專利名稱：改進(jìn)的血管缺損堵塞物的組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的涉及形成血管內(nèi)堵塞物的組合物和方法，以治療諸如動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形、腫瘤的過度供血、塊狀血管出血之類的病癥，以及其它需要栓塞來緩解的病癥。更具體地，本發(fā)明涉及使用藻酸鈣的沒有或沒有血管內(nèi)旋管或類似裝置的組合物和方法，以在哺乳動(dòng)物體內(nèi)堵塞物的靶定位置形成堵塞物(occlusion)。
背景技術(shù)：
神經(jīng)血管損傷和腦瘤威脅著全世界成千上萬人的生命。動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形(“AVMs”)和腦部腫瘤對(duì)不同年齡和種族的患者都有廣泛的影響。損傷增長(zhǎng)的頻率平均地分布于所有種族中。
動(dòng)脈瘤經(jīng)常隨著時(shí)間由血管彈性發(fā)展中的遺傳缺陷而形成。常壓最終壓迫血管壁，慢慢地在血管壁側(cè)上形成氣球(動(dòng)脈瘤囊)。典型地，隨著時(shí)間的推移，病人緩慢地形成動(dòng)脈瘤，并且對(duì)于40歲以上的人是高危的。然而，出血及其它并發(fā)癥可能會(huì)早在20歲的時(shí)候發(fā)生。目前，每年有160,000病人因血管出血診斷出動(dòng)脈瘤(北美40,000，歐洲120,000)。出血后，這些病人中只有60％可以存活。
眾所周知，AVMs是先天性缺損，而且在生命的最初10年迅速生長(zhǎng)。北美和歐洲大約有兩百萬人患有AVMs。高血流開始從AVM分流，這樣，隨著時(shí)間血管損傷會(huì)擴(kuò)大和弱化。在北美大約有7％的AVM患者獨(dú)自忍受血管弱化和出血。AVM出血一般影響兒童和20-40歲的年輕人。
正如在美國專利No.6,592,566(在此引為參考)中所討論的，血管內(nèi)聚合物治療對(duì)于形成血流的血管堵塞物并治療病患人群是一新的且正在發(fā)展的領(lǐng)域。運(yùn)用這種技術(shù)，可以直接將聚合物材料注入血管，這些聚合物材料在血管系統(tǒng)中會(huì)流到目標(biāo)位置并且聚合，從而在目標(biāo)位置形成一個(gè)血管內(nèi)堵塞物。
血管內(nèi)栓塞技術(shù)隨著過去五年導(dǎo)管技術(shù)的進(jìn)步而得到了發(fā)展。微導(dǎo)管更能接近以往不能到達(dá)的血管損傷處。
外科方法不能到達(dá)的動(dòng)脈瘤近期采用血管內(nèi)金屬旋管(coil)進(jìn)行治療，但效果有限。旋管通常是鉑為基礎(chǔ)的有形狀記憶的金屬絲，并從微導(dǎo)管將其填入動(dòng)脈瘤。旋管是從導(dǎo)管頂端釋放的，填入動(dòng)脈瘤空間。對(duì)于侵入性的外科技術(shù)，旋管是一種改進(jìn)，并且對(duì)于以往不能進(jìn)行治療的損傷提供了一種選擇。但是，血管內(nèi)旋管也具有明顯的缺陷。在放入過程中難以控制這些旋管，而且它們會(huì)纏結(jié)或突出進(jìn)入血流中，增加了血塊形成或中風(fēng)的可能性。更甚地，旋管只能填充一個(gè)動(dòng)脈瘤30％的容積。而且旋管團(tuán)會(huì)隨著時(shí)間自身湊緊，使得動(dòng)脈瘤繼續(xù)生長(zhǎng)。
因此，仍需要使用適當(dāng)?shù)纳锊牧系膸в谢虿粠в醒軆?nèi)旋管或類似裝置的組合物及方法，以在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的靶位上有效地形成治療性的堵塞物。
發(fā)明概述本發(fā)明通過提供使用藻酸鈣、帶有或不帶有血管內(nèi)旋管或類似裝置的組合物及方法，以在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的靶定形成堵塞物的位點(diǎn)形成治療性的堵塞物，來實(shí)現(xiàn)這個(gè)未達(dá)成的需求。這樣，依照本發(fā)明，可以有益地利用一種不粘附、無毒和組織樣的材料(如藻酸鈣)來擴(kuò)展血管內(nèi)栓塞術(shù)的應(yīng)用，以滿足更高的治療有效性和最小的危險(xiǎn)的要求，而且使血管內(nèi)栓塞術(shù)成為高侵入性外科和放射性外科技術(shù)的一個(gè)更有效的替代或輔助。
本發(fā)明包括一種血管內(nèi)堵塞物的新型的治療方法，該方法用不同的微導(dǎo)管輸送系統(tǒng)優(yōu)化了藻酸鹽。依照本發(fā)明的一些實(shí)施例，藻酸鹽栓塞材料同旋管一起用于動(dòng)脈瘤治療，以及用于治療AVMs和腫瘤血供。
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，藻酸鈣作為一種二元聚合物選擇性地從微導(dǎo)管被輸送到血管，以形成有效的血管內(nèi)聚合物堵塞物?？捎靡后w藻酸鹽的流動(dòng)特性和粘度優(yōu)化其通過微導(dǎo)管的輸送。另外，在一些實(shí)施例中，大體積的藻酸鹽可以從微導(dǎo)管被輸送到血管系統(tǒng)從而形成更完全的堵塞物，而無需考慮導(dǎo)管會(huì)被粘在血管壁上。
在一些實(shí)施例中，注入藻酸鹽和其單獨(dú)的反應(yīng)性組分為血管內(nèi)堵塞物提供了多種選擇。目前的血管內(nèi)聚合物被與催化劑預(yù)混合，并在一個(gè)特定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行聚合。這種聚合反應(yīng)是不可逆的，而且聚合物會(huì)粘附于血管，阻塞注射導(dǎo)管腔，有時(shí)還會(huì)將導(dǎo)管頂端粘在血管壁上。本發(fā)明的實(shí)施例包括一種不粘附的藻酸鹽凝膠，該凝膠提供比目前的血管內(nèi)栓塞術(shù)的材料更大的靈活性和可控性的聚合反應(yīng)的過程。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明包括一些系統(tǒng)和方法來有效地包含小頸、低流量動(dòng)脈瘤?；蛘撸诹硪恍?shí)施例中，本發(fā)明包括一些系統(tǒng)和方法來減少巨頸、高流量動(dòng)脈瘤的潛在外溢，例如，使用輔助裝置，如聯(lián)合使用藻酸鹽和旋管，來對(duì)這些動(dòng)脈瘤提供治療方案。


通過閱讀以下詳細(xì)的說明書，權(quán)利要求，和附圖，可以使本發(fā)明的特點(diǎn)和發(fā)明內(nèi)容更明確，以下是附圖的簡(jiǎn)要說明圖1(a)是藻酸鹽結(jié)構(gòu)圖。
圖1(b)表示用了鈣離子后的藻酸鹽反應(yīng)。
圖2是藻酸鹽、旋管、支撐管和氣球堵塞物選項(xiàng)的流程圖概要。
圖3是具同軸管的導(dǎo)管的設(shè)計(jì)圖，用于改善藻酸鹽注射的控制。
圖4(a)顯示用具同軸管的導(dǎo)管形成藻酸鹽團(tuán)。
圖4(b)顯示從同軸管釋放藻酸鹽導(dǎo)致的團(tuán)塊。
圖5顯示支撐管(stent)的放入和藻酸鹽的注入以完全填充一個(gè)動(dòng)脈瘤。
圖6顯示用旋管填充動(dòng)脈瘤的一部分，用藻酸鹽將剩下的空間完全填充。
圖7(a)是一張3倍放大照片，描述了一種ALGEL包覆的旋管。
圖7(b)是一張1.08倍放大照片，描述了一種脫水的旋管。
圖7(c)是一張1.7倍放大照片，描述了一種重新吸水5分鐘的ALGEL包覆的旋管。
圖8(a)是各種分子量的藻酸鹽粘度對(duì)其濃度的曲線圖(表觀粘度)。
圖8(b)是一張?jiān)逅猁}強(qiáng)度和聚合量對(duì)其不同藻酸鹽分子量的曲線圖(表觀粘度)。
圖9是一張?bào)w外血管澆鑄動(dòng)脈瘤模型結(jié)構(gòu)圖。
圖10(a)是顯示栓塞術(shù)前的小頸動(dòng)脈瘤的照片。
圖10(b)是顯示旋管輸送填充了部分動(dòng)脈瘤(＜5％的體積)的照片。
圖10(c)是顯示用藻酸鹽填充了動(dòng)脈瘤其余部分(90-100％的體積)的照片。
圖10(d)是顯示完全用藻酸鹽填充的栓塞術(shù)后的照片。
圖11(a)是顯示栓塞術(shù)前階段的巨頸動(dòng)脈瘤的照片。
圖11(b)顯示添加無修飾的旋管和藻酸鹽。
圖11(c)是顯示完全堵塞的栓塞術(shù)后的照片。
圖12是體外動(dòng)脈瘤模型中超過2周，高分子量藻酸鹽和低分子量藻酸鹽的機(jī)械穩(wěn)定性和抗疲勞能力的曲線圖。
圖13代表了豬膜層特別結(jié)構(gòu)和網(wǎng)結(jié)過程。
圖14是堵塞后即刻流量照片。AP血管中的流動(dòng)停止了，但AA和RA血管保持了向RM和CW的流動(dòng)。
圖15顯示了維持了6個(gè)月后的AP血管的藻酸鹽堵塞物。圖上顯示了血管形成的標(biāo)志，形成了新的血管來供給RM的基部。
圖16(a)是一張?bào)w外動(dòng)脈瘤模型的栓塞術(shù)前照片。
圖16(b)是一張照片，顯示了帶有氣球保護(hù)的藻酸鹽堵塞物完全填充了動(dòng)脈瘤囊。
圖16(c)是顯示栓塞術(shù)后，母血管沒有堵塞的動(dòng)脈瘤完全堵塞的照片。
圖17是6個(gè)月后在RM中的藻酸鹽堵塞物的組織學(xué)圖。組織包圍在凝膠周圍，并有內(nèi)皮生長(zhǎng)，并穿入凝膠。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括使用藻酸鈣、帶有或沒有血管內(nèi)旋管、支撐管、氣球(balloon)或類似裝置的組合物和方法，以在哺乳動(dòng)物體內(nèi)靶定堵塞的部位或該部位內(nèi)形成堵塞。
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，藻酸鈣，一個(gè)生物相容和機(jī)械穩(wěn)定的二元聚合物，被選擇從微導(dǎo)管作為一個(gè)二元聚合物輸送到血管，以產(chǎn)生有效的血管內(nèi)聚合物堵塞物。純化的藻酸鈣具有最佳的用作血管內(nèi)栓塞試劑的材料特性。藻酸鹽在其液態(tài)具有可調(diào)節(jié)的粘性，在其固態(tài)具有機(jī)械穩(wěn)定性，而且具有不粘附性。液體藻酸鹽的流動(dòng)性能和粘度可被用于優(yōu)化其經(jīng)微導(dǎo)管的輸送。
海藻酸是衍生自褐藻的天然多糖凝膠。藻酸鹽是一種甘露糖醛酸(mannuronic acid)(M)和古洛糖醛酸(guluronic acid)(G)嵌段沿著聚合鏈以不同的排列(如1(A))和不同分子量組成的共聚物。G和M酸的濃度(G/M的配比)會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)構(gòu)和生物相容性特征。海藻酸可溶于水，而且可以和無毒的二價(jià)陽離子溶液(如氯化鈣)離子化交聯(lián)(圖1(B))。鈣離子將各個(gè)藻酸鹽分子的古洛糖醛酸部位結(jié)合在一起，形成穩(wěn)定的藻酸鹽凝膠。所獲得的聚合物具有無粘附性，組織樣的機(jī)械性能。含高含量G酸的純化的藻酸鹽(PHG)對(duì)用于血管內(nèi)堵塞物具有最佳的材料性能。
這樣，藻酸鈣是一種天然的聚合物，它結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，含水量高，可以讓反應(yīng)性成份(氯化鈣)和生物液體滲入聚合物。尤其是，PHG藻酸鹽是生物相容的，無需苛刻的溶劑，并且無粘附性。
在一些實(shí)施例中，為獲得更完全的堵塞，可將大體積的藻酸鹽通過微導(dǎo)管輸送至血管系統(tǒng)，而無需擔(dān)心導(dǎo)管會(huì)被粘在血管壁上。例如，但不限于此，一個(gè)雙腔導(dǎo)管可被用于同步注射藻酸鹽和反應(yīng)性成份氯化鈣，可以使聚合物流向需要堵塞的血管。而且，多導(dǎo)管可被用于從相反方向注射藻酸鹽和反應(yīng)性成份(雙向注射)，從而使流動(dòng)物相遇并產(chǎn)生聚合反應(yīng)。其它可行的注射技術(shù)包括近端氣球?qū)Ч艿木植苛鲃?dòng)抑制和藻酸鹽和反應(yīng)性成份的遠(yuǎn)端逆向注射。
藻酸鹽及其各個(gè)反應(yīng)性成份對(duì)于血管內(nèi)堵塞物允許有多種選擇?，F(xiàn)有的血管內(nèi)聚合物是先同催化劑混合并在一段特定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行聚合反應(yīng)。這種聚合反應(yīng)是不可逆的，而且聚合物粘于血管，阻塞注射導(dǎo)管的腔，有時(shí)會(huì)將導(dǎo)管頂端膠粘于血管壁。無粘附性藻酸鹽凝膠可以提供比現(xiàn)有的血管內(nèi)栓塞術(shù)材料更大的靈活性和可控性的聚合反應(yīng)過程。
材料的可注射性和機(jī)械性能對(duì)于選擇合適的動(dòng)脈瘤堵塞聚合物而言是重要的，而目前極少被廣泛研究。本發(fā)明人的研究顯示藻酸鈣(僅作為一個(gè)例子但不限于此，ALGEL(Neural Intervention Technologies，Ann Arbor，MI))，是一種無粘附性的材料，在其反應(yīng)固態(tài)時(shí)具有高的機(jī)械強(qiáng)度，在其非反應(yīng)液態(tài)時(shí)具有低粘度，并且在注射時(shí)具有可控制性。
我們的研究顯示單獨(dú)的ALGEL可有效地阻塞小頸、低流量的動(dòng)脈瘤。但是，巨頸、高流量動(dòng)脈瘤需要輔助裝置來減少潛在的外流。根據(jù)本發(fā)明，ALGEL結(jié)合旋管對(duì)于治療這種動(dòng)脈瘤是一種有效的方案，而且有控制的ALGEL輸送可消除向動(dòng)脈瘤的流動(dòng)，并且當(dāng)結(jié)合使用旋管或其它裝置時(shí)，可消除ALGEL從巨頸、高流量動(dòng)脈瘤外流的可能性。
在一個(gè)實(shí)施例中，但不限于此，本發(fā)明包括使用同軸管微導(dǎo)管輸送系統(tǒng)將藻酸鹽有控制地注射到靶位。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明包括在靶位插入放或不放支撐管的未修飾的旋管，然后注射藻酸鹽。但在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明包括在靶位插入放或不放支撐管的修飾的旋管，然后注射藻酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明包括在靶位插入放或不放支撐管的修飾的被藻酸鹽包覆的旋管。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明包括一個(gè)體外的動(dòng)脈瘤模型，可用來檢驗(yàn)一些實(shí)施例。該模型為堵塞物澆鑄移除(occlusion cast removal)提供了靈活的設(shè)計(jì)和容易的通道，以加速藻酸鹽和藻酸鹽-旋管栓塞的機(jī)械穩(wěn)定性和抗疲勞性能的材料測(cè)試。該模型允許鑒別聚合物塞子，以及追蹤任何潛在的下游栓塞物。使用該模型，藻酸鹽的流動(dòng)可以被追蹤，例如，使用射線透不過的染料，使得在注射過程中，任何藻酸鹽的流動(dòng)可以在血管造影圖像系統(tǒng)上被記錄，或者通過在模型的流出通道上安裝窄的出口連接器(小于腔的直徑)來捕捉任何潛在的在下游釋放的藻酸鹽顆粒。本發(fā)明中，藻酸鹽顆?？梢员荒Ｐ偷膬蓚€(gè)出口的實(shí)時(shí)壓力讀數(shù)立刻讀出。出口被堵塞會(huì)有一個(gè)明顯的壓力下降(引發(fā)中風(fēng))。第二個(gè)出口的壓力讀數(shù)也會(huì)由于對(duì)失去流量的代償而明顯增加。
本發(fā)明也包括采用從藻酸鹽傳送系統(tǒng)到修飾的藻酸鹽-旋管系統(tǒng)等各種堵塞技術(shù)的方法和組合物來增加治療的選擇。藻酸鹽是高度生物相容性材料，具有填充和阻塞血管損傷所要求的特征。它獨(dú)特的材料性能可以被單獨(dú)使用，或與血管內(nèi)旋管或其它裝置組合來最大化血管堵塞，并增強(qiáng)短期和長(zhǎng)期的藻酸鹽栓塞的特性。聚合物栓塞術(shù)為單獨(dú)的旋管使用提供了重要的補(bǔ)充和優(yōu)越性。從而，依照本發(fā)明，ALGEL單獨(dú)作為堵塞材料的有效性，和它與其它裝置組合使用的有效性，可以增加其在各種神經(jīng)血管損傷，如AVMs，動(dòng)脈瘤，和腫瘤中的應(yīng)用。
本發(fā)明的實(shí)施例可以包括，但不限于此(圖2)·使用具同軸管或雙腔的微導(dǎo)管輸送系統(tǒng)有控制地注射藻酸鹽；·導(dǎo)管放入以輸送藻酸鹽，同時(shí)膨脹的氣球穿過動(dòng)脈瘤頸；·插入帶有或不帶支撐管和/或氣球放置的未修飾的旋管，然后注射藻酸鹽；·插入帶有或不帶支撐管和/或氣球放置的經(jīng)修飾的旋管，然后注射藻酸鹽；·插入帶有或不帶支撐管和/或氣球放置的經(jīng)修飾的藻酸鹽包覆的旋管。
目前，旋管技術(shù)對(duì)被用于阻斷血液流入動(dòng)脈瘤，幫助激活動(dòng)脈瘤內(nèi)的血栓形成。但是，由于旋管輸送的屬性和在治療中會(huì)產(chǎn)生纏結(jié)的潛在性，旋管只能填充25-30％的動(dòng)脈瘤基底空間。其余空間被血栓填充。在動(dòng)脈瘤上持續(xù)搏動(dòng)的血液壓力會(huì)迫使旋管壓緊。血栓不能提供機(jī)械強(qiáng)度來阻止這種情況發(fā)生。因此，動(dòng)脈瘤可繼續(xù)生長(zhǎng)，而出血的危險(xiǎn)會(huì)重新出現(xiàn)。依照本發(fā)明的一些實(shí)施例，藻酸鹽和旋管的組合可以保證更完全地填充動(dòng)脈瘤，增加輸送的控制，而且減少堵塞失敗或是聚合物外流入血流的潛在性。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明包括一種包覆有鈣離子釋放材料的修飾過的旋管。這種旋管阻止血液流入動(dòng)脈瘤體中(基底)，基底變得彌漫著鈣離子。然后從一個(gè)單腔微導(dǎo)管將藻酸鹽注射入靶位，來填充剩余的空間(這僅是一個(gè)實(shí)施例，本文不限于此)。
在另一些實(shí)施例中，本發(fā)明包括帶脫水藻酸鹽涂層的修飾過的旋管。當(dāng)這種旋管被用在靶位時(shí)，旋管的藻酸鹽水凝膠會(huì)再吸水、膨脹以填充動(dòng)脈瘤基底。
優(yōu)化的藻酸鹽輸送本發(fā)明的一些實(shí)施例包括新型的堵塞材料和輸送方法。動(dòng)脈瘤是高危險(xiǎn)的損傷，因此需要治療材料的精確輸送，以避免由于過分填充或栓塞物逆流而引起的動(dòng)脈瘤破裂以及避免引起中風(fēng)。神經(jīng)放射學(xué)家可通過分析諸如動(dòng)脈瘤的大小、形狀和流動(dòng)性來準(zhǔn)確地評(píng)估治療的風(fēng)險(xiǎn)·動(dòng)脈瘤大小，測(cè)量基底的直徑小7-10毫米，中11-15毫米，大16-25毫米，超大＞25毫米。
·動(dòng)脈瘤頸大小小＜50％的基底直徑，大＞50％的基底直徑。
·動(dòng)脈瘤流量交換率與動(dòng)脈瘤相比血流奔流所需的時(shí)間快速率＜30秒，中速率30-60秒，慢速率＞60秒。
已使用模擬臨床血流和血壓的體外模型，通過其治療的簡(jiǎn)易性來確定動(dòng)脈瘤級(jí)別·簡(jiǎn)單的動(dòng)脈瘤小到中等大小的基底，小頸，低流量交換。
·中等動(dòng)脈瘤中到大的基底，小頸，中到快的流量交換。
·復(fù)雜的動(dòng)脈瘤中到大的基底，巨頸，中到快的流量交換。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明包括新型的藻酸鹽輸送方法，它們對(duì)低流量和/或窄頸的動(dòng)脈瘤特別有效。因此，在一些實(shí)施例中，可以使用同軸管的微導(dǎo)管設(shè)計(jì)來進(jìn)行最佳的藻酸鹽輸送控制。這種導(dǎo)管由單腔的微導(dǎo)管組成，該單腔微導(dǎo)管在其第一個(gè)導(dǎo)管內(nèi)有第二個(gè)較小直徑的導(dǎo)管。內(nèi)層的導(dǎo)管通過一個(gè)止血閥或類似的閥系統(tǒng)連通(圖3)。藻酸鹽可以通過內(nèi)層的導(dǎo)管注射，而氯化鈣通過止血閥的側(cè)部注射，其中液體較大的微導(dǎo)管內(nèi)、但在內(nèi)層導(dǎo)管以外流動(dòng)。物質(zhì)可從導(dǎo)管的任一處注射，但是藻酸鹽粘度比氯化鈣大，因此與從內(nèi)、外層之間注射相比，通過內(nèi)層導(dǎo)管注射，流動(dòng)的阻力會(huì)明顯小。藻酸鹽和氯化鈣在導(dǎo)管頂端的出口處混合。
內(nèi)層的導(dǎo)管能被調(diào)節(jié)到在較大導(dǎo)管內(nèi)的相同位置終止，或者終止于較大導(dǎo)管之外。每個(gè)位置都有獨(dú)特的改進(jìn)藻酸鹽注射的可控性和所得藻酸鹽凝膠形成的注射結(jié)果。在較大導(dǎo)管中的混合產(chǎn)生了藻酸鹽團(tuán)，它在流出后開始形成，凝膠可以依自身而建立穩(wěn)定的團(tuán)塊。當(dāng)兩個(gè)腔互相涌出而在導(dǎo)管出口處混合，便產(chǎn)生了一個(gè)可形成的團(tuán)塊，它能擴(kuò)大以致完全填充血管缺損(圖4a)。從放置在較大導(dǎo)管出口之外的內(nèi)層導(dǎo)管釋放藻酸鹽會(huì)減小進(jìn)一步的混合，從而從導(dǎo)管釋放任何先形成的凝膠(圖4b)。
依照本發(fā)明的實(shí)施例，藻酸鹽和氯化鈣在導(dǎo)管頂端外的混合，產(chǎn)生了更強(qiáng)的流量控制和缺損的填充。這通過使用如圖4a的同軸導(dǎo)管完成。內(nèi)層和外層導(dǎo)管頂端毗鄰。液體釋放出導(dǎo)管混合為一個(gè)可成形的團(tuán)塊。這個(gè)團(tuán)塊的生長(zhǎng)可以被控制，并且能更完全地填充缺損。不象一種預(yù)制的纖維，它折疊于自身來填充體積，在折疊之間留有空間，更象現(xiàn)有技術(shù)中的旋管技術(shù)。纖維也更鮮于相互結(jié)合，因?yàn)槁然}-藻酸鹽反應(yīng)是完全的，而且不是將相鄰的纖維一致地結(jié)合形成一個(gè)團(tuán)塊。但是，在導(dǎo)管外的混合形成了建于自身的團(tuán)塊，從而形成堅(jiān)固的和更完全的缺損填充。
在一些實(shí)施例中，通過改變流速和兩種成份(藻酸鹽和氯化鈣)的注射時(shí)間可進(jìn)行進(jìn)一步的控制。這項(xiàng)技術(shù)包括，但不限于，分開(uncoupled)注射氯化鈣和藻酸鹽，注射時(shí)的流速不同，或兩種成份注射的開始和結(jié)束時(shí)間不同。同步或偶聯(lián)地(coupled)注射這兩種成份，但使用不同體積的注射器，這可被認(rèn)為是不同步的，因?yàn)閮煞N成份的流速不同。氯化鈣和藻酸鹽的流速在注射中可以不同，甚至是停止或是在評(píng)估填充過程后重新開始。在一些實(shí)施例中，只要藻酸鹽流動(dòng)，氯化鈣總是在流動(dòng)，氯化鈣的流速優(yōu)選約為藻酸鹽流速的0.5-2倍。例如，但不限于此，通過一個(gè)泵控制氯化鈣的連續(xù)流動(dòng)，而且開始于注射藻酸鹽之前，然后按使用者認(rèn)為合適的流速手工地注射藻酸鹽。只要氯化鈣先流動(dòng)，在注射藻酸鹽期間或之后都能保證在藻酸鹽輸送的部位會(huì)有鈣離子存在，從而實(shí)現(xiàn)凝膠最大化。傳統(tǒng)的實(shí)施例包括一偶聯(lián)同步流動(dòng)系統(tǒng)，它以相同的速度和時(shí)間輸送準(zhǔn)確體積的每個(gè)成份。這樣的同步流動(dòng)系統(tǒng)不能被推薦為一種可最大化控制注射的方法，除非認(rèn)為有必要這種注射裝置可以分開和單獨(dú)控制。
非同步流速注射可考慮階段性的注射技術(shù)，這種技術(shù)可被用來評(píng)估藻酸鹽填充的過程，然后，如果需要的話，可以從相同的導(dǎo)管繼續(xù)注射多次。階段性注射技術(shù)也考慮將試劑加入藻酸鹽或氯化鈣中，包括在階段性注射中可改變的不同試劑的組合。所述的試劑包括但不限于藥物、放射性試劑或造影劑、和生長(zhǎng)因子或抑制劑。
僅注射藻酸鹽而沒有氯化鈣，只有在將凝膠團(tuán)塊從導(dǎo)管上分離下來時(shí)才建議使用。這極容易做到，只要將內(nèi)層同軸管推出外層管(圖4b)，并且只注射藻酸鹽而沒有氯化鈣來釋放團(tuán)塊。體內(nèi)的未反應(yīng)的藻酸鹽不是栓塞術(shù)所關(guān)心的。未混合的氯化鈣就栓塞術(shù)或毒性而言也不必在意，特別是對(duì)于大多數(shù)血管損傷，體內(nèi)小體積用于凝膠藻酸鹽時(shí)(典型地遠(yuǎn)小于10毫升)。
在一些實(shí)施例中，外部混合和非同步流動(dòng)也可用一些雙腔導(dǎo)管完成，使用任何可想像得到的腔的形狀，只要腔的頂端相互流動(dòng)，而且不將成份輸送到混合套管中。更確切地，輸送成份到體內(nèi)系統(tǒng)，在導(dǎo)管外混合以形成一個(gè)堵塞物團(tuán)塊。
在一些實(shí)施例中，但不限于此，先將一個(gè)支撐管放置在開始于動(dòng)脈瘤頸近端而延伸到遠(yuǎn)處的母血管中，從而完成對(duì)藻酸鹽凝膠輸送的進(jìn)一步控制。同軸微導(dǎo)管可以通過支撐管網(wǎng)輸送，并進(jìn)入動(dòng)脈瘤輸送凝膠。支撐管提供結(jié)構(gòu)支持，以使藻酸鹽凝膠不會(huì)移入母血管。當(dāng)注射導(dǎo)管已放到位來進(jìn)一步加強(qiáng)藻酸鹽輸送的控制，一種可膨脹的氣球也可暫時(shí)被輸送穿過動(dòng)脈瘤頸。(圖5)有氣球保護(hù)的藻酸鹽注射在一些實(shí)施例中，但不限于此，可將一根導(dǎo)管提供給動(dòng)脈瘤，將第二個(gè)氣球?qū)Ч芊旁趧?dòng)脈瘤頸的近端和遠(yuǎn)端，并充氣以錨定注射管和減少注射藻酸鹽期間的外溢(如圖16b)。在藻酸鹽輸送和凝膠化后，將該氣球放氣并移去。也可使用對(duì)離子(如鈣離子)無滲透性或半滲透性的材料來制備氣球。使用可滲透性的氣球，一個(gè)單腔導(dǎo)管會(huì)被放入動(dòng)脈瘤，并用鈣離子充膨氣球。藻酸鹽通過導(dǎo)管輸送，鈣離子從氣球滲入與藻酸鹽成凝膠。一個(gè)改進(jìn)的系統(tǒng)是帶有雙腔構(gòu)造的單導(dǎo)管，其中的一個(gè)腔放入動(dòng)脈瘤中，第二個(gè)腔連接于一個(gè)半滲透性的氣球系統(tǒng)。如前所述輸送藻酸鹽和離子，但不同的是，該導(dǎo)管系統(tǒng)組合成一個(gè)導(dǎo)管而不是兩個(gè)分別的導(dǎo)管。氣球和導(dǎo)管組合注射可以同持續(xù)或階段性注射技術(shù)聯(lián)用。
藻酸鹽和非修飾旋管的體外治療本發(fā)明包括使用藻酸鹽和非修飾旋管，但不限于此。我們的體外研究顯示，將旋管放入高流量和/或巨頸動(dòng)脈瘤可以提供結(jié)構(gòu)和阻斷血流的效果，加強(qiáng)對(duì)輸送藻酸鹽到動(dòng)脈瘤剩余空間的控制，并減少外流入血流的潛在性(圖6)。為了進(jìn)一步的保護(hù)，本方法還可以結(jié)合放入支撐管和/或氣球。
針對(duì)來自于體外動(dòng)脈瘤模型的ALGEL堵塞物樣品的機(jī)械穩(wěn)定性測(cè)試顯示，ALGEL的機(jī)械穩(wěn)定性(通過復(fù)數(shù)模量測(cè)定)比典型的體內(nèi)動(dòng)脈瘤剪應(yīng)力高大約8倍。數(shù)據(jù)顯示，單用ALGEL可有效地堵塞小頸、低流量的動(dòng)脈瘤。但巨頸、高流量的動(dòng)脈瘤需要輔助裝置減少潛在的外流。ALGEL結(jié)合旋管是針對(duì)這些動(dòng)脈瘤的一種有效治療方案的例子。
修飾的旋管結(jié)合藻酸鹽注射其它的實(shí)施例包括使用修飾的旋管結(jié)合藻酸鹽注射。修飾的旋管表面可加速組織生長(zhǎng)的生物活性反應(yīng)，從而治愈動(dòng)脈瘤。然而，僅用旋管不能完全填充一個(gè)動(dòng)脈瘤，這是成功治愈動(dòng)脈瘤的一個(gè)限制因素。相反地，本發(fā)明中的旋管包括一個(gè)基本結(jié)構(gòu)單元和藻酸鹽，藻酸鹽作為一種無粘附性的、生物活性的和組織樣的填充材料可以加強(qiáng)堵塞物的穩(wěn)定性。
我們的研究顯示，藻酸鹽引起主動(dòng)的促進(jìn)組織生長(zhǎng)的生物活性反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施例中，但不限于此，旋管被注入了鈣離子并聯(lián)合使用藻酸鹽注射。該旋管通過結(jié)構(gòu)基質(zhì)并將鈣釋放入基底。液體藻酸鹽隨后從如一個(gè)單腔微導(dǎo)管輸送到靶位，在那液體藻酸鹽在鈣離子的存在下聚合，產(chǎn)生了一個(gè)完整的動(dòng)脈瘤基底堵塞物。
在一個(gè)實(shí)施例中，但不限于此，本發(fā)明包括用以下步驟進(jìn)行旋管表面的修飾1.制備混有20％氯化鈣的I型膠原(離子擴(kuò)散)2.將旋管放入膠原-鈣溶液中，然后干燥以將涂層物理粘附于旋管；3.在分子水平離子注入旋管的表面涂層，以增加抗應(yīng)力；并且4.檢測(cè)體外旋管輸送能力、藻酸鹽的反應(yīng)力和堵塞物的穩(wěn)定性。
本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的研究已廣泛檢測(cè)了表面涂層的組織反應(yīng)。例如，眾所周知，I型膠原纖連蛋白誘導(dǎo)的一種增加內(nèi)皮細(xì)胞在動(dòng)脈瘤旋管上遷移和增生的生物活性反應(yīng)。在一些實(shí)施例中，這些材料與20％氯化鈣混合形成旋管涂層，用以檢測(cè)離子擴(kuò)散和生物活性。37℃將旋管浸漬在溶液中1小時(shí)，使膠原聚合物在旋管表面排列，從而涂覆該涂層。然后旋管在無菌室中空氣晾干1小時(shí)。
一些研究表明，單獨(dú)的干燥涂層不能抵抗由導(dǎo)管輸送導(dǎo)致的剪應(yīng)力和血液流動(dòng)產(chǎn)生的應(yīng)力。因此，在一些實(shí)施例中，涂層經(jīng)離子注入旋管表面。離子注入(ion implantation)已經(jīng)顯示可以增加經(jīng)久性，減少腐蝕(髖關(guān)節(jié))，并能改善材料的血液相容性而不影響其機(jī)械性能。旋管涂層的離子注入產(chǎn)生了物理化學(xué)的表面修飾。Ne+離子被加速并沖擊被涂敷的旋管(150keV時(shí)的劑量是1×1015離子/cm2，其它離子，如He+，需更高的能量，如500keV，也能獲得相似的劑量)。離子形成了一個(gè)火山口樣的旋管表面，將涂層包埋入旋管。然后旋管被輸送到動(dòng)脈瘤，在那里鈣離子會(huì)從被包埋的蛋白涂層中釋放。注射藻酸鹽可以將動(dòng)脈瘤的其余體積填滿，從而將動(dòng)脈瘤損傷同正常血流通道隔離開。旋管放置和藻酸鹽注射也可通過在藻酸鹽注射期間穿過動(dòng)脈瘤頸放置的支撐管和/或氣球來獲得進(jìn)一步的保護(hù)。
帶有藻酸鹽涂層的修飾旋管本發(fā)明的一些實(shí)施例中包括帶有藻酸鹽涂層的修飾旋管。補(bǔ)充有藻酸鹽輸送的離子釋放旋管可直接同含有藻酸鹽涂層的修飾旋管比較。因?yàn)樗且粋€(gè)水凝膠，藻酸鹽可以被干燥，并在各種液體環(huán)境中(如血液)迅速重新水化。因此，在一些實(shí)施例中，旋管和藻酸鹽可以作為一個(gè)單元被輸送。該方法的優(yōu)點(diǎn)是將旋管處理減少到一步。然而它的可意識(shí)到的缺陷是需要多個(gè)旋管插入來完全填充動(dòng)脈瘤基底。由于旋管通常只能填充一個(gè)動(dòng)脈瘤25％-33％的體積，因此，藻酸鹽水凝膠涂層將不得不需要脹大來填充剩余的空間。已在體外測(cè)試了修飾的藻酸鹽涂敷的旋管，以確定它的動(dòng)脈瘤填充潛力和旋管膨脹性能。藻酸鹽含水量超過95％，因此它可具有現(xiàn)在的潛在的體積膨脹能力，而且值得研究和表征。按類似于以上描述的過程制備藻酸鹽涂層。涂敷步驟概述如下1.在水中混合1.75％藻酸鹽溶液2.旋管涂敷步驟1將旋管浸入藻酸鹽溶液，然后浸入10％氯化鈣溶液3.干燥藻酸鹽涂敷的旋管以得到一個(gè)物理吸附的旋管4.旋管涂敷步驟2以分子水平將藻酸鹽涂層離子注入到旋管5.體外檢測(cè)旋管輸送力、藻酸鹽反應(yīng)性和堵塞物穩(wěn)定性6.體內(nèi)檢測(cè)旋管輸送力、藻酸鹽反應(yīng)性、堵塞物穩(wěn)定性、和生物活性旋管的ALGEL涂層可以改善對(duì)動(dòng)脈瘤的填充從而獲得完全的堵塞。ALGEL的三個(gè)涂層使旋管直徑增加3倍，而當(dāng)脫水時(shí)，修飾過的旋管收縮到接近其原始的直徑，直徑僅增加到1.08倍(圖7b)。在放回液體環(huán)境5分鐘后，直徑脹至1.7倍，1小時(shí)后，直徑達(dá)2.7倍，是原涂層直徑的90％。
這些修飾過的旋管可將額外的8-10倍的增大加到動(dòng)脈瘤體積填充里，以將有效堵塞最大化，但也可以脫水至原始的直徑，以通過傳統(tǒng)的旋管輸送導(dǎo)管促進(jìn)輸送。也可將液體藻酸鹽的敷形涂層(conformal coating)(不與氯化鈣反應(yīng))放置在旋管上并將這一層脫水，從而制備修飾的藻酸鹽旋管。敷形涂層和脫水過程可重復(fù)多次從而產(chǎn)生所需厚度的涂層。然后可將這些旋管放置在動(dòng)脈瘤中，然后通過導(dǎo)管加入鈣離子加入，或?qū)⑩}離子與鈣逃逸旋管(calcium eludingcoil)一起加入，如本文所述。
另外的實(shí)施例實(shí)施例1-藻酸鹽生物相容性通過將藻酸鈣注射在32只300±50g大鼠的腎周圍的脂肪囊中來測(cè)試短期和長(zhǎng)期組織反應(yīng)性。這些大鼠用氯胺酮雞尾酒(50mg氯胺酮，5mg賽拉嗪，1mgPromAce)麻醉，劑量為每只動(dòng)物0.5-1毫升。在腹部的左側(cè)開一個(gè)3cm的切口。分離出左腎周圍的脂肪囊。在腎邊的囊中做一個(gè)袋子，注射約0.5ml、體積比為的藻酸鹽和0.68M CaCl2·2H2O并聚合。將四種聚合物中的每一種分別注入兩只大鼠的腎內(nèi)以檢測(cè)一段時(shí)間內(nèi)組織反應(yīng)的重要性(一個(gè)時(shí)間段中共有8只大鼠)。每種大鼠的另一個(gè)腎不經(jīng)處理作為對(duì)照。各組中的8只大鼠分別在1天，1周，3周和9周后處死，整個(gè)試驗(yàn)是32只大鼠。取得每只大鼠的兩個(gè)腎。首先經(jīng)目測(cè)給組織反應(yīng)性分類。聚合物包囊、器官和組織粘連、和組織壞死是聚合物不相容性的強(qiáng)指標(biāo)。采用肉眼嚴(yán)重性劃分，并由對(duì)聚合物-組織相互作用和刺激所進(jìn)行的非特異性的、急性ASTM標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)修正，包括對(duì)腎及其周圍組織的反應(yīng)性進(jìn)行0-4的級(jí)別劃定；0-1有細(xì)小或沒有反應(yīng)、粘連、或包囊，4為有大的粘連、包囊和/或組織壞死。
藻酸鹽粗品比純化的藻酸鹽有顯著高的反應(yīng)性，而且高M(jìn)酸凝膠比高G酸凝膠能誘導(dǎo)更快的免疫反應(yīng)(表I)?？傊逅猁}粗品的反應(yīng)性始終與酸含量高度無關(guān)(嚴(yán)重度3-4)。純化的藻酸鹽呈現(xiàn)出明顯較低的免疫反應(yīng)?？偟姆磻?yīng)性在兩種海藻酸濃度之間保持一致(嚴(yán)重度1-2)，M含量高的藻酸鹽再次呈現(xiàn)較快的免疫反應(yīng)。
表I目測(cè)平均嚴(yán)重度和聚合物反應(yīng)性的標(biāo)準(zhǔn)偏差


可展開該研究，以測(cè)定藻酸鹽結(jié)構(gòu)和純度對(duì)所產(chǎn)生的機(jī)械強(qiáng)度和生物相容性的影響。發(fā)現(xiàn)有高含量古洛糖醛酸的藻酸鹽(G/M比例＞60/40)具有最佳的強(qiáng)度、聚合量和生物相容性。
實(shí)施例2-藻酸鹽分子量特征常以藻酸鹽的表觀粘度(單位mPas)和分子量(MW，g/mol)表示顯反應(yīng)的藻酸鹽分子鏈長(zhǎng)度。通過產(chǎn)生1.0wt％的溶于水的藻酸鹽溶液并在20℃測(cè)其粘度，來測(cè)定未反應(yīng)的藻酸鹽的表觀粘度。表觀粘度與藻酸鹽的分子量成正比例。分子量可用大小排阻色譜法和多角激光散射檢測(cè)分析來測(cè)定。純化的高G酸含量的藻酸鹽(PHG)有不同的分子量，這會(huì)影響溶液狀態(tài)的藻酸鹽的可使用濃度和最終粘度?；谧罱K的粘度體外檢測(cè)各種PHG藻酸鹽的機(jī)械穩(wěn)定性和聚合物產(chǎn)量(polymer yield)·PHG藻酸鹽，表觀粘度34mPas，分子量78000g/mol，G/M為68/32·PHG藻酸鹽，表觀粘度37mPas，分子量87000g/mol，G/M為68/32·PHG藻酸鹽，表觀粘度53mPas，分子量110000g/mol，G/M為68/32·PHG藻酸鹽，表觀粘度110mPas，分子量155000g/mol，G/M為68/32。
測(cè)定一定濃度范圍內(nèi)的藻酸鹽的機(jī)械穩(wěn)定性，并從數(shù)據(jù)集中插入(interpolate)特定粘度的藻酸鹽的強(qiáng)度。。將數(shù)據(jù)制圖，并使其與趨勢(shì)線吻合，以預(yù)測(cè)耐壓強(qiáng)度與藻酸鹽濃度之比、耐壓強(qiáng)度與粘度之比，以及計(jì)劃外產(chǎn)量與藻酸鹽濃度之比。也將下一個(gè)藻酸鹽注射粘度制圖，并使其與趨勢(shì)線吻合，以預(yù)測(cè)注射粘度與藻酸鹽濃度之比。[圖8(a)]。
得到的趨勢(shì)線等式用來插入注射粘度是100cP時(shí)的各藻酸鹽類型的藻酸鹽強(qiáng)度和藻酸鹽聚合物產(chǎn)量。結(jié)果繪制在圖8(b)中。插入的數(shù)據(jù)顯示作為表觀粘度的藻酸鹽強(qiáng)度趨勢(shì)和聚合物產(chǎn)量的函數(shù)的趨勢(shì)。原始的、未經(jīng)加熱處理的34mPas的藻酸鹽具有最高的強(qiáng)度和產(chǎn)量。未經(jīng)加熱處理的110mPas的藻酸鹽的強(qiáng)度是34mPas藻酸鹽的60％，聚合物產(chǎn)量是34mPas藻酸鹽的75％。然而，具有接近34mPas的較小表觀粘度(低分子量)的藻酸鹽分別增加了聚合物產(chǎn)量和聚合物強(qiáng)度，接近34mPas藻酸鹽的機(jī)械特性。
結(jié)果顯示由低分子量液體藻酸鹽制得的藻酸鹽凝膠比由長(zhǎng)鏈的藻酸鹽制得的藻酸鹽凝膠更穩(wěn)定。與高分子量藻酸鹽相比，低分子量的藻酸鹽能以較高的濃度混合，從而獲得相同的注射粘度。所得到的低分子量藻酸鹽溶液與相同粘度的高分子量藻酸鹽溶液相比，其機(jī)械穩(wěn)定性高20-40％，聚合物產(chǎn)量(polymer yield)高5-10％。幾乎任何分子量范圍的藻酸鹽都可以用(典型的藻酸鹽分子量范圍65000g/mol-200000g/mol)，但是，結(jié)果顯示65000-90000的分子量范圍具有最佳的最大強(qiáng)度和聚合物產(chǎn)量。
實(shí)施例3-體外動(dòng)脈瘤模型ALGEL堵塞物的研究使用由玻璃管制成、然后澆鑄成有彈性的聚合物樹脂的模型制得的體外動(dòng)脈瘤模型進(jìn)行。血管模型模擬準(zhǔn)確的血管大小和在頸動(dòng)脈(C)，中腦(MC)分支，和前腦(AC)分支上形成的動(dòng)脈瘤大小(圖3)。模型允許在模擬的外科環(huán)境中測(cè)試血管內(nèi)栓塞術(shù)治療。可使得到的堵塞物經(jīng)受搏動(dòng)的血流和壓力達(dá)兩周。栓塞術(shù)后將ALGEL樣品從模型上移走，進(jìn)一步分析堵塞物的有效性和機(jī)械穩(wěn)定性。
模型由一個(gè)搏動(dòng)泵組成，可以模擬收縮-舒張血流和壓力效果(200ml/min，160-80mmHg)。人造血被用來精確地模擬粘度，離子成份，和蛋白成份。人造血是將12wt％葡聚糖(70000MW)溶于林格溶液中制得的。帶有壓力傳導(dǎo)器的可調(diào)節(jié)的管夾板(tubing clamp)被用來調(diào)節(jié)血流壓力和捕捉可能在過量注射期間出現(xiàn)的大的下游顆粒。布氏漏斗和20μm的濾紙被用來捕捉任何可能通過傳導(dǎo)器的潛在的小顆粒。將動(dòng)脈瘤血管(8mm-20mm基底，小頸3-6mm，巨頸7-14mm)模制到柔軟、順從的樹脂(CF50尿烷)中，形成壓在一起形成血流系統(tǒng)的兩個(gè)形狀相匹配的片(圖9)。通過柔軟的管子將模型導(dǎo)管化來模擬從股動(dòng)脈到頸動(dòng)脈的通道。用熒光觀測(cè)儀圖像系統(tǒng)將神經(jīng)放射學(xué)裝置和導(dǎo)管放入位置。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，但不限于此，用分叉動(dòng)脈瘤和兩個(gè)側(cè)壁動(dòng)脈瘤的模型來模擬體內(nèi)壓力和流速。栓塞術(shù)前模型的血流用熒光觀測(cè)儀檢測(cè)(圖9)。在注射ALGEL后，打開模型以拿到栓塞材料，并將它們移走做進(jìn)一步的分析。
模型的動(dòng)脈瘤單元用兩種方法堵塞1)只注射ALGEL，和2)部分動(dòng)脈瘤旋管與ALGEL注射的組合。
將ALGEL注入小頸動(dòng)脈瘤預(yù)期可提供完全的堵塞。然而，巨大的動(dòng)脈瘤和巨頸動(dòng)脈瘤的血流特性顯著不同，因此，如果沒有預(yù)防性的措施，ALGEL流向下游的可能性較大。因此，將2-3個(gè)旋管作為基底放入巨頸動(dòng)脈瘤(＜5％的體積被填充)。這些旋管被視為基質(zhì)結(jié)構(gòu)，然后注入ALGEL填充剩余的空間。
栓塞術(shù)前的血管造影被來給血流進(jìn)出小頸動(dòng)脈瘤模型成像(圖10a)。市售血管內(nèi)旋管(Detach-18，Cook Inc.)被輸送到動(dòng)脈瘤，形成結(jié)構(gòu)性基質(zhì)，并阻止大量血流進(jìn)入動(dòng)脈瘤基底(最多使用三個(gè)旋管，5％體積被堵塞，圖10b)?？勺⑸涞腁LGEL混合物，(1.6wt％37mPas PHG藻酸鹽在水中和50％3-乙酰氨基-5-甲基氨基甲酰-2，4，6-三碘苯甲酸(conray)混合，并且每1ml ALGEL加入0.25g鉭)被廣泛地檢測(cè)和優(yōu)化，以提供體外和體內(nèi)最大的顯現(xiàn)，以及在液體時(shí)的低粘度和在凝膠狀態(tài)時(shí)的高機(jī)械強(qiáng)度。一只3F雙腔微導(dǎo)管(靶治療，F(xiàn)remong CA)被插入血流的進(jìn)口，并利用血管造影成像來填入動(dòng)脈瘤。ALGEL聯(lián)同藻酸鹽反應(yīng)性成分氯化鈣一起被輸送以堵塞動(dòng)脈瘤基底(圖10c)。填有旋管和藻酸鹽的動(dòng)脈瘤導(dǎo)致該動(dòng)脈瘤90％-100％被堵塞。比較堵塞前和堵塞后堵塞物熒光觀測(cè)儀圖像密度，以評(píng)估堵塞的有效性和鑒別任何潛在的下游堵塞。。堵塞后堵塞物血管造影圖像顯示動(dòng)脈瘤被從血流中移除(圖10d)。然后使該模型與血流斷開，分成兩半，以達(dá)到血管腔，并用放射性成像來比較可視的堵塞結(jié)果。然后模型被沖洗干凈，兩半重新壓在一起，將其再用于進(jìn)一步的注射試驗(yàn)。
在進(jìn)一步的試驗(yàn)中使用到巨頸動(dòng)脈瘤模型(圖11a)。用至多3個(gè)旋管、接著將ALGEL注射入旋管基質(zhì)這樣的組合來堵塞高流量、巨頸分叉動(dòng)脈瘤(圖11b)。栓塞術(shù)后的血管造影圖像顯示，動(dòng)脈瘤被完全堵塞，沒有下游血流和持續(xù)的明顯的血流通過血管模型(圖11c)。
下表概述了完全的ALGEL堵塞和初步的ALGEL-旋管堵塞的栓塞術(shù)治療(表II)表II成功的堵塞


旋管+ALGEL的試驗(yàn)結(jié)果顯示了其對(duì)于巨頸動(dòng)脈瘤是一種增強(qiáng)的堵塞技術(shù)。幾種動(dòng)脈瘤的大小被鑄模在柔軟的樹脂中以便模擬體外系統(tǒng)中的側(cè)壁和分叉動(dòng)脈瘤。首先，ALGEL從一根3F雙腔微導(dǎo)管輸送到小頸動(dòng)脈瘤。其次，最小數(shù)量的旋管被被輸送到巨頸動(dòng)脈瘤以形成基質(zhì)結(jié)構(gòu)。然后輸送ALGEL來填充剩余的動(dòng)脈瘤空間。ALGEL完全有效地填充了小頸動(dòng)脈瘤和巨頸動(dòng)脈瘤，并且，當(dāng)和旋管結(jié)合時(shí)，它能完全地填充巨頸、高流量的動(dòng)脈瘤并消除了外流。
從體外模型回收藻酸鹽堵塞物，測(cè)試凝膠體積和機(jī)械穩(wěn)定性。用5毫升預(yù)先灌了2毫升人造血的注射器測(cè)量體積，并將ALGEL樣品浸入液體中。置換出的液體可以看作是ALGEL樣品的體積。ALGEL的體積被用來同所知道的動(dòng)脈瘤的體積進(jìn)行比較，并被表示為填充百分比。
用電流計(jì)(RMS-800/RDS II，Rheometrics Scientific)測(cè)試機(jī)械穩(wěn)定性，測(cè)得的機(jī)械穩(wěn)定性用來度量復(fù)合模量和在37℃(體溫)抵抗剪應(yīng)力的能力，以及通過1-500rad/s頻率掃蕩的1％應(yīng)變。
將復(fù)合模量與在體內(nèi)看到的典型的剪應(yīng)力(shear stress)和剪應(yīng)力頻率掃蕩進(jìn)行比較。動(dòng)脈瘤上的剪應(yīng)力可以通過下列的方程式估計(jì)τw＝ΔPd/4L(1)其中(L)是動(dòng)脈瘤頸的縱向?qū)挾龋?d)是血管內(nèi)徑，(ΔP)是通過動(dòng)脈瘤頸的收縮-舒張壓力變化。體內(nèi)系統(tǒng)的剪應(yīng)力頻率掃蕩可通過用ALGEL樣品的半徑(r)將典型的血流速度(v)轉(zhuǎn)變?yōu)槊棵氲妮椛鋸?qiáng)度(rad/s)而估計(jì)Rad/s＝v/r (2)將體內(nèi)系統(tǒng)剪應(yīng)力頻率的估計(jì)值與包括估算的體內(nèi)頻率范圍在內(nèi)的大范圍頻率內(nèi)測(cè)試的樣品的實(shí)際抗剪應(yīng)力比較(表III)。
表III計(jì)算的藻酸鹽體內(nèi)剪應(yīng)力范圍和其實(shí)際的體外抗剪應(yīng)力對(duì)比

機(jī)械穩(wěn)定性結(jié)果和抗疲勞的結(jié)果顯示低分子量的藻酸鹽(65,000-90,000g/mol)具有優(yōu)越的短期和長(zhǎng)期抗疲勞能力。高分子量的藻酸鹽具有良好的初始穩(wěn)定性，但隨著時(shí)間強(qiáng)度遞減(2周后在模擬的體內(nèi)條件下測(cè)得-圖12)。
來自體內(nèi)持續(xù)的壓力導(dǎo)致的凝膠的液體使藻酸鹽凝膠的體積隨著時(shí)間而減少，但動(dòng)脈瘤的填充％保持在60％和90％之間(表IV)。
表IV隨時(shí)間藻酸鹽填充動(dòng)脈瘤％變化

機(jī)械穩(wěn)定性結(jié)果顯示優(yōu)化的藻酸鹽(37mPas PHG藻酸鹽)所具有的抗剪應(yīng)力比人體血管系統(tǒng)中所見的剪應(yīng)力結(jié)果高達(dá)20倍。低分子量藻酸鹽(20-40mPas，或是65000-90000g/mol)通過達(dá)兩周時(shí)間的測(cè)試顯示具有優(yōu)越的短期和長(zhǎng)期抗疲勞能力。
實(shí)施例3-AVM和動(dòng)脈瘤的體內(nèi)研究使用藻酸鹽進(jìn)行的體外動(dòng)脈瘤豬模型栓塞研究顯示，藻酸鹽完全填充和堵塞了動(dòng)脈瘤基底(圖10a-d和圖11a-c)。
在本發(fā)明的另一些實(shí)施例中，基于本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的AVM損傷的豬模型，在豬頸部建立了體內(nèi)血管模型。結(jié)果顯示，利用現(xiàn)代熒光檢測(cè)儀設(shè)備可以用肉眼精確地看到ALGEL，ALGEL還能被定向(focally)地輸送到血管模型的準(zhǔn)確區(qū)域，產(chǎn)生沒有遠(yuǎn)端栓塞的完全堵塞。
豬研究還產(chǎn)生了一種新的慢性豬模型，這種模型可以用來檢測(cè)血管內(nèi)凝膠的長(zhǎng)期機(jī)械穩(wěn)定性、生物相容性和生物活性組織的生長(zhǎng)反應(yīng)。這個(gè)慢性模型已經(jīng)被廣泛地用來定向輸送ALGEL而無需考慮顆粒流向下游。最近的研究顯示ALGEL的輸送和反應(yīng)特性下游顆粒已經(jīng)在存活達(dá)6個(gè)月的慢性動(dòng)物體內(nèi)得到了證實(shí)。有效的ALGEL堵塞、生物相容性和缺乏下游顆粒已在存活達(dá)6個(gè)月的慢性動(dòng)物體內(nèi)被證實(shí)。
豬的RM是顱骨底內(nèi)發(fā)現(xiàn)的血管網(wǎng)絡(luò)(圖13)。RM是由左邊和右邊共同頸動(dòng)脈(CC)供給的。CC在顱骨底前分支進(jìn)入外部的頸動(dòng)脈(EC)和上行的咽動(dòng)脈(AP)。左、右AP直接供給RM的下方部分。RM的上方部分連接威里斯循環(huán)(CW，circle of Willis)，從動(dòng)脈基底(BA)補(bǔ)充血流。上部RM也通過吻合分支(RA)和吻合動(dòng)脈(AA)連接到EC。較小的血管從A、枕骨動(dòng)脈分支(OA)和肌肉動(dòng)脈分支(MA)分支出來，并且迂回過(bypass)RM。血液從外部的頸靜脈(EJV)流出模型。
在頸的右邊開一個(gè)15cm的切口，與胸鎖乳突肌肉平行，一直到顱骨底部。一塊5cm的EJV和CC片段被分解，分離和被除去外膜。在CC片段和臨近的EJV里開一個(gè)2cm的縱向切口。用肝素化的生理鹽水將血管內(nèi)腔的血洗去。用6-0聚丙烯紡織纖維(prolene)縫合線將切口后面的邊接合并吻合，然后將前面的邊吻合來完成一個(gè)瘺管。
所產(chǎn)生的血流流過吻合處(anastomosis)，從EJV流出。CC的最靠近吻合處被綁扎和凝固，以阻止血流從頸動(dòng)脈流吻合處。CC的遠(yuǎn)離吻合處沿其分叉進(jìn)入靠近顱骨底部的EC和AP。6-0聚丙烯紡織纖維縫合線在其起點(diǎn)處將EC結(jié)扎并用雙極燒灼劑(bipolar cautery)凝固。AP的OA和MA是迂回過MA的次要血流通道，因此，這些分支也被結(jié)扎或凝固。結(jié)果是一個(gè)血流環(huán)，左邊的CC和AP作為動(dòng)脈的供給者，迷網(wǎng)(rete mirabile)成為AVM團(tuán)塊(病灶)，而右邊的AP、CC和EJV成為靜脈導(dǎo)流系統(tǒng)(圖13)。
體內(nèi)豬動(dòng)脈瘤模型是一個(gè)已很好記載的在長(zhǎng)期設(shè)置中用于產(chǎn)生動(dòng)脈瘤和測(cè)試堵塞材料如旋管的方法。在頸的右邊開一個(gè)10cm的切口。共同頸動(dòng)脈(CCA)、內(nèi)頸動(dòng)脈(ICA)和外頸動(dòng)脈(ECA)以及動(dòng)脈分叉被暴露，而且外頸靜脈(EJV)也被暴露。由一位神經(jīng)外科醫(yī)生或?qū)ｉT研究者用外科顯微鏡實(shí)施所有血管外科手術(shù)和動(dòng)脈瘤構(gòu)建。在暴露足夠長(zhǎng)的EJV后，將其在尾部綁扎。移出一段2cm的EJV放入生理鹽水中。移出的EJV再切割成更小的片段來構(gòu)建動(dòng)脈瘤基底。切下血管的遠(yuǎn)端內(nèi)腔，將血管壁縫閉，形成球狀基底。構(gòu)建的動(dòng)脈瘤基底有一個(gè)橢圓的形狀，較大的直徑為8mm，較小的直徑為6mm。頸直徑大約為4mm。夾緊頸動(dòng)脈血管后，沿著暴露的共同頸動(dòng)脈的長(zhǎng)度做一個(gè)循環(huán)側(cè)壁割口(通常ICA和ECA也可以用)。然后，以端口到側(cè)壁的方式將改造的EJV片段的最接近的開口端縫到頸動(dòng)脈側(cè)壁，創(chuàng)建一個(gè)囊狀動(dòng)脈瘤袋。通過改變EJV片段的長(zhǎng)度和頸動(dòng)脈血管開口的大小，可以構(gòu)建具有不同頸大小和基底大小的動(dòng)脈瘤。
藻酸鹽的長(zhǎng)期栓塞術(shù)研究已經(jīng)在13個(gè)AVM豬模型和3個(gè)動(dòng)脈瘤模型上進(jìn)行。對(duì)AVM模型，4只存活了1周，3只存活了1個(gè)月，6只存活了6個(gè)月。3個(gè)動(dòng)脈瘤模型存活了1個(gè)月。所有的動(dòng)物都用溶解與50％的2，4，6-三碘苯甲酸和水中、并同每1ml ALGEL溶液0.25g鉭混合的1.6wt％37mPas(87000g/mol)PHG藻酸鹽進(jìn)行了堵塞。用150cm，3F原型雙腔或同軸管的微導(dǎo)管(Target therapeutics，F(xiàn)remont，CA)注射ALGEL。雙腔微導(dǎo)管設(shè)計(jì)可以使液體ALGEL和反應(yīng)成分氯化鈣同時(shí)注射，分別到從微導(dǎo)管頂端流出后混合和聚合為止。治療包括AVM模型中左RM下部的部分堵塞和AP血管的完整堵塞，以及動(dòng)脈瘤模型中基底囊的完全堵塞。急性動(dòng)脈瘤模型注射使用以下保護(hù)裝置進(jìn)行支撐管，旋管，氣球，支撐管和旋管，支撐管和氣球，旋管和氣球。3例存活的動(dòng)脈瘤模型都用藻酸鹽和氣球進(jìn)行了栓塞。
使用OEC9800系列超-C熒光檢測(cè)儀進(jìn)行熒光檢測(cè)，在OEC 1k×1k工作站(OEC Medical systems Inc.，Salt Lake City，UT)將圖象數(shù)字化。雙腔導(dǎo)管/同軸管導(dǎo)管注射是通過一個(gè)6F引導(dǎo)管導(dǎo)入到RM的入口(對(duì)于動(dòng)脈瘤模型，使用一個(gè)8F引導(dǎo)管以適應(yīng)注射和氣球?qū)Ч艿膶?dǎo)入)。將純化的ALGEL(37mPas(87000g/mol)PHG，熱處理的一批#411-256-06，Pronova Biomedical，Oslo，Norway)及其反應(yīng)組分，0.68M無水氯化鈣(CaCl2)，輸送到左RM。較粘的ALGEL組分(粘度大約為130cP)用一個(gè)高壓注射器泵(High Pressure‘44’，Harvard Apparatus，Boston，MA)以1-1.2ml/min的速度從一個(gè)3毫升的注射器中注射。注射體積為0.2-0.6ml。反應(yīng)組分CaCl2通過毗鄰的導(dǎo)管腔，用一臺(tái)標(biāo)準(zhǔn)注射器泵(PHD 2200，Harvard Apparatus，Boston，MA)以0.75-0.9ml/min的速度從一個(gè)10毫升的注射器中同時(shí)注射(以前的研究顯示最佳的反應(yīng)組分的注射速度是ALGEL注射速度的75％[3，4])。
部分栓塞技術(shù)要求注射兩次或多次大約0.1-0.2ml的ALGEL。血管造影成像顯示第一次的注射流入RM下面的部分并堵塞了下部血管的一段。其余的注射，在第一次注射五分鐘內(nèi)進(jìn)行并且使用同樣的微導(dǎo)管，在RM下部的入口流入了剩余的敞開的血管。血管造影圖象證實(shí)，流到左RM下半部的血流被堵塞了，但從RA和AA流到左RM上部的血流仍保持著(圖14)。
九只豬將部分栓塞術(shù)操作而恢復(fù)并且存活下來栓塞術(shù)后3只存活了1個(gè)月，6只存活了6個(gè)月。所有九只豬都沒有表現(xiàn)出神經(jīng)學(xué)惡化或異常行為。在處死動(dòng)物前即刻做的最后的血管造影圖象顯示，在六個(gè)月的存活期間，左AP一直被堵塞著。在九只慢性動(dòng)物中RM的上部和CM都保持無障礙(patent)。血管造影圖象顯示供給血管(基底的，AA和RA血管)明顯的膨脹，以及新血管的補(bǔ)充以代償堵塞的AP血管所失去的血流(圖15)。
動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)過程中的熒光檢測(cè)圖象顯示栓塞術(shù)前的血管流量和動(dòng)脈瘤填充(圖16a)。隨后注射藻酸鹽將動(dòng)脈瘤囊填充，并用氣球保護(hù)(圖16b)。栓塞術(shù)后，氣球被移走，血流被成像。沒有跡象顯示能看見動(dòng)脈瘤，證實(shí)動(dòng)脈瘤被完全堵塞(圖16c)。
存活的動(dòng)脈瘤模型產(chǎn)導(dǎo)致90-100％動(dòng)脈瘤囊堵塞，且所有3只存活的動(dòng)物都恢復(fù)了，沒有神經(jīng)學(xué)惡化或中風(fēng)的跡象。
AVM模型組織的組織學(xué)證明，ALGEL集中在RM的下部，正如血管造影示蹤ALGEL注射入左RM所看到的那樣。在CW組織切片中沒有發(fā)現(xiàn)ALGEL的跡象。RM堵塞物的組織學(xué)顯示了ALGEL四周的內(nèi)皮生長(zhǎng)。血管壁顯得完整，沒有組織損害的跡象。ALGEL經(jīng)受了使包合體長(zhǎng)期穩(wěn)定的包囊(圖17)。
對(duì)3只動(dòng)脈瘤堵塞的豬模型的一個(gè)月血管造影圖象追蹤顯示，所有3個(gè)動(dòng)脈瘤模型都保持了堵塞，而且母血管保持張開。沒有藻酸鹽降解的證據(jù)，或是看到下游蔓延著堵塞材料。未見有異常的免疫反應(yīng)，正如母血管保持張開所測(cè)定的。一個(gè)受控的生物活性反應(yīng)好象封住了動(dòng)脈瘤頸，有效地將動(dòng)脈瘤從母血管正常的血流中移除。在動(dòng)脈瘤部位未見過分生長(zhǎng)的不正常的組織，因此在毗鄰的母血管中未見血流阻礙或堵塞。
ALGEL是無粘附性的，不存在導(dǎo)管滯留的問題。ALGEL似乎促進(jìn)了積極的生物活性反應(yīng)，而且組織生長(zhǎng)強(qiáng)化了聚合物栓塞，并且可以作為AVM和動(dòng)脈瘤區(qū)域的永久的堵塞物。
雖然已經(jīng)通過前述優(yōu)選的和可選擇的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明和描述，但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，在不偏離權(quán)利要求中限定的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可采用本文所述的本發(fā)明實(shí)施方式的各種替代方式實(shí)施本發(fā)明。期望用下文權(quán)利要求限定本發(fā)明的范圍，因而也涵蓋了這些權(quán)利要求范圍中的方法和裝置以及它們的等同物。應(yīng)理解，本發(fā)明說明書包括本文描述的各種要素的所有新穎的和非顯而易見的組合，而且權(quán)利要求可存在于涉及這些要素的任何新穎的和非顯而易見的組合的本申請(qǐng)或在后申請(qǐng)中。前述實(shí)施例是闡述性的，沒有單個(gè)特征或要素對(duì)于可能在本申請(qǐng)或以后的申請(qǐng)中所要求的所有可能組合是必要的。在權(quán)利要求中表述的“一個(gè)”或“第一個(gè)”要素或其等同物的情況下，這些權(quán)利要求應(yīng)理解為包括一個(gè)或多個(gè)這樣的要素，既不要求也不排除兩個(gè)或更多這樣的要素。
權(quán)利要求
1.一種形成血管內(nèi)堵塞物的方法，包括將純化的藻酸鹽液體和氯化鈣溶液控制注射到血管系統(tǒng)內(nèi)的目標(biāo)區(qū)域的步驟，其特征在于，純化的藻酸鹽液體和氯化鈣溶液的注射不同步開始或結(jié)束。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的純化的藻酸鹽液體中有高含量的古洛糖醛酸。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的純化的藻酸鹽液體為低分子量。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的純化的藻酸鹽液體中有高含量的古洛糖醛酸，并且所述的純化的藻酸鹽液體為低分子量。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，注射氯化鈣溶液時(shí)注射流速是連續(xù)的。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，注射氯化鈣溶液時(shí)注射流速是可變的。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在階段性的間隔中注射氯化鈣溶液。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，注射氯化鈣溶液時(shí)注射流速是連續(xù)的，并在階段性的間隔中注射純化的藻酸鹽液體。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，注射藻酸鹽液體時(shí)注射流速是連續(xù)的。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，注射藻酸鹽液體溶液時(shí)注射流速是可變的。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在階段性的間隔中注射藻酸鹽液體溶液。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，注射過程中藻酸鹽液體和氯化鈣溶液的注射流速大致相同。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，注射過程中藻酸鹽液體和氯化鈣溶液的注射流速不同。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在階段性的間隔中注射藻酸鹽液體和注射氯化鈣溶液。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在受控注射中在藻酸鹽液體中加入一種或多種試劑。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述的一種或多種試劑選自治療藥物、放射性試劑或造影劑、生長(zhǎng)促進(jìn)劑或抑制劑，或其任意組合。
17.一種形成血管內(nèi)堵塞物的方法，它包括步驟a.提供至少由兩個(gè)腔組成的導(dǎo)管，和b.通過所述導(dǎo)管將純化的藻酸鹽液體和氯化鈣溶液控制注射到血管系統(tǒng)內(nèi)的目標(biāo)區(qū)域，從而在該目標(biāo)區(qū)域中形成藻酸鈣聚合物，其中，在目標(biāo)位點(diǎn)內(nèi)的導(dǎo)管外形成聚合物，而且純化的藻酸鹽液體和注射氯化鈣溶液的注射不同步開始或結(jié)束。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述的純化的藻酸鹽液體中有高含量的古洛糖醛酸。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述的純化的藻酸鹽液體為低分子量。
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述的純化的藻酸鹽液體中有高含量的古洛糖醛酸，并且所述的純化的藻酸鹽液體為低分子量。
21.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述至少兩個(gè)腔同軸。
22.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，注射氯化鈣溶液時(shí)注射流速是連續(xù)的，而在階段性的間隔中注射純化的藻酸鹽液體。
23.一種形成血管內(nèi)堵塞物的方法，它包括步驟a.在血管系統(tǒng)內(nèi)的一個(gè)目標(biāo)區(qū)域提供至少一個(gè)支持裝置，和b.將純化的藻酸鹽液體和氯化鈣溶液控制注射到目標(biāo)區(qū)域，其中，純化的藻酸鹽液體和注射氯化鈣溶液的注射不同步開始或結(jié)束。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述的至少一個(gè)支持裝置包括旋管、支撐管、氣球、或其任意組合。
25.一種形成血管內(nèi)堵塞物的方法，它包括步驟a.向血管系統(tǒng)內(nèi)的目標(biāo)區(qū)域提供離子可滲透性氣球，b.將具有高含量古洛糖醛酸的純化的藻酸鹽液體控制注射到該目標(biāo)區(qū)域，和c.通過將氯化鈣溶液注射入所述離子可滲透性氣球而將氯化鈣溶液控制注射到該目標(biāo)區(qū)域。
26.一種形成血管內(nèi)堵塞物的方法，它包括步驟a.向血管系統(tǒng)內(nèi)的目標(biāo)區(qū)域提供氣球，和b.將具有高含量古洛糖醛酸的純化的藻酸鹽液體和氯化鈣溶液控制注射到該目標(biāo)區(qū)域，其中，純化的藻酸鹽液體和注射氯化鈣溶液的注射不同步開始或結(jié)束，所述氣球具有一根或多根內(nèi)置導(dǎo)管。
27.一種形成血管內(nèi)堵塞物的方法，它包括步驟a.向血管系統(tǒng)內(nèi)的目標(biāo)區(qū)域提供至少一個(gè)預(yù)先包覆的旋管，和b.將具有高含量古洛糖醛酸的純化的藻酸鹽液體和氯化鈣溶液控制注射到目標(biāo)區(qū)域，其中，純化的藻酸鹽液體和注射氯化鈣溶液的注射不同步開始或結(jié)束。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述的旋管預(yù)涂敷了至少一藻酸鹽凝膠的敷形涂層。
29.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述的旋管預(yù)涂敷了至少一個(gè)未反應(yīng)的藻酸鹽液體的敷形涂層。
30.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述的旋管至少預(yù)涂敷了氯化鈣離子。
31.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述的旋管預(yù)涂敷了膠原、可滲透凝膠，或聚合物材料。
32.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述的旋管在放入目標(biāo)區(qū)域前通過離子注入修飾。
全文摘要
本發(fā)明包括形成血管內(nèi)堵塞物的組合物和方法，以治療如動(dòng)脈瘤，動(dòng)靜脈畸形，腫瘤的過度血供，大量血管出血的病癥，以及其它需要栓塞術(shù)來緩解的病癥。本發(fā)明的實(shí)施例包括使用藻酸鈣、帶有或沒有血管內(nèi)旋管或類似裝置的組合物和方法，以在哺乳動(dòng)物體確定要閉塞的位點(diǎn)形成堵塞物。
文檔編號(hào)A61L24/04GK1893987SQ200480037787
公開日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2004年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月17日
發(fā)明者T·A·貝克, D·R·柯克, C·G·麥克道爾 申請(qǐng)人:密執(zhí)安州立大學(xué)董事會(huì)