專利名稱：腎上腺素能α_2B拮抗劑用于治療血管舒縮癥狀的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)去甲腎上腺素水平的化合物和化合物的組合物用 于治療尤其是血管舒縮癥狀(VMS)的應(yīng)用.特別地，本發(fā)明涉及具 有去甲腎上腺素能ot2B拮抗劑活性的化合物和化合物的組合物用于調(diào) 節(jié)去甲腎上腺素系統(tǒng)的應(yīng)用.
背景技術(shù)：
血管舒縮癥狀(VMS)是指熱潮紅和盜汗，是與絕經(jīng)有關(guān)的最常 見癥狀，在所有的自然絕經(jīng)或手術(shù)誘導(dǎo)的絕經(jīng)后的婦女中的發(fā)生率為 60%到80%. VMS很可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)對性類固醇下降 的一種適應(yīng)性反應(yīng)。目前為止，VMS的最有效療法為基于激素的療 法，包括雄激素和/或一些孕激素.激素治療對于援解VMS非常有效， 但是它們不適用于所有婦女.公知VMS由性類固醇水平波動所致， 并且在雄性和雌性中都可以是破裂的(disruptive)和造成喪失能力的 (disabling).熱潮紅可持續(xù)長達30分鐘，并且其發(fā)生頻率為一周若 干次到每天多次.患者經(jīng)歷熱潮紅時，突然感覺熱從臉向胸和背迅速 蔓延，然后遍布身體的其余部分.通常伴有爆發(fā)大汗淋鴻.其有時可 在一小時內(nèi)發(fā)作若干次，并且通常在晚上發(fā)作.夜間發(fā)作的熱潮紅和 爆發(fā)出汗可引起睡眠剝奪.觀察到的心理學(xué)和情緒癥狀，如不安、疲 勞、易激惹、失眠、抑郁、記憶喪失、頭痛、焦慮、神經(jīng)過敏或不能 集中，被認為是由熱潮紅和盜汗后的睡眠剝奪所致(Kramer et al.，
于Murphy et al" 3 lnt，l Symposium on Recent Advances in Urological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings ， Paris ， France: SCI: 3-7 (1992)).
熱潮紅可能在進行乳腺癌治療的婦女中更嚴重，原因如下1) 許多乳腺癌存活者被給予了他莫昔芬，該藥物最常見的副作用為熱潮 紅；2)許多進行乳腺癌治療的婦女經(jīng)歷了由化學(xué)療法所致的過早絕 經(jīng)；3)具有乳腺癌病史的婦女通常拒絕雌激素治療，因為擔(dān)心可能 的乳腺癌復(fù)發(fā)(Loprinzi, et al" Lancet, 2000， 356 (9247): 2059-2063 ),
男性在類固酵激素(雄激素)戒除后也經(jīng)歷熱潮紅，這在與年齡 有關(guān)的雄激素下降的情況中是亊實(Katovich ， et al. ， Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193(2): 129-35) 以及在極個別的與前列腺癌治療有關(guān)的激素剝奪的情況中是亊實 (Berendsen， et al" European Journal of Pharmacology, 2001， 419 (1): 47-54).這些患者中多達三分之一將經(jīng)歷持續(xù)的和頻繁的癥狀，
其嚴重程度足以引起顯著的不適和不便。
VMS的確切機制未知，但是通常認為其表示控制體溫調(diào)節(jié)和血 管舒縮活性的正常的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機制的失調(diào)(Kronenberg et al.,
"Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes: A Review," Can. J. Physiol. Pharmacol" 1987， 65: 1312-1324)。
雌激素治療(如雌激素替代治療)減輕上述癥狀的亊實在這些癥 狀和雌激素缺乏之間建立了關(guān)聯(lián).例如，生命的絕經(jīng)階段與上述各種 各樣的其它急性癥狀有關(guān)，并且這些癥狀通常具有雌激素應(yīng)答性.
已經(jīng)提出了雌激素可能刺激去甲腎上腺素(NE)和/或5-羥色胺
(5-HT ) 系統(tǒng)的活性 (J. Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1986， 236 ( 3 ) 646-652),假定雌激素調(diào)節(jié)NE和5-HT 水平，使下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞保持內(nèi)環(huán)境平衡.從下丘腦經(jīng)由腦干/ 脊髄和腎上腺到達皮膚的下行途徑都與保持正常的表皮溫度有關(guān).已 知NE和5-HT再攝取抑制劑的作用是影響CNS和周圍神經(jīng)系統(tǒng)
(PNS). VMS的病理生理學(xué)由中樞機制和外周機制介導(dǎo)，并且因此， CNS和PNS之間的相互作用可說明在體溫調(diào)節(jié)功能障礙治療中雙效 SRI/NRIs的效力.實際上，與VMS有牽連的生理方面和CNS/PNS 可說明為治療VMS所提出的與用于治療抑郁行為方面的劑量相比更 低的刑量(Loprinzi, et al. Lancet, 2000, 356:2059-2063; Stearns et al" JAMA, 2003, 289: 2827-2834), VMS病理生理學(xué)中CNS/PNS 的相互作用以及該文獻提供的數(shù)據(jù)用于支持以去甲腎上腺素系統(tǒng)為目 標用于治療VMS的權(quán)利主張，
盡管最常用激素治療(口服、經(jīng)皮、或通過植入物)來治療VMS， 但是一些患者不能耐受雌激素治療(Berendsen， Maturitas， 2000， 36 (3): 155-164， Fink et al" Nature, 1996, 383 (6598): 306).另 外，激素替代治療通常不推薦用于患有或處在激素敏感型癌癥(如乳 腺癌或前列腺癌)危險下的女性和男性.因此，非激素治療(如象西 汀、帕羅西汀SRlsl和可樂定)目前正處在臨床評價中.WO9944601 公開了通過給用氟西汀以減少女性熱潮紅的方法.已經(jīng)研究了其他用 于治療熱潮紅的方案，包括甾族化合物、a-腎上腺素能激動劑、和p-阻斷刑，并獲得了不同程度的成功(Waldingeretal" Maturitas, 2000, 36 (3): 165-168),
據(jù)報導(dǎo)002-腎上腺素能受體在體溫調(diào)節(jié)功能障礙中發(fā)揮作用
(Freedman et al" Fertility & Sterility, 2000， 74 (1 ): 20-3).這
些受體位于突觸前和突觸后，并介導(dǎo)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作 用.具有四種不同的腎上腺素能0C2受體亞型，即，oc2A、 oc2B、 ot2c和a2D (Mackin廳et al" TIPS, 1994, 15: 119; French, Pharmacol. Ther., 1995， 68: 175).據(jù)報導(dǎo)，非選擇性012-腎上腺素能受體拮抗劑育亨賓
誘導(dǎo)潮紅，0C2-腎上腺素能受體激動劑可樂定減輕育亨賓的作用
(Katovich， et al" Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990， 193 (2): 129-35， Freedman et al" Fertility & Sterility, 2000， 74 (1): 20-3),可樂定已經(jīng)用于治療熱潮紅.然而， 使用這種治療與許多不希望得到的副作用有關(guān)，副作用由為減少本文 所述熱潮紅所必需的高劑量所致，并且在相關(guān)文獻中已知.
考慮到體溫調(diào)節(jié)的復(fù)雜多面性以及在保持體溫調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的 CNS和PNS之間的相互作用后，可開發(fā)多種療法和方法以針對血管 舒縮癥狀。本發(fā)明致力于針對這些以及其它重要應(yīng)用的方法.
發(fā)明概迷
本發(fā)明提供用于治療患有血管舒縮癥狀的受試者的方法. 在一個方面，本發(fā)明涉及用于治療有需要的受試者的血管舒縮癥
狀的方法，包括下列步驟
對所述受試者給用包括以下的組合物
有效量的基本上由至少一種選擇性腎上腺素能0^受體拮抗劑或 其可藥用鹽組成的活性成分.
在另一個方面，本發(fā)明涉及用于治療有需要的受試者的血管舒縮 癥狀的方法，包括以下步猓
對所述受試者給用包括以下的組合物:
有效量的至少一種選擇性腎上腺素能0C2B受體拮抗劑或其可藥用
鹽；和
有效量的至少一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)或其可藥 用鹽.
在又一個方面，本發(fā)明涉及用于治療有需要的受試者的血管舒縮 癥狀的方法，包括以下步驟
對所述受試者給用包括以下的組合物
有效量的至少一種選擇性腎上腺素能0C2B受體拮抗劑或其可藥用
鹽；和
有效量的至少一種雙效去甲腎上腺素再攝取抑制劑/5-羥色胺再攝 取抑制劑(NRI/SRI)或其可藥用鹽.
在又一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括
基本上由至少一種選摔性腎上腺素能OC2B受體拮抗刑或其可藥用
鹽組成的活性成分；和 至少一種可藥用栽體，
在另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括
至少 一種選擇性腎上腺素能0C2B受體拮抗劑或其可藥用鹽；
至少一種去甲腎上腺素再攝取抑制刑(NRI)或其可藥用鹽；和
至少一種可藥用栽體.
在又一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括
至少一種選擇性腎上腺素能OC2B受體拮抗刑或其可藥用鹽；
至少一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑/5-羥色胺再攝取抑制刑 (NRI/SRI)或其可藥用鹽；和
至少一種可藥用栽體. 附閨說明
本發(fā)明可從以下詳迷和構(gòu)成本申請的一部分的附困得以更全面的 理解.
困1為在嗎啡依賴性的熱潮紅大鼠模型(MD模型)中咪洛克生 (腎上腺素能ot2B受體拮抗刑)的刑重應(yīng)答；咪洛克生的EDsn值- 15 毫克/千克，sc. *表明與媒介物對照相比的卩<0.05 (參見實施例1).
圖2表示在由卯巢切除術(shù)誘導(dǎo)的體溫調(diào)節(jié)功能陣礙的遙測大鼠模 型中，以2個刑量(30和60毫克/千克，sc)給用咪洛克生(腎上腺 素能o^受體拮抗刑)的結(jié)果.
困3表示在大鼠下丘腦的視前區(qū)中測重咪洛克生(腎上腺素能0t2B 受體拮抗刑)對NE和5-HT的胞外水平的效果的微量滲析研究；咪 洛克生為10毫克/千克，ip. *是指與媒介物對照相比的p< 0.05 (參 見實施例3).
發(fā)明詳述
已知腎上腺素能012受體拮抗劑誘導(dǎo)熱潮紅.意外地，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)
單獨、或與NRI化合物共同給用選擇性腎上腺素能(X2B受體拮抗刑時，
可劑量依賴性減少由納洛酮誘導(dǎo)的潮紅.另外，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)與腎上腺 素能0C2B受體拮抗劑聯(lián)合給用時，NRI的效力可增強。據(jù)信所述的本 發(fā)明提供了在治療、緩解、抑制和/或預(yù)防血管舒縮不穩(wěn)定性和/或癥 狀的領(lǐng)域中具有實質(zhì)性的突破.
本發(fā)明提供通過恢復(fù)去甲腎上腺素的減少的活性而治療患有血管 舒縮癥狀的受試者的方法，下丘腦或腦干中的去甲腎上腺素活性可通 過以下提高(i)用拮抗劑阻斷腎上腺素能ot2B受體的活性，和/或(ii)阻 斷NE轉(zhuǎn)運蛋白的活性.
更具體地說，本發(fā)明提供治療患有血管舒縮癥狀的受試者的方
法，該方法包括單獨給用逸擇性腎上腺素能OC2B拮抗刑、或聯(lián)合給用
選擇性腎上腺素能a2B拮抗劑和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)(以
單一化合物或兩種或多種化合物的組合的形式)、或聯(lián)合給用選擇性 腎上腺素能OC2B拮抗刺與雙效去甲腎上腺素再攝取抑制劑/5-羥色胺再
攝取抑制刑(NRI/SRI)(以單一化合物或兩種或多種化合物的組合 的形式).本發(fā)明還包括藥物組合物，其包括以下物質(zhì)作為活性成分 單獨的選擇性腎上腺素能0^拮抗刑、或逸擇性腎上腺素能a,B拮抗劑 聯(lián)合去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)(以單一化合物或兩種或多
種化合物的組合的形式)、或逸擇性腎上腺素能(X2B拮抗刑聯(lián)合雙效
去甲腎上腺素再攝取抑制劑/5-羥色胺再攝取抑制劑(NRI/SRI)(以 單一化合物或兩種或多種化合物的組合的形式).
提供以下定義，用于充分了解本說明書中的術(shù)語和縮寫， 本文和權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式"一"和"所述"，除非另有 說明，否則還指復(fù)數(shù)形式.因此，例如，"一拮抗劑"包括許多這種 拮抗刑，"一化合物"是指一種或多種化合物及其本領(lǐng)域技術(shù)人員已 知的等價物，等等.
本說明書中的縮寫對應(yīng)于測量方法、技術(shù)、性質(zhì)或化合物的單位 如下"min"是指分鐘，"h"是指小時，")iiL"是指微升，"mL" 是指毫升，"mM"是指毫摩爾，"M"是指摩爾，"mmole"是指 毫摩爾，"cm"是指厘米，"SEM"是指平均數(shù)標準誤差，"IU" 是指國際單位，"厶。C"和厶TST是指在由納洛嗣誘導(dǎo)的潮紅之前用 15分鐘基線TST進行歸一化的尾部皮膚溫度的平均變化."ED知值" 是指引起觀察到的病況或效果綾解50% ( 50%平均最大終點)的劑量，
"尾部皮膚溫度"縮寫為TST.
"去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白"縮寫為NET.
"人去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白"縮寫為hNET.
"5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白"縮寫為SERT.
"人5-輕色胺轉(zhuǎn)運蛋白"縮寫為hSERT,
"去甲腎上腺素再攝取抑制劑"縮寫為NRI.
"選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制刑"縮寫SNRI,
"5-輕色胺再攝取抑制刑"縮寫為SRI.
"選擇性5-幾色胺再攝取抑制劑"縮寫為SSRI.
"去甲腎上腺素"縮寫為NE.
"5-羥色胺"縮寫為5-HT,
"皮下"縮寫為sc.
"腹膜內(nèi)"縮寫為ip.
"口服"縮寫為po. "高效液相色謙法"縮寫為HPLC.
"血管舒縮癥狀"、"血管舒縮不穩(wěn)定性癥狀"和"血管舒縮障礙" 包括但不限于特別由體溫調(diào)節(jié)功能陣礙所致的熱潮紅(潮紅)、失眠、 睡眠障礙、情緒障礙、易激惹、大汗、盜汗、疲勞等等.
術(shù)語"熱潮紅"是本領(lǐng)域公知的術(shù)語，是指體溫的短暫失調(diào)，通 常包括受試者中的突發(fā)性皮膚發(fā)紅，通常伴有出汗.術(shù)語"熱潮紅" 可與術(shù)語血管舒縮癥狀、血管舒縮不穩(wěn)定性、血管舒縮功能陣礙、盜 汗、血管舒縮陣礙和熱潮紅互換地使用.
術(shù)語"絕經(jīng)前期"是指絕經(jīng)之前，術(shù)語"圍絕經(jīng)期"是指絕經(jīng)期 間，術(shù)語"絕經(jīng)后期"是指絕經(jīng)之后.
術(shù)語"過早絕經(jīng)"或"人為絕經(jīng)"是指未知原因的卵巢衰竭，其 可在40歲之前出現(xiàn)。其可能與吸煙、高原生活或營養(yǎng)狀況差有關(guān)， 人為絕經(jīng)可能源于卵巢切除術(shù)、化學(xué)療法、骨盆輻射或任何削弱卵巢 血液供應(yīng)的方法.
本文使用的術(shù)語"卵巢切除術(shù)"是指卯巢的除去，并且可根據(jù) Merchenthaler etal.， Maturitas, 1998; 30 (3): 307-316實現(xiàn)，
本文使用的術(shù)語"選擇性腎上腺素能Ot2B受體拮抗刑"是指腎上腺 素能062受體拮抗刑化合物，其相對于腎上腺素能CX2A受體或者腎上腺 素能0C2c受體，優(yōu)先與腎上腺素能0C2B受體結(jié)合，并且可通過在腎上腺 素能0t2B受體處的拮抗刑活性的體外或體內(nèi)ICs。值除以在腎上腺素能 a2A或者OC2c處的拮抗刑活性的ICs。值的比值進行測量.選擇性腎上腺 素能0C2B受體拮抗劑為任何的所述比值如下的腎上腺素能012受體拮抗
刑、大于約1,優(yōu)選大于約2，更優(yōu)選大于約5，更優(yōu)選大于約10， 更優(yōu)選大于約50等等，并且更優(yōu)選大于約100.
本文使用的術(shù)語"去甲腎上腺素再攝取抑制刑"是指通過抑制經(jīng) 中樞和/或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和/或外閨系統(tǒng)攝取NE而改變?nèi)ゼ?腎上腺素(NE)水平的化合物，并且該化合物的SERT:NET活性的 選擇比(通過ECs。值或者通過人轉(zhuǎn)運蛋白的特異性結(jié)合的NE攝?。?測量得到)為至少約1:1.優(yōu)選地，SERT:NET的選擇比不超過約 1000:1.優(yōu)選SERT:NET的選擇比大于約2:1.更優(yōu)選地，SERT:NET 的選擇比大于約5.'1.更優(yōu)選SERT:NET的選擇比大于約10:1.
本文使用的短語"基本上沒有5-幾色胺再攝取抑制刑(SRI)活 性"是指SERT:NET的選擇比(通過EC別值或者通過人轉(zhuǎn)運蛋白的特 異性結(jié)合的NE攝取％測量得到)大于約2:1，優(yōu)選大于約5:1,更優(yōu) 選大于約10:1的去甲腎上腺素再攝取抑制劑.
本文使用的術(shù)語"去甲腎上腺素再攝取抑制刑/5-羥色胺再攝取抑 制劑"和"(NRI/SRI)"是指具有作為5-幾色胺再攝取抑制劑和作為去 甲腎上腺素再攝取抑制刑的雙效活性的單一化合物，本文使用的具有 雙效活性的化合物為雙效化合物.
本文所用的術(shù)語"治療(treatment)"包括預(yù)防性(如預(yù)防的)、 治療性或治標性治療，本文所用術(shù)語"治療(treating)"包括預(yù)防性、 治療性和治標性治療.
本文使用的術(shù)語"給用"是指直接給用本發(fā)明的化合物或者組合 物，或者給用在體內(nèi)會形成等量的活性化合物或者物質(zhì)的前藥、衍生 物或類似物.
本文所用術(shù)語"有效量"是指為有效實現(xiàn)預(yù)期結(jié)果所采用的刑量 和持續(xù)必要時間段的量.特別地，"有效量"是指化合物或化合物的 組合物增加去曱腎上腺素水平以部分地或全部地彌補經(jīng)受血管舒縮癥 狀折磨的受試者中類固醇利用度缺乏的量.激素水平不同會影響本發(fā) 明所需的化合物的量.例如，絕經(jīng)前期可能需要較低水平的化合物， 因為絕經(jīng)前期激素水平高于圍絕經(jīng)期.
可理解，本發(fā)明組分的有效量將根據(jù)以下因素而在患者中有所不 同所選的特定化合物、組分或組合物，給藥途徑，組分(單獨或與 一種或多種聯(lián)合藥物)引起個體所需應(yīng)答的能力，以及疾病狀態(tài)或待 緩解病況的嚴重程度，個體的激素水平，年齡，性別，體重，患者的 狀態(tài)，所治療的病理學(xué)狀況的嚴重程度，特定患者的并用藥物或特定 飲食，及其本領(lǐng)域技術(shù)人員公認的其它各種因素，適當(dāng)?shù)膭┝扛鶕?jù)出 診醫(yī)生的判斷進行最終確定.可調(diào)節(jié)給藥方案，從而提供改進的治療 學(xué)應(yīng)答.有效量還指其中治療學(xué)有益效果勝過任何的毒性或不利作用 的量.
優(yōu)選本發(fā)明化合物的給藥刑重和持續(xù)時間為使得熱潮紅的次數(shù)比 治療開始前熱潮紅的次數(shù)減少.所述治療還可有益于減少任何仍在經(jīng) 歷的熱潮紅與治療開始前熱潮紅的嚴重程度相比之下的總體嚴重程度或強度分布.
術(shù)語"組分"、"藥"或者"藥理學(xué)活性劑"或"活性刑"或"藥 物"在本文可互換使用，指的是當(dāng)對生物體(人或動物)給用時，通 過局部和/或系統(tǒng)作用誘導(dǎo)所需的藥理學(xué)和/或生理學(xué)效果的一化合物 或多個化合物或組合物.本文使用的組分可含有去甲腎上腺素再攝取
抑制活性或組合的5-鞋色胺再攝取活性和去甲腎上腺素再攝取抑制活 性.另外，本發(fā)明使用的組分可含有組合的去甲腎上腺素再攝取抑制
活性和腎上腺素能Ot2B受體拮抗劑活性.
術(shù)語"調(diào)節(jié)"是指增強或抑制生物活性或過程的功能性質(zhì)的能力， 例如受體結(jié)合活性或信號活性.這種增強或者抑制可視特定事件的發(fā) 生而定，諸如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化和/或可僅在特定的細胞類型中表 現(xiàn).調(diào)節(jié)刑試困包括任何化合物，如抗體、小分子、肽、低聚肽、多 肽或蛋白質(zhì)，優(yōu)選小分子或肽.
術(shù)語"聯(lián)合治療"是指給用兩種或多種治療劑或化合物以治療本 公開中所述的治療學(xué)病況或病癥，例如熱潮紅、出汗、體溫調(diào)節(jié)相關(guān) 病況或病癥、或其它.這種給藥包括以同時的方式共同給用這些治療
劑或化合物，如以單一的具有NRI/腎上腺素能a2B受體拮抗劑活性的 化合物形式，或者以用于每一NRI、 NRI/SRI或者腎上腺素能ot2受體 拮抗劑活性的多個、分別的化合物的形式(包括以單一劑重單位給藥 的分別的化合物)，另外，這種給用也包括以同時發(fā)生的方式使用每 種類型的治療刑.在兩種情況中，治療方案將提供藥物聯(lián)合在治療本 文所述的病況或病癥中的有益作用，
術(shù)語"受試者"或"患者"是指可用本發(fā)明的組合物和/或方法治 療的動物(包括人).術(shù)語"受試者"除非具體指明性別，否則是指 雄性和雌性。因此，術(shù)語"患者"包括任何可得益于血管舒縮癥狀的 治療或預(yù)防的哺乳動物，如人，特別是如果哺乳動物為雌性，無論其 處在絕經(jīng)前期、閨絕經(jīng)期或絕經(jīng)后期.另外，術(shù)語"患者"包括雌性 動物(包括人)，在人中，不僅包括已經(jīng)經(jīng)過絕經(jīng)的老年女性，而且 包括已經(jīng)經(jīng)歷子宮切除術(shù)或因其它原因而具有受抑制的雌激素產(chǎn)生的 女性，諸如那些已經(jīng)經(jīng)歷長期給藥皮質(zhì)類固醇、患有庫興氏綜合征或 性腺發(fā)育不全的那些女性.然而，術(shù)語"患者"不試閨限于女性，
術(shù)語"副作用"是指作為由藥物產(chǎn)生的不良作用、與所用藥物或
測重方法的結(jié)果不同的結(jié)果，特別是對與通過給藥而應(yīng)當(dāng)受益的組織 或器官系統(tǒng)不同的組織或器官系統(tǒng)的副作用.在這種情況中，例如，
高刑重的單獨的NRIs或NRI/SRI化合物的情況中，術(shù)語"副作用" 可指以下狀況，如嘔吐、惡心、出汗和潮紅(Janowsky， etal.， Journal of Clinical Psychiatry, 1984, 45 (10 Pt 2): 3-9),
術(shù)語"抑制刑"試困包括任何化合物，如抗體、小分子、肽、低 聚肽、多肽或蛋白質(zhì)，優(yōu)選小分子或肽，其對哺乳動物(優(yōu)選人)的 去甲腎上腺素再攝取、或5-羥色胺再攝取和去甲腎上腺素再攝取兩 者，表現(xiàn)出部分的、完全的、竟爭性和/或抑制性的作用，從而削弱或 阻斷(優(yōu)選削弱)內(nèi)源性去甲腎上腺素再攝取、或5-鞋色胺再攝取和 去甲腎上腺素再攝取兩者的一些或全部的生物作用.
本文使用的術(shù)語"可藥用鹽"是指從可藥用無毒酸制備的鹽，包 括無機鹽和有機鹽.適當(dāng)?shù)姆怯袡C鹽包括無機酸和有機酸如乙酸、苯 磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨 酸、氫溴酸、鹽酸、2-羥乙磺酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、扁桃酸、 甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、褲酸、琥珀酸、硫酸、酒石 酸、對甲苯磺酸等的鹽，特別優(yōu)選鹽酸、氬溴酸、褲酸和硫酸的鹽， 最優(yōu)選鹽酸鹽.
另外，本發(fā)明的化合物可以非溶劑化形式以及以與可藥用溶劑如 水、乙醇等等形成的溶刑化物的形式存在. 一般說來，認為溶劑化物 形式在本發(fā)明的目的方面等價于非溶刑化形式.
本文使用的術(shù)語"前藥"是指在體內(nèi)通過代謝方式(如通過水解) 可轉(zhuǎn)變?yōu)槟I上腺素能(X2B受體拮抗劑、NRIs和NRI/SRIs的化合物. 各種形式的前藥為本領(lǐng)域z^知的，參見例如Bundgaard, ( ed.)， Design of Prodrugs, Elsevier (1985 ); Widder, et al. ( ed. )， Methods in Enzymology， vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen， et al" ( ed). "Design and Application of Prodrugs, "Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5， U3-191 (1991 )， Bundgaard， etal.， Journal of Drug Deliver Reviews, 1992， 8:1-38， Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 1988， 77z 285 et seq.; 和扭guchi and Stella ( eds. ) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems ， American Chemical Society (1975),
在一個方面，本發(fā)明涉及用于治療有需要的受試者的血管舒縮癥
狀的方法，包括下列步驟
對所述受試者給用包括以下的組合物
有效重的基本上由至少一種選擇性腎上腺素能ot2B受體拮抗刑或 其可藥用鹽組成的活性成分.
在另一個方面，本發(fā)明涉及用于治療有需要的受試者的血管舒縮 癥狀的方法，包括下列步稞
對所述受試者給用包括以下的組合物
有效量的至少一種選擇性腎上腺素能0t2B受體拮抗刑或其可藥用
鹽；和
有效量的至少一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)或其可藥 用鹽.
在某些實施方案中，去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)與選擇 性腎上腺素能0t2B受體拮抗刑同時給用.在某些其他的實施方案中， 去甲腎上腺素再攝取抑制刑(NRI)與選擇性腎上腺素能Ot2B受體拮抗 劑順序地給用.
在某些實施方案中，選擇性腎上腺素能0t2B受體拮抗劑和去甲腎
上腺素再攝取抑制劑(NRI)為單一的化合物.在某些實施方案中，
選擇性腎上腺素能Ot2B受體拮抗劑和去甲腎上腺素再攝取抑制劑
(NRI)為分別的化合物.
在某些優(yōu)選方案中，去甲腎上腺素再攝取抑制刑基本上沒有5-羥 色胺再攝取抑制劑(SRI)活性.
在又一個方面，本發(fā)明涉及用于治療有需要的受試者的血管舒縮 癥狀的方法，包括下列步驟
對所述受試者給用包括以下的組合物
有效量的至少 一種選擇性腎上腺素能ot2B受體拮抗劑或其可藥用 鹽；和
有效量的至少一種雙效去甲腎上腺素再攝取抑制劑/5-羥色胺再攝 取抑制劑(NRI/SRI)或其可藥用鹽.
在某些實施方案中，去甲腎上腺素再攝取抑制刑/5-羥色胺再攝取 抑制劑(NRI/SRI)與選擇性腎上腺素能ot2B受體拮抗刑同時給用，在 某些實施方案中，去甲腎上腺素再攝取抑制劑/5-羥色胺再攝取抑制劑 (NRI/SRI)與選擇性腎上腺素能a2B受體拮抗劑順序地給用.
在某些實施方案中，選擇性腎上腺素能ot2B受體拮抗劑和去甲腎 上腺素再攝取抑制刑/5-鞋色胺再攝取抑制劑(NRI/SRI)為單一的化 合物.在某些實施方案中，選擇性腎上腺素能OC2B受體拮抗劑和去甲 腎上腺素再攝取抑制刑/5-羥色胺再攝取抑制劑(NRI/SRI)為分別的 化合物.
在又一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括
基本上由至少一種選擇性腎上腺素能(X2B受體拮抗刑或其可藥用
鹽組成的活性成分；和 至少一種可藥用載體，
在又一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括
至少一種選擇性腎上腺素能(X2B受體拮抗劑或其可藥用鹽；
至少一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)或其可藥用鹽；和 至少一種可藥用栽體.
在又一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括 至少 一種選擇性腎上腺素能ot2B受體拮抗劑或其可藥用鹽； 至少一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑/5-鞋色胺再攝取抑制劑 (NRI/SRI)或其可藥用鹽；和 至少一種可藥用栽體.
適當(dāng)?shù)倪x擇性腎上腺素能(X2B受體拮抗劑包括但是不限于2-(1-乙基-2-咪唑基)甲基-l，4-苯并二嗨烷(咪洛克生)，2-(2，3-二氫-l，4-苯 并二氧芑-2-基)甲基l-l-乙基-lH-咪峻，2-2-4-(2-甲氣苯基)-l-哌嗪基
乙基l-4，4-二甲基-l，3(2H，4H)-異喹啉二稱(ARC 239)，或其組合或可
藥用鹽，咪洛克生為優(yōu)選的選擇性腎上腺素能(X2B受體拮抗劑。
適當(dāng)?shù)娜ゼ啄I上腺素再攝取抑制劑(NRI)包括但不限于馬普替 林、瑞波西汀、丙咪喚(norpramine)、地昔帕明、尼索西汀、阿托 西汀、阿莫沙平、多塞平、洛非帕明(lofepramin )、阿米替林 (amitryptyline )、 l-l-(3-氟苯基)-2-(4-甲基-l-哌咦基)乙基環(huán)己醇、 1-1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基小哌嗪基)乙基環(huán)己醇、H2-(4-甲基-l-哌嗪 基)-l-3-(三氟甲基)-苯基l乙基l環(huán)己醇、1-1-(4-甲氣苯基)-2-[4-甲基-1-哌嗪基)乙基I環(huán)己醇、l-l-(3-氯苯基)-2-4-(3-氯苯基)-l-哌嗪基I乙基
環(huán)己醇、l-l-(3-甲氧苯基)-2-4-苯基甲基)-l-哌嗪基乙基環(huán)己醇、1-
2-(3-氟苯基)-1-哌嗪基-1-[3-甲氣苯基)乙基〗環(huán)己醇、1-2-4-(6-氯-2-吡嗪基)-l-噥喚基H-3-甲氧苯基)乙基環(huán)己醇、H2-[4-(苯基甲基)I小 哌嚷基l-l-3-(三氟甲基)苯基乙基環(huán)己醇、1-1-(3-甲氣苯基)-2-[4-3-(三氟甲基)-苯基-l-哌嗪基乙基環(huán)己醇、l-l-(4-氟苯基)-2-4-(苯基 甲基)小哌喚基1乙基環(huán)己醇、l-l-(3-甲氧苯基)-2-4-3-(三象甲基)-苯 基-l-哌嗪基乙基環(huán)戊醇、l-l-(4-氟苯基)-2-4-(苯基甲基)-l-哌嗪基
乙基1環(huán)己醇、1-12-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基環(huán)己醇、1-l-(3-象苯基)-2-(4-甲基-l-哌漆基)乙基l環(huán)己醇、l-l-(3-氯苯基)-2-(二 甲基氨基)乙基l環(huán)己醇、l-[(2-二甲基氨基)-l-(3-三氟甲基苯基)乙基
環(huán)己醇、l-l-(3-氯苯基)-2-哌嗪-l-基-乙基-環(huán)己醇、或其組合或可藥 用鹽.
優(yōu)選的NRIs為地昔帕明和l-U-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-l-哌喚基) 乙基l環(huán)己醇，特別是l-l-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-l-旅脊基)乙基環(huán)己醇 的純的R和S對映異構(gòu)體.二甲基胺衍生物可根據(jù)例如US-A-4，535，186 所述合成得到，所述文獻以全文并入本文作為參考.哌嗪衍生物可根 據(jù)例如US-A-4，826，844所述合成得到，所述文獻以全文并入本文作為參考.
適當(dāng)?shù)碾p效去甲腎上腺素再攝取抑制劑/5-羥色胺再攝取抑制刑 (NRI/SRI)化合物為文拉法辛、O-去甲基-文拉法辛(DVS-233或 ODV)、米那普侖、度洛西汀、及其組合和可藥用鹽.在雙效NRI/SRI 化合物中，化合物可具有更多的SRI活性，約相等的NRI和SRI活 性、或者優(yōu)選更多的NRI活性.
在本發(fā)明中，腎上腺素能(X2B受體拮抗劑、NRIs、和NRI/SRIs可 制備成可藥用鹽、溶劑化物和前藥的形式.
本發(fā)明的一些化合物可包含手性中心并且這種化合物可以立體異 構(gòu)體(即對映異構(gòu)體)的形式存在.本發(fā)明包括所有這些立體異構(gòu)體 和它們的包括外消旋混合物在內(nèi)的任何混合物.立體異構(gòu)體的外消旋 混合物以及基本上純的立體異構(gòu)體也處在本發(fā)明的范閨內(nèi).本文使用 的術(shù)語"基本上純的"是指至少約90摩爾％、更優(yōu)選至少約95摩爾 %、最優(yōu)選至少約98摩爾％的所需立體異構(gòu)體相對于其它可能的立 體異構(gòu)體存在.優(yōu)選的對映異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何 方法從外消旋混合物分離得到，所述方法包括高效液相色譜法(HPLC)和手性鹽的形成和結(jié)晶，或者例如參見Jacques, et al,, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen， S,H.， etal" Tetrahedron, 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds, (McGraw-Hill, NY， 1962); Wilen， S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 ( E. L. Eliel， Ed.， University of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)所述的方法合成，
本發(fā)明的組合物包括以下物質(zhì)作為活性成分單獨的選擇性腎上
腺素能0C2B拮抗劑、或選擇性腎上腺素能0C2B拮抗刑聯(lián)合去甲腎上腺素
再攝取抑制劑(NRI)(以單一化合物或兩種或多種化合物的組合的形 式)、或選擇性腎上腺素能a2B拮抗劑聯(lián)合雙效去甲腎上腺素再攝取抑 制刑/5-羥色胺再攝取抑制劑(NRI/SRI)(以單一化合物或兩種或多 種化合物的組合的形式).本發(fā)明的組合物也可包括至少一種可藥用 的栽體、助劑和/或賦形劑等等(本文統(tǒng)稱為"可藥用栽體")，其為本 領(lǐng)域公知的，并在the Hand Book of Pharmaceutical Excipients， second edition, American Pharmaceutical Association, 1994 (并入本文作為 參考)中描述.
選擇性腎上腺素能0t2B拮抗劑化合物可單獨給用，或者與去甲腎
上腺素再攝取抑制劑(NRI)或去甲腎上腺素再攝取抑制劑/5-羥色胺 再攝取抑制刑化合物(NRI/SRI)聯(lián)合給用給患者，日劑量范圍為約 0.1到約500毫克/天，持續(xù)時間為足夠減少和/或基本上消除熱潮紅的 次數(shù)和/或嚴重程度，更優(yōu)選的劑量范閨為約1到約300毫克/天，最 優(yōu)選日劑量為約10到約200毫克/天.
去甲腎上腺素再攝取抑制刑(NRI)可以與選擇性腎上腺素能ot2B 拮抗劑化合物的聯(lián)合治療的形式給用給患者，日刑量范圍為約0.1到 約500毫克/天，持續(xù)時間為足夠減少和/或基本上消除熱潮紅的次數(shù) 和/或嚴重程度.更優(yōu)選的劑量范圍為約1毫克/天到約300毫克/天， 最優(yōu)選日刑量為約1毫克/天到約200毫克/天.
去甲腎上腺素再攝取抑制刑/5-羥色胺再攝取抑制劑化合物 (NRI/SRI)可以與選擇性腎上腺素能ot2B拮抗劑化合物的聯(lián)合治療的 形式給用給患者，日刑量范閨為約0.10毫克/天到約200毫克/天，持 續(xù)時間為足夠減少和/或基本上消除熱潮紅的次數(shù)和/或嚴重程度.更
優(yōu)選的劑量范圍為約1毫克/天到約100毫克/天，最優(yōu)選日刑量為約10 毫克/天到約50毫克/天.
本發(fā)明的羊獨的逸擇性腎上腺素能(X2B拮抗刑化合物，或者本發(fā) 明的聯(lián)合治療，如包含選擇性腎上腺素能OC2B拮抗劑與去甲腎上腺素 再攝取抑制刑(NRI)的組合、或包括選擇性腎上腺素能(X2B拮抗劑與
雙效去甲腎上腺素再攝取抑制刑/5-幾色胺再攝取抑制刑(NRI/SRI) 的組合的藥物組合物，可為本文所述的任何刑型，并且可以本文所述 的多種方式給用.在優(yōu)選方案中，本發(fā)明的聯(lián)合產(chǎn)品一起配制為單一 劑型(即結(jié)合在一起，為單一的膠嚢、片劑、粉末或液體等).當(dāng)聯(lián)
合產(chǎn)品不一起配制為單一刑型時，選擇性腎上腺素能0t2B拮抗劑與去 甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)的組合，或選擇性腎上腺素能0C2B拮
抗劑與雙效去甲腎上腺素再攝取抑制刑/5-羥色胺再攝取抑制刑 (NRI/SRI)的組合，可在同一時間或同時給用(即一道給用)，或者 以任何順序給用.當(dāng)不在同一時間或同時給用時，即，當(dāng)順序地給用
時，優(yōu)選選擇性腎上腺素能0t2B拮抗刑與去甲腎上腺素再攝取抑制劑
(NRI)的組合、或選擇性腎上腺素能0^拮抗劑與雙效去甲腎上腺素 再攝取抑制劑/5-羥色胺再攝取抑制劑(NRI/SRI)的組合的給用發(fā)生 在間隔小于約1小時內(nèi)，更優(yōu)選間隔小于約30分鐘，更優(yōu)選間隔小 于約15分鐘，更優(yōu)選間隔小于約5分鐘.
本發(fā)明的藥物組合物根據(jù)諸如Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton， PA ( 1985)中所述的可接受的藥學(xué)方法制備，可 藥用栽體為那些與制劑中的其它組分相容的并且為生物學(xué)可接受的栽 體.
本發(fā)明的化合物和組合物可口服或非腸道給藥，單獨或與常規(guī)的 藥學(xué)栽體組合給藥.可采用的固體栽體可包括一種或多種還可用作調(diào) 味刑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、填料、助流劑、壓縮助劑、粘合劑 或片刑崩解刑或封裝物質(zhì)的物質(zhì).在粉末中，栽體為細分散的固體， 其與細分散的活性成分混合.在片刑中，活性成分與具有必要的壓縮 性質(zhì)的栽體以適合的比例混合并壓縮成所需的形狀和大小.粉末和片 劑優(yōu)選包含至多99%的活性成分.適當(dāng)?shù)墓腆w栽體包括例如磷酸鈣、 硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維
素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷嗣、低熔點蠟和離子交換樹脂.
在制備溶液、懸浮液、乳刑、糖漿刑和酞刑中可使用液體栽體. 本發(fā)明的活性組分可溶解或懸浮在可藥用液體栽體諸如水、有機溶 劑、兩者的混合物或可藥用油類或脂類中.液體栽體可包含其它適當(dāng) 的藥學(xué)添加劑，諸如增溶刑、乳化劑、援沖劑、防腐刑、甜味劑、調(diào) 味刑、助懸刑、增稠刑、顏料、粘度調(diào)節(jié)刑、穩(wěn)定刑或滲透調(diào)節(jié)刑。 口服或非腸道給藥用的液體栽體的適當(dāng)?shù)睦影ㄋ?特別地含有上 述添加劑，如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括 一元醇和多元醇如乙二醇類)及其衍生物，和油類(如分級椰子油和 花生油).對于非腸道給藥，栽體還可為油性酯諸如油酸乙醋和十四 烷酸異丙酯.無菌液體栽體可用于非腸道給藥用的無菌液體形式的組 合物中.
作為無菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物可通過例如肌內(nèi)、腹膜 內(nèi)或皮下注射給藥.無菌溶液還可通過靜脈內(nèi)給藥.口服給藥可為液 體或固體組合物形式.
藥物組合物優(yōu)選為單元劑型，如片刑、膠囊、粉末劑、溶液劑、 懸液劑、乳劑、顆粒刑或栓劑，在這樣的形式中，組合物可再分成含
有適當(dāng)量的活性成分的單元劑量；單元劑量可為包裝的組合物，例如 分裝的粉末劑、小瓶、安瓿、再填充注射器或含有液體的小袋.羊元 劑型可為例如膠嚢或片劑，或可為適當(dāng)數(shù)目的以包裝形式存在的任何 所述組合物，
通常，活性成分(選擇性腎上腺素能0^拮抗劑、NRI、或者NRI/SRI 或其可藥用鹽)以藥物組合物總重量的約0.1重量％到約90重量％存 在，并且如果存在可藥用栽體，則可藥用栽體以藥物組合物總重量的 約0.1重量到約90重量％存在.優(yōu)選地，活性成分(選擇性腎上腺素 能ot2B拮抗刑、NRI、或者NRI/SRI或其可藥用鹽)以藥物組合物總 重量的約1重量％到約90重量％存在，并且如果存在可藥用栽體，
則可藥用栽體以藥物組合物總重量的約1重量到約卯重量％存在. 更優(yōu)選地，活性成分(選擇性腎上腺素能ot2B拮抗劑、NRI、或者NRI/SRI 或其可藥用鹽)以藥物組合物總重重的約5重量％到約90重量％存 在，并且如果存在可藥用栽體，則可藥用栽體以藥物組合物總重量的 約5重量到約90重量％存在.甚至更優(yōu)選地，活性成分(選擇性腎
上腺素能(X2B拮抗刑、NRI、或者NRI/SRI或其可藥用鹽)以藥物組 合物總重量的約10重量％到約90重量％存在，并且如果存在可藥用 栽體，則可藥用栽體以藥物組合物總重量的約10重量到約90重量％ 存在.甚至更優(yōu)選地，活性成分(選擇性腎上腺素能0t2B拮抗刑、NRI、 或者NRI/SRI或其可藥用鹽)以藥物組合物總重量的約25重量％到 約90重量％存在，并且如果存在可藥用栽體，則可藥用栽體以藥物 組合物總重量的約25重量到約90重量％存在.
給藥途徑可為任何途徑，其有效地運輸活性成分到達適當(dāng)?shù)幕蛩?需的作用部位，諸如口、鼻、肺、透皮、諸如被動的或離子滲透遞送， 或非腸道如直煬，儲存式(depot),皮下、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、肌內(nèi)、 鼻內(nèi)、眼用溶液或軟奮劑.
本發(fā)明的一些化合物可包含手性中心并且這種化合物可以立體異 構(gòu)體(即對映異構(gòu)體)的形式存在，本發(fā)明包括所有這些立體異構(gòu)體 和它們的包括外消旋混合物在內(nèi)的任何混合物.立體異構(gòu)體的外消旋 混合物以及基本上純的立體異構(gòu)體也處在本發(fā)明的范圍內(nèi).本文使用 的術(shù)語"基本上純的"是指至少約90摩爾％、更優(yōu)選至少約95摩爾 %、最優(yōu)選至少約98摩爾％的所需立體異構(gòu)體相對于其它可能的立 體異構(gòu)體存在.優(yōu)選的對映異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何 方法從外消旋混合物分離得到，所述方法包括高效液相色謙法
(HPLC)和手性鹽的形成和結(jié)晶，或者通過本文所述方法制備得到. 例如參見Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions
(Wiley Interscience， New York, 1981); Wilen， S. H., et al" Tetrahedron, 33: 2725(1977); Eliel, E. L Stereochemistry of Carbon Compounds, (McGraw-Hill, NY， 1962); Wilen， S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E. L. Eliel, Ed., University of Notre Dame Press, Notre Dame， IN 1972 ),
給藥途徑可為任何途徑，其有效地運輸活性去甲腎上腺素再攝取 抑制劑或者5-幾色胺再攝取抑制劑和去甲腎上腺素再攝取抑制劑到達 適當(dāng)?shù)幕蛩璧淖饔貌课唬T如口、鼻、肺、透皮、諸如被動的或離 子滲透遞送，或非腸道如直腸、儲存式、皮下、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、肌 內(nèi)、鼻內(nèi)、眼用溶液或軟骨劑.另外，去甲腎上腺素再攝取抑制刑和 5-幾色胺再攝取抑制劑的給藥可并行或同時發(fā)生.
實施例
本發(fā)明進一步以以下實施例進行闡述，其中除非另有說明，所有 的份數(shù)和百分比以重量表示，溫度為攝氏度.應(yīng)該理解這些例子盡管 描述了本發(fā)明的優(yōu)逸實施方案，但是其僅用于說明目的.從以上討論 和這些例子，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可確定本發(fā)明的基本特性，并且 可對本發(fā)明進行各種改變和改進使其適應(yīng)不同的用處和條件，而不脫 離本發(fā)明的精神實質(zhì)和范圍.
一般方法
試劑咪洛克生可購自商業(yè)來源(TocrisCookson Inc, Ellisville, MO)，地昔帕明可根據(jù)美國專利3,454,554所述制得.以下試劑可購
自商業(yè)來源p馬"^生物械小球(Murty Pharmaceuticals, Lexington, KY)，氯胺酮(Phoenix Pharmaceuticals, Belmont, CA)，納洛輛
(Research Biochemicals International, St. Louis, MO).
劑童給藥所有劑量基于毫克/千克制得。將化合物溶于無菌水或 2.0。/oTween/甲基纖維素中，并皮下(sc)或者腹膜內(nèi)(ip)注射，并 以以下劑量使用咪洛克生U、 10、 15和30毫克/千克)，地昔帕 明(0.01， 1.0, 10和30毫克/千克).氯胺酮(Ketaject, Phoenix Pharmaceuticals, Belmont, CA)以一定劑量(40毫克/千克)肌內(nèi) 注射到后肢內(nèi)，該劑量被確定具有適度的鎮(zhèn)靜作用但不引起尾部皮趺 溫度改變.
動物切除卵巢的Sprague-Dawley大鼠(180-220 g)得自商業(yè) 賣主(Taconic， Germantown， NY)，并且在25。C溫度的室內(nèi)在12 小時光照/黑暗循環(huán)中單獨豢養(yǎng)，對于微量滲析實驗，雄性Sprague-Dawley 大鼠(275-350 g)得自Charles River (Wilmington, MA) 并分組豢養(yǎng)直到進行手術(shù).對動物無限制地供應(yīng)標準的大鼠食物和 水.
嗎啡依賴性模型對切除卵巢的大鼠每天注射媒介物一次，持續(xù) 8-9天，使得應(yīng)激反應(yīng)最小化，然后在試驗當(dāng)天給用化合物.在給藥 的第四天，在背側(cè)肩胛區(qū)sc移植兩個緩釋嗎啡小球(75毫克/小球) 以誘導(dǎo)嗎啡依賴性.該模型是基于已經(jīng)建立的嗎啡依賴性-由納洛鑭誘
導(dǎo)的潮紅范例，其可通過雌激素治療逆轉(zhuǎn)(Katovich et al，， Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990.193 ( 2): p. IW-35).在移植后的4-6天，使用引起TST瞬時增加的鴉片樣物 質(zhì)拮抗刑(納洛酮)誘導(dǎo)嗎啡戒斷.在典型的實驗中，在注射納洛稱 前對大鼠給用最終刑量的試驗化合物40-60分鐘.大鼠使用氯胺酮被 適度鎮(zhèn)靜，并且連接到MacLab數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)的熱敏電阻被粘貼到尾 部根處.然后連續(xù)地檢測尾部皮膚溫度35分鐘，以確立基線溫度. 隨后給用納洛酮，測量另外的35-60分鐘的TST(合計記錄時期為70-95 分鐘).
遙測模型該模型是對先前報告的描述晝夜TST方案的雌激素管 理(Berendsen et al" 2001)的規(guī)程進行了改進.在24小時周期內(nèi)， 在活性(黑暗)階段期間，完整的循環(huán)大鼠降低TST，在非活性的(光 照)階段，TST保持升高.在OVX大鼠中，TST在整個24小時周 期內(nèi)升高，因此在活性(黑暗)階段中通常的TST的降低消失，因此 考察了化合物修復(fù)活性階段期間TST降低的能力.在背側(cè)肩胛區(qū)內(nèi)皮 下植入溫度和物理活動發(fā)射器(PhysioTel TA10TA-F40, Data Sciences International)，并且溫度傳感器的頂端在皮下超過尾根部2.5厘米 開通道.在7天的恢復(fù)時期后，在研究的剩余天數(shù)內(nèi)連續(xù)地記錄TST 讀數(shù).每5分鐘收集每只動物的尾部皮膚溫度，并且在10秒取樣時 段內(nèi)獲得數(shù)值.試驗前一天，通過在12小時活性(黑暗)階段期間 記錄平均溫度讀數(shù)，計算每只動物的平均基線TST值.在這些研究中， 在黑暗循環(huán)開始前約1小時對動物進行刑量給藥.
體內(nèi)微量滲析已經(jīng)報告了使用這些微量滲析程序的在先工作 (Beyer et al， 2002 ),使用2-3%象烷(Fluothane; Zeneca, Cheshire, UK)麻醉，將動物固定在具有耳和門牙固定棒的立體定位架(David Kopf， Tujunga， CA),使用以下坐標，將微重滲析引導(dǎo)套管(CMA/12; CMA Microdialysis, Stockholm, Sweden)導(dǎo)向下丘腦的視前區(qū)前 白點前-0.4mm,自中線橫向-1.0mm，腹側(cè)至硬膜-6.9mm，具有平坦 頭賴(skull) (Paxinos and Watson, 1986),引導(dǎo)套管通過兩不銹 鋼螺桿(SmallParts, Roanoke, VA)和牙科丙蹄酸類(Plastics One, Roanoke, VA)被固定到該頭顱上.手術(shù)后，將動物單獨地閨養(yǎng)在丙 烯酸籠(4S平方厘米)中大約24小時，任其自由獲取食品和水。
微量滲析探針(CMA/12; 20 kD截止值)購自CMA/Microdialysis 并且由2毫米活性膜(OD 0.5 mm)和14毫米的不銹鋼軸(OD 0.64mm )組成.根據(jù)廠商說明，探針灌注有人造CSF ( aCSF; 125 mM NaCl, 3 mM KC1, 0.75 mM MgS04和1.2 mM CaCl2， pH 7.4),實 驗當(dāng)天，通過引導(dǎo)套管將微量滲析探針插入到下丘腦中并以l微升/分 鐘流速灌注aCSF.探頭插入后經(jīng)過3小時的穩(wěn)定期，之后每20分 鐘將滲析液收集到位于CMA/142微量級分收集器的塑料管(CMA) 中.
最初，在注射藥物之前取得6個滲析液樣品，以表明穩(wěn)定基線， 之后，動物接受咪洛克生注射U0毫克/千克，ip)或者媒介物，在注 射后收集至少3小時的滲析液樣品.在實驗的結(jié)尾，使動物安樂死并 且在組織學(xué)上驗證探針的放置.
含有NE和5-鞋色胺的滲析液(10 jul)通過HPLC ( C18 ODS3 柱，150 x 3.0毫米，Metachem， Torrance, CA )分離，并且使用ANTEC 電化學(xué)檢測器(ANTEC， Netherlands )檢測，電化學(xué)檢測器設(shè)定為 相對于Ag/AgCl參考電極為0.65V的電位.流動相(0.15 M NaH2P04， 0.25 mM EDTA， 1.75 mM l-辛烷磺酸，2%異丙醇和4%甲醇，pH = 4.8)通過Jasco PU1580 HPLC泵(Jasco Ltd, Essex, U.K)以0.5 毫升/分鐘流速被泵送.神經(jīng)化學(xué)數(shù)據(jù)與外標曲線相比較，并且使用PC 用Atlas軟件包(Thermo Labsystems， Beverley, MA)獲得所有數(shù)據(jù)。
統(tǒng)計分析為了分析在嗎啡依賴性大鼠中由納洛稱誘導(dǎo)的TST的 改變，使用用于"治療"和"時間"的二因數(shù)重復(fù)測量法ANOVA分析全 部數(shù)據(jù).對模型進行擬合，以檢驗試驗組之間的應(yīng)答是否有顯著差別， 納洛鯛給藥指定為是零時間點，然后以5分鐘為間隔分析數(shù)據(jù).前三 個讀數(shù)被平均化，并用作基線TST記分.分析全部數(shù)據(jù)，作為ATST (每個時間點一基線的TST).使用在每個時間點在治療組中的多重 比較(LSD p-值)用于分析。當(dāng)觀察到TST的最大變化時，通過評 價在納洛嗣給藥后15分鐘的峰響應(yīng)時間處的統(tǒng)計學(xué)差異確定熱潮紅 減少的效力。使用定制的SAS-excel (SAS Institute, Cary， NC)應(yīng) 用軟件，應(yīng)用四參數(shù)邏輯模型以確定ED仰值。邏輯學(xué)劑量變換基于 ATST進行.在分析中使用最大潮紅(納洛稱給藥后15分鐘時的ATST)并在零時間點鎖定最小值.EDs。值報導(dǎo)為是試驗化合物減少 由納洛擁誘導(dǎo)的潮紅50%時的刑量.Biometrics D印artment (Wyeth Research, Collegeville， PA)的統(tǒng)計學(xué)家開發(fā)了定制型JMP應(yīng)用軟 件.
使用每只動物的計算后的每小時TST值(通過在記錄時間范閨內(nèi) 每S分鐘獲得的12個溫度讀數(shù)平均化)，對化合物在遙測模型中修 復(fù)正常發(fā)生的TST降低的能力的評價進行了分析.為了分析遙測模型 中的ATST，使用了二因數(shù)重復(fù)測量法ANOVA.分析模型為ATST -GRP (組)+ HR (小時)+ GRP*HR +基線.因此，報導(dǎo)的襲小平
方平均數(shù)為預(yù)期的平均值，好像兩組都具有相同的基線值.每小時 GM^HR樣品的Post-hoc試驗為分析每小時各組間差異的t檢驗.為 了保守起見，認為結(jié)果不具有顯著性，除非p-值《0.025.使用SAS PROC MIXED (SAS， Carey, NC)進行所有的分析.
通過二向方差分析(ANOVA)使用重復(fù)測量(時間)分析了咪 洛克生的神經(jīng)化學(xué)效果.在基線樣品期間NE和5-羥色胺的fmol濃 度被平均化，并且將該值表示為100%.隨后的樣品值被表示為該注 射前基線值的百分數(shù)(基線的％).使用多重比較的Bonferroni/Dunns 調(diào)整進行Post-hoc分析，使用PC用Statview軟件應(yīng)用(Abacus Concepts Inc., Berkeley, CA)進行所有統(tǒng)計計算，
實施例1:選擇性腎上腺素能0028受體拮抗刑在減輕使用由納洛稱誘導(dǎo)
的潮紅大鼠模型中的血管舒縮不穩(wěn)定性的效果
使用根據(jù)一般方法中在嗎啡依賴性大鼠模型一項下所述的方法， 不同之處在于在給用納洛酮之前l(fā)小時，大鼠皮下注射媒介物(2% Tween/0.5o/o甲基纖維素)或溶于2% Tween/0.5%甲基纖維素中的咪 洛克生(Tocris),皮下劑量為1.0、 10和30毫克/千克.結(jié)果如困1 所示.在最大潮紅(納洛酮給藥后15分鐘；A。CTST,平均值+SEM)， 咪洛克生劑量依賴性地減輕由納洛稱誘導(dǎo)的潮紅，評估的ED幼值為15 毫克/千克，sc,
實施例2:選擇性腎上腺素能(X2B受體拮抗劑在減輕使用由納洛嗣誘導(dǎo) 的潮紅大鼠模型中的血管舒縮不穩(wěn)定性的效果使用根據(jù)一般方法中在遙測依賴性大鼠模型一項下所迷的方法，
不同之處在于大鼠皮下注射媒介物(2% Tween/0.5。/o甲基纖維素) 或30或60毫克/千克(sc)的溶于2% Tween/0.5y。甲基纖維素中的 咪洛克生(Tocris).通過評價該模型中的以下參數(shù)測量咪洛克生的 效果作用起始，對TST的效果持續(xù)時間，TST的最大改變和在咪 洛克生效果持續(xù)時間內(nèi)TST的平均變化.結(jié)杲如困2所示.
咪洛克生(腎上腺素能OC2B受體拮抗劑)在由OVX誘導(dǎo)的體溫調(diào) 節(jié)功能陣礙遙測模型(遙測模型)中修復(fù)了正常的TST, 30毫克/千 克，sc, *表示與媒介物對照相比的p<0.05.
實施例3:具有腎上腺素能0128受體拮抗劑活性和NR1活性的化合物 的效果
使用根據(jù)一般方法中在嗎啡依賴性大鼠模型一項下所述的方法， 不同之處在于大鼠在由納洛嗣誘導(dǎo)的潮紅之前40分鐘(最大潮紅 (納洛^給藥后15分鐘；A°C，平均值十SEM)皮下注射媒介物(2。/。 Tween/0.5y。甲基纖維素)、或者咪洛克生(15毫克/千克，sc)、或 者地昔帕明U毫克/千克，sc),兩者都溶于2% Tween/0.5。/o甲基纖 維素中，咪洛克生和地昔帕明的組合有效地減少了誘導(dǎo)的潮紅.結(jié)果 如圖3所示，
在MD模型中也觀察到了腎上腺素能(X2B受體拮抗劑(咪洛克生) 與NRI (地昔帕明)聯(lián)合對由納洛嗣誘導(dǎo)的潮紅的附加效應(yīng)，
實施例4:選擇性腎上腺素能0128受體拮抗劑對在大鼠下丘腦視前區(qū)中 的NE和5-HT水平的神經(jīng)化學(xué)效果
使用一般方法中在體內(nèi)微量滲析一項下所述的方法.大鼠腹膜內(nèi) 注射媒介物(水)或者咪洛克生(10毫克/千克)，通過微量滲析和 HPLC技術(shù)檢測NE和5-羥色胺水平.急劇的咪洛克生給藥在注射后 60分鐘顯著地升高大鼠下丘腦視前區(qū)中NE的濃度。相反地，咪洛克 生治療不影響同一大鼠的5-幾色胺水平.
當(dāng)本文使用各種范閨用于表示物理性能如分子量或化學(xué)性質(zhì)如化 學(xué)式時，試圖包含本文中的具體實施方案的范圍的全部組合和再組 合.
本文所引述的各專利、專利申請和出版物的公開以全文并入本文 作為參考.
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可理解，可對本發(fā)明的優(yōu)選方案進行各種改變 和修改，并且這種改變和修改未脫離本發(fā)明的范圍.因此，權(quán)利要求 包括所有這些處在本發(fā)明的精神實質(zhì)和范圍內(nèi)的等價變體.
權(quán)利要求
1.用于治療有需要的受試者的血管舒縮癥狀的方法，包括下列步驟對所述受試者給用包括以下的組合物有效量的基本上由至少一種選擇性腎上腺素能α2B受體拮抗劑或其可藥用鹽組成的活性成分。
2. 權(quán)利要求l的方法，其中所述選擇性腎上腺素能0t2B受體拮抗劑為2-(l-乙基-2-咪唑基)甲基-l，4-苯并二嚼烷(咪洛克生)、2-(2，3-二氫-l，4-苯并二氣芑-2-基)甲基H-乙基-lH-咪唑、2-2-4-(2-甲氧苯 基)-l-哌嗪基乙基l-4，4-二甲基-l，3(2H，4H)-異喹啉二新(ARC 239)、 或其組合或可藥用鹽.
3. 權(quán)利要求2的方法，其中所述選擇性腎上腺素能0^受體拮抗劑為咪洛克生或其可藥用鹽。
4. 用于治療有需要的受試者的血管舒縮癥狀的方法，包括下列 步驟對所述受試者給用包括以下的組合物有效量的至少一種選擇性腎上腺素能ot2B受體拮抗劑或其可藥用 鹽；和有效量的至少一種去甲腎上腺素再攝取抑制刑(NRI)或其可藥 用鹽.
5. 權(quán)利要求4的方法，其中所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (NRI)與所述選擇性腎上腺素能(X2B受體拮抗劑同時給用.
6. 權(quán)利要求4的方法，其中所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)與所述選擇性腎上腺素能Ot2B受體拮抗刑順序地給用。
7. 權(quán)利要求4的方法，其中所述選擇性腎上腺素能OC2B受體拮抗劑和所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑為單一的化合物.
8. 權(quán)利要求4的方法，其中所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑基 本上沒有5-羥色胺再攝取抑制劑(SR1)活性.
9. 權(quán)利要求4的方法，其中所述選擇性腎上腺素能ot2B受體拮抗 刑為2-(l-乙基-2-咪唑基)甲基-l，4-苯并二嗨烷(咪洛克生)、2-(2，3-二氫-l，4-苯并二氧芑-2-基)甲基H-乙基-lH-咪唑、2-2-14-(2-甲氣苯 基)-l-哌嗪基乙基-4，4-二甲基-l，3(2H，4H)-異喹啉二嗣(ARC 239)、或其組合或可藥用鹽.
10. 權(quán)利要求9的方法，其中所迷選擇性腎上腺素能OC2B受體拮抗 刑為咪洛克生或其可藥用鹽.
11. 權(quán)利要求4的方法，其中所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (NRI)為馬普替林、瑞波西汀、丙咪*、地昔帕明、尼索西汀、阿托西汀、阿莫沙平、多塞平、洛非帕明、阿米替林、1-1-(3-象苯基)-2-(4-甲基小噥嗪基)乙基l環(huán)己醇、l-l-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-l-哌嗪基)乙基
環(huán)己醇、1-2-(4-甲基-l-哌嗪基)-l-3-(三氟甲基)-苯基乙基環(huán)己醇、1-1-(4-甲氧苯基)-2-4-甲基-l-哌嗪基)乙基l環(huán)己醇、1-1-(3-氯苯基)-2-4-(3-氯苯基)-l-哌嗪基乙基l環(huán)已醇、1-1-(3-甲氣苯基)-2-[4-苯基甲 基)-l-哌嗪基l乙基環(huán)己醇、1-2-(3-氯苯基)1-哌嗪基小3-甲氧苯基) 乙基環(huán)己醇、1-2-4-(6-氯-2-吡嗪基)-1-哌嗪基-1-3-甲氧苯基)乙基
環(huán)己醇、l-2-4-(苯基甲基)l-l-噥奉基〗-l-P-(三象甲基)苯基乙基環(huán) 己醇、l-l-(3-甲氣苯基)-2-4-3-(三氟甲基)-苯基I-l-哌嗪基l乙基l環(huán)己 醇、l-l-(4-氣苯基)-2-4-(苯基甲基)小哌嗪基I乙基環(huán)己醇、1-1-(3-甲氧苯基)-2-4-〖3-(三氟甲基)-苯基]小哌嗪基乙基1環(huán)戊醇、l-l-(4-氟 苯基)-2-4-(苯基甲基)-l-哌嗪基乙基環(huán)己醇、1-2-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基環(huán)己醇、1-1-(3-氟苯基)_2-(4-甲基小哌嗪基)乙基
環(huán)己醇、l-l-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基l環(huán)己醇、l-2-二甲基氨 基)-l-(3-三氟甲基苯基)乙基環(huán)己醇、1-1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基-乙 基-環(huán)己醇、或其組合或可藥用鹽.
12. 權(quán)利要求ll的方法，其中所述去甲腎上腺素再攝取抑制刑為 地昔帕明.
13. 權(quán)利要求ll的方法，其中所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑為 1-1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-l-哌嗪基)乙基I環(huán)己醇或其可藥用鹽.
14. 權(quán)利要求13的方法，其中所述去甲腎上腺素再攝取抑制刑為 1-1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基1環(huán)己醇的純對映異構(gòu)體.
15. 用于治療有需要的受試者的血管舒縮癥狀的方法，包括下列 步驟對所述受試者給用包括以下的組合物有效量的至少一種選擇性腎上腺素能0C2B受體拮抗劑或其可藥用鹽；和有效量的至少一種雙效去甲腎上腺素再攝取抑制刑/5-羥色胺再攝 取抑制刑(NRI/SRI)或其可藥用鹽.
16. 權(quán)利要求15的方法，其中所迷雙效去甲腎上腺素再攝取抑制 劑/5-羥色胺再攝取抑制劑(NRI/SRI)與所述選擇性腎上腺素能(X2B受體拮抗刑同時給用.
17. 權(quán)利要求15的方法，其中所述雙效去甲腎上腺素再攝取抑制 劑/5-幾色胺再攝取抑制刑(NRI/SRI)與所述選擇性腎上腺素能CX2B受 體拮抗刑順序地給用.
18. 權(quán)利要求15的方法，其中所述選擇性腎上腺素能OC2B受體拮抗劑和所述雙效去甲腎上腺素再攝取抑制刑/5-羥色胺再攝取抑制劑為 單一的化合物.
19. 權(quán)利要求15的方法，其中所述選擇性腎上腺素能OC2B受體拮抗劑為2-(l-乙基-2-咪唑基)甲基-l，4-苯并二嗯烷(咪洛克生)、2-[(2，3-二氫-l，4-苯并二氧芑-2-基)甲基小乙基-lH-咪唑、2-2-4-(2-甲氧苯 基H-哌嗪基l乙基-4，4-二甲基-l，3(2H，4H)-異喹啉二酮(ARC 239)、或其組合或可藥用鹽.
20. 權(quán)利要求19的方法，其中所述選擇性腎上腺素能a2B受體拮抗劑為咪洛克生或其可藥用鹽.
21. 權(quán)利要求15的方法，其中所述雙效去甲腎上腺素再攝取抑制 劑/5-羥色胺再攝取抑制劑(NRI/SRI)為文拉法辛、O-去甲基-文拉法 辛(DVS-233或ODV)、米那普侖、度洛西汀、或其組合或者可藥 用鹽。
22. 權(quán)利要求1、 4或15的方法，其中所述血管舒縮癥狀為熱潮紅.
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述受試者為人.
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述人為女性.
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述女性處在絕經(jīng)前期.
26.權(quán)利要求24的方法，其中所述女性處在閨絕經(jīng)期
27.權(quán)利要求24的方法，其中所述女性處在絕經(jīng)后期.
28.權(quán)利要求23的方法，其中所述人為男性.
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述男性處在自然地、化學(xué)地、或者外科地產(chǎn)生的男性更年期.
30. 藥物組合物，其包括基本上由至少一種選擇性腎上腺素能0C2B受體拮抗刑或其可藥用鹽組成的活性成分；和 至少一種可藥用栽體.
31. 權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述選擇性腎上腺素能ot2B 受體拮抗刑為2-(l-乙基-2-咪唑基)甲基-l，4-苯并二嗨烷(咪洛克生)、 2-(2，3-二氫-l，4-苯并二氧芑-2-基)甲基H-乙基-lH-咪唑、2-2-4-(2-甲氧苯基)-l-哌嗪基l乙基-4，4-二甲基-l，3(2H，4H)-異喹啉二稱(ARC 239)、或其組合或可藥用鹽.
32. 權(quán)利要求31的組合物，其中所述選擇性腎上腺素能(X2B受體 拮抗劑為咪洛克生或其可藥用鹽.
33. 藥物組合物，其包括至少 一種選擇性腎上腺素能ot2B受體拮抗劑或其可藥用鹽； 至少一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)或其可藥用鹽；和 至少一種可藥用栽體.
34. 權(quán)利要求33的藥物組合物，其中所述選擇性腎上腺素能ot2B 受體拮抗劑為2-(l-乙基-2-咪唑基)甲基-l，4-苯并二嗨烷(咪洛克生)、 2-[(2，3-二氫-l，4-苯并二氧芑-2-基)甲基l-l-乙基-lH-咪唑、2-2-4-(2曙 曱氣苯基)-l-哌嗪基乙基H，4-二甲基-l，3(2H，4H)-異喹啉二酮(ARC 239)、或其組合或可藥用鹽.
35. 權(quán)利要求34的組合物，其中所述選擇性腎上腺素能0^受體拮抗劑為咪洛克生或其可藥用鹽.
36. 權(quán)利要求33的組合物，其中所迷去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (NRI)為馬普替林、瑞波西汀、丙咪漆、地昔帕明、尼索西汀、阿托西汀、阿莫沙平、多塞平、洛非帕明、阿米替林、1-[1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基小哌嗪基)乙基]環(huán)己醇、1-11-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基
環(huán)己醇、1-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-3-(三氟甲基)-苯基乙基環(huán)己醇、1-1-(4-甲氣苯基)-2-4-甲基-l-噥嗪基)乙基環(huán)己醇、1-1-(3-氯苯基)-2-4-(3-氯苯基H-噥嗪基乙基環(huán)己醇、1-1-(3-甲氧苯基)-2-4-苯基甲 基)-l-哌喚基乙基環(huán)己醇、1-2-(3-氯苯基)1-哌喙基-1-3-甲氣苯基) 乙基環(huán)己醇、1-2-[4-(6-氯-2-吡嗪基)-1-噥嗪基1小3-甲氧苯基)乙基
環(huán)己醇、l-12-H-(苯基甲基)-l-哌咦基H-3-(三氟甲基)笨基l乙基l環(huán)己醇、l-l-(3-甲氣苯基)-2-4-3-(三氟甲基)-苯基卜l-哌嗪基乙基環(huán)己 醇、l-[l-(4-氟苯基)-2-4-(苯基甲基)-l-哌嗪基l乙基l環(huán)己醇、1-1-(3-甲氧苯基)-2-4-3-(三氟甲基)-苯基pi-哌嗪基乙基I環(huán)戊醇、l-l-(4-氣 苯基)-2-4-(苯基甲基)-l-旅喚基l乙基環(huán)己醇、1-12-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]環(huán)己醇、l-l-(3-氟苯基)-2-(4-甲基-l-哌嗪基)乙基
環(huán)己醇、l-l-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基l環(huán)己酵、l-2-二甲基氨 基)-l-(3-三氟甲基笨基)乙基l環(huán)己醇、1-1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基-乙 基l-環(huán)己醇、或其組合或可藥用鹽.
37. 權(quán)利要求36的組合物，其中所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑 為地昔帕明.
38. 權(quán)利要求36的組合物，其中所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑 為l-l-(3-氯苯基)-2-(4-甲基小哌喚基)乙基I環(huán)己醇或其可藥用鹽。
39. 權(quán)利要求i38的組合物，其中所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑 為l-l-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-l-哌喚基)乙基l環(huán)己醇的純對映異構(gòu)體，
40. 藥物組合物，其包括至少 一種選擇性腎上腺素能OC2B受體拮抗劑或其可藥用鹽； 至少一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑/5-羥色胺再攝取抑制劑 (NRI/SRI)或其可藥用鹽；和 至少一種可藥用栽體。
41. 權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述選擇性腎上腺素能(X2B 受體拮抗劑為2-(1-乙基-2-咪唑基)甲基-1，4-苯并二喊烷(咪洛克生)、 2-(2，3-二氫-l，4-苯并二氣芑-2-基)甲基-l-乙基-lH-咪唑、2-2-4-(2-甲氧苯基)-l-哌嗪基乙基-4，4-二甲基-l，3(2H，4H)-異喹啉二酮(ARC 239)、或其組合或可藥用鹽，
42. 權(quán)利要求41的組合物，其中所述選擇性腎上腺素能ot2B受體 拮抗劑為咪洛克生或其可藥用鹽.
43. 權(quán)利要求41的組合物，其中所述雙效去甲腎上腺素再攝取抑 制劑/5-羥色胺再攝取抑制劑(NRI/SRI)為文拉法辛、O-去甲基-文拉 法辛(DVS-233或ODV)、米那普侖、度洛西汀、或其組合或者可藥用鹽.
44. 產(chǎn)品，包括至少一種選擇性腎上腺素能ot2B受體拮抗劑或其可藥用鹽；和 至少一種去曱腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)或去甲腎上腺素再 攝取抑制刑/5-幾色胺再攝取抑制刑(NRI/SRI)或其可藥用鹽；作為 聯(lián)合制劑在治療有需要的受試者的血管舒縮癥狀中用于同時、分開或 順序地使用.
45. 權(quán)利要求44的產(chǎn)品，其中所述選擇性腎上腺素能oc幼受體拮 抗刑為2-(l-乙基-2-咪唑基)甲基-l，4-苯并二嗨烷(咪洛克生)、2-(2，3-二氫-l，4-苯并二氣芑-2-基)甲基l-l-乙基-lH-咪唑、2-2-4-(2-甲氣苯 基)-l-哌嗪基)乙基-4，4-二甲基-l，3(2H，4H)-異喹啉二酮(ARC 239)、 或其組合或可藥用鹽.
46. 權(quán)利要求44的產(chǎn)品，其中所述選擇性腎上腺素能0628受體拮 抗劑為咪洛克生或其可藥用鹽.
47. 權(quán)利要求44到46中任一項的產(chǎn)品，其中所述去甲腎上腺素 再攝取抑制劑(NRI)為馬普替林、瑞波西汀、丙咪喚、地昔帕明、 尼索西汀、阿托西汀、阿莫沙平、多塞平、洛非帕明、阿米替林、1-1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基小哌嗪基)乙基環(huán)己醇、1-1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基環(huán)己醇、1-2-(4-甲基-l-哌嗪基)-l-3-(三氟甲基)-苯基乙 基環(huán)己醇、l-l-(4-甲氧苯基)-2-4-甲基-l-噥嗪基)乙基l環(huán)己醇、 (3-氯苯基)-2-4-(3-氯苯基)小哌嗪基乙基]環(huán)己醇、1-[1-(3-甲氧苯基)-2-[4-苯基甲基)小哌嗪基乙基環(huán)己醇、1-2-(3-氯苯基)1-哌嗪基小3-甲氣苯基)乙基環(huán)己醇、1-2-4-(6-氯-2-吡嗪基)-1-哌嗪基-1-3-甲氧 苯基)乙基l環(huán)己醇、l-2-4-(苯基甲基)-l-哌嗪基小3-(三氟甲基)苯 基乙基環(huán)己醉、1-1-(3-甲氧苯基)-2-4-3-(三氟甲基)-苯基-l-噥嗪基
乙基1環(huán)己醇、l-l-(4-象苯基)-2-4-(苯基甲基)小哌噢基l乙基環(huán)己醇、 l-[l-(3-甲氣苯基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯基I-l-哌嗪基l乙基環(huán)戊醇、1-l-(4-氟苯基)-2-I4-(苯基甲基)-l-哌嗪基乙基環(huán)己醇、l-2-(二甲基氨 基)-l-(3-三氟甲基苯基)乙基環(huán)己醇、1-[1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基-l-哌 嗪基)乙基l環(huán)己醇、l-l-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基環(huán)己醇、1-[2-二甲基氨基)-l-(3-三氣甲基苯基)乙基l環(huán)己醇、l-l-(3-氯苯基)-2-哌嗪 -l-基-乙基，-環(huán)己醇、或其組合或可藥用鹽.
48. 權(quán)利要求44到46中任一項的產(chǎn)品，其中所述去甲腎上腺素 再攝取抑制劑為地昔帕明.
49. 權(quán)利要求44到46中任一項的產(chǎn)品，其中所迷去甲腎上腺素 再攝取抑制劑為l-l-(3-氯苯基)-2-(4-甲基小哌嗪基)乙基l環(huán)己醇或其 可藥用鹽.
50. 權(quán)利要求44到46中任一項的產(chǎn)品，其中所述去甲腎上腺素 再攝取抑制劑為1-1-(3-氣苯基)-2-(4-甲基-l-噥嗪基)乙基環(huán)己醇的純 對映異構(gòu)體.
51. 權(quán)利要求44到46中任一項的產(chǎn)品，其中所述雙效去甲腎上 腺素再攝取抑制刑/5-羥色胺再攝取抑制刑(NRI/SRI)為文拉法辛、 O-去甲基-文拉法辛(DVS-233或ODV)、米那普侖、度洛西汀、或 其組合或者可藥用鹽.
52. 權(quán)利要求44到51中任一項的產(chǎn)品，其中所述血管舒縮癥狀為熱潮紅.
53. 權(quán)利要求52的產(chǎn)品，其中所述受試者為人.
54. 權(quán)利要求53的產(chǎn)品，其中所述人為女性.
55. 權(quán)利要求54的產(chǎn)品，其中所述女性處在絕經(jīng)前期.
56. 權(quán)利要求54的產(chǎn)品，其中所述女性處在圍絕經(jīng)期.
57. 權(quán)利要求54的產(chǎn)品，其中所述女性處在絕經(jīng)后期.
58. 權(quán)利要求53的產(chǎn)品，其中所述人為男性.
59. 權(quán)利要求58的產(chǎn)品，其中所述男性處在自然地、化學(xué)地、或 者外科地產(chǎn)生的男性更年期.
60. 基本上由至少一種選擇性腎上腺素能OC2B受體拮抗劑或其可藥用鹽組成的活性成分在制備用于治療受試者的血管舒縮癥狀的藥物中 的應(yīng)用.
61. 至少一種選擇性腎上腺素能ot2B受體拮抗劑或其可藥用鹽；和 至少一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)或去甲腎上腺素再攝取抑制劑/5-幾色胺再攝取抑制劑(NRI/SRI)或其可藥用鹽在制備 用于治療受試者的血管舒縮癥狀的藥物中的應(yīng)用.
62. 至少一種選擇性腎上腺素能0C2B受體拮抗劑或其可藥用鹽在制備用于治療受試者的血管舒縮癥狀的藥物中的應(yīng)用，所述藥物還包含 至少一種去甲腎上腺素再攝取抑制刑(NRI)或至少一種去甲腎上腺 素再攝取抑制劑/5-羥色胺再攝取抑制刑(NRI/SRI)或其可藥用鹽。
63.至少一種去甲腎上腺素再攝取抑制刑(NR1)或至少一種去 甲腎上腺素再攝取抑制刑/5-羥色胺再攝取抑制劑(NRI/SRI)或其可 藥用鹽在制備用于治療受試者的血管舒縮癥狀的藥物中的應(yīng)用，所述 藥物還包含至少一種選擇性腎上腺素能0^受體拮抗劑或其可藥用 鹽,
全文摘要
本發(fā)明涉及單獨的選擇性腎上腺素能α_2B拮抗劑，選擇性腎上腺素能α_2B拮抗劑聯(lián)合去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)(以單一化合物或兩種或多種化合物的組合的形式)、或選擇性腎上腺素能α_2B拮抗劑聯(lián)合雙效去甲腎上腺素再攝取抑制劑/5-羥色胺再攝取抑制劑(NRI/SRI)(以單一化合物或兩種或多種化合物的組合的形式)，及其用于治療血管舒縮癥狀的用法。
文檔編號A61P5/00GK101189043SQ200480037065
公開日2008年5月28日 申請日期2004年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月14日
發(fā)明者C·E·拜爾, D·C·迪徹世, L·萊文塔爾 申請人:惠氏公司