代)甲基]嗎啉(24Cb) 化合物24Ca，24Cb得自5Ca，5Cb(0.011g，0.33mmol)，2三氟甲氧基苯硫酚(1.2eq，0.077g，0.39mmol)和碳酸銫(0.15g，0.47mmol，1.2eq)in二甲基甲酰胺(15ml)following modification of通用方法1C其中該反應was heated at95 C for 1.5小時。該反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋(20ml)，washed sequentially with水和鹽水，用硫酸鈉干燥和最后真空濃縮得到淺黃色油(0.14g，92％)；MW 459.53；C25H24F3NO2S；1H NMR(CDCl3)7.13-7.41(13H，m)，7.08-7.13(1H，m)，4.51(1H，d，8Hz)，3.99-4.07(2H，m)，3.73(1H，td，9Hz，2.5Hz)，3.57(1H，d，13Hz)，3.37(1H，d，13Hz)；2.57-2.66(2H，m)，2.20-2.31(2H，m)；LCMS(10分鐘方法)m/z 460[M+H]’@；Rt 6.69分鐘。
2-{[(S)-(2S)-嗎啉-2-基(苯基)甲基]硫代}苯基三氟甲基醚(25C) 化合物25C(實施例9C)按照通用方法2Ca得自無水二氯甲烷(5ml)中的24Ca，24Cb(0.06g，0.13mmol)，固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，0.073g，0.026mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.04ml，0.39mmol，3eq)，其為粘性黃色油(0.021g，44％)，由其在采用手性HPLC在OD半制備柱上分離后得到25C。手性LC(OJ)12.60分鐘。LC純度＝98％(W24nm)/100％(ELS)；MW 369.41；C18H18F3NO2S；1H NMR(CDCl3)7.02-7.21(8H，m)，6.91-6.96(1H，m)，4.28(1H，d，8Hz)，3.93(1H，br，d 11Hz)，3.75-3.81(1H，m)，3.60(1H，td，11Hz和3Hz)，2.71-2.86(2H，m)，2.61(2H，d，6Hz)，1.90(1H br，s)；LCMS(10分鐘方法)m/z370[M+H]+@；Rt 5.86分鐘。
實施例10C(2S)-2-[(S}-[(2-甲基苯基)硫代](苯基)甲基]嗎啉(27C)(2S)-2-[(S)-[(2-甲基苯基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(26Ca)
和(2R)-2-[(R)-[(2-甲基苯基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(26Cb) 化合物26Ca，26Cb按照通用方法1C得自二甲基甲酰胺(15ml)中的5Ca，5Cb(0.1g，0.29mmol)，2甲基苯硫酚(0.04ml，0.31mmol)和碳酸銫(0.125g，0.37mmol，1.2eq)，其為無色油(0.13g，85％)；MW 389.56；C25H27NOS；1H NMR(CDCl3)6.84-7.24(14H，m)，4.14(1H，d，8Hz)，3.85-3.95(2H，m)，3.60(1H，dt，10Hz，3Hz)，3.42(1H，d，13Hz)；3.21(1H，d，13Hz)，2.46-2.54(2H，m)，2.18(3H，s)，1.97-2.13(2H，m)；LCMS(2.5分鐘方法)m/z 390[M+H]+@；R，1.49分鐘。
(2S)-2-[(S)-[(2-甲基苯基)硫代](苯基)甲基]嗎啉(27C) 化合物27C(實施例10C)按照通用方法2Ca得自無水二氯甲烷(5ml)中的26Ca，26Cb(0.04g，0.12mmol)，固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，0.89g，0.24mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.04ml，0.36mmol，3eq)，其為粘性黃色油(0.03g，75％)，由其經(jīng)手性分離后得到27C。手性LC(OJ)15.84分鐘。LC純度＝98.57％(UV254nm)；MW299.44；C18H21NOS；1H NMR(CDCl3)6.86-7.21(9H，m)，4.08(1H，d，7Hz)，3.75(1H，br s)，3.58(1H，br s)，2.34-3.1(4H，m)，2.20(3H，s)；1.41-2.04(2H，m)；LCMS(10分鐘方法)m/z 300[M+H]″@；R，5.08分鐘。27C按照通用方法3C轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽。
實施例11C(2S)-2-{(S)-苯基](2-丙基苯基)硫代]甲基}嗎啉(29C)(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲基-2-丙基苯基硫化物(28Ca)和(R)-苯基[(2R)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲基-2-丙基苯基硫化物(28Cb) 化合物28Ca，28Cb按照通用方法1C的改進方法得自二甲基甲酰胺(5ml)中的5Ca(0.53g，1.50mmol)，2-正丙基苯硫酚(0.025g，1.65mmol)和碳酸銫(0.59g，1.8mmol，1.2eq)，其中該反應在95℃下加熱3小時。通過SCX柱色譜純化(洗脫劑氨/甲醇1/1[v/v])后得到28Ca，28Cb，其為深黃色油(0.56g，90％％)；MW 417.62；C27H31NOS；1H NMR(CDCl3)7.23-7.12(6H，m)，7.06-7.11(5H，m)，6.97-6.99(2H，m)，6.87-6.92(1H，m)，4.13(1H，d，8Hz)，3.86-3.94(2H，m)，3.61(1H，td，11Hz，2Hz)，3.44(1H，d，13Hz)，3.23(1H，d，13Hz)，2.46-2.59(4H，m)，2.01-2.14(2H，m)，1.34-1.52(2H，m)，0.83(3H，t，7Hz)；LCMS(2.5分鐘方法)m/z 418[M+H]+@；Rt 1.55分鐘。
(2S)-2-{(S)-苯基[(2-丙基苯基)硫代]甲基}嗎啉(29C)
化合物29C(實施例11C)按照通用方法2Ca得自無水二氯甲烷(5ml)中的28Ca，28Cb(0.56g，1.35mmol)，固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，0.75g，2.7mmol，2eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.44ml，4.05mmol，3eq)，其為粘性黃色油(0.41g，93％)；MW 327.49；C20H25NOS；1H NMR(CDCl3)7.17(1H，br，d，7Hz)，7.07-7.12(5H，m)，6.96-7.00(2H，m)，6.88-6.93(1H，m)，4.07(1H，d，8Hz)，3.93-3.98(1H；m)，3.74-3.80(1H，m)，3.60(1H，td，11Hz，3Hz)，2.81(1H，td，12Hz和3Hz)，2.72(1H，br，d，12Hz)，2.48-2.62(4H，m)，1.36-1.59(3H，m)，0.83(3H，t，7Hz)；LCMS(2.5分鐘方法)m/z 328[M+H]+@；Rt 1.40分鐘(一個主峰)。
實施例12C2-{[(S)-(2S)-嗎啉-2-基(苯基)甲基]硫代}苯甲酸甲酯(31C)2-({(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲基}硫代)苯甲酸甲酯(30Ca)和2-({(R)-苯基[(2R)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲基}硫代)苯甲酸甲酯(30Cb)
化合物30Ca，30Cb按照通用方法1C的改進方法得自在干燥四氫呋喃(5ml)中的5Ca，5Cb(0.5g，1.45mmol)，硫代水楊酸甲酯(0.49g，2.89mmol)和碳酸鉀(0.21g，1.52mmol)，其中將溶劑脫氣并且用氮氣凈化，之后加入硫代水楊酸甲酯。該反應混合物在室溫下攪拌18小時，此后該反應混合物傾至水上并且用乙醚萃取2次。有機層用水洗滌，干燥和真空蒸發(fā)。通過SCX柱色譜純化(洗脫劑氨/甲醇1/1[v/v])后得到30Ca，30Cb，其為無色固體(0.18g，29％％)；MW433.57；C26H27NO3S；1H NMR(CDCl3)8.65-8.85(1H，m)，6.95-7.45(13H，m)，4.45(1H，d，8Hz)，3.85-4.05(1H，m)，3.8(3H，s)，3.65(1H，dt，1Hz和7Hz)，3.55(1H，d，11Hz)，3.25(1H，d，11Hz)，2.5-2.6(2H，m)；2.0-2.15(2H，m)；FIA7n/z 462[M+H]+。
2-{[(S)-(2S)-嗎啉-2-基(苯基)甲基]硫代}苯甲酸甲酯(31C) 化合物31C(實施例12C)按照通用方法2C得自無水二氯甲烷(5ml)中的30Ca，30Cb(0.2g，0.46mmol)，固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，0.08g，2.77mmol，6eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.5ml，4.62mmol，10eq)，其為白色固體(0.16g，91％)，由其采用手性HPLC在手性OJ半制備柱上分離后得到31C。手性LC(OJ)12.32分鐘.LC純度＝100％(UV24nm)；MW 343.45。按照通用方法3C將31轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽；1H NMR(d6DMSO)9.30-9.5(1H，m)，7.75-7.80(1H，m)，7.1-7.55(8H，m)，4.82(1H，d，8Hz)，3.95-4.15(2H，m)，3.65.3.9(3H，m)，3.55(3H，s)，2.80-3.25(2H，m)。
實施例13C(2S)-2-((S)-(3-氟苯基){[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)嗎啉(33C)
(2S)-2-((S)-(3-氟苯基){[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)嗎啉(32Ca)和(2R)-2-((R)-(3-氟苯基){[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)嗎啉(32Cb) 化合物32Ca，32Cb如路線方案5C所示、由38Ca，38Cb(0.33g，0.91mmol)按照通用方法4C得到，柱色譜后其為白色固體(0.28g，67％)；MW 461.53；C25H23F4NOS；1H NMR(CDCl3)6.75-7.65(1H，m)，6.85-7.33(12H，m)，4.45(2H，d，8Hz)，3.6-3.75(2H，m)，3.45(1H，d 12Hz)，3.3(1H，d 12Hz)，2.45-2.7(2H，br，m)，)，2.1-2.3(2H，br，m)；FIAm/z 462[M+H]+。
(2S)-2-((S)-(3-氟苯基){[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)嗎啉(33C) 化合物33C(實施例13C)按照通用方法2Ca得自無水二氯甲烷(5ml)中的32Ca，32Cb(0.28g，0.615mmol)，固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，0.19g，0.68mmol，1.1eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.07ml，0.68mmol，1.1eq)，其為無色油(0.22g，95％)，由其通過手性色譜在Chiralcel OJ半制備柱上分離后得到33C。手性LC(OJ)13.33分鐘。LC純度＝98.37％(UVJ；MW 371.4；C18H17F4NOS。LCMS(12分鐘方法)m/z 372[M+H]+@；Rt 5.2分鐘.33C轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽按照通用方法3C；MW 407.86；C18H17F4NOS.HCl；1H NMR(CDCl3)9.8-10.2(1H，br)，7.4-7.6(1H，m)，(6.85-7.45(8H，m)，4.05-4.45(4H，br，m)，2.90-3.41(4H，br，m)。
實施例14C(2S)-2-((S)-(4-氯苯基){[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)嗎啉(35C)(2S)-2-((S)-(4-氯苯基){[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)嗎啉(34Ca)和(2R)-2-((R)-(4-氯苯基){[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)嗎啉(34Cb) 化合物34Ca，34Cb如路線方案5C所示、由39Ca，39Cb(0.4g，1.06mmol，1.1eq)、碳酸銫(0.33g，1.0mmol，1.1eq)和2-三氟甲基苯硫醇(0.19g，1.06mmol，1.1eq)按照通用方法1C的改進方法得到，其中該反應在室溫下攪拌1.5小時，柱色譜(洗脫劑梯度己烷/乙酸乙酯10/90-25/75[v/v])(0.409g，80％)后其為白色固體；MW 477.98；C25H23F3ClNOS；1H NMR(CDCl3)7.1-7.65(13H，m)，4.45(1H，d，8Hz)，3.85-4.0(2H，m)，3.55(1H，m)，3.3(1H，d 12Hz)，3.3(1H，d 12Hz)，2.45-2.65(2H，br)，)，2.1-2.3(2H，br，m)；FIAm/z 478[M+H]+。
(2S)-2-((S)-(4-氯苯基){[2-(三氟甲基)苯基]硫代}甲基)嗎啉(35C)
化合物35C(實施例14C)按照通用方法2Ca得自無水二氯甲烷(5ml)中的34Ca，34Cb(0.41g，0.86mmol)，固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，0.27g，0.94mmol，1.1eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.10ml，0.94mmol，1.1eq)，其為無色油(0.28g，84％收率)，由其在采用手性HPLC在ChiralPak-AD OJ半制備柱上分離后得到35C；MW 387.85；C18H17ClF3NOS；LCMS(12分鐘方法)m/z372[M+H]+@；Rt 5.2分鐘。按照通用方法3C使35C轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽；MW 423.96；C18H17ClF3NOS.HCl；1H NMR(CDCl3)9.8-10.2(1H，br)，7.4-7.6(1H，m)，7.07-7.35(7H，m)，3.8-4.45(4H，br，m)，2.85-3.45(4H，br，m)。
實施例15C(2S)-2-((S)-(2-氟苯基){[2-(甲氧基)苯基]硫代}甲基)嗎啉(37C)(2S)-2-((S)-(2-氟苯基){[2-(甲氧基)苯基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)嗎啉(36Ca)和(2R)-2-((R)-(2-氟苯基){[2-(甲氧基)苯基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)嗎啉(36Cb) 化合物36Ca，36Cb按照通用方法1C的改進方法得自7Ca，7Cb(0.45g，1.17mmol)，碳酸銫(0.42g，1.29mmol，1.1eq)和2-甲氧基-苯硫酚(0.82g，5.87mmol)，其中該反應混合物加熱至95℃達2小時，隨后在室溫下攪拌18小時。通過快速柱色譜純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯80/20[v/v])后得到36Ca，36Cb，其為無色油(0.36g，72％ ％)；MW 423.55；C25H26FNOS；1H NMR(CDCl3)6.65-7.5(13H，m)，4.9(1H，d，7Hz)，3.9-4.05(2H，m)，3.8(3H，s)，3.6(1H，dt，8Hz和1Hz)，3.45(1H，d，13Hz)，3.15(1H，d，13Hz)，2.60(2H，t，8Hz)，2.05-2.2(2H，m)；FIAm/z 424[M+H]+。
(2S)-2-((S)-(2-氟苯基){[2-(甲氧基)苯基]硫代}甲基)嗎啉(37C) 化合物37C(實施例15C)按照通用方法2Ca得自無水二氯甲烷(5ml)中的36Ca，36Cb(0.43g，1.02mmol)，固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，0.37g，1.12mmol，1.1eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(1.08ml，10.12mmol，10eq)，通過手性HPLC在ChiralPak-AD半制備柱上分離后其為無色油(0.34g，99％)。手性LC12.86分鐘。LC純度＝99.1(UV254nm)；MW 369.89；C18H20FNOS；FIAm/z334[M+H]+。按照通用方法3C使37C轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽；MW 333.43；C18H20FNOS；1H NMR(CDCl3)7.2-7.3(1H，m)，6.85-7.2(8H，m)，4.85(1H，d，8Hz)，3.95-4.15(2H，m)，3.85.3.9(3H，m)，3.7(1H，dt，1Hz和7Hz)，2.6-3.0(4H，m)。
實施例16C2-[2-甲基-1-(2-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙基]-嗎啉(56C)4-芐基-2-(1-羥基-2-甲基-丙基)-嗎啉-3-酮(53C)
40分鐘內(nèi)向2C(5.05g，26.4mmol)在四氫呋喃(25ml)中的攪拌溶液內(nèi)于-78℃和氮氣下滴加二異丙基胺化鋰(14.5ml的2M溶液，29.0mmol)。相同溫度下將該反應混合物攪拌30分鐘，此后在30分鐘內(nèi)滴加異丁醛(2.63ml，29.0mmol)在四氫呋喃(15ml)中的溶液。1小時后，使該反應混合物升至室溫并且通過加入飽和氯化銨溶液猝滅。用二氯甲烷萃取并且用硫酸鎂干燥得到53C，其為非對映異構(gòu)體的混合物。真空濃縮后沉淀出一種非對映體沉淀，其為白色固體(53Ca0.99g)。剩余母液通過柱色譜純化(30％乙酸乙酯在己烷[v/v]中)得到53C(2.06g)。MW 263.34；C15H21NO3；LCMS(6分鐘方法)m/z 286[M+Na]+；RT＝2.748。
1-(4-芐基-嗎啉-2-基)-2-甲基-丙烷-1-醇(54C) 向53C(1.97g，7.47mmol)在四氫呋喃(50ml)的攪拌溶液內(nèi)在室溫和氮氣下加入硼烷-四氫呋喃復合物(30ml的1M溶液，約4當量)。將該反應加熱至60℃和通過TLC分析監(jiān)測。當起始原料已經(jīng)消耗時，加入數(shù)滴的甲醇，隨后加入少量1N鹽酸并連續(xù)加熱1小時。真空除去有機溶劑并且將剩余溶液傾至1M碳酸鉀溶液(30ml)，用乙醚萃取。有機層用硫酸鎂干燥和通過柱色譜純化(梯度自含15％乙酸乙酯的己烷[v/v]開始)得到54C(1.8g，97％).MW 249.36；C15H25NO2；LCMS(6分鐘方法)m/z 250[M+H]+；RT＝0.838。
4-芐基-2-[2-甲基-1-(2-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙基]-嗎啉(55C)
化合物55C由54C在兩步法中獲得。向54C(1.8g，7.2mmol)在二氯甲烷(50ml)中的攪拌溶液內(nèi)在室溫下加入固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，6.2g，22mmol，3eq)，隨后加入甲磺酰氯(1.12ml，14mmol)。攪拌1小時后，該反應混合物被過濾，濾液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥得到中間體甲磺酸酯，其為黃色油(2.93g的分離粗產(chǎn)物)。該粗產(chǎn)物溶于干燥二甲基甲酰胺(50ml)，加入2-三氟甲基苯硫代1(2.1ml，14mmol)和固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，0.55g，1.95mmol)，將該混合物加熱至70℃并且攪拌72小時。該反應通過加入水(50ml)和氫氧化鈉溶液(70ml的2N溶液)猝滅。水層用乙醚萃取(3×50ml)，用鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥。通過離子交換色譜純化，隨后通過制備HPLC純化得到55C。MW 409.52；C22H26F3NOS；LCMS(6分鐘方法)410[M+H]+；RT＝3.398。
2-[2-甲基-1-(2-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙基]-嗎啉(56C) 化合物56C(實施例16C)按照通用方法2Ca得自無水二氯甲烷(20ml)中的55C(0.8g，1.95mmol)，固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，1.65g，5.85mmol，3eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.4ml，3.9mmol，2eq)，其為無色油(0.5g，85％收率)。手性HPLC在ChiralCel-OD(3671)柱上用含50％庚烷乙醇[v/v]純化得到2種餾分(Rt＝8.793分鐘和10.443分鐘)。轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽鹽56C的轉(zhuǎn)化反應是通過溶解在乙醚中并加入少量的甲醇來進行。56C的數(shù)據(jù)衍生自具有Rt＝8.793分鐘的餾分MW 435.46；C18H24F3NO5S；1H NMR(d3-MeOD)6.2-6.3(2H，m)，6.1-6.2(1H，m)，5.2(1H，s)，2.6-2.7(2H，m)，2.2-2.4(1H，m)，1.6-1.9(4H，m)，1.6-1.7(1H，m)，-0.4-0.5(6H，m)。
實施例17C2-[2-甲基-1-(2-三氟甲基-苯氧基)-丙基]-嗎啉(58C)4-芐基-2-[2-甲基-1-(2-三氟甲基-苯氧基)-丙基]-嗎啉(57C) 向53Ca(0.146g，0.585mmol)在干燥二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液內(nèi)在氮氣冰冷卻下分次加入氫化鈉(26mg的60％油中分散體，0.644mmol)。使該反應升至室溫達30分鐘，之后加入2-氟-三氟甲苯(0.07ml，0.66mmol)。攪拌12小時后，加入另外0.5當量的試劑，并且將該反應混合物加熱至40℃達30分鐘，隨后加熱至60℃達2小時。該粗反應混合物通過離子交換柱色譜純化，隨后通過制備HPLC純化得到57C(0.208g，92％收率)MW 393.45；C22H26F3NO2；LCMS(6分鐘方法)m/z 394[M+H]+；RT＝3.150。
2-[2-甲基-1-(2-三氟甲基-苯氧基)-丙基]-嗎啉(58C) 化合物58C(實施例17C)按照通用方法2C得自無水二氯甲烷(10ml)中的57C(0.21g，0.53mmol)，固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，0.45g，1.5mmol，3eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(0.11ml，1.06mmol，2eq)，其為無色油(0.147g，92％收率)MW 303.33；C15H20F3NO2；1H NMR(CDCl3)7.5-7.6(1H，m)，7.2-7.4(1H，m)，6.8-6.95(1H，m)，4.15-4.25(1H，m)，3.6-3.9(2H，m)，3.4-3.6(1H，m)，2.6-2.9(4H，m)，2.15(1H，br，s)1.8-2.1(1H，m)，1.1-1.2(6H，m)；LCMS(12分鐘方法)m/z 304[M+H]+；RT＝4.862。
下列實施例舉例說明上式(ID)的化合物及其制備方法。
路線方案1D-中間體的制備1-苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(2Da)將3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1Da)(1.47g，10mmol)，K2CO3(2.9g，21mmol)，反式-環(huán)己烷-1，2-二胺(240uL，2mmol)和溴苯(3.16mL，30mmol)在1，4-二_烷(10mL)中的攪拌混合物在氮氣氛和125℃下加熱5分鐘脫氧該反應混合物。一次性加入碘化銅(I)(380mg，2mmol)，將反應混合物在125℃下回流過夜。冷卻至室溫后，該反應混合物傾入乙酸乙酯(100mL)并且用水萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和濃縮。殘余物用醚(100mL)處理并且冷卻(冰浴)得到產(chǎn)物，過濾后其為白色固體(1.77g，79％)。
6-氟-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(2Db)由此采用利用對于(2Da)所述的方法、使用6-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(IDb)(617mg，3.7mmol)和4-溴甲苯(1.91g，11mmol)制備得到粗產(chǎn)物，其用自動色譜(硅膠)(0-60％乙酸乙酯\環(huán)己烷梯度)純化得到產(chǎn)物，其為淺褐色固體(880mg，92％)。
3-甲基-1-苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(3Da)10分鐘內(nèi)向(2Da)(892mg，4mmol)在無水THF(40mL)中的溶液內(nèi)于-78℃和氮氣下滴加LiHMDS(4.4mL，1M溶液在己烷中，4.4mmol)。該反應混合物放置在-78℃達30分鐘并且隨后滴加碘甲烷(298，ut，4.8mmol)在THF(1mL)中的溶液。該反應混合物緩慢升至室溫，用水(2mL)猝滅并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和濃縮。殘余物通過柱色譜純化(硅膠，梯度100％己烷-乙酸乙酯\己烷3∶10)得到產(chǎn)物，其為油(667mg，70％)。
3-乙基-1-苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(3Db)此化合物采用類似于(3Da)的方式以1.5mmol的規(guī)模、用1-碘乙烷(125uL，1.1eq.)作為烷基化試劑來制備。該粗產(chǎn)物(378mg)直接用于下步。
3-(3-氯-丙基)-1-苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(4Da)10分鐘內(nèi)向(2Da)(892mg，4mmol)在無水THF(40mL)中的溶液內(nèi)于-78℃氮氣下滴加LiHMDS(4.4mL，1M溶液在己烷中，4.4mmol)。該反應混合物在-78℃下放置30分鐘，并且隨后丁基1-溴-3-氯丙烷(405pL，4.4mmol)在THF(1mL)中的溶液。該反應混合物緩慢升至室溫，用水(2mL)猝滅并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和濃縮。該粗產(chǎn)物(1.2g)直接用于下步。
3-(3-氯-丙基)-6-氟-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(4Db)此化合物由(2Db)(300mg，1.17mmol)、利用對于(4Da)所述的方法、使用1-溴-3-氯丙烷(140aL，1.4mmol)作為烷基化試劑制備。該粗產(chǎn)物(399mg)直接用于下步。
3-(2-氯-乙基)-1-苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(4Dc)此化合物由(2Da)(892mg，4.0mmol)、利用對于(4Da)所述的方法、使用1-溴-2-氯乙烷(365gel，4.4mmol)作為烷基化試劑制備。該粗產(chǎn)物(1g)直接用于下步。
3-(3-氯-丙基)-3-甲基-1-苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(5Da)此化合物由(3Da)(462mg，1.95mmol)、利用對于(4Da)所述的方法、采用1-溴-3-氯丙烷e(270μL，2.7mmol)作為烷基化試劑制備。該粗產(chǎn)物(650mg)直接用于下步。
3-(3-氯-丙基)-3-乙基-1-苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(5Db)此化合物由(3Db)(378mg，1.5mmol)、利用對于(4Da)所述的方法、采用1-溴-3-氯丙烷(179gL，1.8mmol)作為烷基化試劑制備。該粗產(chǎn)物(528mg)直接用于下步。
路線方案1D-實施例實施例1D3-(3-甲基氨基-丙基)-1-苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(6Da)將(4Da)(1.2g，4mmol)，碘化鉀(200mg，1.2mmol)和40％甲胺水溶液(12mL)在乙醇(30mL)中的溶液在100℃和氮氣下回流3小時。冷卻該反應混合物，傾入水并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和濃縮。該產(chǎn)物通過制備LCMS純化得到500mg的外消旋體。該外消旋體采用手性HPLC分離為單一對映異構(gòu)體。1HNMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體&異構(gòu)體)δ1.5-1.73(m，4H)，1.88-1.97(m，1H)，2.43(s，3H)，2.62(t，J＝6.69Hz，2H)，2.70-2.79(m，1H)，2.84-2.92(m，1H)，3.15(dd，J＝15.45，5.28Hz，1H)，6.33(d，J＝7.73Hz，1H)，6.95-7.06(m，2H)，7.19-7.22(m，3H)，7.38-7.43(m，1H)，7.47-7.52(m，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝295@；Rt 4.0分鐘(100％)。
實施例2D6-氟-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(6Db)此化合物通過類似于(6Da)的方式采用粗(4Db)(399mg)制備得到粗產(chǎn)物，其通過制備LCMS純化得到產(chǎn)物(35mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δ1.40-1.70(m，3H)，1.75-1.90(m，4H)，2.34(s，3H)，2.36(s，3H)，2.50-2.83(m，2H)，3.01-3.08(m，1H)，6.21-6.26(m，1H)，6.62-6.68(m，1H)，6.82-6.86(m，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝327@；Rt 4.8分鐘(100％)。
實施例3D3-(2-甲基氨基-乙基)-1-苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(6Dc)此化合物通過類似于(6Da)的方式采用粗(4Dc)(1g)制備得到外消旋體(80mg)。該外消旋體采用手性HPLC被分離為其單個對映異構(gòu)體。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體&異構(gòu)體)δppm1.64-1.76(m，1H)，1.79(br，1H)，2.03-2.18(m，1H)，2.44(s，3H)，2.71-2.82(m，2H)，2.82-2.94(m，2H)，3.09-3.21(m，1H)，6.33(dd，J＝7.91，1.32Hz，1H)，6.94-7.07(m，2H)，7.18-7.24(m，3H)，7.37-7.44(m，1H)，7.47-7.54(m，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]＝281@；Rt 3.82分鐘(100％)。
實施例4D3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(7Da)此化合物通過類似于(6Da)的方式采用粗(5Da)(650mg)得到粗產(chǎn)物(198mg)，其通過制備LCMS純化。純化的外消旋體隨后用手性HPLC分離單個對映異構(gòu)體采。1H NMR(300MHz，CDCl3)(異構(gòu)體)δppm 1.27(s，3H)，1.43(br，1H)，1.53-1.66(m，4H)，2.39(s，3H)，2.54(t，J＝6.12Hz，2H)，2.91(d，J＝15.64Hz，1H)，2.98(d，J＝15.64Hz，1H)，6.28(dd，J＝7.91，1.32Hz，1H)，6.97(td，J＝7.21，1.41Hz，1H)，7.03(td，J＝7.68，1.98Hz，1H)，7.14-7.22(m，3H)，7.36-7.44(m，1H)，7.46-7.53(m，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝309@ Rt 4.21分鐘(100％)。
實施例5D3-乙基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(7Db)此化合物通過類似于(6Da)的方式采用粗(5Db)(528mg)得到粗產(chǎn)物(105mg)，其通過制備LCMS純化。純化的外消旋體隨后采用手性HPLC分離為單一對映異構(gòu)體。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δ0.93(t，J＝7.53Hz，3H)，1.56-1.75(m，6H)，1.91(bs，1H)，2.41(s，3H)，2.55-2.60(m，2H)，2.91(d，J＝15.82，1H)，3.02(d，J＝15.82，1H)，6.25-6.28(m，1H)，6.94-7.05(m，2H)，7.16-7.19(m，3H)，7.38-7.43(m，1H)，7.4-7.52(m，2H).1HNMR(300MHz，MeOD-d4)(異構(gòu)體D-酒石酸鹽)δ0.85(t，J＝7.53Hz，3H)，1.45-1.75(m，6H)，2.57(s，2H)，2.83-2.89(m，2H)，3.01-3.06(d，J＝16.01，1H)，4.32(s，2H)，6.11-6.14(m，1H)，6.89-6.97(m，2H)，7.09(d，J＝7.16Hz，2H)，7.15-7.18(m，1H)，7.37(t，J＝7.35Hz，1H)，7.46(t，J＝7.35Hz，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝323@；Rt 4.9分鐘(98％)。
路線方案2D-中間體的制備1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(2Dc)3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(IDa)(4.41g.30mmol)，K2CO3(8.7g，63mmol)，反式-環(huán)己烷-1，2-二胺(720L，2mmol)和4-溴甲苯(15.4g，90mmol)在1，4-二_烷(30mL)中的攪拌混合物在氮氣氛和125℃下加熱5分鐘使該反應混合物脫氧。一次性加入碘化亞銅(I)(1.14g，2mmol)并且將該反應混合物在125℃下回流過夜。冷卻至上午后，該反應混合物經(jīng)硅藻土過濾，傾入乙酸乙酯(100mL)和用水萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和濃縮。殘余物用醚(200mL)和冷卻(冰浴)得到產(chǎn)物，過濾后其為白色固體(6.2g，87％)。
1-苯基-3-丙基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(3Dc)此化合物由(2Da)(669mg，3mmol)和1-碘丙烷e(352p1，1.2eq.)作為烷基化試劑制備。該粗產(chǎn)物(780mg)直接用于下步。
3-乙基-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(3Dd)此化合物由(2Dc)(711mg，3mmol)和1-碘乙烷(265l，1.2eq.)作為烷基化試劑制備。該粗產(chǎn)物(800mg)直接用于下步。
3-丙基-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(3De)此化合物由(2Dc)(711mg，3mmol)和1-碘丙烷(352l，1.2eq.)作為烷基化試劑制備。該粗產(chǎn)物(840mg)直接用于下步。
3-丁基-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(3D1)此化合物由(2Dc)(711mg，3mmol)和1-碘丁烷(354μl，1.1eq.)作為烷基化試劑制備。該粗產(chǎn)物(790mg)直接用于下步。
3-異丙基-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(3Dg)此化合物由(2Dc)(711mg，3mmol)和2-碘丙烷e(330μl，1.1eq.)作為烷基化試劑制備。該粗產(chǎn)物(806mg)直接用于下步。
3-烯丙基-3-乙基-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(IIDb)10分鐘內(nèi)向(3Dd)(800mg，2.7mmol)在無水THF(30mL)中的溶液內(nèi)于-78℃和氮氣下滴加LiHMDS(3mL，1M溶液，在己烷中，3mmol)。將該反應混合物在-78℃放置30分鐘，隨后滴加烯丙基溴(280pL，3.2mmol)在THF(1mL)中的溶液。使該反應混合物緩慢升至室溫，用水(2mL)猝滅并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和濃縮。該粗產(chǎn)物(920mg)直接用于下步。
3-乙基-3-(3-羥基丙基)-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(12Db)10分鐘內(nèi)向(1Db)(732mg，2.4mmol)在無水THF(25mL)中的溶液于0℃和氮氣下滴加9-BBN(12mL，0.5M溶液，在THF中，6mmol，2.5eq.)。該反應混合物升至室溫并且攪拌過夜。所得黃色溶液冷卻至0℃并且隨后小心地用乙醇(3mL)猝滅，隨后加入NaOH水溶液(1.8mL，3N溶液)。最終，滴加H2O2水溶液(1.8mL，37％溶液)同時維持內(nèi)部的反應混合物溫度在5-10℃之間。該反應混合物升至室溫，隨后回流90分鐘。該反應混合物冷卻至室溫，傾入乙酸乙酯和水和萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和濃縮。該粗產(chǎn)物采用自動色譜(硅膠)(0-60％乙酸乙酯\環(huán)己烷梯度)純化得到(12Db)，其為澄清油(540mg，70％)。
路線方案2D-實施例實施例6D3-乙基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(13Db)向(12Db)(540mg，1.67mmol)和三乙胺(350μL，2.5mmol)在無水THF(20mL)中溶液于0℃和氮氣下滴加甲烷磺酰氯(142μL，1.8mmol)在THF(1mL)中溶液。該反應混合物升至室溫和攪拌3小時。該反應混合物傾入乙酸乙酯和水并且萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和濃縮。該粗甲磺酸酯(670mg，100％)溶于乙醇(10mL)和40％甲基胺(5mL)水溶液，在65℃和氮氣下加熱2小時。使該反應混合物冷卻，傾入水并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和濃縮。產(chǎn)物通過SCX-2純化得到384mg的外消旋體。外消旋體采用手性HPLC被分離為其單個對映異構(gòu)體。將各對映異構(gòu)體溶于CH2Cl2(2mL)并用1當量的D-酒石酸酸處理，該酒石酸溶于少量體積的熱甲醇。濃縮所得溶液并且在真空下干燥固體，得到胺的D-酒石酸鹽。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δ0.92(t，J＝7.44Hz，3H)，1.49-1.75(m，6H)，1.81(br，1H)，2.40(s，6H)，2.57(t，J＝6.59Hz，2H)，2.89(d，J＝15.82Hz，1H)，3.00(d，J＝15.82Hz，1H)，6.29(d，J＝7.91Hz，1H)，6.92-7.08(m，4H)，7.16(d，J＝7.16Hz，1H)，7.29(d，J＝7.91Hz，2H)。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)(異構(gòu)體D-酒石酸鹽)50.93(t，J＝7.44Hz，3H)，1.54-1.84(m，6H)，2.42(s，3H)，2.66(s，3H)，2.91-3.00(m，3H)，3.11(d，J＝15.83Hz，1H)，4.41(s，2H)，6.22-6.27(m，1H)，6.80-7.07(m，4H)，7.21-7.27(m，1H)，7.36(d，J＝7.91Hz，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝337@；Rt 5.21分鐘(100％)。
實施例7D3-(3-甲基氨基-丙基)-1-苯基-3-丙基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(13Da)此化合物由(3Dc)(780mg，2.9mmol)采用與上述(3Dd-13Db)所述的合成程序得到233mg的外消旋體。該外消旋體采用手性HPLC被分離為單個對映異構(gòu)體，按照(13Db)所述的各對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為其D-酒石酸鹽。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δ0.88(t，J＝7.16Hz，3H)，1.26-1.48(m，2H)，1.50-1.78(m，7H)，2.40(s，3H)，2.56(t，J＝6.59Hz，2H)，2.92(d，J＝15.83Hz，1H)，3.01(d，J＝15.83Hz，1H)，6.25-6.28(m，1H)，6.94-7.05(m，2H)，7.16-7.19(m，3H)，7.37-7.42(m，1H)，7.47-7.52(m，2H)。1HNMR(300MHz，MeOD-d4)(異構(gòu)體D-酒石酸鹽)80.77-0.82(t，J＝7.06Hz，3H)，1.24-1.35(m，2H)，1.44-1.51(m，2H)，1.69(bs，3H)，2.56(s，3H)，2.84-2.89(m，3H)，3.01-3.06(d，J＝15.83Hz，1H)，3.20-3.22(q，J＝1.55Hz，2H)，4.30(s，2H)，6.11-6.14(dd，J＝7.72，2.26Hz，1H)，6.89-6.97(m，2H)，7.07-7.10(m，2H)，7.14-7.17(m，1H)，7.34-7.39(t，J＝7.35Hz，1H)，7.43-7.48(t，J＝7.35Hz，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝337@；Rt 5.2分鐘(100％)。
實施例8D3-(3-甲基氨基-丙基)-3-丙基-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(13Dc)此化合物由(3De)(840mg，2.6mmol)采用上述(3Dd-13Db)相同的合成程序得到393mg的外消旋體。該外消旋體采用手性HPLC被分離為其單個對映異構(gòu)體并且按照(13Db)所述將各對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為其D-酒石酸鹽。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δ0.88(t，J＝7.16Hz，3H)，1.20-1.75(m，11H)，2.39(s，3H)，2.40(s，3H)，2.90(d，J＝15.64Hz，1H)，2.99(d，J＝15.64Hz，1H)，6.29(d，J＝7.72Hz，1H)，6.93-7.07(m，4H)，7.14-7.16(m，1H)，7.25-7.31(m，2H).1H NMR(300MHz，MeOD-d4)(異構(gòu)體D-酒石酸鹽)#0.91(t，J＝7.06Hz，3H)，1.28-1.85(m，8H)，2.44(s，3H)，2.68(s，3H)，2.94-2.99(m，3H)，3.14(d，J＝15.82Hz，1H)，4.41(s，2H)，6.25-6.28(m，1H)，7.02-7.07(m，4H)，7.25-7.28(m，1H)，7.38(d，J＝7.91Hz，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝351@；Rt 5.6分鐘(100％)。
實施例9D3-丁基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(13Dd)
此化合物由(3Df)(790mg，2.7mmol)采用上述(3Dd-13Db)相同的合成程序得到334mg的外消旋體。該外消旋體采用手性HPLC被分離為其單個對映異構(gòu)體，并且按照(13Db)所述將各對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為其D-酒石酸鹽。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δ0.87(t，J＝6.97Hz，3H)，1.20-1.40(m，4H)，1.55-1.74(m，6H)，2.40(s，3H)，2.40(s，3H)，2.55(t，J＝6.78Hz，3H)，2.91(d，J＝15.63Hz，1H)，2.99(d，J＝15.63Hz，1H)，6.28-6.31(m，1H)，6.93-7.00(m，2H)，7.02-7.06(m，2H)，7.14-7.16(m，1H)，7.29(d，J＝8.07Hz，2H)。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)(異構(gòu)體D-酒石酸鹽)60.90(t，J＝6.97Hz，3H)，1.20-1.85(m，10H)，2.44(s，3H)，2.68(s，3H)，2.94-2.99(m，3H)，3.14(d，J＝15.82Hz，1H)，4.42(s，2H)，6.25-6.28(m，1H)，7.00-7.07(m，4H)，7.25-7.28(m，1H)，7.38(d，J＝7.91Hz，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝365@；Rt 5.9分鐘(100％)。
實施例10D3-異丙基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(13De)此化合物由(3Dg)(806mg，2.89mmol)采用上述(3Dd-13Db)相同的合成程序得到307mg的外消旋體。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δppm 0.92(dd，J＝8.95，6.88Hz，6H)，1.39-1.88(m，5H)，2.12-2.23(m，1H)，2.39(s，3H)，2.40(s，3H)，2.56(t，J＝6.78Hz，2H)，2.94(d，J＝15.92Hz，1H)，3.00(d，J＝15.92Hz，1H)，6.28(dd，J＝7.82，1.04Hz，1H)，6.92-7.06(m，4H)，7.16(dd，J＝6.97，1.13Hz，1H)，7.29(d，J＝7.91Hz，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]＝351@；Rt 5.55分鐘(100％)。
實施例11D6-氯-3-乙基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(13Df)此化合物由(1Dc)采用上述相同的合成程序得到205mg的外消旋體。采用手性HPLC該外消旋體被分離為其單個對映異構(gòu)體，并且如(13Db)所述各對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為其D-酒石酸鹽。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δppm 0.91(t，J＝7.44Hz，3H)，1.50-1.75(m，6H)，2.15(br，1H)，2.40(s，3H)，2.41(s，3H)，2.55-2.64(m，2H)，2.85(d，J＝16.01Hz，1H)，2.97(d，J＝16.01Hz，1H)，6.23(d，J＝8.85Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.67，2.45Hz，1H)，7.02(d，J＝8.29Hz，2H)，7.14(d，J＝2.26Hz，1H)，7.29(d，J＝8.10Hz，2H).1H NMR(300MHz，MeOD-d4)(異構(gòu)體，D-酒石酸鹽)δppm 0.84(t，J＝7.35Hz，3H)，1.40-1.75(m，6H)，2.32(s，3H)，2.57(s，3H)，2.80-2.92(m，3H)，3.01(d，J＝16.20Hz，1H)，4.31(s，2H)，6.13(d，J＝8.67Hz，1H)，6.92-6.98(m，3H)，7.19(d，J＝2.26Hz，1H)，7.26(d，J＝7.91Hz，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝371/373@；Rt 5.75分鐘(100％)。
實施例12D6-氯-1-(4-氯-苯基)-3-乙基-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(13Dg)此化合物由(1Dc)采用上述相同的合成程序得到222mg的外消旋體，其通過制備LCMS純化。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δppm 0.84(t，J＝7.44Hz，3H)，1.40-1.70(m，6H)，2.35(br，4H)，2.49-2.56(m，2H)，2.80(d，J＝16.01Hz，1H)，2.90(d，J＝16.01Hz，1H)，6.14(d，J＝8.67Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.67，2.26Hz，1H)，7.04(ddd，J＝9.04，2.83，2.45Hz，2H)，7.09(d，J＝2.26Hz，1H)，7.36-7.43(m，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝391/393@；Rt 5.67分鐘(92％)。
路線方案3D-中間體的制備1-(4-甲氧基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(14D)5升的凸頸燒瓶帶有空氣攪拌器和槳葉、溫度計、吹氮器和壓力平衡滴液漏斗，向該燒瓶內(nèi)加入氫化鈉(25.5g，60％油分散體，0.637mol)和40-60石油醚(100ml)。將該混合物短時攪拌并且放置在氮氣下。傾析除去上清液后，向該容器加入二甲基甲酰胺(2升)。采用外部冰浴的同時充分攪拌的懸浮液冷卻至7-8℃。25分鐘內(nèi)滴加3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1a)(73.6g，0.5mole)在無水二甲基甲酰胺(500ml)中的溶液。該混合物在7-8℃下攪拌30分鐘。隨后10分鐘內(nèi)加入4-甲氧基芐基氯(102g，0.65mole，1.3eq.)。該反應混合物在＜10℃下放置攪拌2小時，隨后升至室溫并攪拌過夜。攪拌的反應混合物用冰/水(2.5升)猝滅并且用外部冰浴冷卻至15℃。通過過濾分離白色固體并且用水洗滌。真空40℃下干燥過夜后得到該產(chǎn)物(113.4g，85％)。
1-(4-甲氧基-芐基)-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(15D)向(14)(20g，75mmol)在無水THF(400mL)中的溶液于-78℃氮氣下在10分鐘內(nèi)滴加LiHMDS(78.6mL，1M溶液，在己烷中，78.6mmol)。該反應混合物在-78℃下放置30分鐘并且隨后滴加碘甲烷(5.13mL，83mmol)在THF(5mL)中的溶液。該反應混合物緩慢升至室溫，用水(50mL)猝滅和用乙酸乙酯(400mL)萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和濃縮得到該產(chǎn)物，其為黃色固體(21g，100％)，該產(chǎn)物直接用于下步。
3-烯丙基-1-(4-甲氧基-芐基)-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(16Db)向(15D)(20.5g，73mmol)在無水THF(400mL)中溶液在-78℃和氮氣下在10放置內(nèi)滴加LiHMDS(80mL，1M溶液，在己烷中，80mmol)。該反應混合物在-78℃下放置30分鐘并且隨后滴加烯丙基溴(7.6mL，87mmol)在THF(5mL)中的溶液。該反應混合物緩慢升至室溫，用水(100mL)猝滅并且用乙酸乙酯(400mL)萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和濃縮得到該產(chǎn)物，其為橙色油(23.9g，100％)，它直接用于下步。
3-(3-羥基-丙基)-1-(4-甲氧基-芐基)-3-甲基-3，4，4a，8a-四氫-1H-喹啉-2-酮(17Db)向(16Db)(23.9g，74mmol)在無水THF(400mL)中的溶液內(nèi)在0℃和氮氣下于10放置內(nèi)滴加9-BBN(370mL，0.5M溶液，在THF中，185mmol，2.5eq.)。使該反應混合物升至室溫并且攪拌過夜。使所得黃色溶液冷卻至0℃并且小心用乙醇(95mL)猝滅，隨后加入NaOH(60mL，3N溶液)。最后，H2O2水溶液(60mL，37％溶液)滴加同時維持內(nèi)部反應混合物溫度介于5-10℃。該反應混合物升至室溫并且隨后回流90分鐘。該反應混合物冷卻至室溫，傾入乙酸乙酯和水和萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和濃縮。該粗產(chǎn)物采用自動色譜(硅膠)(0-80％乙酸乙酯\環(huán)己烷梯度)純化得到該產(chǎn)物，其為澄清油(21.3g，84％)。
1-(4-甲氧基-芐基)-3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4，4a，8a-四氫-1H-喹啉-2-酮(18Db)向(17Db)(18g，53mmol)和三乙胺(11.1mL，79mmol)在無水THF(450mL)中的溶液內(nèi)在0℃和氮氣下滴加甲烷磺酰氯(4.52mL，58mmol)在THF(50mL)的溶液。該反應混合物升至室溫和攪拌3小時。將該反應混合物傾入乙酸乙酯和水并萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和濃縮。將該粗甲磺酸酯(22g，99％)溶于乙醇(500mL)和40％甲基胺(200mL)水溶液并且在氮氣下加熱至65℃ 2小時。冷卻該反應混合物，濃縮并且隨后用乙酸乙酯(300mL)萃取。有機層用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥和濃縮得到粗產(chǎn)物(17.8g，96％)。
甲基-[3-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4，4a，8a-六氫-喹啉-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(19Db)將(18Db)(17.8g，50.5mmol)和苯甲醚(5.5mL，50.5mmol)在三氟乙酸(250mL)中的混合物在氮氣下在65℃下加熱2小時。真空下濃縮該反應混合物并且將殘余物溶于甲醇(10mL)。將該甲醇溶液加載在SCX-2柱(300g，用甲醇預洗滌)上并且該柱用甲醇(約1升)洗滌直至該溶液變?yōu)闊o色。該產(chǎn)物用2N NH3在甲醇(500mL)中的溶液洗脫并且將堿性溶液濃縮得到3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(9g，77％)。向此胺(8.6g，37mmol)在無水THF(350mL)中的溶液內(nèi)于0℃下滴加二碳酸二-叔丁基(8.34g，97％，50.5mmol)在THF(20mL)中的溶液。將該反應混合物升至室溫和攪拌3小時。將該反應混合物傾入乙酸乙酯(400mL)和水(200mL)并且萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和濃縮得到該產(chǎn)物，其為黃色固體(12.26g，100％)。此物質(zhì)即可使用無需進一步純化。
甲基-[3-(2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(19Da)此化合物由(14D)采用上述合成程序制備。-甲基-氨基甲酸叔丁酯(20Da)向(19Da)(2.75g，8.6rnmol)在無水DMF(25mL)中的溶液于0℃下滴加N-氯琥珀酰亞胺(1.17g，8.7mmol)在無水DMF(3mL)的溶液。該反應混合物升至室溫，攪拌過夜，隨后傾入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)并且萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和濃縮得到該產(chǎn)物，其為黃色油(3g，98％)，它即可使用無需進一步純化。
路線方案3D-實施例實施例13D3-(3-甲基氨基-丙基)-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(21Da)將(19Da)(100mg.0.31mmol)，K2CO3(92mg，0.66mmol)，反式-環(huán)己烷-1，2-二胺(8pL，0.06mmol)和4-溴甲苯(162mg，0.94mmol)在1，4-二_烷(0.5mL)中的攪拌混合物在氮氣氛和125℃下加熱5分鐘以使該反應混合物脫氧。一次性加入碘化亞銅(I)(12mg，0.06mmol)并且將該反應混合物在125℃下回流過夜。冷卻至室溫后，將該反應混合物傾入乙酸乙酯(100mL)和用水萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和濃縮。該粗產(chǎn)物采用自動色譜(硅膠)(0-80％乙酸乙酯\環(huán)己烷梯度)純化得到Boc保護的產(chǎn)物(70mg，54％)。向該物質(zhì)(70mg，0.17mol)在DCM(2mL)中的溶液內(nèi)加入三氟乙酸(197μL，2.55mmol，15eq.)。將該反應混合物在室溫下攪拌90分鐘，真空下濃縮，傾入乙酸乙酯(50mL)和NaHCO3水溶液(20mL)并且萃取。分離有機層，用MgSO4干燥，濃縮，該粗產(chǎn)物通過SCX-2純化得到外消旋體(40mg，75％)。該外消旋體采用手性HPLC被分離為其單個對映異構(gòu)體。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δ1.49-1.77(m，3H)，1.86-1.96(m，1H)，2.34(bs，1H)，2.40(s，3H)，2.43(s，3H)，2.61-2.66(t，J＝6.88Hz，2H)，2.68-2.78(m，1H)，2.83-2.90(m，1H)，3.09-3.17(m，1H)，’6.36(dd，J＝7.7Hz，1.0Hz，1H)，6.94-7.03(m，2H)，7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)；1H NMR(300MHz，MeOD-d4)(異構(gòu)體，D-酒石酸鹽)δ，1.64(bs，1H)，1.89(bs，3H)，2.41(s，3H)，2.70(s，3H)，2.75-2.87(m，1H)，2.91-3.06(m，3H)，3.20(dd，J＝5.9，15.26Hz，1H)，4.45(s，2H)，6.32-6.35(m，1H)，7.00-7.12(m，4H)，7.28-7.30(m，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H).LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝309@；Rt 4.7分鐘(100％)實施例14D6-氯-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(21Dn)此化合物由(20Da)(132mg，0.29mmol)利用(21Da)所述的相同方法制備得到外消旋體(86mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δ1.50-1.57(m，1H)，1.62-1.90(m，1H)，2.34(s，3H)，2.41(s，3H)，2.63-2.82(m，5H)，3.00-3.07(m，1H)，6.22(d，J＝8.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.45，8.66Hz，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(d，J＝2.25Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝343/345@；Rt 5.2分鐘(96％)。
實施例15D1-(3-氟苯基)-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(21Db)此化合物由(19Da)(200mg，0.63mmol)采用(21Da)所述的兩步方法得到外消旋體(83mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δ1.60-1.70(m，1H)，1.92(br，3H)，2.64(bs，3H)，2.72-2.74(m，1H)，2.86-3.09(m，4H)，6.35(dd，J＝7.72，1.510Hz，1H)，6.94-7.23(m，6H)，7.43-7.51(m，1H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝313@；Rt 4.4分鐘(100％)。
實施例16D1-(4-氯苯基)-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(21Dc)此化合物由(19Da)(122mg，0.38mmol)采用與(21Da)所述相同的兩步方法得到粗產(chǎn)物，其通過SCX-2純化得到外消旋體(70mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δ1.49-1.73(m，3H)，1.89(m，2H)，2.43(s，3H)，2.62(t，J＝6.79，7.15Hz，2H)，2.68-2.78(m，1H)，2.83-2.93(m，1H)，3.14(dd，J＝15.43，5.37Hz，1H)，6.34(dd，J＝7.73，1.14Hz，1H)，6.96-7.09(m，2H)，7.14-7.21(m，3H)，7.45-7.48(m，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝329/331@；Rt 5.1分鐘(90％)。
實施例17D1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(21Dd)此化合物由(19Da)(150mg，0.47mmol)采用與(21Da)所述相同的兩步法得到粗產(chǎn)物，其通過SCX-2純化得到該外消旋體(111mg).1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δ1.49-1.75(m，3H)，1.83(bs，1H)，1.85-1.97(m，1H)，2.43(s，3H)，2.63(t，J＝13.56，6.59Hz，2H)，2.68-2.77(m，1H)，2.83-2.94(m，1H)，3.13(dd，J＝15.45，5.28Hz，1H)，6.36(dd，J＝7.73，0.93Hz，1H)，6.99-7.11(m，3H)，7.20-7.21(m，1H)，7.35(d，J＝2.26Hz，1H)，7.57(d，J＝8.48Hz，1H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝363/365@；Rt5.4分鐘(92％)。
實施例18D1-(3-氯苯基)-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(21De)此化合物由(19Da)(200mg，0.63mmol)采用與(21Da)所述相同的兩步法得到粗產(chǎn)物，其通過SCX-2純化得到外消旋體(138mg).1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δ1.50-1.77(m，3H)，1.89-1.96(m，2H)，2.44(s，3H)，2.64(t，J＝6.89Hz，2H)，2.69-2.78(m，1H)，2.84-2.93(m，1H，)，3.10-3.17(m，1H)，6.33-6.36(m，1H)，6.97-7.10(m，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.21-7.24(m，2H)，7.37-7.47(m，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]’＝329/331@；Rt 5.01分鐘(90％)。
實施例19D1-(4-氟苯基)-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(21Df)此化合物由(19Da)(200mg，0.63mmol)采用與(21Da)所述相同的兩步法得到粗產(chǎn)物，其通過SCX-2純化得到外消旋體(48mg).1HNMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)81.26-1.28(m，1H)，1.92(m，2H)，2.63(bs，1H)，2.72(m，1H)，2.85-3.08(m，2H)，3.48-3.51(m，5H)，6.32-6.34(d，J＝7.91Hz，1H)，7.01-7.70(m，2H)，7.16-7.19(d，J＝7.16Hz，5H)，9.46(bs，1H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝313@；Rt 4.5分鐘(100％)。
實施例20D1-(4-乙基苯基)-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(21Dg)此化合物由(19Da)(148mg，0.46mmol)采用與(21Da)所述相同的兩步法得到外消旋體(61mg).1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δ1.25-1.30(m，1H)，1.52-1.67(m，1H)，1.69-1.80(m，2H)，1.87-1.98(m，1H)，2.46(s，3H)，2.67-2.92(m，9H)，3.11-3.16(m，1H)，6.34-6.37(m，1H)，6.94-7.06(m，2H)，7.09-7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，7.17-7.20(d，J＝7.35Hz，1H)，7.30-7.33(d，J＝8.28Hz，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝323@；Rt 5.4分鐘(98％)。
實施例21D3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(21Dh)此化合物由(19Db)(806mg，2.89mmol)采用與(21Da)所述的相同方法得到外消旋體。該外消旋體采用手性HPLC被分離為其單個對映體，1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體&異構(gòu)體)δ1.24(s，3H)，1.60-1.65(m，4H)，2.40(s，3H)，2.43(s，3H)，2.60-2.65(m，2H)，2.87(d，J＝15.73Hz，1H)，2.98(d，J＝15.73Hz，1H)，3.46(br，1H)，6.30(dd，J＝7.91，1.13Hz，1H)，6.90-7.05(m，2H)，7.05(d，J＝8.29Hz，2H)，7.10-7.20(m，1H)，7.29(d，J＝7.91Hz，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]＝323@；Rt 5.06分鐘(100％)。
實施例22D1-(4-氯苯基-3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(21Di)此化合物由(19Db)(100mg，0.30mmol)采用與(21Da)所述的相同方法得到外消旋體(97mg).1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δppm 1.25(s，3H)，1.55-1.65(m，4H)，2.41(s，3H)，2.58(m，2H)，2.89(d，J＝15.82Hz，1H)，2.98(d，J＝15.82Hz，1H)，3.12(br，1H)，6.29(dd，J＝7.91，0.94Hz，1H)，6.95-7.10(m，2H)，7.14(d，J＝8.67Hz，2H)，7.15(m，1H)，7.45(d，J＝8.67Hz，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝343/345@；Rt 5.09分鐘(100％)。
實施例23D1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(21Di)
此化合物由(19Db)(100mg，0.30mmol)采用與(21Da)所述相同的兩步法得到粗產(chǎn)物，其通過SCX-2純化得到外消旋體(100mg).1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δppm 1.25(s，3H)，1.55-1.65(m，4H)，2.41(s，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.89(d，J＝15.45Hz，1H)，2.90(s，1H)，2.98(d，J＝15.45Hz，1H)，6.30(dd，J＝7.91，1.13Hz，1H)，6.90-7.10(m，4H)，7.18(dd，J＝7.16，1.32Hz，1H)，7.22-7.35(m，1H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝345@；Rt 4.85分鐘(97％)。
實施例24D3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-間甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(21Dk)此化合物由(19Db)(100mg，0.30mmol)采用與(21Da)所述相同的兩步法得到粗產(chǎn)物，其通過SCX-2純化得到外消旋體(90mg).1HNMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δppm 1.26(s，3H)，1.50-1.70(m，4H)，1.75(s，1H)，2.38(s，3H)，2.39(s，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.89(d，J＝15.64Hz，1H)，2.98(d，J＝15.64Hz，1H)，6.30(dd，J＝7.82，1.04Hz，1H)，6.90-7.07(m，4H)，7.18(dd，J＝13.66，7.63Hz，2H)，7.37(t，J＝7.63Hz，1H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]＝323@；Rt 5.09分鐘(98％)。
實施例25D1-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(21Dl)此化合物由(19Db)(100mg，0.30mmol)采用與(21Da)所述相同的兩步法得到粗產(chǎn)物，其通過SCX-2純化得到外消旋體(95mg).1HNMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δppm 1.26(s，3H)，1.50-1.65(m，4H)，2.40(s，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.82(br，1H)，2.89(d，J＝15.82Hz，1H)，2.97(d，J＝15.82Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.01，1.04Hz，1H)，6.74-6.83(m，2H)，6.83-6.92(m，1H)，6.97-7.13(m，2H)，7.19(dd，J＝7.06，1.22Hz，1H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝345@；Rt 4.87分鐘，(97％)。
實施例26D6-氯-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(21Dm)此化合物由(20Da)(285mg，0.8mmol)采用與(21Da)所述相同的兩步法得到粗產(chǎn)物，其通過制備LCMS純化得到外消旋體(62mg).1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δ1.49-1.76(m，3H)，1.86-1.95(m，1H)，2.33(bs，1H)，2.44(s，3H)，2.61-2.95(m，4H)，3.09-3.16(m，1H)，6.24-6.27(d，J＝8.67Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.67，2.26Hz，1H)，7.17-7.19(m，3H)，7.39-7.44(m，1H)，7.47-7.52(m，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝329/331@；Rt 5.04分鐘(93％)。
實施例27D6-氯-1-(4-氯苯基)-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(21Do)此化合物由(20Da)(160mg，0.45mmol)采用與(21Da)所述相同的兩步法得到粗產(chǎn)物，它通過制備LCMS純化得到外消旋體(52mg).1H NMR(300MHz，(CDCl3)(外消旋體)δ1.57-1.67(m，1H)，1.73-1.75(m，2H)，1.87-1.9(m，1H)，2.47(s，2H)，2.64(s，1H)，2.68-2.73(m，2H)，2.81-2.89(m，1H)，3.07-3.13(m，3H)，6.27(d，J＝8.48Hz，1H)，7.02(d，J＝8.48Hz，1H)，7.14(d，J＝8.29Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.47(d，J＝8.29Hz，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝363/365@；Rt 5.4分鐘(72％)。
實施例28D6-氯-3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(21Dp)此化合物由(20Db)(490mg，1.34mmol)采用與(21Da)所述的相同方法得到外消旋體(470mg)。該外消旋體采用手性HPLC被分離為其單個對映異構(gòu)體。1H NMR(300MHz，CDCl)(外消旋體)δ1.25(s，3H)，1.50-1.65(m，4H)，2.39(s，3H)，2.40(s，3H)，2.50-2.60(m，3H)，2.86(d，J＝16.01Hz，1H)，2.94(d，J＝16.01Hz，1H)，6.24(d，J＝8.67Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.76，2.35Hz，1H)，7.03(d，J＝8.10Hz，2H)，7.14(d，J＝2.26Hz，1H)，7.29(d，J＝7.91Hz，2H)；1H NMR(300MHz，MeOD-d4)(異構(gòu)體hemi-D-酒石酸鹽)81.15(s，3H)，1.50-1.75(m，4H)，2.32(s，3H)，2.51(s，3H)，2.78(br，2H)，2.84(d，J＝16.20Hz，1H)，2.98(m，1H)，3.15-3.25(m，2H)，4.22(s，1H)，6.14(d，J＝8.85Hz，1H)，6.90-6.70(m，3H)，7.19(d，J＝2.26Hz，1H)，7.25(d，J＝7.91Hz，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]＝357/359@；Rt 5.43分鐘(100％)。
實施例29D6-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(21Dq)此化合物由(20Db)(490mg，1.34mmol)采用與(21Da)所述的相同方法得到外消旋體(425mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δppm 1.25(s，3H)，1.50-1.65(m，4H)，2.39(s，3H)，2.40(br，1H)，2.50-2.60(m，2H)，2.87(d，J＝16.20Hz，1H)，2.95(d，J＝16.20Hz，1H)，6.23(d，J＝8.85Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.57，2.35Hz，1H)，7.05-7.20(m，3H)，7.40-7.50(m，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]＝377/379@；Rt 5.26分鐘(94％)。
實施例30D3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-噻吩-2-基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(22Da)此化合物由(19Db)(200mg，0.60mmol)采用與(21Da)所述相同的兩步法得到粗產(chǎn)物，其通過SCX-2純化得到外消旋體(125mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δppm 1.25(s，3H)，1.50-1.65(m，4H)，2.39(s，3H)，2.50-2.60(br，2H)，2.88(d，J＝16.20Hz，1H)，2.97(d，J＝16.20Hz，1H)，3.17(br，1H)，6.58(dd，J＝8.01，0.85Hz，1H)，6.89(dd，J＝3.58，1.32Hz，1H)，6.95-7.15(m，3H)，7.16(d，J＝7.16Hz，1H)，7.32(dd，J＝5.65，1.32Hz，1H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]+＝315@；Rt 4.35分鐘(98％)。
實施例31D3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-噻吩-3-基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(22Db)此化合物由(19Db)(200mg，0.60mmol)采用與(21Da)所述相同的兩步法得到粗產(chǎn)物，它通過SCX-2-2純化得到外消旋體(128mg).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(s，3H)，1.50-1.65(m，4H)，2.40(s，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.87(d，J＝15.82Hz，1H)，2.96(d，J＝15.82Hz，1H)，3.07(br，1H)，6.45(dd，J＝8.10，0.94Hz，1H)，6.92(dd，J＝5.09，1.32Hz，1H)，6.98(td，J＝7.35，1.13Hz，1H)，7.07(td，J＝7.77，1.60Hz，1H)，7.16(d，J＝7.35Hz，1H)，7.22(dd，J＝3.20，1.32Hz，1H)，7.41(dd，J＝5.09，3.20Hz，1H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]＝315@；Rt 4.29分鐘(100％)。
路線方案4D-中間體的制備{3-[1-(4-甲氧基-芐基)-3-甲基-2-氧代-6-苯基-1，2，3，4-四氫-喹啉-3-基]-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(23D)步驟(i)0℃下氫化鈉(340mg，60％分散體在礦物油中，8.55mmol，1.3eq.)分次加入到(20Dc)(2.7g.6.57mmol)在DMF(40mL)中的溶液內(nèi)。該反應混合物在此溫度下放置30分鐘并且隨后在10分鐘內(nèi)滴加4-甲氧基芐基氯(1.16mL，8.55mmol，1.3eq.)在DMF(1mL)中的溶液。該反應混合物緩慢升至室溫并且1小時后傾入乙酸乙酯(200mL)和用水(3×50mL)萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和真空下濃縮。該粗產(chǎn)物采用自動色譜(硅膠)(0-80％乙酸乙酯/環(huán)己烷梯度)純化得到4-甲氧基芐基保護的6-溴前體(2.2g，63％)。
步驟(ii)步驟(i)的產(chǎn)物(100mg，0.23mmol)，苯基硼酸(85mg，0.70mmol，3eq.)，K2CO3(138mg，1mmol，4.3eq.)和Pd(PPh3)4(11mg，0.009mmol，0.04eq.)懸浮在乙醇(1mL)和水(0.6mL)中。將該反應混合物在80℃下加熱過夜，冷卻至室溫和經(jīng)硅藻土過濾。將濾液傾入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)并且萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和濃縮得到該產(chǎn)物(23D)(120mg，98％)，它即可使用無需進一步純化。
甲基-[3-(3-甲基-2-氧代-6-苯基-1，2，3，4-四氫-喹啉-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯步驟(iii)&(iv)(23D)(120mg，0.23mmol)和苯甲醚(25pL，0.23mmol)在三氟乙酸(2.3mL)中的混合物在65℃和氮氣下加熱4小時。該反應混合物在真空下濃縮并且將殘余物溶于甲醇(2mL)。該甲醇溶液加載到SCX-2柱(5g)上并且該柱用甲醇(50mL)洗滌。該產(chǎn)物用在甲醇中的的2N Et3N(50mL)洗脫并且濃縮堿性溶液得到3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-6-苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(72mg，100％)。一次性向此胺(72mg，0.23mmol)在無水THF(2mL)中的溶液內(nèi)于0℃下加入二碳酸二-叔丁酯(53mg，97％，0.24mmol)。該反應混合物升至室溫和攪拌3小時。將該反應混合物傾入乙酸乙酯(25mL)和水(10mL)并且萃取。分離有機層，用MgSO4干燥和濃縮得到Boc保護的前體(95mg，100％)。此物質(zhì)即可使用無需進一步純化。
路線方案4D-實施例實施例32D3-甲基-3-(3-甲基氨基-丙基)-6-苯基-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(24D)此化合物由上述Boc保護的前體(95mg，0.23mmol)采用與上述(19Da-21Da)相同的兩步方法得到粗產(chǎn)物，其通過SCX-2純化得到外消旋體(53mg).1H NMR(300MHz，CDCl3)(外消旋體)δ1.29(s，3H)，1.50-1.70(m，4H)，2.42(s，6H)，2.55-2.65(m，2H)，2.94(d，J＝15.64Hz，1H)，3.04(d，J＝15.64Hz，1H)，3.18(br，1H)，6.38(d，J＝8.29Hz，1H)，7.09(d，J＝8.10Hz，2H)，7.29(m，4H)，7.41(m，3H)，7.54(m，2H)。LCMS(12分鐘方法)[M+H]＝399@；Rt 6.06分鐘(100％)。
下列實施例舉例說明上式(IE)的化合物將其制備方法。
中間體的制備(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯a)(3R)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯將固體二碳酸二叔丁酯(38.8g，178mmol)在15分鐘內(nèi)分次加到(3R)-吡咯烷-3-醇鹽酸鹽(20g，162mmol)，三乙胺(24.8mL，178mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(20mg)在干燥二氯甲烷(300mL)中的溶液。在室溫下攪拌2小時后，該混合物用檸檬酸水溶液洗滌，隨后用鹽水洗滌。將有機萃取物干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)得到油。它通過快速色譜在硅膠上純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(20∶80-60∶40)洗脫，得到標題化合物，其為固體。
b)(3R)-3-[(甲基磺?；?氧基]-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯5分鐘內(nèi)將甲磺酰氯(5.26mL，68mmol)在-10℃下滴加到(3R)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(10.6g，56.7mmol)和三乙胺(11.8mL，85mmol)在二氯甲烷(250mL)中的攪拌溶液內(nèi)。0℃下攪拌1小時后，該反應通過加入水猝滅。有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)得到油。它通過快速色譜在硅膠上純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(25∶75-50∶50)洗脫，得到標題化合物，其為油。
c)(3S)-3-疊氮基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯將疊氮化鈉(4.4g，67.4mmol)加入到1，1-二甲基乙基(3R)-3-[(甲基磺?；?氧基]-吡咯烷-1-羧酸酯(14.3g，54mmol)在干燥二甲基甲酰胺(75mL)中的溶液內(nèi)并且將所得懸浮液在65℃下加熱8小時。冷卻至室溫后，該反應混合物用水稀釋和萃取到乙醚內(nèi)。有機相進一步用水洗滌2次，隨后用鹽水洗滌。將有機萃取物干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)得到油。它通過快速色譜在硅膠上純化，用乙醚/環(huán)己烷(20∶80-40∶60)洗脫，得到標題化合物，其為油。
d)(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯將(3S)-3-疊氮基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(9.0g，2.97mmol)和5％碳載鈀(0.70g)在甲醇(150mL)中的混合物在帕爾裝置中于65p.s.i.下氫化4小時。催化劑通過經(jīng)硅藻土過濾除去并且真空蒸發(fā)溶劑得到油。所得標題化合物用于下面的反應無需進一步純化。
(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯同樣地由(3S)-吡咯烷-3-醇制備如上。
(3S)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(3.0g)和5％碳載鈀(0.35g)在甲醇(75mL)和丙酮(15mL)中的混合物在帕爾裝置中于65p.s.i.下氫化3小時。催化劑通過經(jīng)硅藻土過濾除去，真空蒸發(fā)溶劑得到油。所得標題化合物用于下面的反應無需進一步純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δH1.1-1.19(m，6H)，1.45(s，9H)，1.55-1.75(m，1H)，2.01-2.15(m，1H)，2.80-2.92(m，1H)，2.93-3.05(m，1H)，3.25-3.70(m，4H)。
下列仲胺同樣地通過(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用合適的醛或酮的還原胺化反應來制備(3S)-3-(環(huán)戊基氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(3S)-3-[(環(huán)己基甲基)氨基]-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
(3S)-3-({[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯方法Aa)(3S)-N-{(E)-[2-(三氟甲基)苯基]亞甲基}-吡咯烷-3-胺采用迪安-斯塔克裝置將3(S)-吡咯烷-3-胺(0.45g，5.2mmol)和三氟甲基苯甲醛(0.87g，5.0mmol)，4-對甲苯磺酸的結(jié)晶和甲苯的混合物攪拌回流1天。將該溶液真空蒸發(fā)得到標題化合物，其為褐色油(M+H＝243)。
b)(3S)-3-({(E)-[2-(三氟甲基)-苯基]亞甲基}氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯將(3S)-N-{(E)-[2-(三氟甲基)苯基]亞甲基}-吡咯烷-3-胺(1.21g，5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，并且加入二碳酸二叔丁酯(1.1g，5.05mmol)，隨后加入DMAP(60mg，0.5mmol)。氮氣下攪拌4小時后，將該溶液真空蒸發(fā)得到標題化合物，其為褐色油(M+H＝343)。
c)(3S)-3-({[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯將(3S)-3-({(E)-[2-(三氟甲基)-苯基]亞甲基}氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.71g，5mmol)在5％碳載鈀(250mg)的存在下于65psi下乙醇(60mL)中氫化。3.5小時后，過濾催化劑，將濾液真空蒸發(fā)得到油。該油通過自動快速色譜在硅膠上純化，用含10％乙酸乙酯的環(huán)己烷(10∶90-50∶50)洗脫，得到標題化合物，其為無色油(1.0g，58％；M+H＝345)。
方法Ba)(3S)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}吡咯烷-3-胺將3(S)-吡咯烷-3-胺(4g，46.5mmol)，2-三氟甲基苯甲醛(9.1g，46.5mmol)，5％碳載鈀(0.4g)和乙醇(150mL)的混合物在60psi下采用Parr氫化器氫化3小時。過濾催化劑，將濾液真空蒸發(fā)得到標題化合物，其為油。MS[M+H]＝245。
b)(3S)-3-({[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯將(3S)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}吡咯烷-3-胺(12g，49.2mmol)溶于二氯甲烷(120mL)，隨后加入二碳酸二叔丁酯(10.7g，49.2mmol)和DMAP(40mg，0.33mmol)。在氮氣下攪拌1天后，將該溶液在真空蒸發(fā)得到油。該油通過自動快速色譜用硅膠純化，用含乙酸乙酯的環(huán)己烷(0∶100-40∶60)洗脫，得到標題化合物，其為無色油。MS[M+H]＝345。
(3S)-3-({[4-氟-2-(三氟甲基)-苯基]甲基}氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯將(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(5g)和4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(5.15g，26.8mmol)在甲醇中于室溫下攪拌16小時。分次加入硼氫化鈉(1.62g，26.8mmol)。將所得溶液進一步在室溫下攪拌2小時。真空蒸發(fā)溶劑，加入水，并且該溶液用二氯甲烷萃取。將有機萃取物吸附到甲醇洗滌的陽離子離子交換樹脂(IsoluteTMSCX-2)上。堿性組分通過用含在甲醇中的7N氨洗脫從柱子上洗脫下來。所得溶液真空濃縮得到所需化合物，其為油。進一步通過柱色譜在硅膠上純化，用乙酸乙酯/異己烷(0∶100-40∶60)洗脫。該標題化合物用于下面的反應無需進一步純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δH7.37-7.28(m，2H)，7.24-7.20(m，1H)，3.80(s，2H)，3.52-3.48(m，2H)，3.32(m，3H)，3.12(m，1H)，2.08-2.0(m，1H)，1.75(m，1H)，1.45(s，9H)。
下列仲胺同樣地通過1，1-二甲基乙基(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸酯用適當?shù)谋郊兹┑倪€原胺化反應來制備(3S)-3-{[(3，5-二氯-苯基)甲基]-氨基}吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。
(3S)-3-{[(5-氟-2-(三氟甲基)-苯基)甲基]氨基}吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。
(3S)-3-{[(2-氯-4-氟-苯基)-甲基]氨基}吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。
實施例1E(3S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[3，5-二氯苯基]-甲基}吡咯烷-3-胺D-酒石酸鹽a)(3S)-3-((1-甲基乙基)-{[3，5-二氯苯基]甲基}氨基)-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯向(3S)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(1g，4.4mmol)和3，5-二氯苯甲醛(1.53g，8.77mmol)在原甲酸三甲酯(10mL)中的溶液內(nèi)在室溫和氮氣氛下分次加入四乙酰氧基硼氫化鈉(1.3g，6.1mmol)。將該反應在室溫下攪拌72小時，隨后真空蒸發(fā)至干。將殘余物溶于飽和碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷混合物。水層進一步用二氯甲烷(3X)萃取，并且將合并的有機層干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)至干。所得殘余物溶于甲醇和經(jīng)陽離子離子交換樹脂(IsoluteTMSCX-2)過濾。堿性組分通過用在甲醇中的2N氨洗脫從柱子回收。此溶液真空濃縮得到所需化合物，其為黃色油，它可用于下步無需進一步純化。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95-1.04(m，6H)，1.45(s，9H)，1.56-1.77(m，1H)，1.8-1.94(m，1H)，2.9-3.09(m，2H)，3.11-3.25(m，1H)，3.32-3.56(m，3H)，3.59(s，2H)，7.15-7.27(m，3H).MS[M+H]＝387/389/391。
b)(3S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[3，5-二氯苯基]甲基}-吡咯烷-3-胺D-酒石酸鹽將(3S)-3-((1-甲基乙基)-{[3，5-二氯苯基]甲基}氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.36g，3.51mmol)溶于二氯甲烷和三氟乙酸(10mL，2∶1)的混合物并且在室溫下攪拌30分鐘。將該反應溶液真空濃縮并且重新溶于MeOH。該溶液經(jīng)陽離子離子交換樹脂(IsoluteSCX-2)過濾。堿性組分通過用在甲醇中的2N氨洗脫進行分離并且進一步通過UV輔助的制備LC純化。所需化合物由酸性制備-LC流動相經(jīng)過上述陽離子離子交換樹脂分離。真空蒸發(fā)后將殘余物溶于熱環(huán)己烷(5mL)中并且向其中加入等摩爾量的D-酒石酸(450mg)，溶少量的熱異丙醇中。將該溶液真空蒸發(fā)得到該標題化合物，其為固體。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δH0.95-0.99(m，6H)，1.58-1.71(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，2.76-2.91(m，2H)，2.97-3.07(m，1H)，3.18-3.25(m，2H)，3.55-3.67(m，4H)，3.95(s，2H)，7.37-7.38(m，2H)，7.43-7.45(m，1H).MS[M+H]＝287/289/291。
下列實施例同樣地按照實施例1E所示、通過(3S)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用適當取代的苯甲醛的還原烷基化來制備實施例2E(3S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[2-(甲硫基)苯基]甲基}-吡咯烷-3-胺富馬酸鹽
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH0.99(s，6H)，2.06(m，1H)，2.37(s，3H)，3.01-2.85(m，1H)，3.18-3.06(m，1H)，3.46-3.19(m，4H)，3.67(dd，2H)，6.60(s，2H)，7.10-7.02(m，1H)，7.20-7.11(m，2H)，7.40(dd，1H)；MS[M+H]＝265。
下列實施例同樣地按照實施例1E所示、通過(3S)-3-[(環(huán)己基甲基)氨基]-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯用適當取代的苯甲醛的還原烷基化來制備實施例3E(3S)-N-(環(huán)己基甲基)-N-{[2-(甲硫基)苯基]-甲基}吡咯烷-3-胺富馬酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH0.86-0.69(s，3H)，1.22-1.12(m，3H)，1.41-1.29(m，1H)，1.84-1.67(m，5H)，2.16-1.95(m，2H)，2.34(d，2H)，2.38(s，3H)，3.23-3.05(m，1H)，3.44-3.28(m，4H)，3.78-3.55(m，2H)，6.70(s，2H)，7.16(s，2H)，7.35-7.32(m，1H)；MS[M+H]＝319。
實施例4E(3S)-N-(環(huán)己基甲基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-吡咯烷-3-胺富馬酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH0.83-0.75(s，6H)，1.24-1.17(m，3H)，1.48-1.42(m，1H)，1.85-1.68(m，5H)，2.03-1.92(m，1H)，2.17-2.10(m，1H)，2.35(d，2H)，3.25-3.05(m，1H)，3.44-3.32(m，4H)，3.81-3.62(m，2H)，6.71(s，2H)，7.20-7.05(m，2H)，7.33-7.27(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)；MS[M+H]＝291。
實施例5E(3S)-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-(環(huán)己基甲基)-吡咯烷-3-胺富馬酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH0.89-0.77(m，2H)，1.24-1.13(m，3H)，1.36(d，6H)，1.49-1.42(m，1H)，1.83-1.68(m，5H)，2.15-1.93(m，2H)，2.35(d，2H)，3.20-3.06(m，1H)，3.33-3.23(m，4H)，3.75-3.42(m，2H)，4.69-4.61(m，1H)，6.70(s，2H)，6.98-6.88(m，2H)，7.35(d，1H)，7.50-7.19(m，1H)；MS[M+H]＝307。
實施例6E(3S)-N-(環(huán)己基甲基)-N-({2-[1-(甲基乙基)氧基]-苯基}甲基)吡咯烷-3-胺富馬酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH0.89-0.77(m，2H)，1.24-1.13(m，3H)，1.36-1.34(dd，6H)，1.49-1.42(m，1H)，1.83-1.68(m，5H)，1.93(m，2H，m)，2.35(d，2H)，3.20-3.06 3.20-3.06(m，1H)，3.33-3.23(m，4H)，3.75-3.42(m，2H)，4.69-4.61(m，1H)，6.70(s，2H)，6.98-6.88(m，2H)，7.35(d，1H)，7.50-7.19(m，1H)；MS[M+H]＝331。
實施例7E(3S)-N-{[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺D-酒石酸鹽a)(3-3-[(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯將純凈四氫-4H-吡喃-4-酮(18.7g，100mmol)和1，1-二甲基乙基(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(26.1g，140.1mmol)一起攪拌20分鐘，隨后加入無水二氯乙烷(140mL)。在氮氣下將該溶液冷卻至0℃并且攪拌同時分次加入四乙酰氧基硼氫化鈉(59.2g，281mmol)。使該反應升至室溫并且攪拌5天，此后將該反應溶液小心地傾至冰冷的碳酸氫鈉水溶液。分離相，水相用二氯甲烷洗滌。將合并的有機相干燥(MgSO4)和真空濃縮。該粗產(chǎn)物通過自動快速色譜在硅膠上純化，用甲醇在乙酸乙酯(0∶100-30∶70)洗脫，得到該標題化合物，其為米色固體。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δH1.13-1.29(m，2H)，1.39(s，9H)，1.55-1.65(m，1H)，1.68-1.81(m，2H)，1.87-2.00(m，1H)，2.64(sep，1H)，2.91(sex，1H)，3.10-3.45(m，6H)，3.81(dt，2H).MS[M+H]＝271，[M+H-tBu]＝215.
b)(3S)-N-{[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-N(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺D-酒石酸鹽向(3S)-3-[(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.12g，4.2mmol)和5-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(4.56g，23.8mmol)在無水二氯乙烷(50mL)中的攪拌溶液內(nèi)分次加入四乙酰氧基硼氫化鈉(3.86g，18.3mmol)。將該反應混合物在室溫和氮氣下攪拌并且該反應進程用MS監(jiān)測。2天后加入更多的試劑5-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(0.98g，5.1mmol)和四乙酰氧基硼氫化鈉(3.00g，14.2mmol)，和2天后發(fā)現(xiàn)該反應達到完全。該反應溶液小心傾至冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液和經(jīng)PTFE疏水性玻璃料過濾。有機相真空濃縮，將殘余物重新溶于甲醇。甲醇溶液經(jīng)陽離子離子交換樹脂(IsoluteTMSCX-2)過濾并且堿性組分通過用在甲醇中的2N氨洗脫來分離。真空濃縮后，將殘余物重新溶于二氯甲烷/三氟-乙酸(2∶1)，并且在室溫下攪拌4小時。將該反應混合物真空濃縮并重新溶于甲醇。該甲醇溶液經(jīng)陽離子離子交換樹脂(IsoluteTMSCX-2)過濾并且堿性組分通過用在甲醇中的2N氨洗脫來分離。該粗產(chǎn)物用UV輔助的制備LC純化，和按照上述方法，由酸性制備LC流動相經(jīng)陽離子離子交換樹脂收集所需混合物。堿性產(chǎn)物溶于熱環(huán)己烷，向此加入溶于少量的熱異丙醇中的等摩爾量的D-酒石酸。使該溶液其過夜，和次日將所得過濾出固體并且真空干燥，得到該標題化合物，其為白色結(jié)晶固體。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δH1.40-1.80(m，5H)，1.91-2.06(m，1H)，2.61-2.74(m，1H)，2.81-2.93(dd，1H)，2.97-3.11(dt，1H)，3.12-3.31(m，4H)，3.69-3.96(m，7H)，7.49-7.61(m，2H)，7.90-7.99(m，1H).MS[M+H]＝347。
下列實施例同樣地由(3S)-3-[(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯和適當?shù)谋郊兹┌凑諏嵤├?E所述制備實施例8E(3s)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-(四氫-2H-吡喃4-基)吡咯烷-3-胺半-D-酒石酸鹽1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δH1.35-1.75(m，5H)，1.90-2.04(m，1H)，2.63-2.75(m，1H)，2.76-2.86(m，1H)，2.94-3.03(m，1H)，3.10-3.25(m，4H)，3.67-3.90(m，6H)，7.43(t，1H)，7.66(t，2H)，7.92(d，1H)；MS[M+H]＝329。
實施例9E(3S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[2-(三氟甲基)-5-氟苯基]甲基}吡咯烷-3-胺富馬酸鹽a)(3S)-3-((1-甲基乙基)-{[2-(三氟甲基)-5-氟苯基]甲基}氨基)-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(3S)-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.34g，1.5mmol)和2-(三氟甲基)-5-氟芐基溴(0.58g，2.25mmol)在乙腈(5mL)中的溶液和無水碳酸鉀(0.41g，3mmol)加熱回流24小時。將該反應混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)得到油。它通過快速色譜在硅膠上純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(0∶100-10∶90)洗脫，得到標題化合物，其為油。
b)(3S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[2-(三氟甲基)-5-氟苯基]甲基}吡咯烷-3-胺富馬酸鹽將(3S)-3-((1-甲基乙基)-{[2-(三氟甲基)-5-氟苯基]-甲基}氨基)-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.26g)在三氟乙酸(2mL)、二氯甲烷(8mL)和水(0.2mL)的混合物中的溶液在室溫下攪拌3小時。將該反應混合物真空蒸發(fā)。該粗混合物溶于甲醇和吸附到SCX-2離子交換柱上。首先用甲醇后，該產(chǎn)物用2M甲醇氨洗脫并且收集的餾分真空蒸發(fā)。將該粗產(chǎn)物溶于甲醇并且加入含在甲醇內(nèi)的富馬酸(1當量.)。真空除去溶劑并且所得樹膠用乙醚研制。過濾出生成的固體并且在50℃下真空干燥得到該標題化合物，其為米色微晶固體。1H NMR(300MHz，CD3OD)δH1.09(d，3H)，1.10(d，3H)，1.87(m，1H)，2.15(m，1H)，3.01(m，2H)，3.23(m，1H)，3.38(m，2H)，3.81(m，1H)，3.91(s，2H)，6.70(s，2H)，7.15(dt，1H)，7.73(m，2H)；MS[M+H]＝305。
下列實施例同樣地按照實施例9E所述的方法、在b)步驟中采用適當?shù)娜〈S基溴制備實施例10E(3S)-N-([1，1’-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-N-(1-甲基乙基)-吡咯烷-3-胺富馬酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH0.95(d，6H)，1.75(m，1H)，1.91(m，1H)，2.75(dd，1H)，2.93(sept，1H)，3.10(m，2H)，3.25(m，1H)，3.60(m，3H)，6.70(s，2H)，7.17(dd，1H)，7.25-7.48(m，7H)，7.67(d，1H)；MS[M+H]＝295。
實施例11E((3S)-吡咯烷-3-基{[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}氨基)乙酸甲酯D-酒石酸鹽將60％氫化鈉油分散體(39mg，0.95mmol)加入到含在DMF(5mL)中的(3S)-3-({[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(250mg，0.73mmol)。在50℃和氮氣下加熱1小時后，加入溴乙酸甲酯(123mg，0.73mmol)。在50℃下加熱過夜后，加入過量的水并且產(chǎn)物萃取到醚中。醚用水洗滌，干燥(MgSO4)并且真空蒸發(fā)得到油(460mg)。將油溶于二氯甲烷(5mL)，加熱三氟乙酸(0.5mL)。攪拌1天后，將該溶液真空蒸發(fā)得到油。該油用制備LCMS純化得到該產(chǎn)物，其為乙酸鹽，通過吸附到陽離子離子交換樹脂(IsoluteTMSCX-2)上并且用在甲醇中的2N氨洗脫堿性餾分使其轉(zhuǎn)化為游離堿。所得油轉(zhuǎn)化為D-酒石酸鹽(由乙醇/乙醚結(jié)晶)得到該標題化合物，其為白色固體。1H NMR(300MHz，CD3OD)δH1.84-196(m，1H)，2.06-2.14(m，1H)，3.06-3.37(2x m，6H)，3.57(s，3H)，3.77-3.86quin，1H)，3.91-4.06(q，2H)，4.29(s，2H)，7.32-7.36(t，1H)，7.49-7.54(t，1H)，7.56-7.59(d，1H)，7.76-7.89(d，1H)；MS[M+H]＝317。
下列實施例由(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯、通過首先用2-甲基丙烷醛的還原胺化、隨后用適當?shù)谋郊兹┒芜€原烷基化并脫保護來制成。
實施例12E(3S)-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-N-(2-甲基丙基)吡咯烷-3-胺富馬酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH0.82(dd，6H)，1.66(sept，1H)，1.79-1.92(m，1H)，1.92-2.06(m，1H)，2.19-2.22(m，2H)，2.96-3.13(m，2H)，3.18-3.31(m，2H)，3.59-3.67(m，2H)，3.74(s，3H)，6.59(s，2H)，6.80-6.87(m，2H)，7.11-7.18(m，1H)，7.25(dd，1H)；MS[M+H]＝263。
下列實施例由(3S)-3-({[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}氨基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯、通過用適當?shù)娜┗蛲倪€原烷基化并且隨后脫保護來制成。
實施例13E(3S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}吡咯烷-3-胺富馬酸鹽
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.98-8.00(d，1H)，7.60-7.68(d+t，2H)，7.38-7.43(t，1H)，6.70(s，2H)，3.91(bs，2H)，3.74-3.85(m，1H)，3.17-3.40(M，5H)，2.96-3.10(m，3H)，2.08-2.18(m，1H)，1.82-1.96(m，1H)，1.08-1.11(dd，6H)；MS[M+H]＝287。
實施例14E(3S)-N-乙基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡咯烷-3-胺富馬酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH8.00-8.03(d，1H)，7.67-7.76(d+t，2H)，7.47-7.52(t，1H)，6.77(s，2H)，3.89-4.03(q，2H)，3.65-3.75(quin，2H)，3.43-3.53(m，2H)，3.28-3.41(m，1H)，3.17-3.23(m，1H)，2.73-2.84(q，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.19-2.30(m，1H)，1.98-2.14(m，1H)，1.10-1.15(t，3H)；MS[M+H]＝273。
實施例15E(3S)-N-丙基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡咯烷-3-胺富馬酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.92-7.94(d，1H)，7.60-7.69)d+t，2H)，7.40-7.45(t，1H)，6.69-6.73(s，2H)，3.82-3.98(q，2H)，5.59-3.69(quin，1H)，3.35-3.45(m，2H)，2.80-3.21(m，1H)，3.08-3.15(m，1H)，2.54-2.59(q，2H)，2.10-2.21(m，1H)，1.90-2.06(m，1H)，1.44-1.56(quin，2H)，0.86-0.91(T，3H)；MS[M+H]＝287。
實施例16E(3S)-N-(環(huán)己基甲基)-N-{[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}吡咯烷-3-胺富馬酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH77.89-7.92(d，1H)，7.61-7.70(d+t，2H)，7.41-7.49(t，1H)，6.70(s，2H)，3.81-3.95(q，2H)，3.56-3.67(quin，1H)，3.31-3.43(m，2H)，3.14-3.23(m，1H)，3.04-3.11(m，1H)，2.39-2.41(d，2H)，2.06-2.13(m，1H)，1.70-2.01(m，6H)，1.34-1.46(m，1H)，1.12-1.23(m，1H)，0.83-0.89(m，2H)；MS[M+H]＝341。
實施例17E(3S)-N-丁基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡咯烷-3-胺富馬酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.91-7.94(d，1H)，7.60-7.69(m，2H)，7.40-7.45(t，1H)，6.70(s，2H)，3.82-3.96(q，2H)，3.59-3.69(quin，1H)，3.32-3.50(m，2H)，3.22-3.29(m，1H)，3.09-3.15(q，1H)，2.58-2.63(t，2H)，2.10-2.21(m，1H)，1.90-2.04(m，1H)，1.42-1.51(m，2H)，1.17-1.37(m，2H)，0.87-0.91(t，3H)；MS[M+H]＝301。
實施例18E(3S)-N-(2-乙基丁基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}吡咯烷-3-胺倍半富馬酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.77-7.80(d，1H)，7.49-7.60(m，2H)，7.29-7.34(t，1H)，6.60(s，1.5H)，3.70-3.81(q，2H)，3.46-3.57(quin，1H)，3.20-3.33(m，2H)，2.94-3.13(m，2H)，2.32-2.34(d，2H)，1.97-2.07(m 1H)，1.78-1.91(m，1H)，1.05-1.40(m，5H)，0.69-0.76(m，6H).MS[M+H]＝329。
實施例19E(3S)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-3-胺富馬酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.76-7.78(d，1H)，7.50-7.60(d+t，2H)，7.32-7.37(t，1H)，6.58(s，2H)，3.75-3.89(q，2H)，3.48-3.59(quin，1H)，3.126-3.22(m，1H)，2.98-3.05(dd，1H)，2.75-2.80(t，2H)，2.18-2.34(m，2H)，2.02-2.13(m，1H)，1.80-1.93(m，1H)；MS[M+H]＝341。
實施例20E(3S)-N-(呋喃-2-基甲基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}吡咯烷-3-胺D-酒石酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.83-7.86(d，1H)，7.49-7.58(t+s，2H)，7.29-7.38(m，2H)，6.23-6.26(m，1H)，6.14-6.15(m，1H)，4.30(s，2H)，3.78-3.91(q，2H)，3.66-3.67(m，2H)，3.25-3.55(m，3H)，2.30-3.17(m，2H)，2.05-2.16(m，1H)，1.83-1.96(m，1H)；MS[M+H]＝325。
實施例21E(3S)-N-[3-(甲硫基)丙基]-N-{[2-(三氟甲基-苯基]甲基}吡咯烷-3-胺D-酒石酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.90-7.92(d，1H)，7.61-7.70(d+t，2H)，7.41-7.46(t，1H)，4.42(s，2H)，3.84-3.97(q，2H)，3.59-3.69(quin，1H)，3.38-3.47(m，2H)，3.19-3.29(m，1H)，3.09-3.16(m，1H)，2.70-2.77(dt，2H)，2.48-2.52(t，2H)，2.08-2.21(m，1H)，1.89-2.08(s+m，4H)，1.69-1.79(quin，2H)；MS[M+H]＝333。
實施例22EN-(苯基甲基)-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}胺富馬酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.93-7.96(d，1H)，7.60-7.68(q，2H)，7.23-7.44(m，6H)，6.69(s，2H)，3.83-3.94(s，2H)，3.61-3.80(m，3H)，3.32-3.44(m，2H)，3.08-3.25(m，2H)，1.99-2.22(m，2H)；MS[M+H]＝335。
實施例23E(3S)-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}吡咯烷-3-胺富馬酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.85-7.87(d，1H)，7.61-7.64(d，1H)，7.52-7.58(t，1H)，7.21-7.40(m，3H)，6.81-6.97(m，2H)，6.69(s，2H)，3.61-3.97(m，8H)，3.16-3.44(m，4H)，1.20-2.21(m，2H)；MS[M+H]＝365。
實施例24E(3S)-N，N-二{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡咯烷-3-胺富馬酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.90-7.92(d，2H)，7.66-7.69(d，2H)，7.59-7.64(t，2H)，7.40-7.45(t，2H)，6.69(s，2H)，3.91(s，4H)，3.62-3-74(quin，1H)，3.36-3.46(m，2H)，3.16-3.26(m，2H)，2.02-2.24(m，2H)；MS[M+H]＝403。
下列實施例舉例說明上式(IF)的化合物及其制備方法。
中間體的制備(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
e)(3R)-3-羥基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯15分鐘內(nèi)將固體二碳酸二叔丁酯(26.6g，122mmol)分次加入(3R)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(15.25g，111mmol)，三乙胺(30.9mL，222mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(50mg)在干燥二氯甲烷(300mL)中的攪拌溶液內(nèi)。在室溫下攪拌18小時后，該混合物用檸檬酸水溶液洗滌，隨后用鹽水洗滌。將有機萃取物干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)得到油。它通過快速色譜在硅膠上純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(20∶80-80∶20)洗脫，得到標題化合物，其為固體。
f)(3R)-3-[(甲基磺?；?氧基]-哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯10分鐘內(nèi)將甲磺酰氯(9.56mL，124mmol)在0℃下滴加到(3R)-3-羥基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(20.7g，103mmol)和三乙胺(21.5mL，154mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液內(nèi)。0℃下攪拌3小時，該反應通過加入水猝滅。有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)得到油。它通過快速色譜在硅膠上純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(20∶80-50∶50)洗脫，得到標題化合物，其為油。
g)(3S)-3-疊氮基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯將疊氮化鈉(7.65g，118mmol)加入到(3R)-3-[(甲基磺?；?氧基]-哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(21.9g，78.5mmol)在干燥二甲基甲酰胺(120mL)的溶液內(nèi)，并且所得懸浮液在70℃下加熱達48小時。冷卻至室溫后，該反應混合物用水稀釋并且萃取到乙酸乙酯中。有機相用水洗滌2次，隨后用鹽水洗滌。將有機萃取物干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)得到油。它通過快速色譜在硅膠上純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(10∶90-50∶50)洗脫，得到標題化合物，其為油。
h)(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(3S)-3-疊氮基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(7.5g)和10％碳載鈀(0.75g)在甲醇(100mL)中的混合物在Parr裝置中在70p.s.i.下加熱16小時。催化劑通過經(jīng)硅藻土過濾除去，將該溶劑真空蒸發(fā)得到油。所得標題化合物用于下面的反應無需進一步純化。
2-(溴甲基)-4-氟-1，1’-聯(lián)苯a)5-氟-2-{[(三氟甲基)磺酰基]-氧基}苯甲酸甲酯將5-氟水楊酸酸甲酯(28.2g，166mmol)溶于干燥二甲基甲酰胺(165mL)并且攪拌同時在0℃和30分鐘內(nèi)分次加入氫化鈉(60％在油中)(7.30g，1.1eq)。在室溫下將該反應混合物繼續(xù)攪拌30分鐘，隨后30分鐘內(nèi)分次加入N-苯基三氟甲烷磺酰胺(62.8g，1.05eq)，此后攪拌3小時。該混合物用乙醚稀釋并且連續(xù)用水、鹽水洗滌。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾和真空除去溶劑。所得油通過快速色譜在硅膠上純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(10∶90-40∶60)洗脫，得到標題化合物，其為油。
b)4-氟-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯將醋酸鉀(635mg，0.05eq)，三環(huán)己基膦(952mg，0.06eq)，氟化鉀(10.85g，3.3eq)和苯基硼酸(7.6g，1.1eq)溶于干燥THF(150mL)并且向該反應混合物通入5分鐘氮氣。一次性加入5-氟-2-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}苯甲酸鉀酯(17.12g，56.7mmol}在THF(20mL)中的溶液，并且該反應混合物在氮氣下回流攪拌5小時。該反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，此后用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和真空除去溶劑。所得油通過快速色譜在硅膠上純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(3∶97-10∶90)洗脫，得到標題化合物，其為油。
c)(4-氟-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基)甲醇將4-氟-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯(3g，13.1mmol)在THF(20mL)中的溶液在0℃下加入到氫化鋰鋁塊(1g，26mmol)在THF(30mL)中的懸浮液內(nèi)。加料后，該反應混合物在60℃和氮氣下加熱2小時。該反應隨后冷卻至0℃并且通過加入水破壞過量的氫化鋰鋁，此后加入1N氫氧化鈉(2mL)。該混合物萃取到乙醚中并且將有機相干燥(MgSO4)，過濾和真空除去溶劑。所得油w通過快速色譜在硅膠上純化，用乙酸乙酯/庚烷(2∶98-25∶75)洗脫，得到標題化合物，其為油。
d)2-(溴甲基)-4-氟-1，1’-聯(lián)苯將三苯基膦二溴化物(35.5g，2eq)一次性加入(4-氟-[1，1’-聯(lián)苯]-2-基)甲醇(8.5g，42mmol)在氯仿(250mL)中的溶液內(nèi)。將該反應混合物在60℃下加熱并且攪拌過夜。過濾出固體并且真空除去溶劑。所得油通過快速色譜在硅膠上純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(0∶100-30∶70)洗脫，得到標題化合物，其為油。
實施例1F(3S)-N-(2-甲基丙基)-N-{[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}哌啶-3-胺富馬酸鹽
a)(3S)-3-({[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯使用Parr氫化器，將(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.0g，5mmol)，2-三氟甲基苯甲醛(0.87g，5mmol)，5％碳載鈀(0.35g)和乙醇(40mL)在60psi下氫化2.5小時。過濾催化劑，將濾液真空蒸發(fā)。所得油通過快速色譜在硅膠上純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(0∶100-75∶25)洗脫，得到標題化合物，其為油。
b)(3S)-3-((2-甲基丙基){[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯將四乙酰氧基硼氫化鈉(0.23g，1.08mmol)加入到(3S)-3-[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.19g，0.53mmol)，異丁醛(0.12g，1.6mmol)和1，2-二氯乙烷(5mL)的攪拌溶液內(nèi)。在氮氣和室溫下攪拌1天，該反應混合物用甲醇(6mL)稀釋且吸附到陽離子離子交換樹脂(IsoluteTMSCX-2)。柱子用甲醇(25mL)洗滌，堿性組分通過用在甲醇中的2N氨洗脫來分離并且將洗脫液蒸發(fā)得到油。
c)(3S)-N-(2-甲基丙基)-N-{[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}哌啶-3-胺，富馬酸鹽將(3S)-3-((2-甲基丙基){[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.139mg，0.335mmol)，三氟乙酸(4mL)和二氯甲烷(10mL)在室溫下攪拌1天。將該溶液真空蒸發(fā)得到油，將其重新溶于甲醇和經(jīng)陽離子離子交換樹脂(IsoluteTMSCX-2)過濾。堿性組分通過用在甲醇中的2N氨洗脫來分離。將洗脫液真空蒸發(fā)并且所得油轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽(由乙醇/醚結(jié)晶)，得到標題化合物，其為白色固體。1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.77-7.74(d，H)，7.51-7.43(m，2H)，7.25-7.22(t，1H)，4.23(s，2H)，3.79-3.66(q，2H)，3.21-3.08(m，4H)，2.83-2.61(m，3H)，2.28-2.10(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.59-1.37(m，3H)，0.77-72(t，6H)；MS(M+H)＝315。
下列實施例同樣地按照上述實施例1F、通過(3S)-3-({[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯和適當醛或酮的還原烷基化和隨后的脫保護來制成
實施例2F(3S)-N-(3，3-二甲基丁基)-N-{[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}哌啶-3-胺，D-酒石酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.79-7.86(d，1H)，7.47-7.56(m，2H)，7.27-7.32(t，2H)，4.30(s，2H)，3.73-3.84(t，2H)，3.16-3.28(m，2H)，2.71-2.89(m，3H)，2.47-2.52(t，2H)，1.84-1.97(m，2H)，1.47-1.63(m，2H)，1.22-1.33(m，2H)，0.75(s，9H)；MS[M+H]＝343。
實施例3F(3S)-N-環(huán)己基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}哌啶-3-胺，D-酒石酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.88-7.91(d，1H)，7.51-7.58(m，2H)，7.29-7.34(t，1H)，4.29(s，2H)，3.68-3.83(q，2H)，3.43-3.50(m，1H)，3.08-3.27(m，1H)，2.87-3.00(m，2H)，2.39-2.45(dd，1H)，2.22-2.29(dd，1H)，2.22-2.16(m，2H)，1.76-1.90(m，2H)，1.58-1.62(m，1H)，1.27-1.41(m，2H)，1.08-1.22(m，2H)，0.97-1.03(1H)，0.63-0.74(m，4H)；MS[M+H]＝341。
實施例4F(3S)-N-{[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-3-胺，L-酒石酸鹽a)(3S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯將(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(2g，11mmol)，4H-四氫吡喃-4-酮(1.1g，11mmol)和二氯乙烷(40mL)在氮氣室溫下攪拌15分鐘。30分鐘內(nèi)分3批加入四乙酰氧基硼氫化鈉(2.9g，14mmol)并且攪拌過夜。該反應用水(50mL)稀釋并且通過加入2N NaOH溶液調(diào)至堿性。攪拌1小時后，該混合物萃取到二氯甲烷中，和上述有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)得到標題化合物，其為油。
b)(3S)-N-{[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-3-胺，L-酒石酸鹽將(3S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯用5-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛還原胺化，隨后脫保護并且按照上述實施例1b)和c)結(jié)晶為L-酒石酸鹽，得到該標題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.74-7.75(m，2H)，7.05-6.98(t，1H)，4.50(s，2H)，3.99-3.85(m，4H)，3.43-2.58(m，8H)，2.02-1.42(m，8H)；MS[M+H]＝361。
下列實施例同樣地按照實施例4F所述的、通過1-二甲基乙基(3S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸酯用適當苯甲醛的還原烷基化并且隨后脫保護來制備實施例5F(3S)-N-[(2-氯-5-氟苯基)甲基]-N-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-3-胺，L-酒石酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.32-7.24(m，2H)，6.92-6.85(t，1H)，4.30(s，2H)，3.90-3.84(m，4H)，3.32-3.17(m，4H)，3.08-2.97(m，1H)，2.85-2.67(m，3H)，1.98-1.82(m，2H)，1.73-1.82(m，2H)，1.73-1.46(m，6H)；MS[M+H]＝327/329。
實施例6F(3S)-N([1，1’-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-N-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-3-胺，倍半-L-酒石酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.51-7.48(d，1H)，7.35-7.17(m，7H)，7.08-7.05(d，1H)，3.30(s，1.5H)，3.79-3.74(dd，2H)，3.69(s，2H)，3.25-3.10(m，9H)，3.20-3.09(m，2H)，2.91-2.77(m，2H)，2.66-2.51(m，3H)；MS[M+H]＝351。
實施例7F(3S)-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-3-胺，D-酒石酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.52-7.49(d，1H)，7.26-7.87(m，3H)，4.30(s，2H)，3.92-3.80(m，4H)，3.16-2.34(m，4H)，2.92-2.05(m，1H)，2.90-2.66(m，3H)，1.93-187(m，2H)，1.68-1.39(m，6H)；MS[M+H]＝309/311。
實施例8F(3S)-N-四氫-2H-吡喃-4-基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶-3-胺，D-酒石酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.98-7.95(d，1H)，7.71-7.62(q，2H)，7.47-7.42(t，1H)，4.44(s，2H)，4.14-3.98(m，4H)，3.43-3.29(m，4H)，3.11-2.82(m，4H)，2.06-2.03(m，2H)，1.82-1.66(m，6H)；MS[M+H]＝343。
實施例9F(3S)-N-環(huán)戊基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}哌啶-3-胺，L-酒石酸鹽a)(3S)-3-(環(huán)戊基氨基)-哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯在Parr氫化器中，將(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(2.1g，10.5mmol)，環(huán)戊酮(4.65mL，52.5mmol)和10％碳載鈀(0.2g)在甲醇(80mL)中于60psi下氫化過夜。過濾出催化劑，將濾液真空蒸發(fā)。所得油通過快速色譜在硅膠上純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(15∶85-30∶70)洗脫，得到標題化合物，其為油。
b)(3S)-3-(環(huán)戊基{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯將(3S)-3-(環(huán)戊基氨基)-哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(155mg，0.577mmol)，2-(三氟甲基)芐基溴(0.105mL，1.2eq)和無水碳酸鉀(128mg，1.6eq)在乙腈(3mL)中在氮氣下加熱回流2天。該反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋并且用水、鹽水洗滌。將有機萃取物干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)。所得油通過快速色譜在硅膠上純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(0∶100-30∶70)洗脫，得到標題化合物，其為油。
c)(3S)-N-環(huán)戊基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}哌啶-3-胺，L-酒石酸鹽將(3S)-3-(環(huán)戊基{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(160mg，0.38mmol)，三氟乙酸(0.5mL)和二氯甲烷(2mL)在室溫下攪拌過夜。將該溶液真空蒸發(fā)得到油，將其重新溶于甲醇，經(jīng)陽離子離子交換樹脂(IsoluteTMSCX-2)過濾。堿性組分通過用在甲醇中的2N氨洗脫來分離。將洗脫液真空蒸發(fā)，所得油轉(zhuǎn)化為L-酒石酸鹽(由乙腈/水1∶1冷凍干燥)，得到標題化合物，其為白色固體。1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.89-7.86(d，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.30-7.25(t，1H)，4.34(s，2H)，3.90-3.78(q，2H)，3.30-3.18(m，4H)，3.05-2.87(m，1H)，2.81-2.59(m，2H)，1.95-1.79(m，2H)，1.68-1.30(m，9H)；MS[M+H]＝327。
下列實施例同樣地按照上述實施例9F所述、通過(3R)-3-(環(huán)戊基氨基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯于適當芐基溴的反應和后續(xù)脫保護來制備實施例10F(3S)-N-([1，1’-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-N-環(huán)戊基-哌啶-3-胺，L-酒石酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.57-7.55(d，1H)，7.35-7.13(m，7H)，7.06-7.03(d，1H)，4.30(s，2H)，3.58(s，2H)，3.12-2.98(m，3H)，2.82-2.73(m，1H)，2.65-2.42(m，2H)，1.79-1.75(m，1H)，1.69-1.65(m，1H)，1.53-1.19(m，10H)；MS[M+H]＝335。
實施例11F(3S)-N-環(huán)戊基-N-([5-氟-1，1’-聯(lián)苯]-2-基甲基)-哌啶-3-胺，L-酒石酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.35-7.24(m，4H)，7.18-7.15(m，2H)，7.09-7.04(m，1H)，6.92-6.85(m，1H)，4.28(s，2H)，3.55(m，2H)，3.22-3.06(m，3H)，2.82-2.77(m，1H)，2.68-2.58(m，2H)，1.88-1.68(m，2H)，1.57-1.19(m，10H)；MS[M+H]＝353。
實施例12F(3S)-N-(四氫呋喃-3-基甲基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶-3-胺，L-酒石酸鹽a)(3S)-3-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯在氮氣下向5％碳載鈀(0.05g)加入(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.50g，2.5mmol)和四氫呋喃-3-甲醛(50％W/w在水中)(0.50g，2.5mmol)在乙醇(20mL)中的溶液。該反應混合物在60psi下Parr氫化器中氫化過夜。催化劑通過經(jīng)硅藻土過濾除去和真空除去溶劑得到(35)-3-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯，其為無色略混濁的油。
b)(3S)-N-(四氫呋喃-3-基甲基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶-3-胺，L-酒石酸鹽向(3S)-3-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.67g，2.36mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液內(nèi)加入2-(三氟甲基)苯甲醛(0.93mL，7.07mmol)。向此混合物加入四乙酰氧基硼氫化鈉(1.50g，7.07mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液內(nèi)并且在氮氣室溫下攪拌過周末。向該反應混合物加入水(10mL)，將該溶液劇烈攪拌數(shù)分鐘。將氯化有機層直接吸附到硅膠柱上并且產(chǎn)物用甲醇/乙酸乙酯(0∶100-30∶70)洗脫。所得淺黃色油溶于甲醇和吸附到陽離子離子交換樹脂(IsoluteTMSCX-2)。柱子用甲醇(25mL)洗滌后，堿性組分通過用在甲醇中的2N氨洗脫來分離，蒸發(fā)洗脫液得到(3S)-3-{(四氫呋喃-3-基甲基){[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}氨基}哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯，其為無色油。
向此油(0.82g，1.85mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液內(nèi)加入三氟乙酸(2.06mL，27.8mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜，隨后真空除去溶劑。所得油溶于甲醇并且吸附到陽離子離子交換樹脂(IsoluteTMSCX-2)上。柱子用甲醇(50mL)之后，堿性組分通過用在甲醇中的2N氨洗脫來分離。將洗脫液真空蒸發(fā)得到無色油。非對映異構(gòu)體通過hplc分離(Chiralpak AD-H柱；98％庚烷，2％乙醇和0.2％二乙胺)。將較快洗脫的異構(gòu)體溶于甲醇并且將其加入到L-酒石酸(0.046g，0.31mmol)在甲醇中的溶液內(nèi)。真空除去溶劑并且將所得油用乙醚研制。過濾所得懸浮液得到該標題化合物，其為白色固體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.75(1H，d)，7.58-7.50(2H，m)，7.34-7.29(1H，m)，4.30(3H，s)，3.83(2H，s)，3.70-3.53(3H，m)，3.42-3.31(2H，m)，3.16(1H，m)，2.90-2.67(3H，m)，2.54-2.34(2H，m)，2.34-2.20(1H，m)，1.95-1.84(3H，m)，1.63-1.45(3H，m)；MS[M+H]＝343。
下列實施例由外消旋3-氨基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯按照上述實施例1F所述制備實施例13FN-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-N-{[2-(，三氟甲基)苯基]甲基}哌啶-3-胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ，8.04-7.95(d，1H)，7.57-7.54(d，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.28-7.11(m，2H)，6.93-6.88(t，1H)，6.83-6.80(d，1H)，3.94-3.86(d，2H)，3.20-3.18(d，1H)，2.94-2.90(d，1H)，2.68-2.55(m，2H)，2.49-2.40(dt，1H)，2.08-2.04(d，1H)，1.76-1.72(d，1H)，1.52-1.25(m，4H)；MS[M+H]＝379。
實施例14FN-環(huán)己基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-哌啶-3-胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δH8.01-7.93(d，1H)，7.59-7.56(d，1H)，7.51-7.46(t，1H)，7.30-7.19(m，1H)，3.91(s，2H)，3.15-3.11(d，1H)，3.02-2.98(d，1H)，2.88-2.80(d，1H)，2.55-2.41(m，3H)，1.93-1.01(m，14)；MS[M+H]＝341。
實施例15FN-(苯基甲基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}哌啶-3-胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δH7.93-7.96(d，1H)，7.55-7.61(d，1H)，7.47-7.51(t，1H)，7.18-7.35(m，6H)，3.77-3.90(q，2H)，3.64-3.74(q，2H)，3.17-3.20(d，1H)，2.91-2.95(d，1H)，2.53-2.67(m，2H)，2.39-2.48(dt，1H)，1.97-2.06(d，1H)，1.22-1.82(m，3H)；MS[M+H]＝349。
實施例16F(3S)-N-(2-甲基丙基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]-甲基}-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺，倍半富馬酸鹽a)(3S)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺20分鐘內(nèi)分次將四乙酰氧基硼氫化鈉(18.7g，88.3mmol)加入到(3S)-1-氮雜適合[2.2.2]辛烷-3-胺二鹽酸鹽(5g，25.1mmol)和2-三氟甲基苯甲醛(4.81g，27.6mmol)在DMF(100mL)中的溶液內(nèi)。在氮氣下攪拌4天后，該混合物用過量水稀釋，用2N氫氧化鈉堿化并且攪拌1小時。該產(chǎn)物萃取到二氯甲烷中并且真空蒸發(fā)得到油，將其溶于2N鹽酸。用醚洗滌后，水相用2N氫氧化鈉鍵合并且用二氯甲烷萃取。將有機相干燥(MgSO4)并且真空蒸發(fā)得到油。1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.62-7.69(t，2H)，7.50-7.55(t，1H)，7.32-7.37(t，1H)，3.83-3.96(q，2H)，3.1-3.19(m，1H)，2.72-2.93(m，5H)，2.42-2.49(m，1H)，1.85-1.95(m，1H)，1.63-1.73(m，1H)，1.32-1.53)；MS[M+H]＝285。
b)(3S)-N-(2-甲基丙基)-N-{[2-(三氟甲基)-苯基]甲基}-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺，倍半富馬酸鹽將(3S)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺(0.30g，1.06mmol)，異丁醛(0.152g，2.1mmol)和1，2-二氯乙烷(6mL)在氮氣和室溫下攪拌15分鐘。5分鐘內(nèi)分兩批加入四乙酰氧基硼氫化鈉(0.492g，2.32mmol)。1天后TLC表明該反應達到完全，由此加入附加的四乙酰氧基硼氫化鈉(0.24g，1.15mmol)，并且將該混合物在50℃下加熱5天。冷卻至室溫后，加入甲醇，將該混合物攪拌1小時。該溶液經(jīng)陽離子離子交換樹脂(IsoluteTMSCX-2)過量并且堿性餾分通過用在甲醇中的2N氨洗脫分離，真空蒸發(fā)后，得到油。該粗產(chǎn)物采用制備LCMS純化得到該產(chǎn)物，其為醋酸鹽，采用陽離子離子交換樹脂按照上述方法將其轉(zhuǎn)化為游離堿。游離堿轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽鹽，自乙醇/二乙醚得到標題化合物，其為白色固體。1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.88-7.91(d，1H)，7.51-7.58(m，H)，7.30-7.35(t，1H)，6.60(s，3H)，3.71-3.85(q，2H)，3.42-4.50(m，1H)，2.88-3.26(m，6H)，2.25-2.39(m，1H)，2.09-2.23(m，3H)，1.74-1.91(m，2H)，1.42-1.63(m，2H)，0.78-0.83(t，6H)；MS[M+H]＝341。
下列實施例同樣地按照實施例16F所示、由(3S)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-氮雜雙環(huán)-[2.2.2]辛烷-3-胺和適當取代的苯甲醛制備實施例17F(3S)-N-([1，1’-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-N-(2-甲基丙基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺，D-酒石酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.50-7.47(d，1H)，7.38-7.18(m，7H)，7.09-7.06(dd，1H)，4.29(s，2H)，3.58-3.39(d，1H)，3.25-3.18(m，1H)，3.09-3.90(4H)，2.68-2.63(t，1H)，2.45-2.39(dp，1H)，2.16-1.98(m，3H)，1.83-1.74(m，2H)，1.65-1.61(m，1H)，1.45-1.42(m，1H)，1.31-1.22(quin，1H)，0.65-0.61(t，6H)；MS[M+H]＝349。
實施例18F(3S)-N-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-(2-甲基丙基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺，L-酒石酸鹽
1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.94-7.89(t，1H)，7.34-7.27(m，2H)，4.29(s，4.29)，3.81-3.66(q，2H)，3.51-3.44(t，1H)，3.40-2.89(m，6H)，2.37-2.04(m，4H)，1.93-1.38(m，4H)，0.82-0.76(dd，6H)；MS[M+H]＝359。
實施例19F(3S )-N-[(4-氟[1，1’-聯(lián)苯]-2-基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺，L-酒石酸鹽1H NMR(300MHz，CD3OD)δH7.40-7.08(m，7H).6.68-6.91(dt，1H)，4.29(s，2H)，3.56-4.0(q，2H)，3.31-2.96(m，5H)，2.72-2.67(t，1H)，2.58-2.52(dq，1H)，2.18-1.30(m，8H)，0.70-0.68(dd，6H)；MS[M+H]＝367。
下列實施例舉例說明上式(IG)的化合物其制備方法。
中間體的制備(2S)-(4-芐基-嗎啉-2-基)-苯基-甲酮 標題為“合成實施例1C-17C的中間體”的部分已述。
(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲醇(2) 標題為“合成實施例1C-17C的中間體”的部分已述。
(2S)-2-[(R)-溴(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(3)
向(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲醇(2)(4.71g，16.63mmole)在氯仿(200ml)中的溶液加入到三苯基膦二溴化物(14.04g，33.26mmole)。將該混合物在60℃下加熱過夜。使該混合物冷卻至室溫，隨后用飽和碳酸鈉溶液洗滌(含水，～100ml)，干燥(Na2SO4)和真空濃縮。所得殘余物通過自動快速色譜純化(ISCO體系120g柱，10-30％EtOAc在異己烷中)得到(2S)-2-[(R)-溴(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(3)，其為白色固體(4.63g，80％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝2.5分鐘，(M+H+)＝346/348S-{(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙烷硫代酯(ethanethioate)(5) 將(2S)-2-[(R)-溴(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(3)(1.76g，5.08mmole)和巰基乙酸鉀(1.16g，10.16mmole)在1∶1無水THF∶DMF(30ml)中的溶液內(nèi)在40℃氮氣下攪拌過夜。將該混合物隨后溶于乙腈并加載到SC10-2柱(4×10g)上。該SC10-2柱用乙腈洗滌。靶向化合物用4∶1乙腈∶Et3N洗脫。將此真空濃縮得到橙色油，其通過自動快速色譜純化(ISCO體系35g SiO2Redisep柱，10-30％EtOAc在異己烷中，約40分鐘)得到S-{(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙烷硫代酯(5)，其為琥珀色結(jié)晶固體(1.54g，89％)。LCMS6分鐘梯度方法，Rt＝2.5分鐘，(M+H+)＝342(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲烷硫醇(6)
在氮氣下將S-{(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙烷硫代酯(5)(11.02g，32.3mmole)溶于甲醇(100ml，干燥，脫氣)。向其中一次性加入硫代甲醇鈉(2.26g，32.3mmole)(為固體)。該反應混合物在室溫下攪拌2小時。該溶液隨后加入到HCl(0.1M)的水溶液內(nèi)。用DCM(3x)萃取。將萃取物干燥(NaSO4)和真空濃縮得到(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲硫醇(6)，其為黃色固體(9.59g，99％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝2.7分鐘，(M+H+)＝300實施例實施例1G(2S)-2-{(S)-苯基[(3-苯基吡啶-2-基)硫代]甲基}嗎啉半富馬酸鹽 i)在氮氣和在室溫下，向在乙腈(3ml)中的醋酸鉀(0.026g，0.12mmole)加入三苯基膦(0.122g，0.46mmole)。將該混合物攪拌15分鐘。向此混合物加入水(蒸餾，1ml)，苯基硼酸(0.846g，6.94mmole)，3-溴-2-氟吡啶(1.02g，5.78mmole)和碳酸鉀(4.80g，34.70mmole)。將該反應混合物在70℃下加熱過夜。冷卻至室溫后，該反應混合物直接加載在40g的Redisep SiO2柱上并且組分通過自動快速色譜(ISCO體系，0-30％乙酸乙酯在環(huán)己烷中，梯度洗脫約40分鐘)分離。得到2-氟-3-苯基吡啶，其為非常淺的黃色油(1.00g，100％)。LCMS6分鐘梯度方法，Rt＝3.7分鐘，(M+H+)＝174。
ii)向(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲硫醇(6)(1.50g，5.01mmole)和2-氟-3-苯基吡啶(2.44g，14.09mmole)在干燥脫氣的DMF(10ml)中的溶液內(nèi)在氮氣下加入氫化鈉(60％分散體，在油中，0.24g，6.01mmole)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。該反應混合物加載在120g SiO2Redisep柱(用環(huán)己烷預條件化)上。自動開賽色譜(ISCO System，0-30％乙酸乙酯在環(huán)己烷中，梯度洗脫約40分鐘，流量40ml/分鐘)得到橙色油(2.26g)。用色譜(ISCOSystem，40g柱，0-30％乙酸乙酯，在環(huán)己烷中，梯度洗脫約40分鐘，流量30ml/分鐘)反復層析得到(2S)-2-{(S)-苯基[(3-苯基吡啶-2-基)硫代]甲基}-4-(苯基甲基)嗎啉，其為淺橙色油(1.65g，73％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝4.0分鐘，(M+H+)＝453。
iii)向聚合物支持的二異丙胺(3.78mmol/g，0.54g，2.03mmole)和(2S)-2-{(S)-苯基[(3-苯基吡啶-2-基)硫代]甲基}-4-(苯基甲基)嗎啉(0.184g，0.41mmole)在干燥DCM(5ml)中的懸浮液內(nèi)在室溫和在氮氣下加入氯甲酸1-氯乙酯(0.22ml，2.03mmole)。將該混合物在40℃下加熱3.75小時。將該反應混合物過濾，真空濃縮，隨后溶于甲醇(5ml)。將該溶液在室溫下攪拌過夜。此后，該反應混合物直接加載在SC10-2柱上。SC10-2柱用甲醇洗滌。該標題化合物用2N NH3/甲醇洗脫。將其真空濃縮得到(2S)-2-{(S)-苯基[(3-苯基吡啶-2-基)硫代]甲基}嗎啉，其為白色泡沫(0.148g，100％)。該泡沫溶于乙酸乙酯。向此中加熱富馬酸(1.1當量，0.052g)在甲醇中的溶液。將所得溶液過濾，隨后真空濃縮。向所得白色固體加入甲醇(1.5ml)。攪拌數(shù)分鐘，隨后通過過濾收集其余的固體得到(2S)-2-{(S)-苯基[(3-苯基吡啶-2-基)硫代]甲基}嗎啉的半富馬酸鹽，其為白色固體(0.127g)。LCMS 12分鐘梯度方法，Rt＝5.5分鐘，(M+H+)＝363實施例2G(2S)-2-[(S)-{[3-(4-氟苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]嗎啉富馬酸鹽
i)在氮氣下，向二(苯并腈)鈀(II)二氯化物(0.054g，0.14mmole)和1，4-二(二苯基膦)丁烷(0.091g，0.21mmole)加入干燥甲苯(6ml)，并且將該混合物攪拌半小時。向此中加入在乙醇(1.4ml)中的3-溴-2-氟吡啶(0.50g，2.83mmole)，隨后加入4-氟苯基硼酸(0.793g，5.67mmole)在乙醇(2.4ml)中的溶液。向此中加入碳酸鈉(1M，2.83ml，2.83mmole)的水溶液。該混合物在60℃下加熱達24小時，隨后在75℃下繼續(xù)加熱16小時。將有機層直接加載在40g RedisepSiO2柱上并且組分通過自動快速色譜分離(ISCO System，0-30％乙酸乙酯在環(huán)己烷中，梯度洗脫約40分鐘)。由此得到3-(4-氟苯基)-2-氟吡啶，其為白色固體(0.387g，71％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝3.6分鐘，(M+H+)＝192ii)向(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲烷硫代1(6)(0.505g，1.69mmole)和3-(4-氟苯基)-2-氟吡啶(0.387g，2.02mmole)在干燥脫氣的DMF(3ml)中的溶液內(nèi)在氮氣下加熱氟化銫(0.385g，2.54mmole)。將該混合物在65℃下加熱過周末。此后，使該反應混合物冷卻并且直接加載在SC10-2柱上。該SC10-2柱用甲醇洗滌。將(2S)-2-[(S)-{[3-(4-氟苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉用2N NH3/甲醇洗脫。將其真空濃縮得到橙色固體(0.649g)。通過自動快速色譜純化(ISCO System，40g SiO2Redisep柱，0-30％乙酸乙酯在環(huán)己烷中，梯度洗脫約40分鐘，流量為30ml/分鐘)得到(25)-2-[(S)-{[3-(4-氟苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉，其為米白色泡沫(0.395g，50％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝3.3分鐘，(M+H+)＝471。
iii)嗎啉氮的脫保護采用實施例1G所述的方法和處理，使用聚合物支持的二異丙胺(3.78mmole/g，1.09g，4.14mmole)，(2S)-2-[(S)-t[3-(4-氟苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(0.390g，0.83mmole)，干燥DCM(20ml)，氯甲酸1-氯乙酯(0.45ml，4.14mmole)和甲醇(20ml)。由此得到(2S)-2-[(S)-{[3-(4-氟苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]嗎啉，其為淺黃色油(0.232g，74％)。將此油溶于乙酸乙酯。向此加入富馬酸(1.1當量，0.071g)在甲醇中的溶液。所得固體通過過濾收集得到白色固體(0.115g)。由MeOH/CHCl3/Et2O重結(jié)晶得到白色固體(0.061g)。LCMS 12分鐘梯度方法，Rt＝5.4分鐘，(M+H+)＝381實施例3G(2S)-2-[(S)-{[3-(3-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]嗎啉富馬酸鹽 i)在氮氣下，向二(苯并腈)鈀(II)二氯化物(0.054g，0.14mmole)和1，4-二(二苯基膦)丁烷(0.091g，0.21mmole)加入干燥甲苯(6ml)，并且將該混合物攪拌半小時。向此加入含在乙醇(1.4ml)中的3-溴-2-氟吡啶(0.50g，2.83mmole)，隨后加入3-氯苯基硼酸(0.887g，5.67mmole)在乙醇(2.4ml)中的溶液。向此加入碳酸鈉(1M，2.83ml，2.83mmole)的水溶液。該混合物在60℃下加熱24小時，隨后在75℃下繼續(xù)加熱16小時。有機層直接加載在40g Redisep SiO2柱上并且組分通過自動快速色譜分離(ISCO System，0-30％乙酸乙酯在環(huán)己烷中，梯度洗脫約40分鐘)。由此得到3-(3-氯苯基)-2-氟吡啶其為米色固體(0.333g，57％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝4.0分鐘，(M+H+)＝208.
ii)在氮氣下，向(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲烷硫醇(6)(0.400g，1.34mmole)和3-(3-氯苯基)-2-氟吡啶(0.333g，1.60mmole)在干燥脫氣DMF(3ml)中的溶液內(nèi)加入氟化銫(0.305g，2.00mmole)。該混合物在65℃下加熱過周末。此后，使該反應混合物冷卻。所得固體溶于MeOH/DCM和直接加載在SC10-2柱上。SC10-2柱用甲醇洗滌。該(2S)-2-[(S)-{[3-(3-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉用2N NH3/甲醇洗脫。將其真空濃縮得到白色泡沫(0.555g)。此通過自動快速色譜純化(ISCOSystem，0-30％乙酸乙酯在環(huán)己烷中，梯度洗脫約40分鐘，流量為40ml/分鐘)得到(2S)-2-[(S)-{[3-(3-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉，其為白色泡沫(0.258g，40％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝4.2分鐘，(M+H+)＝487。
iii)嗎啉氮的脫保護采用實施例1G所述的方法和處理，采用聚合物支持的二異丙胺(3.72mmole/g，0.70g，1.80mmole)，(2S)-2-[(S)-{[3-(3-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(0.255g，0.52mmole)，干燥DCM(15ml)，氯甲酸1-氯乙酯(0.29ml，2.62mmole)和甲醇(15ml)。得到無色殘余物(0.211g)。此殘余物溶于乙酸乙酯。向此加入富馬酸(1.1當量，0.062g)在甲醇中的溶液。如果所得固體含有雜質(zhì)，可以預母液重新合并并且在UV輔助的制備HPLC(Flex)System上純化并且用SC10-2處理得到(2S)-2-[(S)-{[3-(3-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]嗎啉，其為淺黃色油(0.127g，65％)。此油溶于MeOH/DCM。向此加入富馬酸(1.1當量，0.0145g)在甲醇中的溶液，隨后加入Et2O。過濾收集所得結(jié)晶得到(25)-2-[(-{[3-(3-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]嗎啉的富馬酸鹽(1∶1富馬酸鹽)，其為白色固體(0.047g)。LCMS 12分鐘梯度方法，Rt＝5.7分鐘，(M+H+)＝397實施例4G(2S)-2-[{[3-(2-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]嗎啉富馬酸鹽 i)在氮氣和室溫下，向在乙腈(3ml)中的醋酸鉀(0.0025g，0.0011mmole)加入三苯基膦(0.0119g，0.045mmole)。該混合物攪拌15分鐘。向此混合物加入水(蒸餾，1ml)，2-氯苯基硼酸(0.106g，0.68mmole)，3-溴-2-氟吡啶(0.10g，0.57mmole)和碳酸鉀(0.470g，3.40mmole)。該反應混合物在60℃加熱，在5小時升至75℃，令其冷卻至室溫。向該反應混合物加入MeOH并且加載到SC10-2柱(10g)，該柱子用MeOH預條件化。該柱用MeOH洗滌并且將所得溶液真空濃縮得到橙色油(0.196g)。該油通過自動快速色譜純化(ISCO System，10g Redisep SiO2柱，0-30％乙酸乙酯在環(huán)己烷中，梯度洗脫約40分鐘)。得到2-氟-3-(2-氯苯基)吡啶，其為無色油(0.050g，42％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝3.3分鐘，(M+H+)＝208ii)向(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲烷硫醇(6)(0.288g，0.96mmole)和3-(2-氯苯基)-2-氟吡啶(0.40g，1.93mmole)在干燥脫氣DMF(2ml)至的溶液內(nèi)在氮氣下加入氫化鈉(60％分散體在油中，0.0.046g，1.15mmole)。該混合物在室溫下攪拌過周末。該反應混合物直接加載在40g Redisep SiO2柱上。組分用自動快速色譜洗脫(ISCO System，0-30％乙酸乙酯在環(huán)己烷中，梯度洗脫約30分鐘，流量為40ml/分鐘)得到(2S)-2-[{[3-(2-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉，其為白色固體(0.021g，5％)。LCMS6分鐘梯度方法，Rt＝4.3分鐘，(M+H+)＝487。
iii)嗎啉氮的脫保護通過實施例1G所述的方法和處理，采用聚合物支持的二異丙胺(3.78mmole/g，0.057g，0.216mmole)，(2S)-2-[{[3-(2-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基-4-(苯基甲基)嗎啉(0.021g，0.043mmole)，干燥DCM(2ml)，氯甲酸1-氯乙酯(0.024ml，0.216mmole)和甲醇(2ml)。由此得到無色殘余物(0.017g，100％)。該殘余物溶于乙酸乙酯。向此加入富馬酸(1當量，0.005g)在甲醇中的溶液。減少體積并加入Et2O。所得固體通過過濾收集得到(2S)-2-[3-(2-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]嗎啉的富馬酸鹽(1∶1富馬酸鹽)，其為淺綠色固體(0.012g)。LCMS 12分鐘梯度方法，Rt＝5.4分鐘，(M+H+)＝397實施例5G(2S)-2-((S)-苯基{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)嗎啉
i)將氟化鉀(0.048g，0.84mmole)和碘化亞銅(I)(0.159g，0.84mmole)完全混和并且在減壓下用熱氣槍干燥20分鐘。在室溫下向所得黃色固體加入在無水NMP(0.5ml)中的(2S)-2-[(S)-[(3-碘吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(按照實施例15制備)(0.190g，0.38mmole)，隨后加入無水DMF(0.5ml)，此后加入(三氟甲基)三甲基硅烷(0.11ml，0.76mmole)。在室溫下3天后，溫度升高至50℃。該反應混合物在50℃下加熱過夜。冷卻至室溫后，將附加的(三氟甲基)三甲基硅烷(0.11ml，0.76mmole)加入高該反應混合物，并且將該混合物在室溫下攪拌過夜。向該反應混合物中加入MeOH，之后加載在SC10-2柱(10g)上，該柱子用MeOH預條件化。柱子用MeOH洗滌。堿性物質(zhì)用2N NH3/甲醇洗脫。真空濃縮得到淺黃色固體(0.199g)。通過自動快速色譜純化(ISCO System，3×4g RedisepSiO2柱s，平行，0-20％乙酸乙酯在環(huán)己烷中，梯度洗脫40分鐘)得到(2S)-2-[(S)-[(3-碘吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉，其為白色泡沫(0.108g，57％回收率的此起始原料)和(2S)-2-((S)-苯基{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)嗎啉，其為無色油(0.033g，20％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝4.2分鐘，(M+H+)＝445ii)在室溫和氮氣下，向聚合物支持的二異丙胺(3.72mmol/g，0.097g，0.36mmole)和(2S)-2-((S)-苯基{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)嗎啉(0.0.032g，0.07mmole)在干燥DCM(0.5ml)中的懸浮液內(nèi)加入氯甲酸1-氯乙酯(0.039ml，0.36mmole)。該混合物在40℃下加熱2小時。該反應混合物過濾和真空濃縮，隨后溶于甲醇(0.5ml)。將該溶液在室溫下攪拌過夜。此后，將該反應混合物直接加載在SC10-2柱上。SC10-2柱用甲醇洗滌。靶向化合物用2NNH3/甲醇洗脫。真空濃縮得到淺黃色油(0.024g)。淺黃色油采用自動PrepLCMS system純化，隨后通過用SC10-2處理釋放得到游離堿并在真空下濃縮得到(2S)-2-((S)-苯基{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)嗎啉，其為白色固體(0.005g，20％)。LCMS 12分鐘梯度方法，Rt＝4.9分鐘，(M+H+)＝354實施例6G(2S)-2-((S)-苯基-{[3-(苯基甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)嗎啉富馬酸鹽 i)在氮氣和0℃下，向含有干燥THF(25ml)的100ml圓底燒瓶內(nèi)加入正丁基鋰(1.6M溶液在己烷中，3.99ml，6.39mmole)，隨后加入二異丙基胺化鋰(2M溶液在THF/正庚烷中，3.19ml，6.39mmole)。該反應混合物在0℃下攪拌1小時。該混合物冷卻至-70℃，隨后加入2-氟吡啶。該溶液在-70℃下攪拌4小時。向溶液中加入苯甲醛(0.71ml，6.97mmole)。隨后在-70℃下攪拌1小時，此后加入水(100ml)。升至室溫后，該溶液用氯仿(2×100ml)萃取。將合并的萃取物干燥(Na2SO4)和真空濃縮得到黃色油(1.58g)。通過自動快速色譜純化(ISCO System，Redisep 10g SiO2柱，0-30％乙酸乙酯在環(huán)己烷中，梯度洗脫約30分鐘，流量20ml/min)得到2-氟-3-(苯基-1-羥基甲基)吡啶，其為黃色油(0.71g，59％)。FIA(M+H+)＝204ii)在氮氣下，向5％Pd/C(0.07g)中加入2-氟-3-(1-羥基-1-苯基甲基)吡啶(0.71g，3.5mmole)在乙醇(50ml)中的溶液。隨后置于Parr氫化器中60psi H2下并且保持過周末。該反應混合物經(jīng)硅藻土過濾；除去所得溶液中的溶劑得到淺黃色油。通過自動快速色譜純化(ISCO System，10g SiO2Redisep柱，0-30％乙酸乙酯在環(huán)己烷中，梯度洗脫約40分鐘，流量為20ml/分鐘)得到2-氟-3-(苯基甲基)吡啶，其為無色油(0.18g，27％)。
iii)在氮氣下，向(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲烷硫醇(6)(0.27g，0.91mmole)和2-氟-3-(1-羥基-1-苯基甲基)吡啶(0.17g，0.91mmole)在干燥脫氣的DMF(1.5ml)中的溶液內(nèi)加入氫化鈉(60％分散體，在油中，0.07g，1.82mmole)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入另一份的氫化鈉(605分散體在油中，0.07g，1.82mmole)和DMF(1ml)。5小時后，在室溫下，將該反應混合物溶于MeOH并加載到SC10-2柱上。該SC10-2柱用甲醇洗滌。該(2S)-2-((S)-苯基{[3-(苯基甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)嗎啉用2N NH3/甲醇洗脫。真空濃縮得到黃色殘余物(0.36g)。殘余物通過自動快速色譜純化(ISCO System，35g SiO2Redisep柱，0-30％乙酸乙酯在環(huán)己烷中，梯度洗脫約40分鐘，流量為40ml/分鐘)，得到(2S)-2-((S)-苯基{[3-(苯基甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)嗎啉，其為淺黃色油(0.10g，24％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝3.8min，(M+H+)＝467iv)嗎啉氮的脫保護通過實施例1G所述的方法和處理，采用聚合物支持的二異丙胺(3.78mmole/g，0.28g，1.07mmole)，(2S)-2-((S)-苯基{[3-(苯基甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)-4-(苯基甲基)嗎啉(0.092g，0.20mmole)，干燥DCM(5ml)，氯甲酸1-氯乙酯(0.12ml，1.07mmole)和甲醇(5ml)。得到(2S)-2-((S)-苯基{[3-(苯基甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)嗎啉，其為無色殘余物(0.076g，94％)。此油溶于乙酸乙酯。向此加入富馬酸(1.1當量，0.026g)在甲醇中的溶液。將所得溶液真空濃縮，所得油用乙酸乙酯研制。固體通過過濾收集得到(2S)-2-((S)-苯基f[3-(苯基甲基)吡啶-2-基]硫代}甲基)嗎啉的富馬酸鹽(1∶1富馬酸鹽鹽)，其為白色固體(0.070g)。LCMS12分鐘梯度方法，Rt＝5.6分鐘，(M+H+)＝377實施例7G(2S)-2-((S)-苯基{[3-(苯基氧基)吡啶-2-基]硫代}甲基)嗎啉富馬酸鹽
i)向100ml圓底燒瓶加入2-氯-3-吡啶ol(0.50g，3.86mmole)，醋酸銅(II)(0.70g，3.86mmole)，苯基硼酸(0.94g，7.72mmole)和粉狀4_分子篩。向該混合物加入DCM(39ml)，隨后加入三乙胺(2.69ml，19.30mmole)。在氮氣和室溫下將其攪拌過夜。將該反應混合物傾入水(75ml)和用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。將合并的萃取物真空濃縮得到褐色油(0.65g)。通過自動快速色譜純化(ISCO System，Redisep 35g SiO2柱，0-20％乙酸乙酯在環(huán)己烷中，梯度洗脫約40分鐘)得到2-氯-3-苯氧基吡啶，其為無色油(0.32g，41％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝3.6min，(M+H+)＝206ii)在氮氣下，向(苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲烷硫醇(6)(0.352g，1.18mmole)和2-氯-3-苯氧基吡啶(0.29g，1.41mmole)在干燥脫氣DMF(3ml)中的溶液內(nèi)加入氟化銫(0.179g，1.18mmole)。將該混合物在55℃下攪拌2天。加入另一部分的氟化銫(0.063g，0.41mmole)，該溶液在55℃下攪拌5小時。將該反應混合物冷卻，隨后加載在35g SiO2Redisep柱(用環(huán)己烷預條件化)上。自動快速色譜(ISCOSystem，0-40％乙酸乙酯在環(huán)己烷中，梯度洗脫約40分鐘，流量為30ml/分鐘)得到黃色油(2.26g)。將其溶于MeOH并加載到SC10-2柱上。SC10-2柱用甲醇洗滌。該標題化合物用2N NH3/甲醇洗脫。將其真空濃縮得到(2S)-2-{(S)-苯基[(3-苯基氧基吡啶-2-基)硫代]甲基}-4-(苯基甲基)嗎啉，其為淺橙色油(0.092g，17％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝3.6分鐘，(M+H+)＝469iii)嗎啉氮的脫保護通過實施例1G所述的方法和處理，采用聚合物支持的二異丙胺(3.78mmole/g，0.26g，0.98mmole)，(2S)-2-{(S)-苯基[(3-苯氧基吡啶-2-基)硫代]甲基}-4-(苯基甲基)嗎啉(0.092g，0.20mmole)，干燥DCM(5ml)，氯甲酸1-氯乙酯(0.11ml，0.98mmole)和甲醇(5ml)。得到(2S)-2-((S)-苯基{[3-(苯基氧基)吡啶-2-基]硫代}甲基)嗎啉，其為淺黃色油(0.070g，95％)。此油溶于乙酸乙酯。向此加入富馬酸(1.1當量，0.024g)在甲醇中的溶液。將所得溶液真空濃縮并且所得油用乙酸乙酯研制。固體通過過濾收集得到(2S)-2-((S)-苯基{[3-(苯基氧基)吡啶-2-基]硫代}甲基)嗎啉的富馬酸鹽(1∶1富馬酸鹽鹽)，其為米色固體(0.094g)。LCMS 12分鐘梯度方法，Rt＝5.5分鐘，(M+H+)＝379
實施例8G(2S)-2-[(S)-[(3-氯吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基}嗎啉富馬酸鹽 i)在氮氣下，向(苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲烷硫代1(6)(0.446g，1.49mmole)和2，3-二氯吡啶(0.246g，1.67mmole)在干燥脫氣的DMF(3ml)中的溶液內(nèi)加入氫化鈉(60％分散體在油中，0.061g，1.53mmole)。該混合物室溫下攪拌過夜。該反應混合物溶于MeOH并加載到SC10-2柱上。該SC10-2柱用甲醇洗滌。該(2S)-2-[(S)-[(3-氯吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉用2N NH3/甲醇洗脫。真空濃縮得到(2S)-2-[(S)-[(3-氯吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉，其為淺黃色油(0.61g)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝3.5分鐘，(M+H+)＝411ii)嗎啉氮的脫保護通過實施例1G所述的方法和處理，采用聚合物支持的二異丙胺(3.78mmole/g，0.39g，1.46mmole)，(2S)-2-[(S)-[(3-氯吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(0.120g，0.292mmole)，干燥DCM(15ml)，氯甲酸1-氯乙酯(0.16ml，1.46mmole)和甲醇(15ml)。得到(2S)-2-[(S)-[(3-氯吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]嗎啉其為淺黃色油(0.092g，98％)。將此油溶于乙酸乙酯。向此加入富馬酸(1當量，0.033g)在甲醇中的溶液。將所得溶液真空濃縮得到油，其由IPA結(jié)晶。固體通過過濾收集得到(2S)-2-[(S)-[(3-氯吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]嗎啉的富馬酸鹽(1∶1富馬酸鹽)，其為白色固體(0.111g)。LCMS 12分鐘梯度方法，Rt＝4.8分鐘，(M+H+)＝321實施例9G(2S)-2-[(S)-[(3-甲基吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]嗎啉富馬酸鹽
i)向S-{(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙烷硫代酯(5)(0.100g，0.293mmole)和2-氟-3-甲基吡啶(0.325g，2.93mmole)在DMF(1ml)中的脫氣溶液內(nèi)加入甲醇鈉(0.016g，0.293mmole)。該反應混合物在室溫和氮氣下攪拌過夜。將該反應混合物用甲醇稀釋并且加載到SC10-2(5g)柱上，該柱子用MeOH預條件化。該柱子用MeOH洗滌，隨后堿性物質(zhì)用2N NH3/甲醇洗脫。將該氨溶液真空濃縮得到橙色油(0.067g)，其通過自動快速色譜純化(ISCOSystem，RedisepSiO2柱，0-20％乙酸乙酯在環(huán)己烷中，梯度洗脫約40分鐘)得到(25)-2-[(S)-[(3-甲基吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基-4-(苯基甲基)嗎啉，其為無色油(0.055g，44％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝2.9分鐘，(M+H+)＝391ii)在室溫下和在氮氣下，向聚合物支持的二異丙胺(3.78mmol/g，0.167g，0.64mmole)和(2S)-2-[(S)-[(3-甲基吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基-4-(苯基甲基)嗎啉(0.050g，0.13mmole)在干燥DCM(5ml)中的溶液內(nèi)加入氯甲酸1-氯乙酯(0.070ml，0.64mmole)。將該混合物子啊40℃下加熱1.5小時。將該反應混合物過濾和真空濃縮，隨后溶于甲醇(5ml)。將該溶液在室溫下攪拌2.5小時。此后，將該反應混合物直接加載在SC10-2柱。該SC10-2柱用甲醇洗滌。該標題化合物的游離堿用2N NH3/甲醇洗脫。將此氨溶液真空濃縮得到(2S)-2-[(S)-[(3-甲基吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]嗎啉，其為橙色油(0.037.g，97％)。將此油溶于甲醇。向此加入富馬酸(1當量，0.014g)在甲醇中的溶液。將其攪拌數(shù)分鐘，隨后加入EtOAc，加入異己烷。所得沉淀通過過濾收集得到白色固體(0.048g)。由乙酸乙酯和異己烷重結(jié)晶得到(2S)-2-[(S)-[(3-甲基吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]嗎啉的富馬酸鹽(1∶1富馬酸鹽)，其為白色固體(0.013g)LCMS 12分鐘梯度方法，Rt＝4.5分鐘，(M+H+)＝301
實施例10G(2S)-2-[(S)-{[3-(4-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]嗎啉富馬酸鹽 i)在氮氣下，向二(苯并腈)鈀(II)二氯化物(0.054g，0.14mmole)和1，4-二(二苯基膦)丁烷(0.091g，0.21mmole)加入干燥甲苯(6ml)，并且將該混合物攪拌半小時。向此加入乙醇(1.4ml)中的3-溴-2-氟吡啶(0.50g，2.83mmole)，隨后加入4-氯苯基硼酸(0.887g，5.67mmole)在乙醇(2.4ml)中的溶液。向此加入碳酸鈉(1M，2.83ml，2.83mmole)的水溶液。該混合物在60℃下加熱24小時，隨后在75℃下繼續(xù)加熱16小時。有機層直接加載在40g Redisep SiO2柱上并且組分通過自動快速色譜分離(ISCO System，0-30％乙酸乙酯在環(huán)己烷中，梯度洗脫約40分鐘)。得到3-(4-氯苯基)-2-氟吡啶，其為白色固體(0.323g，55％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝4.0分鐘，(M+H+)＝208ii)在氮氣下，向(苯基[(25)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲烷硫代1(6)(0.388g，1.30mmole)和3-(4-氯苯基)-2-氟吡啶(0.323g，1.56mmole)在干燥脫氣的DMF(3ml)中的溶液內(nèi)加入氟化銫(0.295g，1.94mmole)。該混合物在65℃下加熱過周末。此后，該反應混合物冷卻。將所得固體溶于MeOH/DCM，直接加載在SC10-2柱上。該SC10-2柱用甲醇洗滌，隨后用2N NH3/甲醇洗滌。將氨溶液真空濃縮得到(2S)-2-[(S)-{[3-(4-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉，其為橙色泡沫(0.514g)。通過自動快速色譜純化(ISCO System，0-30％乙酸乙酯在環(huán)己烷中，梯度洗脫約40分鐘，流量為40ml/分鐘)得到(2S)-2-[(S)-{[3-(4-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉，其為白色泡沫(0.178g，28％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝4.2分鐘，(M+H+)＝487iii)嗎啉氮的脫保護通過實施例1G所述的方法和處理，采用聚合物支持的二異丙胺(3.78mole/g，0.48g，1.80mmole)，(2S)-2-[(S)-f[3-(4-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(0.175g，0.36mmole)，干燥DCM(10ml)，氯甲酸1-氯乙酯(0.20ml，1.80mmole)和甲醇(10ml)。得到無色殘余物(0.129g，90％)。該殘余物溶于乙酸乙酯。向此加入富馬酸(1.1當量，0.035g)在甲醇中的溶液。所得固體與母液合并和在UV輔助的制備HPLC(Flex)System純化并用SC10-2處理得到黃色固體。將其進一步通過自動快速色譜純化(ISCO System，Redisep 4g SiO2柱，0-5％甲醇在二氯甲烷中，梯度洗脫約40分鐘，隨后10分鐘為5％甲醇在二氯甲烷中，流量為10ml/分鐘)得到(2S)-2-[(5)-{[3-(4-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]嗎啉，其為淺黃色油(0.049g，34％)。此油溶于乙酸乙酯。向此加入富馬酸(1.1當量，0.0145g)在甲醇中的溶液。所得溶液真空濃縮和由MeOH和Et2O重結(jié)晶。該固體通過過濾收集得到(2S)-2-[(S)-{[3-(4-氯苯基)吡啶-2-基]硫代}(苯基)甲基]嗎啉的富馬酸鹽(1∶1富馬酸鹽)，其為白色固體(0.047g)。LCMS 12分鐘梯度方法，Rt＝5.7分鐘，(M+H+)＝397實施例11G(2S)-2-{(S)-[(5-溴吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基}嗎啉富馬酸鹽 i)在氮氣下向S-{(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙烷硫代酯(5)(0.25g，0.73mmole)在干燥甲醇(2ml)中的溶液內(nèi)加入甲醇鈉(0.040g，0.73mmole)。在室溫下攪拌1小時。真空除去甲醇并且用DMF(1ml)代替。隨后加入5-溴-2-氟吡啶(0.11ml，1.02mmole)。將該反應混合物在室溫和氮氣下攪拌過夜。該反應混合物用DCM稀釋并且直接加載在35g Redisep柱上。通過自動快速色譜(ISCO System，Redisep 35g SiO2柱，0-20％乙酸乙酯在環(huán)己烷中，梯度洗脫約40分鐘)純化得到(2S)-2-[(S)-[(5-溴吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉，其為無色油(0.186g，56％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝3.6分鐘，(M+H+)＝455/457ii)在室溫下和在氮氣下，向聚合物支持的二異丙胺(3.78mmol/g，0.108g，20.4mmole)和(2S)-2-[(S)-[(5-溴吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基-4-(苯基甲基)嗎啉(0.186g，0.408mmole)在干燥DCM(10ml)中的懸浮液內(nèi)加入氯甲酸1-氯乙酯(0.22ml，2.04mmole)。該混合物在40℃下加熱2.5小時。將該反應混合物過濾并且真空濃縮，隨后溶于甲醇(10ml)。該溶液在室溫下攪拌過夜。此后，該反應混合物直接加載在SC10-2柱(5g)上。該SC10-2柱用甲醇洗滌。靶向化合物用2N NH3/甲醇洗脫。真空濃縮得到(2S)-2-[(S)-[(5-溴吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]嗎啉，其為無色油(0.108.g，72％)。此油溶于乙醇。向此加入富馬酸(1.2當量，0.041g)在乙醇中的溶液。真空除去溶劑和所得殘余物用EtOAc研磨。此固體通過過濾收集得到(2S)-2-[(S)-[(5-溴吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]嗎啉的富馬酸鹽(1∶1富馬酸鹽)，其為白色固體(0.105g)。LCMS 12分鐘梯度方法，Rt＝5.0分鐘，(M+H+)＝365/367實施例12G2-{[(S)-(2S)-嗎啉-2-基(苯基)甲基]硫代}吡啶-3-甲酰胺富馬酸鹽 i)向S-{(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙烷硫代酯(5)(0.100g，0.293mmole)和2-氯煙酰胺(0.046g，0.293mmole)在乙醇(3ml)中的脫氣溶液內(nèi)加入氫氧化鈉在水中的溶液(2M，0.293ml，0.586mmole)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將另一部分的2-氯煙酰胺(0.046g，0.293mmole)加入到該反應混合物，其隨后在40℃下加熱過夜。該反應混合物用甲醇稀釋并且加載在SC10-2柱上，該柱子用MeOH預條件化。該柱子用MeOH洗滌，隨后堿性物質(zhì)用2N NH3/甲醇洗滌。將此氨溶液真空濃縮得到2-({[(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲基}硫代)吡啶-3-甲酰胺，其為淺橙色殘余物(0.124g，100％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝2.1分鐘，(M+H+)＝420ii)在室溫下和在氮氣下，向聚合物支持的二異丙胺(3.78mmol/g，0.38g，1.47mmole)和2-({[(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲基}硫代)吡啶-3-甲酰胺(0.123g，0.29mmole)在干燥DCM(10ml)中的懸浮液加入氯甲酸1-氯乙酯(0.16ml，1.47mmole)。該混合物在40℃下加熱2小時。該反應混合物隨后被過濾和真空濃縮得到淺黃色殘余物。將其溶于甲醇(10ml)并且將溶液在室溫下攪拌3小時。此后，該反應混合物直接加載在SC10-2柱上。SC10-2柱用甲醇洗滌，隨后更多的堿性化合物用2N NH3/甲醇洗脫。將該氨溶液真空濃縮得到2-{[(S)-(2S)-嗎啉-2-基(苯基)甲基]硫代}吡啶-3-甲酰胺，其為淺黃色油(0.097g，100％)。該淺黃色油溶于甲醇。向此加入富馬酸(1當量，0.0153g)在甲醇中的溶液。攪拌數(shù)分鐘，隨后加入EtOAc。所得沉淀通過過濾收集得到2-1[(S)-(2S)-嗎啉-2-基(苯基)甲基]硫代}吡啶-3-甲酰胺的富馬酸鹽(1∶1富馬酸鹽)，其為白色固體(0.095g)。LCMS 12分鐘梯度方法，Rt＝2.4分鐘，(M+H+)＝330實施例13G2-{[(S)-(2S)-嗎啉-2-基(苯基)甲基]硫代}吡啶-3-甲腈富馬酸鹽 i)向S-{(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲基}乙烷硫代酯(5)(0.050g，0.147mmole)和2-氯-3-氰基吡啶(0.020g，0.146mmol)在乙醇(1.5ml)中的脫氣溶液內(nèi)加入氫氧化鈉在水(2M，0.146ml，0.293mmole)中的溶液。所得溶液在室溫下攪拌～17小時。反應混合物用甲醇稀釋并且加載到SC10-2柱上，該柱子用MeOH預條件化。柱子用MeOH洗滌，隨后堿性物質(zhì)用2N NH3/甲醇洗脫。激昂此氨溶液真空濃縮得到2-({[(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲基}硫代)吡啶-3-甲腈，其為米色固體(0.055g，93％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝2.8分鐘，(M+H+)＝402ii)在室溫和氮氣下向聚合物支持的二異丙胺(3.78mmol/g，0.181g，0.685mmole)和2-({[(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲基}硫代)吡啶-3-甲腈(0.055g，0.137mmole)在干燥DCM(5ml)中的懸浮液內(nèi)加入氯甲酸1-氯乙酯(0.075ml，0.685mmole)。該混合物在40℃下加熱2小時。將該反應混合物過濾和真空濃縮得到淺橙色液體。將其溶于甲醇(5ml)并且將該溶液在室溫下攪拌過夜。此后，該反應混合物直接加載在SC10-2柱上。該SC10-2柱用甲醇洗滌，隨后更多的堿性物質(zhì)用2N NH3/甲醇洗脫。將氨溶液真空濃縮得到2-{[(S)-(2S)-嗎啉-2-基(苯基)甲基]硫代}吡啶-3-甲腈，其為淺黃色油(0.041g，95％)。淺黃色油溶于甲醇。向此加入富馬酸(1當量，0.0153g)在甲醇中的溶液。攪拌若干分鐘，隨后加入EtOAc，再加入環(huán)己烷。所得沉淀通過過濾收集得到2-{[(S)-(2S)-嗎啉-2-基(苯基)甲基]硫代}吡啶-3-甲腈的富馬酸鹽(1∶1富馬酸鹽)，其為白色固體(0.042g)。LCMS 12分鐘梯度方法，Rt＝4.6分鐘，(M+H+)＝312實施例14G(2S)-2-[苯基(吡啶-2-基硫代)甲基]嗎啉鹽酸鹽 i)在室溫下和在氮氣下，向(R)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲基甲磺酸酯(0.70g，1.94mmole)和2-巰基吡啶(0.54g，4.84mmole)在無水DMF中的攪拌溶液內(nèi)加入碳酸鉀(0.80g，5.81mmole)。該反應在室溫下攪拌6天。該反應混合物用甲醇稀釋并且加載到SC10-2柱上，用MeOH預條件化。柱子用MeOH洗滌，隨后堿性物質(zhì)用2N NH3/甲醇洗脫。此氨溶液真空濃縮得到橙色殘余物(0.881g)。通過自動快速色譜純化(ISCO System，0-30％乙酸乙酯，在異己烷中，梯度洗脫30分鐘)得到(2S)-2-[苯基(吡啶-2-基硫代)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉，其為無色油(0.245g，34％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝2.7分鐘，(M+H+)＝377。
ii)嗎啉氮的脫保護通過實施例1G所述的方法和處理，采用聚合物支持的二異丙胺(3.78mmole/g，0.43g，1.64mmole)，(2S)-2-[苯基(吡啶-2-基硫代)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(0.103g，0.274mmole)，干燥DCM(10ml)，氯甲酸1-氯乙酯(0.15ml，1.37mmole)和甲醇(10ml)。得到淺黃色油(0.058g，74％)。此殘余物通過自動快速色譜純化(ISCO System，SiO2Redisep柱，10％MeOH在DCM中)得到無色油(0.044g，54％)。此油溶于乙酸乙酯。向此加入鹽酸在二_烷(4M，0.1ml)中的溶液。真空濃縮得到(2S)-2-[苯基(吡啶-2-基硫代)甲基]的鹽酸鹽，其為白色固體(0.045g)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝1.8分鐘，(M+H+)＝287實施例15G(2S)-2-[(S)-[(3-碘吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基}嗎啉富馬酸鹽 i)在室溫和氮氣下，向在脫氣DMF(3ml)中的(S)-苯基[(2S)-4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲烷硫醇(6)(0.50g，1.67mmole)和2-氯-3-碘吡啶(0.48g，2.00mmole)加入氟化銫(0.38g，2.50mmole)。將該混合物加熱至55-75℃達3天。有機層隨后直接加載在35g ISCO柱(SiO2)上并且該柱子采用自動快速色譜(0-30％EtOAc在環(huán)己烷中30分鐘)得到淺黃色結(jié)晶固體(0.55g)。將該固體溶于DCM∶MeOH(1∶1)并且加載到SC10-2柱(10g)，該柱子用MeOH預條件化。柱子用MeOH洗滌除去2-氯-3-碘吡啶，隨后更多的堿性物質(zhì)用2N NH3/甲醇洗脫。將氨溶液真空濃縮得到(2S)-2-[(S)-[(3-碘吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉其為淺黃色固體(0.19g，23％)。LCMS 6分鐘梯度方法，Rt＝3.8分鐘，(M+H+)＝503ii)在室溫和氮氣下，向聚合物支持的二異丙胺(3.72mmol/g，0.285g，1.06mmole)和(2S)-2-[(S)-[(3-碘吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]-4-(苯基甲基)嗎啉(0.107g，0.21mmole)在干燥DCM(1.5ml)中的懸浮液內(nèi)加入氯甲酸1-氯乙酯(0.116ml，1.06mmole)。該混合物在40℃下加熱2小時。該反應混合物隨后過濾和真空濃縮得到淺橙色液體。將此溶于甲醇(1.5ml)，該溶液在室溫下攪拌過夜。在室溫下攪拌過夜后，將該反應混合物直接加載在SC10-2柱。SC10-2柱用甲醇洗滌，隨后更多的堿性物質(zhì)用2N NH3/甲醇洗脫。將氨溶液真空濃縮得到(2S)-2-[(S)-[(3-碘吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]嗎啉，其為淺黃色油(0.047g，53％)。此油溶于甲醇并且向其中加入富馬酸(1當量，0.013g)在甲醇中的溶液。將其攪拌若干分鐘，隨后加入EtOAc，再加入Et2O。所得沉淀通過過濾收集得到(2S)-2-[(S)-[(3-碘吡啶-2-基)硫代](苯基)甲基]嗎啉的富馬酸鹽(1∶1富馬酸鹽鹽)，其為白色固體(0.036g)。LCMS 12分鐘梯度方法，Rt＝4.9分鐘，(M+H+)＝413下列實施例舉例說明上式(1H)的化合物及其制備方法。
式(IH)的化合物的實施例可以通過常規(guī)有機化學技術(shù)由N-芐基-嗎啉-2-羧酸÷酸乙酯按照路線1H所示制備。
1a1b外消旋2a，2b外消旋1b所需對映異構(gòu)體 2b所需對映異構(gòu)體路線方案1H1轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺2的轉(zhuǎn)化反應之后是用適當?shù)母袷显噭┨幚淼玫奖?H所列的酮。
環(huán)丙基取代的酮77還可以由N-芐基嗎啉按照路線4H所列合成。
路線方案4H芐基-嗎啉用強堿例如二異丙基胺化鋰的處理，隨后加入環(huán)丙基甲基醛得到75。用例如硼烷-THF復合物還原75得到76。將76加入到二甲基亞砜和草酰氯的預混溶液得到77。
表1H所列的酮與適當取代的芐基格氏試劑的反應得到表2H所列的N-芐基取代的叔醇，入路線方案2H所示。
路線方案2H
脫芐基化反應和鹽形成如路線方案3H所示，得到表2H所列的叔醇鹽。
路線方案3H
表2H
經(jīng)過此途徑采用首先純的酯1b，實施例1H-22H可以得到對映異構(gòu)體純的形式。1拆分為1a和1b可以經(jīng)過手性HPLC獲得。其他的芐基格氏試劑是立體有擇方法并且主要產(chǎn)生抑制非對映體和僅僅少量的第二非對映異構(gòu)體。再脫除芐基過程中沒有觀察到差向異構(gòu)化作用。另外，經(jīng)過轉(zhuǎn)化為N-保護的類似物例如丁氧基羰基或碳芐氧基，隨后通過手性HPLC分離得到對映異構(gòu)體純的產(chǎn)物。除去N-保護基得到對映異構(gòu)體純富集的產(chǎn)物。
實施例1H-22H的通用合成方法通用方法1N-芐基嗎啉烷基酮的制備向羧酰胺2或2b在無水THF中的溶液內(nèi)于0℃下加入必要格氏試劑(1.2-3當量，1或2等份)的溶液。使該反應混合物升至室溫并攪拌45分鐘-2小時，隨后用1M鹽酸或飽和氯化銨溶液猝滅并且用DCM或乙酸乙酯萃取。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到相應的烷基酮3-10和77。
通用方法2N-芐基叔醇類的制備 向酮類化合物3-10和77在無水THF中的溶液內(nèi)于0℃下加入必需芐基格氏試劑(1.1-1.5eq)的溶液。該反應混合物升至室溫和攪拌1-2小時，之后通過加入冷水猝滅水層在DCM中萃取后，合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到標題N-芐基叔醇。純化方法詳見各化合物所列的。
通用方法3N-芐基叔醇的脫芐基化在室溫和氮氣下，向必需N-芐基叔醇在無水DCM中的溶液內(nèi)加入固體支持的Hünig氏堿(Argonaut，3.56mmol/g，2-4eq)和氯甲酸α-氯乙基酯(3-10eq)。該反應混合物在40℃下加熱并且該反應通過FIA+和LCMS分析監(jiān)測。完全后過濾該反應混合物，并且該樹脂用DCM洗滌。將合并的有機相真空濃縮。加入甲醇并且將該溶液加熱至60℃達1.5-8小時。起始原料完全消耗之后將甲醇溶液蒸發(fā)掉得到產(chǎn)物，其進一步純化為單個化合物。
通用方法4胺類轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽的轉(zhuǎn)化向必需胺在干燥乙醚(5-10ml)中的溶液內(nèi)加入鹽酸(1.2eq，1M溶液在乙醚中)。使醚隨著氮氣流吹入或達到真空，并且將樣本在高真空下干燥數(shù)小時或冷凍干燥(乙腈/水1∶1[v/v])得到接近定量收率的鹽酸鹽。
通用方法5芐基格氏試劑的制備此類試劑是由必需芐基鹵化物、采用本領域已知的方法(參見例如Fieser，L.F.和Fieser，M.F.“Reagents for Organic Synthesis”，JohnWiley和Sons Inc.，Vol.1，pp.415-424或March，J.“Advanced OrganicChemistry”，John Wiley和SonsInc.，3rd Ed.，pp.558-561)制備。必需芐基鹵化物可商購或者采用上述公開的文獻方法來制備。
合成實施例1H-22H的中間體的制備4-芐基-嗎啉-2-甲腈 將1L的帶有機械攪拌的反應器用冰浴冷卻，加入N-芐基乙醇胺(172.2g；1當量.購自Aldrich Chemical Company)。2分鐘內(nèi)滴加2-氯酰基腈(100g；1當量.購自Aldrich Chemical Company)。通過冰浴的方式使溫度維持在23℃-29℃，并且隨后在15℃下冰浴。在室溫下攪拌1夜后(水浴)，將該混合物溶于四氫呋喃并且轉(zhuǎn)移到2L的反應器中，用冰/NaCl浴將其冷卻至-5℃。四氫呋喃的總體積含1.35L。叔丁醇鉀(148g；1.1當量。)，在1小時內(nèi)分次加入1小時，維持該反應溫度在0±2℃。0℃下攪拌1小時后，該混合物用飽和NaHCO3(500mL)猝滅。水層用乙醚萃取(500mL)。有機層用MgSO4干燥并且蒸發(fā)至干。在將250g干燥殘余物在1kg的SiO2上滲濾用下列梯度洗脫后得到該標題化合物(149.8g；65％)5％AcOEt-95％正庚烷2.5L
10％AcOEt-90％n-庚烷 2L15％AcOEt-85％n-庚烷 2L20％AcOEt-80％n-庚烷 5L(R，S)-4-芐基-嗎啉-2-羧酸乙酯(1a，1b) 將4-芐基-嗎啉-2-甲腈(113.0g，0.56mole)在乙醇(1030ml)中的攪拌溶液用分次加入的濃硫酸(165ml)處理。(放熱，內(nèi)溫從常溫升高至65℃)。該混合物隨后在回流下加熱66小時。將該溶液冷卻并且隨后真空濃縮至半體積，用碳酸鉀水溶液(小心起泡)堿化并且該產(chǎn)物萃取到乙醚中。有機相用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)至干真空得到油。此物質(zhì)在高真空下進一步排空。產(chǎn)量＝121.3g(87％)。
(R，S)-4-芐基-嗎啉-2-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(2a，2b) 在氮氣下，30分鐘內(nèi)向N，N二甲基羥胺(6.6g，67.6mmol)在無水DCM(200ml)中的攪拌懸浮液內(nèi)于0℃滴加三甲基鋁(2M溶液在己烷中，34ml，67.6mmol)的溶液。使該反應混合物升至室溫并且攪拌1小時。30分鐘內(nèi)滴加酯1a，1b(6.74g，27mmol)在無水DCM(100ml)酯的溶液并且將該反應混合物攪拌過夜，之后小心加入磷酸鹽緩沖液(磷酸氫二鈉，pH 8)溶液猝滅。該沉淀經(jīng)硅藻土墊過濾并且殘余物用氯仿洗滌。有機相隨后真空濃縮并且用水洗滌。水層再用氯仿萃取并且合并有機相，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和真空蒸發(fā)溶劑，得到2a，2b，其為黃色油?；蛘撸摲磻梢园凑障铝蟹椒ㄌ幚碓诩尤膈?a，1b(1eq)的溶液后，將該反應混合物攪拌1小時，隨后通過加入磷酸鹽緩沖液(磷酸氫二鈉，pH 8)溶液猝滅，此后加入水。水層再用DCM萃取并且合并有機相，用硫酸鎂干燥和將DCM真空蒸發(fā)得到2a，2b，其為黃色油(3.36g，47％)。MW 264.33；C14H20N2O3；1H NMR(CDCl3)7.47-7.22(5H，m)，4.55(1H，d，1.5Hz)，4.00(1H，dd，11.5Hz，1.7Hz)，3.75(1H，dt，11.5Hz，2.2Hz)，3.65(3H，s)3.56(2H，m)，3.17(3H，s)，2.93(1H，d，11.3Hz)，2.68(1H，d，11.3Hz)，2.30(2H，AB，11.3Hz)；LCMS(6分鐘方法)m/z 265[M+H]+，Rt 0.65分鐘。
2-苯基-5-氟-芐基溴 該標題化合物以5個步驟由商購的(Aldrich)5-氟水楊酸按照文獻方法(JACS，2000，122，4020-4028)制備。MW 265.13；C13H10BrF；1H NMR(CDCl3)7.48-7.38(5H，m)，7.26-7.19(1H，m)，7.05(1H，td，8.3Hz，2.8Hz)，4.39(2H，s)；’9F NMR(CDCl3)-114.72。
(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇 向2-甲氧基-5-氟苯甲醛(11.093g，1當量.-購自Aldrich ChemicalCompany)在甲醇中的溶液內(nèi)于-10℃和氮氣氛下滴加NaBH4(7.515g，2.7當量.)。使該溶液升至室溫并且在30分鐘后，減壓下除去該反應溶劑并且用二氯甲烷代替。將該溶液傾入冰水并且進一步用二氯甲烷萃取。收集有機餾分并且干燥(MgSO4)和減壓下除去溶劑得到標題化合物，其為油(9.794g，87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.58(m，1H)，3.81(s，3H)，4.63(d，2H，J＝6.3Hz)，6.78(dd，1H，J＝8.9和4.3Hz)，6.94(td，1H，J＝8.5和3.1Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.7和3.1Hz)。
5-氟-2-甲氧基芐基氯
將純凈(5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇(19.587g，1當量.)在-78℃和氮氣氛下加入純凈SOCl2(42.2mL，4.6當量)并且使該溶液是指示器并且攪拌直至停止放出氣體。將1當量體積的無水甲苯加入到燒瓶內(nèi)并且將該溶液加熱至60℃。冷卻后，將該反應溶液傾至冰水。分離甲苯層并且干燥(MgSO4)，減壓下除去溶劑。粗物質(zhì)升華(60-80℃/0.05mBarr)得到標題化合物，其為白色固體(13.40g，61％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.87(s，3H)，4.60(s，2H)，6.79-7.20(m，3H)。
2-甲氧基-5-氟芐基溴化鎂將鎂屑(21.6g，0.888mol，2eq.)和乙醚(300ml)在N2下加載在反應器中。將5-氟-2-甲氧基芐基氯(116g，0.664mole，1.5eq)在乙醚(200ml)中的溶液加載在加液漏斗中。加入碘結(jié)晶和少量的5-氟-2-甲氧基芐基氯并且攪拌該反應混合物引發(fā)反應。隨后滴加剩余的5-氟-2-甲氧基芐基氯并且維持反應混合物的溫度低于28℃。將該混合物繼續(xù)在19℃下攪拌5分鐘并且加料完畢后生成白色懸浮液。
1-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]乙烷-1-酮(3) 按照通用方法1在無水THF(25ml)中由2b(0.730g，2.8mmol)和商購(Aldrich)甲基溴化鎂(在THF中的1.0M溶液，3ml，3mmol，1.1eq)，自動柱色譜純化后(EtOAc/正庚烷14-100％梯度)(0.3g，49％)得到化合物3。MW 235.33；C14H21NO2。LCMS(6分鐘法)m/z220.1[M+H]+，RT1.55分鐘。
1-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]丙烷-1-酮(4)
按照通用方法1，由2b(0.70g，2.65mmol)和商購(Aldrich)乙基溴化鎂(2.65ml，7.94mmol，3eq)在無水THF(25ml)中得到化合物4，其為黃色油(583mg，89％)。MW 249.36，C15H23NO2。
2-甲基-1-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]丙烷-1-酮(5) 按照通用方法1，由2b(3.018g，11.4mmol)和商購(Aldrich)異丙基氯化鎂(2M/THF，17.1ml，34.3mmol，3eq)在THF(100ml)中得到化合物5，其為黃色油(2.68g，89％)；MW 263.38；C16H25NO2；LCMS(6分鐘方法)m/z 248.2[M+H]+，RT2.41min。
3-甲基-1-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]丁-1-酮(6) 化合物6是由在無水四氫呋喃(50ml)中的2(10g，37mmol)和商購(Aldrich)異丁基溴化鎂(2M溶液在乙醚中，56mmol，28ml，1.5eq)按照通用方法1制備。攪拌1小時后，該反應通過加入含水鹽酸(150ml)猝滅。真空除去THF和加入乙醚，通過加入碳酸氫鈉飽和溶液之后調(diào)整pH。合并有機相，用硫酸鎂干燥并且真空除去溶劑。分離6，純度為80％(8.7g，67％的純產(chǎn)物)。MW 261.37；C16H23NO2；LCMS(6分鐘方法)m/z 262.2[M+H]+，R，2.753分鐘。
環(huán)戊基[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲酮(7)
化合物7是由在無水四氫呋喃(120ml)中的2(3.36g，12.7mmol)和商購(Aldrich)環(huán)戊基溴化鎂(2M溶液在乙醚中，19.1ml，38.2mmol，3eq)按照通用方法1以定量收率制成，其為黃色油。MW 273.38；C17H23NO2；LCMS(6分鐘方法)m/z 274[M+H]+，RT2.24分鐘。(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮(8) 按照通用方法1，化合物8得自無水四氫呋喃(30ml)中的2b(2.84g，10.74mmol)和4-四氫吡喃基氯化鎂(Chem.Ber.98，1965，3757)(2M溶液在四氫呋喃中，6.5ml，13mmol，1.2eq)。30分鐘后，加入附加的4-四氫吡喃基氯化鎂(2M溶液在乙醚中，6.5ml，13mmol，1eq.)。攪拌2小時后，該反應混合物通過加入氯化銨溶液(30ml)和乙酸乙酯(30ml)猝滅。水層再用乙酸乙酯(30ml)萃取并且合并有機相，用硫酸鎂干燥和真空除去溶劑。所得殘余物通過離子交換離子交換色譜純化得到8，其為黃色油(2.98g，96％).MW 289.38；C17H23NO3。LCMS(6分鐘方法)m/z 290[M+H]+，RT2.20分鐘。
5，5，5-三氟-1-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]丁-1-酮(9) 按照通用方法1化合物9得自在干燥THF(45ml)中的2b(1.38g，5.23mmol)和3，3，3-三氟丙基溴化鎂(20.9mls，10.50mmol，2eq)。按照通用方法53，3，3-三氟丙基溴化鎂得自商購(Aldrich)3，3，3-三氟丙基溴化物。通過離子交換色譜得到9，其為油(1.24g，78.7％)。MW301.31；C15H18F3NO2。LCMS(6分鐘方法)m/z 302.4[M+H]+，RT2.66min。
5，5，5-三氟-1-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]戊-1-酮(10) 化合物10是由2(0.717g，2.71mmol)在無水四氫呋喃(20ml)中的溶液和4，4，4-三氟丁基溴化鎂(0.5M溶液在乙醚中，6.5ml，3.25mmol，1.2eq)獲得。按照通用方法54，4，4-三氟丁基溴化鎂得自商購(Aldrich)4，4，4-三氟丁基溴化物。30分鐘后加入另外0.3當量的4，4，4-三氟丁基溴化鎂(0.5M溶液在乙醚中，2.5ml)。攪拌2小時后真空除去溶劑并且加入水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)到殘余物中。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到10，其為澄清油(0.985g)。10用于下步無需進一步純化。MW 315.34；C16H20NO2F3，LCMS(6分鐘方法)m/z 316[M+H]+，R，2.9min。
4-芐基嗎啉-3-酮 將N-芐基-N(2-羥基乙基)氯乙酰胺(627.7g，2.76mol)在叔丁醇(0.91)中的溶液在氮氣下攪拌同時加熱至25-30℃。2小時內(nèi)加入叔丁醇鉀(2.8971的1M溶液在叔丁醇中，2.90mol，1.05eq)。將該反應混合物隨后在室溫下攪拌90分鐘。加入冰冷的水(61)并且所得混濁溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和真空蒸發(fā)得到淺褐色油(441g，84％)，其可用于下步無需進一步純化；MW 191.23；C11H13NO2；1H NMR(CDCl3)7.29-7.40(5H，m)，4.67(2H，s)，4.28(2H，s)，3.87(2H，t，5Hz)，3.31(2H，t，5Hz)；LCMS(12分鐘方法)m/z 192[M+H]+@；Rt 1.00分鐘。
4-芐基-2-(環(huán)丙基-羥基-甲基)-嗎啉-3-酮(75)
20分鐘內(nèi)向4-芐基-嗎啉-3-酮(9.5g，50mmol)在THF(200ml)中的溶液內(nèi)于-78℃下滴加二異丙基胺化鋰(2M溶液在THF中，27ml，54mmol，1.1eq)，隨后緩慢加入環(huán)丙基甲基醛(3.85ml，55mmol，1.1eq)。-78℃下攪拌1小時后，使該反應混合物升至室溫并且繼續(xù)攪拌6小時。該反應通過加入EtOAc和鹽水猝滅。水層用EtOAc萃取，合并的有機層用硫酸鎂干燥并且真空下減少。利用自動柱色譜(DCM/MeOH，0-15％梯度)純化得到純度為70％的75并且4-芐基-嗎啉-3-酮是主要雜質(zhì)。該產(chǎn)物直接用于下步。MW 261.32；C15H19NO3；1H NMR(CDCl3)LCMS(6分鐘方法)m/z 261.32[M+H]+，RT2.23(4-芐基-嗎啉-2-基)-環(huán)丙基-甲醇(76) 將硼烷-THF復合物(1M溶液在THF中，30ml，30mmol，4.1eq)緩慢加入到75(1.9g，7.3mmol)在THF(100ml)中的溶液內(nèi)。將該反應在60℃下加熱。24小時后加入MeOH和鹽酸(2M，過量)，將所得混合物在相同溫度下加熱1小時。小心加入飽和NaHCO3溶液和EtOAc之后，水層用EtOAc萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥冰真空除去溶劑。離子交換色譜純化得到76(1.1g，61％)。MW247.34；C15H21NO2；1H NMR(CDCl3)LCMS(6分鐘方法)m/z0.64[M+H]+，RT2.48分鐘。
環(huán)丙基[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]甲酮(77)
在氮氣和-60℃下，將二甲基亞砜(0.69ml，9.7mmol，2.2eq)在DCM(4.5ml)中的溶液緩慢加入到草酰氯(2.43ml，4.85mmol，1.1eq)在DCM(2.5ml)中的溶液內(nèi)，隨后加入76(1.09g，4.41mmol)在DCM(0.7ml)中的溶液。攪拌15分鐘后，加入三乙胺(3.14ml，22.1mmol，5eq)并且連續(xù)攪拌15分鐘。加入水之后，分離層。水層用DCM洗滌。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并且真空除去溶劑。采用自動柱色譜(EtOAc/正己烷，20-50％梯度)純化得到77，其為黃色油(0.69g，64％)。MW 245.32；C15H19NO2；1H NMR(CDCl3)LCMS(6分鐘方法)m/z 246.3[M+H]+，RT1.095min。
實施例1H1-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基-2-嗎啉-2-基丙烷-2-醇鹽酸鹽(12)的制備1-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基-2-(4-(苯基甲基)嗎啉-2-基丙烷-2-醇(11) 化合物11由2-苯基芐基溴化鎂(0.25M溶液在乙醚中，5.5ml，1.38mmol)和3(275mg，1.25mmol)在無水THF(7ml)中按照通用方法2制備。2-苯基芐基溴化鎂得自商購(Aldrich)2-苯基芐基溴按照通用方法5。加入附加當量的2-苯基芐基溴化鎂(10ml，2.5mmol)，之后該反應用冰水(7ml)猝滅。經(jīng)離子攪拌(5g柱)色譜和自動柱色譜(0-50％EtOAc/庚烷梯度)后，得到11，其為純度為75％的油，并且用于下步無需進一步純化(0.23mg分離的物質(zhì))。MW 387.53；C26H29NO2。LCMS(6分鐘方法)m/z 388.2[M+H]+，RT3.37分鐘。
1-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基-2-嗎啉-2-基丙烷-2-醇鹽酸鹽(12)
12是由11(204mg，0.53mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.23ml，2.11mmol)和聚合物支持的Hünig氏堿(296mg，1.05mmol)在DCM(5ml)中按照通用方法3獲得。純化采用離子交換色譜，隨后采用制備LCMS并且按照通用方法4轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽得到12，其為泡沫(102mg，65％)。MW 297.36；C19H23NO2.HCl；1H NMR(CD3OD)δH7.15-7.39(8H，m)，7.07-7.11(1H，m)，3.97(1H，dd，3.0Hz，13.0Hz)，3.56-3.65(1H，m)，3.20-3.25(1H，m)，3.08(2H，t，12.5Hz)，2.82-2.99(4H，m)，0.60(3H，s)。LCMS(12分鐘方法)m/z298.2[M+H]+，RT4.38分鐘。
實施例2H1-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-嗎啉-2-基丁-2-醇鹽酸鹽(14)的制備1-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]丁-2-醇(13) 化合物13是由4(583mg，2.5mmol)和2-甲氧基-5-氟芐基溴化鎂(5.5ml，2.75mmol，1.1eq)在無水THF(15ml)按照通用方法2獲得。30分鐘后加入另外當量的2-甲氧基-5-氟芐基溴化鎂(2M溶液在乙醚中，10ml，5.0mmol)并且該混合物升至室溫和攪拌過夜。通過離子交換色譜純化后，得到13，其為黃色油，純度為67％(702mg)。該化合物用于下步無需進一步純化.MW 373.47，C22H28FNO3。LCMS(6分鐘方法)m/z 374.2[M+H]+，RT3.17分鐘。
1-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-嗎啉-2-基丁-2-醇鹽酸鹽(14)
14是由13(717mg，1.92mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.83ml，3.84mmol，4eq)和聚合物支持的Hnig氏堿(1.08g，3.84mmol，2eq)在DCM(17ml)中按照通用方法3獲得。通過離子交換色譜純化，隨后通過制備LCMS純化并且按照通用方法4轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到14，其為固體(185mg，30％)。MW 319.81；C15H22FNO3.HCl。1H NMR(CD3OD)δH6.94(1H，dt，1.5Hz，9Hz)，6.81-6.84(2H，m)，4.07(1H，dd，3.5，13Hz)，3.67-3.76(4H，m)，3.56(1H，dd，2.5Hz，11Hz)，3.33(1H，m)，3.14-3.25(1H，m)，3.00-3.08(2H，m)，2.84(2H，AB，14Hz)，1.37-1.51(1H，m)，1.05-1.19(1H，m)，0.82(3H，t，7.5Hz)。LCMS(12分鐘方法)m/z 284.1[M-HC1+H]+，R 3.76分鐘。
實施例3H2-嗎啉-2-基-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}丁-2-醇鹽酸鹽(16)的制備2-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]-1-{2-[三氟甲基)氧基]苯基}丁-2-醇(15) 化合物15由4(1.1mg，4.71mmol)和商購(Fluorochem)2-三氟甲氧基芐基溴化鎂(10.4ml，5.19mmol，1.1eq)在無水THF(31ml)中按照通用方法2獲得。30分鐘后加入另外當量的2-三氟甲氧基芐基溴化鎂(0.5M溶液在乙醚中，4.71ml，2.36mmol)。通過離子交換色譜純化，得到15，其為油(1.88g，98％)。MW 409.45；C22H26F3NO3。LCMS(6分鐘方法)m/z 410.4[M+H]+RT3.28分鐘。
2-嗎啉-2-基-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}丁-2-醇鹽酸鹽(16)
16是由15(1.88g，4.59mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(1.98ml，18.4mmol)和聚合物支持的Hünig氏堿(2.58g，9.18mmol)在DCM(40ml)中按照通用方法3獲得。采用離子交換色譜純化隨后通過自動柱色譜純化(0-20％MeOH/DCM梯度)，按照通用方法4轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽得到16(258.5mg，17％)，其為白色固體。
MW 319.33，C15H20F3NO3.HCl.1H NMR(CD3OD)δH7.53(1H，dd，2Hz，7.5Hz)，7.27-7.38(3H，m)，4.20(1H，dd，3.5Hz，13Hz)，3.85(1H，td，3Hz，13Hz)，3.70(1H，dd，2Hz，11Hz)，3.44(1H，d，13Hz)，3.27-3.34(1H，m)，3.12-3.22(2H，m)，3.07(1H，d，14Hz)，2.96(1H，d，14Hz)，1.55(1H，六重峰，7.5Hz)，1.26(1H，六重峰，7.5Hz)，0.93(3H，t，7.5Hz).LCMS(12分鐘方法)m/z 320.4[M+H]+，RT2.77分鐘.
實施例4H1-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基-2-嗎啉-2-基丁-2-醇鹽酸鹽(18)的制備1-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基-2-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基丁-2-醇(17) 化合物17由3(601mg，2.58mmol)和2-苯基芐基溴化鎂(0.25M在乙醚中的溶液，11.5ml，2.84mmol)在無水THF(15ml)中按照通用方法2獲得。2-苯基芐基溴化鎂是由可商購的(Aldrich)2-苯基芐基溴按照通用方法5制備。加入另外當量的2-苯基芐基溴化鎂(10.32ml，2.58mmol)。通過離子交換色譜純化隨后通過自動柱色譜純化(0-50％EtOAc/正庚烷，梯度)，得到17(705mg，68％)，其為無色油，純度為91％，其直接用于下步。MW 401.55，C27H31NO2。LCMS(6分鐘方法)m/z 402.2[M+H]+，RT3.56分鐘。
1-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基-2-嗎啉-2-基丁-2-醇鹽酸鹽(18)
18是由17(705mg，1.76mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.76ml，7.02mmol)和聚合物支持的Hnig氏堿(988g，3.52mmol)在DCM(15ml)中按照通用方法3獲得。通過離子交換色譜純化，隨后通過自動柱色譜純化(5-20％MeOH/DCM梯度)和按照通用方法4轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽得到18(0.37g，62％)，其為黃色泡沫。MW 347.82，C21H21NO2.HCl。
1H NMR(CD3OD)δH7.43-7.46(1H，m)，7.29-7.34(3H，m)，7.14-7.25(5H，m)，7.06-7.11(1H，m)，3.94(1H，dd，3.5Hz，13Hz)，3.55-3.64(1H，m)，3.37(1H，dd，1.5Hz，11Hz)，3.09(2H，d，12.5Hz)，2.80-2.99(4H，m)，1.11-1.23(1H，m)，0.91(1H，m)，0.38(3H，t，7.5Hz)。LCMS(12分鐘方法)m/z312.1[M+H]+，RT4.67分鐘。
實施例5H1-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-3-甲基-2-嗎啉-2-基丁-2-醇鹽酸鹽(20)的制備1-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-3-甲基-2-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]丁-2-醇(19) 化合物19是由5(0.7g，2.83mmol)和2-甲氧基-5-氟-芐基溴化鎂(6.2ml，3.11mmol，1.1eq)在無水THF(15ml)中按照通用方法2獲得。加入另外當量的2-甲氧基-5-氟-芐基溴化鎂(8.49ml，4.25mmol)，并且將混合物升至室溫和攪拌過夜。采用自動柱色譜純化(0-25％正庚烷/EtOAc梯度)得到19(0.53g，48％)。MW 387.5，C23H30FNO3。LCMS(6分鐘方法)m/z 388.2[M+H]+，RT3.21分鐘。
1-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-3-甲基-2-嗎啉-2-基丁-2-醇鹽酸鹽(20) 化合物20是由19(523mg，1.35mmol)，氯甲酸α-氯乙酯(0.58ml，5.40mmol，4eq)和PS-DIEA(0.76g，2.70mmol，2eq)在無水DCM(10ml)中按照通用方法4獲得。通過離子交換色譜純化并且按照通用方法4轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到20，其為米色固體(0.26g，58％)。MW333.83；C16H24FNO3.HCl。1H NMR(CD3OD)δH7.10(1H，d，9.5Hz)，6.94(2H，d，6Hz)，4.07(1H，dd，3.5Hz，13Hz)，3.71-3.88(5H，m)，3.21-3.47(2H，m)，2.99-3.11(4H，m)，1.8(1H，septet，7Hz)，1.04(3H，d，7Hz)，0.94(3H，t，7.0Hz)。LCMS(12分鐘方法)m/z 298[M-HCl+H]+，R 4.29分鐘。
實施例6H3-甲基-1-[2-甲氧基)苯基]-2-嗎啉-2-基丁-2-醇鹽酸鹽(22a，22b)的制備2-(4-芐基-嗎啉-2-基)-1-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-醇(21) 化合物21是由5(1.5g，6.06mmol)和2-甲氧基芐基溴化鎂(得自RiekeMetals)(0.25M溶液在THF中，33.9ml，8.49mmol)在無水THF(30ml)中按照通用方法1獲得。通過柱色譜純化(0-40％EtOAc/正庚烷梯度)得到21，其為無色油(1.45g，84％)。MW 369.51，C23H31NO3.HCl。LCMS(6分鐘方法)m/z 370.2[M+H]+，RT2.77分鐘。
3-甲基-1-[2-甲氧基)苯基]-2-嗎啉-2-基丁-2-醇鹽酸鹽(22a，22b)
22a，22b是由21(1.24mg，3.37mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(3.63ml，33.7mmol)和聚合物支持的Hnig氏堿(4.72g，16.8mmol)在DCM(45ml)中按照通用方法3獲得。采用離子交換色譜純化，隨后通過手性制備HPLC純化(庚烷∶EtOH∶DEA 85∶15∶0.2梯度，chiralcel-OD)得到第一洗脫的對映異構(gòu)體22a(RT9.5min)，和第二洗脫的對映異構(gòu)體22b(RT11.41min)。兩個對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為其分別鹽酸鹽，得到22a(146mg)和22b(138mg)，其為白色固體(28％總的合并收率)。MW 315.84；C16H25NO3.HCl。1H NMR(CD3OD)δH7.22-7.34(2H，m)，6.85-6.95(2H，m)，4.08(1H，dd，3.6，12.8Hz)，3.86-3.9(4H，m)，3.77(1H，td，2.45Hz，12.4Hz)，3.22-3.28(1H，m)，3.24(1H，d，12.8Hz)，2.95-3.11(4H，m)，1.83(1H，septet，6.8Hz)，1.16(3H，t，7.0Hz)，0.95(3H，d，7.0Hz)。LCMS(12分鐘方法)m/z 280.2。[M-HCl+H]+，RT4.05分鐘。
實施例7H1-[2-乙氧基)苯基]-3-甲基-2-嗎啉-2-基丁-2-醇鹽酸鹽(24a，24b)的制備1-[(2-乙氧基)苯基]-3-甲基-2-[4-苯基甲基嗎啉-2-基丁-2-醇(23) 化合物23是由5(1.5g，6.06mmol)和2-甲氧基芐基溴化鎂(得自Rieke-Metals)(0.25M溶液在THF中，34ml，8.49mmol)在無水THF(30ml)中按照通用方法2獲得。在通過柱色譜反復純化(100％DCM-10％MeOh/DCM梯度，隨后100％DCM-1∶1 EtOAc∶DCM梯度)后得到23，其為無色油(0.8g，35％)。MW 383.54，C24H33NO3。LCMS(6分鐘方法)m/z 384.4[M+H]+，RT3.04分鐘。
1-[2-乙氧基)苯基]-3-甲基-2-嗎啉-2-基丁-2-醇鹽酸鹽(24a，24b) 24a，24b是由23(766mg，2.0mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.86ml，8.0mmol)和聚合物支持的Hünig氏堿(1.12g，4.0mmol)在DCM(30ml)中按照通用方法3獲得。采用離子交換色譜純化，隨后通過自動柱色譜(0-20％MeOH/DCM梯度)和手性制備色譜(庚烷∶EtOH∶DEA 95∶5∶0.2梯度，chiracel AD)純化，得到第一洗脫的對映異構(gòu)體，RT13.40min，和第二洗脫的對映異構(gòu)體，RT15.63min。轉(zhuǎn)化為其各自的鹽酸鹽24a(85mg)和24b(79mg)后，得到褐色固體(28％合并收率)。MW 293.36；C17H27NO3.HCl。1H NMR(CD3OD)δH7.06-7.09(1H，m)，6.95-7.01(1H，m)，6.66-6.75(2H，m)，3.80-3.92(3H，m)，3.46-3.63(2H，m)，2.96-3.15(2H，m)，2.66-2.86(4H，m)，1.54-1.63(1H，m)，1.22(3H，t，7.0Hz)，0.82(3H，d，7.0Hz)，0.71(3H，d，7.0Hz)。LCMS(12分鐘方法)m/z 294.2[M+H]+，RT4.60分鐘。
實施例8H3-甲基-2-嗎啉-2-基-1-{2-[(三氟甲基)氧基]丁-2-醇鹽酸鹽(26)的制備3-甲基-2-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}丁-2-醇(25) 化合物25是由5(953mg，3.85mmol)和商購(Fluorochem)2-三氟甲氧基芐基溴化鎂(8.48ml，4.24mmol，1.1eq)在無水THF(25ml)中按照通用方法3獲得，并且加入另外的2-三氟甲氧基芐基溴化鎂(3.85ml，1.93mmol)。通過離子交換色譜純化得到25，其為黃色油，純度為86％，它可以用于下步驟無需進一步純化(1.53g的分離物質(zhì))。MW423.38；C23H28FNO3。LCMS(6分鐘方法)m/z 424.1[M+H]+，RT3.53min。
3-甲基-2-嗎啉-2-基-2-{2-[(三氟甲基)氧基]丁-2-醇鹽酸鹽(26) 26是由25(1.53g，3.61mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(1.55ml，14.5mmol，4eq)和聚合物支持的Hünig氏堿(2.03g，7.23mmol，2eq)在DCM(30ml)中按照通用方法3獲得。通過離子交換色譜純化，隨后通過自動柱色譜純化(0-20％MeOH/DCM梯度)并且按照通用方法4轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽得到26，其為黃色固體(0.4g，29％)。
MW 379.82；C16H22F3NO3.HCl.1H NMR(CD3OD)δH7.46(1H，dd，1.5Hz，7.5Hz)，7.14-7.24(3H，m)，3.94(1H，dd，3.5Hz，13Hz)，3.80(1H，dd，2.5Hz，11.5Hz)3.69(1H，td，2.5Hz，13Hz)，3.27(1H，d，13Hz)，3.13(1H，d，12.5Hz)，2.72-3.02(4H，m)，1.70(1H，septet，7Hz)，0.94(3H，d，7Hz)，0.84(3H，d，7.0Hz).LCMS(12分鐘方法)m/z 334.4[M+H]+，RT2.94分鐘.
實施例9H1-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基-3-甲基-2-嗎啉-2-基丁-2-醇鹽酸鹽(28)的制備1-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基-3-甲基-2-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基丁-2-醇(27) 化合物27是由5(0.7g，2.83mmol)和2-苯基芐基溴化鎂(12.5ml，3.11mmol)在無水THF(15ml)中按照通用方法2獲得，并且加入另外當量的2-苯基芐基溴化鎂試劑(11.3ml，5.66mmol)。2-苯基芐基溴化鎂是由可商購的(Aldrich)2-苯基芐基溴按照通用方法5制備。采用離子交換色譜純化隨后通過自動柱色譜純化(0-20％EtOAc/正庚烷，梯度)，得到27，其為油(0.46g，40％)。MW 415.58；C28H33NO2。LCMS(6分鐘方法)m/z 416.2[M+H]+，RT3.45min。
1-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基-3-甲基-2-嗎啉-2-基丁-2-醇鹽酸鹽(28) 28是由27(405mg，0.976mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.42ml，3.9mmol)和聚合物支持的Hünig氏堿(0.55g，1.95mmol)在DCM(7ml)中按照通用方法3獲得。該粗產(chǎn)物采用離子交換色譜純化，然后按照通用方法4轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽得到28，其為白色固體(0.23g，71％)。
MW 361.91；C21H27NO2.HCl.1HNMR(CD3OD)δH7.61-7.64(1H，m)，7.19-7.47(8H，m)，3.95(1H，dd，4Hz，13Hz)，3.61-3.71(2H，m)，3.04-3.19(4H，m)，2.96(1H，td，4Hz，12.6Hz)，2.70(1H，dd，13，11.5Hz)，1.67(1H，septet，7Hz)，0.75(3H，d，7Hz)，0.63(3H，d，7Hz).LCMS(12分鐘方法)m/z 326.2[M+H]+，RT5.02分鐘.
實施例10H1-(4-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基)-3-甲基-2-嗎啉-2-基丁-2-醇鹽酸鹽(30)的制備1-(4-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基)-3-甲基-2-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基丁-2-醇鹽酸鹽(29) 化合物29是由5(1.13g，4.57mmol)和2-苯基-5-氟芐基溴化鎂(0.5M，在THF中，10.5ml，5.03mmol)在無水THF(30ml)中按照通用方法2獲得(30分鐘后加入另外的2-苯基-5-氟芐基溴化鎂(0.33當量，3ml，1.51mmol))。2-苯基-5-氟芐基溴化鎂是由2-苯基-5-氟芐基溴按照通用方法5制備。通過離子交換色譜純化隨后通過自動柱色譜純化(0-20％EtOAc/正庚烷，梯度)，得到29，其為黃色油，純度為86％，其直接用于下步(1.58g回收物質(zhì))。MW 415.58；C28H33NO2。LCMS(6分鐘方法)m/z 434.5[M+H]+，RT3.71分鐘。
1-(4-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基)-3-甲基-2-嗎啉-2-基丁-2-醇鹽酸鹽(30) 30是由29(1.58g，3.63mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(1.57ml，3.63mmol)和聚合物支持的Hünig氏堿(2.04g，7.26mmol)在DCM(30ml)中按照通用方法3獲得。該粗產(chǎn)物采用離子交換色譜、自動柱色譜(0-20％MeOH/DCM梯度，40g柱)和制備LCMS純化。按照通用方法4轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽得到30，其為黃色固體(0.3g，22％)。MW 379.91；C21H26FNO2.HCl。1H NMR(CD3OD)δH7.20-7.35(6H，m)，7.07-7.14(1H，m)，6.90(1H，td，2.5Hz，8.5Hz)，3.83(1H，d，br，10Hz)，3.56(2H，t，10Hz)，3.03-3.12(2H，m)，2.79-2.98(3H，m)，2.63(1H，t，11.5Hz)，1.55(1H，quintet，7Hz)，0.64(3H，d，7Hz)，0.51(3H，d，7Hz)。LCMS(12分鐘方法)m/z344.1[M-HCl+H]+，RT5.14分鐘。
實施例11H1-{5-氟-2-(甲氧基)苯基}-4-甲基-2-嗎啉-2-基-戊-2-醇鹽酸鹽(32)的制備1-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-4-甲基-2-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]戊-2-醇(31)
化合物31是由6(465mg，1.78mmol)和2-甲氧基-5-氟芐基溴化鎂(3.92ml，1.96mmol，1.1eq)在干燥THF(10ml)中按照通用方法2獲得。通過離子交換色譜純化，隨后通過自動柱色譜純化(0-40％EtOAc/正庚烷梯度)得到31，其為油(448mg，83％純度)。MW 401.53；C24H32FNO3。LCMS(6分鐘方法)m/z 402.2[M+H]+，RT3.40分鐘。
1-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-4-甲基-2-嗎啉-2-基戊-2-醇鹽酸鹽(32) 32是由31(448mg，1.12mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.48ml，4.47mmol，4eq)和聚合物支持的Hünig氏堿(628g，2.23mmol，2eq)在DCM(10ml)中按照通用方法3獲得。通過離子交換色譜純化，隨后通過制備LCMS純化并且按照通用方法4轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到32，其為白色固體(0.11g，32％)。MW 347.72；C17H26FNO2.HCl。1H NMR(CD3OD)δH7.05-7.08(1H，m)，6.95-6.98(2H，m)，4.16(1H，dd，3Hz，12.5Hz)，3.75-3.86(4H，d，10.5Hz)，3.51(1H，d，12Hz)，3.25-3.29(1H，m)，3.07-3.20(2H，m)，2.94(2H，AB，14Hz)，1.86-1.9(1H，m)，1.53(1H，dd，5.5Hz，14.5Hz)，1.13(1H，dd，14.5Hz，5.5Hz)，0.94(3H，d，2.5Hz)，0.92(3H，d，2.5Hz)。LCMS(12分鐘方法)m/z 312.1[M-HCl+H]+，RT4.61分鐘。
實施例12H1-[2-(乙氧基)苯基]-4-甲基-2-嗎啉-2-基戊-2-醇(34a，34b)的制備1-[2-(乙氧基)苯基]-4-甲基-2-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基戊-2-醇(33) 化合物33是由6(3.0g，11.5mmol)和2-乙氧基芐基溴化鎂(得自Rieke-Metals)(0.25M溶液在乙醚中，50.5ml，12.6mmol)在無水THF(55ml)中按照通用方法2獲得。將另外2當量的2-乙氧基芐基氯化鎂(92ml，23mmol)在30分鐘后加入。通過自動柱色譜純化(0-25％EtOAc/正庚烷梯度)后得到33(3.21g)，其為無色油，純度86％，它是非對映異構(gòu)體的混合物。MW 397.56；C25H35NO3。LCMS(6分鐘方法)m/z 398.3[M+H]+，RT3.42&3.60分鐘。
1-[2-(乙基氧基)苯基]-4-甲基-2-嗎啉-2-基戊-2-醇(34a，34b) 34a，34b是由33(3.20mg，8.06mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(3.48ml，32.2mmol)和聚合物支持的Hünig氏堿(4.53g，16.1mmol)在DCM(100ml)中按照通用方法3獲得。通過離子交換色譜純化，隨后通過自動柱色譜(5-40％MeOH/DCM梯度)和制備LCMS(梯度)純化得到34a，34b。手性制備色譜(庚烷∶EtOH∶DEA 60∶40∶0.2梯度，chiralcel-OD)得到第一洗脫的對映異構(gòu)體34a(13mg)(RT8.25分鐘)，和第二洗脫的對映異構(gòu)體34b(RT10.17分鐘)，其為無色油。MW307.44；C28H29NO3。1H NMR(CDCl3)δH7.16-7.22(2H，m)，6.84-6.93(2H，m)，3.97-4.17(2H，m)，3.90(1H，dd，3Hz，11Hz)，3.53(1H，td，3Hz，11Hz)，3.37(1H，dd，2Hz，10Hz)，3.18(1H，d，12Hz)，3.04(1H，d，14Hz)，2.74-2.91(4H，m)，1.89(1H，septet，6Hz)，1.52(1H，dd，5.5Hz，14Hz)，1.44(3H，t，7Hz)，1.11(1H，dd，6Hz，14Hz)，0.93(3H，d，7Hz)，0.90(3H，d，7Hz)。LCMS(12分鐘方法)m/z 308.2[M-HCl+H]+，R.4.92分鐘。
實施例13H4-甲基-2-嗎啉-2-基-1-{2[(三氟甲基)氧基]苯基}戊-2-醇鹽酸鹽(36)的制備4-甲基-2-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]-1-2[三氟甲基)氧基]苯基}戊-2-醇(35) 化合物35是由6(0.83g，3.19mmol)和商購(Fluorochem)2-三氟甲氧基芐基溴化鎂(0.5M溶液在THF中，7.02ml，3.51mmol，1.1eq)在無水THF(21ml)中按照通用方法2獲得。30分鐘后加入附加當量(3.19ml，1.60mmol)的2-三氟甲氧基芐基溴化鎂。通過離子交換色譜純化得到35，其為黃色油(1.39g，99.5％)。MW 437.51；C17H24F3NO3。LCMS(6分鐘方法)m/z 438.1[M+H]+，3.70分鐘。
4-甲基-2-嗎啉-2-基-1-{2-[三氟甲基)氧基]苯基}戊-2-醇鹽酸鹽(36) 36是由35(1.39g，3.18mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(1.37ml，12.7mmol，4eq)，和聚合物支持的Hünig氏堿(1.79g，6.36mmol，2eq)在DCM(25ml)中按照通用方法3獲得。通過離子交換色譜純化，隨后通過制備LCMS(梯度)純化并且按照通用方法4轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽得到36(0.16g，14％)，其為泡沫。MW 383.82；C16H24F3NO3.HCl。1H NMR(CD3OD)δH7.43(1H，d，7Hz)，7.16-7.27(3H，m)，4.05(1H，dd，3Hz，13Hz)，3.58-3.74(2H，m)，3.35-3.40(1H，m)，3.23-3.14(1H，m)，2.97-3.10(3H，m)，2.76(1H，d，14Hz)，1.75(1H，septet，6.5Hz)，1.42(1H，dd，6Hz，14.5Hz)，0.98-1.11(1H，m)0.83(3H，d，6Hz)，0.81(3H，d，6Hz)。LCMS(12分鐘方法)m/z 348.4[M-HCl+H]+，RT3.15分鐘。
實施例14H1-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基-4-甲基-2-嗎啉-2-基]戊-2-醇鹽酸鹽(38)的制備2-(4-芐基-嗎啉-2-基)-1-聯(lián)苯-2-基-4-甲基-戊-2-醇(37a，37b) 化合物37是由6(2.5g，9.56mmol)和2-苯基芐基溴化鎂(0.25M溶液.，42.1ml，10.5mmol，1.1eq)在無水THF(21ml)中按照通用方法2獲得。2-苯基芐基溴化鎂是由商購(Aldrich)2-苯基芐基溴按照通用方法5制備。將附加3當量的2-苯基芐基溴化鎂加入以促進該該反應達到完全。通過自動柱色譜(0-25％，EtOAc/正庚烷，梯度)純化得到37(2.07g，50％)，其可用于下步無需進一步純化。MW 429.61；C29H35NO2。FIAm/z 430[M+H]+。
1-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基-4-甲基-2-嗎啉-2-基-戊-2-醇(3a，38b) 化合物38是由37(2.07g，4.81mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(2.08ml，19.3mmol)和聚合物支持的Hünig氏堿(2.7g，9.6mmol)在DCM(60ml)正按照通用方法3獲得。通過離子交換色譜純化，自MeOH/乙醚結(jié)晶得到38，其為白色固體(738mg，45％)。MW 339.48；C22H29NO2。1H NMR(CDCl3)δH7.29-7.46(8H，m)，7.23-7.28(1H，m)，3.79-3.91(2H，m)，3.66(1H，dd，10.9Hz，1.7Hz)，3.18(2H，dd，12.8Hz，25.8Hz)，2.84-3.04(3H，m)，2.75(1H，t，11.5Hz)，1.56-1.68(1H，m)，1.22(1H，dd，5.65Hz，14.7Hz)，0.98(1H，dd，5.65Hz，14.7Hz)，0.81(3H，d，3.2Hz)，0.78(3H，d，3.0Hz)。LCMS(12分鐘方法)m/z 340.3[M+H]+，RT5.62min。
2-[1，1’-聯(lián)苯]-2-基甲基)-1-羥基-3-甲基丁基]嗎啉-4-羧酸苯基甲基酯(cbz-38a，cbz-38b) 在N2和室溫下將氯甲酸芐酯(0.37ml，2.61mmol)加入38a，38b(738mg，2.17mmol)和NaHCO3(0.41g)在乙醚和水(24ml)的懸浮液中的攪拌混合物。1小時后該反應用冰水(15ml)猝滅并且用DCM稀釋。分離兩相，水相進一步用DCM萃取，合并的有機餾分用硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發(fā)。分離的油采用自動柱色譜(0-30％EtOAc/正庚烷梯度)純化，隨后通過手性制備色譜純化(庚烷∶EtOH∶DEA35∶65∶0.2梯度，chiracel AD-H)得到第一洗脫的對映異構(gòu)體，cbz-38a(RT2.61分鐘)，和第二洗脫的對映異構(gòu)體，cbz-38b(RT2.99分鐘)，兩者為無色油。MW 473.62；C30H35NO4。LCMS(6分鐘方法)m/z456.3[M-H2O+H]+和496.2[M+Na]+；RT5.34min。
1-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基-4-甲基-2-嗎啉-2-基戊-2-醇鹽酸鹽(38a) 在室溫和氮氣下，將碳載鈀(10％重量)(0.4g)加入cbz-38a(0.39g，0.84mmol)和甲酸銨(0.53g，8.4mmol)在乙醇(10ml)中的攪拌溶液內(nèi)。將異相混合物加熱回流30分鐘，冷卻至室溫并且隨后經(jīng)硅藻土墊過量。將濾液真空濃縮，通過離子交換色譜純化并且按照通用方法4隨后轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽得到38a(0.25g，79％)，其為黃色固體。MW375.94；C22H29NO2.HCl。1H NMR(CD3OD)δH7.48(1H，bs)，7.11-7.33(8H，m)，3.87(1H，bs)，3.37-3.57(2H，m)，3.25(1H，s)，2.77-3.10(5H，m)，1.54(1H，s，br)，1.07-1.19(1H，m)，0.93-1.00(1H，m)，0.72(3H，d，6Hz)，0.69(3H，d，6Hz)。LCMS(12分鐘方法)m/z 340.2[M+H]+，RT5.30分鐘。
實施例15H1-(4-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基)-4-甲基-2-嗎啉-2-基戊-2-醇鹽酸鹽(40)1-(4-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基-4-甲基-2-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]戊-2-醇(39) 化合物39是由6(0.95g，3.65mmol)和2-苯基-5-氟芐基溴化鎂(0.5M溶液在乙醚中，1.2eq)按照通用方法2獲得。2-苯基-5-氟芐基溴化鎂是由2-苯基-5-氟芐基溴按照通用方法5獲得。隨后室溫下加入過量的2-苯基-5-氟芐基溴化鎂，并且將該反應攪拌1小時。通過快速柱色譜純化(EtOAc/環(huán)己烷50-50％，梯度)得到39，其為粘性油(1.31g，80％)。
MW 447.60；C29H34FNO2。LCMS(6分鐘方法)m/z 448[M+H]+，RT 3.88分鐘。
1-(4-氟[1，1’-聯(lián)苯]-2-基)-4-甲基-2-嗎啉-2-基戊-2-醇鹽酸鹽(40)
40是由39(1.31g，2.92mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.9ml)和固體支持的Hünig氏堿(1.64g)在無水DCM(30ml)中按照通用方法3獲得。通過離子交換離子交換色譜純化得到40的游離堿，其為粘性油(0.71g，62％)。進一步采用UV輔助的制備LCMS純化后，按照通用方法4得到鹽酸鹽40(0.451g，39％)。MW 393.95；C22H28FNO2.HCl；1H NMR(DMSO-d6)9.16(1H，s)，8.98(1H，s)，7.44-7.32(4H，m)，7.23-7.06(4H，m)，3.83(1H，dd，12Hz，3Hz)，3.59-3.50(3H，m)，3.18(1H，d，12.5Hz)，3.08(1H，d，12.5Hz)，2.92-2.67(4H，m)，1.54-1.40(1H，m)，1.03(1H，dd，14.5Hz，5Hz)，0.88(1H，dd，14.5Hz，6.5Hz)，0.74(3H，d，6.5Hz)，0.67(3H，d，6.5Hz)；LCMS(12分鐘方法)m/z 358[M-HCl+H]+RT5.47分鐘。
實施例16H1-環(huán)戊基-2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-1-嗎啉-2-基乙醇鹽酸鹽(42)的制備1-環(huán)戊基-2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-1-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]乙醇(41) 化合物41是由7(0.7g，2.56mmol)和2-甲氧基-5-氟芐基溴化鎂(5.63ml，2.82mmoll.leq)在無水THF(15ml)中按照通用方法2制備。加入另外當量的2-甲氧基-5-氟芐基溴化鎂(8.49ml，4.25mmol)。通過離子交換色譜純化得到41，其為黃色油(843mg，62％純度)。
MW 413.54；C25H32FNO3。LCMS(6分鐘方法)m/z 414.2[M+H]+@；RT 4.11分鐘。
1-環(huán)戊基-2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-1-嗎啉-2-基乙醇鹽酸鹽(42)
42的游離堿是由41(0.84g，2.04mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.88ml，8.16mmol，4eq)和聚合物支持的Hünig氏堿(1.15g，4.08mmol，2eq)在DCM(15ml)中按照通用方法3獲得。通過離子交換色譜純化，隨后通過自動色譜(5-20％DCM/MeOH梯度)和制備LCMS純化并且按照通用方法4轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽得到42，其為無色樹膠(0.18g，14.1％)。
MW 359.82；C18H26FNO3.HCl。1H NMR(CD3OD)δH7.11-7.14(1H，m)，6.95-6.97(2H，m)，4.07-4.15(1H，m)，3.67-3.75(2H，m)，3.43(1H，d，12Hz)，3.23(3H，s)，3.22(1H，d，12Hz)，2.92-3.10(4H，m)，2.13-2.19(1H，m)，1.42-1.73(8H，m).LCMS(12分鐘方法)m/z 324.1[M-HCl+H]+，RT4.83分鐘。
實施例17H1-環(huán)戊基-2-[2-(乙氧基)苯基]-1-嗎啉-2-基乙醇鹽酸鹽(44)的制備1-環(huán)戊基-2-[2-(乙氧基)苯基]-1-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]乙醇(43) 化合物43是由7(2.09g，7.68mmol)和2-乙氧基芐基溴化鎂(購自Reike Metals)(0.25M溶液在乙醚中，1.1eq)按照通用方法2制備。通過制備LCMS純化，隨后通過制備LCMS純化得到43，其為粘性油(0.691g，22％)。MW 409.57；C26H35NO3；LCMS(6分鐘方法)m/z 410[M+H]+，Rt 3.8min。
1-環(huán)戊基-2-[2-(乙氧基)苯基]-1-嗎啉-2-基乙醇鹽酸鹽(44)
44的游離堿是由43(0.691g，1.69mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.80ml)和固體支持的Hünig氏堿(0.95g)在無水DCM中按照通用方法3獲得。通過離子交換純化并且按照通用方法4轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，得到44(0.39g，65％)。MW 355.91；C19H29NO3.HCl；1H NMR(CD3OD)7.12-7.22(2H，m)，6.82-6.88(2H，m)，4.09-4.16(3H，m)，3.69-3.80(2H，m)，2.80-3.29(6H，m)，2.04-2.10(1H，m)，1.53-1.73(11H，m)；LCMS(12分鐘方法)m/z 320[M-HCl+H]+，Rt 5.03分鐘。
實施例18H1-環(huán)戊基-1-嗎啉-2-基-2-{[2-(三氟甲基)氧基]苯基}乙醇鹽酸鹽(46)的制備1-環(huán)戊基-2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-1-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]乙醇(45) 化合物45是由7(0.6g，2.19mmol)和商購(Fluorochem)2-三氟甲氧基-芐基溴化鎂(0.5M溶液在乙醚中，4.8ml，2.41，mmol，1.1eq)在無水THF(15ml)中按照通用方法2獲得。加入另外2當量的2-三氟甲氧基-芐基溴化鎂并且在0℃下攪拌2小時、通過離子交換色譜純化后得到45(0.89g，90％)。MW 449.52；C25H30F3NO3。LCMS(6分鐘方法)m/z 450.2[M+H]+，RT，4.084分鐘。
1-環(huán)戊基-1-嗎啉-2-基-2-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}乙醇鹽酸鹽(46)
46的游離堿是由45(886mg，1.97mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.85ml，7.9mmol，4eq)和聚合物支持的Hünig氏堿(1.11g，3.94mmol，2eq)在DCM(15ml)中按照通用方法3獲得。通過離子交換色譜純化，隨后通過制備LCMS(梯度)純化并且按照通用方法4轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽得到46，其為膠(140mg，20％)。MW 359.36；C18H24F3NO3.HCl。
1H NMR(CD3OD)δH.7.48-7.50(1H，m)，7.14-7.25(3H，m)，3.97(1H，dd，2.3Hz，12.5Hz)，3.60-3.68(2H，m)，3.27-3.31(1H，m)，3.03(2H，AB，12.5Hz)，2.73-2.97(3H，m)，2.00-2.11(1H，m)，1.30-1.63(8H，m)。LCMS(12分鐘方法)m/z 360.14[M-HCl+H]+，R.5.14分鐘。
實施例19H2-[1，1’-聯(lián)苯]-2-基-1-環(huán)戊基-1-嗎啉-2-基乙醇鹽酸鹽(48)的制備2-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基-1-環(huán)戊基-1-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]乙醇(47a，47b) 化合物47是由7(1.27g，4.65mmol)和2-苯基芐基溴化鎂(0.25M溶液在乙醚中，1.1eq)按照通用方法2獲得。2-苯基芐基溴化鎂是由商購(Aldrich)的2-苯基芐基溴按照通用方法5制備。通過快速柱色譜純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯/90/10[v/v])得到47a，47b，其為粘性油(1.75g)。47a，47b用于下步無需進一步純化。MW 441.62；C30H35NO2。LCMS(6分鐘方法)m/z 442[M+H]+，RT3.51分鐘。
2-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基-1-環(huán)戊基-1-嗎啉-2-基乙醇鹽酸鹽(48a，48b)
48a，48b的游離堿是由47a，47b(1.75g，3.95mmol)，固體支持的Hünig氏堿(2.22g)和氯甲酸α-氯乙基酯(1.62ml)在無水DCM(30ml)中按照通用方法3制備。通過離子交換色譜純化，隨后通過快速柱色譜純化(洗脫劑甲醇/DCM 1/99-20/80梯度)得到游離堿，其為粘性油(805mg，58％)，按照通用方法4將其轉(zhuǎn)化為48a，48b。MW 387.95；C23H29NO2.HCl。1H NMR(CD3OD)δH.7.66-7.40(1H，m)，7.19-7.47(8H，m)，3.92(1H，dd，13Hz，3.5Hz)，3.59-3.67(2H，m)，3.05-3.16(4H，m)，2.93(1H，td，13Hz，3.5Hz)，2.59(1H，t，12Hz)，1.98-1.88(1H，m)，1.55-1.19(8H，m)。LCMS(12分鐘方法)m/z 351[M-HCl+H]+，RT5.68分鐘。
實施例20H1-環(huán)戊基-2-(4-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基)-1-嗎啉-2-基乙醇鹽酸鹽(50)的制備1-環(huán)戊基-2-(4-氟-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基)-1-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基乙醇鹽酸鹽(49) 化合物49是由7(0.9g，3.19mmol)和2-苯基-5-氟芐基溴化鎂(0.5M溶液在THF中，7.24ml，3.62mmol)在無水THF(20ml)中按照通用方法2獲得。2-苯基-5-氟芐基溴化鎂是由2-苯基-5-氟芐基溴按照通用方法5制備。30分鐘后加入另外2-苯基-5-氟芐基溴化鎂(0.3eq，2ml，0.99mmol)。通過離子交換色譜純化，隨后通過紫色柱色譜(0-20％EtOAc/正庚烷梯度，40g)得到49(1.26g，83％)，其為無色液體。MW 459.61；C30H34FNO2。LCMS(6分鐘方法)m/z 460.5[M+H]+，RT，3.98分鐘。
1-環(huán)戊基-2-(4-氟[1，1’-聯(lián)苯]-2-基)-1-嗎啉-2-基乙醇鹽酸鹽(50) 50的游離堿是由(1.26mg，2.73mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(1.18ml，10.9mmol)和聚合物支持的Hünig氏堿(1.54g，5.47mmol)在DCM(25ml)中按照通用方法3獲得。通過離子交換色譜純化，隨后通過自動柱色譜純化(0-20％MeOH/DCM梯度)并且轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽得到50，其為黃色固體(0.23g，23％)。MW 405.94；C23H28FNO2.HCl。
1H NMR(CD3OD)δH7.20-7.37(6H，m)，7.08-7.13(1H，m)，6.91(1H，td，3.5Hz，8.5Hz)，3.80(1H，dd，3.5Hz，13.0Hz)，3.42-3.54(2H，m)，2.99-3.06(2H，m)，2.93(2H，s)，2.83(1H，td，4.0Hz，12.5Hz)，2.53(1H，t，d 12.0Hz)，1.73-1.78(1H，m)，1.12-1.44(8H，m)。LCMS(12分鐘方法)m/z 370.2[M-HCl+H]+，RT5.46分鐘。
實施例21H2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-1-嗎啉-2-基-1-四氫-2H-吡喃-4-基乙醇鹽酸鹽(52)的制備2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-1-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基乙醇(51) 化合物51是由8(0.6g，2.07mmol)和2-甲氧基-5-氟芐基溴化鎂(4.6ml，2.28mmol，1.1eq)在無水THF(15ml)中按照通用方法2獲得。加入另外2當量的2-甲氧基-5-氟芐基溴化鎂并且升至室溫，攪拌過夜。通過離子交換色譜純化，通過自動色譜純化(10-70％正庚烷/EtOAc梯度)得到51，其為無色油(375g，42％)。MW 429.54；C25H32FNO3。
LCMS(6分鐘方法)m/z 430.2[M+H]+，RT，3.12分鐘。
2-[5-氟-2-甲氧基)苯基]-1-嗎啉-2-基-1-四氫-2H-吡喃-4-基乙醇鹽酸鹽(52) 52的游離堿是由51(0.31g，0.73mmol)，氯甲酸α-氯乙基酯(0.31ml，2.9mmol)和聚合物支持的Hünig氏堿(0.41g，1.45mmol)在DCM(7ml)中按照通用方法3獲得。通過離子交換色譜純化并且按照通用方法4轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽得到52，其為白色固體(0.19g，77％)。MW 375.82；C18H26FNO4.HCl。1H NMR(CD3OD)δH6.98-7.01(1H，m)，6.83-6.86(2H，m)，3.99(1H，dd，3.5Hz，13Hz)，3.82-3.87(2H，m)，3.63-3.73(5H，m)，3.12-3.33(4H，m)，2.91-3.02(2H，m)，2.81(2H，AB，14Hz)，1.31-1.73(5H，m)。LCMS(12分鐘方法)m/z 340.2[M-HCl+H]+，R，3.78分鐘。
實施例22H1-嗎啉-2-基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-2-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}乙醇鹽酸鹽(54)的制備1-[4-(苯基甲基)嗎啉-2-基]-1-1-四氫-2H-吡喃-4-基-2-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}乙醇(53) 化合物53是由8(0.61g，2.11mmol)和商購(Fluorochem)2-三氟甲氧基芐基溴化鎂(4.6ml，2.32mmol，1.1eq)在無水THF(15ml)中按照通用方法2獲得。加入另外半當量的2-三氟甲氧基芐基溴化鎂(4.22ml，2.11mmol)。通過離子交換色譜純化得到53，其為油，純度為88％(1.39g分離的物質(zhì))，其直接用于下步。MW 465.52；C25H30F3NO4。LCMS(6分鐘方法)m/z 466.2[M+H]+，RT3.67分鐘。
1-嗎啉-2-基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-2-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}乙醇鹽酸鹽(54) 54的游離堿得自53(0.27g，0.57mmol)、氯甲酸α-氯乙酯(0.25ml，2.30mmol，4eq)和聚合物-載體的Hünig氏堿(0.32g，1.15mmol，2eq)在DCM(5ml)中按照通用方法3。純化通過離子交換色譜、隨后通過制備LCMS(梯度)并且按照通用方法4轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽得到54，其為白色固體(82mg，17％)。MW 411.85；C18H24F3NO4.HCl。1H NMR(CD3OD)δH 7.45-7.487.16-7.27(3H3，m)3.98(1H，dd，4.0Hz，13Hz)，3.65-3.88(4H，m)，3.12-3.31(4H，m)，2.87-3.-01(4H，m)，1.30-1.68(5H，m).LCMS(12分鐘方法)m/z 376.1[M+H]+，RT4.28min。
式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)和(IH)的化合物的藥理學性能可以證實如下。根據(jù)下述閃爍近似分析試驗的測定，上述優(yōu)選例舉的化合物對于去甲腎上腺素能轉(zhuǎn)運蛋白具有小于1μm，更優(yōu)選小于500nM的Ki。此外，根據(jù)下述閃爍近似分析試驗的測定，上述優(yōu)選例舉的化合物相對于5-羥色胺和多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白而言以至少5的因數(shù)選擇性抑制羥基腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白。
表達人多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白的穩(wěn)定細胞系的繁殖標準分子克隆技術(shù)用于繁殖表達人多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白的穩(wěn)定細胞系。利用聚合酶鏈反應(PCR)以分別分離和擴增來自適當cDNA文庫的三個全長cDNAs。用下列公開的序列數(shù)據(jù)設計PCR的引物
人多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白GenBank M95167。參考Vandenbergh DJ，Persico AM和Uhl GR。人多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白cDNA預報減少的糖基化，具有新的重復因子并且提供人種上二形的TaqI RFLPs。Molecular BrainResearch(1992)15卷，161-166頁。
人去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白GenBank M65105。參考PacholczykT，Blakely，RD和Amara SG?？煽ㄒ?和抗抑郁-敏感性人去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白的克隆表達。Nature(1991)350卷，350-354頁。
人5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白GenBank L05568。參考Ramamoorthy S，Bauman AL，Moore KR，Han H，Yang-Feng T，Chang AS，GanapathyV和Blakely RD?？挂钟?和可卡因-敏感性人5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白分子克隆，表達和染色體定位。Proceedings的National Academy of Sciences的USA(1993)90卷，2542-2546頁。
用標準連接技術(shù)將PCR產(chǎn)物克隆到哺乳動物表達運載體中(例如，pcDNA3.1(Invitrogen))。利用市售脂轉(zhuǎn)染試劑(Lipofect胺-Invitrogen)按照制造商的方案將構(gòu)件隨后用于穩(wěn)定轉(zhuǎn)染HEK293細胞。
測定試驗配體對去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白的親和性的閃爍近似分析試驗本發(fā)明使用的化合物是去甲腎上腺素再攝取抑制劑，并且在例如閃爍近似分析試驗(例如，J.Gobel，D.L.Saussy和A.Goetz，JPlzarynacol.Toxicol.(1999)42237-244)中具有優(yōu)異的活性。所以，結(jié)合用編碼人去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合蛋白的DNA轉(zhuǎn)染的細胞系中的去甲腎上腺素再攝取位點的3H-尼索西汀可以用于測定配體對去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白的親和力。
膜制劑將由大規(guī)模生產(chǎn)表達克隆人去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白的HEK-293細胞的細胞團在4體積50mM Tris-HCl中勻漿，其中含有300mM NaCl和5mM KCl，pH 7.4。勻漿離心2次(40,000g，10min，4℃)并且在首次渦旋后將沉淀團再懸浮在4體積含有上述試劑的Tris-HCl緩沖液內(nèi)并且在第二次渦旋后懸浮在8體積中。將懸浮的勻漿離心(100g，10min，4℃)并且保持上清液并再次離心(40,000g，20min，4℃)。將沉淀團再次懸浮在含有上述試劑的Tris-HCl緩沖液內(nèi)，該緩沖液還含有10％w/v蔗糖和1.1mM苯基甲基磺酰氯(PMSF)。膜制劑以等份(1ml)儲存在-80℃下直至需要。膜制劑的蛋白濃度用雙金雞寧酸(BCA)蛋白分析試劑柱(得自Pierce)來測定。-尼索西汀結(jié)合試驗將96孔微量滴定平板的各孔設定為含有下列50μl 2nM[N-甲基-3H]-尼索西汀鹽酸鹽(70-87Ci/mmol，得自NENLife Science產(chǎn)物s)75μl分析緩沖液(50mM Tris-Cl pH 7.4含有300mM NaCl和5mMKCl)25μl試驗化合物，分析緩沖液(總的結(jié)合)或10μM地昔帕明HCl(非特異性結(jié)合)50μl麥胚凝集素涂層的聚(乙烯甲苯)(WGA PVT)SPA珠(Amersham Biosciences RPNQ0001)(10mg/ml)50μl膜(0.2mg蛋白質(zhì)/ml)微量滴定平板在室溫下培養(yǎng)10小時，之后在Trilux閃爍計數(shù)器中讀數(shù)。結(jié)果用自動樣條擬合程序(Multicalc，Packard，Milton Keynes，UK)分析得到各化合物的Ki值。
5-羥色胺結(jié)合試驗試驗化合物與[3H]-西酞普侖對其在含膜的克隆人5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白上的結(jié)合位點的競爭性能已經(jīng)用作試驗化合物阻斷5-羥色胺通過其特異轉(zhuǎn)運蛋白攝取的性能的一個量度(Ramamoorthy，S.，Giovanetti，E.，Qian，Y.，Blakely，R.，(1998)J.Biol.Chem.2732458)。
膜制劑膜制劑基本上類似于上述含膜的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白。將膜制劑以等份(1ml)儲存在-70℃下直至需要。膜制劑的蛋白質(zhì)濃度利用BCA蛋白質(zhì)分析試劑柱測定。-西酞普侖結(jié)合試驗將96孔微量滴定平板的各孔設定為含有下列50μl 2nM[3H]-西酞普侖(60-68Ci/mmol，AmershamBiosciences)75μl分析緩沖液(50mM Tris-Cl pH 7.4含有150mM NaCl和5mMKCl)
25μl稀釋化合物，分析緩沖液(總的結(jié)合)或100μM氟西汀(非特異性結(jié)合)50μl WGA PVT SPA珠(40mg/ml)50μl膜制劑(0.4mg蛋白質(zhì)/ml)微量滴定平板在室溫下培養(yǎng)10小時，之后在Trilux閃爍計數(shù)器中讀數(shù)。結(jié)果用自動樣條擬合程序(Multicalc，Packard，Milton Keynes，UK)分析得到各化合物的Ki值。
多巴胺結(jié)合試驗試驗化合物與[3H]-WIN35，428對其在含膜的克隆人多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白上的結(jié)合位點的競爭性能已經(jīng)用作試驗化合物阻斷多巴胺通過其特異轉(zhuǎn)運蛋白攝取的性能的一個量度(Ramamoorthy等1998上文)。
膜制劑基本上與上述含有克隆人5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白的膜相同。-WIN35，428結(jié)合試驗將96孔微量滴定平板的各孔設定為含有下列50μl 4nM[3H]-WIN35，428(84-87Ci/mmol，得自NEN Life Science產(chǎn)物s)75μl分析緩沖液(50mM Tris-Cl pH 7.4含有150mM NaCl和5mMKCl)25μl稀釋化合物，分析緩沖液(總的結(jié)合)或100μM諾米芬新(非特異性結(jié)合)50μl WGA PVT SPA珠(10mg/ml)50μl膜制劑(0.2mg蛋白質(zhì)/ml)微量滴定平板在室溫下培養(yǎng)120分鐘，之后在Trilux閃爍計數(shù)器中讀數(shù)。結(jié)果用自動樣條擬合程序(Multicalc，Packard，Milton Keynes，UK)分析得到各化合物的Ki值。
酸穩(wěn)定性本發(fā)明化合物的酸穩(wěn)定性是在溶液內(nèi)在6個不同pH值(HCl 0.1N，pH2，pH4，pH6，pH7，和pH8)和40℃下于72小時的時間過程中測定。在研究開始和之后3、6和24小時時采集樣本并且通過毛細管電泳分析。該研究中所用的原始樣本含有0.8％的不需要的差向異構(gòu)體作為內(nèi)標。在研究不同時間點采集的樣本在不需要差向異構(gòu)體的百分比上未出現(xiàn)任何顯著變化。該試驗證實本發(fā)明的化合物在化學和構(gòu)型上均在酸性條件下穩(wěn)定。
化合物與人肝臟微粒體中的CYP2D6的相互作用的體外測定細胞色素P450 2D6(CYP2D6)是哺乳動物酶，它常常與約30％藥學化合物的代謝有關。而且，該酶具有遺傳多態(tài)性，導致正常和不良兩種代謝物在總體上的存在。CYP2D6在化合物的代謝中參與性降低(即化合物是CYP2D6的不良底物)是所期望的，從而降低對象與對象之間在化合物藥動學上的變異性。另外，對CYP2D6具有低抑制效能的化合物是所期望的，從而避免是CYP2D6底物的聯(lián)合給藥藥物的藥物-藥物間的相互作用。通過下列試驗可以同時測試化合物作為該酶的底物和抑制劑。
CYP2D6底物試驗原理該試驗測定CYP2D6酶參與微粒體內(nèi)化合物的總氧化代謝的程度。本發(fā)明的優(yōu)選化合物表現(xiàn)出經(jīng)CYP2D6途徑小于75％的代謝作用。
在此體外試驗中，在人肝臟微粒體(HLM)中的氧化代謝的程度是在奎尼丁的不存在和存在下培養(yǎng)30分鐘后測定，奎尼丁是一種CYP2D6的特異性化學抑制劑。在抑制劑不存在和存在下代謝程度的差異表示出CYP2D6在化合物代謝中的參與作用。
材料和方法人肝臟微粒體(20名不同捐獻者、混和性別的混合物)得自HumanBiologics(Scottsdale，AZ，USA)?？岫『挺?NADPH(β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽，還原自四鈉鹽)購自Sigma(St Louis，MO，USA)。所有其他試劑和溶劑是分析級的。新化學實體(NCE)的儲備液是乙腈/水的混合物，該儲備液達到乙腈的終濃度在培養(yǎng)中低于0.5％。
微粒體培養(yǎng)混合物(總體積0.1mL)在100mM磷酸鈉緩沖液pH 7.4中含有NCE(4μM)、β-NADPH(1mM)、微粒體蛋白質(zhì)(0.5mg/mL)和奎尼丁(0或2μM)。該混合物在37℃的振搖水浴內(nèi)溫育30分鐘。該反應通過加入乙腈(75μL)中止。將樣本渦旋并且通過離心除去變性蛋白質(zhì)。上清液內(nèi)NCE的量在加入內(nèi)標后通過液體色譜/質(zhì)譜分析(LC/MS)。在溫育開始(t＝0)時也采集樣本，并且按照類似方法分析。
NCE的分析通過液體色譜/質(zhì)譜進行。將10μL的稀釋樣本(在流動相中20倍稀釋)注射到Spherisorb CN柱，5μM和2.1mm×100mm(Waters corp.Milord，MA，USA)。由溶劑A/溶劑B30/70(v/v)的混合物組成的流動相經(jīng)該柱泵入(Alliance 2795，Waters corp.Milford，MA，USA)流速為0.2ml/分鐘。對于溶劑A和溶劑B，溶劑A和溶劑B分別是甲酸銨5.10-3M pH 4.5/甲醇以比例95/5(v/v)和10/90(v/v)混和的混合物。NCE和內(nèi)標通過在正性電噴電離下操作的質(zhì)譜ZMD或ZQ(Waters-Micromass corp，Machester，UK)監(jiān)測其分子離子來定量分析。
與培養(yǎng)下奎尼丁不存在和存在條件下代謝程度相對比計算出CYP2D6參與作用的程度(CYP2D6參與的％)。
無抑制劑條件下代謝作用的程度(％)計算如下 有抑制劑條件下代謝作用的程度(％)計算如下 其中NCE反應是LC/MS分析色譜中NCE的面積除以內(nèi)標的面積，0時和30時對應于培養(yǎng)時間的0和30分鐘。
CYP2D6參與作用的％計算如下 CYP2D6抑制劑試驗原理CYP2D6抑制劑試驗評估化合物抑制CYP2D6的潛在性。它通過與對照相比測量化合物對丁呋洛爾1’-羥化酶活性的抑制作用。丁呋洛爾的1’-羥基化是對CYP2D6特異的代謝反應。本發(fā)明的優(yōu)選化合物對于CYP2D6活性表現(xiàn)出IC50大于6μM，IC50是化合物對CYP2D6活性產(chǎn)生50％抑制作用時的濃度。
材料和方法人肝臟微粒體(20名不同捐獻者、混和性別的混合物)得自HumanBiologics(Scottsdale，AZ)。β-NADPH購自Sigma(St Louis，MO)。丁呋洛爾購自Ultrafine(Manchester，UK)。所有其他試劑和溶劑是分析級的。
微粒體培養(yǎng)混合物(總體積0.1mL)在100mM磷酸鈉緩沖液pH 7.4中含有丁呋洛爾10μM、β-NADPH(2mM)、微粒體蛋白質(zhì)(0.5mg/mL)和新化學實體(NCE)(0.5和25μM)。該混合物在37℃的振搖水浴內(nèi)溫育5分鐘。該反應通過加入甲醇(75μL)中止。將樣本渦旋并且通過離心除去變性蛋白質(zhì)。通過與熒光檢測器相連的液體色譜岑溪上清液。監(jiān)測對照樣本(0μM NCE)和在NCE存在下培養(yǎng)的樣本中1’-羥基丁呋洛爾的形成。NCE的儲備液是乙腈/水的混合物，該儲備液達到乙腈的終濃度在培養(yǎng)中低于1.0％。
樣本中1’羥基丁呋洛爾的測定是通過液體色譜和下述熒光檢測法來完成。將25μl樣本注射到Chromolith PerformanceRP-18e柱(100mm×4.6mm)(MerckKGAa，Darmstadt，德國)。流動相由溶劑A和溶劑B的混合物組成，溶劑A和溶劑B的比例感覺下列線性梯度成比例變化，將流動相以1ml/min的流速泵入通過柱子
溶劑A和溶劑B是由0.02M磷酸二氫鉀緩沖液pH 3/甲醇組成，對于溶劑A其比例為90/10(v/v)并且對于溶劑B是10/90(v/v)。運行時間為7.5分鐘。1’-羥基丁呋洛爾的形成通過熒光檢測法并且在λ252nm下消光和λ302nm下發(fā)射來監(jiān)測。
NCE對于CYP2D6的IC50是通過測量在已知濃度NCE存在下與對照樣本(無NCE)相比對1’-羥基丁呋洛爾的形成的抑制百分率來計算的。
1’-羥基丁呋洛爾的形成的抑制百分率計算如下 IC50由對1’-羥基丁呋洛爾的形成的百分抑制率計算如下(假定為競爭性抑制) 如果抑制率在20％-80％內(nèi)IC50測定被假定有效(Moody GC，Griffin SJ，Mather AN，McGinnity DF，Riley RJ.(1999)通過主要人肝臟細胞色素P450(CYP)酶催化的活性的全自動分析人CYP抑制潛在性的評估.Xenobiotica 29(1)53-75)。
去甲腎上腺素再攝取抑制劑在嗎啡戒斷大鼠熱潮紅模型中的作用Simpkins等((1983)Life Sci.321957-1966)首先公開了大鼠中嗎啡戒斷作為熱潮紅的推定模型，它基于性甾族計算戒斷的癥狀與鴉片戒斷癥狀的高度相似性的觀察結(jié)果。盡管不很嚴重，但與熱潮紅或雌激素缺乏有關的征兆和癥狀在大鼠中平行于嗎啡依賴性大鼠中納洛酮快速戒斷產(chǎn)生的那些征兆和癥狀，包括1)尾皮膚溫度的升高；2)黃體激素的突漲；和3)心律的加快。這些反應分別和交感神經(jīng)傳出有關，它是熱潮紅的一個流行理論假說。所以，嗎啡成癮的人表現(xiàn)出戒斷模式，這表示交感神經(jīng)傳出和包括熱潮紅的癥狀增加。
動物模型的一個關鍵要求條件在于它們模擬人體疾病這觀察到的治療功效。嗎啡戒斷熱潮紅模型，或者在其最初所述的形式中，或本文所述的改進形式中，對治療人熱潮紅中常用的藥物產(chǎn)生反應。這包括不同形式的雌激素(Simpkins等(1983)如上)，可樂定(未給出數(shù)據(jù))，替勃龍(未給出數(shù)據(jù))，和甲羥孕酮(未給出數(shù)據(jù))。此外，模型對已知和誘發(fā)絕經(jīng)后婦女熱潮紅有關的藥物敏感，即，雷洛昔芬(Merchenthaler等(1998)Maturitas 30307-316)。
在該實例中，采用Simpkins等(1983)原始方法的改進方法，使用卵巢切除的Sprague-Dawley大鼠。60天齡(或200-225grams)的動物接受卵巢切除，并且允許14天的休養(yǎng)期以確保手術(shù)恢復和內(nèi)源性卵巢激素的清除。試驗化合物給藥(po或sc)在卵巢切除術(shù)后第14天以1ml/kg的體積開始。試驗化合物的每天給藥一次持續(xù)至試驗結(jié)束時。在卵巢切除術(shù)后第15和17天，大鼠用異氟烷輕度麻醉并且將單一75mg嗎啡(游離堿)團手術(shù)植入皮下。
在卵巢切除后第21天，末次施用試驗化合物2小時后給動物施用氯胺酮(80mg/kg；IM)。引起麻醉后，大鼠隨后置于單個有機玻璃籠內(nèi)并且將溫度敏感探針插入到尾底的背側(cè)。在試驗氯胺酮后30分鐘開始溫度監(jiān)測，并且在1小時內(nèi)每15秒進行記錄。為了誘發(fā)嗎啡戒斷，開始溫度監(jiān)測后15分鐘皮下施用1mg/kg納洛酮。通常在納洛酮注射后5分鐘出現(xiàn)尾部皮膚溫度的驟然升高，并且兩個定量終點是1)納洛酮后15分鐘的尾部皮膚溫度，和2)納洛酮測量期后45分鐘的溫度反應曲線下面積。
化合物皮下給藥或者口服給藥，給藥的劑量如下表1所示。乙炔雌二醇經(jīng)口服以0.3mg/kg給藥作為陽性對照。測試選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，地昔帕明，(R，S)-瑞波西汀，和(R)-硫代-尼索西汀(Gehlert等(1995)Life Sci.56(22)1915-1920)。利用曲線測量下面積，各化合物誘導的反應計算為溫度升高相對于嗎啡對照的抑制百分率。乙炔雌二醇通常抑制70-90％的溫度升高。和嗎啡相比，在10mg/kg下，地昔帕明具有101％的抑制率，瑞波西汀(5mg/kg)具有94％的抑制率，和(R)-硫代尼索西汀(5mg/kg)具有101％的抑制率。
表1
測定選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑對于患有激素變化和熱潮紅的患者的作用的雙盲、安慰劑對照研究約20名被診斷患有激素變異和熱潮紅的患者接受選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑或安慰劑。各對象參與6個隨機試驗周期。在三個試驗周期中，給各對象施用選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，并且在其他三個試驗周期內(nèi)，給予安慰劑。試驗化合物的功效通過參考免疫性能、試驗規(guī)模、人員清單和所診斷疾病狀況的消除來評估。
在藥物治療后，該研究的結(jié)果證實了選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑相對于安慰劑來說在治療或預防熱潮紅中的有效性。
本發(fā)明由此得到說明，顯然可以以許多方式進行說明。這變化不被視為脫離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍，并且所有此類改進對于本領域技術(shù)人員是顯然的并且包括在下列權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種預防或治療熱潮紅，血管舒縮癥狀，沖動控制障礙或全身性醫(yī)學病癥引起的人格變化的方法，包括給需要其的患者施用治療有效量的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其選自阿托新定或其藥學可接受鹽；外消旋瑞波西汀或其藥學可接受鹽；(S，S)瑞波西汀或其藥學可接受鹽；式(I)的化合物 其中X是C1-C4烷硫基，和Y是C1-C2烷基，或其藥學可接受鹽；式(IA)的化合物 其中n是1，2或3；R1是C2-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環(huán)烷基或C4-C10環(huán)烷基烷基，其中任何環(huán)烷基部分中的一個C-C鍵任選地被O-C，S-C或C＝C鍵取代并且其中各基團任選地被1-7個鹵素取代基取代和/或被1-3個分別獨立選自羥基，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷硫基(任選地被1-3個鹵素原子取代)和C1-C4烷氧基(任選地被1-3個鹵素原子取代)的取代基取代；R2是H，C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或與R3一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個取代基取代，該取代基分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基)；R3是H，C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或與R2或R4一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)；R4是H，C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或與R3一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)；R5是H，C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)或鹵素；R6是H，C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)或鹵素；R7是H或C1-C4烷基；R8是H或C1-C4烷基；R9是H，鹵素，羥基，氰基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；和R10是H，鹵素，羥基，氰基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；或其藥學可接受鹽，條件是不包括化合物N-乙基-N-芐基-4-哌啶胺；式(IB)的化合物 其中Rx是H；Ry是H或C1-C4烷基；各Rz獨立地是H或C1-C4烷基；X代表O；Y代表OH或OR；R是C1-C4烷基；Ar1是苯環(huán)或5-或6-元雜芳基環(huán)，其分別可以被1、2、3、4或5個取代基(取決于可取代位置的數(shù)目)取代，該取代基分別獨立選自C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，鹵素，羥基，吡啶基，苯硫基和任選地被1、2、3、4或5個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)的取代基取代的苯基；和Ar2是苯環(huán)或5-或6-元雜芳基環(huán)，其各自可以被1、2、3、4或5個取代基(取決于可取代位置的數(shù)目)取代，該取代基分別獨立選自C1-C4烷基，O(C1-C4)烷基和鹵素；其中上述各個C1-C4烷基任選地被一個或多個鹵素原子取代；或其藥學可接受鹽；式(IC)的化合物 其中A是S或O；R是H；Ar是任選地被1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，該取代基分別獨立選自C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，鹵素，羥基，CO2(C1-C4烷基)，吡啶基，苯硫基和任選地被1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，該取代基分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基，或O(C1-C4烷基)；X是任選地被1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，該取代基分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)；C1-C4烷基；C3-C6環(huán)烷基或CH2(C3-C6環(huán)烷基)；R’是H或C1-C4烷基；R1各自獨立地是H或C1-C4烷基；其中各個上述C1-C4烷基任選地被一個或多個鹵素原子取代；或其藥學可接受鹽；條件是，當A是O時，X是C1-C4烷基，C3-C6環(huán)烷基或CH2(C3-C6環(huán)烷基)；式(ID)的化合物 其中-X-是-C(R4R5)-，-O-或-S-；n是2或3；R1是H或C1-C4烷基；R3是H，鹵素，C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，腈，苯基或取代的苯基；R4_和R5分別獨立地選自H或C1-C4烷基；Ar-選自 其中R2a是H，鹵素，甲基或乙基；R2b是H，鹵素或甲基；R2c是H，鹵素，甲基，三氟甲基，腈或甲氧基；R2d是H，鹵素，甲基或乙基；R2e是H，鹵素，甲基，三氟甲基，腈，或甲氧基；R2f是H或氟；-Y-是-O-，-S-或-N(R6)-；和R6是H或甲基；或其藥學可接受鹽；式(IE)的化合物 其中R1是C1-C6烷基(任選地被1，2或3個鹵素取代基取代和/或被1個選自-S-(C1-C3烷基)，-O-(C1-C3烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)，-O-(C3-C6環(huán)烷基)，-SO2-(C1-C3烷基)，-CN，-COO-(C1-C2烷基)和-OH)；C2-C6鏈烯基；-(CH2)q-Ar2；或式(i)或(ii)的基團 R2，R3和R4分別獨立選自氫或C1-C2烷基；R5，R6，R7和R8在各種情況下獨立地選自氫或C1-C2烷基；-X-是價鍵，-CH2-，-CH＝CH-，-O-，-S-或-SO2-；-Y-是價鍵，-CH2-或-O-；-Z是氫，-OH或-O-(C1-C3烷基)；p是0，1或2；q是0，1或2；r是0或1；s是0，1，2或3；t是0，1，2或3；Ar1是苯基，吡啶基，噻唑基，苯并苯硫基或萘基；其中該苯基，吡啶基或噻唑基可以被1，2或3個分別獨立選自鹵素，氰基，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個F原子取代)，-O-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)和-S-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)的取代基取代和/或被1個選自吡啶基，吡唑，苯基(任選地被1，2或3個鹵素取代基取代)和苯氧基(任選地被1，2或3個鹵素取代基取代)的取代基取代；和其中該苯并苯硫基或萘基可以任選地被1，2或3個分別獨立選自鹵素，氰基，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個F原子取代)，-O-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)和-S-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)的取代基取代；Ar2是萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基或苯基，其中該萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基或苯基可以被1、2或3個取代基取代，該取代基分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個F原子取代)和-O-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)；或其藥學可接受鹽；條件是(a)式(i)的基團的環(huán)狀部分必須含有至少三個碳原子并且不超過7個環(huán)原子；(b)當-X-是-CH＝CH-時，則式(i)的基團的環(huán)狀部分必須含有至少5個碳原子；和(c)當-Z是-OH或-O-(C1-C3烷基)時，則-X-是-CH2-；和(d)當-Y-是-O-時則p不能是0；和(e)不包括化合物3-[(苯基甲基)-(3S)-3-吡咯烷基氨基]-丙腈；式(IF)的化合物 其中 是式(a)或(b)的基團 R1是C1-C6烷基(任選地被1，2或3個鹵素取代基取代和/或被1個選自-S-(C1-C3烷基)，-O-(C1-C3烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)，-O-(C3-C6環(huán)烷基)，-SO2(C1-C3烷基)，-CN，-COO-(C1-C2烷基)和-OH的取代基取代)；C2-C6鏈烯基；-(CH2)q-Ar2；或式(i)或(ii)的基團 R2，R3和R4分別獨立選自氫或C1-C2烷基；R5，R6，R7和R8在各種情況下獨立地選自氫或C1-C2烷基；-X-是價鍵，-CH2-，-CH＝CH-，-O-，-S-或-SO2-；-Y-是價鍵，-CH2-或-O-；-Z是氫，-OH或-O-(C1-C3烷基)；p是0，1或2；q是0，1或2；r是0或1；s是0，1，2或3；t是0，1，2或3；Ar1是苯基，吡啶基，噻唑基，苯并苯硫基或萘基；其中該苯基，吡啶基或噻唑基可以被1，2或3個分別獨立選自鹵素，氰基，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個F原子取代)，-O-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)和-S-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)的取代基取代和/或被1個選自吡啶基，吡唑，苯基(任選地被1，2或3個鹵素取代基取代)，芐基和苯氧基(任選地被1，2或3個鹵素取代基取代)的取代基取代；和其中該苯并苯硫基或萘基可以任選地被1，2或3個分別獨立選自鹵素，氰基，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個F原子取代)，-O-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)和-S-(C1-C4烷基)(任選被1，2或3個F原子取代)的取代基取代；Ar2是萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基或苯基，其中該萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基或苯基可以被1，2或3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個F原子取代)和-O-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)的取代基取代；或其藥學可接受鹽；條件是(a)式(i)的基團的環(huán)狀部分必須含有至少三個碳原子并且不超過7個環(huán)原子；(b)當-X-是-CH＝CH-時，則式(i)的基團的環(huán)狀部分必須含有至少5個碳原子；和(c)當-Z是-OH或-O-(C1-C3烷基)時，則-X-是-CH2-；(d)當-Y-是-O-時，則p不能是0；式(IG)的化合物 其中-X-是-S-或-O-；各R獨立地是選自H或C1-C4烷基；R1是H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR3R4，-CONR3R4，-COOR3或式(i)的基團 R2是C1-C4烷基，苯基或被1，2或3個取代基取代的苯基，該取代基分別獨立選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，羥基，氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，芐基，芐氧基，-NR6R7，-CONR6R7，COOR6，-SO2NR6R7和-SO2R6；R5選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羧基，硝基，羥基，氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，芐基，芐氧基，-NR8R9，-CONR8R9，-SO2NR8R9和-SO2R8；R3，R4，R6，R7，R8和R9分別獨立選自H或C1-C4烷基；和-Z-是價鍵，-CH2-或-O-；或其藥學可接受鹽和式(IH)的化合物 其中，X是OH，C1-C4烷氧基，NH2或NH(C1-C4烷基)；Rx是H或C1-C4烷基；Ry是H或C1-C4烷基；各Rz基團獨立地是H或C1-C4烷基，條件是不超過3個Rz基團可以是C1-C4烷基；R1是C1-C6烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代和/或被1個選自C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個氟原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個氟原子取代)，C3-C6環(huán)烷氧基，C1-C4烷基磺酰基，氰基，-CO-O(C1-C2烷基)，-O-CO-(C1-C2烷基)和羥基的取代基取代)；C2-C6鏈烯基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)；C3-C6環(huán)烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代和/或被1個選自C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代)，其中環(huán)烷基部分中的一個C-C鍵任選地被O-C，S-C或C＝C鍵取代；C4-C7環(huán)烷基烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代和/或被1個選自C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代)，其中環(huán)烷基部分中的一個C-C鍵任選地被O-C，S-C或C＝C鍵取代；或CH2Ar2；和Ar1和Ar2分別獨立地是苯環(huán)或5-或6-元雜芳基環(huán)，其各自任選地被1，2或3個取代基(取決于可取代位置的數(shù)目)取代，該取代基分別獨立地選自C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，-CO-O(C1-C4烷基)，氰基，-NRR，-CONRR，鹵素和羥基，和/或被1個取代基取代，該取代基選自吡啶基，苯硫基，苯基，芐基和苯氧基，其各自任選地被1，2或3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，羧基，硝基，羥基，氰基，-NRR，-CONRR，SO2NRR和SO2R的取代基環(huán)取代)；和各R獨立地是H或C1-C4烷基；或其藥學可接受鹽。
2.選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑在制備用于治療熱潮紅，血管舒縮癥狀，沖動控制障礙，或全身性醫(yī)學病癥引起的人格變化的藥物中的應用，其中該選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自阿托新定或其藥學可接受鹽；外消旋瑞波西汀或其藥學可接受鹽；(S，S)瑞波西汀或其藥學可接受鹽；式(I)的化合物 其中X是C1-C4烷硫基，和Y是C1-C2烷基，或其藥學可接受鹽；式(IA)的化合物 其中n是1，2或3；R1是C2-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環(huán)烷基或C4-C10環(huán)烷基烷基，其中任何環(huán)烷基部分中的一個C-C鍵任選地被O-C，S-C或C＝C鍵取代并且其中各基團任選地被1-7個鹵素取代基取代和/或被1-3個分別獨立選自羥基，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷硫基(任選地被1-3個鹵素原子取代)和C1-C4烷氧基(任選地被1-3個鹵素原子取代)的取代基取代；R2是H，C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或與R3一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個取代基取代，該取代基分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基)；R3是H，C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或與R2或R4一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)；R4是H，C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷基-S(O)x-，其中x是0、1或2(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，氰基，鹵素，苯基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)，苯氧基(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)或-CO2(C1-C4烷基)，或與R3一起構(gòu)成另一苯環(huán)(任選地被1-3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代)；R5是H，C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)或鹵素；R6是H，C1-C4烷基(任選地被1-7個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1-7個鹵素原子取代)或鹵素；R7是H或C1-C4烷基；R8是H或C1-C4烷基；R9是H，鹵素，羥基，氰基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；和R10是H，鹵素，羥基，氰基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；或其藥學可接受鹽，條件是不包括化合物N-乙基-N-芐基-4-哌啶胺；式(IB)的化合物 其中Rx是H；Ry是H或C1-C4烷基；各Rz獨立地是H或C1-C4烷基；X代表O；Y代表OH或OR；R是C1-C4烷基；Ar1是苯環(huán)或5-或6-元雜芳基環(huán)，其分別可以被1、2、3、4或5個取代基(取決于可取代位置的數(shù)目)取代，該取代基分別獨立選自C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，鹵素，羥基，吡啶基，苯硫基和任選地被1、2、3、4或5個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)的取代基取代的苯基；和Ar2是苯環(huán)或5-或6-元雜芳基環(huán)，其各自可以被1、2、3、4或5個取代基(取決于可取代位置的數(shù)目)取代，該取代基分別獨立選自C1-C4烷基，O(C1-C4)烷基和鹵素；其中上述各個C1-C4烷基任選地被一個或多個鹵素原子取代；或其藥學可接受鹽；式(IC)的化合物 其中A是S或O；R是H；Ar是任選地被1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，該取代基分別獨立選自C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，S(C1-C4烷基)，鹵素，羥基，CO2(C1-C4烷基)，吡啶基，苯硫基和任選地被1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，該取代基分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基，或O(C1-C4烷基)；X是任選地被1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，該取代基分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)；C1-C4烷基；C3-C6環(huán)烷基或CH2(C3-C6環(huán)烷基)；R’是H或C1-C4烷基；R1各自獨立地是H或C1-C4烷基；其中各個上述C1-C4烷基任選地被一個或多個鹵素原子取代；或其藥學可接受鹽；條件是，當A是O時，X是C1-C4烷基，C3-C6環(huán)烷基或CH2(C3-C6環(huán)烷基)；式(ID)的化合物 其中-X-是-C(R4R5)-，-O-或-S-；n是2或3；R1是H或C1-C4烷基；R3是H，鹵素，C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)，腈，苯基或取代的苯基；R4和R5分別獨立選自H或C1-C4烷基；Ar-選自 其中R2a是H，鹵素，甲基或乙基；R2b是H，鹵素或甲基；R2c是H，鹵素，甲基，三氟甲基，腈或甲氧基；R2d是H，鹵素，甲基或乙基；R2e是H，鹵素，甲基，三氟甲基，腈，或甲氧基；R2f是H或氟；-Y-是-O-，-S-或-N(R6)-；和R6是H或甲基；或其藥學可接受鹽；式(IE)的化合物 其中R1是C1-C6烷基(任選地被1，2或3個鹵素取代基取代和/或被1個選自-S-(C1-C3烷基)，-O-(C1-C3烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)，-O-(C3-C6環(huán)烷基)，-SO2-(C1-C3烷基)，-CN，-COO-(C1-C2烷基)和-OH的取代基取代)；C2-C6鏈烯基；-(CH2)q-Ar2；或式(i)或(ii)的基團 R2，R3和R4分別獨立選自氫或C1-C2烷基；R5，R6，R7和R8在各種情況下獨立地選自氫或C1-C2烷基；-X-是價鍵，-CH2-，-CH＝CH-，-O-，-S-或-SO2-；-Y-是價鍵，-CH2-或-O-；-Z是氫，-OH或-O-(C1-C3烷基)；p是0，1或2；q是0，1或2；r是0或1；s是0，1，2或3；t是0，1，2或3；Ar1是苯基，吡啶基，噻唑基，苯并苯硫基或萘基；其中該苯基，吡啶基或噻唑基可以被1，2或3個分別獨立選自鹵素，氰基，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個F原子取代)，-O-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)和-S-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)的取代基取代和/或被1個選自吡啶基，吡唑，苯基(任選地被1，2或3鹵素取代基取代)和苯氧基(任選地被1，2或3個鹵素取代基取代)的取代基取代；和其中該苯并苯硫基或萘基可以任選地被1，2或3個分別獨立選自鹵素，氰基，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個F原子取代)，-O-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)和-S-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)的取代基取代；Ar2是萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基或苯基，其中該萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基或苯基可以被1，2或3個取代基取代，該取代基分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個F原子取代)和-O-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)；或其藥學可接受鹽；條件是(a)式(i)的基團的環(huán)狀部分必須含有至少三個碳原子并且不超過7個環(huán)原子；(b)當-X-是-CH＝CH-時，則式(i)的基團的環(huán)狀部分必須含有至少5個碳原子；和(c)當-Z是-OH或-O-(C1-C3烷基)時，則-X-是-CH2-；和(d)當-Y-是-O-時則p不能是0；和(e)不包括化合物3-[(苯基甲基)-(3S)-3-吡咯烷基氨基]-丙腈；式(IF)的化合物 其中 是式(a)或(b)的基團 R1是C1-C6烷基(任選地被1，2或3個鹵素取代基取代和/或被1個選自-S-(C1-C3烷基)，-O-(C1-C3烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)，-O-(C3-C6環(huán)烷基)，-SO2(C1-C3烷基)，-CN，-COO-(C1-C2烷基)和-OH的取代基取代)；C2-C6鏈烯基；-(CH2)q-Ar2；或式(i)或(ii)的基團 R2，R3和R4分別獨立選自氫或C1-C2烷基；R5，R6，R7和R8在各種情況下獨立地選自氫或C1-C2烷基；-X-是價鍵，-CH2-，-CH＝CH-，-O-，-S-或-SO2-；-Y-是價鍵，-CH2-或-O-；-Z是氫，-OH或-O-(C1-C3烷基)；p是0，1或2；q是0，1或2；r是0或1；s是0，1，2或3；t是0，1，2或3；Ar1是苯基，吡啶基，噻唑基，苯并苯硫基或萘基；其中該苯基，吡啶基或噻唑基可以被1，2或3個分別獨立選自鹵素，氰基，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個F原子取代)，-O-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)和-S-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)的取代基取代和/或被1個選自吡啶基，吡唑，苯基(任選地被1，2或3個鹵素取代基取代)，芐基和苯氧基(任選地被1，2或3個鹵素取代基取代)的取代基取代；和其中該苯并苯硫基或萘基可以任選地被1，2或3個分別獨立選自鹵素，氰基，C1-C4烷基(任選被1，2或3個F原子取代)，-O-(C1-C4烷基)(任選被1，2或3個F原子取代)和-S-(C1-C4烷基)(任選被1，2或3個F原子取代)的取代基取代；Ar2是萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基或苯基，其中該萘基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，苯硫基，苯并苯硫基或苯基可以被1，2或3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個F原子取代)和-O-(C1-C4烷基)(任選地被1，2或3個F原子取代)的取代基取代；或其藥學可接受鹽；條件是(a)式(i)的基團的環(huán)狀部分必須含有至少三個碳原子并且不超過7個環(huán)原子；(b)當-X-是-CH＝CH-時，則式(i)的基團的環(huán)狀部分必須含有至少5個碳原子；和(c)當-Z是-OH或-O-(C1-C3烷基)時，則-X-是-CH2-；和(d)當-Y-是-O-時，則p不能是0；式(IG)的化合物 其中-X-是-S-或-O-；各R獨立地選自H或C1-C4烷基；R1是H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR3R4，-CONR3R4，-COOR3或式(i)的基團 R2是C1-C4烷基，苯基或被1，2或3個取代基取代的苯基，該取代基分別獨立選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，羥基，氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，芐基，芐氧基，-NR6R7，-CONR6R7，COOR6，-SO2NR6R7和-SO2R6；R5選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羧基，硝基，羥基，氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，芐基，芐氧基，-NR8R9，-CONR8R9，-SO2NR8R9和-SO2R8；R3，R4，R6，R7，R8和R9分別獨立選自H或C1-C4烷基；和-Z-是價鍵，-CH2-或-O-；或其藥學可接受鹽和式(IH)的化合物 其中，X是OH，C1-C4烷氧基，NH2或NH(C1-C4烷基)；Rx是H或C1-C4烷基；Ry是H或C1-C4烷基；各Rz基團獨立地是H或C1-C4烷基，條件是不超過3個Rz基團可以是C1-C4烷基；R1是C1-C6烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代和/或被1個選自C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個氟原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個氟原子取代)，C3-C6環(huán)烷氧基，C1-C4烷基磺?；?，氰基，-CO-O(C1-C2烷基)，-O-CO-(C1-C2烷基)和羥基的取代基取代)；C2-C6鏈烯基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)；C3-C6環(huán)烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代和/或被1個選自C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代)，其中環(huán)烷基部分中的一個C-C鍵任選地被O-C，S-C或C＝C鍵取代；C4-C7環(huán)烷基烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代和/或被1個選自C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代)，其中環(huán)烷基部分中的一個C-C鍵任選地被O-C，S-C或C＝C鍵取代；或CH2Ar2；和Ar1和Ar2分別獨立地是苯環(huán)或5-或6-元雜芳基環(huán)，其各自任選地被1，2或3個取代基(取決于可取代位置的數(shù)目)取代，該取代基分別獨立選自C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷硫基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，-CO-O(C1-C4烷基)，氰基，-NRR，-CONRR，鹵素和羥基，和/或被1個取代基取代，該取代基選自吡啶基，苯硫基，苯基，芐基和苯氧基，其各自任選地被1，2或3個分別獨立選自鹵素，C1-C4烷基(任選地被1，2或3個鹵素原子取代)，C1-C4烷氧基(任選的被1，2或3個鹵素原子取代)，羧基，硝基，羥基，氰基，-NRR，-CONRR，SO2NRR和SO2R的取代基環(huán)取代)；和各R獨立地是H或C1-C4烷基；或其藥學可接受鹽。
3.權(quán)利要求1的方法或權(quán)利要求2的應用，其中該選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑是阿托新定鹽酸鹽。
全文摘要
選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑用于預防或治療熱潮紅，血管舒縮癥狀，沖動控制障礙或全身性醫(yī)學病癥引起的人格變化。
文檔編號A61K31/5415GK1889940SQ200480036841
公開日2007年1月3日 申請日期2004年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月12日
發(fā)明者A·J·阿倫, S·赫姆里克－呂克, C·R·蘇姆納, O·B·沃拉斯 申請人:伊萊利利公司